JPS6045515A - 抗高脂血剤 - Google Patents
抗高脂血剤Info
- Publication number
- JPS6045515A JPS6045515A JP15233983A JP15233983A JPS6045515A JP S6045515 A JPS6045515 A JP S6045515A JP 15233983 A JP15233983 A JP 15233983A JP 15233983 A JP15233983 A JP 15233983A JP S6045515 A JPS6045515 A JP S6045515A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cholesterol
- compound
- liver
- lowering agent
- administered
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
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- Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は下記の構造式（Ｉ）
によって示される３、５−ジメチル−４，６−シフエニ
ルーテトラヒドロー２ Ｈ−１，５，５−チアジアジン
−２−チオン（以下９本発明化合物という）を有効成分
として含有する抗高脂血剤に関する。
ルーテトラヒドロー２ Ｈ−１，５，５−チアジアジン
−２−チオン（以下９本発明化合物という）を有効成分
として含有する抗高脂血剤に関する。
高脂血症は高血圧、糖尿病、喫煙と共に動脈硬化の主要
な危険因子であることが認識されており、この高脂血症
の治療、予防のために多数の薬剤が研究されてきた。こ
の分野の薬剤は疾患の性格上使用が長期間にわたる可能
性があり。
な危険因子であることが認識されており、この高脂血症
の治療、予防のために多数の薬剤が研究されてきた。こ
の分野の薬剤は疾患の性格上使用が長期間にわたる可能
性があり。
安全性の高いものが要求される。しかしながら従来から
杭高脂血剤として広く使用されているニコチン酸および
その誘導体、またはクロフィブレートおよびその誘導体
についてＶｉ種々の副作用が報告されており、満足でき
る薬剤とにいえない。例えばニコチン酸およびその誘導
体に顔面紅潮、胃腸障害等の報告がある。またクロフィ
ブレートおよびその誘導体では筋肉痛、肝機能障害等の
他、胆石発生の可能性が高いことが知られている。また
クロフィブレートについては動物実験で肝臓筋の発生も
報告されている。
杭高脂血剤として広く使用されているニコチン酸および
その誘導体、またはクロフィブレートおよびその誘導体
についてＶｉ種々の副作用が報告されており、満足でき
る薬剤とにいえない。例えばニコチン酸およびその誘導
体に顔面紅潮、胃腸障害等の報告がある。またクロフィ
ブレートおよびその誘導体では筋肉痛、肝機能障害等の
他、胆石発生の可能性が高いことが知られている。また
クロフィブレートについては動物実験で肝臓筋の発生も
報告されている。
ＣＤ、 、Ｔ、５ＶＯｔ＋Ｏｄａ ａｎｄ Ｄ、Ｉ、
ＡＺａｒｎＯｆｆ、 Ｃ！ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、 ３９
゜５４１９（＋９７’？） 〕 これらの安全性の問題の他に、薬効についても近年の脂
質代謝に関する研究、特に血清脂質の運搬体である血清
リボ蛋白の機能についての研究が進歩した結果、血清中
の脂質濃度低下能だけでなく、リボ蛋白に対する作用が
注目されるようになった。血清コレステロールはトリグ
リセライド、リン脂質、アポ蛋白と共にリボ蛋白を形成
しているが、このリボ蛋白は比重の差によりＶ Ｌ Ｄ
Ｌ （ｖａｒｙ ｌｏｗ ｄｅｎＩ＋１ｉｔｙ １ｉ
ｐｏｐｒｏｔｅｉｎ。
ＡＺａｒｎＯｆｆ、 Ｃ！ａｎｃｅｒ Ｒｅｓ、 ３９
゜５４１９（＋９７’？） 〕 これらの安全性の問題の他に、薬効についても近年の脂
質代謝に関する研究、特に血清脂質の運搬体である血清
リボ蛋白の機能についての研究が進歩した結果、血清中
の脂質濃度低下能だけでなく、リボ蛋白に対する作用が
注目されるようになった。血清コレステロールはトリグ
リセライド、リン脂質、アポ蛋白と共にリボ蛋白を形成
しているが、このリボ蛋白は比重の差によりＶ Ｌ Ｄ
Ｌ （ｖａｒｙ ｌｏｗ ｄｅｎＩ＋１ｉｔｙ １ｉ
ｐｏｐｒｏｔｅｉｎ。
超低比重リボ蛋白） 、 ＬＤＬ （１ｏｗ ｄ都ＦＪ
ｉｔｙ １１ｐＯ−一’ｐｒｏｔｒＩｉｎ、低比重リボ
蛋白）およびＨＤＬ（ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙ １ｉｐ
ｏｐｒｏｔｅｉｎ 、高比重リボ蛋白）に分類される。
ｉｔｙ １１ｐＯ−一’ｐｒｏｔｒＩｉｎ、低比重リボ
蛋白）およびＨＤＬ（ｈｉｇｈｄｅｎｓｉｔｙ １ｉｐ
ｏｐｒｏｔｅｉｎ 、高比重リボ蛋白）に分類される。
この中でＶＬＤＬ、ＬＤＬが動脈硬化を誘発するリボ蛋
白と考えられている。これに対し。
白と考えられている。これに対し。
ＨＤＬ ｌ”ｊ末梢血管組織から肝臓へのコレステロー
ルＱ：） 輸送、コレステロールエステルノ生成。
ルＱ：） 輸送、コレステロールエステルノ生成。
トリグリセライドの異化への関与など、の機能を持ち、
動脈硬化を予防、退縮させる作用を持つているとされて
いる。従って、今後の抗高脂血剤については血清コレス
テロールの総計を下げる作用の他に、どのタイプのリボ
蛋白のコレステロールに作用するかが重視され、特にＬ
Ｄ Ｌ中のコレステロールを下げ、ＨＤＬ中のコレス
テロールを上げる作用のある薬剤が望まれている。
動脈硬化を予防、退縮させる作用を持つているとされて
いる。従って、今後の抗高脂血剤については血清コレス
テロールの総計を下げる作用の他に、どのタイプのリボ
蛋白のコレステロールに作用するかが重視され、特にＬ
Ｄ Ｌ中のコレステロールを下げ、ＨＤＬ中のコレス
テロールを上げる作用のある薬剤が望まれている。
本発明者らは抗高脂血作用を有する化合物について種々
研究を続けた結果、６．５−ジメチル−４，６−シフエ
ニルーテトラヒドロー２１■−１゜６．５−チアジアジ
ン−２−チオンが優れた抗高脂血作用を有し、しかもＬ
ＤＬ−コレステロールを下げ、ＨＤＬ−コレステロール
を上げる作用を持っているのみならず、肝肥大、肝機能
障害などの肝に対する副作用のない安全ｉ生の高い化合
物であることを見出し９本発明を完成した。
研究を続けた結果、６．５−ジメチル−４，６−シフエ
ニルーテトラヒドロー２１■−１゜６．５−チアジアジ
ン−２−チオンが優れた抗高脂血作用を有し、しかもＬ
ＤＬ−コレステロールを下げ、ＨＤＬ−コレステロール
を上げる作用を持っているのみならず、肝肥大、肝機能
障害などの肝に対する副作用のない安全ｉ生の高い化合
物であることを見出し９本発明を完成した。
５．５−ジメチル−４，６−ジフェニル−２Ｈ，−１゜
６．５−チアジアジン−２−チオンの合成はヒエミッシ
ェ ベリヒテ（Ｏｈｅｍ・Ｂｅｒ−１，１００，１６０
２（１９６７）およびツァイトシュリフトヒュールヒ
エ ミ − （Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｏｈ
ｅｍｉｅ ） 、 １ ４． ２７０ （１９７４＞に
記載されているが、この化合物の医薬品への適用につい
ては全く知られていない。
６．５−チアジアジン−２−チオンの合成はヒエミッシ
ェ ベリヒテ（Ｏｈｅｍ・Ｂｅｒ−１，１００，１６０
２（１９６７）およびツァイトシュリフトヒュールヒ
エ ミ − （Ｚｅｉｔｓｃｈｒｉｆｔ ｆｕｒ Ｏｈ
ｅｍｉｅ ） 、 １ ４． ２７０ （１９７４＞に
記載されているが、この化合物の医薬品への適用につい
ては全く知られていない。
さらにテトラヒドロ−２Ｈ−１，５，５−チアジアジン
−２−チオン骨格についても各種誘導体が合成され、殺
菌剤、家畜飼料添加剤としての用途が知られているが、
抗高脂血作用については全く知られていない。本発明化
合物の融点は。
−２−チオン骨格についても各種誘導体が合成され、殺
菌剤、家畜飼料添加剤としての用途が知られているが、
抗高脂血作用については全く知られていない。本発明化
合物の融点は。
１７０−１７２℃である。本発明に従う薬学組成物は０
本発明化合物自体あるいは適宜の薬理的に許容される結
合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビット
、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、賦形剤（
乳糖、砂糖。
本発明化合物自体あるいは適宜の薬理的に許容される結
合剤（シロップ、アラビアゴム、ゼラチン、ンルビット
、トラガント、ポリビニルピロリドンなど）、賦形剤（
乳糖、砂糖。
コーンスターチ、リン酸カルシウム、ソルビット、グリ
シンなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、メル
ク、ポリエチレングリコール。
シンなど）、潤滑剤（ステアリン酸マグネシウム、メル
ク、ポリエチレングリコール。
シリカなど）、崩壊剤（じゃがいも澱粉など）と混合し
、粉末、顆粒１錠剤またはカプセル剤などの形態をとる
ことができ、経口的に投与す、ることか望ましい。しか
しながらもちろんこれだけに限定されるものではなく、
非経口投与の可能性もありうる。
、粉末、顆粒１錠剤またはカプセル剤などの形態をとる
ことができ、経口的に投与す、ることか望ましい。しか
しながらもちろんこれだけに限定されるものではなく、
非経口投与の可能性もありうる。
成人を治療する場合の投与量は１日当り０．０＋〜２．
Ｏｆ 、好ましくは０１〜１５２で、１日１〜５回投
薬されるが９年令９体爪、症状などにより投与液が増減
されることはいうまでもない。
Ｏｆ 、好ましくは０１〜１５２で、１日１〜５回投
薬されるが９年令９体爪、症状などにより投与液が増減
されることはいうまでもない。
以下５．５−ジメチル−４，６−シフエニルーテトラヒ
ドロー２ Ｈ−１，５，５−チアジアジン−２−チオン
が抗高脂血剤として有用であることを実験方法と共に示
す。以下の実験においてｉｆ ＩＪポ血清中のコレステ
ロールは和光紬薬製コレステロール測定キット（コレス
テロールＣ−テストフコ−）を用いて測定し、ＨＤＬ中
のコレステロールに日本ケミファ製のＮＯハイセットを
用いて測定した。
ドロー２ Ｈ−１，５，５−チアジアジン−２−チオン
が抗高脂血剤として有用であることを実験方法と共に示
す。以下の実験においてｉｆ ＩＪポ血清中のコレステ
ロールは和光紬薬製コレステロール測定キット（コレス
テロールＣ−テストフコ−）を用いて測定し、ＨＤＬ中
のコレステロールに日本ケミファ製のＮＯハイセットを
用いて測定した。
トリグリセライドの定量に和光紬薬製トリグリセライド
測定キット（トリグリセライドＣ−２テストワコー）を
用いて行なった。
測定キット（トリグリセライドＣ−２テストワコー）を
用いて行なった。
なお以下の表中においてはコレステロールをｃｈｏｌ、
）リグリ七ライドをＴＧと略記する。
）リグリ七ライドをＴＧと略記する。
実験例１
リビッドエマルジョン投与高脂血症ラットにおける作用
４週令の雄ｔｌ＋ｓＤラットを一群５〜６匹とし。
毎日午前１０時に薬物′！１ｌ−０５チＯＭＣ懸濁液と
して’ Ｏｍｅ ／ Ｋｙずつ経口投与し、３０分後盾
肪乳濁液（コレステロール２２．５ ｆ、 コール酸ナ
トリウム１０２．ショ糖９０７．オリーブオイル１５０
７に水を加え全景５００ｍ１とした混合乳濁液）をラッ
ト当り２．５ ｍｌ経口投与した。３日間の試験ル」間
中このほかラット用固型飼料を自由に与えた。−夜絶食
後翌朝下大静脈から採血し、血清中の総コにステロール
、トリグリセライドとＨＤＬ中のコレステロールを定量
した。
して’ Ｏｍｅ ／ Ｋｙずつ経口投与し、３０分後盾
肪乳濁液（コレステロール２２．５ ｆ、 コール酸ナ
トリウム１０２．ショ糖９０７．オリーブオイル１５０
７に水を加え全景５００ｍ１とした混合乳濁液）をラッ
ト当り２．５ ｍｌ経口投与した。３日間の試験ル」間
中このほかラット用固型飼料を自由に与えた。−夜絶食
後翌朝下大静脈から採血し、血清中の総コにステロール
、トリグリセライドとＨＤＬ中のコレステロールを定量
した。
結果を表１に示す。
表 １
グ／ｄｐ ツ／Ｕ”９／ａＪｌ
（変化率チ）（変化率ｆ））（変化率％）本発明化合物
３［Ｔｏ ４４５ ２２１９７．４（−４５，０）
（＋８０．６） （５６）米１ クロフィブレート ３００ ９６，４ １６．８ ８７
．７（−６５，５１（＋３７．０） （４２７）コント
ロール −２６６，８１２３１５５，０実験例２ トライトン誘発高脂血症ラッ）Ｋおける作用体重２５０
〜２５０９．７週令の雄性ＳＤフラット一群５匹として
トライトンＷＲ−１５５９２５０Ｗ／ＫＰ（ｓ ｍｔ／
Ｋｙ ）を尾静脈より静脈内投与し、２４時間後（２４
時間法と工ぶ７６るいは４３時間後（４６時間法とよぶ
）Ｋ工大静脈から採血した。被験薬物はＱ、 ５ ％
ＯＭ Ｏ懸濁液として２ ｍｔ、 ／ Ｋｙずつ、トラ
イトン投与の１時間前と５時間後（２４時間法のとき）
、あるいにトライトン投与の１時間前と２５時間後（４
３時間法のとき）に経口投与した。試験期間中ラットは
絶食させた。測定は血清中のコレステロール、トリグリ
セライドについて行なった。結果を表２に示す。
３［Ｔｏ ４４５ ２２１９７．４（−４５，０）
（＋８０．６） （５６）米１ クロフィブレート ３００ ９６，４ １６．８ ８７
．７（−６５，５１（＋３７．０） （４２７）コント
ロール −２６６，８１２３１５５，０実験例２ トライトン誘発高脂血症ラッ）Ｋおける作用体重２５０
〜２５０９．７週令の雄性ＳＤフラット一群５匹として
トライトンＷＲ−１５５９２５０Ｗ／ＫＰ（ｓ ｍｔ／
Ｋｙ ）を尾静脈より静脈内投与し、２４時間後（２４
時間法と工ぶ７６るいは４３時間後（４６時間法とよぶ
）Ｋ工大静脈から採血した。被験薬物はＱ、 ５ ％
ＯＭ Ｏ懸濁液として２ ｍｔ、 ／ Ｋｙずつ、トラ
イトン投与の１時間前と５時間後（２４時間法のとき）
、あるいにトライトン投与の１時間前と２５時間後（４
３時間法のとき）に経口投与した。試験期間中ラットは
絶食させた。測定は血清中のコレステロール、トリグリ
セライドについて行なった。結果を表２に示す。
表 ２
本発明化合物 １５０ −６．０ ＋２１．８ −４３
，５ −６５．７案１ 表２ｖｃおいて１本発明化合物は２４時間法では脂質低
下作用がみられないが４６時間法において著明な脂質低
下作用を示した。
，５ −６５．７案１ 表２ｖｃおいて１本発明化合物は２４時間法では脂質低
下作用がみられないが４６時間法において著明な脂質低
下作用を示した。
実験例６
高コレステロール食による高脂血症ラットにおける作用
体重８Ｏ−９０１Ｆ（５’０日令）の雄Ｂ Ｓ Ｄ ５
ツトを一群５匹として大正ら〔薬学雑誌、ｖ。
ツトを一群５匹として大正ら〔薬学雑誌、ｖ。
８７９（１９７２））の方法により作成した１％コレス
テロール食を７日間あるいに１４日間与えた。薬物は０
５％ＯＭＯ懸濁液とし１回当り４−／々となるようにし
て毎日午前１０時に経口投与した。−夜絶食後下大静脈
から採血し、血清中総コレステロールおよびトリグリセ
ライド。
テロール食を７日間あるいに１４日間与えた。薬物は０
５％ＯＭＯ懸濁液とし１回当り４−／々となるようにし
て毎日午前１０時に経口投与した。−夜絶食後下大静脈
から採血し、血清中総コレステロールおよびトリグリセ
ライド。
更にＨＤＬ中のコレステロールを定量した。また肝臓に
洗浄後９重量を測定し０体重１００２当りの重量比をコ
ントロールと比較することにより肝肥大度をめた。７型
口の結果を表５に。
洗浄後９重量を測定し０体重１００２当りの重量比をコ
ントロールと比較することにより肝肥大度をめた。７型
口の結果を表５に。
１４日目の結果を表４に示す。
表 ６
７１目
本発明化合物 １５０ ３８５ １７．５ ６（、，２
＋１２．０（−１１，７） （−４，４１（−４ｓ、＋
）１００ ２９４．７ １９，２ ９２．７ ｉ−０＜
−５２４） （＋６．１） （−２４，５１５０２８９
，８１８，１１０４，０＋２．０（，５３６） （０）
←１５３） １０ ４２１．７ １５．８ １０５．９ ＋４．０（
−３，５） （−１２，７） （−１５，８）米１ クロフィフν−） ＋５０ ５５２２ １１．８ １１
１．８ ＋２０ｆｌ（−２３，８） （−ｘ４．ｓ）
（−９，０ン５０ ４１７．５ ＋４．４ １５５．５
＋６．０（−４，，５） （−２０，４） （＋８７
Ｊコントロール −４２６，２１８，１１１２，８−表
４ １４日目 （変イ「〕専Ａ％） （変イ眸％）（変イ七ン滲λ９６
） （％）（−６０，９） （＋１４７．ｊ） （−５
３，８）１００ ２７１．３ ２４，９ ９２．２ ＋
１０．５（−５６，７） （＋１８６．２） （−４４
，８）５０ ５８９．２ ２０，５ ８７．７ ＋１．
８（−５３，５） （＋＋５５６） （−４７，５）１
０ ５５６．５ ２０．０ 、 ９２．５ ＋５．５（
−４２，５）’（＋１２９．９） （−４４，６）＋１ クロフィブレート １５０ ４２０．ｏ １５．８ １
Ｄ、１ ＋２２．８（−２８３） （＋６８．１） ｆ
−２９，８）５ｏ ４１８．４ ９．４ １１（５，６
＋８．８（−２８，５） （＋８．０） （−５ｏ、Ｉ
）コントロール −５８５，４８７＋６６．９ −峯１
表１参照 遊発明化合物は７１目では作用があまり顕著でないが、
１４日目において強い脂質低下作用とＨＤＬ−コレステ
ロールの上昇作用があり、しかも肝肥大作用を示さない
ことが明らかになった。
＋１２．０（−１１，７） （−４，４１（−４ｓ、＋
）１００ ２９４．７ １９，２ ９２．７ ｉ−０＜
−５２４） （＋６．１） （−２４，５１５０２８９
，８１８，１１０４，０＋２．０（，５３６） （０）
←１５３） １０ ４２１．７ １５．８ １０５．９ ＋４．０（
−３，５） （−１２，７） （−１５，８）米１ クロフィフν−） ＋５０ ５５２２ １１．８ １１
１．８ ＋２０ｆｌ（−２３，８） （−ｘ４．ｓ）
（−９，０ン５０ ４１７．５ ＋４．４ １５５．５
＋６．０（−４，，５） （−２０，４） （＋８７
Ｊコントロール −４２６，２１８，１１１２，８−表
４ １４日目 （変イ「〕専Ａ％） （変イ眸％）（変イ七ン滲λ９６
） （％）（−６０，９） （＋１４７．ｊ） （−５
３，８）１００ ２７１．３ ２４，９ ９２．２ ＋
１０．５（−５６，７） （＋１８６．２） （−４４
，８）５０ ５８９．２ ２０，５ ８７．７ ＋１．
８（−５３，５） （＋＋５５６） （−４７，５）１
０ ５５６．５ ２０．０ 、 ９２．５ ＋５．５（
−４２，５）’（＋１２９．９） （−４４，６）＋１ クロフィブレート １５０ ４２０．ｏ １５．８ １
Ｄ、１ ＋２２．８（−２８３） （＋６８．１） ｆ
−２９，８）５ｏ ４１８．４ ９．４ １１（５，６
＋８．８（−２８，５） （＋８．０） （−５ｏ、Ｉ
）コントロール −５８５，４８７＋６６．９ −峯１
表１参照 遊発明化合物は７１目では作用があまり顕著でないが、
１４日目において強い脂質低下作用とＨＤＬ−コレステ
ロールの上昇作用があり、しかも肝肥大作用を示さない
ことが明らかになった。
実験例４
正常ラットの血清脂質、肝肥大度、肝臓薬物代謝酵素系
に対する作用 ６週令の雄性ラットを一群５匹として被験薬の５％アラ
ビアゴム懸濁液を１日１回５００１１ｆ／Ｋｙ７日間経
ロ投与した。−夜絶食後、採血し、血清中の総コレステ
ロール、トリグリセライドＨＤＬ中のコレステロールを
定量した。また計重量を測定し９体重１００１当りの重
量比をコントロールと比較することにより肝肥大度をめ
た。更にＧＯＴ、ＧＰＴ値を測定し、チトクロームＰ−
４５０．グルタチオン関連酵素の活性についても測定を
行ないコントロールと比較して異常な所見がないかどう
かを調べた。結果を表５１Ｃ示す。
に対する作用 ６週令の雄性ラットを一群５匹として被験薬の５％アラ
ビアゴム懸濁液を１日１回５００１１ｆ／Ｋｙ７日間経
ロ投与した。−夜絶食後、採血し、血清中の総コレステ
ロール、トリグリセライドＨＤＬ中のコレステロールを
定量した。また計重量を測定し９体重１００１当りの重
量比をコントロールと比較することにより肝肥大度をめ
た。更にＧＯＴ、ＧＰＴ値を測定し、チトクロームＰ−
４５０．グルタチオン関連酵素の活性についても測定を
行ないコントロールと比較して異常な所見がないかどう
かを調べた。結果を表５１Ｃ示す。
表 ５
（変化率％）（変化率チ）（変化率チ）（％）本発明化
合物 ５００ ３９．２ ２９，２ ５７．５ ＋７．
０（−１（Ｓ、２） （−１，０） （−２１，０１米
１ クロフィブレート ３００ ２０．６ １１，０ ３９
．２ ＋７２．０（−ｓ６．ｏ）（−６２，７）（−１
７，５）コントロール −４６，８２９，５４７，５−
米１ 表１参照 表５から本発明化合物に正常ラノＩＩＣ肝肥大をほとん
どおこさせず、またＬＤＬ−コレステロールをより大き
く低下させることがわかった。
合物 ５００ ３９．２ ２９，２ ５７．５ ＋７．
０（−１（Ｓ、２） （−１，０） （−２１，０１米
１ クロフィブレート ３００ ２０．６ １１，０ ３９
．２ ＋７２．０（−ｓ６．ｏ）（−６２，７）（−１
７，５）コントロール −４６，８２９，５４７，５−
米１ 表１参照 表５から本発明化合物に正常ラノＩＩＣ肝肥大をほとん
どおこさせず、またＬＤＬ−コレステロールをより大き
く低下させることがわかった。
またＧＯＴ、ＧＰＴなどからみた肝障害作用。
チトクロームｐ−４５０その他の肝ミクロゾーム薬物代
謝酵素系に対する作用、グルタチオン関連酵素系への作
用などについていずれも問題となる所見けみられなかっ
た。
謝酵素系に対する作用、グルタチオン関連酵素系への作
用などについていずれも問題となる所見けみられなかっ
た。
１１験例５
変異原性試験
大腸菌（ＷＰ２ＵＶｒＡ）、サルモネラ菌（Ｔｉ２Ｂ、
ＴＡｌｏｏ、ＴＡ１５５５．ＴＡ１５５８ンを用い。
ＴＡｌｏｏ、ＴＡ１５５５．ＴＡ１５５８ンを用い。
薬物代謝酵素ｓ −ｑ ｍｉｘの非共存下あるいは共存
下で変異原性を調べたところ１本発明化合物は５０００
μｌｉ’／Ｐｊｍｔｅの高濃度咬で変異原性を示さず。
下で変異原性を調べたところ１本発明化合物は５０００
μｌｉ’／Ｐｊｍｔｅの高濃度咬で変異原性を示さず。
安全性の高い化合物であることがわかった。
実験例６
急性毒性試験
ＤＤＹ系マウスを用いて検体のＣＭＯ懸濁液を経口投与
捷たは腹腔内投与して、７日後の生死により急性毒性値
をめた。本発明化合物は経口投与で４ＱΩＯｍｙ／ＫＰ
、腹腔内投与で１ｏｏｏグ／Ｋｙまで無作用であり、急
性毒性の低い安全な化合物であることがわかった。
捷たは腹腔内投与して、７日後の生死により急性毒性値
をめた。本発明化合物は経口投与で４ＱΩＯｍｙ／ＫＰ
、腹腔内投与で１ｏｏｏグ／Ｋｙまで無作用であり、急
性毒性の低い安全な化合物であることがわかった。
次に本発明の杭高脂血化合物を含有する製剤の例を示す
。
。
実施例１；錠 剤
成分（４，０００錠）
本発明化合物 ５ｏｏ（ｒ）
じゃがいも澱粉 ６６４
カルボキシメチルセルロース ８７５
ポリビニルアルコール ６１
上記成分分量をはかり、■型混合機に入れ。
均一に混合する。この混合粉末を直接打錠法で錠剤とす
る。−錠当りの重量１ｄ２５０Ｍｆである。
る。−錠当りの重量１ｄ２５０Ｍｆである。
実施例２；カプセル剤
成分（１Ｑ、０００カプセル）
本発明化合物 ２．ｓ ｏ ｏ （ｙ）じゃがいも澱粉
４００ 上記の成分分量をはかり、Ｖ型混合機に入れ。
４００ 上記の成分分量をはかり、Ｖ型混合機に入れ。
均一に混合する。この混合粉末を硬カプセルに充填する
。１カプセル当シの内容物量Ｖｉ５００である。
。１カプセル当シの内容物量Ｖｉ５００である。
実施例３；散 剤
本発明化合物 ２００ （ｐ）
乳 糖 ８００
ｉ、 ｏ ｏ 。
上記の成分分量をはがり、Ｖ型混合機に入れ均一に混合
する。
する。
特許出願人 日産化学工業株式会社
手続補正書
昭和５８年 ２月 ☆１日
１ 事件の表示
昭和５８年特許願第１５２３３９号
２ 発明の名称
抗高脂血剤
３ 補正をする者
事件との関係 特許出願人
住所 １０１東京都千代田区神田錦町３丁目７番地Ｉ４
補正命令の日付 自発補正 ５ 補正の対象 ６ 補正の内容 （１）明細書第４頁下から第３行末尾の孟を五に訂正す
る。
補正命令の日付 自発補正 ５ 補正の対象 ６ 補正の内容 （１）明細書第４頁下から第３行末尾の孟を五に訂正す
る。
（２）明細書第５頁第１行中央部のｆｕｒをｆｕｅ工に
訂正する。
訂正する。
（３）明細書第４頁下２゜行の冒頭部分のＣｈｏｌをＣ
ｈｏｌに訂正する。
ｈｏｌに訂正する。
（４）明細書第７頁第６行の中央部分の旦の次に糸を挿
入する。
入する。
（５）明細書第７頁第１３行の末尾部分の■粁の次に上
水を挿入する。
水を挿入する。
（６）明細書第８頁下から第３行の末尾部分の旦の次に
一系を挿入する。
一系を挿入する。
（７）明細書第８頁下から第２行の末尾部分の１３］の
次に、を挿入する。
次に、を挿入する。
（８）明細書第９頁表２右端列の数値−１−を＋１５０
．１に訂正する。
．１に訂正する。
（９）明細書第１０頁第７行の末尾部分の１旦の次に糸
を挿入する。
を挿入する。
（１０）明細書第１３頁第７行の冒頭部分のｍ鬼の次に
旦且及を挿入する。
旦且及を挿入する。
（１１）明細書第１５頁第１θ行の冒頭部分のＤＤヱを
す丈ヱに訂正する。
す丈ヱに訂正する。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 式（Ｉ） で示される６、５−ジメチル−４，６−シフエニルーテ
トラヒドロー２ Ｈ−１，５，５−チアジアジン−２−
チオンを有効成分として含有する抗高脂血剤
Priority Applications (8)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15233983A JPS6045515A (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | 抗高脂血剤 |
| ZA846106A ZA846106B (en) | 1983-08-19 | 1984-08-07 | Antiatherosclerotic agent |
| EP84109359A EP0135109B1 (en) | 1983-08-19 | 1984-08-07 | Antiatherosclerotic agent |
| DE8484109359T DE3469343D1 (en) | 1983-08-19 | 1984-08-07 | Antiatherosclerotic agent |
| AT84109359T ATE32497T1 (de) | 1983-08-19 | 1984-08-07 | Antiatherosklerotisches mittel. |
| US06/640,120 US4624950A (en) | 1983-08-19 | 1984-08-13 | Method for treating atherosclerosis hyperlipidema, lipid deposition on arterial walls, or raising the ratio of high density lipoprotein cholesterol to total cholesterol in serum |
| CA000461268A CA1232544A (en) | 1983-08-19 | 1984-08-17 | Antiatherosclerotic agent |
| US06/862,965 US4719209A (en) | 1983-08-19 | 1986-07-02 | Antiatherosclerotic agent compositions |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP15233983A JPS6045515A (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | 抗高脂血剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS6045515A true JPS6045515A (ja) | 1985-03-12 |
Family
ID=15538371
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP15233983A Pending JPS6045515A (ja) | 1983-08-19 | 1983-08-19 | 抗高脂血剤 |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS6045515A (ja) |
| ZA (1) | ZA846106B (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102018205991A1 (de) | 2017-08-21 | 2019-02-21 | Mitsubishi Electric Corporation | Leistungsmodul und Leistungsumrichtervorrichtung |
-
1983
- 1983-08-19 JP JP15233983A patent/JPS6045515A/ja active Pending
-
1984
- 1984-08-07 ZA ZA846106A patent/ZA846106B/xx unknown
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE102018205991A1 (de) | 2017-08-21 | 2019-02-21 | Mitsubishi Electric Corporation | Leistungsmodul und Leistungsumrichtervorrichtung |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ZA846106B (en) | 1985-03-27 |
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