FI79108C - Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 5-alkoxi- -karbolin-3-karboxylsyraderivat. - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 5-alkoxi- -karbolin-3-karboxylsyraderivat. Download PDFInfo
- Publication number
- FI79108C FI79108C FI842112A FI842112A FI79108C FI 79108 C FI79108 C FI 79108C FI 842112 A FI842112 A FI 842112A FI 842112 A FI842112 A FI 842112A FI 79108 C FI79108 C FI 79108C
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- methyl
- propyl
- ethyl
- hydrogen
- isopropyl
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Diaphragms For Electromechanical Transducers (AREA)
- Emergency Protection Circuit Devices (AREA)
- Testing Of Short-Circuits, Discontinuities, Leakage, Or Incorrect Line Connections (AREA)
Description
79108
Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-alkoksi-8-karbolii-ni-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi -Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 5-al-koxi-g-karbolin-3-karboxylsyraderivat 5 Keksintö koskee toistaiseksi tuntemattomien 3-karboliini- 3-karboksyylihappojohdannaisten valmistusmenetelmää. Yhdisteet ovat käyttökelpoisia psykofarmaseuttisissa preparaateissa, koska ne ovat bentsodiatsepiiniantagonisteja.
FI-patenttijulkaisussa no 68829 kuvataan yhdisteitä, joiden 10 yleinen rakennekaava on: n4 x R9 missä x on happi, rikki tai NR1^, missä R1® on vety tai alempi alkyyli- tai sykloalkyyliryhmä: R3 on (a) alkoksi-, aryylioksi- tai aralkoksiryhmä, missä 15 kukin erikseen mahdollisesti on substituoitu yhdellä tai useammalla halogeeniatomilla, (F, CI, Br, I), esim. 1-3 ha-logeeniatomilla, hydroksiryhmällä, CFg-ryhmillä tai alkoksi-ryhmällä tai aminodialkyyliamino- tai alkoksikärbonyyliryhmällä; tai (b) NR-^R12, missä R11 ja R12 ovat samanlaisia 20 tai erilaisia ja kukin on (i) vety, (ii) hydroksi, (iii) alkyyli, (iv) aryyli, (v) aralkyyli tai (vi) sykloalkyyli, missä neljä viimeksi mainittua (iii-vi) on mahdollisesti substituoitu hydroksi-, karboksiamidi-, alkoksikarbonyyli-, karboksi- tai monosakkaridiryhmällä tai heterosyklisellä 25 ryhmällä, tai (vii) amino, joka mahdollisesti on substituoitu alkyylilla, aryylilla, aralkyylilla tai sykloalkyylilla; tai missä R11 ja R12 muodostavat viereisen typpiatomin kanssa 5-, 6- tai 7-jäsenisen heterosyklisen renkaan, joka on mahdollisesti substituoitu, edellyttäen, että R11 ja R12 2 79108 molemmat eivät ole hydroksyyliryhmiä; tai missä X ja R3 yhdessä ovat typpiatomi R4 on vety, alkyyli-, sykloalkyyli-, aralkyyli, fenyyli- tai alkoksifenyyliryhmä, jossa on enintään 10 hiiliatomia, 5 RA on F, CI, Br, I, N02, NR13NR14, NHCOR13, CN, COOR13, OR13, SCH3 tai S02NR11R1^, missä R13 ja R14 kumpikin ovat vetyatomia tai alkyyliryhmä, joissa on enintään 6 hiiliatomia, ja jotka ovat mahdollisesti substituoidut hydroksyyli-ryhmällä tai halogeeniatomilla (F, CI, Br, I), ja missä R11 10 ja H12 ovat samat kuin yllä, ja missä voi olla 1-4 identtistä tai erilaista RA:ta; R9 on vety, tai alkyyli- tai alkoksikarbonyyliryhmä, missä molemmat viimeksi mainitut sisältävät enintään 8 hiiliatomia; 15 edellyttäen kuitenkin, että R11 ja R12 molemmat eivät ole vetyatomeita, kun X on happiatomi, ;ja R4, RA ja R9 kukin ovat vetyatomeita, että toinen substituenteista R11 ja R12 ei voi olla vetyatomi, kun toinen substituenteista on aminoryhmä, ja kun X on hap-20 piatomi, ja R4, RA ja R9 kukin ovat vetyatomeita, ja että R4, RA ja R9 eivät kaikki voi olla vetyatomeita, kun X on happiatomi, ja R3 on OCH3.
Yllä mainitun yleisen rakenteen omaavilla yhdisteillä mainitaan olevan kyky syrjäyttää flunitratsepam bentsodiatsepii-25 nireseptoreista ja päinvastoin kuin bentsodiatsepiinilla, klooridiasepoksidilla ja diatsepamilla, niillä on kyky estää agressiota ilman että ne heikentävät motoorista koordinaatiota, mikä merkitsee sitä, että yllä mainitun yleisen rakenteen omaavat yhdisteet soveltuvat käytettäviksi ei-sedatii-30 visina kouristusta estävinä aineina, antiagressiivisina aineina ja pelkoa ja ahdistusta lieventävinä aineina tai suojana stressiä vastaan. Ne ovat siis biologiselta vaikutukseltaan bentsodiatsepiiniantagonisteja. Niitä voidaan tämän vuoksi käyttää seuraavien indikaatioiden hoidossa: 3 79108
Ahdistus ja pelkojännitys, johon liittyy tai ei liity depressioita, rauhattomuus ja häiriintyneisyys, jotka ovat seurauksia stressivaikutuksista tai stimulointiin kuten myös patologiseen agressiivisuuteen.
5 FI-julkaisusta 74961 tunnetaan A-renkaassa alkoksi- tai bentsalkoksi-substituoituja 6-karboliini-3-karboksyylihappo-johdannaisia, joilla on FI-julkaisun 68829 mukaisia yhdisteitä vastaava affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin. Niillä on myös hyvä kouristuksia estävä vaikutus.
10 Nyt on yllättäen osoittautunut, että pieni ryhmä yhdisteitä, jotka kuuluvat yllä mainittuun ryhmään, mutta joita ei ole spesifisesti mainittu yllä nimetyssä julkaisussa, ovat voimakkaita bentsodiatsepiini-antagonisteja, mitattuna niiden bentsodiatsepiinikaltaisten farmakologisten vaikutusten 15 puuttumisena huolimatta siitä, että niillä on suuri affiniteetti bentsodiatsepiinireseptoreihin ja siitä, että niillä on kyky estää bentsodiatsepiinien vaikutuksia. Nämä ominaisuudet tekevät kyseisen keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet erittäin hyödyllisiksi esim. ohjaamaan ja ehkäise-20 mään farmakologisia vaikutuksia, jotka ovat seurauksia hoidosta bentsodiatsepiineilla ja muilla yhdisteillä, jotka yhdisteet vaikuttavat sen kautta, että niillä on affiiniteet-tia bentsodiatsepiinireseptoreihin.
Kyseisen keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet ovat 3-25 karboliini-3-karboksyylihappojohdannaisia, joiden yleinen rakennekaava on f .
0^0Γ!" missä * R1 on metyyli, etyyli, n-propyyli tai iso-propyyli, ja R2 on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai iso-propyyli, 30 edellyttäen, että R1 ei ole metyyli silloin kun R2 on vety.
4 79108
Keksinnön mukaiselle valmistusmenetelmälle on tunnusomaista se, että indolijohdannainen, jonka yleinen rakennekaava on R3 , A f I jL^/c°2 Et
H
missä R2 on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai iso-pro-pyyli ja R3 on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai iso-5 propyyli, edellyttäen että R3 ei ole metyyli silloin kun R2 on vety, syklisoidaan glyoksyylihapon tai formaldehydin kanssa, minkä jälkeen näin saatu 1,2,3,4-tetrahydro-fi-karbo-liinijohdannainen, jonka kaava on
0 I
Λ XX ^cooEt H R' jossa R1 on vastaavasti joko -COOH tai vety, dehydrataan 10 käyttäen rikkiä dimetyylisulfoksidissa ja mahdollisesti de-karboksyloidaan lämmittämällä sopivassa liuottimessa, esim. ksyleenissä, ja jos R3 on vety, eetteröidään hydroksyyliryh-mä reaktiolla yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on R^X, missä R1 on metyyli, etyyli, n-propyyli tai isopropyyli, ja 15 x on halogeeniatomi.
Kyseisen keksinnön valmistusmenetelmällä valmistetuista yhdisteistä ovat erityisesti etusijalla 5-isopropoksi-4-me-tyyli-g-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, 4-etyyli- 5-metoksi-B-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri ja 5-20 isopropoksi-3-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri.
Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan 5 79108 käyttää esimerkiksi sellaisten farmaseuttisten preparaattien formulointiin, jotka on tarkoitettu annettavaksi suun kautta ja parenteraalisesti nisäkkäille, mukaanlukien ihminen, samoin kuin tavanomaisissa galeenisen 5 farmasian menetelmissä.
Tavanomaisia lisäaineita ovat sellaiset farmaseuttisesti hyväksyttävät orgaaniset tai epäorgaaniset kantajat, jotka soveltuvat parenteraalisesti tai enteraalisesti annettaviksi, ja jotka eivät haitallisessa määrin reagoi aktiivis-10 ten yhdisteiden kanssa.
Esimerkkejä tällaisista kantajista ovat vesi, suolaliuokset, alkoholit, polyetyleeniglykolit, polyhydroksietoksi-loitu risiiniöljy, liivate, laktoosi, amyloosi, magnesium-stearaatti, talkki, piihappo, rasvahappomonoglyseridit 15 ja -diglyseridit, pentaerytritolirasvahappoesterit, hydroksimetyyliselluloosa ja polyvinyylipyrrolidoni.
Farmaseuttiset preparaatit voidaan steriloida ja haluttaessa sekoittaa sellaisten apuaineiden kanssa kuten esim. rasvat, säilöntäaineet, stabilointiaineet, kosteuttajat, 20 emulgointiaineet, suolat, osmoottisen paineen säätelemi seksi, puskurit ja/tai värit tai vastaavat, jotka eivät haitallisessa määrin reagoi aktiivisten yhdisteiden kanssa.
Parenteraaliseen antoon soveltuvat erityisen hyvin 25 injisoitavat liuokset tai suspensiot, erityisesti vesiliuokset, joissa aktiivinen yhdiste on liuotettu polyhydroksletoksiloituun risiiniöljyyn.
Ampullit ovat tarkoituksenmukaisia kertakäyttöannoksiin,
Oraaliin käyttöön soveltuvat erityisen hyvin tabletit, 30 rakeet tai kapselit, jotka sisältävät talkkia ja/tai 6 79108 hiilihydraattikantajan tai hiilihydraattisidosaineen tai vastaavaa. Kantajaksi soveltuvat parhaiten laktoosi ja/ tai maissitärkkelys ja/tai perunatärkkelys. Siirappia, eliksiiriä tai vastaavaa voidaan käyttää silloin kun 5 makean väliaineen käyttö on mahdollista.
Yleensä kyseisen keksinnön yhdisteet dispergoidaan kertaannosmuotoon farmaseuttisesti hyväksyttävään kantajaan käsittäen 0,05-100 mg annosta kohti.
Kyseisen keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden 10 annos on 0,1-300 mg/päivä, yleensä 1-30 mg/päivä, potilaille esim. ihmisille lääkkeeksi annettaessa.
On tunnettua (Squires, R.F. ja Braestrup, C.,
Nature (London) 266 (1977), 734) että selkärankaisten keskushermoston tietyillä kohdilla on suuri spesifinen 15 affiniteetti 1,4- ja 1,5-bentsodiatsepiinien sitomiseen. Näitä kohtia nimitetään bentsodiatsepiinireseptoreiksi.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden farmakologisia ominaisuuksia on tutkittu määrittämällä niiden kykyä syrjäyttää radioaktiivisesti merkitty flunitratsepam 20 tällaisista bentsodiatsepiinireseptoreista sekä niiden kykyä vastustaa pentatsolin indusoimia kramppeja.
Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden syr-jäytysaktiivisuudet on määritetty IC^q- ja ED^Q-arvojen avulla.
25 IC^Q-arvot ilmoittavat sen konsentraation, missä tapahtuu spesifisen ^H-flunitratsepam-sitomisen (1,0 nM, 0°C) 50% syrjäyttäminen näytteissä, jotka käsittävät 0,55 ml aivokalvosta (esim.rotalta) kerättyä suspensiota.
Syrjäytyskokeet suoritetaan seuraavasti: 7 79108 0,50 ml rotan etuaivon käsittelemätöntä suspensiota, 25 mMrsessa KH2P04:ssa, pH 7,1 (5-10 mg kudosta/näyte) inkuboidaan 40-60 minuuttia 0°C:ssa ^H-diatsepamin kanssa 3 (spesifinen aktiivisuus 14,4 Ci/mmol, 1,9 nM) tai H-5 flunitratsepamin (spesifinen aktiivisuus 87 Ci/mmol, 1,0 nM) kanssa. Inkuboinnin jälkeen suspensio suodatetaan "Whatham GF/C" lasikuitusuodattimen läpi, suodatusjäännös pestään kaksi kertaa kylmällä puskuriliuoksella, ja radioaktiivisuus mitataan tuikelaskimella.
10 Koe toistetaan, siten että aikaisemmin lisätyn radioaktiivisesta merkityn bentsodiatsepiinin sijasta lisätään tunnettu määrä tai ylimäärä yhdistettä, jonka syrjäytys-kyky halutaan määrittää. Mittaustulosten avulla voidaan laskea ICCA-arvot.
DU
15 EDj.Q-arvot ilmoittavat sen koeaineen annoksen (mg/kg) , jolla flunitratsepamin spesifinen sitominen bentsodiatsepiini-reseptoreihin elävässä aivossa vähenee 50%:iin vertailu-arvoon nähden. Tällainen in vivo koe suoritetaan seuraavasti: 20 Hiiriryhmiin injisoidaan koeainetta erilaisia määriä, tavallisesti ihonalaisesti. 15 minuutin kuluttua anne-3 taan hiirille H-flunitratsepamia laskimonsisäisesti, ja 20 minuutin kuluttua tästä hiiret tapetaan ja niiden etu-aivokalvot poistetaan ja etuaivokalvojen radioaktiivisuus 25 mitataan tuikelaskimella. EDCA-arvot luetaan annos-
5 U
responssikäyrältä.
Pentatsolin indusoimien kramppien antagonismia on tutkittu.
Tutkimus suoritettiin tunnettujen farmafologisten tutkimusmallien mukaisesti, kuten esim. seuraavissa teoksissa on esitetty, R.A.Turner, Screening Methods in Pharmacology, Academic Press, N.Y. ja London 1965, s. 164 tai Woodberry 8 79108 P.M.,Perry, I,K, ja Schmidt, R.P. Antiepileptic Drugs, Raven Press, N.Y. 1972.
Hiiren motoorisen koordinaation estymistä tutkittiin myös 30 minuutin kuluttua ihonalaisesta injisoinnista 5 seuraavassa julkaisussa esitetyllä tavalla (Buus Lassen et ai., Acta Pharmacol, et Toxicol., 1971, 39, 1-16).
Tutkimustulokset, jotka saatu kokeilemalla joitakin keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä ilmenevät taulukosta 1.
c '' 79108 Φ
If) •F-ί P c o o c O -H Q)
P -PC O ro -H
E (ti E
C 3 -Η -μ Λ Ό ·Ρ
•P P P O O O
tn o P o o o rt MOW t- t- r- ' ^ Λ Λ λ m o -ρ ril Ή
E
m •H σ c il O π C C tn e •P Q) (ti iH -H +J .
0 e c q
t/J -H fÖ . O O O O
-PO O O O O «—
Iti (0 C Q r-r-t— »~ -P P O tn n o C Ό -h Ql 0) C O lu d -P d a rti μ λ: iti ? d 1 ϋ Ή p d Cl) § O I +> o d & -p v; CD > o rti
2 tn Ir» m O t in PJrO
s P u .S oi ^ o rt u>" - o b Ή rti >t LUl ' ra 2 M C >1 d rti -4-J d> co Q) E-ι -P m -h — Ρ C -h Q) o E d P E d p ^ o r-i O >1 .t: J? -p
u·· -p -p > c -P
| -H Cfi iD rr rr Λί K » a, c g _ o - o <o - £ = g
1 -H
(ti e
•H
en
-H r—I
t—I
rti iJ CU n, ωχ 0 O rt D rti U cm I 00 x * +J Vz Oti k O g * * „5
SI κ-\θ) ® ε® P
-P \_/ E = ro = -P
tn \ X x rti -o d « W
Ό F x rt oj a) o in ΰ JS
p i—( ^-v rt ^ toy -pg ε g “ E"S υ 5 -2 ? s t·
Cj v-* ^ D ' ·—I 1—' * —i rsi ro «a1 ld <~o 10 791 08
Ylläolevista tuloksista ilmenee, että keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet syrjäyttävät 3H-flunitratsepamin hyvin effektiivisesti bentsodiatsepiinireseptoreista ja paljon tehokkaammin kuin FI-julkaisusta 68829 tunnettu yhdiste 1. It-5 se asiassa on keksinnön mukainen yhdiste 2 yli 100 kertaa tehokkaampi kuin yhdiste 1 tässä suhteessa. Keksinnön mukaiset yhdisteet eivät ylipäätään vastusta pentatsolin indusoi-mia kramppeja eivätkä osoita ataksia-ominaisuuksia, mikä merkitsee, että ne eivät esim. osoita bentsodiatsepiinien 10 tavanomaisia kouristusta ehkäiseviä, tuskaa lievittäviä tai rauhoittavia vaikutuksia, jonka vuoksi ne ovat näiden bentsodiatsepiinien antagonisteja. (A.S. Lippa, P.A. Nash, ja E.N. Greenblatt, "Anxiolytics", S. Fielding ja H. Lal, Futu-ra Publishing Co., Inc., New York 1979).
15 Keksinnön mukaisesti valmistettujen yhdisteiden antagonismi-vaikutusta kuvataan vielä kokeilemalla erään näistä yhdisteistä, nimittäin 5-isopropoksi-4-metyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesterin, vaikutusta bentsodiatsepiini-vaikutukseen kahdessa in vivo kokeessa, jotka on mainittu 20 yllä olevassa taulukossa, nimittäin pentatsolin indusoimissa krampeissa ja ataksissa.
Bentsodiatsepiinivaikutuksen antagonismi pentatsolin indu-soimaan kramppikohtaukseen NMRI-hiirellä (20-25 g)_ 5 mg/kg diatsepamia, annettuna vatsaontelon sisäisesti 30 25 minuuttia ennen pentatsolia, esti täydellisesti kramppikoh-tauksen, jonka ylisuuri annos pentatsolia (150 mg/kg, annettuna ihonalaisesti) oli indusoinut.
Kyseessä olevia yhdisteitä, joilla on kyky vastustaa bentso-diatsepiinin vaikutusta pentatsolin indusoimiin kramppikoh-30 tauksiin, on tutkittu määrittämällä ED5Q-arvoja. EDgQ-arvot ilmaisevat sen koeyhdisteiden konsentraation, jossa klooni-set kramppikohtaukset havaitaan 50 %:lla koe-eläimiä, joille on annettu 5 mg/kg diatsepamia 30 minuuttia ennen pentatsolin antoa ja koeyhdistettä 15 minuuttia ennen pentatsolin 35 antoa.
Koe suoritettiin seuraavasti: 11 79108 Vähintäin 4 ryhmään hiiriä (10 hiirtä kussakin ryhmässä) injisoitiin vatsaontelon sisäisesti 5 mg/kg diatsepamia.
15 minuuttia myöhemmin injisoitiin kuhunkin hiiriryhmään 5 vatsaontelon sisäisesti erilaisia määriä koeyhdistettä ja jälleen 15 minuutin kuluttua saivat hiiret 150 mg/kg pentatsolia ihonalaisesti. Seuraavien 30 minuutin aikana rekisteröitiin klooniset kramppikohtaukset. Saaduista tuloksista laskettiin ED^Q-arvot.
10 Tässä kokeessa oli 5-isopropoksi-4-metyyli-p>-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesterin ED^^-arvo 0,7 mg/kg.
Bentsodiatsepiinivaikutuksen antagonismi puuttuvassa motoorisessa koordinaaatjossa ._ NMRI hiiri (20-25 g) sijoitettiin vaakasuoralle puukepille -1 15 (halkaisija 4,3 cm), joka pyöri 6 min nopeudella, 8 cm pöydän yläpuolella. 2mg/kg suuruinen vatsaontelon sisäinen injektiomäärä loratsepamia 30 minuuttia ennen koetta indusoi ataksian kaikilla eläimillä, määritettynä yli kolmena putoamisena kepiltä 2 minuutin kuluessa.
20 Kyseisen keksinnön yhdisteitä, joilla on kyky vastustaa bentsodiatsepiinin vaikutusta motoorisessa koordinaatiossa, on tutkittu määrittämällä ED^-arvoja. ED^Q-arvot ilmaisevat sen konsentraation, jossa ataksia havaitaan 50 %:ssa eläimiä, joille on annettu koeyhdistettä 15 25 minuuttia sen jälkeen kun niihin on injisoitu 2 mg/kg loratsepamia vatsaontelon sisäisesti. Koe suoritettiin seuraavasti: Vähintään 3 ryhmään hiiriä (8 hiirtä kussakin ryhmässä) injisoitiin 2 mg/kg loratsepamia vatsaontelon sisäisesti.
30 15 minuutin kuluttua injisoitiin kuhunkin hiiriryhmään eri määriä koeyhdisteitä, ja 15 minuutin kuluttua tästä suoritettiin ataksiakoe. Saaduista tuloksista laskettiin 12 79108 ED^Q-arvot.
Tässä kokeessa oli 5-isopropoksi-4-metyyli-8-karboliini- 3-karboksyylihappoetyyliesterin ED^Q-arvo 1/0 mg/kg.
Keksinnön mukaisten yhdisteiden valmistusmenetelmä kuvataan 5 nyt yksityiskohtaisesti seuraavien esimerkkien avulla.
Esimerkki 1 5-isopropoksi-4-metyyli-β-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteri A. 5-isopropoksi-3-etoksikarbonyyli-4-metyyli-1,2,3,4- 10 tetrahydro-g-karboliini-1-karboksyylihappo_
Sekoitettuun liuokseen, jossa on 27,25 g 2-amino-3(-iso-propoksi-indoli-3-yyli)butaanihappoetyyliesteriä 70 mlrssa etyyliasetaattia lisätään 9,99 g glyoksyylihappohydraattia, joka on liuotettu 70 ml:iin vettä. Seoksen pH säädetään 15 4:ksi (10 % ^CO^-liuoksella), ja liuosta sekoitetaan 6 tuntia huoneenlämpötilassa. Keltainen saostuma kerätään talteen suodattamalla, pestään etyyliasetaatilla ja kuivataan .
Suodoksen orgaaninen faasi otetaan talteen, kuivataan 20 (Na2SO^) ja haihdutetaan kuiviin.
Saatu tuote, 28,6 g (sp. 126-130°C hajoaa), käytetään sellaisenaan ilman lisäpuhdistusta.
B. 5-isopropoksi-4-metyyli-8-karboliini-3-karboksyyli- happoetyyliesteri_ 25 20,3 g 5-isopropoksi-3-etoksikarbonyyli-4-metyyli-1,2,3,4- tetrahydro-p-karboliini-1-karboksyylihappoa keitetään pystyjäähdyttäjän alla 450 ml:n kanssa ksyleeniä 3,5 tunnin ajan. Seos haihdutetaan kuiviin, jolloin saadaan i3 791 08 keltaista öljyä, joka liuotetaan 250 ml:aan DMSOrta. Liuokseen lisätään 3,6 g rikkiä ja liuosta sekoitetaan 140°C:ssa yhteensä 1,5 tuntia.
Liuotin haihdutetaan, ja jäännös puhdistetaan Si02:lla 5 heksaani-asetonilla l+l.
Saanto oli 8,47 g 5-isopropoksi-4-metyyli-6-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä (sp. 170-172°C).
Samoin valmistetaan seuraavat yhdisteet erilaisista trypto-faanij ohdannaisista.
10 4-etyyli-5-metoksi-3-karboliini-3-karboksyylihappoetyyli-esteri, sp. 166-167°C.
5-isopropoksi~8-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteri, sp. 209°C.
Esimerkki 2 15 5-isopropoksi-4-metyyli-g-karboliini-3-karboksyylihappoetyy-liesteri 5-bentsyylioksi-4-metyyli-g-karboliini-3-karboksyylihappo-etyyliesteriä keitetään 100 ml:ssa etanolia 4 g:n kanssa Raney-nikkeliä 3 tuntia palautusjäähdyttäen. Katalysaattorin 20 poissuodattamisen jälkeen suodos väkevöidään tyhjössä. Jäännös kromatografoidaan piihappogeelillä käyttäen metyleeni-kloridi+etanolia/1000+75. Saadaan 5-hydroksi-4-metyyli-0-karboliini-3-karboksyylihappoetyyliesteriä, sul.p. 240-24 3°C.
25 0,5 g 5-hydroksi-4-metyyli-3-karboliini-3-karboksyylihappo- etyyliesteriä keitetään pystyjäähdyttäjän alla liuoksessa, jossa on 50 ml etanolia, 0,25 g 2-bromipropaania ja 0,5 g K2C03 4 tunnin ajan N2-atmosfäärissä. Seos suodatetaan ja
Claims (3)
- 5 Esimerkki 3 1,72 g 3-[4-isopropoksi-indol-3-yyli]-2-aminovoihappoetyyli-esteriä 80 ml:ssa ksyleeniä lisätään liuokseen jossa on 172 mg paraformaldehydiä 50 ml:ssa ksyleeniä, jota ennen sitä on lämmitetty tunnin ajan l00°C:ssa, ja keitetään kaksi tuntia 10 vadenerotinta käyttäen. Väkevöittämisen jälkeen dehydrataan esimerkissä 1 kuvatulla tavalla ja sen jälkeen kromatogra-foidaan. Saadaan 630 mg 5-isopropoksi-4-metyyli-6-karbolii-ni-3-karboksyy-lihappoetyyliesteriä, jonka sul.p. on 170-171°C.
- 15 Patenttivaatimus: Menetelmä farmakologisesti aktiivisten 5-alkoksi-g-karbolii-ni-3-karboksyylihappojohdannaisten valmistamiseksi, joiden johdannaisten yleinen kaava on H missä
- 20 R1 on metyyli, etyyli, n-propyyli tai iso-propyyli, ja R2 on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai isopropyyli, edellyttäen, että R1 ei ole metyyli silloin kun R2 on vety, tunnettu siitä, että indolijohdannainen, jonka ylei- is 79108 nen kaava on A / I A^co2Et o5 H missä R2 on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai isopropyyli, ja R3 on vety, metyyli, etyyli, n-propyyli tai isopropyyli, 5 edellyttäen, että R3 ei ole metyyli silloin kun R2 on vety, syklisoidaan glyoksyylihapon tai formaldehydin kanssa, minkä jälkeen näin saatu 1,2,3,4-tetrahydro-fi-karboliinijohdannai-nen, jonka kaava on 0 fr COOEt iom H R* jossa R’ on vastaavasti joko -COOH tai vety, dehydrataan 10 käyttäen rikkiä dimetyylisulfoksidissa ja mahdollisesti de-karboksyloidaan lämmittämällä sopivassa liuottimessa, esim. ksyleenissä, ja jos R3 on vety, eetteröidään hydroksyyliryh-mä reaktiolla yhdisteen kanssa, jonka yleinen kaava on R-*-X, missä R1 on metyyli, etyyli, n-propyyli tai isopropyyli, ja 15 X on halogeeniatomi. Förfarande för framställning av farmakologiskt aktiva 5-alkoksi-6 -karbolin-3-karboxylsyraderivat med den allmänna formeln 79108 R1 Wr" H i vilken R1 är metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, och R2 är väte, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, under den förutsättningen, att R1 inte är metyl, dä R2 är 5 väte, kännetecknat därav, att ett indolderivat med den allmänna formeln *3 4 Γ I yL/c° 2Et CjC/ NH2 H i vilken R2 är väte, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, och R3 är väte, metyl, etyl, n-propyl eller isopropyl, 10 under den förutsättningen, att R3 inte är metyl, dä R2 är väte, cykliseras med glyoxylsyra eller formaldehyd, varefter det sä erhällna 1,2,3,4-tetrahydro-fi-karbolinderivatet med formeln AtV »1 r i vilken R' är respektive -COOH eller väte, dehydreras genom 15 att använda svavel i dimetylsulfoxid och eventuellt dekarboxyle-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK240283A DK149270C (da) | 1983-05-27 | 1983-05-27 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater |
| DK240283 | 1983-05-27 |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI842112A0 FI842112A0 (fi) | 1984-05-25 |
| FI842112A FI842112A (fi) | 1984-11-28 |
| FI79108B FI79108B (fi) | 1989-07-31 |
| FI79108C true FI79108C (fi) | 1989-11-10 |
Family
ID=8112124
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI842112A FI79108C (fi) | 1983-05-27 | 1984-05-25 | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 5-alkoxi- -karbolin-3-karboxylsyraderivat. |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4748179A (fi) |
| EP (1) | EP0128415B1 (fi) |
| JP (1) | JPH089614B2 (fi) |
| AT (1) | ATE36853T1 (fi) |
| AU (1) | AU567163B2 (fi) |
| CA (1) | CA1256877A (fi) |
| DE (1) | DE3473759D1 (fi) |
| DK (1) | DK149270C (fi) |
| ES (1) | ES8505682A1 (fi) |
| FI (1) | FI79108C (fi) |
| GR (1) | GR81580B (fi) |
| HU (1) | HU189904B (fi) |
| IL (1) | IL71887A (fi) |
| NO (1) | NO159854C (fi) |
| ZA (1) | ZA844003B (fi) |
Families Citing this family (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3322895A1 (de) * | 1983-06-23 | 1985-01-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Neue ss-carboline, verfahren zur ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel (s) |
| FR2562071B1 (fr) * | 1984-03-30 | 1986-12-19 | Sanofi Sa | Triazolo(4,3-b)pyridazines, procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant |
| DK240184D0 (da) * | 1984-05-15 | 1984-05-15 | Ferrosan As | Beta-carboline-3-carboxylic acid derivatives and method of preparing the same |
| DE3504045A1 (de) * | 1985-02-04 | 1986-08-07 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Verfahren zur herstellung von ss-carbolinen durch dehydrierung |
| DE3535927A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | 3-vinyl- und 3-ethinyl-ss-carbolinderivate, ihre herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| DE3535928A1 (de) * | 1985-10-04 | 1987-04-09 | Schering Ag | Tetrahydro-(beta)-carboline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als arzneimittel |
| US4952584A (en) * | 1986-01-11 | 1990-08-28 | Beecham Group P.L.C. | 9H-pyrido[2,B-8]indole-3-carboxylic acid ester compounds having useful pharmaceutical activity |
| US5193732A (en) * | 1991-10-04 | 1993-03-16 | International Business Machines Corporation | Apparatus and methods for making simultaneous electrical connections |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1084256A (fi) * | 1963-11-06 | |||
| JPS5643283A (en) * | 1979-08-29 | 1981-04-21 | Schering Ag | Betaacarbolinee33carboxylic acid derivative* its manufacture and psychotic medicine containing it |
| NZ194747A (en) * | 1979-08-29 | 1988-11-29 | Schering Ag | 9h-pyrido(3,4-b)indol-3-ylcarboxylic acid derivatives |
| JPS574987A (en) * | 1980-06-09 | 1982-01-11 | Sankyo Co Ltd | Pyridoindolecarboxylic acid derivative and its preparation |
| JPS6023627B2 (ja) * | 1980-06-09 | 1985-06-08 | 和親 和田 | 柱状物用昇降器具 |
| JPS57123180A (en) * | 1980-12-17 | 1982-07-31 | Schering Ag | 3-substituted beta-carboline, manufacture and psychotropic drug containing same |
| DE3240513A1 (de) * | 1982-10-29 | 1984-05-03 | Schering AG, 1000 Berlin und 4709 Bergkamen | Indolderivate, verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung zur weiterverarbeitung |
-
1983
- 1983-05-27 DK DK240283A patent/DK149270C/da not_active IP Right Cessation
-
1984
- 1984-05-21 NO NO842014A patent/NO159854C/no unknown
- 1984-05-22 DE DE8484105849T patent/DE3473759D1/de not_active Expired
- 1984-05-22 AU AU28470/84A patent/AU567163B2/en not_active Ceased
- 1984-05-22 AT AT84105849T patent/ATE36853T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-22 EP EP84105849A patent/EP0128415B1/en not_active Expired
- 1984-05-22 IL IL71887A patent/IL71887A/xx unknown
- 1984-05-25 HU HU842037A patent/HU189904B/hu not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 CA CA000455218A patent/CA1256877A/en not_active Expired
- 1984-05-25 FI FI842112A patent/FI79108C/fi not_active IP Right Cessation
- 1984-05-25 ES ES532836A patent/ES8505682A1/es not_active Expired
- 1984-05-25 GR GR74830A patent/GR81580B/el unknown
- 1984-05-25 ZA ZA844003A patent/ZA844003B/xx unknown
- 1984-05-28 JP JP59106707A patent/JPH089614B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1985
- 1985-06-20 US US06/746,811 patent/US4748179A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| IL71887A (en) | 1987-10-30 |
| DK149270C (da) | 1986-08-25 |
| DK149270B (da) | 1986-04-14 |
| NO159854C (no) | 1989-02-15 |
| ATE36853T1 (de) | 1988-09-15 |
| AU567163B2 (en) | 1987-11-12 |
| FI79108B (fi) | 1989-07-31 |
| CA1256877A (en) | 1989-07-04 |
| DK240283D0 (da) | 1983-05-27 |
| ES532836A0 (es) | 1985-06-16 |
| FI842112A (fi) | 1984-11-28 |
| DE3473759D1 (en) | 1988-10-06 |
| IL71887A0 (en) | 1984-09-30 |
| ZA844003B (en) | 1985-01-30 |
| AU2847084A (en) | 1984-11-29 |
| HU189904B (en) | 1986-08-28 |
| JPH089614B2 (ja) | 1996-01-31 |
| EP0128415A3 (en) | 1985-12-18 |
| EP0128415A2 (en) | 1984-12-19 |
| US4748179A (en) | 1988-05-31 |
| NO159854B (no) | 1988-11-07 |
| NO842014L (no) | 1984-11-28 |
| GR81580B (fi) | 1984-12-11 |
| FI842112A0 (fi) | 1984-05-25 |
| JPS6041676A (ja) | 1985-03-05 |
| HUT34483A (en) | 1985-03-28 |
| DK240283A (da) | 1984-11-28 |
| ES8505682A1 (es) | 1985-06-16 |
| EP0128415B1 (en) | 1988-08-31 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP0030254B1 (en) | Beta-carbolin-3-carboxylic acid derivatives, pharmaceutical compositions containing them and their therapeutical use | |
| US5945440A (en) | Indolocarbazole imides and the use thereof | |
| Dubey et al. | Pyridazinone: an important element of pharmacophore possessing broad spectrum of activity | |
| FI85474C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -karbolin-3-oxadiazolylderivat. | |
| JP2007502307A (ja) | グルタミン酸ラセマーゼ（ｍｕｒｉ）の阻害剤としての縮合複素環 | |
| ZA200500021B (en) | 1-(Aminoalkyl)-3-sylfonnylindole and -indazole derivatives as 5-hydroxytryptamine-5 ligands | |
| FI84068C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av saosom bensodiazepin-receptoragonister/antagonister anvaendbara 2-aryl-cykloalkeno/e//1,2,4/triazolo/1,5-c/pyrimidiner. | |
| JP2001510480A (ja) | Ｇａｂａ受容体用リガンドとしてのフェニルベンズイミダゾール誘導体 | |
| FI79108C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av farmakologiskt aktiva 5-alkoxi- -karbolin-3-karboxylsyraderivat. | |
| PL210861B1 (pl) | Pochodna beta-karboliny,kompozycja farmaceutyczna zawierająca pochodną beta-karboliny oraz zastosowanie pochodnej beta-karboliny | |
| DK159150B (da) | Isocyanomethylforbindelse samt fremgangsmaade til fremstilling af et oxadiazolimidazobenzodiazepinderivat | |
| JP2002509150A (ja) | Ｇａｂａ受容体のリガンドとしてのトリアゾロピリダジン誘導体 | |
| CA2142700C (en) | 3-oxo-pyrido(1,2-a)benzimidazole-4-carboxyl and 4-oxo-azepino(1,2-a)benzimidazole-5-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| EP1328525A2 (en) | 2,3,4,5-tetrahydro-1h-[1,4]diazepino[1,7-a]indole compounds | |
| AU2001243163A1 (en) | Novel 2,3,4,5-tetrahydro-1H-(1,4)diazepino(1,7a)indole compounds | |
| PL172860B1 (pl) | Nowe pochodne piperydyny i sposób wytwarzania nowych pochodnych piperydyny PL PL | |
| US5512590A (en) | 5,6-dihydro-4h-imidazo 2',1':2,3!imidazo- 4,5,1-ij!quinoline and 4,5-dihydroimidazo- 1,2-a!pyrolo 1,2,3-cd!benzimidazole derivatives, their preparation and application in therapeutics | |
| EP1648891A1 (en) | Sulfonyldihydroimid- azopyridinone compounds as 5-hydroxytryptamine-6 ligands | |
| US5521200A (en) | 2-oxo-pyrrolo[1,2-A]benzimidazole-3-carboxyl derivatives useful in treating central nervous system disorders | |
| PT86154B (pt) | Processo para a preparacao de novos pirrolobenzimidazoles e de composicoes farmaceuticas que os contem | |
| CN117865988A (zh) | 一种四并环化合物、及其制备方法和用途 | |
| DK149271B (da) | Beta-carbolin-3-carboxylsyrederivater | |
| Holms et al. | Discovery and optimization of indole pyrrolothiazole paf antagonists | |
| SE448458B (sv) | Indolo/2',3';3,4/pyrido/2,1-b/kinazolin-5-oner, deras framstellning och farmakologiska beredning |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed | ||
| MM | Patent lapsed |
Owner name: SHERING AKTIENGESELLSCHAFT |