JPH047346B2 - - Google Patents

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JPH047346B2
JPH047346B2 JP58084864A JP8486483A JPH047346B2 JP H047346 B2 JPH047346 B2 JP H047346B2 JP 58084864 A JP58084864 A JP 58084864A JP 8486483 A JP8486483 A JP 8486483A JP H047346 B2 JPH047346 B2 JP H047346B2
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alkyl
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Buruusu Gamiru Ronarudo
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Upjohn Co
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    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
    • C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D493/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
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    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
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    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
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Description

【発明の詳现な説明】 発明の背景 本発明は、フラン酞を甚いる抗アテロヌム性動
脈硬化症フロクロモン補造甚䞭間䜓の新芏補法に
関する。
ケリンkhellinおよび関連化合物は、広範
な皮々の薬理的効果を発揮するこずが知られおい
る。最近、ケリンは、有甚な抗アテロヌム性動脈
硬化症掻性を瀺すこずが報告されおいる。さら
に、ケリンの倚くの類䌌䜓も同様に、有甚な抗ア
テロヌム性動脈硬化症効果を発揮するこずが知ら
れおいる。䟋えば、−メチルチオメチル−
−ゞメトキシフロクロモンが、米囜特蚱第
4284569号にそのような有甚な抗アテロヌム性動
脈硬化症物質ずしお蚘茉されおいる。
ケリンの党合成が知られおいる。䟋えば、ピロ
ガロヌルが、ケリンのようなフロクロモン合成の
出発物質ずしお甚いられ、クラヌクゞ゚む・ア
ヌルら〔ClarkJ.R.et al.J.Chem.Soc.302
1949〕、バツクスタヌアヌル・゚ヌら
〔BaxterR.A.et al.J.Chem.Soc.S30
1949〕、シペヌンバヌク゚ヌら〔Schonberg
A.et al.J.Am.Chem.Soc.7329601951〕、
ムルチブむ・ブむ・゚スら〔MurtiV.V.S.
et al.Proc.of the Indian Acad.of Sci.
30A1071949〕、およびガむスマンテむヌ・
゚ヌら〔GeissmanT.A.et al.J.Am.Chem.
Soc.7312801951〕によ぀お報告されおい
る。たた、ケリンの合成は、スパヌスむヌら
〔SpathE.et al.Chem.Ber.71106
1938〕、ダンオヌら〔DannO.et al.
Chem.Ber.9328291960〕、ダンオヌら
〔DannO.et al.Ann.Chem.605146
1957〕およびムルチノむノむ・゚スら
〔MurtiV.V.S.et al.J.Sci.Ind.Res.India
8B1121949〕により蚘茉されおいる。たた、
米囜特蚱第2680119号に、ケリンおよび関連化合
物の合成が蚘茉されおいる。
ケリンの類䌌䜓の補造に有甚な䞭間䜓の合成を
蚘茉しおいる他の参考文献には、アネゞダアヌ
ルら〔AnejaR.et al.Chem.Ber.93297
1960〕、アネゞダアヌルら〔AnejaR.et
al.J.Sci.Ind.Res.India17B3821958〕
、
ガヌドナヌテむ・゚スら〔GardnerT.S.et
al.J.Org.Chem.158411950およびロヌノ
゚゚ル・アヌルら〔RoweL.R.et al.
India J.Chem.1051967〕によるものが
包含される。
それに応じお、これらの参考文献は、−
−ヒドロキシ−−ゞメトキシ−−ベンゟ
フラニル゚タノンの補造も蚘茉しおいる。た
た、関連化合物である−ヒドロキシ−−
ゞメトキシ−−ベンゟフランカルボン酞メチル
゚ステルも知られおおり、ムサンテシむ
〔MusanteC.Gazz.Chim.Ital.88910
1958〕によ぀お蚘茉されおいる。
先行技術 ケリンの党合成法が知られ、その合成に有甚な
ある皮の化孊的䞭間䜓も同様に知られおいる。
しかし、最も兞型的には、ベンゟフランからの
フロクロモンの党合成は、眮換ベンれン環を利甚
しお、それから瞮合ベンゟフラン環系を合成する
こずによ぀お行なわれる。これは、ムスタフア
゚むMustafaA.“Benzofurans”John
Wiely and Sons1974およびムスタフア゚
むMustafaA.“Furopyrans and
FuropyronesChapter Furochrones
“John Wiely and SonsNew YorkNew
York1967によ぀お蚘茉されおいる。
米囜特蚱第4284569号は、皮々の新芏な抗アテ
ロヌム性動脈硬化症フロクロモンが開瀺されおい
る。
発明の抂芁 本発明は、ずくに、 (a) (1) 匏埌蚘の構造匏䞀芧衚参照、以䞋同
じの化合物のリチりム・ゞアニオンをコハ
ク酞無氎物ず反応させ、 (2) 工皋(1)で埗られた匏XIIのケト二酞を炭玠数
〜のアルキルで゚ステル化し、 (3) 工皋(2)で埗られた匏のケトゞ゚ステル
〔匏䞭、R11は炭玠数〜のアルキルを意
味する〕を、匏のアミドアセタヌル〔匏
䞭、R3およびR4は同䞀たたは異な぀お、炭
玠数〜のアルキルを意味する〕ず反応さ
せ、 (4) 工皋(3)で埗られた匏の化合物〔匏䞭、
R3R4およびR11は前蚘ず同じ〕を環化さ
せ、 (5) 工皋(4)で埗られた匏のベンゟフラン
〔R11は前蚘ず同じ〕をゞアルキル化し、 (6) 工皋(5)で埗られた匏のゞアルコキシベ
ンゟフラン〔匏䞭、R1は炭玠数〜のア
ルキルおよびR11は前蚘ず同じ〕を酞化し、
぀いで (7) 工皋(6)で埗られた匏の化合物〔匏䞭、
R1およびR11は前蚘ず同じ〕を匏XIの化合物
に還元するこずからなる匏XIで瀺される化合
物の補法を提䟛するものである。
たた、以䞋の(b)〜(i)の新芏䞭間䜓および抗
アテロヌム性動脈硬化症フロクロモンを開瀺
する。
(b) 匏たたは匏で瀺されるフロクロモン䞭間
䜓〔匏䞭、R11は炭玠数〜のアルキル、R2
は氎玠たたは炭玠数〜のアルキル、はα
−β−たたはNR3R4R3およびR4は、
同䞀たたは異な぀お、前蚘ず同じを意味する
を意味する〕、 (c) 匏で瀺されるフロクロモン䞭間䜓、 (d) 匏で瀺されるフロクロモン䞭間䜓〔匏䞭、
R11は前蚘ず同じ〕、 (e) 匏で瀺されるフロクロモン䞭間䜓〔匏䞭、
R3R4およびR11は前蚘ず同じ〕、 (f) 匏で瀺されるフロクロモン䞭間䜓〔匏䞭、
R11は前蚘ず同じ〕、 (g) 匏で瀺されるフロクロモン䞭間䜓匏䞭、
R11は前蚘ず同じ〕、 (h) 匏たたは匏で瀺されるフロクロモン䞭間
䜓〔匏䞭、R2R3R4およびR11は党おメチル
を意味する〕、および (i) 匏で瀺される抗アテロヌム性動脈硬化症フ
ロクロモン〔匏䞭、R10は、炭玠数〜のア
ルキル、 R12は、 (1) 氎玠、 (2) 炭玠数〜のアルキル、 (3) 炭玠数〜のアルコキシメチル、 (4) 炭玠数〜のアルキルチオアルキル、 (5) トリフルオロメチル、 (6) 所望により、塩玠、フツ玠、トリフルオロメ
チル、炭玠数〜のアルキルたたは炭玠数
〜のアルコキシによ぀お眮換されたプノキ
シメチル、 (7) 所望により、塩玠、フツ玠、トリフルオロメ
チル、炭玠数〜のアルキルたたは炭玠数
〜のアルコキシによ぀お眮換されたプニル
チオメチル、 (8) −CH2−o−R20はたたは、
R20は炭玠数〜のアルキルを意味する、
たたは、 (9) −CH2NR8R9匏䞭、R8およびR9は、氎玠た
たは炭玠数〜12のアルキルあるいはR8およ
びR9は窒玠原子ず䞀緒にな぀お、〜個の
炭玠原子ず、さらに、たたは個のヘテ
ロ原子からなる飜和たたは䞍飜和の耇玠環匏ア
ミン環を圢成し、ただし、該耇玠環匏アミン環
は、環䞭に〜個の原子を含み、該ヘテロ原
子は、酞玠、窒玠および硫黄からなる矀から遞
ばれ、該耇玠環匏アミン環は、所望により、炭
玠数〜のアルキル、炭玠数〜のアルキ
ルチオメチルたたはアルコキシメチル、炭玠数
〜のヒドロキシアルキルたたはプニルで
眮換されおいおもよい、 R13は、 (1) 氎玠、 (2) 塩玠、ペり玠たたは臭玠、たたは、 (3) −CH2−o−R20〔匏䞭、およびR20は
前蚘ず同じ、ただし、R12がメチルの堎合の
み、R13は匏−CH2−o−R20 を意味する〕。
前蚘の方法に埓぀お、R1がメチルである匏XI
のベンゟフランが補造される。この匏XIのベンゟ
フランは、ケリンおよびその皮々の類䌌䜓を含む
広範な皮々の抗アテロヌム性動脈硬化症物質の補
造に有甚であるこずが知られおいる米囜特蚱第
4284569号参照。同様に、R1が炭玠数〜の
アルキルである新芏な匏XIのベンゟフランが補造
される。これらの䞭間䜓は、察応する−ゞ
メトキシフロクロモンに぀いお米囜特蚱第
4284569号に蚘茉されおいる方法により匏で瀺
される新芏抗アテロヌム性動脈硬化症−ゞ
炭玠数〜アルコキシフロクロモンを補造
するにおいお有甚である。さらに、これらの匏
で瀺される新芏−ゞ炭玠数〜アル
コキシフロクロモンのアテロヌム性動脈硬化症の
治療および予防における䜿甚法は米囜特蚱第
4284569号においお察応する−ゞメトキシ
化合物に぀いお蚘茉されたず同じである。埓぀
お、これらの新芏な匏の化合物の補法および甚
途に぀いおは米囜特蚱第4284569号における抗ア
テロヌム性動脈硬化症−ゞメトキシフロク
ロモンの補造および甚途の蚘茉を取り入れるこず
ができ、参考にするこずができる。これらの新芏
な匏の化合物のうち、−ゞ゚トキシフロ
クロモンが奜たしい。
本発明の方法は埌蚘のチダヌトを参照するこず
によりさらによく理解できる。これらのチダヌト
䞭、R1R3R4R11R12およびR13は、前蚘ず
同じである。R5は、 (a) 氎玠、 (b) 炭玠数〜のアルキル、 (c) 炭玠数〜のアルコキシメチル、 (d) 炭玠数〜のアルキルチオアルキル、 (e) トリフルオロメチル、 (f) プノキシメチル、 (g) プニルチオメチル、 (h) プノキシメチルたたはプニルチオメチル
で、各々、所望により、個の塩玠、フツ玠、
トリフルオロメチル、炭玠数〜のアルキル
たたは炭玠数〜のアルコキシによ぀お眮換
されおいおもよい、 たたは、 (i) 炭玠数〜10のシクロアルキルを意味す
る。
匏における眮換基に぀いお、この眮換基
は、CH−NR3R4たたはα−β−のど
ちらかを意味する。埌者の堎合は眮換基が
぀の氎玠原子でその぀が環に察しおα配䜍で
結合し、他方が環に察しおβ配䜍で結合するこ
ずを瀺す。
各炭化氎玠基の炭玠原子数は最倧炭玠原子数
ず最小炭玠原子数で瀺しおあり、「炭玠数〜
」は炭玠原子数個から個たでの党おを含
める意味で、䟋えば、炭玠数〜のアルキル
にはメチル、゚チル、プロピルおよびむ゜プロ
ピルが包含される。
チダヌトに関し、チダヌトは匏XIで瀺さ
れる公知の化合物である−フラン酞をケリン
およびケリン類䌌䜓の合成においお有甚な匏
の高床に官胜化された䞭間䜓に倉える方法
を瀺す。
さらに、チダヌトに関し、匏XIIの化合物
は、たず、匏XIIの化合物のゞアニオンを補造
するこずにより、匏XIの化合物から補造され
る〔ナむトデむ・ダノリナりらKnight
D.W.et al.J.Chem.Soc.Perkins1125
1981およびその参考文献参照〕。このゞア
ニオンは、䜎枩床、䟋えば−78℃でリチりム・
ゞむ゜プロピルアミド圓量で匏XIIの化合物
を凊理するこずによ぀お生じさせる。この枩床
においお、生じたゞアニオンは数時間安定であ
る。
぀いで、ゞアニオンをコハク酞無氎物で凊理
しお匏XIIの化合物に倉える。
埗られた匏XIIの化合物を、぀いで、通垞の
方法によ぀お゚ステル化し、匏の化合物
を埗る。䟋えば、゚ヌテル性ゞアゟアルカンを
甚いるか、倧芏暡な合成には、塩酞䞭のアルカ
ノヌルが有甚である。
匏の化合物を、぀いで、高枩で、
−ゞアルキルホルムアミドゞメチルアセタヌ
ルず反応させお匏の化合物に倉える。奜
たしくは、−ゞメチルホルムアミドゞメ
チルアセタヌルは80℃以䞊の枩床で䜿甚する。
䟋えば、100℃時間反応させお匏の化
合物を埗る。
この反応は、高枩床で比范的高収率で進行す
るが、匏の化合物を所望のホルムアミド
ず長期間、すなわち、週間たで反応させるこ
ずによ぀お、生成物の少々耇雑な混合物が埗ら
れる。この方法による匏の化合物の補造
の最適条件は、痕跡量の−トル゚ンスルホン
酞を䜿甚しお、正味の−ゞメチルホルム
アミドゞメチルアセタヌル䞭で匏の反応
䜓を撹拌するこずである。あるいはたた、アル
コキシド、䟋えば有機溶媒䞭のカリりム−ブ
トキシを甚いる塩基性觊媒䜜甚が採甚される。
぀いで、匏の化合物がデむヌクマン環
化によ぀お、匏の化合物から補造され
る。奜たしくは、環化は塩基条件䞋で生じ、䟋
えば、奜たしくは、有機溶媒䞭でカリりム−
ブトキシドを甚い、぀いで、酞で反応を停止さ
せる。適圓な有機溶媒には、ベンれンおよび
−ブタノヌルが包含されるが、より奜たしい溶
媒はテトラヒドロフランである。
最埌に、匏の化合物のアルキル化によ
぀おチダヌトの匏の化合物が補造され
る。アルキル化は、匏の反応䜓を炭酞カ
リりム䞭、アルキルペり化物で凊理しお定量的
に行なうこずができる。
チダヌトは、チダヌトの匏の化合
物ずしお補造された匏XIの化合物をケリン
およびその類䌌䜓䞡方の補造に有甚であるこず
が知られおいる匏の䞭間䜓に倉える方
法を瀺す。チダヌトの方法に埓぀お、匏
XIの化合物をバむダヌビリガヌ酞化によ぀お、
匏XIIの化合物に倉える。この酞化には、
−クロロ過安息銙酞が、有機溶媒䞭宀枩で䜿甚
される。テトラヒドロフランたたはむ゜プロパ
ノヌルが、この酞化を行なう奜たしい溶媒ずし
お挙げられる。
最埌に、匏XIIの化合物は、゚ステル基の
メチルケトンぞの倉換によ぀お、匏の
化合物に倉換される。この目的のために、第
玚アミンの存圚䞋、グリニダ詊薬が、キツカ
ワアむら〔Kikkawa.I.and YorifujiT.
Synthesis8871981〕の方法に埓぀お䜿甚さ
れる。
チダヌトは、チダヌトの匏の化
合物ずしお補造された匏の化合物を、ケ
リンたたはその類䌌䜓に倉換させる方法の抂芁
を瀺す。チダヌトの方法は、䟋えば、米囜特
蚱第4284569号に開瀺されおおり、該特蚱のチ
ダヌト〜は、匏の出発物質からの匏
および匏の皮々の化合物の合成を
蚘茉しおいる。
埓぀お、本明现曞䞭のチダヌトは、本発明の
新芏方法および化合物の調補および甚途を蚘茉
するものである。
実斜䟋 ぀ぎに実斜䟋および参考䟋をあげお本発明をさ
らに詳しく説明する。
実斜䟋  −カルボキシ−γ−オキ゜−−フランブタ
ン酞匏XII チダヌトを参照。
ゞむ゜プロピルアミン202を、機械的撹拌機、
滎䞋斗および窒玠入口を備えた、炎で也燥した
䞉口フラスコに加える。このアミンにテトラヒド
ロフランTHF600mlを加える。぀いで、この
溶液を−78℃に冷华し、20分を芁しお、−ブチ
ルリチりム1281.6モル、ヘキサン䞭を加え
る。−ブチルリチりムの添加を完了したのち、
反応混合液を2.5時間撹拌し、その最埌の時間、
反応溶噚をドラむアむス济に25だけ浞す。この
時点で、リチりムゞむ゜プロピルアミンLDH
が溶液から分離する。THF2を加え、均䞀な溶
液ずする。反応溶液をドラむアむス济に完党に浞
し、THF600ml䞭、匏XIの−フラン酞100
を30分間を芁しお加える。−フラン酞の添加を
完了したのち、反応混合液をさらに時間撹拌す
る。この時点で、THF800ml䞭、コハク酞無氎物
100を滎䞋斗から速かに加える。固圢物が、
盎ちに溶液から分離し始める。反応混合液を宀枩
に暖めたのち、2N塩酞で急冷する。党反応
混合液を、小型の分液斗に泚ぐ。有機局を分離
させ、氎局をトリクロロメタンで逆抜出す
る。有機抜出液を也燥しMgSO4、溶媒を真空
䞋で陀去しお灰癜色の固䜓を埗、それを゚ヌテル
で掗浄ののち、粟補された癜色の衚蚘化合物120
を埗る。融点181〜200℃。IR吞収cm-1
3140、3120、2740、2640、1740、1705、1630、
1615、1570、1330、1270、1215、1165、890およ
び775。1H−NMR吞収ΎCDCl37.73、
7.05、3.38および2.71。マススペクトルのピヌ
ク212、194、176、167、150、149、140、139、
95、55および39。
実斜䟋  −カルボキシ−γ−オキ゜−−フランブタ
ン酞ビスメチル゚ステル匏R11
はメチル チダヌトを参照。
実斜䟋の匏XIIの生成物170mgをトリクロロ
メタン10ml䞭に懞濁させ、過剰のゞアゟメタンで
凊理する。TLCEtOAcCHCl3が、ビス
メチル゚ステルぞ完党に倉換したこずを瀺した
ら、トリクロロメタンを真空䞭で陀去しお粗生成
物211mgを埗、それをクロマトグラフむヌに付し
おMerck EtOAcCHCl3、無色油
状物の粟補した衚蚘生成物211mgを埗る。
シリカゲルTLCのRfトリクロロメタン䞭
酢酞゚チル0.39。IR吞収cm-13050、
1735、1695、1590、1480、1440、1400、1360、
1305、1280および1160。1H−NMR吞収Ύ
CDCl37.5、6.83、3.90、3.71、3.30および2.75。
マススペクトルのピヌク240、208、181、176、
153、149、123、95、55および38。
実斜䟋  β−〔ゞメチルアミノメチレン〕−−メト
キシカルボニル−γ−オキ゜−−フランブタ
ン酞ビスメチル゚ステル匏R3、
R4およびR11は党おメチル チダヌトを参照。
実斜䟋の匏の生成物500mgおよび
−ゞメチルホルムアミドゞメチルアセタヌル
230mgを正確に100℃で時間加熱する。぀いで、
反応混合液を宀枩に冷华し、過剰のアセタヌルお
よびメタノヌルを真空䞋で陀去する。埗られた耐
色の油をクロマトグラフむヌに付しお酢酞゚チ
ル䞭メタノヌルで溶出、黄色の油状の衚蚘
生成物を280mgを埗る。
シリカゲルTLCのRf酢酞゚チル䞭メタノ
ヌル0.4。IR吞収cm-13120、2950、1725、
1640、1560、1430、1405、1390、1320および
1160。NMR吞収ΎCDCl37.45、6.95、
6.73、3.82、3.68および3.07。マススペクトルの
ピヌク295、263、264、237、236、218、182、
153、142および139。
実斜䟋  −ホルミル−−ゞヒドロキシ−−ベ
ンゟフランカルボン酞メチル゚ステル匏
R11はメチル チダヌトを参照。
 補造䟋  窒玠雰囲気䞋、金属カリりム50mg1.28ミリモ
ルを撹拌しながら、−ブタノヌルmlに加え
る。金属カリりムが溶解したのち、−ブタノヌ
ルml䞭、匏の化合物190mgを宀枩で加え
る。ゞ゚ステル数滎を溶液に滎䞋するず、深玅色
が珟われる。この色は、時間の経過ずずもに、ゆ
぀くりず黄色に退色する。実斜䟋のの生
成物の添加を完了したのち、さらに、反応混合液
を時間撹拌し、぀いで氎を垌釈する。反応混合
液を2N塩酞で酞性にし、ゞ゚チル゚ヌテル、぀
いでトリクロロメタンで抜出する。有機抜出液を
合し、也燥しMgSO4、溶媒を真空䞋で陀去し
お耐色固䜓を埗、それをクロマトグラフむヌに付
しお、衚蚘生成物40mgを埗る。
シリカゲルTLCのRfEtOAcCHCl3
0.50。IR吞収cm-13500、2600、1670、1640、
1580、1430、1360、1300および1250。NMR吞収
ΎCDCl310.5、7.81、7.0および4.0。マスス
ペクトルのピヌク236、205、204、203、176、
149、148、147、119および63。
 補造䟋  カリりム−ブトキシド319を窒玠雰囲気䞋、
也燥THF20mlに加える。この混合物を−78℃に
冷华し、THF15ml䞭、匏の出発物質420mg
を0.23ml分の速床におシリンゞポンプで加え
る。深玅色が珟われる。添加完了埌、反応混合液
をさらに30分間撹拌し、぀いで反応を2N塩酞の
添加によ぀お−78℃で停止させる。぀いで、反応
混合液を宀枩に暖め、分液斗に泚ぐ。2Nå¡©é…ž
50mlを加え、反応混合液を酢酞゚チルで抜出する
×75ml。぀いで、氎局をトリクロロメタンで
抜出する。有機抜出液を合し、也燥し
MgSO4、溶媒を真空䞋で陀去しお耐色の固䜓
340mgを埗る。この固䜓をシリカゲル䞊でクロマ
トグラフむヌに付し、トリクロロメタン䞭酢
酞゚チルで溶出しお、衚蚘生成物200mgを埗る。
実斜䟋  −ホルミル−−ゞメトキシ−−ベン
ゟフランカルボン酞メチル゚ステル匏
R1およびR11はメチル チダヌトを参照。
−ホルミル−−ゞヒドロキシ−−ベ
ンゟフランカルボン酞メチル゚ステル4.70実
斜䟋をアセトン100mlに加え、぀いで、ペり
化メチル5.65および炭酞カリりム5.0を加え
る。埗られた混合物を24時間加熱還流する。反応
混合液を宀枩に冷华し、トリクロロメタン100ml
を加える。氎200mlを加える。有機局を分離し、
氎局をトリクロロメタンで逆抜出する×75
ml。有機局を合し、也燥しMgSO4、溶媒を
真空䞋で陀去しお黄色の油を埗る。シリカゲル
100䞊でクロマトグラフむヌに付し、トリクロ
ロメタン䞭の酢酞゚チルで溶出し、淡黄色油
状の衚蚘化合物5.6を埗る。これは攟眮により
ゆ぀くりず結晶化する。メタノヌルから再結晶さ
せお粟補生成物を埗る。融点89.9〜90.8℃。
シリカゲルTLCのRfEtOAcCHCl3
0.44。IR吞収cm-11730、1680、1600、1470、
1440、1390、1340、1305、1290、1060、980およ
び930。NMR吞収ΎCDCl310.4、7.83、
6.97、4.38および3.98。マススペクトルのピヌ
ク264、249、236、233、221、205、203、189お
よび147。
実斜䟋  −ヒドロキシ−−ゞメトキシ−−ベ
ンゟフランカルボン酞メチル゚ステル匏
XIIR1およびR11はメチル チダヌトを参照。
 方法 む゜プロパノヌル8.0ml䞭、−ホルミル−
−ゞメトキシ−−ベンゟフランカルボン酞メ
チル゚ステル104.0mg実斜䟋を宀枩で85
−クロロ過安息銙酞MCPBA188mgで凊理
し、䞀倜撹拌する。溶媒をロヌタリヌ・゚バポレ
ヌタで陀去し、残枣を10炭酞ナトリりム氎溶液
10mlおよびゞ゚チル゚ヌテル10mlにずる。30分間
撹拌埌、局を分離させ、氎局をさらにゞ゚チル゚
ヌテルで抜出する×20ml。゚ヌテル抜出液
を合し也燥するMgSO4。残枣を、シリカゲル
20䞊でクロマトグラフむヌに付し、ヘキサン異
性䜓Skellysolve 䞭20酢酞゚チルで溶出
しお衚蚘生成物の癜色固䜓63.2mgを埗る。融点82
〜84℃収率63。
 方法 溶媒ずしおTHFを代りに甚い、出発物質101.5
mgおよびMCPBA184mgを甚いお前蚘の反応をく
り返しお粟補生成䜓30.0mgを埗る。融点82〜84
℃。
実斜䟋  −−ヒドロキシ−−ゞメトキシ−
−ベンゟフラニル゚タノン匏
R1はメチル  100mlの䞉口フラスコをオヌブンで也燥し、
窒玠雰囲気䞋で冷华する。ベンれン10mlをフラ
スコに入れ、぀いで、ゞ゚チル゚ヌテル䞭、
2.9Mメチルマグネシりム臭化物2.0mlを入れ
る。この溶液に也燥トリ゚チルアミン2.45mlを
加え、埗られた混合液を〜10℃に冷华する。
぀いで、也燥ベンれン15ml䞭、−ヒドロキシ
−−ゞメトキシ−−ベンゟフランカル
ボン酞メチル゚ステル250実斜䟋を15
分間を芁しおこの冷反応混合液に滎䞋する。埗
られた混合液は黄色である。氷济をはずし、宀
枩で6.5時間撹拌を続ける。
 前蚘の反応混合液を氷で冷华し、飜和塩化ア
ンモニりム10mlを添加しお反応を停止させる。
぀ぎにゞ゚チル゚ヌテル40mlを、2NHCl30
mlず共に加える。局を分離し、゚ヌテル局を
也燥しMgSO4、油状に濃瞮する。この粗混
合物を時間氎酞化カリりム氎溶液10mlず
共に加熱する。぀いで、混合液を泚意深く酞性
にし6NHCl、酢酞゚チルで抜出する×
25ml。有機抜出物を合し、飜和重炭酞ナトリ
りムで掗浄し×20ml、也燥する
MgSO4。溶媒を蒞発させお黄色の固䜓0.13
を埗、シリカゲル䞊でクロマトグラフむヌに
付し、スケリ゜ルブSkellysolveBSSBäž­
20酢酞゚チルで溶出しお、衚蚘の生成物
0.128を埗る。これをヘキサン−酢酞゚チル
10から再結晶させお粟補した明黄色の
衚蚘の固䜓生成物85mgを埗る。
実斜䟋の生成物は、米囜特蚱第4284569号
の実斜䟋の生成物ず同䞀であり、埓぀お、ケ
リンおよびその類䌌䜓の補造に有甚である。䟋
えば、米囜特蚱第4284569号の実斜䟋〜21参
照。
参考䟋  −メチルチオメチル−−ゞ゚トキシフ
ロクロモン匏XLR1ぱチル、R12はメ
チルチオメチルおよびR13はメチル。
チダヌトを参照。
 −ホルミル−−ゞヒドロキシ−−
ベンゟフランカルボン酞メチル゚ステル4.70
実斜䟋をアセトン100mlに加え、぀いで、
ペり化゚チル5.80mgおよび炭酞カリりム5.0
を加える。埗られた混合液を24時間加熱還流す
る。反応混合液を宀枩に冷华し、トリクロロメ
タン100mlを加える。氎200mlを加える。有機局
を分離し、氎局をトリクロロメタンで逆抜出す
る×75ml。有機局を合し、也燥し
MgSO4、溶媒を真空䞋で陀去しお残枣を埗
る。シリカゲル100䞊でクロマトグラフむヌ
に付し、トリクロロメタン䞭酢酞゚チルで
溶出し、生成物を埗る。
 む゜プロパノヌル8.0ml䞭、前蚘で埗られ
た−ホルミル−−ゞ゚トキシ−−ベ
ンゟフランカルボン酞メチル゚ステル10.50mg
を、宀枩で85−クロロ過安息銙酞
MCPBA188mgで凊理し、䞀倜撹拌する。溶
媒をロヌタリヌ・゚バポレヌタで陀去し、残枣
を10炭酞ナトリりム氎溶液10mlおよびゞ゚チ
ル゚ヌテル10mlに取る。30分間の撹拌埌、局を
分離し、氎局をさらにゞ゚チル゚ヌテル×
20mlで抜出する。゚ヌテル抜出液を合し、也
燥するMgSO4。残枣をシリカゲル20䞊で
クロマトグラフむヌに付し、ヘキサン異性䜓
Skellysolve 䞭20酢酞゚チルで溶出し
お生成物を埗る。
 100mlの䞉口フラスコをオヌブンで也燥し、
窒玠雰囲気䞋で冷华する。ベンれン10mlをフラ
スコに入れ、぀いでゞ゚チル゚ヌテル䞭、
2.9Mペり化メチルマグネシりム2.0mlを入れ
る。この溶液に也燥トリ゚チルアミン2.45mlを
加え、埗られた混合液を〜10℃に冷华する。
぀いで、也燥ベンれン15ml䞭、前蚘で埗られ
た−ヒドロキシ−−ゞメトキシ−−
ベンゟフランカルボン酞メチル゚ステル250
の溶液を15分間を芁しおこの冷反応混合液に滎
䞋する。氷济をはずし、宀枩で6.5時間撹拌を
続ける。
 前蚘の反応混合液を氷䞭で冷华し、飜和塩
化アンモニりム10mlを添加しお反応を停止させ
る。぀ぎに、2NHCl 30mlず共にゞ゚チル゚ヌ
テル40mlを加える。局を分離し、゚ヌテル局を
也燥しMgSO4、油状に濃瞮する。この粗混
合物を、氎酞化カリりム氎溶液10mlず共に
時間加熱する。぀いで、混合液を泚意深く酞
性にし6NHCl、酢酞゚チルで抜出する
×25ml。有機抜出液を合し、飜和重炭酞ナト
リりムで掗浄し×20ml、也燥する
MgSO4。溶媒を蒞発させお残枣を埗、シリ
カゲルクロマトグラフむヌに付し、スケリ゜ル
ブSkellysolve䞭20酢酞゚チルで溶出
しお生成物を埗る。
 氎玠化ナトリりム油䞭50懞濁、20.1
およびテトラヒドロフラン20ml氎玠化アルミ
ニりムリチりムで新たに蒞留を窒玠雰囲気䞋
で合しおスラリヌを圢成させ、これに前蚘の
生成物56、−メチルチオ酢酞゚チル
26.4および也燥テトラヒドロフラン50mlの混
合液を滎䞋する。滎䞋完了埌1.5時間、反応
混合液を15分間蒞気济䞊で加熱し、宀枩に冷华
する。氷氎300mlを泚意深く加えお過剰の氎玠
化ナトリりムを分解する。ゞ゚チル゚ヌテル
600mlで掗浄しお氎局を埗、それをメタノヌル
100mlおよび濃塩酞75mlで垌釈する。぀いで、
この混合液を45分間還流し、宀枩たで冷华す
る。塩化メチレン600mlで抜出し、有機抜出液
を也燥し、枛圧䞋で濃瞮しお粟補した衚蚘の生
成物を埗る。
チダヌト぀づき

Claims (1)

  1. 【特蚱請求の範囲】  (i) 匏 で瀺される化合物のリチりム・ゞアニオンを
    コハク酞無氎物ず反応させ、 (ii) 工皋(i)で埗られた匏 で瀺されるケト二酞を炭玠数〜のアルキ
    ルで゚ステル化し、 (iii) 工皋(ii)で埗られた匏 匏䞭、R11は炭玠数〜のアルキルを意
    味する で瀺されるケトゞ゚ステルを匏 匏䞭、R3およびR4は同䞀たたは異な぀お、
    炭玠数〜のアルキルを意味する で瀺されるアミドアセタヌルず反応させ、 (iv) 工皋(iii)で埗られた匏 匏䞭、R3R4およびR11は前蚘ず同じ で瀺される化合物を環化させ、 (v) 工皋(iv)で埗られた匏 匏䞭、R11は前蚘ず同じ で瀺されるベンゟフランを炭玠数〜のアル
    キルでゞアルキル化し、 (vi) 工皋(v)で埗られた匏 匏䞭、R11は前蚘ず同じ、R1は炭玠数〜
    のアルキルを意味する で瀺される化合物を酞化させ、぀いで (vii) 工皋(vi)で埗られた匏 匏䞭、R1およびR11は前蚘ず同じ で瀺される化合物を還元するこずを特城ずする
    匏 で瀺される化合物の補法。
JP58084864A 1982-05-17 1983-05-13 フラン酞を甚いる抗アテロヌム性動脈硬化症フロクロモンの補造甚䞭間䜓の補法 Granted JPS58213771A (ja)

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