EA032358B1 - Лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний - Google Patents
Лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- EA032358B1 EA032358B1 EA201691887A EA201691887A EA032358B1 EA 032358 B1 EA032358 B1 EA 032358B1 EA 201691887 A EA201691887 A EA 201691887A EA 201691887 A EA201691887 A EA 201691887A EA 032358 B1 EA032358 B1 EA 032358B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- compound
- intrahepatic
- disease
- thio
- phenoxy
- Prior art date
Links
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 60
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 55
- 230000001587 cholestatic effect Effects 0.000 title claims abstract description 43
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title description 14
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 30
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 20
- 208000008439 Biliary Liver Cirrhosis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000033222 Biliary cirrhosis primary Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 208000012654 Primary biliary cholangitis Diseases 0.000 claims abstract description 17
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 17
- 208000010157 sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 206010008609 Cholangitis sclerosing Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000000742 primary sclerosing cholangitis Diseases 0.000 claims abstract description 9
- 201000002150 Progressive familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 claims abstract description 5
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims description 5
- JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid Chemical compound C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 JWHYSEDOYMYMNM-QGZVFWFLSA-N 0.000 abstract description 21
- WTKSWPYGZDCUNQ-JZXFCXSPSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;2-[4-[(2r)-2-ethoxy-3-[4-(trifluoromethyl)phenoxy]propyl]sulfanyl-2-methylphenoxy]acetic acid;dihydrate Chemical compound O.O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O.C([C@@H](OCC)CSC=1C=C(C)C(OCC(O)=O)=CC=1)OC1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 WTKSWPYGZDCUNQ-JZXFCXSPSA-N 0.000 abstract 1
- 201000011374 Alagille syndrome Diseases 0.000 abstract 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 21
- RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N (3beta,5beta,7alpha)-3,7-Dihydroxycholan-24-oic acid Natural products OC1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)CC2 RUDATBOHQWOJDD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N ursodeoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)CC1 RUDATBOHQWOJDD-UZVSRGJWSA-N 0.000 description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 17
- 206010008635 Cholestasis Diseases 0.000 description 16
- 230000007870 cholestasis Effects 0.000 description 15
- 231100000359 cholestasis Toxicity 0.000 description 15
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 11
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 11
- 210000000013 bile duct Anatomy 0.000 description 10
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 8
- 102000006640 gamma-Glutamyltransferase Human genes 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 8
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 7
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 7
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 7
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 7
- 108020004206 Gamma-glutamyltransferase Proteins 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 6
- 208000032928 Dyslipidaemia Diseases 0.000 description 5
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 5
- 208000017170 Lipid metabolism disease Diseases 0.000 description 5
- -1 No. 1 / K + Chemical class 0.000 description 5
- 210000000941 bile Anatomy 0.000 description 5
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 5
- 229960001661 ursodiol Drugs 0.000 description 5
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N (2s,4r)-4-[(3r,5s,6r,7r,8s,9s,10s,13r,14s,17r)-6-ethyl-3,7-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1h-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]-2-methylpentanoic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)C[C@H](C)C(O)=O)CC[C@H]21 HSINOMROUCMIEA-FGVHQWLLSA-N 0.000 description 3
- OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N Chemical compound C1=NC2=C(N=C(N=C2N1[C@H]3[C@@H]([C@@H]([C@H](O3)COP(=O)(CP(=O)(O)O)O)O)O)I)N OJRUSAPKCPIVBY-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 3
- 229920001268 Cholestyramine Polymers 0.000 description 3
- 108010010234 HDL Lipoproteins Proteins 0.000 description 3
- 102000015779 HDL Lipoproteins Human genes 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 206010023126 Jaundice Diseases 0.000 description 3
- 235000019766 L-Lysine Nutrition 0.000 description 3
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 3
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 3
- 239000003613 bile acid Substances 0.000 description 3
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 3
- 230000007882 cirrhosis Effects 0.000 description 3
- 208000019425 cirrhosis of liver Diseases 0.000 description 3
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 3
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 3
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 3
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010063409 Acarodermatitis Diseases 0.000 description 2
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 101710107035 Gamma-glutamyltranspeptidase Proteins 0.000 description 2
- 101710173228 Glutathione hydrolase proenzyme Proteins 0.000 description 2
- 206010019663 Hepatic failure Diseases 0.000 description 2
- 208000035150 Hypercholesterolemia Diseases 0.000 description 2
- 206010022489 Insulin Resistance Diseases 0.000 description 2
- 150000008545 L-lysines Chemical class 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 241000447727 Scabies Species 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 2
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000349 chromosome Anatomy 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N glycine betaine Chemical compound C[N+](C)(C)CC([O-])=O KWIUHFFTVRNATP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001024 intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 2
- 230000007872 intrahepatic cholestasis Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000008604 lipoprotein metabolism Effects 0.000 description 2
- 231100000835 liver failure Toxicity 0.000 description 2
- 208000007903 liver failure Diseases 0.000 description 2
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 2
- 235000018977 lysine Nutrition 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 2
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 208000005687 scabies Diseases 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N theobromine Chemical compound CN1C(=O)NC(=O)C2=C1N=CN2C YAPQBXQYLJRXSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 2
- ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N (z)-octadec-9-enoate;tris(2-hydroxyethyl)azanium Chemical compound OCCN(CCO)CCO.CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ICLYJLBTOGPLMC-KVVVOXFISA-N 0.000 description 1
- YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 2-[(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(S(=O)CC(=O)N)C1=CC=CC=C1 YFGHCGITMMYXAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 2-amino-2-deoxy-D-glucopyranose Chemical compound N[C@H]1C(O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O MSWZFWKMSRAUBD-IVMDWMLBSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 201000001320 Atherosclerosis Diseases 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N Atorvastatin Chemical compound C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-KAYWLYCHSA-N 0.000 description 1
- XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N Atorvastatin Natural products C=1C=CC=CC=1C1=C(C=2C=CC(F)=CC=2)N(CCC(O)CC(O)CC(O)=O)C(C(C)C)=C1C(=O)NC1=CC=CC=C1 XUKUURHRXDUEBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038495 Bile acid receptor Human genes 0.000 description 1
- 108010074051 C-Reactive Protein Proteins 0.000 description 1
- 102100032752 C-reactive protein Human genes 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L Carbonate Chemical compound [O-]C([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 1
- 206010009900 Colitis ulcerative Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010023302 HDL Cholesterol Proteins 0.000 description 1
- 208000027761 Hepatic autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- 101000603876 Homo sapiens Bile acid receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000022559 Inflammatory bowel disease Diseases 0.000 description 1
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 1
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 1
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010048723 Multiple-drug resistance Diseases 0.000 description 1
- UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N N-dimethylaminoethanol Chemical compound CN(C)CCO UEEJHVSXFDXPFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000003019 Neurofibromatosis 1 Diseases 0.000 description 1
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 1
- 208000008589 Obesity Diseases 0.000 description 1
- 102000003728 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000029 Peroxisome Proliferator-Activated Receptors Proteins 0.000 description 1
- 101100244562 Pseudomonas aeruginosa (strain ATCC 15692 / DSM 22644 / CIP 104116 / JCM 14847 / LMG 12228 / 1C / PRS 101 / PAO1) oprD gene Proteins 0.000 description 1
- VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M Sodium acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O VMHLLURERBWHNL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010060755 Type V hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 201000006704 Ulcerative Colitis Diseases 0.000 description 1
- 208000026453 Watson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010048214 Xanthoma Diseases 0.000 description 1
- 206010048215 Xanthomatosis Diseases 0.000 description 1
- 201000010390 abdominal obesity-metabolic syndrome 1 Diseases 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 150000004703 alkoxides Chemical class 0.000 description 1
- 239000003908 antipruritic agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 229960005370 atorvastatin Drugs 0.000 description 1
- 230000005784 autoimmunity Effects 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N beta-D-galactosamine Natural products NC1C(O)OC(CO)C(O)C1O MSWZFWKMSRAUBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003237 betaine Drugs 0.000 description 1
- 229960000516 bezafibrate Drugs 0.000 description 1
- IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N bezafibrate Chemical compound C1=CC(OC(C)(C)C(O)=O)=CC=C1CCNC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 IIBYAHWJQTYFKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 1
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000010001 cellular homeostasis Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229960001091 chenodeoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000003167 cholangitis Diseases 0.000 description 1
- OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N choline Chemical compound C[N+](C)(C)CCO OEYIOHPDSNJKLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001231 choline Drugs 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 238000004040 coloring Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 208000031513 cyst Diseases 0.000 description 1
- UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N cysteamine Chemical compound NCCS UFULAYFCSOUIOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108700023159 delta Opioid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 102000048124 delta Opioid Receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 210000001198 duodenum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 229940012017 ethylenediamine Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000009866 extrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 1
- 230000001815 facial effect Effects 0.000 description 1
- 208000019298 familial intrahepatic cholestasis Diseases 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 229940125753 fibrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000021588 free fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 229940083124 ganglion-blocking antiadrenergic secondary and tertiary amines Drugs 0.000 description 1
- 238000001502 gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 229960002442 glucosamine Drugs 0.000 description 1
- 239000011544 gradient gel Substances 0.000 description 1
- 208000037824 growth disorder Diseases 0.000 description 1
- 210000002216 heart Anatomy 0.000 description 1
- 231100000844 hepatocellular carcinoma Toxicity 0.000 description 1
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002885 histidine Drugs 0.000 description 1
- 230000003284 homeostatic effect Effects 0.000 description 1
- XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N hydrabamine Chemical compound C([C@@H]12)CC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC[C@@]1(C)CNCCNC[C@@]1(C)[C@@H]2CCC3=CC(C(C)C)=CC=C3[C@@]2(C)CCC1 XGIHQYAWBCFNPY-AZOCGYLKSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M hydroxide Chemical compound [OH-] XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000006575 hypertriglyceridemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N isopropylamine Chemical compound CC(C)N JJWLVOIRVHMVIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003907 kidney function Effects 0.000 description 1
- 230000037356 lipid metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 238000012153 long-term therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 229960003646 lysine Drugs 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 208000011661 metabolic syndrome X Diseases 0.000 description 1
- 230000006540 mitochondrial respiration Effects 0.000 description 1
- 229960001165 modafinil Drugs 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 239000006218 nasal suppository Substances 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 235000020824 obesity Nutrition 0.000 description 1
- 229960001601 obeticholic acid Drugs 0.000 description 1
- ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N obeticholic acid Chemical compound C([C@@]12C)C[C@@H](O)C[C@H]1[C@@H](CC)[C@@H](O)[C@@H]1[C@@H]2CC[C@]2(C)[C@@H]([C@H](C)CCC(O)=O)CC[C@H]21 ZXERDUOLZKYMJM-ZWECCWDJSA-N 0.000 description 1
- 239000007935 oral tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 1
- 210000002824 peroxisome Anatomy 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011458 pharmacological treatment Methods 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003212 purines Chemical class 0.000 description 1
- 239000000018 receptor agonist Substances 0.000 description 1
- 229940044601 receptor agonist Drugs 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 239000008299 semisolid dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 210000002356 skeleton Anatomy 0.000 description 1
- 239000001632 sodium acetate Substances 0.000 description 1
- 235000017281 sodium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M sodium;1,1-dioxo-1,2-benzothiazol-3-olate;dihydrate Chemical compound O.O.[Na+].C1=CC=C2C(=O)[N-]S(=O)(=O)C2=C1 AYGJDUHQRFKLBG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M sodium;2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanol;acetate Chemical compound [Na+].CC([O-])=O.OCCN(CCO)CCO DCQXTYAFFMSNNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 238000011272 standard treatment Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 125000000446 sulfanediyl group Chemical group *S* 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004559 theobromine Drugs 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 229940117013 triethanolamine oleate Drugs 0.000 description 1
- YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N tripropylamine Chemical compound CCCN(CCC)CCC YFTHZRPMJXBUME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к способу лечения внутрипеченочного холестатического заболевания, включающему введение соединения, которое представляет собой (R)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусную кислоту или ее соль. Соединением может быть дигидрат соли (R)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусной кислоты и L-лизина. Соединение можно вводить перорально в дозе 20-200 мг/день или 50-100 мг/день, причем доза соединения рассчитана на (R)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусную кислоту. Внутрипеченочное холестатическое заболевание представляет собой первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз или синдром Алажиля.
Description
Настоящее изобретение относится к способу лечения внутрипеченочного холестатического заболевания, включающему введение соединения, которое представляет собой (Я)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусную кислоту или ее соль. Соединением может быть дигидрат соли (11)-2-(4-((2-это кси-3-(4(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусной кислоты и Ь-лизина. Соединение можно вводить перорально в дозе 20-200 мг/день или 50-100 мг/день, причем доза соединения рассчитана на (Я)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2метилфенокси)уксусную кислоту. Внутрипеченочное холестатическое заболевание представляет собой первичный билиарный цирроз, первичный склерозирующий холангит, прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз или синдром Алажиля.
Область техники
Настоящее изобретение относится к лечению внутрипеченочных холестатических заболеваний.
Предшествующий уровень техники
Внутрипеченочные холестатические заболевания.
Холестаз представляет собой состояние, при котором проток желчи из печени в двенадцатиперстную кишку замедлен или блокирован. Холестаз в целях удобства может быть разделен на два типа: внутрипеченочный холестаз внутри печени, где процесс образования желчи бывает обусловлен состояниями, такими как различные заболевания, пролонгированное внутривенное питание или побочный эффект некоторых лекарственных средств (таких как некоторые антибиотики), и внепеченочный холестаз, происходящий вне печени, где, как правило, проток желчи блокирован механическим частичным или полным закрытием желчного протока, таким как опухоли желчного протока, кисты, камни в желчном потоке, структуры или давление на желчный проток, однако первичный склерозирующий холангит (ПСХ) может быть внутрипеченочным или внепеченочным. Обычные симптомы холестаза содержат усталость, чесотку (зуд), желтуху и ксантому (отложения богатого холестерином материала под кожей). Эффекты холестаза являются выраженными и распространенными, что приводит к ухудшению заболевания печени с системным расстройством, печеночной недостаточностью и потребностью в трансплантации печени.
Внутрипеченочные холестатические заболевания содержат в порядке снижения частоты первичный билиарный цирроз (ПБЦ), первичный склерозирующий холангит (ПСХ), прогрессирующий семейный внутрипеченочный холестаз (ПСВХ) и синдром Алажиля (СА).
ПБЦ представляет собой аутоиммунное заболевание печени, характеризуемое медленным прогрессирующим разрушением малых желчных протоков печени с поражением внутридольковых протоков в ранней стадии заболевания. Когда эти протоки повреждены, желчь образуется в печени (холестаз) и по прошествии времени разрушает ткань, что может привести к рубцеванию, фиброзу и циррозу. Недавние исследования продемонстрировали, что этому могут быть подвержены вплоть до 1 на 3000-4000 человек, с количественным соотношением женского и мужского полов по меньшей мере 9:1. Не существует способа излечения от ПБЦ, и трансплантация печени часто становится необходимой, но лекарственное лечение, такое как урсодеоксихолевая кислота (УДХК, урсодиол) для снижения холестаза и улучшения функции печени, холестирамин для абсорбирования желчных кислот, модафинил от усталости, жирорастворимые витамины (витамины Α, Ό, Е и К), так как сниженный желчный поток осложняет абсорбирование этих витаминов, может замедлить прогрессирование и позволить нормальную продолжительность и качество жизни. УДХК является единственным лекарственным средством, одобренным в Соединенных Штатах для лечения ПБЦ. Японские исследователи сообщили, что добавление безафибрата, рецептора-α, активируемого пролифератором пероксисом (ΡΡΑΚα), и агониста прегнан-Х-рецептора к УДХК является целесообразным для лечения пациентов, которые не подвержены монотерапии УДХК, при этом улучшаются сывороточные билиарные ферменты, холестерин (X) и триглицериды (ТГ).
ПСХ представляет собой хроническое холестатическое заболевание печени, характеризуемое внутри или внепеченочным воспалением желчного протока и фиброзом, в конечном счете приводящими к циррозу. Считается, что основной причиной воспаления является аутоиммунность, и приблизительно три четверти пациентов с ПСХ имеют воспалительное заболевание кишечника (обычно язвенный колит), хотя по сообщениям это варьируется от страны к стране, как и распространенность (обычно в целом приводимая как приблизительно 1 на 10000) и количественное соотношение полов, обычно в целом приводимое как преимущественно мужское. Стандартное лечение содержит УДХК, которая, как было продемонстрировано, снижала повышенные количества ферментов печени у людей с ПСХ, но не улучшала жизнеспособность печени или общую жизнеспособность, и также содержит противозудные средства, холестирамин, жирорастворимые витамины и антибиотики для лечения инфекции (бактериальный холангит). В исследовании, представленном 2009, долговременная терапия с высокой дозой УДХК была связана с улучшением в сывороточных пробах печени при ПСХ, но не улучшала выживаемость и была связана с более высокими частотами серьезных нежелательных явлений. Трансплантация печени является единственным подтвержденным долговременным лечением.
ПСВХ относится к группе из трех типов детских болезней с аутосомно-рецессивным типом наследования, связанных с внутрипеченочным холестазом: семейный внутрипеченочный холестаз 1 (ПСВХ-1), недостаточность экспортирующего насоса желчных кислот (ПСВХ-2) и недостаточность белка 3 множественной лекарственной резистентности (ПСВХ-3). Они имеют комбинированную частоту возникновения 1 на 50000-100000. Начало заболевания обычно происходит перед наступлением 2-летнего возраста, при этом ПСВХ-3 обычно появляется раньше всего, но у пациентов был диагностирован ПСВХ даже в подростковом возрасте. Пациенты обычно демонстрируют холестаз, желтуху и снижение прибавки массы тела и отставание в росте, характерной является интенсивная чесотка. Может проявиться недостаточная абсорбция жира и недостаточность жирорастворимых витаминов. Биохимические маркеры содержат нормальную γ-глутамилтранспептидазу (ГГТП) в ПСВХ-1 и -2, но заметно повышенные ГГТП в ПСВХ3, тогда как уровни сывороточных желчных кислот значительно повышены, хотя сывороточные уровни холестерина, как правило, не повышены, как обычно наблюдается при холестазе, из-за того, что заболе
- 1 032358 вание обусловлено переносчиком в отличие от анатомической проблемы с билиарными клетками.
Заболевание, как правило, является прогрессирующим без трансплантации печени, что приводит к печеночной недостаточности и смерти в детском возрасте, и гепатоклеточная карцинома может развиться в ПСВХ-2 в очень раннем возрасте. Общепринятым является лекарственное лечение с УДХК, дополненной жирорастворимыми витаминами, холестирамином и панкреатическими ферментами в ПСВХ-1.
СА, также известный как синдром Алажиля-Ватсона, синдромная недостаточность желчного протока и артериопеченочная дисплазия, является аутосомным доминирующим расстройством, связанным с нарушением печени, сердца, глаза и скелета, также у больных характерные черты лица, встречается с частотой возникновения приблизительно 1 на 100000. Нарушения печени представляют собой суженные и плохо сформированные желчные протоки внутри печени, и это приводит в результате к закупориванию, непроходимости желчного потока, вызывая при этом цирроз (рубцевание) печени. СА преимущественно вызван изменениями в гене 1аддей1, расположенном на хромосоме 20. В 3-5% случаев целый ген бывает удален (отсутствует) из одной копии хромосомы 20, в оставшейся части имеют место изменения или мутации в последовательности ДНК 1аддей1. В очень маленьком количестве случаев, менее чем 1%, изменения в другом гене, Νοΐε62, приводит в результате к СА. Приблизительно в 1/3 случаев мутация является наследственной, приблизительно в 2/3 случаев мутация является новой. Не существует способа излечения от СА, хотя тяжесть заболевания печени, как правило, достигает максимума к возрасту 3-5 лет и часто исчезает к возрасту 7-8 лет. У некоторых людей печеночное заболевание будет прогрессировать до конечной стадии заболевания печени и может потребоваться трансплантация печени (приблизительно для 15% пациентов с СА требуется трансплантация печени). Ряд различных лекарственных средств, например урсодеоксихолевая кислота (УДХК, урсодиол), был использован для улучшения потока желчи и уменьшения зуда, многим пациентам предоставляли высокие дозы жирорастворимых витаминов.
Щелочная фосфатаза (ЩФ) и ГГТП являются ключевыми маркерами холестаза. Несмотря на то, что повышение одного из них отдельно не указывает на холестаз, и могут потребоваться другие параметры для подтверждения, повышения как ЩФ, так и ГГТП свидетельствуют о холестазе, и снижение обоих указывает на облегчение холестаза. Таким образом, уровни ЩФ и ГГТП служат в качестве биохимических маркеров наличия билиарной патофизиологии, представленной во внутрипеченочных холестатических заболеваниях, и уровень ЩФ был применен в качестве маркера первичного результата в клинических исследованиях внутрипеченочного заболевания, такого как ПБЦ.
Лечение для внутрипеченочных холестатических заболеваний.
Как упомянуто выше, УДХК является общепринятым средством лечения внутрипеченочных холестатических заболеваний из-за его действия в снижении холестаза и улучшении функции печени. Однако Кокрановский обзор УДХК в ПБЦ в 2012 обнаружил, что хотя УДХК демонстрировал снижение биомаркеров патологии печени, желтухи и асцитов, не было никаких свидетельств в медицинской литературе о какой-либо пользе УДХК в отношении снижения смертности или количества случаев трансплантации печени, хотя ее использование было связана с набором веса и затратами.
Для обетихолевой кислоты (6а-этилхенодеоксихолевая кислота), частично синтетического аналога желчной кислоты, которая является сильнодействующим агонистом фарнезоидного Х-рецептора, была завершена фаза 2 исследования в комбинации с урсодеоксихолевой кислотой для ПБЦ, и для нее проводится исследование во второй фазе 2 исследования отдельно на метаболизм липопротеина при ПБЦ и в фазе 3 контролируемого плацебо исследования в ПБЦ. Однако единственным долговременным лечением для многих пациентов с внутрипеченочными холестатическими заболеваниями является трансплантация печени.
Таким образом, желательно разработать фармакологическое лечение от внутрипеченочных холестатических заболеваний.
МВХ-8025.
МВХ-8025 является соединением формулы:
МВХ-8025 имеет химическое название (К)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусная кислота [ΙϋΡΑΟ название разработано СНЕМОКАШ иЬТКА 12.0]. МВХ8025 и его синтез, состав и применение раскрыты, например, в патенте США № 7301050 (соединение 15 в табл. 1, пример М, пункт формулы 49), патенте США № 7635718 (соединение 15 в табл. 1, пример М) и патенте США № 8106095 (соединение 15 в табл. 1, пример М, пункт формулы 14). Соли МВХ-8025 и лизина (Ь-лизин) и родственные соединения раскрыты в патенте США № 7709682 (МВХ-8025 соль Рлизина во всех примерах, заявлены кристаллические формы).
МВХ-8025 является перорально активным действенным (2 нМ) агонистом активируемого пролифе
- 2 032358 ратором пероксисом рецептора-δ (РРАК5), он является специфичным (>600 раз и >2500 раз по сравнению с РРАКо. и активируемыми пролифератором пероксисом γ-рецепторами). Активация ΡΡΑΚδ стимулирует окисление и использование жирных кислот, улучшает метаболизм липидов и липопротеинов в плазме, использование глюкозы и митохондриальное дыхание и сохраняет гомеостаз стволовых клеток. В соответствии с патентом США № 7301050 агонисты РРАК5, такие как МВХ-8025, рекомендованы для лечения РРАКБ-опосредованных состояний, включая диабет, сердечно-сосудистые заболевания, метаболический синдром X, гиперхолестеринемию, гипохолестеринемию липопротеинов высокой плотности (ЛПВП), гиперхолестеринемию протеинов низкой плотности (ЛПНП), дислипидемию, атеросклероз и ожирение, при этом указанная дислипидемия содержит гипертриглицеридемию и смешанную гиперлипидемию.
О фазе 2 исследования с капсулами дигидрата МВХ-8025 соли Ь-лизина в смешанной дислипидемии (6 групп, 30 объектов /группа, один раз ежесуточно плацебо, аторвастатин (АТУ) 20 мг или дигидрат МВХ-8025 соли Ь-лизина при 50 или 100 мг (рассчитанная в виде свободной кислоты) отдельно или в комбинации с АТУ 20 мг в течение 8 недель) сообщали Ваук е1 а1., МВХ-8025, Α Νονοί РетохЕоте Рго1Нета1ог ИесерЮг-δ Адошй: Ыр1б апб О1йет Ме1аЬобс ЕГГесЬ ίη Пу811р1бет1с ОуептещЫ РайепЕ Ттеа1еб \νί11ι апб \\'Ц1юи1 АЮгуаМаОп. 1. С1ш. Епбоспп. Ме1аЬ., 96(9), 2889-2897 (2011) и С1ю1 е1 а1., ЕГГесЬ оГ 111е РРАК-δ адошй МВХ-8025 оп аНетодешс бу811р1бет1а, АШетоксктокк, 220, 470-476 (2012). По сравнению с плацебо МВХ-8025 отдельно и в комбинации с АТУ значительно (Р<0,05) снижал аролипопротеин В-100 на 20-38%, ЛПНП на 18-43%, триглицериды (ТГ) на 26-30%, холестерин, кроме Х-ЛПВП, на 1841%, свободные жирные кислоты на 16-28% и высокочувствительный С-реактивный белок на 43-72%. Он повышал Х-ЛПВП на 1-12% и также снижал количество пациентов с метаболическим синдромом и преобладанием маленьких частиц ЛПНП. МВХ-8025 снижал маленькие/очень маленькие частицы ЛПНП на 40-48% по сравнению с 25% снижением с АТУ, и МВХ-8025 увеличивал большие частицы ЛПНП на 34-44% по сравнению со 30% снижением с АТУ. МВХ-8025 значительно снижал ЩФ на 32-43% по сравнению со снижением только на 4% в контрольной группе и на 6% в группе АТУ и значительно снижал ГГТП на 24-28% по сравнению со снижением только на 3% в контрольной группе и повышением на 2% в группе АТУ. Таким образом, МВХ-8025 корректирует все три нарушения уровня липидов в смешанной дислипидемии - снижает ТГ и ЛПНП и увеличивает ЛПВП, селективно обедняет частицы ЛПНП малой плотности (92%), снижает сердечно-сосудистое воспаление и улучшает другие метаболические параметры, включая снижение сывороточных аминотрансфераз, увеличивает чувствительность к инсулину (снижает оценку резистентности к инсулину в гомеостатической модели, уровень глюкозы натощак и инсулин), снижает ГГТП и ЩФ, значительно (>2 раза) снижает процент объектов, удовлетворяющих критериям метаболического синдрома, и имеет тенденцию по направлению к снижению в окружности талии и увеличению безжировой компоненты массы тела. МВХ-8025 являлся безопасным и в целом хорошо переносимым и также снижал уровни ферментов печени. Как разъяснено в публикации заявки на патент США № 2010-0152295, МВХ-8025 превращает модель I размеров частиц ЛПНП (преобладающий размер частиц ЛПНП от 25,75 нм до 26,34 нм) в модель А (преобладающий размер частиц ЛПНП более чем 26,34 нм) и модель В (преобладающий размер частиц ЛИНИ менее чем 25,75 нм) в модель I или А, где размер частиц ЛПНП измерен посредством электрофореза с градиентным гелем.
Краткая сущность изобретения
Это изобретение представляет собой лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний, содержащее терапию с МВХ-8025 или солью МВХ-8025.
Из-за того, что МВХ-8025 снижает щелочную фосфатазу и γ-глутамилтранспептидазу, которые повышены при внутрипеченочных холестатических заболеваниях, его применение приведет в результате к снижению холестаза и обеспечит эффективное лечение от этих заболеваний (известно, что другие лекарственные средства, такие как фибраты, которые также снижают ЩФ и ГГТП у пациентов с дислипидемией, снижают холестаз при внутрипеченочных холестатических заболеваниях).
В различных аспектах это изобретение относится к способу лечения внутрипеченочного холестатического заболевания, включающему введение соединения, которое представляет собой (К)-2-(4-((2этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусную кислоту или ее соль.
В одном из вариантов изобретения соединение представляет собой дигидрат соли (К)-2-(4-((2этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусной кислоты и Ь-лизина.
Согласно заявленному способу соединение можно вводить перорально.
В одном из вариантов изобретения доза соединения в способе составляет 20-200 мг/день, причем доза соединения рассчитана на (К)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2метилфенокси)уксусную кислоту.
В другом варианте изобретения доза соединения составляет 50-100 мг/день, причем доза соединения рассчитана на (К)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2метилфенокси)уксусную кислоту.
В еще одном варианте изобретения внутрипеченочное холестатическое заболевание представляет собой первичный билиарный цирроз.
- 3 032358
Согласно другому варианту изобретения внутрипеченочное холестатическое заболевание представляет собой первичный склерозирующий холангит.
Также изобретение относится к способу, где внутрипеченочное холестатическое заболевание представляет собой прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз.
В другом варианте изобретения внутрипеченочное холестатическое заболевание представляет собой синдром Алажиля.
Подробное описание изобретения
Определения.
Внутрипеченочные холестатические заболевания и их лечение описаны в абзацах с [0002] по [0012].
Терапевтически эффективное количество МВХ-8025 или соли МВХ-8025 означает количество, которого достаточно при введении человеку для лечения внутрипеченочного холестатического заболевания для осуществления лечения от внутрипеченочного холестатического заболевания. Лечащий или лечение внутрипеченочного холестатического заболевания у человека содержит одно или более из следующего:
(1) предотвращение или снижение риска развития внутрипеченочного холестатического заболевания, т.е. вызывание отсутствия развития клинических симптомов внутрипеченочного холестатического заболевания у объекта, который может быть предрасположен к внутрипеченочному холестатическому заболеванию, но еще не испытал или не проявил симптомы внутрипеченочного холестатического заболевания (т.е. профилактика);
(2) ингибирование внутрипеченочного холестатического заболевания, т.е. прекращение или снижение развития внутрипеченочного холестатического заболевания или его клинических симптомов;
(3) облегчение внутрипеченочного холестатического заболевания, т.е. вызывание регрессии, инверсии или облегчения внутрипеченочного холестатического заболевания или снижение количества, частоты, продолжительности или тяжести его клинических симптомов.
Терапевтически эффективное количество для конкретного объекта варьируется в зависимости от возраста, здоровья и физического состояния объекта, который должен быть подвергнут лечению, внутрипеченочного холестатического заболевания и его степени, оценки медицинского состояния и других релевантных факторов. Предполагается, что терапевтически эффективное количество попадет в относительно широкий диапазон, который может быть определен посредством рутинного исследования.
МВХ-8025 описан в абзацах с [0014] по [0017].
Соли (например, фармацевтически приемлимые соли) МВХ-8025 включены в это изобретение и пригодны в композициях, способах и применениях, описанных в этой заявке. Эти соли предпочтительно являются образованными с фармацевтически приемлемыми кислотами. См., например, НаибЬоок о£ РйагтасеийсаНу Ассер1аЬ1е 8а1к, 81аЫ аиб \Усгти111. еб§., Уег1ад Некейса СЫтка Ас1а, ΖϋπΗι. 8\νίΐζο 1апб. для исчерпывающего обсуждения фармацевтических солей, их выбора, приготовления и применения. Если контекст не указывает на иное, ссылка на МВХ-8025 представляет собой ссылку как на соединение, так и на его соли.
Из-за того, что МВХ-8025 содержит карбоксильную группу, она может образовывать соли, когда представленный кислотный протон реагирует с неорганическими или органическими основаниями. Как правило, МВХ-8025 подвергается обработке с избытком щелочного реагента, такого как гидроксид, карбонат или алкоксид, содержащий соответствующий катион. Катионы, такие как №1/ К+, Са2+, Мд2+ и ΝΗ4 + являются примерами катионов, представленных в фармацевтически приемлимых солях. Пригодные неорганические основания, следовательно, содержат гидроксид кальция, гидроксид калия, карбонат натрия и гидроксид натрия. Соли также могут быть приготовлены с применением органических оснований, таких как соли первичных, вторичных и третичных аминов, замещенные амины, включая встречающиеся в природе замещенные амины, и циклические амины, включая изопропиламин, триметиламин, диэтиламин, триэтиламин, трипропиламин, этаноламин, 2-диметиламиноэтанол, трометамин, лизин, аргинин, гистидин, кофеин, прокаин, гидрабамин, холин, бетаин, этилендиамин, глюкозамин, Ν-алкилглюкамины, теобромин, пурины, пиперазин, пиперидин, Ν-этилпиперидин и им подобные. Как отмечено в абзаце [0017], МВХ-8025 в настоящее время составлено в виде дигидрата его соли и Ь-лизина и МВХ-8025 также было исследовано в клинических исследованиях в виде его соли кальция.
Содержащий или включающий и их грамматические варианты представляют собой слова, обозначающие включение и не ограничение и подразумевают конкретизирование наличия заданных компонентов, групп, этапов и тому подобное, но не исключают наличие или добавление других компонентов, групп, этапов и тому подобного. Таким образом, содержащий не означает состоящий из, по существу, состоящий из или состоящий только из, и, например, состав, содержащий соединение, должен содержать это соединение, но также может содержать другие активные ингредиенты и/или вспомогательные вещества.
Состав и введение.
МВХ-8025 может быть введено любым путем, пригодным для лечения объекта и для природы состояния объекта. Пути введения содержат введение инъекцией, включая внутривенную, внутримышеч
- 4 032358 ную и подкожную инъекцию, посредством чресслизистой или чрескожной доставки, посредством местных применений, назального спрея, суппозитория и им подобного или возможно введение орально. Составы могут необязательно представлять собой липосомальные составы, эмульсии, составы, разработанные для введения лекарственного средства через слизистые мембраны или чрескожные составы. Пригодные составы для каждого из этих способов введения представлены, например, в Кеттдои: ТНе 8сюпсс аий Ртасйсе о£ Рйаттасу, 201П ей., беииато, ей., ЫрршсоИ Аййатк & ΑίΙΚίηδ. Рййайе1рЫа, Ра., υ.δ.Ά. Так как МВХ-8025 является орально доступным, типичные составы будут представлять собой оральные, и типичные лекарственные формы будут представлять собой таблетки или капсулы для орального введения. Как упомянуто в абзаце [0017], МВХ-8025 был составлен в капсулы для клинических исследований.
В зависимости от подразумеваемого пути введения фармацевтические композиции могут быть представлены в форме твердых, полутвердых или жидких лекарственных форм, предпочтительно в стандартной лекарственной форме, пригодной для одиночного введения точной дозировки. В добавление к эффективному количеству МВХ-8025 композиция может содержать пригодные фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, включая адъюванты, что облегчает обработку активных соединений в составах, которые могут быть применены фармацевтически. Фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество относится к вспомогательному веществу или смеси вспомогательных веществ, которые не воздействуют на эффективность биологической активности активного соединения(й) и которые не являются токсическими или другим образом неподходящими для объекта, которому они введены.
Для твердых композиций общепринятые вспомогательные вещества содержат, например, маннит, лактозу, крахмал, стеарат магния, сахарин натрия, тальк, целлюлозу, глюкозу, сахарозу, карбонат магния фармацевтических степеней чистоты и им подобное. Жидкие фармакологически вводимые композиции могут, например, быть приготовлены растворением, диспергированием и т.д. активного соединения, как описано в данном описании, и необязательных фармацевтических адъювантов в воде или водном вспомогательном веществе, таком как, например, вода, солевой раствор, водная декстроза и им подобные, для образования раствора или суспензии. При необходимости фармацевтическая композиция, которая должна быть введена, может также содержать минорные количества нетоксических дополнительных вспомогательных веществ, таких как смачивающие или эмульгирующие агенты, буферизующие рН агенты и им подобные, например, ацетат натрия, сорбитмонолаурат, триэтаноламин ацетат натрия, триэтаноламин олеат и т.д.
Для орального введения композиция обычно имеет форму таблетки или капсулы или, в особенности для применения в педиатрии, она может являться водным или неводным раствором, суспензией или сиропом. Таблетки и капсулы являются предпочтительными оральными формами введения. Таблетки и капсулы для орального применения обычно будут содержать одно или более широко используемых вспомогательных веществ, таких как лактоза и кукурузный крахмал. Также, как правило, бывают добавлены смазывающие агенты, такие как стеарат магния. Когда бывают применены жидкие суспензии, активный агент может быть комбинирован с эмульгирующими и суспендирующими вспомогательными веществами. При необходимости также могут быть добавлены ароматизирующие, окрашивающие и/или подслащивающие агенты. Другие необязательные вспомогательные вещества для включения в оральный состав содержат консерванты, суспендирующие агенты, загущающие агенты и им подобное.
Как правило, фармацевтическая композиция МВХ-8025 или набор, содержащий композиции МВХ8025, упакованы в контейнер с этикеткой или инструкциями или и тем, и другим, описывающими применение фармацевтической композиции или набора в лечении внутрипеченочного холестатического заболевания.
Пригодное количество МВХ-8025 (рассчитанное в виде свободной кислоты) для орального дозирования будет составлять 20-200 мг/день, предпочтительно 50-100 мг/день для взрослого объекта с внутрипеченочным холестатическим заболеванием в зависимости от заболевания, стадии заболевания и факторов, таких как печеночная и почечная функция. Т.е. пригодное количество МВХ-8025 для орального дозирования для взрослых при заболеваниях, таких как ПСХ и ПБЦ, будет подобным количествам, применяемым в клинических исследованиях. Пригодные снижения дозы по направлению к нижнему пределу вышеупомянутого внешнего диапазона будут осуществлены для объектов, которые являются детьми, при заболеваниях, таких как СА и ПСВХ, в зависимости от таких дополнительных факторов, как возраст и масса тела.
Рядовой специалист в области лечения внутрипеченочного холестатического заболевания будет способен установить терапевтически эффективное количество МВХ-8025 или соли МВХ-8025 для конкретного заболевания, стадии заболевания и пациента для достижения терапевтически эффективного количества без чрезмерного экспериментирования и полагаясь на личные знания и раскрытие заявки.
Пример.
Взрослых (объекты с внутрипеченочным холестатическим заболеванием, таким как ПБЦ) подвергали лечению с дозами 50, 100, 150 или 200 мг/день МВХ-8025. Объектам были позволены их обычные другие лекарственные средства лечения, включая УДХК. Объекты были оценены перед исследованием и с интервалами во время исследования, такими как каждые 4 недели во время исследования и через 4 недели после последней дозы терапии МВХ-8025 для оценок безопасности и фармакодинамических оце- 5 032358 нок. В каждый визит после 12-часового голодания отбирали кровь и мочу и осуществляли стандартную метаболическую панель, общий анализ крови и стандартный анализ мочи. Кровь анализировали на ОХ, Х-ЛПВП, ТГ, Х-ЛПОНП, Х-ЛПНП и аролипопротеин В, на маркеры функции печени, такие как общая и костно-специфическая щелочная фосфатаза, на γ-глутамитранспептидазу и также общий и конъюгированный билирубин. Объекты также вели дневники здоровья, которые изучались при каждом визите. Объекты демонстрировали дозозависимое улучшение их заболевания, что продемонстрировано, например, посредством снижения ЩФ и ГГТП.
Claims (9)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Способ лечения внутрипеченочного холестатического заболевания, включающий введение соединения, которое представляет собой (Я)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2метилфенокси)уксусную кислоту или ее соль.
- 2. Способ по п.1, где соединение представляет собой дигидрат соли (Я)-2-(4-((2-этокси-3-(4(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусной кислоты и Ь-лизина.
- 3. Способ по п.1 или 2, где соединение вводят перорально.
- 4. Способ по любому из пп.1-3, где доза соединения составляет 20-200 мг/день, причем доза соединения рассчитана на (Я)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2- метилфенокси)уксусную кислоту.
- 5. Способ по п.4, где доза соединения составляет 50-100 мг/день, причем доза соединения рассчитана на (Я)-2-(4-((2-этокси-3-(4-(трифторметил)фенокси)пропил)тио)-2-метилфенокси)уксусную кислоту.
- 6. Способ по любому из пп.1-5, где внутрипече ночное собой первичный билиарный цирроз.
- 7. Способ по любому из пп.1-5, где внутрипече ночное собой первичный склерозирующий холангит.
- 8. Способ по любому из пп.1-5, где внутрипече ночное собой прогрессивный семейный внутрипеченочный холестаз.
- 9. Способ по любому из пп.1-5, где внутрипече ночное собой синдром Алажиля.холестатическое холестатическое холестатическое холестатическое заболевание заболевание заболевание заболевание1^)
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US201461968037P | 2014-03-20 | 2014-03-20 | |
| PCT/US2015/021502 WO2015143178A1 (en) | 2014-03-20 | 2015-03-19 | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA201691887A1 EA201691887A1 (ru) | 2017-03-31 |
| EA032358B1 true EA032358B1 (ru) | 2019-05-31 |
Family
ID=52808186
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA201691887A EA032358B1 (ru) | 2014-03-20 | 2015-03-19 | Лечение внутрипеченочных холестатических заболеваний |
Country Status (27)
| Country | Link |
|---|---|
| US (5) | US9486428B2 (ru) |
| EP (1) | EP3119384B1 (ru) |
| JP (1) | JP6568577B2 (ru) |
| KR (1) | KR102000332B1 (ru) |
| CN (1) | CN106102734B (ru) |
| AU (1) | AU2015231232B2 (ru) |
| BR (1) | BR112016020260A8 (ru) |
| CA (1) | CA2941401C (ru) |
| CL (1) | CL2016002338A1 (ru) |
| CY (1) | CY1120927T1 (ru) |
| DK (1) | DK3119384T3 (ru) |
| EA (1) | EA032358B1 (ru) |
| ES (1) | ES2701094T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20181914T1 (ru) |
| HU (1) | HUE041733T2 (ru) |
| IL (1) | IL247920B (ru) |
| LT (1) | LT3119384T (ru) |
| MX (1) | MX367478B (ru) |
| NZ (1) | NZ724057A (ru) |
| PH (1) | PH12016501769A1 (ru) |
| PL (1) | PL3119384T3 (ru) |
| PT (1) | PT3119384T (ru) |
| RS (1) | RS57970B1 (ru) |
| SI (1) | SI3119384T1 (ru) |
| UA (1) | UA120756C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015143178A1 (ru) |
| ZA (1) | ZA201606043B (ru) |
Families Citing this family (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2346498B1 (en) * | 2008-10-17 | 2018-12-26 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Methods of reducing small, dense ldl particles |
| US10272058B2 (en) * | 2014-03-20 | 2019-04-30 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| RS59637B1 (sr) | 2014-04-11 | 2020-01-31 | Cymabay Therapeutics Inc | Tretiranje nafld i nash |
| US10512622B2 (en) | 2017-07-14 | 2019-12-24 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| PL3687523T3 (pl) * | 2017-09-26 | 2022-02-21 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Leczenie świądu cholestatycznego za pomocą seladelparu |
| WO2020102351A1 (en) * | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of obesity and its complications |
| WO2021097027A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Seladelpar for use in the treatment of alcoholic liver disease |
| US20210145775A1 (en) | 2019-11-14 | 2021-05-20 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intestinal barrier dysfunction and associated diseases |
| US20220241228A1 (en) | 2021-02-01 | 2022-08-04 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of cholangiopathies |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007033231A2 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel lysine salts of 4-((phenoxyalkyl) thio)-phenoxyacetic acid derivatives |
Family Cites Families (25)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7101993B1 (en) | 1990-01-11 | 2006-09-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligonucleotides containing 2′-O-modified purines |
| US7015315B1 (en) | 1991-12-24 | 2006-03-21 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Gapped oligonucleotides |
| US5739135A (en) | 1993-09-03 | 1998-04-14 | Bristol-Myers Squibb Company | Inhibitors of microsomal triglyceride transfer protein and method |
| US6166197A (en) | 1995-03-06 | 2000-12-26 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Oligomeric compounds having pyrimidine nucleotide (S) with 2'and 5 substitutions |
| JPH10512894A (ja) | 1995-03-06 | 1998-12-08 | アイシス・ファーマシューティカルス・インコーポレーテッド | ２’−ｏ−置換ピリミジンおよびそのオリゴマー化合物の合成の改良法 |
| EP0882061B1 (en) | 1996-02-14 | 2004-05-19 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Sugar-modified gapped oligonucleotides |
| US5883109A (en) | 1996-07-24 | 1999-03-16 | Bristol-Myers Squibb Company | Method for lowering serum lipid levels employing an MTP inhibitor in combination with another cholesterol lowering drug |
| US6066653A (en) | 1997-01-17 | 2000-05-23 | Bristol-Myers Squibb Co. | Method of treating acid lipase deficiency diseases with an MTP inhibitor and cholesterol lowering drugs |
| US7407943B2 (en) | 2001-08-01 | 2008-08-05 | Isis Pharmaceuticals, Inc. | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
| US7511131B2 (en) | 2002-11-13 | 2009-03-31 | Genzyme Corporation | Antisense modulation of apolipoprotein B expression |
| US7981915B2 (en) * | 2003-04-30 | 2011-07-19 | Beth Israel Deaconess Medical Center | Methods for modulating PPAR biological activity for the treatment of diseases caused by mutations in the CFTR gene |
| ES2378435T3 (es) | 2003-09-19 | 2012-04-12 | Janssen Pharmaceutica N.V. | �?cidos 4-((fenoxialquil)tio)-fenoxiacéticos y análogos |
| JP5697296B2 (ja) | 2004-03-05 | 2015-04-08 | ザ トラスティーズ オブ ザ ユニバーシティ オブ ペンシルバニア | 高脂血症および高コレステロール血症に関連する障害または疾患を、副作用を最小限にしつつ処置するための方法 |
| EP2346498B1 (en) | 2008-10-17 | 2018-12-26 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Methods of reducing small, dense ldl particles |
| MA34097B1 (fr) | 2010-03-30 | 2013-03-05 | Novartis Ag | Utilisations d'inhibiteurs de dgat1 |
| JOP20200043A1 (ar) | 2011-05-10 | 2017-06-16 | Amgen Inc | طرق معالجة أو منع الاضطرابات المختصة بالكوليسترول |
| US20160279085A1 (en) | 2013-11-20 | 2016-09-29 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of Severe Hyperlipidemia |
| JP2017505285A (ja) | 2013-11-20 | 2017-02-16 | サイマベイ・セラピューティクス・インコーポレイテッドＣｙｍａＢａｙ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． | ホモ接合性家族性高コレステロール血症の治療 |
| US10272058B2 (en) | 2014-03-20 | 2019-04-30 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| RS59637B1 (sr) | 2014-04-11 | 2020-01-31 | Cymabay Therapeutics Inc | Tretiranje nafld i nash |
| KR20170020514A (ko) | 2014-06-26 | 2017-02-22 | 사이머베이 쎄라퓨틱스, 인코퍼레이티드 | 중증 고중성지방혈증의 치료 |
| US10512622B2 (en) | 2017-07-14 | 2019-12-24 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
| PL3687523T3 (pl) | 2017-09-26 | 2022-02-21 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Leczenie świądu cholestatycznego za pomocą seladelparu |
| AU2019378845A1 (en) | 2018-11-16 | 2021-06-03 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Combination treatment of NAFLD and NASH |
| WO2020102351A1 (en) | 2018-11-16 | 2020-05-22 | Cymabay Therapeutics, Inc. | Treatment of obesity and its complications |
-
2015
- 2015-03-19 CN CN201580014506.0A patent/CN106102734B/zh active Active
- 2015-03-19 EA EA201691887A patent/EA032358B1/ru active IP Right Revival
- 2015-03-19 KR KR1020167025636A patent/KR102000332B1/ko active IP Right Grant
- 2015-03-19 DK DK15714132.6T patent/DK3119384T3/en active
- 2015-03-19 ES ES15714132T patent/ES2701094T3/es active Active
- 2015-03-19 WO PCT/US2015/021502 patent/WO2015143178A1/en active Application Filing
- 2015-03-19 PL PL15714132T patent/PL3119384T3/pl unknown
- 2015-03-19 NZ NZ724057A patent/NZ724057A/en unknown
- 2015-03-19 CA CA2941401A patent/CA2941401C/en active Active
- 2015-03-19 EP EP15714132.6A patent/EP3119384B1/en active Active
- 2015-03-19 JP JP2017501116A patent/JP6568577B2/ja active Active
- 2015-03-19 HU HUE15714132A patent/HUE041733T2/hu unknown
- 2015-03-19 BR BR112016020260A patent/BR112016020260A8/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-03-19 SI SI201530455T patent/SI3119384T1/sl unknown
- 2015-03-19 RS RS20181363A patent/RS57970B1/sr unknown
- 2015-03-19 AU AU2015231232A patent/AU2015231232B2/en active Active
- 2015-03-19 LT LTEP15714132.6T patent/LT3119384T/lt unknown
- 2015-03-19 MX MX2016012203A patent/MX367478B/es active IP Right Grant
- 2015-03-19 US US14/663,027 patent/US9486428B2/en active Active
- 2015-03-19 UA UAA201609525A patent/UA120756C2/uk unknown
- 2015-03-19 PT PT15714132T patent/PT3119384T/pt unknown
-
2016
- 2016-08-31 ZA ZA2016/06043A patent/ZA201606043B/en unknown
- 2016-09-08 PH PH12016501769A patent/PH12016501769A1/en unknown
- 2016-09-15 CL CL2016002338A patent/CL2016002338A1/es unknown
- 2016-09-19 IL IL247920A patent/IL247920B/en active IP Right Grant
- 2016-09-21 US US15/271,460 patent/US9808436B2/en active Active
-
2017
- 2017-09-29 US US15/720,849 patent/US10220011B2/en active Active
-
2018
- 2018-11-16 HR HRP20181914TT patent/HRP20181914T1/hr unknown
- 2018-11-28 CY CY181101264T patent/CY1120927T1/el unknown
- 2018-12-17 US US16/222,325 patent/US10828273B2/en active Active
-
2020
- 2020-10-03 US US17/062,545 patent/US11406611B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2007033231A2 (en) * | 2005-09-14 | 2007-03-22 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Novel lysine salts of 4-((phenoxyalkyl) thio)-phenoxyacetic acid derivatives |
Non-Patent Citations (4)
| Title |
|---|
| "Clinical Methods: The History, Physical, and Laboratory Examinations. 3rd edition.", 1 January 1990, Boston, article DAVID H VROON, ISRAILI ZAFAR: "Alkaline Phosphatase and Gamma Glutamyltransferase", pages: 494 - 496, XP055192141 * |
| Anonymous: "Cholestasis - Wikipedia, the free encyclopedia", 11 June 2013 (2013-06-11), XP055192135, Retrieved from the Internet: URL:http://en.wikipedia.org/w/index.php?title=Cholestasis&oldid=559348356 [retrieved on 2015-05-28] page 2, "Biochemical pathology" * |
| BAYS H E; SCHWARTZ S; LITTLEJOHN III T; KERZNER B; KRAUSS R M; KARPF D B; CHOI Y -J; WANG X; NAIM S; ROBERTS B K: "MBX-8025, a novel peroxisome proliferator receptor-[delta] agonist: Lipid and other metabolic effects in dyslipidemic overweight patients treated with and without atorvastatin", JOURNAL OF CLINICAL ENDOCRINOLOGY & METABOLISM, ENDOCRINE SOCIETY, US, vol. 96, no. 9, 1 September 2011 (2011-09-01), US, pages 2889 - 2897, XP008152800, ISSN: 0021-972x, DOI: 10.1210/jc.2011-1061 * |
| K. IWAISAKO, HAIMERL M., PAIK Y.-H., TAURA K., KODAMA Y., SIRLIN C., YU E., YU R. T., DOWNES M., EVANS R. M., BRENNER D. A., SCHNA: "Protection from liver fibrosis by a peroxisome proliferator-activated receptor delta� agonist", PROCEEDINGS OF THE NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, NATIONAL ACADEMY OF SCIENCES, vol. 109, no. 21, 22 May 2012 (2012-05-22), pages E1369 - E1376, XP055192254, ISSN: 00278424, DOI: 10.1073/pnas.1202464109 * |
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US11406611B2 (en) | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases | |
| US11596614B2 (en) | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases | |
| US11224580B2 (en) | Treatment of intrahepatic cholestatic diseases |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |
|
| NF4A | Restoration of lapsed right to a eurasian patent |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU |