【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]
本発明は一般式
（式中R1は水素または低級アルキル基を意味
し、R2及びR3は共に水素を意味するかまたは隣
接する窒素原子と共に環状アミノ基を形成し、該
環状アミノ基はオキソ、アリール、アラルキル、
アシル、カルボキシル、アリル、ピペリジニルま
たはエチレンジオキシが置換する。）で表わされ
るピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾオ
キサジン誘導体に関するものである。
ここで低級アルキル基としてはメチル、エチ
ル、ｎ―プロピル、iso―プロピル等が挙げられ
る。又R2及びR3が隣接する窒素原子と共に形成
する環状アミノ基としてはアゼチジニル、ピロリ
ジニル、ピラゾリジニル、ピペリジニル、ピペラ
ラジニル、モルホリニル、チアモルホリニル、ホ
モピペラジニルの如き４〜７員環の基が挙げられ
る。
これらの環状アミノ基はオキソ、フエニルなど
のアリル、ベンジルなどのアラルキル、アセチル
などのアシル、カルボキシル、アリル、ピペリジ
ニル、エチレンジオキシ、が置換することもあ
る。
また、塩としては、塩酸、硫酸、メタンスルホ
ン酸の如き無機もしくは有機酸との塩、あるいは
カルボン酸のナトリウム塩やカリウム塩が具体例
として挙げられる。
次に、本発明の化合物の製造法の例を反応式で
示して説明する。
（式中R1，Ｒ及びR3は上記に同じ。）
すなわち、化合物（）をジメチルスルホキシ
ド、スルホラン、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルアセトアミド、水の如き極性溶媒中で２モル比
以上のアミン類
The present invention is based on the general formula (In the formula, R 1 means hydrogen or a lower alkyl group, R 2 and R 3 both mean hydrogen or form a cyclic amino group together with the adjacent nitrogen atom, and the cyclic amino group is oxo, aryl, aralkyl ,
Substituted by acyl, carboxyl, allyl, piperidinyl or ethylenedioxy. ) pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine derivatives. Examples of the lower alkyl group include methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl, and the like. Examples of the cyclic amino group formed by R 2 and R 3 together with the adjacent nitrogen atom include 4- to 7-membered ring groups such as azetidinyl, pyrrolidinyl, pyrazolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiamorpholinyl, and homopiperazinyl. These cyclic amino groups may be substituted with allyl such as oxo and phenyl, aralkyl such as benzyl, acyl such as acetyl, carboxyl, allyl, piperidinyl, and ethylenedioxy. Specific examples of the salt include salts with inorganic or organic acids such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and methanesulfonic acid, and sodium and potassium salts of carboxylic acids. Next, an example of a method for producing the compound of the present invention will be explained using a reaction formula. (In the formula, R 1 , R and R 3 are the same as above.) That is, the compound () is mixed with amines in a polar solvent such as dimethyl sulfoxide, sulfolane, dimethyl formamide, dimethyl acetamide, or water in a molar ratio of 2 or more.
【式】と、または１〜1.2
モル比のトリエチルアミン、ジメチルアニリン、
炭酸カリウムの如き脱酸剤の存在下に１〜1.2モ
ル比のアミン類[Formula], or 1 to 1.2 molar ratio of triethylamine, dimethylaniline,
Amines in a molar ratio of 1 to 1.2 in the presence of a deoxidizing agent such as potassium carbonate.
【式】と、室温ないし200
℃、好ましくは70〜150℃で１時間ないし48時間
加熱、反応させる。
反応終了後、冷却することによつて、化合物
（）が析出する場合はこれを濾取するか、ある
いは析出物を生じない場合は減圧下に反応液を減
圧乾固し、残渣をクロロホルムと水で振とうし、
クロロホルム層から化合物（）を得る。ここで
得られた粗結晶が着色しているか、あるいは副生
成物を含んでいる場合はシリカゲルクロマトグラ
フイー（１〜５％のメタノールを含有するクロロ
ホルムで溶出）および再結晶することによつて高
純度の化合物（）を得ることができる。ここで
用いた中間原料（）は次に示す反応工程によつ
て得ることができる。
まずR1が水素の場合の合成法を以下の反応式
で示して説明する。
（ここでＸは塩素原子または臭素原子を表わ
す）
すなわち、２，３―ジフルオロ―６―ニトロフ
エノール（）と１，２―ジハロゲノエタンを炭
酸カリウム、炭酸ナトリウムの如き無機塩基ある
いはトリエチルアミン、Ｎ，Ｎ―ジメチルアニリ
ンの如き有機三級アミン類を脱酸剤として使用
し、エタノール、ジメチルホルムアミド、ジメチ
ルスルホキシドの如き極性有機溶媒中50〜150℃、
好ましくは80〜120℃で加熱撹拌すると化合物
（）が得られる。これを亜二チオン酸ナトリウ
ム、鉄―塩酸の如き通常の還元反応あるいはラネ
ー・ニツケルを用いた接触還元反応によつてニト
ロ基をアミノ基に変え、得られるアミノ体（）
を先に述べた無機塩基を脱酸剤としてエタノー
ル、ジメチルホルムアミドの如き極性溶媒中50〜
150℃に加熱するとベンゾオキサジン誘導体（）
が得られる。化合物（）をエトキシメチレンマ
ロン酸ジエチルとエタノール中または無溶媒下で
80〜150℃に加熱すると縮合体（）が得られる。
これをポリリン酸またはそのエステル中で120〜
150℃に加熱すると、ピリジン環閉環反応が起り、
三環性化合物（）が得られる。化合物（）の
エステル基を酸または塩基による通常の加水分解
反応でカルボン酸基に変えることによつて中間原
料（，R1＝Ｈ）を得ることができる。
一方、R1が低級アルキル基の場合は次の反応
式に従つて合成することができる。
すなわち、R1がＨの場合に用いた原料（）
をアセトン、アルコール、ジメチルホルムアミド
の如き極性溶媒中、炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ムの如き脱酸剤の存在下に、好ましくは触媒量の
ヨウ化カリウムを加えてハロメチルアルキルケト
ンと50〜150℃に加熱すると化合物（）が得ら
れる。これをラネー・ニツケル又はパラジウム炭
の存在下に接触還元反応を行うとニトロ基のアミ
ノ基への還元、アミノ基とオキソ基との脱水、二
重結合への水素付加が同時に起りベンゾオキサジ
ン誘導体（′）が得られる。中間原料（，R1
＝低級アルキル基）は化合物（′）を用い、前
述の（）→（）→（）→（，R1＝Ｈ）
の合成法に準じて合成することができる。
本発明の一般式（）で表わされる化合物及び
その塩は、緑膿菌を含むグラム陰性菌およびグラ
ム陽性菌に対して強い抗菌作用を示し、医薬品と
しての使用が期待できる。
次に参考例および実施例を記載する。
参考例 １
２，３―ジフルオロ―６―ニトロフエノール
7.9ｇ、１，２―ジブロモエタン50.1ｇおよび炭
酸カリウム18.7ｇをジメチルホルムアミド80ml中
に加えて80〜100℃で2.5時間撹拌する。反応混合
物を減圧で乾固し残渣を酢酸エチルと水で分配す
る。有機溶媒層は水洗し、乾燥したのち、溶媒を
留去する。残渣はベンゼンに溶かしてシリカゲル
カラムを通して精製すると淡黄色油状物として２
―（２―ブロモエトキシ）―３，４―ジフルオロ
ニトロベンゼン7.7ｇを得る。
NMR（CDCl3）：δ（ppm）
3.75（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz，―ＣＨ 2Br
4.62（2H，ｔ，Ｊ＝7Hz，―OCＨ 2―）
6.92〜7.40および7.65〜7.93
（各1H，ｍ，C5―ＨおよびC6―Ｈ）
上記化合物1.74ｇをメタノール30mlにとかし、
これに亜二チオン酸ナトリウム6.44ｇを水15mlに
溶かした溶液を加えて室温で１時間撹拌する。メ
タノールを留去し、、クロロホルムで抽出する。
抽出液は水洗し、乾燥したのち溶媒を留去すると
無色油状物として２―（２―ブロモエトキシ）―
３，４―ジフルオロアニリン0.44ｇを得る。
NMR（CDCl3）：δ（ppm）
3.67（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz，―ＣＨ 2Br）
3.90（2H，ｓ，ＮＨ 2）
4.42（2H，ｔ，Ｊ＝6Hz，―OCＨ 2―）
6.30〜6.90（2H，ｍ，C5―ＨおよびC6―Ｈ）
上記化合物1.82ｇおよび炭酸カリウム3.03ｇを
ジメチルホルムアミド10mlに加えて80〜100℃で
１時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、酢酸
エチルで抽出する。抽出液は水洗し、乾燥したの
ち、溶媒を室温で留去すると融点48〜54℃の７，
８―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―4H―〔１，
４〕ベンゾオキサジン1.21ｇを得る。
NMR（CDCl3）：δ（ppm）
3.38（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz，―NHCＨ 2―）
3.70（1H，bs，ＮＨ）
4.28（2H，ｔ，Ｊ＝5.5Hz，―OCＨ 2―）
6.17〜6.80（2H，ｍ，C5―Ｈ，C6―Ｈ）
上記化合物1.1ｇおよびエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル1.38ｇの混合物を130〜135℃で２時
間撹拌する。生成するエタノールを減圧留去し、
残渣にポリリン酸エチル20ｇを加えて140〜145℃
で1.5時間撹拌する。反応混合物を氷水に注ぎ、
クロロホルムで抽出し、抽出液は充分に水洗した
のち乾燥して溶媒を留去する。残渣を酢酸エチル
から再結晶すると融点265〜266℃の無色針状晶と
して９，10―ジフルオロ―７―オキソ―２，３―
ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸エチル
1.3ｇを得る。
NMR（CF3COOH）：δ（ppm）
1.58（3H，ｔ，Ｊ＝7.5Hz，―CH2CＨ 3）
4.76（2H，ｑ，Ｊ＝7.5Hz，―ＣＨ 2CH3）
4.96（4H，bs，―ＣＨ 2CＨ 2―）
8.17（1H，ｑ，C8―Ｈ）
9.35（1H，ｓ，C5―Ｈ）
上記化合物1.15ｇを濃塩酸―酢酸（１：４）12
mlに加えて100〜110℃で４時間撹拌する。放冷
後、析出晶を濾取し、水、メタノール、クロロホ
ルムの順序で洗えば融点＞300℃の無色針状晶と
して９，10―ジフルオロ―７―オキソ―２，３―
ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸0.78ｇを
得る。
元素分析値 C12H7F2O4
計算値 Ｃ 53.94，Ｈ 2.64，Ｎ 5.24
分析値 Ｃ 53.81，Ｈ 2.75，Ｎ 5.26
NMR（CF3COOH）：δ（ppm）
5.0（4H，bs，―ＣＨ 2CＨ 2―）
8.17（1H，ｑ，C8―Ｈ）
9.45（1H，ｓ，C5―Ｈ）
参考例 ２
２，４―ジクロロ―３―フルオロニトロベンゼ
ン5.0ｇおよび粉末フツ化カリウム5.8ｇをジメチ
ルスルホキシド５mlに加えて140〜155℃で4.5時
間撹拌する。減圧下に溶媒を留去し、残渣を水と
クロロホルムで分配する。クロロホルム層は水洗
し乾燥したのち、クロロホルムを留去すると、油
状物として２，３，４―トリフルオロニトロベン
ゼン3.8ｇを得る。
このものの20ｇをジメチルスルホキシド150ml
にとかし、18〜20℃で10％水酸化カリウム水溶液
を滴下する。更に室温で２時間撹拌し、水１を
加えてクロロホルムと振とうする。水層は塩酸々
性としてクロロホルムで抽出し、抽出液は水洗
し、乾燥したのち、クロロホルムを濃縮する。残
渣をシリカゲルクロマトグラフイーで精製すると
黄色油状物として２，３―ジフルオロ―６―ニト
ロフエノール5.8ｇを得る。
このもの5.8ｇをモノクロロアセトン5.0ｇ、炭
酸カリウム8.0ｇおよびヨウ化カリウム0.8ｇとア
セトン100mlに加えて４時間還流する。不溶物を
濾去し、溶媒を留去して、残渣をクロロホルムと
水で分配する。クロロホルム層は水洗し、乾燥し
たのち、溶媒を留去して残渣をｎ―ヘキサンで処
理すると融点61℃の淡黄白色結晶として２―アセ
トニルオキシ―３，４―ジフルオロニトロベンゼ
ン5.0ｇを得る。
このもの7.1ｇをエタノール200mlにとかし、ラ
ネー・ニツケル14mlを加えて常圧接触還元する。
触媒を濾去し、溶媒を留去したのち残渣をクロロ
ホルムにとかし、シリカゲルの層を通じて脱色す
ると、７，８―ジフルオロ―２，３―ジヒドロ―
３―メチル―4H―〔１，４〕ベンゾオキサジン
を淡黄色油状物として5.1ｇ得ることが出来る。
このものの4.8ｇおよびエトキシメチレンマロ
ン酸ジエチル5.3ｇの混合物を140〜145℃で１時
間加熱する。原料消失後生成した少量のエタノー
ルを減圧留去し、得られる油状物にポリリン酸エ
チル35ｇを加え、浴温140〜145℃で１時間撹拌し
冷後氷水に注ぎ、析出沈殿をクロロホルム600ml
（200×３）で抽出する。クロロホルム層を５％炭
酸カリウム水溶液、次いで水で洗浄後芒硝で乾燥
すると９，10―ジフルオロ―３―メチル―７―オ
キソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，
３―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カル
ボン酸エチルエステルの白色粉末5.1ｇ（融点261
℃）を得る。
このものの4.0ｇを濃塩酸―酢酸（１：４）50
mlに溶解し、油浴にて３時間還流する。冷後析出
晶を濾取し、充分水洗後、エタノール―エーテル
（１：４）の混液で洗い、減圧乾燥して透明板状
晶のカルボン酸3.7ｇ（融点＞300℃）を得る。
実施例 １
９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―10―
（４―フエニル―１―ピペラジニル）―２，３―
ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸、融点
280℃（分解）（クロロホルム―エタノールの混液
から再結晶）
元素分析値 C23H22FN3O4として
計算値 Ｃ 65.23，Ｈ 5.24，Ｎ 9.93
分析値 Ｃ 64.87，Ｈ 5.14，Ｎ 9.89
実施例 ２
10―（４―ベンジル―１―ピペラジニル）―９
―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―
ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸、融点
257〜259℃（分解）（エタノールから再結晶）
元素分析値 C24H24FN3O4として
計算値 Ｃ 65.89，Ｈ 5.53，Ｎ 9.61
分析値 Ｃ 65.68，Ｈ 5.60，Ｎ 9.68
実施例 ３
９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―10―
（３―オキソ―１―ピペラジニル）―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸、融点＞
300℃（クロロホルム―エタノールの混液から再
結晶）
元素分析値 C17H16F3O5として
計算値 Ｃ 56.51，Ｈ 4.46，Ｎ 11.63
分析値 Ｃ 56.52，Ｈ 4.59，Ｎ 11.53
実施例 ４
９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ―10―
〔４―（１―ピペリジニル）―１―ピペリジニル〕
―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド１，２，３―
de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン
酸、融点235〜245℃（分解）（エタノールから再
結晶）
元素分析値 C23H28FN3O4として
計算値 Ｃ 64.32，Ｈ 6.57，Ｎ 9.79
分析値 Ｃ 64.10，Ｈ 6.59，Ｎ 9.64
実施例 ５
10―（４―アリル―１―ピペラジニル）―９―
フルオロ―３―メチル―７―オキソ―２，３―ジ
ヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，
４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸、融点
258℃（分解）（クロロホルム―エタノールの混液
から再結晶）
元素分析値 C20H22FN3O4として
計算値 Ｃ 62.01，Ｈ 5.73，Ｎ 10.85
分析値 Ｃ 61.67，Ｈ 5.76，Ｎ 10.83
実施例 ６
９，10―ジフルオロ―３―メチル―７―オキソ
―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３
―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボ
ン酸140mgを濃アンモニア水５mlに加えて耐圧ビ
ン中100〜110℃で２時間加熱する。反応液を減圧
乾固し、残渣を２％酢酸で処理して不溶物を濾取
する。含水ジメチルホルムアミドから再結晶する
と融点＞300℃の10―アミノ―９―フルオロ―３
―メチル―７―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H
―ピリド〔１，２，３―de〕〔１，４〕ベンゾオ
キサジン―６―カルボン酸30mgを得る。
元素分析値 C13H11FN2O4として
計算値 Ｃ 56.11，Ｈ 3.99，Ｎ 10.07
分析値 Ｃ 55.99，Ｈ 4.18，Ｎ 9.92
実施例 ７
９，10―ジフルオロ―３―メチル―７―オキソ
―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３
―de〕〔１，４〕ベンズオキサジン―６―カルボ
ン酸420mgおよび４，４―エチレンジオキシピペ
リジン1.71ｇをジメチルスルホキシド４mlに加え
て100〜110℃で4.5時間攬拌する。反応混合物を
減圧乾固し、残渣を水で処理して不溶物を濾取す
る。粗結晶をクロロホルムから再結晶すると融
点〉300℃の10−（４，４エチレンジオキシ―１―
ピペリジニル）―９―フルオロ―３―メチル―７
―オキソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，
２，３―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―
カルボン酸520mgを得る。
元素分析値 C20H21FN2O6として
計算値 Ｃ 59.40，Ｈ 5.23，Ｎ 6.93
分析値 Ｃ 58.98，Ｈ 5.23，Ｎ 7.03
実施例 ８
10―（４，４―エチレンジオキシ―１―ピペリ
ジニル）―９―フルオロ―３―メチル―７―オキ
ソ―２，３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，
３―de〕〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カル
ボン酸500mgを酢酸５mlと水1.5mlの混液に加え
100〜110℃で２時間撹拌する。反応混合物を減圧
乾固し、残渣を水で処理して不溶物を濾取する。
粗結晶をエタノールから再結晶すると融点285〜
290℃の９―フルオロ―３―メチル―７―オキソ
―10―（４―オキソ―１―ピペリジニル）―２，
３―ジヒドロ―7H―ピリド〔１，２，３―de〕
〔１，４〕ベンゾオキサジン―６―カルボン酸350
mgを得る。
元素分析値 C18H17FN2O5として
計算値 Ｃ 59.99，Ｈ 4.76，Ｎ 7.76
分析値 Ｃ 59.48，Ｈ 4.75，Ｎ 7.72[Formula] is reacted by heating at room temperature to 200°C, preferably 70 to 150°C, for 1 hour to 48 hours. After the reaction is completed, by cooling, if the compound () precipitates, it is collected by filtration, or if no precipitate is formed, the reaction solution is dried under reduced pressure, and the residue is mixed with chloroform and water. Shake with
Compound () is obtained from the chloroform layer. If the crude crystals obtained here are colored or contain by-products, they can be purified by silica gel chromatography (eluting with chloroform containing 1-5% methanol) and recrystallization. The purity of the compound () can be obtained. The intermediate raw material () used here can be obtained by the following reaction process. First, the synthesis method when R 1 is hydrogen will be explained using the following reaction formula. (Here, X represents a chlorine atom or a bromine atom.) That is, 2,3-difluoro-6-nitrophenol () and 1,2-dihalogenoethane are combined with an inorganic base such as potassium carbonate, sodium carbonate, triethylamine, N,N- Using organic tertiary amines such as dimethylaniline as a deoxidizing agent, in a polar organic solvent such as ethanol, dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide at 50 to 150°C,
Compound () can be obtained by heating and stirring preferably at 80 to 120°C. The nitro group is converted to an amino group by a normal reduction reaction such as sodium dithionite, iron-hydrochloric acid, or a catalytic reduction reaction using Raney-nickel, resulting in an amino compound ()
in a polar solvent such as ethanol or dimethylformamide using the above-mentioned inorganic base as a deoxidizing agent.
Benzoxazine derivatives () when heated to 150℃
is obtained. Compound () with ethoxymethylene diethyl malonate in ethanol or without solvent
When heated to 80-150°C, the condensate () is obtained.
This in polyphosphoric acid or its ester for 120~
When heated to 150℃, a pyridine ring closure reaction occurs,
A tricyclic compound () is obtained. An intermediate raw material (, R 1 =H) can be obtained by converting the ester group of the compound () into a carboxylic acid group by a conventional hydrolysis reaction with an acid or base. On the other hand, when R 1 is a lower alkyl group, it can be synthesized according to the following reaction formula. In other words, the raw material used when R 1 is H ()
is heated to 50-150°C with a halomethylalkyl ketone in a polar solvent such as acetone, alcohol, dimethylformamide, in the presence of a deoxidizing agent such as potassium carbonate, sodium carbonate, preferably with the addition of a catalytic amount of potassium iodide. Then, the compound () is obtained. When this is subjected to a catalytic reduction reaction in the presence of Raney-nickel or palladium charcoal, the reduction of the nitro group to the amino group, the dehydration of the amino group and the oxo group, and the addition of hydrogen to the double bond occur simultaneously, resulting in a benzoxazine derivative ( ′) is obtained. Intermediate raw materials (,R 1
= lower alkyl group), use the compound ('), and the above () → () → () → (, R 1 = H)
It can be synthesized according to the synthesis method of . The compound represented by the general formula () and the salt thereof of the present invention exhibit strong antibacterial activity against Gram-negative bacteria and Gram-positive bacteria including Pseudomonas aeruginosa, and are expected to be used as pharmaceuticals. Next, reference examples and examples will be described. Reference example 1 2,3-difluoro-6-nitrophenol
7.9 g of 1,2-dibromoethane, 50.1 g of potassium carbonate and 18.7 g of potassium carbonate were added to 80 ml of dimethylformamide and stirred at 80-100°C for 2.5 hours. The reaction mixture was dried under reduced pressure and the residue was partitioned between ethyl acetate and water. The organic solvent layer is washed with water, dried, and then the solvent is distilled off. The residue is dissolved in benzene and purified through a silica gel column to give 2 as a pale yellow oil.
7.7 g of -(2-bromoethoxy)-3,4-difluoronitrobenzene is obtained. NMR (CDCl 3 ): δ (ppm) 3.75 (2H, t, J = 7Hz, -CH 2 Br 4.62 (2H, t, J = 7Hz, -OC H 2 -) 6.92-7.40 and 7.65-7.93 (each 1H, m, C 5 -H and C 6 -H) Dissolve 1.74 g of the above compound in 30 ml of methanol,
A solution of 6.44 g of sodium dithionite dissolved in 15 ml of water is added to this, and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Methanol is distilled off and extracted with chloroform.
The extract was washed with water, dried, and the solvent was distilled off, leaving 2-(2-bromoethoxy)- as a colorless oil.
0.44 g of 3,4-difluoroaniline is obtained. NMR (CDCl 3 ): δ (ppm) 3.67 (2H, t, J = 6Hz, -C H 2 Br) 3.90 (2H, s, NH 2 ) 4.42 (2H, t, J = 6Hz, -OC H 2 --) 6.30-6.90 (2H, m, C5 -H and C6 -H) 1.82g of the above compound and 3.03g of potassium carbonate are added to 10ml of dimethylformamide and stirred at 80-100°C for 1 hour. The reaction mixture is poured into ice water and extracted with ethyl acetate. After washing the extract with water and drying, the solvent was distilled off at room temperature, resulting in 7.
8-difluoro-2,3-dihydro-4H-[1,
4] Obtain 1.21 g of benzoxazine. NMR (CDCl 3 ): δ (ppm) 3.38 (2H, t, J = 5.5Hz, -NHC H 2 -) 3.70 (1H, bs, NH ) 4.28 (2H, t, J = 5.5Hz, -OC H 2- ) 6.17-6.80 (2H, m, C5 -H, C6 -H) A mixture of 1.1 g of the above compound and 1.38 g of diethyl ethoxymethylenemalonate is stirred at 130-135°C for 2 hours. The generated ethanol is distilled off under reduced pressure,
Add 20g of ethyl polyphosphate to the residue and heat to 140-145℃
Stir for 1.5 hours. Pour the reaction mixture into ice water;
Extract with chloroform, and the extract is thoroughly washed with water, dried, and the solvent is distilled off. When the residue was recrystallized from ethyl acetate, 9,10-difluoro-7-oxo-2,3-
Dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,
4] Ethyl benzoxazine-6-carboxylate
Obtain 1.3g. NMR (CF 3 COOH): δ (ppm) 1.58 (3H, t, J = 7.5Hz, - CH 2 CH 3 ) 4.76 (2H, q, J = 7.5Hz, - CH 2 CH 3 ) 4.96 (4H , bs, -C H 2 C H 2 -) 8.17 (1H, q, C 8 -H) 9.35 (1H, s, C 5 -H) 1.15 g of the above compound was mixed with concentrated hydrochloric acid-acetic acid (1:4)12
ml and stir at 100-110°C for 4 hours. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and washed with water, methanol, and chloroform in this order to obtain 9,10-difluoro-7-oxo-2,3- as colorless needle crystals with a melting point of >300°C.
Dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,
4] Obtain 0.78 g of benzoxazine-6-carboxylic acid. Elemental analysis value C 12 H 7 F 2 O 4 Calculated value C 53.94, H 2.64, N 5.24 Analysis value C 53.81, H 2.75, N 5.26 NMR (CF 3 COOH): δ (ppm) 5.0 (4H, bs, -C H 2 C H 2 ―) 8.17 (1H, q, C 8 ―H) 9.45 (1H, s, C 5 ―H) Reference example 2 5.0 g of 2,4-dichloro-3-fluoronitrobenzene and powdered potassium fluoride 5.8 g to 5 ml of dimethyl sulfoxide and stirred at 140-155°C for 4.5 hours. The solvent was removed under reduced pressure and the residue was partitioned between water and chloroform. The chloroform layer was washed with water and dried, and then the chloroform was distilled off to obtain 3.8 g of 2,3,4-trifluoronitrobenzene as an oil. 20g of this and 150ml of dimethyl sulfoxide
Stir and add 10% potassium hydroxide aqueous solution dropwise at 18-20°C. The mixture was further stirred at room temperature for 2 hours, 1 portion of water was added, and the mixture was shaken with chloroform. The aqueous layer is diluted with hydrochloric acid and extracted with chloroform. The extract is washed with water, dried, and the chloroform is concentrated. The residue was purified by silica gel chromatography to obtain 5.8 g of 2,3-difluoro-6-nitrophenol as a yellow oil. 5.8 g of this product was added to 5.0 g of monochloroacetone, 8.0 g of potassium carbonate, 0.8 g of potassium iodide, and 100 ml of acetone, and the mixture was refluxed for 4 hours. Insoluble materials are filtered off, the solvent is distilled off, and the residue is partitioned between chloroform and water. The chloroform layer is washed with water, dried, and then the solvent is distilled off and the residue is treated with n-hexane to obtain 5.0 g of 2-acetonyloxy-3,4-difluoronitrobenzene as pale yellow-white crystals with a melting point of 61°C. Dissolve 7.1 g of this product in 200 ml of ethanol, add 14 ml of Raney Nickel, and perform atmospheric pressure catalytic reduction.
After filtering off the catalyst and distilling off the solvent, the residue was dissolved in chloroform and decolorized through a layer of silica gel to give 7,8-difluoro-2,3-dihydro-
5.1 g of 3-methyl-4H-[1,4]benzoxazine can be obtained as a pale yellow oil. A mixture of 4.8 g of this and 5.3 g of diethyl ethoxymethylenemalonate is heated at 140-145°C for 1 hour. After the raw materials disappeared, a small amount of ethanol produced was distilled off under reduced pressure, and 35 g of ethyl polyphosphate was added to the resulting oil, stirred for 1 hour at a bath temperature of 140 to 145°C, cooled, poured into ice water, and the precipitate was poured into 600 ml of chloroform.
Extract by (200×3). The chloroform layer was washed with a 5% aqueous potassium carbonate solution and then with water and dried with Glauber's salt to give 9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,
3-de] [1,4] 5.1 g of white powder of benzoxazine-6-carboxylic acid ethyl ester (melting point 261
℃) is obtained. Add 4.0g of this to concentrated hydrochloric acid-acetic acid (1:4)50
ml and reflux for 3 hours in an oil bath. After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration, thoroughly washed with water, washed with a mixture of ethanol and ether (1:4), and dried under reduced pressure to obtain 3.7 g of carboxylic acid in the form of transparent plate-like crystals (melting point >300°C). Example 1 9-fluoro-3-methyl-7-oxo-10-
(4-phenyl-1-piperazinyl)-2,3-
Dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,
4] Benzoxazine-6-carboxylic acid, melting point
280℃ (decomposition) (recrystallized from chloroform-ethanol mixture) Elemental analysis value C 23 H 22 FN 3 O 4 Calculated value C 65.23, H 5.24, N 9.93 Analysis value C 64.87, H 5.14, N 9.89 Example 2 10-(4-benzyl-1-piperazinyl)-9
-Fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-
Dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,
4] Benzoxazine-6-carboxylic acid, melting point
257-259℃ (decomposition) (recrystallized from ethanol) Elemental analysis value C 24 H 24 FN 3 O 4 Calculated value C 65.89, H 5.53, N 9.61 Analysis value C 65.68, H 5.60, N 9.68 Example 3 9- Fluoro-3-methyl-7-oxo-10-
(3-oxo-1-piperazinyl)-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,
4] Benzoxazine-6-carboxylic acid, melting point>
300℃ (recrystallized from a mixture of chloroform and ethanol) Elemental analysis value C 17 H 16 F 3 O 5 Calculated value C 56.51, H 4.46, N 11.63 Analysis value C 56.52, H 4.59, N 11.53 Example 4 9-Fluoro -3-methyl-7-oxo-10-
[4-(1-piperidinyl)-1-piperidinyl]
-2,3-dihydro-7H-pyrido1,2,3-
de] [1,4] Benzoxazine-6-carboxylic acid, melting point 235-245℃ (decomposed) (recrystallized from ethanol) Elemental analysis value C 23 H 28 FN 3 O 4 Calculated value C 64.32, H 6.57, N 9.79 Analysis value C 64.10, H 6.59, N 9.64 Example 5 10-(4-allyl-1-piperazinyl)-9-
Fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de] [1,
4] Benzoxazine-6-carboxylic acid, melting point
258℃ (decomposition) (recrystallized from a chloroform-ethanol mixture) Elemental analysis value C 20 H 22 FN 3 O 4 Calculated value C 62.01, H 5.73, N 10.85 Analysis value C 61.67, H 5.76, N 10.83 Example 6 9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3
-de] [1,4] 140 mg of benzoxazine-6-carboxylic acid is added to 5 ml of concentrated ammonia water and heated at 100 to 110°C for 2 hours in a pressure bottle. The reaction solution was dried under reduced pressure, the residue was treated with 2% acetic acid, and the insoluble matter was filtered off. 10-Amino-9-fluoro-3 with a melting point >300°C when recrystallized from aqueous dimethylformamide
-Methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H
-30 mg of pyrido[1,2,3-de][1,4]benzoxazine-6-carboxylic acid is obtained. Elemental analysis value C 13 H 11 FN 2 O 4 Calculated value C 56.11, H 3.99, N 10.07 Analysis value C 55.99, H 4.18, N 9.92 Example 7 9,10-difluoro-3-methyl-7-oxo-2 ,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3
-de] [1,4] 420 mg of benzoxazine-6-carboxylic acid and 1.71 g of 4,4-ethylenedioxypiperidine were added to 4 ml of dimethyl sulfoxide and stirred at 100-110°C for 4.5 hours. The reaction mixture is dried under reduced pressure, the residue is treated with water, and the insoluble matter is filtered off. When the crude crystals are recrystallized from chloroform, 10-(4,4 ethylenedioxy-1-
piperidinyl)-9-fluoro-3-methyl-7
-Oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,
2,3-de〕[1,4]benzoxazine-6-
Obtain 520 mg of carboxylic acid. Elemental analysis value C 20 H 21 FN 2 O 6 Calculated value C 59.40, H 5.23, N 6.93 Analysis value C 58.98, H 5.23, N 7.03 Example 8 10-(4,4-ethylenedioxy-1-piperidinyl) -9-fluoro-3-methyl-7-oxo-2,3-dihydro-7H-pyrido [1,2,
Add 500 mg of 3-de] [1,4] benzoxazine-6-carboxylic acid to a mixture of 5 ml of acetic acid and 1.5 ml of water.
Stir at 100-110°C for 2 hours. The reaction mixture is dried under reduced pressure, the residue is treated with water, and the insoluble matter is filtered off.
When the crude crystals are recrystallized from ethanol, the melting point is 285 ~
9-fluoro-3-methyl-7-oxo-10-(4-oxo-1-piperidinyl)-2 at 290℃,
3-dihydro-7H-pyrido [1,2,3-de]
[1,4]Benzoxazine-6-carboxylic acid 350
Get mg. Elemental analysis value C 18 H 17 FN 2 O 5 Calculated value C 59.99, H 4.76, N 7.76 Analysis value C 59.48, H 4.75, N 7.72