JPS604824B2 - Indazole derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は一般式 （式中、Ｒはアルデヒド基またはカルボキシル基、ｎは
２〜３の整数を示す。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based on the general formula (wherein R is an aldehyde group or a carboxyl group, and n is an integer of 2 to 3).

）で表わされるィンダゾール譲導体に係る。式１の化合
物は新規化合物であって、それ自体抗しセルピン作用を
有すると共に医薬品の合成中間体としても用いられる。). The compound of formula 1 is a new compound, which itself has an anti-serpin effect and is also used as a synthetic intermediate for pharmaceuticals.

式１の化合物は、一般式 （式中、Ｒは前記と同一の意味を有する。The compound of formula 1 has the general formula (In the formula, R has the same meaning as above.

）で表わされる化合物に、一般式（式中、×はハロゲン
原子、ｎは前記と同一の意味を有する。) to a compound represented by the general formula (wherein x is a halogen atom and n has the same meaning as above).

）で表わされる化合物を反応させることにより得られる
。なお、式１でＲがカルボキシル基である化合物は、Ｒ
がアルデヒド基である式１の化合物を常法により酸化す
ることによっても得られる。) can be obtained by reacting a compound represented by In addition, the compound in which R is a carboxyl group in Formula 1, R
It can also be obtained by oxidizing a compound of formula 1 in which is an aldehyde group by a conventional method.

式ロの原料化合物は、例えば次式 で表わされるような方法で製造される。The raw material compound of formula (B) is, for example, the following formula It is manufactured by the method shown below.

式１の化合物を製造するに際しては、式ロの化合物と式
ｍの化合物との反応は、適宜な有機溶媒、例えばジメチ
ルホルムアミド、トルェン、メタノール、エタノール等
の中で行なわれる。In preparing the compound of formula 1, the reaction of the compound of formula (b) and the compound of formula (m) is carried out in a suitable organic solvent such as dimethylformamide, toluene, methanol, ethanol, etc.

反応は室温ないしそれ以上の温度で通常１０〜９０分、
好ましくは３０〜７５ｏｏで７５分以内で行なわれる。
式ｍの化合物は式０の化合物に対し過剰モル量使用する
ことが好ましい。また反応を円滑に行ない、かつ収率を
増すために、縮合剤、例えば当モル量または過剰モル量
の水素化ナトリウム、ナトリウムアルコラート、ナトリ
ウムアミド等を用いることが好ましい。式ｍの化合物と
して、その塩酸塩を用いる場合には、水酸化ナトリウム
等の塩基を用いて遊離アミンとし、これをトルェン等の
溶媒に溶解して使用することができる。反応混合物より
目的物（１）を単離するには、好ましくは反応混合物を
氷水に注ぎ、有機溶媒、例えばベンゼン、クロロホルム
等で抽出したのち水洗、乾燥し濃縮して得る。The reaction is usually carried out at room temperature or higher for 10 to 90 minutes.
Preferably, it is carried out within 75 minutes at 30 to 75 oo.
The compound of formula m is preferably used in molar excess relative to the compound of formula 0. Further, in order to carry out the reaction smoothly and increase the yield, it is preferable to use a condensing agent such as an equimolar amount or an excess molar amount of sodium hydride, sodium alcoholate, sodium amide, or the like. When using its hydrochloride as the compound of formula m, it can be used by converting it into a free amine using a base such as sodium hydroxide, and dissolving this in a solvent such as toluene. To isolate the desired product (1) from the reaction mixture, the reaction mixture is preferably poured into ice water, extracted with an organic solvent such as benzene, chloroform, etc., washed with water, dried, and concentrated.

なお、式１でＲがカルボキシル基である化合物は、Ｒが
アルデヒド基である化合物を酸化剤例えば酸化銀、過マ
ンガン酸カリウム、無水クロム酸、二酸化マンガン等を
用いて酸化反応を行なう。In addition, for the compound in which R is a carboxyl group in Formula 1, the compound in which R is an aldehyde group is subjected to an oxidation reaction using an oxidizing agent such as silver oxide, potassium permanganate, chromic anhydride, manganese dioxide, etc.

次いで不落液を炉適し、炉液を濃縮し残溝をカラムクロ
マトグラフィーで処理し得る。得られた式１の化合物は
、常法により塩酸塩、硫酸塩等の無機酸塩またはシュウ
酸塩、コハク酸塩、マロン酸塩等の有機酸塩また、式１
の化合物のＲがカルボキシル基の場合は、ナトリウム塩
、カリウム塩等のアルカリ金属塩とすることもできる。Next, the unfallen liquid can be passed through a furnace, the furnace liquid can be concentrated, and the remaining groove can be treated with column chromatography. The obtained compound of formula 1 can be converted into inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, etc. or organic acid salts such as oxalate, succinate, malonate, etc. by a conventional method.
When R in the compound is a carboxyl group, it can also be an alkali metal salt such as a sodium salt or a potassium salt.

実施例 １ （原料化合物である式ロの化合物の製法）３ーフエニル
ー５ーメチルインダゾール１００夕をピリジン１００の
‘にとかし、無水酢酸１００肌を加え室温で１時間蝿拝
する。Example 1 (Production method of the compound of formula 2, which is a raw material compound) 100 parts of 3-phenyl-5-methylindazole is dissolved in 100 parts of pyridine, 100 parts of acetic anhydride is added thereto, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.

次いで水１そを加え析出した結晶を炉取すると１−アセ
チルー３ーフエニルー５ーメチルィンダゾール１２０夕
が得られる。これをァセトンーヘキサン混合溶媒より再
結晶すると融点９９〜１００マ○を示す。元素分析値：
Ｃ，６日，４Ｎ２０として Ｃ 日 Ｎ 計算値燐 ７６．７８ ５．６４ １１．１９実
測 値燐 ７６．９２ ５‐５５ １１．２３
得られた１ーアセチルー３ーフェニルー５−メチルィン
ダゾール５０２を四塩化炭素４００舷にとかし、Ｎーブ
ロムコハク酸ィミド７２夕を加え蝿梓下光（３００Ｗフ
オトランプ）を４時間照射する。Next, 1 drop of water was added and the precipitated crystals were collected in a furnace to obtain 120 parts of 1-acetyl-3-phenyl-5-methylindazole. When this is recrystallized from an acetone-hexane mixed solvent, it exhibits a melting point of 99-100 mm. Elemental analysis value:
C, 6th, 4N20 as C day N Calculated value Phosphorus 76.78 5.64 11.19 Actual
Measured phosphorus 76.92 5-55 11.23
The resulting 1-acetyl-3-phenyl-5-methylindazole 502 was dissolved over 400 carbon tetrachloride, added with 72 m of N-bromosuccinimide, and irradiated with a 300W photolamp for 4 hours.

次いで不漆物を炉去し、炉液を濃縮すると１−アセチル
−３−フエニル−５−ジブロムメチルインダゾール６５
夕を得る。これをアセトンより再結晶すると融点１４０
〜１４が０を示す。元素分析値：Ｃ，６日，２Ｎ２０Ｂ
ｒ２としてＣ 日 Ｎ計算値燐 ４７．０９
２．９６ ６．８６実 測値■ ４７．１３
２．８８ ６．９０得られた１ーアセチルー３−
フェニル−５−ジブロムメチルインダゾール５４夕にエ
タノール４００の‘、水８０柵、ギ酸ナトリウム２２夕
を加え加熱還流を１時間行なう。Then, the unlacquered material was removed in a furnace and the furnace liquid was concentrated to yield 1-acetyl-3-phenyl-5-dibromomethylindazole 65
Get the evening. When this is recrystallized from acetone, the melting point is 140.
~14 indicates 0. Elemental analysis value: C, 6 days, 2N20B
As r2, C day N calculated value Phosphorus 47.09
2.96 6.86 Actual measurement value ■ 47.13
2.88 6.90 Obtained 1-acetyl-3-
400 parts of ethanol, 80 parts of water, and 22 parts of sodium formate were added to 54 parts of phenyl-5-dibromomethylindazole, and heated under reflux for 1 hour.

得られた溶液を１／５まで濃縮しクロロホルムで抽出し
、水洗し、乾燥後濃縮すると１−アセチル−３−フエニ
ル−５一ホルミルインダゾール２９夕を得る。これをメ
タノールより再結晶すると融点１２８〜１３０００を示
す。元素分析値：Ｃ，６日．２Ｎ２０２としてＣ 日
Ｎ計 算 値燭 ７２．７２ ４．５８ １
０．６０実 測 値鰍 ７２．６５ ４．５３
１一０．５５得られた１ーアセチル−３ーフェニルー
５一ホルミルィンダゾール２９のこ氷酢酸１８０の‘、
濃塩酸９０泌を加え加熱還流を３０分行なう。The resulting solution was concentrated to 1/5, extracted with chloroform, washed with water, dried, and concentrated to obtain 1-acetyl-3-phenyl-5-formyl indazole 29 times. When this is recrystallized from methanol, it shows a melting point of 128-13,000. Elemental analysis value: C, 6 days. 2N202 as C day N calculation value candle 72.72 4.58 1
0.60 Actual measurement value 72.65 4.53
1-0.55 of the obtained 1-acetyl-3-phenyl-5-formylindazole 29 of glacial acetic acid 180',
Add 90ml of concentrated hydrochloric acid and heat under reflux for 30 minutes.

得られた溶液を水１そに注ぎ析出する結晶を炉取すると
、３−フェニル−５一ホルミルィンダゾール１１２を得
る。The obtained solution is poured into a glass of water and the precipitated crystals are collected in a furnace to obtain 3-phenyl-5-formylindazole 112.

これをクロロホルムーヘキサン混合溶媒より再結晶する
と融点１４０〜１４１℃を示す。元素分析値：Ｃ，４日
，州２０として Ｃ 日 Ｎ 計算 値燐 ７５．６６ ４．５４ １２．６
０実 測 値燐 ７５．７１ ４．４９ １２
．５３実施例 ２実施例１で得られた３−フェニル−５
−ホルミルインダゾール１６夕をジメチルホルムアミド
１５０の‘にとかし、５０％含有水素化ナトリウム３．
４５夕を加え室温で１扮ご間鷹拝する。When this is recrystallized from a chloroform-hexane mixed solvent, it exhibits a melting point of 140-141°C. Elemental analysis value: C, 4th, state 20 C day N Calculation value Phosphorus 75.66 4.54 12.6
0 Actual measurement value Phosphorus 75.71 4.49 12
．． 53 Example 2 3-phenyl-5 obtained in Example 1
- Dissolve 16 parts of formyl indazole in 150 parts of dimethylformamide and 3 parts of 50% sodium hydride.
Add 45 minutes of cooking time and let it sit at room temperature for one hour.

次いでジメチルァミノプロピルクロラィド塩酸塩１５夕
を含む水溶液に水酸化ナトリウム水溶液を加え塩基性と
し、トルェン５０の【で抽出し苧硝で乾燥後これをジメ
チルホルムアミド溶液に加え７０００で１時間鷹拝する
。得られた生成物をベンゼンで抽出し、水洗し、乾燥後
濃縮すると１ージメチルアミノプロピル−３ーフェニル
ー５一ホルミルィンダゾールを１９タ得る。これをエー
テル−塩酸にて塩酸塩とすると１ージメチルアミノブロ
ピルー３ーフエニルー５一ホルミルィンダゾール塩酸塩
が得られ、これをエタノールーェーテル混合溶媒より再
結晶すると融点１５２〜１５４ｑｏを示す。Next, an aqueous solution of sodium hydroxide was added to the aqueous solution containing 15% of dimethylaminopropyl chloride hydrochloride to make it basic, and the mixture was extracted with 50% of toluene, dried with sulfur, and then added to a dimethylformamide solution and heated at 7,000 °C for 1 hour. worship The obtained product was extracted with benzene, washed with water, dried and concentrated to obtain 19 t of 1-dimethylaminopropyl-3-phenyl-5-formylindazole. When this is converted into a hydrochloride with ether-hydrochloric acid, 1-dimethylaminobropy-3-phenyl-5-formylindazole hydrochloride is obtained, and when this is recrystallized from an ethanol-ether mixed solvent, it has a melting point of 152 to 154 qo. show.

元素分析値：Ｃ，幻２２Ｎ３０ＣＩとしてＣ 日 Ｎ 計算値燐 ６６．３７ ６．４５ １２．２２実
測 値燐 ６６．１５ ６．４９ １２．２
３実施例 ３硝酸銀１８のこエタノール１５０の【、水
１５０叫を加え、さらに８夕の水酸化ナトリウムを加え
酸化銀を作り、これに実施例２で得た１ージメチルアミ
ノプロピルー３ーフエニル−５一ホルミルインダゾール
１７夕を含むエタノール５０の上溶液を加え加熱還流を
３０分間行なう。Elemental analysis value: C, as phantom 22N30 CI
3 Example 3 Add 150 parts of silver nitrate to 150 parts of ethanol, 150 parts of water, and further add 8 parts of sodium hydroxide to make silver oxide. To this, 1-dimethylaminopropyl-3-phenyl- obtained in Example 2 was added. A supernatant solution of 50% of ethanol containing 17% of formylindazole was added and heated under reflux for 30 minutes.

得られた不溶物を炉過し、炉液を濃縮し、残澄を塩酸で
中和したのちテトラヒドロフランで抽出し、有機層を濃
縮しカラムクロマトグラフイーで処理すると１−ジメチ
ルアミノプロピルー３ーフエニル−５ーカルボキシイン
ダゾールを８．０タ得る。これを水から再結晶すると融
点１１８〜１１９午０を示す。The resulting insoluble matter was filtered, the filtrate was concentrated, the residue was neutralized with hydrochloric acid, extracted with tetrahydrofuran, and the organic layer was concentrated and treated with column chromatography to yield 1-dimethylaminopropyl-3-phenyl. -8.0 ta of 5-carboxyindazole is obtained. When this is recrystallized from water, it shows a melting point of 118-119°C.

元素分析値：Ｃ，虹２，Ｎ３０２・比○としてＣ 日
Ｎ計算値燐 ６６．８４ ６．８０ １２．
３１実 測 値燐 ６７．１２ ６．９１ １２
．３６実施例 ４実施例１で得た３−フェニル−５−ホ
ルミルィンダゾール１１夕、５０％含有水素化ナトリウ
ム２．３７夕およびジメチルアミノェチルクロラィド塩
酸塩１１夕を実施例２と同様に処理すると、油状物とし
て１−ジメチルアミノエチル一３ーフエニルー５−ホル
ミルィンダゾールを１１＃得る。Elemental analysis value: C, Rainbow 2, N302/C day
N calculated value Phosphorus 66.84 6.80 12.
31 Actual measurement value Phosphorus 67.12 6.91 12
．． 36 Example 4 11 parts of 3-phenyl-5-formylindazole obtained in Example 1, 2.37 parts of 50% sodium hydride and 11 parts of dimethylaminoethyl chloride hydrochloride were mixed with Example 2. A similar treatment yields 11# of 1-dimethylaminoethyl-3-phenyl-5-formylindazole as an oil.

これをエーテル−塩酸で塩酸塩とし、エタノールーェー
テル混合溶媒より再結晶すると融点１７７〜１７９００
を示す。元素分析値：Ｃ，８日２ぶ３０ＣＩとしてＣ
日 Ｎ 計算 値燐 ６５．５５ ６．１１ １２．７４
実 測 値燐 ６５．１１ ６．３２ １２．３
２実施例 ５硝酸銀９．６夕、水酸化ナトリウム４．１
夕および１−ジメチルアミノエチル一３ーフエニルー５
一ホルミルィンダゾール９夕を実施例３と同様に処理す
ると１ージメチルアミノェチルー３ーフェニル−５−力
ルボキシィンダゾールを４．５タ得る。When this is converted into a hydrochloride with ether-hydrochloric acid and recrystallized from an ethanol-ether mixed solvent, the melting point is 177-17900.
shows. Elemental analysis value: C, C as 8 days 2bu 30CI
Day N Calculation Value Phosphorus 65.55 6.11 12.74
Actual measurement value phosphorus 65.11 6.32 12.3
2 Example 5 Silver nitrate 9.6%, Sodium hydroxide 4.1%
and 1-dimethylaminoethyl-3-phenyl-5
When nine units of mono-formylindazole were treated in the same manner as in Example 3, 4.5 units of 1-dimethylaminoethyl-3-phenyl-5-ruboxindazole were obtained.

これを水より再結晶すると融点１２８〜１３０ｑｏを示
す。元素分析値：Ｃ，８日，ぶ３０２として Ｃ 日 ＮWhen this is recrystallized from water, it shows a melting point of 128 to 130 qo. Elemental analysis value: C, 8 days, C as 302 days N

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒはアルデヒド基またはカルボキシル基、ｎ
は２〜３の整数を示す。 ）で表わされるインダゾール誘導体。[Claims] 1 General formula ▲ Numerical formula, chemical formula, table, etc. ▼ (In the formula, R is an aldehyde group or a carboxyl group, n
represents an integer between 2 and 3. ) An indazole derivative represented by