JPS6041676A - β−カルボリン−３−カルボン酸誘導体、その製法及びこれを含有する精神作用剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 産業上の利用分野 本発明は、新規のβ−カルボリン−３−カルゼン酸誘導
体、その製法及びこれを含有する精神作用剤に関する。

この新規化合物は、精神作用特性において有用であり、
ベンゾシアーぎビンの拮抗剤である。

従来の技術水準 ＥＰ公公開特許第３０２５芳 次の一般式で表わされる化合物が記載されていＲ１′ 〔式中 Ｘは酸素、硫黄又はＮ　Ｈｌ　０　であり、ここでＲ１
０は水素、低級アルキル又はシクロアルキルであり、 ｌ−は、（ａ）１個以上のノ）ロゲン（　Ｆ，ＣＩ，Ｂ
ｒ，Ｉ）、ヒドロキシ基、ＣＦ３基、アルコキシ基で、
又は１　１１１Ｊ＋のアミン、ノアルキルアミノ又はア
ルコキ７力ル設ニル基によって置換されていてもよいア
ルコキシ、アリールオキシ又はアラルコキシ基又は（ｂ
）　ＮＲ　Ｉ　Ｉ　Ｒ１　２の基（ここで、Ｒ１１及び
Ｈ　ｌ　２は同−又は異なるもので、各々は（１）水素
、（１１）ヒドロヤシ、（ｌｉｔ）アルキル、（１■）
アリール、（■）アラルキル又は（ｖｌ）シクロアルキ
ル基であり、ここで（ｉｉｌ）〜（■１）の４種は、１
個のヒドロキシ、カルボキシアミド、アルコキシ力ルゼ
ニル、カルボキン、モノサンカンイド又はへテロ環式基
で置換されていてもよいか、又はυ１）アルキル、アリ
ール、アラルキル又はシクロアルキルで置換されていて
よいアミノ基であるか、又はＲ１１とＲ１２は隣接窒素
原子と−１（ｋｉになって置換されていてよい５−９６
−又は７−員のへテロ環を形成している。但し、Ｒ１１
とＲ１２は共にヒドロキシではあり得ない）であるか、
又はＸとＲ３は一銘になって１個の留素原子を表わし、 Ｒ４は水素、炭素原子１１０個までを有するアルキル、
シクロアルキル、アラルキル、フェニル又はアルコキシ
フェニル基テアリ、 ＲＡは、Ｆ，Ｃ　Ｉ　、Ｂ　ｒ　、　Ｉ　、Ｎｏ２．Ｎ
Ｒ”Ｒ”、ＮＨＣ（ＭＬ１３。

ＣＮ　、　Ｃ０ＯＲ’　”　、　０Ｒ１３，’　ＳＣＨ
３又はＳＯ□ＮＲ　１　１　Ｒ　１　２であり、ここで
Ｒ１３．１１４は各々水素、炭糸原子畝６までヲ有し、
ヒドロキシ又はハロゲン（Ｆ，ＣＩ。

Ｂｒ，Ｉ）で置換されていてよいアルキルでｔＤ）す、
Ｒ１１及び１１２は前記のものであり、ここで１〜４個
の同−又は異／ｊるＢＡが存在していてよく、Ｒ９は水
素、炭素原子畝８までを有するアルキル又はアルコキシ
カルボニル基である、但しＸが酸素で、Ｒ４，ＲＡ及び
Ｒ９が各々水素である場合に、ＲＩ　１とＲ１２は共に
水素ではあり得なく、置換分Ｒ１１とＲ１２の１方がア
ミンで、かつＸが酸素で一１Ｒ４，ＨＡ及びＲ９の各々
が水素である場合に、１４１１とＨ１２の他方は水素で
はあり得なく、Ｘが酸素で　Ｒ３が０ＣＩ（３である場
合に、Ｒ４、ＲＡ及びＲ９の各々は水素ではあり得ない
〕。

前記式で表わされる杵の化合物は、ペンゾジアゼピンレ
セゾターから、フルニトラゼノソムを排除することがで
き、ベンゾシアセビン、クロル、ノアセボキシド及びジ
アゼパムとは対照的に損なわれた運動失調症を起こさせ
ることなく攻撃を阻止することができると記載されてお
り、このことは、前６己式で表わされる化合物は非鎮静
性の鎮痙剤、抗攻撃剤、不安解消剤として、又は、スト
レス防禦のために使用するのに好適であることを意味し
ている。従って、これらは次σ）症状即ち抑うつ症を伴
なう又は伴なわない不安及び緊張状態、不安動揺及びス
トレス防禦又は過剰の刺激から生じる障害並びに病理学
的攻撃性の治療のために使用でざる。

意外にも、前記群に）ｄ４するが前ｉ己／侍許明η１１
　’ｔｌ’中には記載されていない僅かな群の化合物は
、ペンゾジアゼピンレセッターに対する。シロい親和性
にもかかわらず、ベンゾジアゼピン類似系理効果の欠如
及びベンゾジアゼピンの抑制効果能力で測定されるよう
なベンゾノアぜビンの強力な拮抗物質であることが判明
した。これらの％性は、本発明の化合物を、例えばペン
ジノアビビン及びペンゾノアゼビンレセゾターに対する
親和性により作用する他の化合物を用いる治療により生
じる薬理幼果の制御及び逆作用に」、−いて極めて有用
にする。

本発明の化合物は、次式のβ−カルボリアー３−カルボ
ン酸し５得体である： 〔式中Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプ
ロピルであり　Ｒ２は水素、メチル、エチル、ｎ−プロ
ピル又はイソプロピルである、但１−１Ｒ２が水素であ
る場合に　Ｒ１はメチルではない〕。

本発明のこの化合物は、式： 〔）（：中Ｒ２は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル
又はイソプロピルであり　Ｒ３は、水素、メチル、エチ
ル、１１−プロピル又はイソプロピルである、但し　Ｒ
２が水素である場合に、Ｒ３はメチルではない〕のイン
ドール化合物を、グリオキシル酸又はホルムアルデヒド
を用いて閉環させ、史（・ζ、中間的に得られる１、２
，３．４−テトラヒドロカルｉリンＩＭ体を脱水素化し
、Ｒ３が水素の場合Ｗは、引続き一般式ａ’ｘ　（ここ
でＲ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソゾロビ
ルであり、Ｘは〕・ロゲン原子である）の化合物との反
応によりヒドロキシル基をエステル化することにより製
造できる。

本発明の化合物は、例えは人間を含む哺乳動物に経口又
は非経腸的に適用するための、カレヌス製剤の慣用法に
よる医薬組成物の形成のために使用することができる。

慣用の佐薬は、有効成分と有害には反応Ｌ　’ｌｘい、
非経腸又は経腸適用に好適プ、Ｃ薬物学的ｒｃ　、、：
ｑ容性の有機又は無機担持ｌ物質である。

この種の担持剤の例は、水、塩溶液、アルコール、ポリ
エチレングリコール１．ツ？リヒドロギシエトキシル化
されたヒマシ油、ピラチン、乳糖、アミロース、ステア
リン酸マグネシウム、タルク、珪酸、脂肪酸モノグリセ
リド及びジグリセリド、ペンタエリスリット脂肪酸エス
テル、ヒト８０キシメチルセルロース及びポリビニルピ
ロリドンである。

医薬製剤は、ｌツｒ望の糾合には助剤例えば、滑沢剤、
保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、滲透圧に影響する塩
、緩衝剤及び／又は着色物質及び不動化合物に有害な作
用をしない類イν、物と共に減菌され混合され雪いてよ
い。

非経腸適用のために特に好適なのは、注射溶液又は１１
（濁液′簡に・）？、ｌ）ヒト０キゾエトキンル化され
たしマン油中に溶かした有効化合物を廟する水浴液であ
る。。

゛アンゾルは有ｆ：１」な単位製剤である。

経［」必用のためＬＣｉｌ’−）に好適なものは、タル
ク及Ｏ・／又は炭化水２≠担体又はづ・ｔｉ＠剤又は類
似物をイアする錠剤、糖衣九又はカブ魅ルであり、有利
７′、ｃ担体は、乳糖及び／又りよトウモロコシデンソ
°ン及び／又はバレイショデンプンでちる。シロップ、
エレキシール又は類隠ｌ吻９ち防用でき、ここでは甘味
剤の添加されたベヒクルか使用さ、れうる。

一般に、本発明の化合物は、薬物学的にル３容し５る担
体中で、単位製剤当り００５〜１００■よりなる単位製
剤形中に配合される。

本発明による化合物の投与量は患者例えばヒト又は犬に
適用する際に、ｏ、　１〜３００　ｍｙ／　ｄａｙ有利
に１〜３０　ｒｔｒｙ／　ｄａｙである。

背椎動物の中枢神経における特定の位置が、１．４−及
び１．５−ペンジノアゼビン結合に関して尚い特ヴ（な
崩、相性を示すことは公知で矛、ろ（５ｑｕｉｒｅｓ　
％Ｒ，Ｆ、及びＢｒａｅＳｔＳｔｌｐ　にょるｃ。

Ｎａｔｕｒｅ（Ｌｏｎｄｏｎ）　２６６（１９７７年）
７３４頁、ｅｕｔｉ：）。これらの位置は、ベンゾジア
ゼピンレセプターと称される。

作用効果 不発明の化合物の薬物学的特性は、放射線（２７識され
たフルニトラゼノぐムを、このよう１よペンゾジアゼ・
ぐムレセプターから排除する＋１１力及びベンタゾール
誘発額ｉｔんに拮抗するりヒカを測定することによって
調査した。

本発明の化合物のこの排除能力は、ＩＣ５ｏ値及びＥＤ
６ｏ値の測定により測定した。

ＩＣ５ｏ値は、例えばラッテの脳膜の懸濁液０．５５計
の全量よりなる試料中の３Ｈ−フルニトラゼ・♀ム（１
，０ＨＭ、０°Ｃ）の特異結合の５０％の排除を起こさ
せる濃度を意味する。この排除試験は次のように実施さ
れる： ２５　ｒｒＭｉｌ（Ｈ２ＰＯ４（ｐＨ＝７．１　）中の
未処理ラッテ大脳の懸濁液（組織５〜１０ｍ９／試料）
　０．５０廐を０℃で、３Ｈ−ジアゼパム（特Ａ活性８
７Ｃｉ／　１１１モル、１．ＯｎＭ）Ｄは３Ｈ−フルニ
ド、ラゼノソム（特異活性８７　Ｃ４／ｍ−ｅｈ、１．
０ＨＭ）と共に４．０〜６０分間恒温保持する。この恒
温保持の後に懸濁液をワットマンＧＦ／Ｃガラス繊維フ
ィルター　いＶｌｌａｔｍａｎ　Ｇ　Ｆ／Ｃｇｌａｓｓ
　Ｎｂｒｅ　ｆｉｌｔｒｅｒｓ　）　を通して濾過し、
残分な冷緩衝液で２回洗浄し、シンチレーション計測に
より放射能を測定する。

放射ｈｌ識されたベンゾジアゼピンの添加の前に、ｌシ
テ定な又は過剰貸の（その排除能力を測定すべき）化合
物を添加する点を除いて、この試験を繰り返す。得られ
たデータに基づき、ＩＣ，。イ直は算出できる。

ＩＣ５ｏ値は、生産中のベンゾジアゼピンレセプターへ
のフルニトラゼ・ξムの（（１異的結合を対照値の５０
％まで低下させる試験物質の適用量（ｍｇ／Ｉ’＆）を
表わす。このような生体内試験は次のように実施される
： １群のマウスに種々異なるノ適用做の試験物質を通例皮
下に注射する。このマウスに１５分後に３Ｈ−フルニト
ラゼパムを静脈内に適用し、史に２０分後に、マウスを
殺し、−ｔ−＃しもの大脳ｖ〜をシンチレーション計６
１１１により測定する。ｙ＋１ｊ’１４量−工ｔス答曲
約からＥＤ５ｏ−値は６ｉ１１定される。

ペンダゾール誘発額れんの拮抗作用をｎｂｌ　’？ｉ　
ｌだ。

この試験は、薬物学的特性の試験モデルに従って実施し
た（　Ｒ，Ａ、Ｔｕｒｎｅｒにょる５ｃｒｅ；ＩｎＩｎ
ｇＭｅｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃ６１ｏｇｙ、
Ａｃａｄｅｒｎｉｃ　Ｉ’ｒｅｓｓ、Ｎ。

Ｙ、及びＬｏｎｄｏｎ　（１９６５年）１６４頁以降、
又はび運励失藺症でのベンゾジアゼピン作用に対する本
う６明の１化合物５−インプロポキシー４−メチル−β
−カルボリン−３−カルボン酸エチルの作用効果を試験
することにより更に説明する。

Ｎｉ〜（ＲＩマウス（２０〜２５ｙ）におけるベンタゾ
ール誘発てんかん発作に対するベンゾシアベンタゾール
適用以前３０分に、腹腔内′ＶＣ適用されたシア１．”
　７ｅム５　ｒｖ　／　ｋｇは、極母以上のベンタゾー
ル（］　５０　＊ｇ７／ｋｇ、皮下適用）の適用により
誘発されるてんかん発作をまったく阻止する。

本究明の化合物のベンタゾール誘発てんかん発作に刻す
るベンゾジアゼピンの作用に拮抗する５１ニカを、Ｅ＋
）、ｏ−イ：Ｈの測定により１ｌｉｌＪ定した。このＥ
Ｄ５ｏ−値は、ベンタゾール適用前３０分にクアゼノゼ
ムｓ　＋９　／　ｋｇで、かつベンタゾール適用前１５
分に試験化合物で処置ｔまた動物の５０％で間代症れん
性発作が観察された試験化合物の濃度を表１フしている
。この試験は次のように実施した： 少なくとも４群のマウス（各群１０匹）にジアゼＪ？ム
ｓ　ｍｙ　／　ｋｇを腹腔内注射した。１５分後に、各
群のマウスに種々の量のｆＡ験化合物な腹腔内注射し、
更に１５匁後にベンタゾール】５０ｍｙ　／　ｋｇを皮
下適用した。次の３０分内の間代性症れん発作を観察し
た。得られたデータに基づき、ＥＤ５ｏ−値を計算した
。

この試験で、５−インプロポキシ−４−メチル−β−カ
ルｉリンノーーカルボン酸エチルのＥＤ５ｏ−値は、０
．７　ｍｙ　／　ｋｇであった。

運動失調症におけるベンゾジアゼピンの拮抗作用 ＮＭＲＩｆｆウス（２０〜２５．９）を６　ｍ＃Ｉ　”
　ノｙ１度で回転していて、床から８ぼ上にある水平丸
太（直径４３σ）上に乗せた。試験前３０分にロラゼパ
ム２ｉｐ／ｋｇの腹腔内注射は、すべての該動物に、２
分以内にこの丸太から３匹以上が落ちることによって定
義される運動失調症を起こさせた。本発明の化合物の、
運動失計シ症に２けろ４ンゾジアゼビンの作用に拮抗す
る能カレま、ＥＤ５ｏ−値の６（１１定により測定した
二このＥＤ５゜−値はロラゼパム２　ｒｒ＋ｇ　／　ｋ
ｙの腹腔内注射の後１５分に試験化合物で処理した動物
の５０％で運動失調症がｒ睨察される濃度を意味する。

この試験で次のように実施した： 少なくとも３群のマウス（各群８匹）の腹腔内に、ロラ
ゼパム２〜／に＋９を注射した。１５分後に、各群のマ
ウスに、種々異なる量の試験化合物を注射し、更に１５
分後に、運動失調症に門する試験を実施した。得られた
データに基づき、ＥＤ、。−値を計算した。

この試験で、５−イソプロポキシ−４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルのＥＤ６゜−値は１．
０〜／ｋｙであった。

実施例 仄の実施例につき、本発明の化合物の製造を詳赴づ−る
。

例　１ ５−イノゾロホキシー４−メチル−β−カルボリン−３
−カルボン酸エチルエステルＡ、５−イソプロポキシ−
３−エトキシカルボニル−４−メチル−１，２，３，４
−テトラ酢酸エチル７０ｍ１中の２−アミノ−３（４−
インプロポキシインドール−３−イル）ブタノイック酸
エチルエステル２７．、ｌ！５ｇの攪拌ｉｔに、水７０
ｍｚ中に溶かしたグリオキシル酸水和物９９９＆をぢ５
加した。混合物をｐＨ４にＬｒ４　ｔｊｔｉ　Ｌ（１０
％に２ＣＯ３−溶液）、更に２＜温で６時間攪拌した。

黄色沈殿を温Ｔ過により集め、酢酸エチルで洗浄し、乾
燥させた。

次いで、濾液かもの有機相を乾燥２．：せ（Ｎａ２Ｓ０
４）、かつ蒸発させた。

生じる粗製生成物２８．６．９　（１度１２６〜１３０
℃分解）は、更に精製することｌ、・Ｊシに使用された
。

Ｂ、５−イソゾロホキシー４−メチルーＩ−力５−イソ
プロポキシ−３−エトキシカルボニル−４−メチル−１
，２，３，４−テトラヒドロ−β−カルボリン−１−カ
ルボン酸２０３ｇをキシレン４５０ｄ中で３．５時間還
流させた。

混合物を蒸発させると、黄色油状物が得られるから、こ
れをＤＭＳＯ２５０ｍ中に溶かした。この溶液に、硫黄
３６６Ｉを添加し、混合物を１４０℃で合計１．５時間
攪拌した。

溶剤を蒸発させ、残分をＳｉＯ□上で、ヘキサン−アセ
トン（１＋ｌンを用いて精製し、た。

収量は、５−インプロポキシ−４−メチル−β−カルｉ
　リン−３−カルボン酸エチルエステル（融点１７０〜
１７２℃）　８．４７１ｉ＋であった。

同様な方法で、１重々異なるトリシトファン誘導体から
次の化合物が製造された。

４−エチル−５−メトキシ−β−カルボリン−３−カル
ボン酸エチルエステル、融点１６６〜１６７℃。

５−インゾロボキシーβ−カルゼリン−３−カルボン酸
エチルエステル、ｎ１１点２０９℃。

例２ ５−インプロポキシ−４−メチル−β−カル５−ヒドロ
キシ−４−メチル−β−カルボリン−３−カルボン酸エ
チルエステルｏ、　ｓ　ｙ　ヲ、エタノール５０　ｍｌ
中テ、２−ブロムゾロノ々ン０、２５　＆及びに２ＧＯ
３０，５ｇと共にＮ２−雰囲気下に４時間還流させた。

混合物を濾過し、蒸発させた。得られる残分をＳ　ｉ０
２上で、ジクロルメタン−エタノール（１０００＋２５
）を用いて４”１ν製した。

収量は、５−イソプロアｊ？キシー４−メチル−β−カ
ルボリン−３−カルボン酸エチルエステル（融点１７０
〜１７２　Ｃ）　０．２４３　ｉであった。

イ８．□Ａ、Ｐ□オヶ、、ッ、゛、：：”、−、（−５
”’：ｔ（ほか１名） １頁の続き 発明者　ライフ・ヘルド・イエ　デンマーク国ヘレルー
プーンセン 発　明　者　ティータ−・サイデル　ドイツ連邦共和国
へルリ〉マン　１４ ・ノルドクローク１９ ／４トシュテイールシュトラーセ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、一般式： 〔式中Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソプ
   ロピルであり、Ｒ２は水素、メチル、エチル、ｎ−プロ
   ピル又はイソゾロビルである、但しＲ２が水素の場合に
   、Ｒ１はメチルでは／Ｉい〕のβ−カルボリン−３−カ
   ルボン酸誘導体。 ２５−イソプロポキシ−４−メチル−β−カルボリン−
   ３−カルボン酸エチルである、特ＩＹ’Ｆ８ＦＪ求の範
   囲第１項記載の化合物。 ３−４−エチル−５−メトキシ−β−カルゼリンノーー
   カルボン酸エチルである、特許請求の範囲第１項記載の
   化合物。 ４．５−インプロポキシ−β−カルボリン−３−カルボ
   ン酸エチルである、特許請求の範囲第１項記載の化合物
   。 ５、一般式 〔式中Ｒ１はメチル、エチル、ｎ−プロピル又はイソゾ
   ロビルであり、Ｒ２は水素、メチル、エチル、ｎ−プロ
   ピル又はイノプロピルである、但しＲ２が水素である場
   合には、ｌｔｌはメチルではない〕のβ−カルボリン−
   ３−カルボン酸詠導体を製造するために、式： Ｈ 〔式中Ｒ２は水素、メチル、エチル、ｎ−プロピル又は
   イソゾロビルであり、Ｒ３は水素、メチル、エチル、ｎ
   −プロピル又はイソプロピルである、但し、１１２が水
   素である場合にＲ３はメチルではない〕のインドール誘
   導体を、グリオキシル酸又はホルムアルデヒドで閉環さ
   せ、更に中間的に得られる１、２，３．４−テトラヒド
   ロカルボリン誘導体を脱水素化し、Ｒ３が水素の場合に
   は、引続き、一般式Ｒ’Ｘ　（ここでＲ１はメチル、エ
   チル、ｎ−プロピル又はイソゾロビルであり、Ｘはハロ
   ゲン原子を表わす）の化合物との反応により、ヒドロキ
   シル基をエステル化することを％徴とする、β−カルボ
   リン−３−カルボン酸肪導体の製法。 ６、一般式： 〔式中Ｒ１はメチル、エチル、ｌ〕−プロピル又はイソ
   ゾロビルであり、Ｒ２は水素、メチル、エチル、ｎ−プ
   ロピル又はインゾロビルである、但し、Ｒ２が水素であ
   る場合に１１はメチルでは１よい〕のβ−カルボリン−
   ３−カル７Ｉ？ン酸誘導体を含有する９とを特徴とする
   精神作用剤。