JPS6041676A - β−カルボリン−3−カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する精神作用剤 - Google Patents
β−カルボリン−3−カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する精神作用剤Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
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- Veterinary Medicine (AREA)
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- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Testing Of Short-Circuits, Discontinuities, Leakage, Or Incorrect Line Connections (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
産業上の利用分野
本発明は、新規のβ−カルボリン−3−カルゼン酸誘導
体、その製法及びこれを含有する精神作用剤に関する。
体、その製法及びこれを含有する精神作用剤に関する。
この新規化合物は、精神作用特性において有用であり、
ベンゾシアーぎビンの拮抗剤である。
ベンゾシアーぎビンの拮抗剤である。
従来の技術水準
EP公公開特許第3025芳
次の一般式で表わされる化合物が記載されていR1′
〔式中
Xは酸素、硫黄又はN Hl 0 であり、ここでR1
0は水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり、 l−は、(a)1個以上のノ)ロゲン( F,CI,B
r,I)、ヒドロキシ基、CF3基、アルコキシ基で、
又は1 111J+のアミン、ノアルキルアミノ又はア
ルコキ7力ル設ニル基によって置換されていてもよいア
ルコキシ、アリールオキシ又はアラルコキシ基又は(b
) NR I I R1 2の基(ここで、R11及び
H l 2は同−又は異なるもので、各々は(1)水素
、(11)ヒドロヤシ、(lit)アルキル、(1■)
アリール、(■)アラルキル又は(vl)シクロアルキ
ル基であり、ここで(iil)〜(■1)の4種は、1
個のヒドロキシ、カルボキシアミド、アルコキシ力ルゼ
ニル、カルボキン、モノサンカンイド又はへテロ環式基
で置換されていてもよいか、又はυ1)アルキル、アリ
ール、アラルキル又はシクロアルキルで置換されていて
よいアミノ基であるか、又はR11とR12は隣接窒素
原子と−1(kiになって置換されていてよい5−96
−又は7−員のへテロ環を形成している。但し、R11
とR12は共にヒドロキシではあり得ない)であるか、
又はXとR3は一銘になって1個の留素原子を表わし、 R4は水素、炭素原子110個までを有するアルキル、
シクロアルキル、アラルキル、フェニル又はアルコキシ
フェニル基テアリ、 RAは、F,C I 、B r 、 I 、No2.N
R”R”、NHC(ML13。
0は水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり、 l−は、(a)1個以上のノ)ロゲン( F,CI,B
r,I)、ヒドロキシ基、CF3基、アルコキシ基で、
又は1 111J+のアミン、ノアルキルアミノ又はア
ルコキ7力ル設ニル基によって置換されていてもよいア
ルコキシ、アリールオキシ又はアラルコキシ基又は(b
) NR I I R1 2の基(ここで、R11及び
H l 2は同−又は異なるもので、各々は(1)水素
、(11)ヒドロヤシ、(lit)アルキル、(1■)
アリール、(■)アラルキル又は(vl)シクロアルキ
ル基であり、ここで(iil)〜(■1)の4種は、1
個のヒドロキシ、カルボキシアミド、アルコキシ力ルゼ
ニル、カルボキン、モノサンカンイド又はへテロ環式基
で置換されていてもよいか、又はυ1)アルキル、アリ
ール、アラルキル又はシクロアルキルで置換されていて
よいアミノ基であるか、又はR11とR12は隣接窒素
原子と−1(kiになって置換されていてよい5−96
−又は7−員のへテロ環を形成している。但し、R11
とR12は共にヒドロキシではあり得ない)であるか、
又はXとR3は一銘になって1個の留素原子を表わし、 R4は水素、炭素原子110個までを有するアルキル、
シクロアルキル、アラルキル、フェニル又はアルコキシ
フェニル基テアリ、 RAは、F,C I 、B r 、 I 、No2.N
R”R”、NHC(ML13。
CN 、 C0OR’ ” 、 0R13,’ SCH
3又はSO□NR 1 1 R 1 2であり、ここで
R13.114は各々水素、炭糸原子畝6までヲ有し、
ヒドロキシ又はハロゲン(F,CI。
3又はSO□NR 1 1 R 1 2であり、ここで
R13.114は各々水素、炭糸原子畝6までヲ有し、
ヒドロキシ又はハロゲン(F,CI。
Br,I)で置換されていてよいアルキルでtD)す、
R11及び112は前記のものであり、ここで1〜4個
の同−又は異/jるBAが存在していてよく、R9は水
素、炭素原子畝8までを有するアルキル又はアルコキシ
カルボニル基である、但しXが酸素で、R4,RA及び
R9が各々水素である場合に、RI 1とR12は共に
水素ではあり得なく、置換分R11とR12の1方がア
ミンで、かつXが酸素で一1R4,HA及びR9の各々
が水素である場合に、1411とH12の他方は水素で
はあり得なく、Xが酸素で R3が0CI(3である場
合に、R4、RA及びR9の各々は水素ではあり得ない
〕。
R11及び112は前記のものであり、ここで1〜4個
の同−又は異/jるBAが存在していてよく、R9は水
素、炭素原子畝8までを有するアルキル又はアルコキシ
カルボニル基である、但しXが酸素で、R4,RA及び
R9が各々水素である場合に、RI 1とR12は共に
水素ではあり得なく、置換分R11とR12の1方がア
ミンで、かつXが酸素で一1R4,HA及びR9の各々
が水素である場合に、1411とH12の他方は水素で
はあり得なく、Xが酸素で R3が0CI(3である場
合に、R4、RA及びR9の各々は水素ではあり得ない
〕。
前記式で表わされる杵の化合物は、ペンゾジアゼピンレ
セゾターから、フルニトラゼノソムを排除することがで
き、ベンゾシアセビン、クロル、ノアセボキシド及びジ
アゼパムとは対照的に損なわれた運動失調症を起こさせ
ることなく攻撃を阻止することができると記載されてお
り、このことは、前6己式で表わされる化合物は非鎮静
性の鎮痙剤、抗攻撃剤、不安解消剤として、又は、スト
レス防禦のために使用するのに好適であることを意味し
ている。従って、これらは次σ)症状即ち抑うつ症を伴
なう又は伴なわない不安及び緊張状態、不安動揺及びス
トレス防禦又は過剰の刺激から生じる障害並びに病理学
的攻撃性の治療のために使用でざる。
セゾターから、フルニトラゼノソムを排除することがで
き、ベンゾシアセビン、クロル、ノアセボキシド及びジ
アゼパムとは対照的に損なわれた運動失調症を起こさせ
ることなく攻撃を阻止することができると記載されてお
り、このことは、前6己式で表わされる化合物は非鎮静
性の鎮痙剤、抗攻撃剤、不安解消剤として、又は、スト
レス防禦のために使用するのに好適であることを意味し
ている。従って、これらは次σ)症状即ち抑うつ症を伴
なう又は伴なわない不安及び緊張状態、不安動揺及びス
トレス防禦又は過剰の刺激から生じる障害並びに病理学
的攻撃性の治療のために使用でざる。
意外にも、前記群に)d4するが前i己/侍許明η11
’tl’中には記載されていない僅かな群の化合物は
、ペンゾジアゼピンレセッターに対する。シロい親和性
にもかかわらず、ベンゾジアゼピン類似系理効果の欠如
及びベンゾジアゼピンの抑制効果能力で測定されるよう
なベンゾノアぜビンの強力な拮抗物質であることが判明
した。これらの%性は、本発明の化合物を、例えばペン
ジノアビビン及びペンゾノアゼビンレセゾターに対する
親和性により作用する他の化合物を用いる治療により生
じる薬理幼果の制御及び逆作用に」、−いて極めて有用
にする。
’tl’中には記載されていない僅かな群の化合物は
、ペンゾジアゼピンレセッターに対する。シロい親和性
にもかかわらず、ベンゾジアゼピン類似系理効果の欠如
及びベンゾジアゼピンの抑制効果能力で測定されるよう
なベンゾノアぜビンの強力な拮抗物質であることが判明
した。これらの%性は、本発明の化合物を、例えばペン
ジノアビビン及びペンゾノアゼビンレセゾターに対する
親和性により作用する他の化合物を用いる治療により生
じる薬理幼果の制御及び逆作用に」、−いて極めて有用
にする。
本発明の化合物は、次式のβ−カルボリアー3−カルボ
ン酸し5得体である: 〔式中R1はメチル、エチル、n−プロピル又はイソプ
ロピルであり R2は水素、メチル、エチル、n−プロ
ピル又はイソプロピルである、但1−1R2が水素であ
る場合に R1はメチルではない〕。
ン酸し5得体である: 〔式中R1はメチル、エチル、n−プロピル又はイソプ
ロピルであり R2は水素、メチル、エチル、n−プロ
ピル又はイソプロピルである、但1−1R2が水素であ
る場合に R1はメチルではない〕。
本発明のこの化合物は、式:
〔)(:中R2は水素、メチル、エチル、n−プロピル
又はイソプロピルであり R3は、水素、メチル、エチ
ル、11−プロピル又はイソプロピルである、但し R
2が水素である場合に、R3はメチルではない〕のイン
ドール化合物を、グリオキシル酸又はホルムアルデヒド
を用いて閉環させ、史(・ζ、中間的に得られる1、2
,3.4−テトラヒドロカルiリンIM体を脱水素化し
、R3が水素の場合Wは、引続き一般式a’x (ここ
でR1はメチル、エチル、n−プロピル又はイソゾロビ
ルであり、Xは〕・ロゲン原子である)の化合物との反
応によりヒドロキシル基をエステル化することにより製
造できる。
又はイソプロピルであり R3は、水素、メチル、エチ
ル、11−プロピル又はイソプロピルである、但し R
2が水素である場合に、R3はメチルではない〕のイン
ドール化合物を、グリオキシル酸又はホルムアルデヒド
を用いて閉環させ、史(・ζ、中間的に得られる1、2
,3.4−テトラヒドロカルiリンIM体を脱水素化し
、R3が水素の場合Wは、引続き一般式a’x (ここ
でR1はメチル、エチル、n−プロピル又はイソゾロビ
ルであり、Xは〕・ロゲン原子である)の化合物との反
応によりヒドロキシル基をエステル化することにより製
造できる。
本発明の化合物は、例えは人間を含む哺乳動物に経口又
は非経腸的に適用するための、カレヌス製剤の慣用法に
よる医薬組成物の形成のために使用することができる。
は非経腸的に適用するための、カレヌス製剤の慣用法に
よる医薬組成物の形成のために使用することができる。
慣用の佐薬は、有効成分と有害には反応L ’lxい、
非経腸又は経腸適用に好適プ、C薬物学的rc 、、:
q容性の有機又は無機担持l物質である。
非経腸又は経腸適用に好適プ、C薬物学的rc 、、:
q容性の有機又は無機担持l物質である。
この種の担持剤の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリ
エチレングリコール1.ツ?リヒドロギシエトキシル化
されたヒマシ油、ピラチン、乳糖、アミロース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセ
リド及びジグリセリド、ペンタエリスリット脂肪酸エス
テル、ヒト80キシメチルセルロース及びポリビニルピ
ロリドンである。
エチレングリコール1.ツ?リヒドロギシエトキシル化
されたヒマシ油、ピラチン、乳糖、アミロース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセ
リド及びジグリセリド、ペンタエリスリット脂肪酸エス
テル、ヒト80キシメチルセルロース及びポリビニルピ
ロリドンである。
医薬製剤は、lツr望の糾合には助剤例えば、滑沢剤、
保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、滲透圧に影響する塩
、緩衝剤及び/又は着色物質及び不動化合物に有害な作
用をしない類イν、物と共に減菌され混合され雪いてよ
い。
保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、滲透圧に影響する塩
、緩衝剤及び/又は着色物質及び不動化合物に有害な作
用をしない類イν、物と共に減菌され混合され雪いてよ
い。
非経腸適用のために特に好適なのは、注射溶液又は11
(濁液′簡に・)?、l)ヒト0キゾエトキンル化され
たしマン油中に溶かした有効化合物を廟する水浴液であ
る。。
(濁液′簡に・)?、l)ヒト0キゾエトキンル化され
たしマン油中に溶かした有効化合物を廟する水浴液であ
る。。
゛アンゾルは有f:1」な単位製剤である。
経[」必用のためLCil’−)に好適なものは、タル
ク及O・/又は炭化水2≠担体又はづ・ti@剤又は類
似物をイアする錠剤、糖衣九又はカブ魅ルであり、有利
7′、c担体は、乳糖及び/又りよトウモロコシデンソ
°ン及び/又はバレイショデンプンでちる。シロップ、
エレキシール又は類隠l吻9ち防用でき、ここでは甘味
剤の添加されたベヒクルか使用さ、れうる。
ク及O・/又は炭化水2≠担体又はづ・ti@剤又は類
似物をイアする錠剤、糖衣九又はカブ魅ルであり、有利
7′、c担体は、乳糖及び/又りよトウモロコシデンソ
°ン及び/又はバレイショデンプンでちる。シロップ、
エレキシール又は類隠l吻9ち防用でき、ここでは甘味
剤の添加されたベヒクルか使用さ、れうる。
一般に、本発明の化合物は、薬物学的にル3容し5る担
体中で、単位製剤当り005〜100■よりなる単位製
剤形中に配合される。
体中で、単位製剤当り005〜100■よりなる単位製
剤形中に配合される。
本発明による化合物の投与量は患者例えばヒト又は犬に
適用する際に、o、 1〜300 my/ day有利
に1〜30 rtry/ dayである。
適用する際に、o、 1〜300 my/ day有利
に1〜30 rtry/ dayである。
背椎動物の中枢神経における特定の位置が、1.4−及
び1.5−ペンジノアゼビン結合に関して尚い特ヴ(な
崩、相性を示すことは公知で矛、ろ(5quires
%R,F、及びBraeStStlp にょるc。
び1.5−ペンジノアゼビン結合に関して尚い特ヴ(な
崩、相性を示すことは公知で矛、ろ(5quires
%R,F、及びBraeStStlp にょるc。
Nature(London) 266(1977年)
734頁、euti:)。これらの位置は、ベンゾジア
ゼピンレセプターと称される。
734頁、euti:)。これらの位置は、ベンゾジア
ゼピンレセプターと称される。
作用効果
不発明の化合物の薬物学的特性は、放射線(27識され
たフルニトラゼノぐムを、このよう1よペンゾジアゼ・
ぐムレセプターから排除する+11力及びベンタゾール
誘発額itんに拮抗するりヒカを測定することによって
調査した。
たフルニトラゼノぐムを、このよう1よペンゾジアゼ・
ぐムレセプターから排除する+11力及びベンタゾール
誘発額itんに拮抗するりヒカを測定することによって
調査した。
本発明の化合物のこの排除能力は、IC5o値及びED
6o値の測定により測定した。
6o値の測定により測定した。
IC5o値は、例えばラッテの脳膜の懸濁液0.55計
の全量よりなる試料中の3H−フルニトラゼ・♀ム(1
,0HM、0°C)の特異結合の50%の排除を起こさ
せる濃度を意味する。この排除試験は次のように実施さ
れる: 25 rrMil(H2PO4(pH=7.1 )中の
未処理ラッテ大脳の懸濁液(組織5〜10m9/試料)
0.50廐を0℃で、3H−ジアゼパム(特A活性8
7Ci/ 111モル、1.OnM)Dは3H−フルニ
ド、ラゼノソム(特異活性87 C4/m−eh、1.
0HM)と共に4.0〜60分間恒温保持する。この恒
温保持の後に懸濁液をワットマンGF/Cガラス繊維フ
ィルター いVllatman G F/Cglass
Nbre filtrers ) を通して濾過し、
残分な冷緩衝液で2回洗浄し、シンチレーション計測に
より放射能を測定する。
の全量よりなる試料中の3H−フルニトラゼ・♀ム(1
,0HM、0°C)の特異結合の50%の排除を起こさ
せる濃度を意味する。この排除試験は次のように実施さ
れる: 25 rrMil(H2PO4(pH=7.1 )中の
未処理ラッテ大脳の懸濁液(組織5〜10m9/試料)
0.50廐を0℃で、3H−ジアゼパム(特A活性8
7Ci/ 111モル、1.OnM)Dは3H−フルニ
ド、ラゼノソム(特異活性87 C4/m−eh、1.
0HM)と共に4.0〜60分間恒温保持する。この恒
温保持の後に懸濁液をワットマンGF/Cガラス繊維フ
ィルター いVllatman G F/Cglass
Nbre filtrers ) を通して濾過し、
残分な冷緩衝液で2回洗浄し、シンチレーション計測に
より放射能を測定する。
放射hl識されたベンゾジアゼピンの添加の前に、lシ
テ定な又は過剰貸の(その排除能力を測定すべき)化合
物を添加する点を除いて、この試験を繰り返す。得られ
たデータに基づき、IC,。イ直は算出できる。
テ定な又は過剰貸の(その排除能力を測定すべき)化合
物を添加する点を除いて、この試験を繰り返す。得られ
たデータに基づき、IC,。イ直は算出できる。
IC5o値は、生産中のベンゾジアゼピンレセプターへ
のフルニトラゼ・ξムの((1異的結合を対照値の50
%まで低下させる試験物質の適用量(mg/I’&)を
表わす。このような生体内試験は次のように実施される
: 1群のマウスに種々異なるノ適用做の試験物質を通例皮
下に注射する。このマウスに15分後に3H−フルニト
ラゼパムを静脈内に適用し、史に20分後に、マウスを
殺し、−t−#しもの大脳v〜をシンチレーション計6
111により測定する。y+1j’14量−工tス答曲
約からED5o−値は6i11定される。
のフルニトラゼ・ξムの((1異的結合を対照値の50
%まで低下させる試験物質の適用量(mg/I’&)を
表わす。このような生体内試験は次のように実施される
: 1群のマウスに種々異なるノ適用做の試験物質を通例皮
下に注射する。このマウスに15分後に3H−フルニト
ラゼパムを静脈内に適用し、史に20分後に、マウスを
殺し、−t−#しもの大脳v〜をシンチレーション計6
111により測定する。y+1j’14量−工tス答曲
約からED5o−値は6i11定される。
ペンダゾール誘発額れんの拮抗作用をnbl ’?i
lだ。
lだ。
この試験は、薬物学的特性の試験モデルに従って実施し
た( R,A、Turnerにょる5cre;InIn
gMethods in Pharmac61ogy、
Acadernic I’ress、N。
た( R,A、Turnerにょる5cre;InIn
gMethods in Pharmac61ogy、
Acadernic I’ress、N。
Y、及びLondon (1965年)164頁以降、
又はび運励失藺症でのベンゾジアゼピン作用に対する本
う6明の1化合物5−インプロポキシー4−メチル−β
−カルボリン−3−カルボン酸エチルの作用効果を試験
することにより更に説明する。
又はび運励失藺症でのベンゾジアゼピン作用に対する本
う6明の1化合物5−インプロポキシー4−メチル−β
−カルボリン−3−カルボン酸エチルの作用効果を試験
することにより更に説明する。
Ni〜(RIマウス(20〜25y)におけるベンタゾ
ール誘発てんかん発作に対するベンゾシアベンタゾール
適用以前30分に、腹腔内′VC適用されたシア1.”
7eム5 rv / kgは、極母以上のベンタゾー
ル(] 50 *g7/kg、皮下適用)の適用により
誘発されるてんかん発作をまったく阻止する。
ール誘発てんかん発作に対するベンゾシアベンタゾール
適用以前30分に、腹腔内′VC適用されたシア1.”
7eム5 rv / kgは、極母以上のベンタゾー
ル(] 50 *g7/kg、皮下適用)の適用により
誘発されるてんかん発作をまったく阻止する。
本究明の化合物のベンタゾール誘発てんかん発作に刻す
るベンゾジアゼピンの作用に拮抗する51ニカを、E+
)、o−イ:Hの測定により1lilJ定した。このE
D5o−値は、ベンタゾール適用前30分にクアゼノゼ
ムs +9 / kgで、かつベンタゾール適用前15
分に試験化合物で処置tまた動物の50%で間代症れん
性発作が観察された試験化合物の濃度を表1フしている
。この試験は次のように実施した: 少なくとも4群のマウス(各群10匹)にジアゼJ?ム
s my / kgを腹腔内注射した。15分後に、各
群のマウスに種々の量のfA験化合物な腹腔内注射し、
更に15匁後にベンタゾール】50my / kgを皮
下適用した。次の30分内の間代性症れん発作を観察し
た。得られたデータに基づき、ED5o−値を計算した
。
るベンゾジアゼピンの作用に拮抗する51ニカを、E+
)、o−イ:Hの測定により1lilJ定した。このE
D5o−値は、ベンタゾール適用前30分にクアゼノゼ
ムs +9 / kgで、かつベンタゾール適用前15
分に試験化合物で処置tまた動物の50%で間代症れん
性発作が観察された試験化合物の濃度を表1フしている
。この試験は次のように実施した: 少なくとも4群のマウス(各群10匹)にジアゼJ?ム
s my / kgを腹腔内注射した。15分後に、各
群のマウスに種々の量のfA験化合物な腹腔内注射し、
更に15匁後にベンタゾール】50my / kgを皮
下適用した。次の30分内の間代性症れん発作を観察し
た。得られたデータに基づき、ED5o−値を計算した
。
この試験で、5−インプロポキシ−4−メチル−β−カ
ルiリンノーーカルボン酸エチルのED5o−値は、0
.7 my / kgであった。
ルiリンノーーカルボン酸エチルのED5o−値は、0
.7 my / kgであった。
運動失調症におけるベンゾジアゼピンの拮抗作用
NMRIffウス(20〜25.9)を6 m#I ”
ノy1度で回転していて、床から8ぼ上にある水平丸
太(直径43σ)上に乗せた。試験前30分にロラゼパ
ム2ip/kgの腹腔内注射は、すべての該動物に、2
分以内にこの丸太から3匹以上が落ちることによって定
義される運動失調症を起こさせた。本発明の化合物の、
運動失計シ症に2けろ4ンゾジアゼビンの作用に拮抗す
る能カレま、ED5o−値の6(11定により測定した
二このED5゜−値はロラゼパム2 rr+g / k
yの腹腔内注射の後15分に試験化合物で処理した動物
の50%で運動失調症がr睨察される濃度を意味する。
ノy1度で回転していて、床から8ぼ上にある水平丸
太(直径43σ)上に乗せた。試験前30分にロラゼパ
ム2ip/kgの腹腔内注射は、すべての該動物に、2
分以内にこの丸太から3匹以上が落ちることによって定
義される運動失調症を起こさせた。本発明の化合物の、
運動失計シ症に2けろ4ンゾジアゼビンの作用に拮抗す
る能カレま、ED5o−値の6(11定により測定した
二このED5゜−値はロラゼパム2 rr+g / k
yの腹腔内注射の後15分に試験化合物で処理した動物
の50%で運動失調症がr睨察される濃度を意味する。
この試験で次のように実施した:
少なくとも3群のマウス(各群8匹)の腹腔内に、ロラ
ゼパム2〜/に+9を注射した。15分後に、各群のマ
ウスに、種々異なる量の試験化合物を注射し、更に15
分後に、運動失調症に門する試験を実施した。得られた
データに基づき、ED、。−値を計算した。
ゼパム2〜/に+9を注射した。15分後に、各群のマ
ウスに、種々異なる量の試験化合物を注射し、更に15
分後に、運動失調症に門する試験を実施した。得られた
データに基づき、ED、。−値を計算した。
この試験で、5−イソプロポキシ−4−メチル−β−カ
ルボリン−3−カルボン酸エチルのED6゜−値は1.
0〜/kyであった。
ルボリン−3−カルボン酸エチルのED6゜−値は1.
0〜/kyであった。
実施例
仄の実施例につき、本発明の化合物の製造を詳赴づ−る
。
。
例 1
5−イノゾロホキシー4−メチル−β−カルボリン−3
−カルボン酸エチルエステルA、5−イソプロポキシ−
3−エトキシカルボニル−4−メチル−1,2,3,4
−テトラ酢酸エチル70m1中の2−アミノ−3(4−
インプロポキシインドール−3−イル)ブタノイック酸
エチルエステル27.、l!5gの攪拌itに、水70
mz中に溶かしたグリオキシル酸水和物999&をぢ5
加した。混合物をpH4にLr4 tjti L(10
%に2CO3−溶液)、更に2<温で6時間攪拌した。
−カルボン酸エチルエステルA、5−イソプロポキシ−
3−エトキシカルボニル−4−メチル−1,2,3,4
−テトラ酢酸エチル70m1中の2−アミノ−3(4−
インプロポキシインドール−3−イル)ブタノイック酸
エチルエステル27.、l!5gの攪拌itに、水70
mz中に溶かしたグリオキシル酸水和物999&をぢ5
加した。混合物をpH4にLr4 tjti L(10
%に2CO3−溶液)、更に2<温で6時間攪拌した。
黄色沈殿を温T過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾
燥させた。
燥させた。
次いで、濾液かもの有機相を乾燥2.:せ(Na2S0
4)、かつ蒸発させた。
4)、かつ蒸発させた。
生じる粗製生成物28.6.9 (1度126〜130
℃分解)は、更に精製することl、・Jシに使用された
。
℃分解)は、更に精製することl、・Jシに使用された
。
B、5−イソゾロホキシー4−メチルーI−力5−イソ
プロポキシ−3−エトキシカルボニル−4−メチル−1
,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−1−カ
ルボン酸203gをキシレン450d中で3.5時間還
流させた。
プロポキシ−3−エトキシカルボニル−4−メチル−1
,2,3,4−テトラヒドロ−β−カルボリン−1−カ
ルボン酸203gをキシレン450d中で3.5時間還
流させた。
混合物を蒸発させると、黄色油状物が得られるから、こ
れをDMSO250m中に溶かした。この溶液に、硫黄
366Iを添加し、混合物を140℃で合計1.5時間
攪拌した。
れをDMSO250m中に溶かした。この溶液に、硫黄
366Iを添加し、混合物を140℃で合計1.5時間
攪拌した。
溶剤を蒸発させ、残分をSiO□上で、ヘキサン−アセ
トン(1+lンを用いて精製し、た。
トン(1+lンを用いて精製し、た。
収量は、5−インプロポキシ−4−メチル−β−カルi
リン−3−カルボン酸エチルエステル(融点170〜
172℃) 8.471i+であった。
リン−3−カルボン酸エチルエステル(融点170〜
172℃) 8.471i+であった。
同様な方法で、1重々異なるトリシトファン誘導体から
次の化合物が製造された。
次の化合物が製造された。
4−エチル−5−メトキシ−β−カルボリン−3−カル
ボン酸エチルエステル、融点166〜167℃。
ボン酸エチルエステル、融点166〜167℃。
5−インゾロボキシーβ−カルゼリン−3−カルボン酸
エチルエステル、n11点209℃。
エチルエステル、n11点209℃。
例2
5−インプロポキシ−4−メチル−β−カル5−ヒドロ
キシ−4−メチル−β−カルボリン−3−カルボン酸エ
チルエステルo、 s y ヲ、エタノール50 ml
中テ、2−ブロムゾロノ々ン0、25 &及びに2GO
30,5gと共にN2−雰囲気下に4時間還流させた。
キシ−4−メチル−β−カルボリン−3−カルボン酸エ
チルエステルo、 s y ヲ、エタノール50 ml
中テ、2−ブロムゾロノ々ン0、25 &及びに2GO
30,5gと共にN2−雰囲気下に4時間還流させた。
混合物を濾過し、蒸発させた。得られる残分をS i0
2上で、ジクロルメタン−エタノール(1000+25
)を用いて4”1ν製した。
2上で、ジクロルメタン−エタノール(1000+25
)を用いて4”1ν製した。
収量は、5−イソプロアj?キシー4−メチル−β−カ
ルボリン−3−カルボン酸エチルエステル(融点170
〜172 C) 0.243 iであった。
ルボリン−3−カルボン酸エチルエステル(融点170
〜172 C) 0.243 iであった。
イ8.□A、P□オヶ、、ッ、゛、::”、−、(−5
”’:t(ほか1名) 1頁の続き 発明者 ライフ・ヘルド・イエ デンマーク国ヘレルー
プーンセン 発 明 者 ティータ−・サイデル ドイツ連邦共和国
へルリ〉マン 14 ・ノルドクローク19 /4トシュテイールシュトラーセ
”’:t(ほか1名) 1頁の続き 発明者 ライフ・ヘルド・イエ デンマーク国ヘレルー
プーンセン 発 明 者 ティータ−・サイデル ドイツ連邦共和国
へルリ〉マン 14 ・ノルドクローク19 /4トシュテイールシュトラーセ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、一般式: 〔式中R1はメチル、エチル、n−プロピル又はイソプ
ロピルであり、R2は水素、メチル、エチル、n−プロ
ピル又はイソゾロビルである、但しR2が水素の場合に
、R1はメチルでは/Iい〕のβ−カルボリン−3−カ
ルボン酸誘導体。 25−イソプロポキシ−4−メチル−β−カルボリン−
3−カルボン酸エチルである、特IY’F8FJ求の範
囲第1項記載の化合物。 3−4−エチル−5−メトキシ−β−カルゼリンノーー
カルボン酸エチルである、特許請求の範囲第1項記載の
化合物。 4.5−インプロポキシ−β−カルボリン−3−カルボ
ン酸エチルである、特許請求の範囲第1項記載の化合物
。 5、一般式 〔式中R1はメチル、エチル、n−プロピル又はイソゾ
ロビルであり、R2は水素、メチル、エチル、n−プロ
ピル又はイノプロピルである、但しR2が水素である場
合には、ltlはメチルではない〕のβ−カルボリン−
3−カルボン酸詠導体を製造するために、式: H 〔式中R2は水素、メチル、エチル、n−プロピル又は
イソゾロビルであり、R3は水素、メチル、エチル、n
−プロピル又はイソプロピルである、但し、112が水
素である場合にR3はメチルではない〕のインドール誘
導体を、グリオキシル酸又はホルムアルデヒドで閉環さ
せ、更に中間的に得られる1、2,3.4−テトラヒド
ロカルボリン誘導体を脱水素化し、R3が水素の場合に
は、引続き、一般式R’X (ここでR1はメチル、エ
チル、n−プロピル又はイソゾロビルであり、Xはハロ
ゲン原子を表わす)の化合物との反応により、ヒドロキ
シル基をエステル化することを%徴とする、β−カルボ
リン−3−カルボン酸肪導体の製法。 6、一般式: 〔式中R1はメチル、エチル、l〕−プロピル又はイソ
ゾロビルであり、R2は水素、メチル、エチル、n−プ
ロピル又はインゾロビルである、但し、R2が水素であ
る場合に11はメチルでは1よい〕のβ−カルボリン−
3−カル7I?ン酸誘導体を含有する9とを特徴とする
精神作用剤。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DK2402/83 | 1983-05-27 | ||
DK240283A DK149270C (da) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS6041676A true JPS6041676A (ja) | 1985-03-05 |
JPH089614B2 JPH089614B2 (ja) | 1996-01-31 |
Family
ID=8112124
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59106707A Expired - Lifetime JPH089614B2 (ja) | 1983-05-27 | 1984-05-28 | β―カルボリン―3―カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する精神安定剤 |
Country Status (15)
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---|---|
US (1) | US4748179A (ja) |
EP (1) | EP0128415B1 (ja) |
JP (1) | JPH089614B2 (ja) |
AT (1) | ATE36853T1 (ja) |
AU (1) | AU567163B2 (ja) |
CA (1) | CA1256877A (ja) |
DE (1) | DE3473759D1 (ja) |
DK (1) | DK149270C (ja) |
ES (1) | ES8505682A1 (ja) |
FI (1) | FI79108C (ja) |
GR (1) | GR81580B (ja) |
HU (1) | HU189904B (ja) |
IL (1) | IL71887A (ja) |
NO (1) | NO159854C (ja) |
ZA (1) | ZA844003B (ja) |
Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JPS6140284A (ja) * | 1984-05-15 | 1986-02-26 | シエ−リング・アクチエンゲゼルシヤフト | β−カルボリン−3−カルボン酸誘導体、その製造法及び該化合物を含有する、向精神作用を有する製薬学的調製剤 |
JPH05206619A (ja) * | 1991-10-04 | 1993-08-13 | Internatl Business Mach Corp <Ibm> | 電気伝導パスの同時形成方法及びボンディングチップ |
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---|---|---|---|---|
DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
FR2562071B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1986-12-19 | Sanofi Sa | Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
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JPS574987A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation |
JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
GB1084256A (ja) * | 1963-11-06 | |||
NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
JPS6023627B2 (ja) * | 1980-06-09 | 1985-06-08 | 和親 和田 | 柱状物用昇降器具 |
DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
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-
1984
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- 1984-05-22 AU AU28470/84A patent/AU567163B2/en not_active Ceased
- 1984-05-22 AT AT84105849T patent/ATE36853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 EP EP84105849A patent/EP0128415B1/en not_active Expired
- 1984-05-22 IL IL71887A patent/IL71887A/xx unknown
- 1984-05-25 HU HU842037A patent/HU189904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 CA CA000455218A patent/CA1256877A/en not_active Expired
- 1984-05-25 FI FI842112A patent/FI79108C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 ES ES532836A patent/ES8505682A1/es not_active Expired
- 1984-05-25 GR GR74830A patent/GR81580B/el unknown
- 1984-05-25 ZA ZA844003A patent/ZA844003B/xx unknown
- 1984-05-28 JP JP59106707A patent/JPH089614B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-20 US US06/746,811 patent/US4748179A/en not_active Expired - Fee Related
Patent Citations (3)
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---|---|---|---|---|
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JPH05206619A (ja) * | 1991-10-04 | 1993-08-13 | Internatl Business Mach Corp <Ibm> | 電気伝導パスの同時形成方法及びボンディングチップ |
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