JPS604184A - Pyrazoloindazole derivative - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:The compound of formula I (R1 is H or methyl; R2 is H, methyl or phenyl). EXAMPLE:2-Bromo-7-methyl-9-phenyl-2, 3-dihydro-1H-pyrazolo[ 1,2-a ]-indazolium bromide. USE:A bronchodilator. PREPARATION:The compound of formula I is obtained by the thermal cyclization of the compound of formula II. The starting compound of formula II can be prepared easily by reacting the compound of formula III with alkyl bromide, and adding bromine to the reaction product. The compound of formula I can be converted to the compound of formula IV by reacting with NaHCO3 in an aqueous solution. A compound of formula IV wherein R3 is CH3 is prepared directly by reacting the compound of formula III with 3-chloro-2-methyl-1-propene, adding bromine to the reaction product, and thermally cyclizing the addition product.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は次の一般式（，１）及び（ＩＩ）（式中Ｒ１は
水素原子又はメチル基を、Ｒ２は水素原子、メチル基又
はフェニル基を、　Ｒ３は水素原子又はメチル基を意味
する）で表わされるピラゾロインダゾール誘導体に関す
る。Detailed Description of the Invention The present invention is based on the following general formulas (,1) and (II) (where R1 is a hydrogen atom or a methyl group, R2 is a hydrogen atom, a methyl group, or a phenyl group, and R3 is a hydrogen atom) or methyl group).

式（１）の本発明の化合物は、例えば次の方法により製
造させる。即ち、次の一般式Ｃｕ１ｌ）ＣＨ，ＣＨ−Ｃ
Ｈ，Ｂｒ ８「 （式中Ｒ１，Ｒ２は前記の意味を有する）で表わされる
化合物を加熱、閉環せしめることにより製造される。な
お、化合物（ＩＩ）は、一般式（ＩＶ）で表わ（式中Ｒ
１ｙ　Ｒ２は前記の意味を有する）にアリルブロマイド
を反応させた後、臭素を付加させることにより容易に得
られる。The compound of the present invention of formula (1) is produced, for example, by the following method. That is, the following general formula Cu1l)CH,CH-C
It is produced by heating and ring-closing a compound represented by H, Br 8" (wherein R1 and R2 have the above-mentioned meanings). Compound (II) is represented by general formula (IV) ( In the formula R
1y R2 has the above-mentioned meaning) by reacting with allyl bromide and then adding bromine.

式（Ｉｆ）の化合物は、式〔Ｉ〕の化合物を水溶液中、
炭酸水素ナトリウムを反応させることにより得られる。The compound of formula (If) is obtained by preparing the compound of formula [I] in an aqueous solution.
Obtained by reacting sodium hydrogen carbonate.

なお、式（ＩＩ）においてＲ３＝ＯＨ３のものは式ＣＩ
Ｖ）の化合物に３−クロロ−２〜メチル−１−プリペン
を反応させ、臭素を付加させた後加熱、閉環さ５−メチ
ル−３−フェニルインダゾール３２．６２、アリルブロ
マイド１８．９　ｆ　、テトラブチルアンモニウムブ四
マイト３ｆをベンゼン２０〇−及び２５％水酸化ナトリ
ウム水溶液１２０ｄに加え６０℃、３０分攪拌する。ベ
ンゼン層を分取後、水洗、乾燥し減圧濃縮する。残渣を
四塩化炭素３００ゴにとかし、氷冷下口塩化炭素５０１
１Ｌｌにとかした臭素２５ｆを滴下する。滴下後室温で
１０分攪拌し、１１ホルムを加え下に沈んだ油状物を溶
かす。有機層を水洗、乾燥後、減圧濃縮する。残渣をメ
チルエチルケントン２００ｍにとかし、加熱還流１５時
間行い、析出物を沖過すると、２−ブロム−７−メチル
−９−フェニル−２，３−ジヒド０−　ＩＨ−ピラゾロ
（１，２−ａ）インダゾリウムブロマイド３４．９　ｆ
得られる。これを水から再結晶すると、分解点１８３℃
を示す。In addition, in formula (II), the one where R3=OH3 is represented by the formula CI
The compound of V) was reacted with 3-chloro-2-methyl-1-prepene, bromine was added thereto, and the ring was closed by heating. Add 3f of butylammonium butymite to 200d of benzene and 120d of 25% aqueous sodium hydroxide solution and stir at 60°C for 30 minutes. After separating the benzene layer, it is washed with water, dried and concentrated under reduced pressure. Dissolve the residue in 300 g of carbon tetrachloride, cool with ice and cool with 501 g of carbon chloride.
25f of bromine dissolved in 1 L is added dropwise. After the dropwise addition, the mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, and 11-form was added to dissolve the oily substance that had sunk to the bottom. The organic layer is washed with water, dried, and concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in 200 m of methyl ethyl kentone, heated under reflux for 15 hours, and the precipitate was filtered off to give 2-bromo-7-methyl-9-phenyl-2,3-dihydro-IH-pyrazolo(1,2-a ) indazolium bromide 34.9 f
can get. When this is recrystallized from water, the decomposition point is 183℃
shows.

元素分析　０１７　）！ｔｓ　Ｎ２　Ｂｒ５ｔ　として
ＣＨＮ 計算値（至）　５０．０３　３．９５　６．８６実測値
（至）　５０．０４　３．９７　６．８５実施例２゜ 実施例１の方法に準じて、インダゾールより２−ブロム
−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピラゾロ〔１，２−ａ）イ
ンダゾリウムプ四マイトを得た。エタノール−エーテル
より再結晶すると分解点１８１〜２℃を示す。Elemental analysis 017)! CHN as ts N2 Br5t Calculated value (to) 50.03 3.95 6.86 Actual value (to) 50.04 3.97 6.85 Example 2゜According to the method of Example 1, 2- from indazole Bromo-2,3-dihydro-IH-pyrazolo[1,2-a) indazolium tetramite was obtained. Recrystallization from ethanol-ether shows a decomposition point of 181-2°C.

元素分析　０１０Ｈ１ＯＮ２Ｂｒ２としてＯＨＮ 計算値に）　３７．７７　３．１７　８．８１実測値（
２）　３７Ｊ０　３．１４　８．６５実施例３゜ 実施例１の方法に準じて、３−メチルインダゾールより
２−ブシムー９−メチルー２．３−ジヒドロ−ＩＨ−ピ
ラゾロ（１，２−ａ）インダゾリウムプロマイドを得た
。水−アセトンより再結晶すると分解点２０２℃を示し
た。Elemental analysis OHN calculated value as 010H1ON2Br2) 37.77 3.17 8.81 Actual value (
2) 37J0 3.14 8.65 Example 3゜According to the method of Example 1, 2-busymo-9-methyl-2,3-dihydro-IH-pyrazolo(1,2-a)in was prepared from 3-methylindazole. Dazolium bromide was obtained. Recrystallization from water-acetone showed a decomposition point of 202°C.

元素分析　０１１Ｈ１２Ｎ２Ｂｒ２　・−！−Ｈ２０と
して０　ＨＮ 計算値（至）　３８，７４　３．８４　８．２１実測値
（至）　３８，４７　３．５９　８．０２実施例４゜ 実施例１で得られた２−ブロム−７−メチル−９−フェ
ニル−２，３−ジヒドロ−ＩＨ−ピラゾｐ（１，２−ａ
）インダゾリウムブロマイドＬＯＰを水２５０ｍ／に加
え、さらに炭酸水素ナトリウム２゜５２を加え、６０℃
、４時間加熱、攪拌する。溶媒を１００罰まで濃縮し、
ＨＰ−２０（３００ＷＬｌ）のカラムクロマトに付し、
目的物を分取、濃縮し、残渣をアセトンに懸濁、濾過し
、７−メチル−９−フェニル−９Ｈ−ビラゾｔ’（１，
２−ａ）インダゾリウムプロマイド５．１ｆを得る。水
より再結晶すると分解点２３８℃を示す。Elemental analysis 011H12N2Br2 ・-! -H20 as 0 HN Calculated value (to) 38,74 3.84 8.21 Actual value (to) 38,47 3.59 8.02 Example 4゜2-Brom-7- obtained in Example 1 Methyl-9-phenyl-2,3-dihydro-IH-pyrazo p(1,2-a
) Add indazolium bromide LOP to 250 m of water, add 2°52 of sodium bicarbonate, and heat at 60°C.
, heat and stir for 4 hours. Concentrate the solvent to 100%,
Subjected to HP-20 (300WLl) column chromatography,
The target product was collected and concentrated, and the residue was suspended in acetone and filtered to obtain 7-methyl-9-phenyl-9H-virazot' (1,
2-a) Obtain indazolium bromide 5.1f. When recrystallized from water, it shows a decomposition point of 238°C.

元素分析　０１７Ｈ１５Ｎ２ＢｒとしてＯＨＮ 計算値（至）　６２．４０　４．６２　８．５６実測値
（転）　６２．３１　４．６４　８．６０実施例５゜ 実施例２で得られた、２〜ブロム−２，３−ジヒドロ−
ＩＨ−ピラゾロ［：１，２−ａ］インダゾリウムプロマ
イドより、実施例４の方法に準じて、９Ｈ−ピラゾロ（
１，２−ａ）インダゾリウムプロマイドを得た。水−ア
セトンより再結晶すると融点２２２〜３℃を示す。Elemental analysis OHN as 017H15N2Br Calculated value (total) 62.40 4.62 8.56 Actual value (total) 62.31 4.64 8.60 Example 5゜2~Brom-2 obtained in Example 2 ,3-dihydro-
From IH-pyrazolo[:1,2-a]indazolium bromide, 9H-pyrazolo(
1,2-a) Indazolium bromide was obtained. When recrystallized from water-acetone, it shows a melting point of 222-3°C.

元素分析　０１０　Ｒ９Ｎ２　ＢｒとしてＯＨＮ 計算値（１）　５０．６６　３．８３　１１．８２実測
値％　５０．５４　３．７９　１１．６０実施例６゜ 実施例３で得られた、２−ブロム−９−メチル−２，３
−ジヒドロ−ＩＨ−ピラゾロ（１，２−ａ）インダゾリ
ウムブロマイドより実施例４の方法に準じて９−メチル
−９Ｈ−ピラゾロＣＩ、２−ａ：１インダゾリウムブロ
マイドを得た。エタノール−エーテルより再結晶すると
ｍ　ｐ　２０５〜６℃を示す。Elemental analysis 010 R9N2 OHN as Br Calculated value (1) 50.66 3.83 11.82 Actual value % 50.54 3.79 11.60 Example 6° 2-brome-9 obtained in Example 3 -methyl-2,3
9-Methyl-9H-pyrazolo CI, 2-a:1 indazolium bromide was obtained from -dihydro-IH-pyrazolo(1,2-a) indazolium bromide according to the method of Example 4. Recrystallization from ethanol-ether shows m p of 205-6°C.

元素分析　０１１　Ｉ（１１Ｎ２　ＢｒとしてＯＨＮ 計算値（至）　５２，６１　４．４２　１１．１６実測
値（至）　５２．７１　４．３９　１１．０１実施例７
゜ ５−メチル−３−フェニルインダゾール３２．６１、テ
トラブチルアンモニウムブロマイド３２゜３−り四ロー
２−メチルーエープ田ベン１６Ｆをベンゼン２５０ゴ及
び２５％水酸化ナトリウム水溶液７０−に加え３時間加
熱還流し、ベンゼン層を水洗、乾燥、濃縮する。残渣を
四塩化炭素２５０ｄにとかし、臭素２５１を水冷下部下
する。室温３０分攪拌後、水洗、乾燥、濃縮ｌ残渣をメ
チルエチルケン）２００ｍＡ’にとかし、加熱還流３０
時間行う。析出物を濾過し、スフ−ジメチル−９−フェ
ニル−９Ｈ〜ビラゾｔ’（１，２−ａ）インダゾリウム
ブロマイド８．１１得る。水より再結晶すると分解点２
７０℃を示す。Elemental analysis 011 I (OHN as 11N2 Br Calculated value (to) 52,61 4.42 11.16 Actual value (to) 52.71 4.39 11.01 Example 7
5-Methyl-3-phenylindazole 32.61, tetrabutylammonium bromide 32.3-di-2-methyl-Apetaben 16F were added to 250 grams of benzene and 70 grams of a 25% aqueous sodium hydroxide solution and heated under reflux for 3 hours. , wash the benzene layer with water, dry and concentrate. The residue was dissolved in 250 d of carbon tetrachloride, and 251 d of bromine was added under water cooling. After stirring at room temperature for 30 minutes, the residue was washed with water, dried, and concentrated.
Do time. The precipitate was filtered to obtain 8.11 of sufu-dimethyl-9-phenyl-9H-virazot'(1,2-a) indazolium bromide. Decomposition point 2 when recrystallized from water
Indicates 70°C.

元素分析　０１８Ｈ１７Ｎ２　Ｂｒとして０　、ＨＮ 計算値（１）　６３．３５　５．０２　８．２１実測値
（Ａ　６３．１４　５．０４　８．１１出願人　中外製
薬株式会社Elemental analysis 018H17N2 0 as Br, HN Calculated value (1) 63.35 5.02 8.21 Actual value (A 63.14 5.04 8.11 Applicant Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 り一般式 （式中Ｂ１は水素原子又はメチル基を、Ｒ２は水素原子
、メチル基又はフェニル基を意味する）で表わされるピ
ラゾロインダゾール誘導体。 ２、一般式 （式中Ｒ１は水素原子又はメチル基を、Ｒ２は水素原子
、メチル基又はフェニル基を、Ｒ３は水素原子又はメチ
ル基を意味する）で表わされるピラゾロインダゾール誘
導体。[Scope of Claims] A pyrazoloindazole derivative represented by the general formula (wherein B1 represents a hydrogen atom or a methyl group, and R2 represents a hydrogen atom, a methyl group, or a phenyl group). 2. A pyrazoloindazole derivative represented by the general formula (wherein R1 means a hydrogen atom or a methyl group, R2 means a hydrogen atom, methyl group or phenyl group, and R3 means a hydrogen atom or a methyl group).