JPS6034552B2 - 3−オキソ−4−オキサ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナン誘導体 - Google Patents
3−オキソ−4−オキサ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナン誘導体Info
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- JPS6034552B2 JPS6034552B2 JP52038381A JP3838177A JPS6034552B2 JP S6034552 B2 JPS6034552 B2 JP S6034552B2 JP 52038381 A JP52038381 A JP 52038381A JP 3838177 A JP3838177 A JP 3838177A JP S6034552 B2 JPS6034552 B2 JP S6034552B2
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Description
本発明は一般式
(1)
を有する新規な3−オキソー4−オキサーシス−ビシク
ロ〔4.3.0〕ノナン誘導体に関するものである。 上記式中、Aは水酸基、保護された水酸基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を示し、×は水素
原子を示し、Yは水酸基または保護された水酸基を示し
、さらにXとYが一緒になって形成する保護されたカル
ボニル基を示す。 前記一般式(1)において、好適にはAは水酸基、2−
テトラヒドロピラニルオキシ基、2ーテトラヒドロフリ
ル基、1−メトキシヱトキシ、1−ェトキシェトキシの
ようなQ位に低級アルコキシ基を有するェトキシ基、カ
ルボキシル基、メトキシカルボニル、ヱトキシカルボニ
ル、nープoポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、nーブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2ー
トリクロロエトキシカルボニル、2,2ージブロモエト
キシカルボニルのようなハロゲノェトキシカルボニル基
またはペンジルオキシカルボニル基若しくは塩基、臭素
のようなハロゲン原子、ニトロ基を置換分として有する
ペンジルオキシカルボニル基を示し、Xは水素原子を示
し、Yは水酸基またはアセトキシ、n−ブロピオニルオ
キシ,nーブチリルオキシ,イソブチリルオキシのよう
な低級アルカノィルオキシ基を示し、さらにXとYが一
緒になって形成するエチレンジオキシ基またはエチレン
ジチオ基を示し、特に好適な化合物としてはAが2ーテ
トラヒドロピラニルオキシ基を示し、XおよびYが一緒
になって形成するエチレンジチオキシ基を示す化合物お
よびAがカルボキシル基を示し、Xが水素原子を示し、
Yが水酸基またはアセトキシ基を示す化合物があげられ
る。前記一般式(1)を有する化合物においては、五員
環部分の置換基に基くシン,アンチ−立体異性体並びに
不斎炭素原子に基く光学異性体が存在する。 従って、目的化合物の製造に際して、適当な工程におい
て立体選択的に合成を行なうかまたは常法により光学分
割を行なってそれぞれの異性体を得ることができる。前
記一般式(1)を有する化合物においては、立体異性体
並びに光学異性体および光学異性体の混合物すべて単一
の式で示されているが、これにより本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。従来、プロスタグランディ
ン(以下、PGと略記する)類が各種の強力な生理作用
を有することは知られているが、その化学構造における
8位と12位の側鎖がシス型となった8ーィソPG類は
、より選択的な生理作用を示す。 例えば、オール−シスー8,11,14ーアイコサトリ
ェン酸より生合成によって得られる8−ィソPGE,は
、PGE,に鮫べて平滑筋収縮作用および血圧降下作用
は弱いが、抗脂質遊離作用(antilipol×ic
e船cts)および血小板凝集阻止作用では同一の強い
水準を示すことが知られている。〔E.○.いniel
sePl.;J.Amer.Chem.Soc.,90
,5894(1968)〕また、同文敵において8−ィ
ソPCE,,E2はそれぞれPGE,,E2をエタノー
ル中で炭酸カリウムで処理すると生成するが、原料のP
GE.,E2が9に対して8−ィソ型PGが12平衡混
合物となるので、8−ィソPG類の合成法としては能率
が悪く分離も困難である。さらにまた、8ーィソ型PC
E,の全合成も2件報告されているが、いずれも夫燃型
PG類合成の際の副生物として得られる中間体より出発
しており、有利な方法ではない。〔W.P.Schne
ider eね1.;J.Amer.Chem.Soc
.,91,5372(1969)およびM.Mi泌no
,M.A.S企aley;J.○rg.,Chem.4
0、1748(1975)〕.本発明者等は立体選択的
に8−ィソPG類を得る方法について研究を重ねた結果
、前記一般式(1)で表わされる新規な3−オキソー4
−オキサ−シスービシクロ〔43.0〕ノナン譲導体が
その合成中間体として重要な化合物であることを見出し
て本発明を完成した。本発明によって得られる前記一般
式(1)を有する化合物としては例えば以下に記載する
化合物をあげずことができる。 ‘1} 3−オキソ−4ーオキサー7−シン−力ルボキ
シ−9−シンーアセトキシーシスービシクロ〔4.3.
0〕ノナン(2) 3ーオキソー4ーオキサ−7−シン
ーメトキシカルボニルー9ーシンーアセトキシーシス−
ビシクロ〔4.3.0〕ノナン‘3’ 3ーオキソ−4
−オキサ−7−シン−ペンジルオキシカルボニル一9−
シンーヒドロキシ−シスービシクロ〔4.3.0〕ノナ
ン(4’ 3ーオキソー4ーオキサー7−シンーベンジ
ルオキシカルボニル−9,9−エチレンジオキシーシス
ービシクロ〔4.3.0〕ノナン
ロ〔4.3.0〕ノナン誘導体に関するものである。 上記式中、Aは水酸基、保護された水酸基、カルボキシ
ル基または保護されたカルボキシル基を示し、×は水素
原子を示し、Yは水酸基または保護された水酸基を示し
、さらにXとYが一緒になって形成する保護されたカル
ボニル基を示す。 前記一般式(1)において、好適にはAは水酸基、2−
テトラヒドロピラニルオキシ基、2ーテトラヒドロフリ
ル基、1−メトキシヱトキシ、1−ェトキシェトキシの
ようなQ位に低級アルコキシ基を有するェトキシ基、カ
ルボキシル基、メトキシカルボニル、ヱトキシカルボニ
ル、nープoポキシカルボニル、イソプロポキシカルボ
ニル、nーブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニ
ルのような低級アルコキシカルボニル基、2,2,2ー
トリクロロエトキシカルボニル、2,2ージブロモエト
キシカルボニルのようなハロゲノェトキシカルボニル基
またはペンジルオキシカルボニル基若しくは塩基、臭素
のようなハロゲン原子、ニトロ基を置換分として有する
ペンジルオキシカルボニル基を示し、Xは水素原子を示
し、Yは水酸基またはアセトキシ、n−ブロピオニルオ
キシ,nーブチリルオキシ,イソブチリルオキシのよう
な低級アルカノィルオキシ基を示し、さらにXとYが一
緒になって形成するエチレンジオキシ基またはエチレン
ジチオ基を示し、特に好適な化合物としてはAが2ーテ
トラヒドロピラニルオキシ基を示し、XおよびYが一緒
になって形成するエチレンジチオキシ基を示す化合物お
よびAがカルボキシル基を示し、Xが水素原子を示し、
Yが水酸基またはアセトキシ基を示す化合物があげられ
る。前記一般式(1)を有する化合物においては、五員
環部分の置換基に基くシン,アンチ−立体異性体並びに
不斎炭素原子に基く光学異性体が存在する。 従って、目的化合物の製造に際して、適当な工程におい
て立体選択的に合成を行なうかまたは常法により光学分
割を行なってそれぞれの異性体を得ることができる。前
記一般式(1)を有する化合物においては、立体異性体
並びに光学異性体および光学異性体の混合物すべて単一
の式で示されているが、これにより本発明の記載の範囲
は限定されるものではない。従来、プロスタグランディ
ン(以下、PGと略記する)類が各種の強力な生理作用
を有することは知られているが、その化学構造における
8位と12位の側鎖がシス型となった8ーィソPG類は
、より選択的な生理作用を示す。 例えば、オール−シスー8,11,14ーアイコサトリ
ェン酸より生合成によって得られる8−ィソPGE,は
、PGE,に鮫べて平滑筋収縮作用および血圧降下作用
は弱いが、抗脂質遊離作用(antilipol×ic
e船cts)および血小板凝集阻止作用では同一の強い
水準を示すことが知られている。〔E.○.いniel
sePl.;J.Amer.Chem.Soc.,90
,5894(1968)〕また、同文敵において8−ィ
ソPCE,,E2はそれぞれPGE,,E2をエタノー
ル中で炭酸カリウムで処理すると生成するが、原料のP
GE.,E2が9に対して8−ィソ型PGが12平衡混
合物となるので、8−ィソPG類の合成法としては能率
が悪く分離も困難である。さらにまた、8ーィソ型PC
E,の全合成も2件報告されているが、いずれも夫燃型
PG類合成の際の副生物として得られる中間体より出発
しており、有利な方法ではない。〔W.P.Schne
ider eね1.;J.Amer.Chem.Soc
.,91,5372(1969)およびM.Mi泌no
,M.A.S企aley;J.○rg.,Chem.4
0、1748(1975)〕.本発明者等は立体選択的
に8−ィソPG類を得る方法について研究を重ねた結果
、前記一般式(1)で表わされる新規な3−オキソー4
−オキサ−シスービシクロ〔43.0〕ノナン譲導体が
その合成中間体として重要な化合物であることを見出し
て本発明を完成した。本発明によって得られる前記一般
式(1)を有する化合物としては例えば以下に記載する
化合物をあげずことができる。 ‘1} 3−オキソ−4ーオキサー7−シン−力ルボキ
シ−9−シンーアセトキシーシスービシクロ〔4.3.
0〕ノナン(2) 3ーオキソー4ーオキサ−7−シン
ーメトキシカルボニルー9ーシンーアセトキシーシス−
ビシクロ〔4.3.0〕ノナン‘3’ 3ーオキソ−4
−オキサ−7−シン−ペンジルオキシカルボニル一9−
シンーヒドロキシ−シスービシクロ〔4.3.0〕ノナ
ン(4’ 3ーオキソー4ーオキサー7−シンーベンジ
ルオキシカルボニル−9,9−エチレンジオキシーシス
ービシクロ〔4.3.0〕ノナン
【5)3ーオキソー4
−オキサ−7ーシン−力ルボキシ−9,9−エチレンジ
オキシーシスービシクロ〔4.3.0〕ノナン(61
3ーオキソー4−オキサ−7ーシンーヒドロキシ−9,
9−エチレンジオキシーシスービシク。 〔4.3.0〕ノナン【7) 3−オキソ−4ーオキサ
−7ーシン−(テトラヒドロピランー2ーイル)オキシ
ー9,9ーエチレンジオキシーシスービシクロ「4.3
.0〕ノナン{8) 3ーオキソー4ーオキサ−7ーシ
ン−(2,2,2−トリクロロ)ヱトキシカルボニル−
9,9−エチレンジチオーシスービシクロ〔4,3.0
〕ノナン 側 3−オキソー4ーオキサー7−シンーカルボキシ−
9,9ーエチレンジチオーシスービシクロ〔4.3.0
〕ノナンQ0 3ーオキソ−4ーオキサ−7ーシンー(
1ーエトキシ)エトキシ−9,9ーエチレンジオキシビ
シクロ〔4.3.0〕ノナン本発明による前記一般式(
1)を有する新規化合物は以下に示す方法によって製造
することができる。 (D) (m) (W) (V) (W) (肌) (肌) (R) (X) (幻) 上記式中、R1,R2およびR3はメチル、エチル、n
ーフ。 ロピル、イソプ。ピル、nーブチル、ィソブチルのよう
な低級アルキル基を示し、R4はこれらの低級アルキル
基、2,2,2ートリクロロエチル、2,2.ジブロモ
エチルのようなハロゲノェチル基または芳香環に塩素、
臭素のようなハロゲン原子、ニトロ基を置換分として有
するか有していないペンジル基を示し、R5は2一テト
ラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフリル基または
1−メトキシエトキシ、1ーエトキシエトキシのような
Q位に低級アルコキシ基を有するェトキシ基を示し、Z
は酸素原子または硫黄原子を示し、nは2あるいは3の
整数の示す。また上記式においてはシスービシクロ〔4
.3.0〕/ナン環の7位の置換分はシン配置の化合物
を示しているが、その立体異性体であるアンチ配置の化
合物も同様に反応させることができる。第1工程は前記
一般式(m)を有する化合物、すなわち前記一般式(1
)におけるAがカルボキシル基を示し、Xが水素原子を
示し、Yが低級アルカノィルオキシ基を示す化合物を製
造する工程で、一般式(0)を有する化合物を鉱酸の存
在下で一般式R3COO日 (刈) (式中、R3は前述したものと同意義を示す。 )を有する低級脂肪酸と加熱反応させることによって行
なわれる。使用される鍵酸としては特に限定はないが、
硫酸、硝酸が好適である。 反応温度は50乃至150℃で行なわれ\好適には85
乃至110ooで行なうのが望ましい。反応時間は反応
温度などによって異なるが、通常2乃至6時間である。
第2工程は前記一般式(W)を有する化合物、すなわち
前記一般式(1)におけるAが低級アルコキシカルボニ
ル基、ハロゲノェトキシカルボニル基または芳香環にハ
ロゲン原子若しくはニトロ基を置換分として有するか有
していないペンジル基を示し、Xが水素原子を示し、Y
が水酸基を示す化合物を製造する工程で、一般式(m)
を有する化合物のカルボキシル基をェステル化し、アル
カノィルオキシ基を加溶媒分解することによって行なわ
れる。 本工程の反応は前記一般式(m)を有する化合物に常法
に従ってジアゾメタンを反応させてメチルェステル謙導
体となし、次いで得られたメチルェステルを炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリの存在下で例え
ば2,2,2一トリクロロエタノールまたはペンジルア
ルコールのような各種のアルコールと室温付近において
処理することによって、あるいは前記一般式(m)を有
する化合物を常法に従って塩酸、硫酸、P−トルェンス
ルホン酸などの酸の存在下で上記の各種のアルコールと
80乃至20000付近に加熱することによって実施す
ることができる。 反応時間は使用するアルコールの種類、反応温度などに
よって異なるが、通常8時間乃至6日間である。第3工
程は前記一般式(V)を有する化合物を製造する工程で
、一般式(W)を有する化合物を酸化するとによって行
なわれる。 使用される酸化剤としてはラクトン環の開裂などの副反
応を伴なわないものであれば特に限定はないが、クロム
酸−ピリジン鍔体が好適に用いられる。 反応は溶剤の存在下で好適に行なわれるが、使用される
溶剤としては不活性有機溶剤例えばメチレンクロリド、
エチレンジクロリドのようなハロゲン化炭化水素をあげ
ることができる。反応温度は副反応を抑制するために比
較的低温が望ましく、0℃付近において好適に行なわれ
る。反応時間は通常、5乃至3び分間である。第4工程
は前記一般式(W)を有する化合物、すなわち前記一般
式(1)におけるAが低級アルコキシカルボニル基、ハ
ロゲノェトキシカルポニル基または芳香環にハロゲン原
子若しくはニトロ基を有するか有していないペンジル基
を示し、XとYとが一緒になって形成する低級アルキレ
ンジオキシ基または低級アルキレンジチオ基を示す化合
物を製造する工程で、一般式(V)を有する化合物のカ
ルボニル基をケタール化またはチオケタール化すること
によって行なわれる。 本工程の反応は前記一般式(V)を有する化合物を酸性
触媒の存在下で一般式(Xm) (式中、Zおよびnは前述したものと同意義を示す。 )を有するアルキレンジオールまたはアルキレンジチオ
ールと反応させることによって実施することができる。
使用される酸性触媒としては通常のケタール化反応に用
いられるものであれば特に限定はないが、三発化ホウ素
ーェーテレート、Pートルェンスルホン酸などが好適に
用いられる。 反応温度としては三弗化ホウ素ーェーテラートを用いる
場合には室温付近において、Pートルェンスルホン酸を
用いる場合にはベンゼン、トルェンなどの不活性有機溶
剤の存在下で加熱還流下で好適に行なわれる。反応時間
は反応温度、使用される酸性触媒の種類によって異なる
が、通常1乃至4時間である。第5工程は前記一般式(
W)を有する化合物、すなわち前記一般式(1)におけ
るAがカルボキシル基を示し、XとYが一緒になって形
成する低級アルキレンジオキシ基または低級アルキレン
ジチオ基を示す化合物を製造する工程で、一般式(W)
のカルボキシル基の保護基を除去することによって行な
われる。 本工程の反応は前記一般式(W)を有する化合物のカル
ボキシル基の保護基が芳香環にハロゲン原子若しくはニ
トロ基を有するか有していないペンジル基である場合に
はパラジウム一炭素のような接触還元触媒を使用してメ
タノール、ェタ/−ルのようなアルコール類中で室温付
近において常圧で水素と反応させて実施することができ
、カルボキシル基の保護基が2,2,2ートリクロロェ
チルのようなハロゲノェチル基であり、Zが硫黄原子を
示すチオケタール化合物である場合には室温付近におい
て亜鉛−酢酸のような還元剤で処理して実施することが
でき、さらにカルボキシル基の保護基が低級アルキル基
である場合には水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩などの塩基を用いて室
温付近の緩和な条件で加水分解して実施することができ
る。 反応時間は反応試剤の種類によって異なるが通常0.5
乃至2独時間である。 第6工程は前記一般式(風)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(肌)を有する化合物を酸クロリド誘導
体となし、次いでこれをメチル化することによって行な
われる。 本工程の反応は前記一般式(W)を有する化合物または
重炭酸カリウムで処理した相当するカリウム塩を常法に
従ってベンゼン中でシュウ酸クロリドあるいは四塩化炭
素中でチオニルクロリドと室温付近において反応させて
酸クロリド譲導体となし、得られた酸クロリド誘導体を
エーテルーメチレンクロリドのような不活性有機溶剤中
でジメチル鋼リチウム、ジメチルカドミウム、ジメチル
亜鉛、メチルマグネシウムブロミド−沃化第1銅などの
メチル化試剤と−50こ○付近において反応させて実施
することができる。 メチル化反応の反応時間は通常18分間乃至1時間であ
る。第7工程は前記一般式(K)を有する化合物を製造
する工程で、一般式(他)を有する化合物を酸化するこ
とによって行なわれる。 本工程の反応はいわゆるバイヤー・ビリガー(母eye
r−Vmi袋r)反応であり、使用される酸化剤として
は有機過酸、特に過トリフルオロ酢酸が好適に用いられ
る。 反応は溶剤の存在下で第2リン酸ナトリウムのようなア
ルカリ金属第2リン酸塩を加えて好適に行なわれるが、
使用される溶剤としては不活性有機溶剤例えばメチレン
クロリド、エチレンジクロリドのようなハロゲン化炭化
水素をあげずことができる。反応温度は副反応を抑制す
るためには0℃乃至室温付近が好適である。反応時間は
通常、6乃至2蝿時間である。第8工程は前記一般式(
X)を有する化合物、すなわち前記一般式(1)におけ
るAが水酸基を示し、XとYが一緒になって形成する低
級アルキレンジオキシ基または低級アルキレンジチオ基
を示す化合物を製造する工程で、一般式(K)を有する
化合物のアセトキシ基を加溶媒分解することによって行
なわれる。本工程の反応は前記一般式(K)を有する化
合物を常法に従って室温付近においてメタノール、エタ
ノールのようなアルコール中で炭酸カリウム、炭酸ナト
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩と処理して実施する
ことができる。 反応時間は通常、1乃至2時間である。第9工程は前記
一般式(幻)を有する化合物、すなわち前記一般式(1
)におけるAが2ーテトラヒドロピラニルオキシ基、2
ーテトラヒドロフリルオキシ基またはQ位に低級アルコ
キシ基を有するェトキシ基を示し、XとYが一緒になっ
て形成する低級アルキレンジオキシ基または低級アルキ
レンジチオ基を示す化合物を製造する工程で、一般式(
X)を有する化合物の水酸基をエーテル化することによ
って行なわれる。 本工程の反応は前記一般式(X)を有する化合物を常法
に従って室温付近において塩酸、硫酸、Pートルェンス
ルホン酸などの酸触媒の存在下でジヒドロピラン、ジヒ
ドロフラン、メチルビニルエーテル、エチルピニルエー
テルなどのQ,8−不飽和エーテル化合物と反応させて
実施することができる。 反応時間は通常約1乃至2時間である。以上の各工程に
おいてそれぞれの目的化合物は常法に従って反応混合物
から採取される。 例えば反応終了後、反応混合物を適当な有機溶剤を用い
て抽出し、得られた有機溶剤層を洗浄し乾燥した後、抽
出液より溶剤を留去することによって得ることができる
。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶
法、カラムクロマトグラフィーなどによってさらに精製
することができるが、精製操作を行なわずに次に工程の
原料として使用することもできる。この方法を実施する
に当って、原料として用いた前記一般式(ロ)を有する
化合物は新規化合物であり、例えば以下の反応経路に示
す方法によって製造することができる。 (XW) (XV) (Xの) (XW) (X脚) く。 )上記式中、RIおよびR2は前述したものと同意義を
示す。 第1工程は前記一般式(XV)を有するェステル誘導体
を製造する工程で、式(XN)を有する7,7−ジブロ
モーシスービシクロ〔3.2.0〕オクトー2ーエンー
6ーオン〔W.T.Brady;J.Chg.Chem
.,31,2676(1966)〕を一般式RIOM
(XK)(式中、RIは前述したものと同意義を
示し、Mはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属
原子を示す。 )を有するアルカリ金属アルコキシドおよび一般式RI
OH (XX) (式中、RIは前述したものと同意義を示す。 )を有するアルコール類と反応させ、次いで得られたェ
ステルのシス体をトランス体へ異性化させることによっ
て行なわれる。本工程の開環反応は好適にはナトリウム
メトキシドのメタノール溶液を用いて実施することがで
き、反応温度は副反応を抑制するために比較的低温が望
ましく、一20乃至−100C付近の低温が好適である
。 反応時間は約0.5乃至1時間が好適である。次いでシ
スーェステル誘導体をトランスーェステル誘導体に異性
化するには反応温度を−5乃至0℃付近に1乃至3時間
保つことによって実施することができる。 なお、シスーェステルが所望の場合には反応温度を−1
000以下に保持することによってその目的を達成する
ことができる。第2工程は前記一般式(XW)を有する
モノプロモェステル誘導体を製造する工程で、一般式(
XV)を有するェステル誘導体を1当量の水素化トリブ
チル錫と反応させることによって行なわれる。 本工程の反応は副反応を抑制するために比較的低温が望
ましく、0乃至20qoの反応温度において好適に実施
することができる。 反応時間は通常、4乃至1畑時間である。第3工程は前
記一般式(X肌)を有するトリェステル誘導体を製造す
る工程で、一般式(XW)を有するモノブロモェステル
誘導体を一般式(XM)(式中、R2は前述したものと
同意義を示す。 )を有するマロン酸モノ銀塩低級アルキルェステルと反
応させることによって行なわれる。本工程の反応は溶剤
の存在下で好適に行なわれるが、使用される溶剤として
はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、へキサメチルホスフオルアミドなどの極性
有機溶剤があげられる。 反応温度としては70乃至100℃加熱下で好適下で好
適に実施することができる。反応時間は反応温度などに
よって異なるが、通常2乃至1錨時間でである。第4工
程は前記一般式(X脚)を予するジアゾェステル誘導体
を製造する工程で、一般式(X血)を有するトリェステ
ル譲導体をPートルェンスルフオニルアジドと反応させ
ることによって行なわれる。 本工程の反応は溶剤の存在下で好適に行なわれるが、使
用される溶剤としてはアセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどの極性有機溶剤があ
げられ、さらにトリエチルアミン、トリプチルァミソの
ような有機ァミン類の存在下で好適に実施することがで
きる。 反応温度は副反応を抑制するために比較的低温が望まし
く、室温付近が好適である。反応時間は通常約8乃至1
筋時間である。第5工程は前記一般式(0)を有するト
リシクロ〔4.3.0.ぴ,9〕ノナン謙導体を製造す
る工程で、一般式(X脚)を有するジアゾェステル誘導
体を金属触媒の存在下で加熱反応させることによって行
なわれる。 本工程の反応に使用される金属触媒としては鋼粉、塩化
第1鋼、塩化第2銅、硫酸第2鋼、亜リン酸トリメチル
−沃化第1銅などの銅触媒および塩化パラジウム、酢酸
パラジウムなどのパラジウム触媒があげられ、銅粉が特
に好適である。 使用される溶剤としてはベンゼン、トルェン、キシレン
、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素、n−へフ。
タン、n−オクタン、テトラクロロエタンのような80
午0以上の沸点を有する脂肪族炭化水素などが好適であ
る。加熱反応温度は通常80乃至140午Cで行なわれ
る。反応時間は使用される金属触媒、反応温度などによ
って異なるが、通常1乃至4時間である。以上の各工程
においてそれぞれの目的化合物は反応終了後、反応混合
物を常法により処理することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶法
、真空蒸留法、カラムクロマトグラフィーなどを用いて
さらに精製することができる。本発明によって得られる
前記一般式(1)で表わされる化合物は、前述したよう
に8ーィソPGの類の合成中間体として有用な化合物で
ある。 例えば8ーィソPGE,およびE2を以下に記載する方
法によって好収率で合成することができる。(X刈)(
XXm) (XXW) (XXV) (XXW) (XX肌) (XXK) (XXX) (XX幻) (XX狐) すなわち、前記一般式(1)における置換基Aが2ーテ
トラヒドロピラニルオキシ基であり、XとYが一緒にな
って形成するエチレンジオキシ基である本発明で得られ
る化合物(X池)を出発原料として、これを−6000
付近で水素化ジィソブチルアルミニウムで還元すると(
第1工程)、定量的に対応するラクトール(XXm)が
得られる。 化合物(XXm)をトリフェニルホスホニオ吉草酸プロ
ミドより調製したィリド(XXW)のジメチルスルホキ
シド溶液と反応させ、生成物をジアゾメタンでェステル
化すると(第2工程)、化合物(XXV)が得られる。
化合物(XXV)を10%パラジウム−炭素の存在下で
メタノール中で水素ガスを通じて接触還元して(第3工
程)、飽和体(XXW)とする。化合物(XXの)をク
ロム酸−ピリジソ錨体を用いてメチレンクロリド中で酸
化すると(第4工程)、アルデヒド体(XX肌)が得ら
れる。化合物(XXW)を2ーオキソヘプチリデントリ
ブチルホスホラン(XX風)と縮合させると(第5工程
)、ェノン体(XXK)が得られる。化合物(XX瓜)
を無水メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムで還元し
、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分取すると
(第6工程)、15Q−アルコール体(XXX)が得ら
れる。化合物(XXX)を水酸化ナトリウムの水性メタ
ノール溶液中で加水分解して遊離の酸とし、さらに酢酸
水溶液で処理して9位および11位の保護基を除去する
と(第7工程)、目的の8−ィソPGE,、(XX幻)
が得られる。また、化合物(XXV)を環元することな
く、第4工程以下と同様の反応を実施すると、目的の8
ーィソPGE2(XX刈)が得られる。 さらにまた、本発明で得られる化合物を中間体として1
1位にカルポキシル基あるいはヒドロキシメチル基を有
する8ーィソPG類並びに8−ィソPGF類なども合成
することができる。 次に製造例および参考例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。 (製造例 1) 38ージプロモメチルー4Qーメトキシカルボニルシク
ロベンテン7,7ージブロモ−シスービシクロ〔3.2
.0〕オクト−2ーェン−6−オン(186.2夕)を
無水メタノール350の【中に溶かし、一30qoに冷
却する。 ナトリウム(23夕)を無水メタノール(350の【)
に溶かして作ったナトリウムメトキシド溶液を45分間
で滴下する。内温を−1oo0以下に保つ。−5〜0℃
で1.5時間樫拝した後酢酸42の‘を加え、氷水15
00必中に注ぎエーテルで2回抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後濃縮し、残総を減圧蒸留すると、所望のェステ
ルが沸点87〜90午0/2肋日夕の無色液体として得
られる。収量173.0夕。 元素分析:C8日,oBr202として 計算値;C,32.24:日,3.紙 ;Br,53.63 実測値;C,32.33;日,3.60 ;Br,53.19. (製造例 2) 38ーフロモメチル−4Q−メトキシカルボニルシクロ
ベンテン38ージブロモメチル−4Qーメトキシシクロ
ベンテン429.5夕を氷水洛中で5〜7℃に冷却し、
トリブチル錫ヒドリド430夕を氷冷した後一挙に加え
る。 5〜700で4時間澄拝した後、20午○で1幼時間燈
枠する。 シリカゲル3kgを入れたカラムに通じ「ヘキサン8そ
で洗った後、酢酸エチル4そで熔出を行なう。溶出液を
濃縮し、機燈を蒸留すると、沸点103〜106oo/
8肋日夕の微黄色液体として所望のモノブロムェステル
280.8夕が得られる。元素分析:C8日,.Br0
2として 計算値:C,43.86:日,5.06 :Br,36.48 実測値;C,43.63:日,5.28 :Br,36.43. (製造例 3) 38一〔(エトキシカルボニルアセトキシ)メチル〕一
4Qーメトキシカルボニルシクロベンテンマロン酸モノ
カリウム塩エチルェステル618.4夕を水1〆中に溶
かし、硝酸銀617.2夕の水(1そ)溶液を加える。 生じた銭塩を減圧炉過して集め、水2そで洗い乾燥する
。かくして得た銀塩690夕をアセトニトリル6.0そ
中に懸濁し、加熱して還流させる。36−ブロモメチル
ー4Q−メトキシカルボニルシクロベンテン286.1
6夕をアセトニトリル500机に溶かし、40分間で滴
下する。 更に6時間還流し、放冷後炉過して炉液を蟹去し、残澄
にエーテル2そを加え、不落物を炉去する。エーテルを
留去し、残漣300夕をシリカゲル3k9を用いたカラ
ムクロマトグラフイーにかける。15〜25%酢酸エチ
ル−へキサンで熔出される分画より160.5夕の所望
のェステルが微黄色の液体として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):5.63p
pm, m.,が(‐CH=CH‐)4.18P
Pm’q.,J=7HZ,が,(−COよりCH3)4
.18PPm’d.,J=7HZ,斑,(−C比OCO
CH2C02Et)3.67ppm, s.,
知日,(一C02CH3)3.33ppm,s.,が,
(一OCO−CQC02Et)1.25PPm’t.,
J=7HZ,3日,(一C02CQC日3)(製造例
4)38一〔(エトキシカルボニルジアゾアセトキシ)
メチル〕一4Qーメトキシカルボニルシクロベンテンア
セトニトリル70泌中に38−〔(ェトキシカルボニル
アセトキシ)メチル〕−4Qーメトキシカルボニルシク
ロベンテン142.9夕とPートルエンスルホニルアジ
ドI04−3夕を溶かし、トリェチルアミン80.3夕
を加えて室温で16時間燈梓する。 溶媒を留去し、残澄にエーテル1そを加え、3%水酸化
カリ溶液800の‘で2回、食塩水で2回洗い、エーテ
ル溶液を乾燥後濃縮すると所望のジアゾェステル154
.8夕が得られる。このものは精製せずに次の工程に使
用できる。NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):
5.63ppm, m.,2日,(一CH=CH−
)4.28PPm’q.,2日,J=7HZ,(一C0
2CH2CH。 )4.25ppm, d.,2日,J=6
Hz,(−CH20−C CN2−C。2Et) )A 3.67ppm, s.,3日(一C02C
H3)3.35ppm,
m.,IH〈>CH−CH2−C。 一1,3岬Pm’ t.,J=7日2、(一C02C日2CH3)(製造例
5)2ーエトキシカルポニル一3−オキソ−4ーオキ
サ−7−シンーメトキシカルボニルートリシク。 〔4.3.0.ぴ’9 〕ノナン38−〔(エトキシカ
ルポニルジアゾアセトキシ)メチル〕−4Q−メトキシ
カルボニルシクロベンテン15.06夕、銅粉0.75
夕とキシレン600の上の混合物を120〜125qC
の油浴上で2.5時間加熱する。 放冷後溶媒を蟹去し、半結晶性の残澄を酢酸エチルーヘ
キサンより再結晶すると、融点118.500〜119
.500のプリズム晶として所望の三遠性ラクトンが得
られる。収量4.7鰍。元素分析:C,3日,606と
して 計算値;C,58.20;日6.01 実測値;C,58.47:日6.09. (製造例 6) 3ーオキソー4ーオキサ−7−シンーカルボキシ−9ー
シンーアセトキシーシスービシクロ〔4.3.0〕ノナ
ン酢酸30の‘と濃硫酸0.75の【の混合液中に2−
ェトキシカルボニルー3ーオキソー4−オキサー7ーシ
ンーメトキシカルボニルートリシクロ〔4.3.0.ぴ
,9〕ノナン2.75夕を溶かし、115qoで2時間
又は8500で6時間加熱する。 放冷後200私の水で稀釈し、酢酸エチルで5回抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗い乾燥後溶媒を留去すると
、微黄色の粘鋼な油状物として所望のカルボン酸が得ら
れる。この酸は精製することなく次の工程に使用する。
IRスペクトル(液膜): 3000〜2500cm‐1(一COOH)1740c
の‐1(一OAC,六員ラクトン)I7IOCの‐1(
−COOH)(製造例 7) 3−オキソー4ーオキサー7ーシン−メトキシカルボニ
ル−9−シンーアセトキシーシスーピシクロ〔4.3.
0〕ノナン製造例6に示した粗カルボン酸7.95夕を
酢酸エチルに溶かし、氷冷下でジアゾメタンのエーテル
溶液を窒素ガスが発生しなくなる迄加える。 溶媒を留去し、残鷹をシリカゲル100夕を用いたカラ
ムクロマトグラフイーにかける。酢酸エチルで溶出され
る分画より7.10夕の所望のェステルが無色の油状物
として得られる。NMRスペクトル(重クロロホルム溶
液):4・8倣pm’ m.,IH〈>操りAc)4.
27ppm, m.,犯,(‐CH2‐0‐CO−)3
.71ppm, s.,が,(−C02CH3
)2.03ppm, s.,3日,(一OCO
CH3)(製造例 8)3ーオキソー4ーオキサ−7−
シンーベンジルオキシカルボニルー9−シン−ヒドロキ
シーシスービシクロ〔4.3.0〕ノナン製造例7のよ
うにして製造した粗〆チルェステル25夕をペンジルア
ルコール200の‘に溶かし、炭酸カリI0夕を加えて
室温で6日間燈梓する。 酢酸9.6の‘を含む水200の‘を加え、酢酸エチル
300の‘で抽出する。抽出液を5%重曹水と飽和食塩
水で洗い、乾燥後溶媒を留去する。残澄26夕をシリカ
ゲル250夕用いるカラムクロマトグラフイーにかける
。酢酸エチルーヘキサン(3:1)で溶出される分画よ
り所望のペンジルェステル20.4夕が得られる。NM
Rスペクトル(星クロロホルム溶液):7.33ppm
,S●,母日(C6日5一)5.15ppm,s.,2
日(Ph−CH2−)4.2岬pm, d.
,J=3ppm,2日、く〉CH℃日2「n〔C。 一(製造例 9) 3ーオキソ−4−オキサー7−シンーベンジルオキシカ
ルボニルー9,9−エチレンジオキシーシスービシクロ
〔4.3.0〕ノナンピリジン83.3叫を含むメチレ
ンクロリド1.3〆中に無水クロム酸51.53夕を溶
かした液を氷冷し、3−オキソー4−オキサー7−シソ
ーベンジルオキシカルボニルー9−シンーヒドロキシー
シスービシクロ〔4.3.0〕ノナン18.70夕をメ
チレンクロリド50の【に溶かした液を一挙に加える。 20分間氷冷下で燈拝した後、エーテル2.5夕と水1
そを加えて分液する。 有機層を冷3%炭酸カリ溶液、冷3%塩酸、5%重曹水
及び飽和食塩水で順次洗い、乾燥後溶媒を蟹去する。残
ったケトン16.33夕をメチレンクロリド100叫と
エチレングリコール50舷の混合物中に溶かし、5〜6
℃でトリフルオロホウ素ェーテラート15の上を加える
。室温で2時間燈拝した後5%重曹水250地中に反応
液を注ぐ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗乾燥し、
溶媒を蟹去すると所望の環状アセタール18.94夕が
結晶性固体して得られる。酢酸エチル−へキサンより再
結晶すると、融点74〜750○の白色針状晶となる。
元素分析:C,8日2。 06として 計算値;C,65.05;日,6.07 実測値;C,65.05:日,6.08 (製造例 10) 3−オキソ−4ーオキサー7−シンーカルボキシー9.
9−エチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.0〕
/ナン製造例9に示した粗生成物18.94夕をメタノ
−ル350私中に溶かし、予めメタノール100泌中で
還元しておいた10%パラジウム炭素3.2夕と混合す
る。 常圧で水素ガスを導入し、1時間振麹する。ベンゼン5
00叫を加えて、セラィト層を通じて触媒を炉去する。
溶媒を留去すると所望のカルボン酸13夕が白色の固体
として得られる。アセトンより再結晶すると、融点18
2〜184ooの白色板状晶となる。元素分析:C,.
日,406として 計算値;C,54.54:日,5.83 実測値;C,54.60;日,5.80 (製造列 11) 3ーオキソー4−オキサ−7−シンーアセチルー9,9
ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.0〕ノ
ナン3ーオキソー4ーオキサー7ーシン−力ルボキシー
9,9ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.
0〕ノナン9.465夕、重炭酸カリ3.907夕とメ
タノール12物上の混合物に水25の‘を加えて均一の
溶液とする。 溶媒を乾固し、熱水ベンゼン200地中に残値を懸濁し
、シュウ酸ジクロリド28の‘を加えて2.5時間縄拝
する。澄明となった反応液を乾団し、400の‘のメチ
レンクロリドに残澄を溶かす。文献〔E.Pie岱,R
.J.Keziere,CanadianJour船l
ofChemistry,47,137(1969)〕
に従ってョウ化鋼38.1夕,エーテル600の【及び
メチルリチウムエーテル溶液200の【(0.5モルの
メチルリチウムを含む)より製造したジメチル鋼リチウ
ムの溶液を−78ごCに冷却し、上記のメチレンクロリ
ド溶液を一挙に加える。1粉ご間燈伴後酢酸エチル12
0Mを加え、25泌の酢酸を含む水800の‘中に反応
液を織洋下に加える。 不落物をセラィト層を通じて炉去し、水層に1夕のチオ
硫酸ソーダを加えて分液する。水層を更に3回クロロホ
ルムで抽出する。有機層を合わせて乾燥後溶媒を留去す
ると所望のケトン9.34夕白色固体として得られる。
アセトソーヘキサンより再結晶すると、融点139〜1
40℃の白色針状晶となる。元素分析:C,2日,60
5として 計算値;C,59.99:日,6.71 実測値:C,60.雌:日,6.72 (製造例 12) 3ーオキソー4ーオキサー7−シンーアセトキシー9,
9ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.0〕
ノナン3ーオキソ−4−オキサー7−シンーアセチルー
9,9ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.
0〕ノナン7.972夕、第2リン酸ソーダ71夕及び
メチレンクロリドの混合物を0℃に冷却し、文献〔M.
F.Hamhome,W.○.Emmons and
K.S.MC Can山m,J.Am.Chem.SM
.’80,6396(1958)〕に従って製した過ト
リフルオロ酢酸のメチレンクロリド溶液70凧【を加え
る。 5時間澄梓後、更に同量の過酸溶液を加え、3即時間室
温(15〜20qo)で麓拝する。 酢酸エチル400の上を加えて吸引炉過し、炉液を5%
重曹水、3%ヨードカリ溶液、2%チオ硫酸ソーダ溶液
及び食塩水で順次洗う。乾燥後溶媒を留去すると所望の
アセチル体8.0夕が白色固体として得られる。アセト
ン−へキサンより再結晶すると、融点152〜153o
oの白色針状晶となる。元素分析:C.2日,606と
して 計算値;C,56.24:日,6.29 実測値;C,56.26:日,6.32 (製造例 13) 3ーオキソー4ーオキサ−7−シンーヒドロキシ−9,
9ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.0〕
ノナン3−オキソー4ーオキサー7ーシンーアセトキシ
−9,9−エチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3
.0〕ノナン6.965夕、炭酸カリ7.0夕及び無水
メタノール400の【の混合物を20℃で1.即時間鷹
拝する。 酢酸3.4舷を加えて縄拝し、次いで重曹5.0夕を加
える。メタノールを蟹去し、残澄を酢酸エチルで抽出す
る。溶媒を蟹去すると所望のアルコール5.63夕が白
色固体として得られる。アセトンーヘキサンより再結晶
すると、融点116〜1170の白色の長い針状晶とな
る。元素分析:C.山,405として 計算値;C,56.07H;6.59 実測値;C,56.21;日,6.53 (製造例 14) 3ーオキソー4−オキサ−7−シンー(テトラヒドロピ
ランー2−イル)オキシー9,9ーエチレンジオキシー
シスービシクロ〔4.3.0〕ノナン3−オキソ−4−
オキサー7−シンーヒドロキシー9,9−エチレンジオ
キシーシスービシクロ〔4,3.0)ノナン4.73夕
とジヒドロピランをメチレンクロリド100机上中に溶
かし、pートルェンスルホン酸0.1夕を加えて室温で
2時間燈梓する。 酢酸エチル200の【を加え、5%重曹水と食塩水で洗
い、乾燥後溶媒を留去すると所望のピラニル体6.17
5夕が白色固体として得られる。酢酸エチルーヘキサン
より再結晶すると白色針状晶となるが、融点105〜1
1yoを示し、2種のジアステレオマーの混合物と推定
される。NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):4
.63ppm,m.,IH4.25ppm,d.,J=
5Hz,2日()CH−.CH2比0 ) 3.97ppm,s.,4日,(一OCH2CH20一
)(参考例 1)7一〔(28−ヒドロキシメチルー3
Q一(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシー5,5
ーヱチレンジオキシシクロベンタンーIBーイル〕−シ
スー5−へプテン酸メチル水素化ナトリウム(50%)
5.機夕をジメチルスルホキシド100の【中で加熱溶
解して製したアニオン溶液に、トリフェニルホスホニオ
バレリアン酸ブロミド28.4夕をジメチスルホキシド
100泌に溶かした液をアルゴン気流中で滴下する。 かくして赤色のィリド溶液が得られる。一方、3ーオキ
ソー4ーオキサー7−シン(テトラヒドロピラン−2ー
イル)オキシー9,9ーエチレンジオキシーシスーピシ
クロ〔4.3.0〕ノナン2.39夕をトルエソ50の
‘中に溶かし−6000に冷却する。水素化ジィソブチ
ルアルミニウムのへキサン溶液(25夕/100のと)
6.9の‘を加えて20分間擬梓する。テトラヒドロフ
ラソ40叫と水20の【の混合液を加え、反応液を室温
に戻す。酢酸エチル20の【を加えて不落物を炉去し、
水洗後溶媒を留去すると2.57夕の油状物が得られる
。この粗生成物2.39夕を上記のィIJド溶液中に加
え、22〜25ooで1斑時間雛拝する。1その氷水中
に反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 水曹に4泌の酢酸を加え、酢酸エチルで3回抽出する。
この二度目の抽出液中に窒素ガスの気泡が発生しなくな
る迄氷袷下でジアゾメタンのエーテル溶液を加える。乾
燥後溶媒を留去し、残澄13.4夕をシリカゲル150
夕を用いたカラムクロマトグラフィーにかける。10%
エーテルーベンゼンで溶出される分画より所望のヒドロ
キシェステル2.64夕が無色の油状物として得られる
。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):5.45P
pm, m.,2日,(一CH=CH−)4.7加
pm, m.,IH,4.3岬pm, m.,IH(
>CArOTHp)3.9かpm, s.,4日,(
一OCH2C日20一)3.7仮pm, s
.,が(‐C02CH3)(参考例 2)7−〔28−
ヒドロキシメチルー3Q一(テトラヒドロピラン一2−
イル)オキシ−5,5−エチレンジオキシシクロベント
一18ーイル〕へブタン酸メチル10%パラジウム炭素
をメタノール4の‘と混じ水素を通じて振糧する。 水素の吸収が終ってから7−〔28−ヒドロキシメチル
−3Q−(テトラヒドロピランー2ーイル)オキシー5
,5ーエチレンジオキシシクロベント−18−イル〕ー
シスー5ーヘプテン酸メチル224雌をメタノール6叫
に溶かして加え、水素を通じて30分間振擁する。13
の上の水素が吸収された後、触媒を炉去し、溶媒を留去
すると、所望の飽和ェステル180の【が無色の油状物
として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):4.53P
Pm’4.13PPm’ 3.80ppm, s.,4日(一OCHより○
−)3.斑ppm, s.,母日(一C0
2CH3)(参考例 3)9,9−エチレンジオキシー
11Q−(テトラヒドロピランー2−イル)オキシ−1
5ーオキソー8ーィソープロストー13ートランスーェ
ン酸メチルピリジン632mgを含むメチレンクロリド
30地中に無水クロム酸400のoを溶かした液を氷冷
し、7一〔28−ヒドロキシメチル−3Q一(テトラヒ
ドロピランー2−イル)オキシ−5,5−エチレンジオ
キシシクロベント一18ーイル〕へブタン酸メチル18
0の夕をメチレンク。 リド2泌に溶かして加える。氷冷下で3び分間婿拝した
後、エーテル及び酢酸エチル各40机を加え、水、冷1
.5%炭酸ナトリウム溶液、袷1.5%塩酸、5%重曹
水及び再び水で順次洗う。乾燥後溶媒を留去し、残造を
無水エーテル10肌に溶かし、2−オキソヘブチリデン
トリフエニルホスホラン250の9を加えて22〜24
qoで24時間燈枠する。溶媒を留去し、残澄をシリカ
ゲル5夕を用いるカラムクロマトグラフイーにかける。
4%酢酸エチル−ベンゼンで溶出される分画より所望の
ェノン194雌が無色の油状物として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):6.75p
pm,dd,J,=16,J2=9HZ,IH(C,3
−H)6.03ppm,dd,J,=16,J2=3H
Z,IH(C,4−H)4.57ppm,m, IH,
3.90ppm,s, 4日,(一OCH2C日20
一)3.63ppm,s, 3日,(一C02
CH3)0.93ppm,m, 9日,(一C4鴇
−CH3)(参考例 4)9,9−エチレンジオキシ−
11Q−(テトラヒドロピラン−2ーイル)オキシー1
5Qーヒドロキシー8ーイソーブロストー13ートラン
スーエン酸メチル無水メタノール8の【中に9,9−エ
チレンジオキシ−11Q−(テトラヒドロピラン−2−
イル)オキシー15ーオキソー8ーイソーブロスト−1
3−トランスーェン酸メチル191柵を溶かし、一20
oCに冷却する。 水素化ホウ素ナトリウム50の9を加えて2時間鷹拝し
、0.4の上の酢酸を含む水20の【を加える。次いで
5%重遭水10私を加え、酢酸エチルで2回抽出する。
抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、残澄187雌をシリカゲ
ル6夕を用いたカラムクロマトグラフィーにかける。8
%酢酸エチル−ベンゼンにより158ーヒドロキシ体7
8の9が溶出された後、10〜12%酢酸エチル−ベン
ゼンにより熔出される分画より71の夕の所望の15Q
−アルコールが寒色の油状物として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):5.53p
pm,m, 2日,(一CH=CH−)4.56P
Pm’m’3.83ppm,s, 4日(一OCH
2CH20−)3.6岬pm,s, 汎(−C
02CH3)0.87ppm,m, 粕(一C4瓜
−CH3)(参考例 5)d1一8ーイソープロスタグ
ランデインE,メタノール2の上中に9,9ーエチレン
ジオキシ−11Q−テトラヒドロピラニルオキシ−15
−オキソー8−イソーブロストー13−トランスーェン
酸メチル5物9を溶かして氷冷し、5%水酸化ソーダ溶
液1の上を加える。 室温で4時間燈梓後食塩水4の‘を加え、酢酸を滴下し
てpH3〜4とする。酢酸エチルで2回抽出し、水洗乾
燥溶媒を留去する。残澄51のoを酢酸2の‘、水1の
‘及びテトラヒドロフラン0.3地の混合物中に溶かし
、室温で2岬時間櫨辞する。食塩水6の‘を加え、酢酸
エチルで2回抽出する。乾燥後溶媒を留去し、結晶性の
残澄をエーテル−へキサンより再結晶すると、融点88
〜89℃の白色針状晶としてdl−8−ィソPGE,が
得られる。収量21雌。このものの融点は文献値(融点
101〜1020〕と異なるが、ここに得られた8−ィ
ソPGE,は3種の溶媒系を用いた薄層クロマトグラフ
ィーにおいて単一のスポットを示す。又、酢酸カリーェ
タノールで処理することにより、融点112.5〜11
3.5℃のdl−POE,を与え、このものは既知のd
l−PGE.と融点、各種スペクトルが同一である。(
参考例 6) dl−8,15ビスィソ−PGE,参考例4で示したよ
うにして得られる9,9ーェチレンジオキシ−11Q−
テトラヒドロピラニルオキシ−158ーヒドロキシー8
−イソ.プ。 スト13−トランスーェン酸メチル71の9を参考例5
に記したと同様に操作するとdl−8,15−ビスィソ
−PGE,39の9力ミ無色の油状物として得られる。
酢酸カリーェ夕/ールで処理することにより油状のdl
−15ーィソPGE,を与え、このものは既知の標品と
各種スペクトルが完全に同一である。(参考例 7) 9,9−エチレンジオキシー11Q一(テトラヒドロピ
ラン−2−イル)オキシ−15ーオキソ−8ーイソープ
ロスト−5−シスー13ートランスージェン酸メチル7
一〔28−ヒドロキシメチル−3Q一(テトラヒド。 ピランー2ーイル)オキシー5,5ーエチレンジオキシ
シクロベンタンー18ーイル〕ーシス−5−へプテン酸
1.332夕を参考例3と同様に操作すると所望のェノ
ン1.472夕が無色の油状物として得られる。NMR
スペクトル(重クロロホルム溶液):6.93ppm,
dd,(J】=16,J2=9Hz),IH,(C,3
一H)6.2蛇pm,dd,(J,=16,J2=3H
Z),IH,(C,4−H)5.43ppm,m,
2日,(C5−日,C6−H)4.66ppm,m,
IH,4.0蛇pm,s, 4日,(一OCHより○
−)3.73ppm,s, 3日(一C02
CH3)0.93ppm,m, が(C4は‐
CH3)(参考例 8)9,9ーエチレンジオキシー1
1Q一(テトラヒドロピランー2−イル)オキシー15
Q−ヒドロキシー8ーイソープロストー5ーシスー13
−トランスージェン酸メチル9,9−エチレンジオキシ
ー11Q一(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシー
15−オキソ−8ーイソーブロストー5ーシスー13−
トランスージェン酸メチル1.472夕を参考例4の如
く操作してられる粗生成物をシリカゲル75夕を用いた
カラムクロマトグラフイーし、かける。 25〜35%ベンゼン−酢酸エチルで溶出される分画よ
り所望の15Qーアルコール576の9が無色の油状物
として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):5.1〜6
.血pm,m, 4日(一CH=CH一)4.73p
pm,m, IH3.95ppm,s, 岬(−O
CH2C比0‐)4.73ppm,s, 虫
日(一C02CH3)0.9蛇pm,m, 3日
(一C4戊−CH3)(参考例 9)8ーイソープロス
タグランデインE4 9,9−エチレンジオキシ−11Q−(テトラヒドロピ
ランー2−イル)オキシー15Q−ヒドロキシ−8ーイ
ソープロスト−5−シスー13ートランスージェン酸メ
チルを参考例5の如く操作して加水分解すると、所望の
8−ィソPGE2が融点90〜920の白色羽毛状晶と
して得られる。 収量143の0o元素分析値:C2舷3205として 計算値;C,68.15:日,9.15 実測値:C,斑.41:日,9.11 このものは参考例5中に記したと同様に酢酸カリウムと
処理すると全ての点で標品と一致するPGE2を与える
。
−オキサ−7ーシン−力ルボキシ−9,9−エチレンジ
オキシーシスービシクロ〔4.3.0〕ノナン(61
3ーオキソー4−オキサ−7ーシンーヒドロキシ−9,
9−エチレンジオキシーシスービシク。 〔4.3.0〕ノナン【7) 3−オキソ−4ーオキサ
−7ーシン−(テトラヒドロピランー2ーイル)オキシ
ー9,9ーエチレンジオキシーシスービシクロ「4.3
.0〕ノナン{8) 3ーオキソー4ーオキサ−7ーシ
ン−(2,2,2−トリクロロ)ヱトキシカルボニル−
9,9−エチレンジチオーシスービシクロ〔4,3.0
〕ノナン 側 3−オキソー4ーオキサー7−シンーカルボキシ−
9,9ーエチレンジチオーシスービシクロ〔4.3.0
〕ノナンQ0 3ーオキソ−4ーオキサ−7ーシンー(
1ーエトキシ)エトキシ−9,9ーエチレンジオキシビ
シクロ〔4.3.0〕ノナン本発明による前記一般式(
1)を有する新規化合物は以下に示す方法によって製造
することができる。 (D) (m) (W) (V) (W) (肌) (肌) (R) (X) (幻) 上記式中、R1,R2およびR3はメチル、エチル、n
ーフ。 ロピル、イソプ。ピル、nーブチル、ィソブチルのよう
な低級アルキル基を示し、R4はこれらの低級アルキル
基、2,2,2ートリクロロエチル、2,2.ジブロモ
エチルのようなハロゲノェチル基または芳香環に塩素、
臭素のようなハロゲン原子、ニトロ基を置換分として有
するか有していないペンジル基を示し、R5は2一テト
ラヒドロピラニル基、2−テトラヒドロフリル基または
1−メトキシエトキシ、1ーエトキシエトキシのような
Q位に低級アルコキシ基を有するェトキシ基を示し、Z
は酸素原子または硫黄原子を示し、nは2あるいは3の
整数の示す。また上記式においてはシスービシクロ〔4
.3.0〕/ナン環の7位の置換分はシン配置の化合物
を示しているが、その立体異性体であるアンチ配置の化
合物も同様に反応させることができる。第1工程は前記
一般式(m)を有する化合物、すなわち前記一般式(1
)におけるAがカルボキシル基を示し、Xが水素原子を
示し、Yが低級アルカノィルオキシ基を示す化合物を製
造する工程で、一般式(0)を有する化合物を鉱酸の存
在下で一般式R3COO日 (刈) (式中、R3は前述したものと同意義を示す。 )を有する低級脂肪酸と加熱反応させることによって行
なわれる。使用される鍵酸としては特に限定はないが、
硫酸、硝酸が好適である。 反応温度は50乃至150℃で行なわれ\好適には85
乃至110ooで行なうのが望ましい。反応時間は反応
温度などによって異なるが、通常2乃至6時間である。
第2工程は前記一般式(W)を有する化合物、すなわち
前記一般式(1)におけるAが低級アルコキシカルボニ
ル基、ハロゲノェトキシカルボニル基または芳香環にハ
ロゲン原子若しくはニトロ基を置換分として有するか有
していないペンジル基を示し、Xが水素原子を示し、Y
が水酸基を示す化合物を製造する工程で、一般式(m)
を有する化合物のカルボキシル基をェステル化し、アル
カノィルオキシ基を加溶媒分解することによって行なわ
れる。 本工程の反応は前記一般式(m)を有する化合物に常法
に従ってジアゾメタンを反応させてメチルェステル謙導
体となし、次いで得られたメチルェステルを炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリの存在下で例え
ば2,2,2一トリクロロエタノールまたはペンジルア
ルコールのような各種のアルコールと室温付近において
処理することによって、あるいは前記一般式(m)を有
する化合物を常法に従って塩酸、硫酸、P−トルェンス
ルホン酸などの酸の存在下で上記の各種のアルコールと
80乃至20000付近に加熱することによって実施す
ることができる。 反応時間は使用するアルコールの種類、反応温度などに
よって異なるが、通常8時間乃至6日間である。第3工
程は前記一般式(V)を有する化合物を製造する工程で
、一般式(W)を有する化合物を酸化するとによって行
なわれる。 使用される酸化剤としてはラクトン環の開裂などの副反
応を伴なわないものであれば特に限定はないが、クロム
酸−ピリジン鍔体が好適に用いられる。 反応は溶剤の存在下で好適に行なわれるが、使用される
溶剤としては不活性有機溶剤例えばメチレンクロリド、
エチレンジクロリドのようなハロゲン化炭化水素をあげ
ることができる。反応温度は副反応を抑制するために比
較的低温が望ましく、0℃付近において好適に行なわれ
る。反応時間は通常、5乃至3び分間である。第4工程
は前記一般式(W)を有する化合物、すなわち前記一般
式(1)におけるAが低級アルコキシカルボニル基、ハ
ロゲノェトキシカルポニル基または芳香環にハロゲン原
子若しくはニトロ基を有するか有していないペンジル基
を示し、XとYとが一緒になって形成する低級アルキレ
ンジオキシ基または低級アルキレンジチオ基を示す化合
物を製造する工程で、一般式(V)を有する化合物のカ
ルボニル基をケタール化またはチオケタール化すること
によって行なわれる。 本工程の反応は前記一般式(V)を有する化合物を酸性
触媒の存在下で一般式(Xm) (式中、Zおよびnは前述したものと同意義を示す。 )を有するアルキレンジオールまたはアルキレンジチオ
ールと反応させることによって実施することができる。
使用される酸性触媒としては通常のケタール化反応に用
いられるものであれば特に限定はないが、三発化ホウ素
ーェーテレート、Pートルェンスルホン酸などが好適に
用いられる。 反応温度としては三弗化ホウ素ーェーテラートを用いる
場合には室温付近において、Pートルェンスルホン酸を
用いる場合にはベンゼン、トルェンなどの不活性有機溶
剤の存在下で加熱還流下で好適に行なわれる。反応時間
は反応温度、使用される酸性触媒の種類によって異なる
が、通常1乃至4時間である。第5工程は前記一般式(
W)を有する化合物、すなわち前記一般式(1)におけ
るAがカルボキシル基を示し、XとYが一緒になって形
成する低級アルキレンジオキシ基または低級アルキレン
ジチオ基を示す化合物を製造する工程で、一般式(W)
のカルボキシル基の保護基を除去することによって行な
われる。 本工程の反応は前記一般式(W)を有する化合物のカル
ボキシル基の保護基が芳香環にハロゲン原子若しくはニ
トロ基を有するか有していないペンジル基である場合に
はパラジウム一炭素のような接触還元触媒を使用してメ
タノール、ェタ/−ルのようなアルコール類中で室温付
近において常圧で水素と反応させて実施することができ
、カルボキシル基の保護基が2,2,2ートリクロロェ
チルのようなハロゲノェチル基であり、Zが硫黄原子を
示すチオケタール化合物である場合には室温付近におい
て亜鉛−酢酸のような還元剤で処理して実施することが
でき、さらにカルボキシル基の保護基が低級アルキル基
である場合には水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのよ
うなアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウムのようなアルカリ金属炭酸塩などの塩基を用いて室
温付近の緩和な条件で加水分解して実施することができ
る。 反応時間は反応試剤の種類によって異なるが通常0.5
乃至2独時間である。 第6工程は前記一般式(風)を有する化合物を製造する
工程で、一般式(肌)を有する化合物を酸クロリド誘導
体となし、次いでこれをメチル化することによって行な
われる。 本工程の反応は前記一般式(W)を有する化合物または
重炭酸カリウムで処理した相当するカリウム塩を常法に
従ってベンゼン中でシュウ酸クロリドあるいは四塩化炭
素中でチオニルクロリドと室温付近において反応させて
酸クロリド譲導体となし、得られた酸クロリド誘導体を
エーテルーメチレンクロリドのような不活性有機溶剤中
でジメチル鋼リチウム、ジメチルカドミウム、ジメチル
亜鉛、メチルマグネシウムブロミド−沃化第1銅などの
メチル化試剤と−50こ○付近において反応させて実施
することができる。 メチル化反応の反応時間は通常18分間乃至1時間であ
る。第7工程は前記一般式(K)を有する化合物を製造
する工程で、一般式(他)を有する化合物を酸化するこ
とによって行なわれる。 本工程の反応はいわゆるバイヤー・ビリガー(母eye
r−Vmi袋r)反応であり、使用される酸化剤として
は有機過酸、特に過トリフルオロ酢酸が好適に用いられ
る。 反応は溶剤の存在下で第2リン酸ナトリウムのようなア
ルカリ金属第2リン酸塩を加えて好適に行なわれるが、
使用される溶剤としては不活性有機溶剤例えばメチレン
クロリド、エチレンジクロリドのようなハロゲン化炭化
水素をあげずことができる。反応温度は副反応を抑制す
るためには0℃乃至室温付近が好適である。反応時間は
通常、6乃至2蝿時間である。第8工程は前記一般式(
X)を有する化合物、すなわち前記一般式(1)におけ
るAが水酸基を示し、XとYが一緒になって形成する低
級アルキレンジオキシ基または低級アルキレンジチオ基
を示す化合物を製造する工程で、一般式(K)を有する
化合物のアセトキシ基を加溶媒分解することによって行
なわれる。本工程の反応は前記一般式(K)を有する化
合物を常法に従って室温付近においてメタノール、エタ
ノールのようなアルコール中で炭酸カリウム、炭酸ナト
リウムのようなアルカリ金属炭酸塩と処理して実施する
ことができる。 反応時間は通常、1乃至2時間である。第9工程は前記
一般式(幻)を有する化合物、すなわち前記一般式(1
)におけるAが2ーテトラヒドロピラニルオキシ基、2
ーテトラヒドロフリルオキシ基またはQ位に低級アルコ
キシ基を有するェトキシ基を示し、XとYが一緒になっ
て形成する低級アルキレンジオキシ基または低級アルキ
レンジチオ基を示す化合物を製造する工程で、一般式(
X)を有する化合物の水酸基をエーテル化することによ
って行なわれる。 本工程の反応は前記一般式(X)を有する化合物を常法
に従って室温付近において塩酸、硫酸、Pートルェンス
ルホン酸などの酸触媒の存在下でジヒドロピラン、ジヒ
ドロフラン、メチルビニルエーテル、エチルピニルエー
テルなどのQ,8−不飽和エーテル化合物と反応させて
実施することができる。 反応時間は通常約1乃至2時間である。以上の各工程に
おいてそれぞれの目的化合物は常法に従って反応混合物
から採取される。 例えば反応終了後、反応混合物を適当な有機溶剤を用い
て抽出し、得られた有機溶剤層を洗浄し乾燥した後、抽
出液より溶剤を留去することによって得ることができる
。得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶
法、カラムクロマトグラフィーなどによってさらに精製
することができるが、精製操作を行なわずに次に工程の
原料として使用することもできる。この方法を実施する
に当って、原料として用いた前記一般式(ロ)を有する
化合物は新規化合物であり、例えば以下の反応経路に示
す方法によって製造することができる。 (XW) (XV) (Xの) (XW) (X脚) く。 )上記式中、RIおよびR2は前述したものと同意義を
示す。 第1工程は前記一般式(XV)を有するェステル誘導体
を製造する工程で、式(XN)を有する7,7−ジブロ
モーシスービシクロ〔3.2.0〕オクトー2ーエンー
6ーオン〔W.T.Brady;J.Chg.Chem
.,31,2676(1966)〕を一般式RIOM
(XK)(式中、RIは前述したものと同意義を
示し、Mはナトリウム、カリウムのようなアルカリ金属
原子を示す。 )を有するアルカリ金属アルコキシドおよび一般式RI
OH (XX) (式中、RIは前述したものと同意義を示す。 )を有するアルコール類と反応させ、次いで得られたェ
ステルのシス体をトランス体へ異性化させることによっ
て行なわれる。本工程の開環反応は好適にはナトリウム
メトキシドのメタノール溶液を用いて実施することがで
き、反応温度は副反応を抑制するために比較的低温が望
ましく、一20乃至−100C付近の低温が好適である
。 反応時間は約0.5乃至1時間が好適である。次いでシ
スーェステル誘導体をトランスーェステル誘導体に異性
化するには反応温度を−5乃至0℃付近に1乃至3時間
保つことによって実施することができる。 なお、シスーェステルが所望の場合には反応温度を−1
000以下に保持することによってその目的を達成する
ことができる。第2工程は前記一般式(XW)を有する
モノプロモェステル誘導体を製造する工程で、一般式(
XV)を有するェステル誘導体を1当量の水素化トリブ
チル錫と反応させることによって行なわれる。 本工程の反応は副反応を抑制するために比較的低温が望
ましく、0乃至20qoの反応温度において好適に実施
することができる。 反応時間は通常、4乃至1畑時間である。第3工程は前
記一般式(X肌)を有するトリェステル誘導体を製造す
る工程で、一般式(XW)を有するモノブロモェステル
誘導体を一般式(XM)(式中、R2は前述したものと
同意義を示す。 )を有するマロン酸モノ銀塩低級アルキルェステルと反
応させることによって行なわれる。本工程の反応は溶剤
の存在下で好適に行なわれるが、使用される溶剤として
はアセトニトリル、ジメチルホルムアミド、ジメチルス
ルホキシド、へキサメチルホスフオルアミドなどの極性
有機溶剤があげられる。 反応温度としては70乃至100℃加熱下で好適下で好
適に実施することができる。反応時間は反応温度などに
よって異なるが、通常2乃至1錨時間でである。第4工
程は前記一般式(X脚)を予するジアゾェステル誘導体
を製造する工程で、一般式(X血)を有するトリェステ
ル譲導体をPートルェンスルフオニルアジドと反応させ
ることによって行なわれる。 本工程の反応は溶剤の存在下で好適に行なわれるが、使
用される溶剤としてはアセトニトリル、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシドなどの極性有機溶剤があ
げられ、さらにトリエチルアミン、トリプチルァミソの
ような有機ァミン類の存在下で好適に実施することがで
きる。 反応温度は副反応を抑制するために比較的低温が望まし
く、室温付近が好適である。反応時間は通常約8乃至1
筋時間である。第5工程は前記一般式(0)を有するト
リシクロ〔4.3.0.ぴ,9〕ノナン謙導体を製造す
る工程で、一般式(X脚)を有するジアゾェステル誘導
体を金属触媒の存在下で加熱反応させることによって行
なわれる。 本工程の反応に使用される金属触媒としては鋼粉、塩化
第1鋼、塩化第2銅、硫酸第2鋼、亜リン酸トリメチル
−沃化第1銅などの銅触媒および塩化パラジウム、酢酸
パラジウムなどのパラジウム触媒があげられ、銅粉が特
に好適である。 使用される溶剤としてはベンゼン、トルェン、キシレン
、クロロベンゼンのような芳香族炭化水素、n−へフ。
タン、n−オクタン、テトラクロロエタンのような80
午0以上の沸点を有する脂肪族炭化水素などが好適であ
る。加熱反応温度は通常80乃至140午Cで行なわれ
る。反応時間は使用される金属触媒、反応温度などによ
って異なるが、通常1乃至4時間である。以上の各工程
においてそれぞれの目的化合物は反応終了後、反応混合
物を常法により処理することによって得られる。 得られた目的化合物は必要ならば常法、例えば再結晶法
、真空蒸留法、カラムクロマトグラフィーなどを用いて
さらに精製することができる。本発明によって得られる
前記一般式(1)で表わされる化合物は、前述したよう
に8ーィソPGの類の合成中間体として有用な化合物で
ある。 例えば8ーィソPGE,およびE2を以下に記載する方
法によって好収率で合成することができる。(X刈)(
XXm) (XXW) (XXV) (XXW) (XX肌) (XXK) (XXX) (XX幻) (XX狐) すなわち、前記一般式(1)における置換基Aが2ーテ
トラヒドロピラニルオキシ基であり、XとYが一緒にな
って形成するエチレンジオキシ基である本発明で得られ
る化合物(X池)を出発原料として、これを−6000
付近で水素化ジィソブチルアルミニウムで還元すると(
第1工程)、定量的に対応するラクトール(XXm)が
得られる。 化合物(XXm)をトリフェニルホスホニオ吉草酸プロ
ミドより調製したィリド(XXW)のジメチルスルホキ
シド溶液と反応させ、生成物をジアゾメタンでェステル
化すると(第2工程)、化合物(XXV)が得られる。
化合物(XXV)を10%パラジウム−炭素の存在下で
メタノール中で水素ガスを通じて接触還元して(第3工
程)、飽和体(XXW)とする。化合物(XXの)をク
ロム酸−ピリジソ錨体を用いてメチレンクロリド中で酸
化すると(第4工程)、アルデヒド体(XX肌)が得ら
れる。化合物(XXW)を2ーオキソヘプチリデントリ
ブチルホスホラン(XX風)と縮合させると(第5工程
)、ェノン体(XXK)が得られる。化合物(XX瓜)
を無水メタノール中で水素化ホウ素ナトリウムで還元し
、生成物をシリカゲルクロマトグラフィーで分取すると
(第6工程)、15Q−アルコール体(XXX)が得ら
れる。化合物(XXX)を水酸化ナトリウムの水性メタ
ノール溶液中で加水分解して遊離の酸とし、さらに酢酸
水溶液で処理して9位および11位の保護基を除去する
と(第7工程)、目的の8−ィソPGE,、(XX幻)
が得られる。また、化合物(XXV)を環元することな
く、第4工程以下と同様の反応を実施すると、目的の8
ーィソPGE2(XX刈)が得られる。 さらにまた、本発明で得られる化合物を中間体として1
1位にカルポキシル基あるいはヒドロキシメチル基を有
する8ーィソPG類並びに8−ィソPGF類なども合成
することができる。 次に製造例および参考例をあげて本発明をさらに具体的
に説明する。 (製造例 1) 38ージプロモメチルー4Qーメトキシカルボニルシク
ロベンテン7,7ージブロモ−シスービシクロ〔3.2
.0〕オクト−2ーェン−6−オン(186.2夕)を
無水メタノール350の【中に溶かし、一30qoに冷
却する。 ナトリウム(23夕)を無水メタノール(350の【)
に溶かして作ったナトリウムメトキシド溶液を45分間
で滴下する。内温を−1oo0以下に保つ。−5〜0℃
で1.5時間樫拝した後酢酸42の‘を加え、氷水15
00必中に注ぎエーテルで2回抽出する。抽出液を水洗
、乾燥後濃縮し、残総を減圧蒸留すると、所望のェステ
ルが沸点87〜90午0/2肋日夕の無色液体として得
られる。収量173.0夕。 元素分析:C8日,oBr202として 計算値;C,32.24:日,3.紙 ;Br,53.63 実測値;C,32.33;日,3.60 ;Br,53.19. (製造例 2) 38ーフロモメチル−4Q−メトキシカルボニルシクロ
ベンテン38ージブロモメチル−4Qーメトキシシクロ
ベンテン429.5夕を氷水洛中で5〜7℃に冷却し、
トリブチル錫ヒドリド430夕を氷冷した後一挙に加え
る。 5〜700で4時間澄拝した後、20午○で1幼時間燈
枠する。 シリカゲル3kgを入れたカラムに通じ「ヘキサン8そ
で洗った後、酢酸エチル4そで熔出を行なう。溶出液を
濃縮し、機燈を蒸留すると、沸点103〜106oo/
8肋日夕の微黄色液体として所望のモノブロムェステル
280.8夕が得られる。元素分析:C8日,.Br0
2として 計算値:C,43.86:日,5.06 :Br,36.48 実測値;C,43.63:日,5.28 :Br,36.43. (製造例 3) 38一〔(エトキシカルボニルアセトキシ)メチル〕一
4Qーメトキシカルボニルシクロベンテンマロン酸モノ
カリウム塩エチルェステル618.4夕を水1〆中に溶
かし、硝酸銀617.2夕の水(1そ)溶液を加える。 生じた銭塩を減圧炉過して集め、水2そで洗い乾燥する
。かくして得た銀塩690夕をアセトニトリル6.0そ
中に懸濁し、加熱して還流させる。36−ブロモメチル
ー4Q−メトキシカルボニルシクロベンテン286.1
6夕をアセトニトリル500机に溶かし、40分間で滴
下する。 更に6時間還流し、放冷後炉過して炉液を蟹去し、残澄
にエーテル2そを加え、不落物を炉去する。エーテルを
留去し、残漣300夕をシリカゲル3k9を用いたカラ
ムクロマトグラフイーにかける。15〜25%酢酸エチ
ル−へキサンで熔出される分画より160.5夕の所望
のェステルが微黄色の液体として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):5.63p
pm, m.,が(‐CH=CH‐)4.18P
Pm’q.,J=7HZ,が,(−COよりCH3)4
.18PPm’d.,J=7HZ,斑,(−C比OCO
CH2C02Et)3.67ppm, s.,
知日,(一C02CH3)3.33ppm,s.,が,
(一OCO−CQC02Et)1.25PPm’t.,
J=7HZ,3日,(一C02CQC日3)(製造例
4)38一〔(エトキシカルボニルジアゾアセトキシ)
メチル〕一4Qーメトキシカルボニルシクロベンテンア
セトニトリル70泌中に38−〔(ェトキシカルボニル
アセトキシ)メチル〕−4Qーメトキシカルボニルシク
ロベンテン142.9夕とPートルエンスルホニルアジ
ドI04−3夕を溶かし、トリェチルアミン80.3夕
を加えて室温で16時間燈梓する。 溶媒を留去し、残澄にエーテル1そを加え、3%水酸化
カリ溶液800の‘で2回、食塩水で2回洗い、エーテ
ル溶液を乾燥後濃縮すると所望のジアゾェステル154
.8夕が得られる。このものは精製せずに次の工程に使
用できる。NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):
5.63ppm, m.,2日,(一CH=CH−
)4.28PPm’q.,2日,J=7HZ,(一C0
2CH2CH。 )4.25ppm, d.,2日,J=6
Hz,(−CH20−C CN2−C。2Et) )A 3.67ppm, s.,3日(一C02C
H3)3.35ppm,
m.,IH〈>CH−CH2−C。 一1,3岬Pm’ t.,J=7日2、(一C02C日2CH3)(製造例
5)2ーエトキシカルポニル一3−オキソ−4ーオキ
サ−7−シンーメトキシカルボニルートリシク。 〔4.3.0.ぴ’9 〕ノナン38−〔(エトキシカ
ルポニルジアゾアセトキシ)メチル〕−4Q−メトキシ
カルボニルシクロベンテン15.06夕、銅粉0.75
夕とキシレン600の上の混合物を120〜125qC
の油浴上で2.5時間加熱する。 放冷後溶媒を蟹去し、半結晶性の残澄を酢酸エチルーヘ
キサンより再結晶すると、融点118.500〜119
.500のプリズム晶として所望の三遠性ラクトンが得
られる。収量4.7鰍。元素分析:C,3日,606と
して 計算値;C,58.20;日6.01 実測値;C,58.47:日6.09. (製造例 6) 3ーオキソー4ーオキサ−7−シンーカルボキシ−9ー
シンーアセトキシーシスービシクロ〔4.3.0〕ノナ
ン酢酸30の‘と濃硫酸0.75の【の混合液中に2−
ェトキシカルボニルー3ーオキソー4−オキサー7ーシ
ンーメトキシカルボニルートリシクロ〔4.3.0.ぴ
,9〕ノナン2.75夕を溶かし、115qoで2時間
又は8500で6時間加熱する。 放冷後200私の水で稀釈し、酢酸エチルで5回抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗い乾燥後溶媒を留去すると
、微黄色の粘鋼な油状物として所望のカルボン酸が得ら
れる。この酸は精製することなく次の工程に使用する。
IRスペクトル(液膜): 3000〜2500cm‐1(一COOH)1740c
の‐1(一OAC,六員ラクトン)I7IOCの‐1(
−COOH)(製造例 7) 3−オキソー4ーオキサー7ーシン−メトキシカルボニ
ル−9−シンーアセトキシーシスーピシクロ〔4.3.
0〕ノナン製造例6に示した粗カルボン酸7.95夕を
酢酸エチルに溶かし、氷冷下でジアゾメタンのエーテル
溶液を窒素ガスが発生しなくなる迄加える。 溶媒を留去し、残鷹をシリカゲル100夕を用いたカラ
ムクロマトグラフイーにかける。酢酸エチルで溶出され
る分画より7.10夕の所望のェステルが無色の油状物
として得られる。NMRスペクトル(重クロロホルム溶
液):4・8倣pm’ m.,IH〈>操りAc)4.
27ppm, m.,犯,(‐CH2‐0‐CO−)3
.71ppm, s.,が,(−C02CH3
)2.03ppm, s.,3日,(一OCO
CH3)(製造例 8)3ーオキソー4ーオキサ−7−
シンーベンジルオキシカルボニルー9−シン−ヒドロキ
シーシスービシクロ〔4.3.0〕ノナン製造例7のよ
うにして製造した粗〆チルェステル25夕をペンジルア
ルコール200の‘に溶かし、炭酸カリI0夕を加えて
室温で6日間燈梓する。 酢酸9.6の‘を含む水200の‘を加え、酢酸エチル
300の‘で抽出する。抽出液を5%重曹水と飽和食塩
水で洗い、乾燥後溶媒を留去する。残澄26夕をシリカ
ゲル250夕用いるカラムクロマトグラフイーにかける
。酢酸エチルーヘキサン(3:1)で溶出される分画よ
り所望のペンジルェステル20.4夕が得られる。NM
Rスペクトル(星クロロホルム溶液):7.33ppm
,S●,母日(C6日5一)5.15ppm,s.,2
日(Ph−CH2−)4.2岬pm, d.
,J=3ppm,2日、く〉CH℃日2「n〔C。 一(製造例 9) 3ーオキソ−4−オキサー7−シンーベンジルオキシカ
ルボニルー9,9−エチレンジオキシーシスービシクロ
〔4.3.0〕ノナンピリジン83.3叫を含むメチレ
ンクロリド1.3〆中に無水クロム酸51.53夕を溶
かした液を氷冷し、3−オキソー4−オキサー7−シソ
ーベンジルオキシカルボニルー9−シンーヒドロキシー
シスービシクロ〔4.3.0〕ノナン18.70夕をメ
チレンクロリド50の【に溶かした液を一挙に加える。 20分間氷冷下で燈拝した後、エーテル2.5夕と水1
そを加えて分液する。 有機層を冷3%炭酸カリ溶液、冷3%塩酸、5%重曹水
及び飽和食塩水で順次洗い、乾燥後溶媒を蟹去する。残
ったケトン16.33夕をメチレンクロリド100叫と
エチレングリコール50舷の混合物中に溶かし、5〜6
℃でトリフルオロホウ素ェーテラート15の上を加える
。室温で2時間燈拝した後5%重曹水250地中に反応
液を注ぐ。酢酸エチルで抽出し、抽出液を水洗乾燥し、
溶媒を蟹去すると所望の環状アセタール18.94夕が
結晶性固体して得られる。酢酸エチル−へキサンより再
結晶すると、融点74〜750○の白色針状晶となる。
元素分析:C,8日2。 06として 計算値;C,65.05;日,6.07 実測値;C,65.05:日,6.08 (製造例 10) 3−オキソ−4ーオキサー7−シンーカルボキシー9.
9−エチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.0〕
/ナン製造例9に示した粗生成物18.94夕をメタノ
−ル350私中に溶かし、予めメタノール100泌中で
還元しておいた10%パラジウム炭素3.2夕と混合す
る。 常圧で水素ガスを導入し、1時間振麹する。ベンゼン5
00叫を加えて、セラィト層を通じて触媒を炉去する。
溶媒を留去すると所望のカルボン酸13夕が白色の固体
として得られる。アセトンより再結晶すると、融点18
2〜184ooの白色板状晶となる。元素分析:C,.
日,406として 計算値;C,54.54:日,5.83 実測値;C,54.60;日,5.80 (製造列 11) 3ーオキソー4−オキサ−7−シンーアセチルー9,9
ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.0〕ノ
ナン3ーオキソー4ーオキサー7ーシン−力ルボキシー
9,9ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.
0〕ノナン9.465夕、重炭酸カリ3.907夕とメ
タノール12物上の混合物に水25の‘を加えて均一の
溶液とする。 溶媒を乾固し、熱水ベンゼン200地中に残値を懸濁し
、シュウ酸ジクロリド28の‘を加えて2.5時間縄拝
する。澄明となった反応液を乾団し、400の‘のメチ
レンクロリドに残澄を溶かす。文献〔E.Pie岱,R
.J.Keziere,CanadianJour船l
ofChemistry,47,137(1969)〕
に従ってョウ化鋼38.1夕,エーテル600の【及び
メチルリチウムエーテル溶液200の【(0.5モルの
メチルリチウムを含む)より製造したジメチル鋼リチウ
ムの溶液を−78ごCに冷却し、上記のメチレンクロリ
ド溶液を一挙に加える。1粉ご間燈伴後酢酸エチル12
0Mを加え、25泌の酢酸を含む水800の‘中に反応
液を織洋下に加える。 不落物をセラィト層を通じて炉去し、水層に1夕のチオ
硫酸ソーダを加えて分液する。水層を更に3回クロロホ
ルムで抽出する。有機層を合わせて乾燥後溶媒を留去す
ると所望のケトン9.34夕白色固体として得られる。
アセトソーヘキサンより再結晶すると、融点139〜1
40℃の白色針状晶となる。元素分析:C,2日,60
5として 計算値;C,59.99:日,6.71 実測値:C,60.雌:日,6.72 (製造例 12) 3ーオキソー4ーオキサー7−シンーアセトキシー9,
9ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.0〕
ノナン3ーオキソ−4−オキサー7−シンーアセチルー
9,9ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.
0〕ノナン7.972夕、第2リン酸ソーダ71夕及び
メチレンクロリドの混合物を0℃に冷却し、文献〔M.
F.Hamhome,W.○.Emmons and
K.S.MC Can山m,J.Am.Chem.SM
.’80,6396(1958)〕に従って製した過ト
リフルオロ酢酸のメチレンクロリド溶液70凧【を加え
る。 5時間澄梓後、更に同量の過酸溶液を加え、3即時間室
温(15〜20qo)で麓拝する。 酢酸エチル400の上を加えて吸引炉過し、炉液を5%
重曹水、3%ヨードカリ溶液、2%チオ硫酸ソーダ溶液
及び食塩水で順次洗う。乾燥後溶媒を留去すると所望の
アセチル体8.0夕が白色固体として得られる。アセト
ン−へキサンより再結晶すると、融点152〜153o
oの白色針状晶となる。元素分析:C.2日,606と
して 計算値;C,56.24:日,6.29 実測値;C,56.26:日,6.32 (製造例 13) 3ーオキソー4ーオキサ−7−シンーヒドロキシ−9,
9ーエチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3.0〕
ノナン3−オキソー4ーオキサー7ーシンーアセトキシ
−9,9−エチレンジオキシーシスービシクロ〔4.3
.0〕ノナン6.965夕、炭酸カリ7.0夕及び無水
メタノール400の【の混合物を20℃で1.即時間鷹
拝する。 酢酸3.4舷を加えて縄拝し、次いで重曹5.0夕を加
える。メタノールを蟹去し、残澄を酢酸エチルで抽出す
る。溶媒を蟹去すると所望のアルコール5.63夕が白
色固体として得られる。アセトンーヘキサンより再結晶
すると、融点116〜1170の白色の長い針状晶とな
る。元素分析:C.山,405として 計算値;C,56.07H;6.59 実測値;C,56.21;日,6.53 (製造例 14) 3ーオキソー4−オキサ−7−シンー(テトラヒドロピ
ランー2−イル)オキシー9,9ーエチレンジオキシー
シスービシクロ〔4.3.0〕ノナン3−オキソ−4−
オキサー7−シンーヒドロキシー9,9−エチレンジオ
キシーシスービシクロ〔4,3.0)ノナン4.73夕
とジヒドロピランをメチレンクロリド100机上中に溶
かし、pートルェンスルホン酸0.1夕を加えて室温で
2時間燈梓する。 酢酸エチル200の【を加え、5%重曹水と食塩水で洗
い、乾燥後溶媒を留去すると所望のピラニル体6.17
5夕が白色固体として得られる。酢酸エチルーヘキサン
より再結晶すると白色針状晶となるが、融点105〜1
1yoを示し、2種のジアステレオマーの混合物と推定
される。NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):4
.63ppm,m.,IH4.25ppm,d.,J=
5Hz,2日()CH−.CH2比0 ) 3.97ppm,s.,4日,(一OCH2CH20一
)(参考例 1)7一〔(28−ヒドロキシメチルー3
Q一(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシー5,5
ーヱチレンジオキシシクロベンタンーIBーイル〕−シ
スー5−へプテン酸メチル水素化ナトリウム(50%)
5.機夕をジメチルスルホキシド100の【中で加熱溶
解して製したアニオン溶液に、トリフェニルホスホニオ
バレリアン酸ブロミド28.4夕をジメチスルホキシド
100泌に溶かした液をアルゴン気流中で滴下する。 かくして赤色のィリド溶液が得られる。一方、3ーオキ
ソー4ーオキサー7−シン(テトラヒドロピラン−2ー
イル)オキシー9,9ーエチレンジオキシーシスーピシ
クロ〔4.3.0〕ノナン2.39夕をトルエソ50の
‘中に溶かし−6000に冷却する。水素化ジィソブチ
ルアルミニウムのへキサン溶液(25夕/100のと)
6.9の‘を加えて20分間擬梓する。テトラヒドロフ
ラソ40叫と水20の【の混合液を加え、反応液を室温
に戻す。酢酸エチル20の【を加えて不落物を炉去し、
水洗後溶媒を留去すると2.57夕の油状物が得られる
。この粗生成物2.39夕を上記のィIJド溶液中に加
え、22〜25ooで1斑時間雛拝する。1その氷水中
に反応液を注ぎ、酢酸エチルで抽出する。 水曹に4泌の酢酸を加え、酢酸エチルで3回抽出する。
この二度目の抽出液中に窒素ガスの気泡が発生しなくな
る迄氷袷下でジアゾメタンのエーテル溶液を加える。乾
燥後溶媒を留去し、残澄13.4夕をシリカゲル150
夕を用いたカラムクロマトグラフィーにかける。10%
エーテルーベンゼンで溶出される分画より所望のヒドロ
キシェステル2.64夕が無色の油状物として得られる
。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):5.45P
pm, m.,2日,(一CH=CH−)4.7加
pm, m.,IH,4.3岬pm, m.,IH(
>CArOTHp)3.9かpm, s.,4日,(
一OCH2C日20一)3.7仮pm, s
.,が(‐C02CH3)(参考例 2)7−〔28−
ヒドロキシメチルー3Q一(テトラヒドロピラン一2−
イル)オキシ−5,5−エチレンジオキシシクロベント
一18ーイル〕へブタン酸メチル10%パラジウム炭素
をメタノール4の‘と混じ水素を通じて振糧する。 水素の吸収が終ってから7−〔28−ヒドロキシメチル
−3Q−(テトラヒドロピランー2ーイル)オキシー5
,5ーエチレンジオキシシクロベント−18−イル〕ー
シスー5ーヘプテン酸メチル224雌をメタノール6叫
に溶かして加え、水素を通じて30分間振擁する。13
の上の水素が吸収された後、触媒を炉去し、溶媒を留去
すると、所望の飽和ェステル180の【が無色の油状物
として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):4.53P
Pm’4.13PPm’ 3.80ppm, s.,4日(一OCHより○
−)3.斑ppm, s.,母日(一C0
2CH3)(参考例 3)9,9−エチレンジオキシー
11Q−(テトラヒドロピランー2−イル)オキシ−1
5ーオキソー8ーィソープロストー13ートランスーェ
ン酸メチルピリジン632mgを含むメチレンクロリド
30地中に無水クロム酸400のoを溶かした液を氷冷
し、7一〔28−ヒドロキシメチル−3Q一(テトラヒ
ドロピランー2−イル)オキシ−5,5−エチレンジオ
キシシクロベント一18ーイル〕へブタン酸メチル18
0の夕をメチレンク。 リド2泌に溶かして加える。氷冷下で3び分間婿拝した
後、エーテル及び酢酸エチル各40机を加え、水、冷1
.5%炭酸ナトリウム溶液、袷1.5%塩酸、5%重曹
水及び再び水で順次洗う。乾燥後溶媒を留去し、残造を
無水エーテル10肌に溶かし、2−オキソヘブチリデン
トリフエニルホスホラン250の9を加えて22〜24
qoで24時間燈枠する。溶媒を留去し、残澄をシリカ
ゲル5夕を用いるカラムクロマトグラフイーにかける。
4%酢酸エチル−ベンゼンで溶出される分画より所望の
ェノン194雌が無色の油状物として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):6.75p
pm,dd,J,=16,J2=9HZ,IH(C,3
−H)6.03ppm,dd,J,=16,J2=3H
Z,IH(C,4−H)4.57ppm,m, IH,
3.90ppm,s, 4日,(一OCH2C日20
一)3.63ppm,s, 3日,(一C02
CH3)0.93ppm,m, 9日,(一C4鴇
−CH3)(参考例 4)9,9−エチレンジオキシ−
11Q−(テトラヒドロピラン−2ーイル)オキシー1
5Qーヒドロキシー8ーイソーブロストー13ートラン
スーエン酸メチル無水メタノール8の【中に9,9−エ
チレンジオキシ−11Q−(テトラヒドロピラン−2−
イル)オキシー15ーオキソー8ーイソーブロスト−1
3−トランスーェン酸メチル191柵を溶かし、一20
oCに冷却する。 水素化ホウ素ナトリウム50の9を加えて2時間鷹拝し
、0.4の上の酢酸を含む水20の【を加える。次いで
5%重遭水10私を加え、酢酸エチルで2回抽出する。
抽出液を水洗、乾燥、濃縮し、残澄187雌をシリカゲ
ル6夕を用いたカラムクロマトグラフィーにかける。8
%酢酸エチル−ベンゼンにより158ーヒドロキシ体7
8の9が溶出された後、10〜12%酢酸エチル−ベン
ゼンにより熔出される分画より71の夕の所望の15Q
−アルコールが寒色の油状物として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):5.53p
pm,m, 2日,(一CH=CH−)4.56P
Pm’m’3.83ppm,s, 4日(一OCH
2CH20−)3.6岬pm,s, 汎(−C
02CH3)0.87ppm,m, 粕(一C4瓜
−CH3)(参考例 5)d1一8ーイソープロスタグ
ランデインE,メタノール2の上中に9,9ーエチレン
ジオキシ−11Q−テトラヒドロピラニルオキシ−15
−オキソー8−イソーブロストー13−トランスーェン
酸メチル5物9を溶かして氷冷し、5%水酸化ソーダ溶
液1の上を加える。 室温で4時間燈梓後食塩水4の‘を加え、酢酸を滴下し
てpH3〜4とする。酢酸エチルで2回抽出し、水洗乾
燥溶媒を留去する。残澄51のoを酢酸2の‘、水1の
‘及びテトラヒドロフラン0.3地の混合物中に溶かし
、室温で2岬時間櫨辞する。食塩水6の‘を加え、酢酸
エチルで2回抽出する。乾燥後溶媒を留去し、結晶性の
残澄をエーテル−へキサンより再結晶すると、融点88
〜89℃の白色針状晶としてdl−8−ィソPGE,が
得られる。収量21雌。このものの融点は文献値(融点
101〜1020〕と異なるが、ここに得られた8−ィ
ソPGE,は3種の溶媒系を用いた薄層クロマトグラフ
ィーにおいて単一のスポットを示す。又、酢酸カリーェ
タノールで処理することにより、融点112.5〜11
3.5℃のdl−POE,を与え、このものは既知のd
l−PGE.と融点、各種スペクトルが同一である。(
参考例 6) dl−8,15ビスィソ−PGE,参考例4で示したよ
うにして得られる9,9ーェチレンジオキシ−11Q−
テトラヒドロピラニルオキシ−158ーヒドロキシー8
−イソ.プ。 スト13−トランスーェン酸メチル71の9を参考例5
に記したと同様に操作するとdl−8,15−ビスィソ
−PGE,39の9力ミ無色の油状物として得られる。
酢酸カリーェ夕/ールで処理することにより油状のdl
−15ーィソPGE,を与え、このものは既知の標品と
各種スペクトルが完全に同一である。(参考例 7) 9,9−エチレンジオキシー11Q一(テトラヒドロピ
ラン−2−イル)オキシ−15ーオキソ−8ーイソープ
ロスト−5−シスー13ートランスージェン酸メチル7
一〔28−ヒドロキシメチル−3Q一(テトラヒド。 ピランー2ーイル)オキシー5,5ーエチレンジオキシ
シクロベンタンー18ーイル〕ーシス−5−へプテン酸
1.332夕を参考例3と同様に操作すると所望のェノ
ン1.472夕が無色の油状物として得られる。NMR
スペクトル(重クロロホルム溶液):6.93ppm,
dd,(J】=16,J2=9Hz),IH,(C,3
一H)6.2蛇pm,dd,(J,=16,J2=3H
Z),IH,(C,4−H)5.43ppm,m,
2日,(C5−日,C6−H)4.66ppm,m,
IH,4.0蛇pm,s, 4日,(一OCHより○
−)3.73ppm,s, 3日(一C02
CH3)0.93ppm,m, が(C4は‐
CH3)(参考例 8)9,9ーエチレンジオキシー1
1Q一(テトラヒドロピランー2−イル)オキシー15
Q−ヒドロキシー8ーイソープロストー5ーシスー13
−トランスージェン酸メチル9,9−エチレンジオキシ
ー11Q一(テトラヒドロピラン−2−イル)オキシー
15−オキソ−8ーイソーブロストー5ーシスー13−
トランスージェン酸メチル1.472夕を参考例4の如
く操作してられる粗生成物をシリカゲル75夕を用いた
カラムクロマトグラフイーし、かける。 25〜35%ベンゼン−酢酸エチルで溶出される分画よ
り所望の15Qーアルコール576の9が無色の油状物
として得られる。 NMRスペクトル(重クロロホルム溶液):5.1〜6
.血pm,m, 4日(一CH=CH一)4.73p
pm,m, IH3.95ppm,s, 岬(−O
CH2C比0‐)4.73ppm,s, 虫
日(一C02CH3)0.9蛇pm,m, 3日
(一C4戊−CH3)(参考例 9)8ーイソープロス
タグランデインE4 9,9−エチレンジオキシ−11Q−(テトラヒドロピ
ランー2−イル)オキシー15Q−ヒドロキシ−8ーイ
ソープロスト−5−シスー13ートランスージェン酸メ
チルを参考例5の如く操作して加水分解すると、所望の
8−ィソPGE2が融点90〜920の白色羽毛状晶と
して得られる。 収量143の0o元素分析値:C2舷3205として 計算値;C,68.15:日,9.15 実測値:C,斑.41:日,9.11 このものは参考例5中に記したと同様に酢酸カリウムと
処理すると全ての点で標品と一致するPGE2を与える
。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ (式中、Aは水酸基、保護された水酸基、カルボキシル
基または保護されたカルボキシル基を示し、Xは水素原
子を示し、Yは水酸基または保護された水酸基を示し、
さらにXとYが一緒になつて形成する保護されたカルボ
ニル基を示す。 )を有する3−オキソ−4−オキサ−シス−ビシクロ〔
4.3.0〕ノナン誘導体。2 一般式(I)において
、Aが水酸基、2−テトラヒドロピラニルオキシ基、2
−テトラヒドロフリルオキシ基、α位に低級アルコキシ
基を有するエトキシ基、カルボキシル基、低級アルコキ
シカルボニル基、ハロゲノエトキシカルボニル基または
非置換若しくはハロゲン原子、ニトロ基を置換分として
有するベンジルオキシカルボニル基であり、Xが水酸原
子であり、Yが水酸基または低級アルカノイルオキシ基
であり、さらにXとYが一緒になつて形成するエチレン
ジオキシ基またはエチレンジチオ基である特許請求の範
囲第1項記載の3−オキソ−4−オキサ−シス−ビシク
ロ〔4.3.0〕ノナン誘導体。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52038381A JPS6034552B2 (ja) | 1977-04-04 | 1977-04-04 | 3−オキソ−4−オキサ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナン誘導体 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP52038381A JPS6034552B2 (ja) | 1977-04-04 | 1977-04-04 | 3−オキソ−4−オキサ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナン誘導体 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS53124272A JPS53124272A (en) | 1978-10-30 |
JPS6034552B2 true JPS6034552B2 (ja) | 1985-08-09 |
Family
ID=12523688
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP52038381A Expired JPS6034552B2 (ja) | 1977-04-04 | 1977-04-04 | 3−オキソ−4−オキサ−シス−ビシクロ〔4.3.0〕ノナン誘導体 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS6034552B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007004437A1 (ja) * | 2005-07-04 | 2007-01-11 | Osaka Industrial Promotion Organization | β-ケトカルボン酸銀、それを含む金属銀の形成材料、およびその用途 |
-
1977
- 1977-04-04 JP JP52038381A patent/JPS6034552B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS53124272A (en) | 1978-10-30 |
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