JPS603055B2 - 新規な2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩、及び2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩を含有する抗炎症剤、鎮痛剤、又は抗リユーマチ剤 - Google Patents
新規な2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩、及び2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩を含有する抗炎症剤、鎮痛剤、又は抗リユーマチ剤Info
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- JPS603055B2 JPS603055B2 JP6076A JP6076A JPS603055B2 JP S603055 B2 JPS603055 B2 JP S603055B2 JP 6076 A JP6076 A JP 6076A JP 6076 A JP6076 A JP 6076A JP S603055 B2 JPS603055 B2 JP S603055B2
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- phenyl
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な2−(置換フェニル)アルカン酸額又は
その非毒性塩、及びそれらを含有する抗炎症剤、鍵痛剤
又は抗リューマチ剤に関する。
その非毒性塩、及びそれらを含有する抗炎症剤、鍵痛剤
又は抗リューマチ剤に関する。
本発明者らは優れた抗炎症作用、及び鎮痛作用並びに抗
リューマチ作用を有し、抗炎症剤、鍵痛剤又は抗リュー
マチ剤として、袷療上有用な新規化合物を開発すること
を目的として研究を行なった。その結果、3位にオキソ
基又は水酸基を有するアルキル基で置換された2−(置
換フェニル)ァルカン酸類が優れた抗炎症作用、特に、
局所性炎症に対して優れた抗炎症作用、並びに鍵痛作用
を有することを見し、出し、本発明を完成するに至った
のである。
リューマチ作用を有し、抗炎症剤、鍵痛剤又は抗リュー
マチ剤として、袷療上有用な新規化合物を開発すること
を目的として研究を行なった。その結果、3位にオキソ
基又は水酸基を有するアルキル基で置換された2−(置
換フェニル)ァルカン酸類が優れた抗炎症作用、特に、
局所性炎症に対して優れた抗炎症作用、並びに鍵痛作用
を有することを見し、出し、本発明を完成するに至った
のである。
すなわち、本発明の化合物は一般式
〔式中、RIは水素原子を示し、R2は水酸基を示すか
、又はRIとR2が一緒になってオキソ基を示す。
、又はRIとR2が一緒になってオキソ基を示す。
R3は低級アルキル基を示す。R4は水素原子又は低級
アルキル基を示す。R5は低級アルキル基を示す。〕で
表わされる2−(置換フェニル)アルカン酸類〔1〕又
はその非毒性塩である。
アルキル基を示す。R5は低級アルキル基を示す。〕で
表わされる2−(置換フェニル)アルカン酸類〔1〕又
はその非毒性塩である。
一般式〔1〕において、R5はメチル基の場合が好まし
く、その具体的な化合物としては、2一〔4一(2ーメ
チル−3−オキソブチル)フエニル〕プロピオン酸、2
一〔4−(2−メチル−3ーヒドロキシブチル)フェニ
ル〕プロピオン酸、2−〔4−(2ーエチルー3−オキ
ソブチル)フェニル〕プロピオン酸、2一〔4‐(2ー
ェチル−3ーヒドロキシプチル)フエニル〕プロピオン
酸、2一〔4−(2ープロピルー3ーオキソブチル)フ
ェニル〕プロピオン酸、2一〔4−(2−ブロピルー3
ーヒドロキシブチル)フエニル〕プロピオン酸、2−〔
4一(2−メチル一3−オキソベンチル)フェニル〕プ
ロピオン酸、2一〔4一(2ーメチル−3ーヒドロキシ
ベンチル)フエニル〕プロピオン酸、2一〔4−(2−
エチル−3ーオキソベンチル)フェニル〕ブロピオン酸
、2−〔4−(2ーエチル−3ーヒドロキシベンチル)
フェニル〕プロピオン酸、2−〔4一(2−プロピル−
3‐‐オキソベンチル)フエニル〕プロピオン酸、2一
〔4一(2−プロピル−3ーヒドロキシベンチル)フヱ
ニル〕プロピオン酸、2−〔4−(2ープチルー3ーオ
キソベンチル)フエニル〕プロピオン酸、及び2−〔4
−(2−プチルー3ーヒドロキシベンチル)フエニル〕
プロピオン酸、が挙げられる。
く、その具体的な化合物としては、2一〔4一(2ーメ
チル−3−オキソブチル)フエニル〕プロピオン酸、2
一〔4−(2−メチル−3ーヒドロキシブチル)フェニ
ル〕プロピオン酸、2−〔4−(2ーエチルー3−オキ
ソブチル)フェニル〕プロピオン酸、2一〔4‐(2ー
ェチル−3ーヒドロキシプチル)フエニル〕プロピオン
酸、2一〔4−(2ープロピルー3ーオキソブチル)フ
ェニル〕プロピオン酸、2一〔4−(2−ブロピルー3
ーヒドロキシブチル)フエニル〕プロピオン酸、2−〔
4一(2−メチル一3−オキソベンチル)フェニル〕プ
ロピオン酸、2一〔4一(2ーメチル−3ーヒドロキシ
ベンチル)フエニル〕プロピオン酸、2一〔4−(2−
エチル−3ーオキソベンチル)フェニル〕ブロピオン酸
、2−〔4−(2ーエチル−3ーヒドロキシベンチル)
フェニル〕プロピオン酸、2−〔4一(2−プロピル−
3‐‐オキソベンチル)フエニル〕プロピオン酸、2一
〔4一(2−プロピル−3ーヒドロキシベンチル)フヱ
ニル〕プロピオン酸、2−〔4−(2ープチルー3ーオ
キソベンチル)フエニル〕プロピオン酸、及び2−〔4
−(2−プチルー3ーヒドロキシベンチル)フエニル〕
プロピオン酸、が挙げられる。
また、式〔1〕で表わされる2−(鷹換フェニル)アル
カン酸の非毒性塩としては、製薬上用い得ることが通常
知られている各種の金属又は有機塩基との塩が挙られる
。
カン酸の非毒性塩としては、製薬上用い得ることが通常
知られている各種の金属又は有機塩基との塩が挙られる
。
さらに具体的には、上記の塩類として、たとえば、ナト
リウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ士類金属塩、及び各種の塩
基性アミノ酸との塩が挙げられ、その塩基性アミノ酸と
しては、D−リジン、Lーリジン、DLーリジン、DL
ーリジン、Dーヒドロキシリジン、Lーヒドロキシリジ
ン、DL−ヒドロキシリジン、D−アルギニン、L−ア
ルギニン、DL−アルギニン、D−オルニチン、Lーオ
ルニチン、及びDLーオルニチンなどを挙げることがで
きる。
リウム、カリウムなどのアルカリ金属塩、カルシウム、
マグネシウムなどのアルカリ士類金属塩、及び各種の塩
基性アミノ酸との塩が挙げられ、その塩基性アミノ酸と
しては、D−リジン、Lーリジン、DLーリジン、DL
ーリジン、Dーヒドロキシリジン、Lーヒドロキシリジ
ン、DL−ヒドロキシリジン、D−アルギニン、L−ア
ルギニン、DL−アルギニン、D−オルニチン、Lーオ
ルニチン、及びDLーオルニチンなどを挙げることがで
きる。
また、本発明の2−(置換フェニル)アルカン酸類〔1
〕は、たとえば、下記の反応式〔A〕又は〔B〕によっ
て製造されるアルデヒド類〔oa〕及び〔ob〕を常法
に従って酸化することにより得ることができる。
〕は、たとえば、下記の反応式〔A〕又は〔B〕によっ
て製造されるアルデヒド類〔oa〕及び〔ob〕を常法
に従って酸化することにより得ることができる。
〔式中、R3,R4及びR5は前記した意味を有する。
〕式〔ロa〕又は式〔ob〕で表わされるアルデヒド類
より本発明の化合物〔1〕を合成する際の適当な酸化剤
としては、たとえば、過酸化水素、過マンガン酸カリウ
ム、重クロム酸カリウム、重クロム酸ナトリウム、硝酸
、酸化銀あるいは適当な触媒(たとえば酸化銀など)の
共存下における酸素などが挙げられ、反応溶媒及び反応
温度は用いる酸化剤及びアルデヒド類〔oa〕又は〔o
b〕によって異なる。
より本発明の化合物〔1〕を合成する際の適当な酸化剤
としては、たとえば、過酸化水素、過マンガン酸カリウ
ム、重クロム酸カリウム、重クロム酸ナトリウム、硝酸
、酸化銀あるいは適当な触媒(たとえば酸化銀など)の
共存下における酸素などが挙げられ、反応溶媒及び反応
温度は用いる酸化剤及びアルデヒド類〔oa〕又は〔o
b〕によって異なる。
また、R2が水酸基であるアルデン酸類〔oa〕を、た
とえば、重クロム酸カリウ、もしくは重クロム酸ナトリ
ウムなどで酸化したときは、R2の水酸基も酸化されて
オキソ基に変化し目的物が得られる。
とえば、重クロム酸カリウ、もしくは重クロム酸ナトリ
ウムなどで酸化したときは、R2の水酸基も酸化されて
オキソ基に変化し目的物が得られる。
さらに化合物〔1〕は常法に従ってその非毒性塩に変換
することができるづ次に本発明の化合物の製造例を示す
。
することができるづ次に本発明の化合物の製造例を示す
。
製造例 1
2−〔4−(2−メチル一3−ヒドロキシプチル)フェ
ニル〕プロピオン酸の製造。
ニル〕プロピオン酸の製造。
‘1ー 塩化メチルレン200の‘、アセチルクロリド
50の‘、塩化アルミニウム90夕を混合し、これに麹
枠下(2−メチル−3−アセトキシブチル)ベンゼン6
1.8夕を35℃以下で30分を要して滴下し、2yo
で4時間燈梓する。
50の‘、塩化アルミニウム90夕を混合し、これに麹
枠下(2−メチル−3−アセトキシブチル)ベンゼン6
1.8夕を35℃以下で30分を要して滴下し、2yo
で4時間燈梓する。
ついで反応混合物を氷水中へ注ぎ、塩化メチレンで抽出
する。抽出液を希塩酸で洗浄後、減圧下に溶媒を函去し
、残留物を減圧蒸留すれば、沸点113〜117℃/0
.15肋日夕を示す4一(2−メチル一3ーアセトキシ
ブチル)フエニルメチルケトン60夕(収率80%)を
得る。IR(二−ト)弧‐1: C=0 1670(芳香族ケトン) C:0 1720(エステル) ■ 4一(2−メチル−3ーアセトキシブチル)フェニ
ルメチルケトン24.8夕、クロロ酢酸メチルェステル
21夕、nーヘキサン80の‘を混合し、これに窒素気
流中蝿梓下、ナトリウムメトキシド12夕を‐5〜0℃
で1時間を要して加え、ついで1時間を要して25o0
に昇温させた後、さらに35〜40℃で3時間機拝しな
がら反応させる。
する。抽出液を希塩酸で洗浄後、減圧下に溶媒を函去し
、残留物を減圧蒸留すれば、沸点113〜117℃/0
.15肋日夕を示す4一(2−メチル一3ーアセトキシ
ブチル)フエニルメチルケトン60夕(収率80%)を
得る。IR(二−ト)弧‐1: C=0 1670(芳香族ケトン) C:0 1720(エステル) ■ 4一(2−メチル−3ーアセトキシブチル)フェニ
ルメチルケトン24.8夕、クロロ酢酸メチルェステル
21夕、nーヘキサン80の‘を混合し、これに窒素気
流中蝿梓下、ナトリウムメトキシド12夕を‐5〜0℃
で1時間を要して加え、ついで1時間を要して25o0
に昇温させた後、さらに35〜40℃で3時間機拝しな
がら反応させる。
ついで反応混合物を氷水中へ注ぎジェチルェーテルで抽
出する。抽出液を水洗し、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
れば3−〔4一(2−メチル−3ーアセトキシブチル)
フエニル〕一2,3−ェポキシブタン酸メチルヱステル
と3−〔4−(2ーメチルー3ーヒドロキシブチル)フ
エニル〕−2,3ーェポキシプタン酸メチルェステルと
を含む混合物28.5夕を得る。IR(二−ト)肌‐1
: Cニ0 1740(エステル) C=0 3550(水酸基) ‘3’ メチルアルコール60泌に金属ナトリウム3.
5夕を溶解させ、これに前記ぜ得られた混合物28.5
夕を加えIOC0に冷却し水3.5泌を加える。
出する。抽出液を水洗し、乾燥後減圧下に溶媒を留去す
れば3−〔4一(2−メチル−3ーアセトキシブチル)
フエニル〕一2,3−ェポキシブタン酸メチルヱステル
と3−〔4−(2ーメチルー3ーヒドロキシブチル)フ
エニル〕−2,3ーェポキシプタン酸メチルェステルと
を含む混合物28.5夕を得る。IR(二−ト)肌‐1
: Cニ0 1740(エステル) C=0 3550(水酸基) ‘3’ メチルアルコール60泌に金属ナトリウム3.
5夕を溶解させ、これに前記ぜ得られた混合物28.5
夕を加えIOC0に冷却し水3.5泌を加える。
ついで25qCで一夜放置後メチルアルコールを減圧下
に蟹去し残留物をジェチルェーテルで洗浄した後、水を
加えて溶解させる。ついで希塩酸を加えて塩酸酸性にし
、徐々に加溢すると炭酸ガスが発生する。1.8寺間還
流後、冷却しジェチルェーテルで抽出する。
に蟹去し残留物をジェチルェーテルで洗浄した後、水を
加えて溶解させる。ついで希塩酸を加えて塩酸酸性にし
、徐々に加溢すると炭酸ガスが発生する。1.8寺間還
流後、冷却しジェチルェーテルで抽出する。
抽出液を希炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒
を減圧下に留去すれば、粗2‐〔4−(2ーメチルー3
ーヒドロキシブチル)フエニル〕プロピオンアルデヒド
18夕を得る。収率82%〔4一(2ーメチルー3ーア
セトキシブチル)フエニルメチルケトンより〕ついでこ
れをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製す
れば純品14.5夕を得る。IR(二−ト)功‐1: C=0 1710(アルデヒド) C−日 私20(水酸基) MSM+/e: 分子ピーク220ベイス
ピーク173(脱CHO+日20)‘41上記■で得た
2−〔4一(2ーメチルー3ーヒドロキシブチル)フエ
ニル)ブロピオンアルデヒド2.2夕を含むエタノール
200叫溶液に硝酸銀5夕を含む20私水溶液を加え、
燭拝しながら少しずつIN垂酸化ナトリウム水溶液55
の【を加える。
を減圧下に留去すれば、粗2‐〔4−(2ーメチルー3
ーヒドロキシブチル)フエニル〕プロピオンアルデヒド
18夕を得る。収率82%〔4一(2ーメチルー3ーア
セトキシブチル)フエニルメチルケトンより〕ついでこ
れをカラムクロマトグラフィー(シリカゲル)で精製す
れば純品14.5夕を得る。IR(二−ト)功‐1: C=0 1710(アルデヒド) C−日 私20(水酸基) MSM+/e: 分子ピーク220ベイス
ピーク173(脱CHO+日20)‘41上記■で得た
2−〔4一(2ーメチルー3ーヒドロキシブチル)フエ
ニル)ブロピオンアルデヒド2.2夕を含むエタノール
200叫溶液に硝酸銀5夕を含む20私水溶液を加え、
燭拝しながら少しずつIN垂酸化ナトリウム水溶液55
の【を加える。
6時間鷹拝した後、炉遇し、炉液を減圧濃縮し、、ジェ
チルェーテルで洗浄した後、希塩酸を加えて塩酸酸性に
し、ジェチルェーテルで抽出する。
チルェーテルで洗浄した後、希塩酸を加えて塩酸酸性に
し、ジェチルェーテルで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥後、ジェチルェーテルを減圧下に
蟹去すれば、粗2−〔4一(2ーメチルー3ーヒドロキ
シプチル)フエニル〕プロピオン酸1.9夕を得る。収
率80%これをジェチルェーテル、nーヘキサンの混合
溶媒より再結晶すれば融点85〜棚℃を得る。元素分析
(C,4日2603として)計算値(%) C:71.
16H:8.53分析値(%) C:71.40H:8
.60(KBr)仇‐1:C=0 1700(カルボン
酸)○一日 乳50(水酸基)製造例 2 2一〔4一(2−メチル一3−オキソブチル)フェニル
〕ブロビオン酸の製造。
蟹去すれば、粗2−〔4一(2ーメチルー3ーヒドロキ
シプチル)フエニル〕プロピオン酸1.9夕を得る。収
率80%これをジェチルェーテル、nーヘキサンの混合
溶媒より再結晶すれば融点85〜棚℃を得る。元素分析
(C,4日2603として)計算値(%) C:71.
16H:8.53分析値(%) C:71.40H:8
.60(KBr)仇‐1:C=0 1700(カルボン
酸)○一日 乳50(水酸基)製造例 2 2一〔4一(2−メチル一3−オキソブチル)フェニル
〕ブロビオン酸の製造。
○} 実施例1一【1)と同様にして、(2ーメチルー
3ーオキソプチル)ベンゼンより4−(2−メチル−3
−オキソプチル)フエニルメチルケトンを得る。
3ーオキソプチル)ベンゼンより4−(2−メチル−3
−オキソプチル)フエニルメチルケトンを得る。
沸点107〜111℃/0.15肋日タ
IR(二−ト)醜‐1:
Cこ0 1670(芳香族ケトン)
C=0 1700(脂肪族ケトン)
‘21 上記{11で得た4一(2ーメチルー3−オキ
ソブチル)フエニルメチルケトン40.8夕、エチレン
グリコール20夕、及びPートルェンスルホン酸20雌
を混合し290で一夜縄拝する。
ソブチル)フエニルメチルケトン40.8夕、エチレン
グリコール20夕、及びPートルェンスルホン酸20雌
を混合し290で一夜縄拝する。
ついで減圧下に3時間約50qoに加熱して生成する水
を留去する。希炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ
性とした後、ジェチルェーテルで抽出する。
を留去する。希炭酸ナトリウム水溶液を加えてアルカリ
性とした後、ジェチルェーテルで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥後溶液を減圧下に蟹去し、残留物
を減圧蒸留すれば沸点112〜11800/0.1他日
夕を示す4一(2ーメチルー3ーェチレンジオキシブチ
ル)フェニルメチルケトン30夕(収率60%)を得る
。IR(二−ト)功‐1: C=0 1670(芳香族ケトン) ■ 4一(2ーメチルー3ーエチレンジオキシプチル)
フェニルメチルケトン24.8夕、クロル酢酸メチルェ
ステル21夕、nーヘキサン80の‘を混合し、これに
窒素気流中燈梓下、ナトリウムメトキシド12夕を−5
〜0℃で1時間を要して加え、ついで1時間を要して2
5qoに昇温させた後、さらに35〜40℃で3時間婿
拝しながら反応させる。
を減圧蒸留すれば沸点112〜11800/0.1他日
夕を示す4一(2ーメチルー3ーェチレンジオキシブチ
ル)フェニルメチルケトン30夕(収率60%)を得る
。IR(二−ト)功‐1: C=0 1670(芳香族ケトン) ■ 4一(2ーメチルー3ーエチレンジオキシプチル)
フェニルメチルケトン24.8夕、クロル酢酸メチルェ
ステル21夕、nーヘキサン80の‘を混合し、これに
窒素気流中燈梓下、ナトリウムメトキシド12夕を−5
〜0℃で1時間を要して加え、ついで1時間を要して2
5qoに昇温させた後、さらに35〜40℃で3時間婿
拝しながら反応させる。
。ついで反応混合物を氷水中へ注ぎジェチルェーテルで
抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後減圧下に溶媒を留去
すれば、粗3−〔4一(2−メチル一3−エチレンジオ
キシブチル)フェニル〕−2,3ーェボキシブタン酸メ
チルェステル30夕を得る。収率鞠%IR(二−ト)肌
‐1: C=0 1740(エステル) ‘4)メチルアルコール60私に金属ナトリウム3夕を
溶解させ、これに前記で得られた化合物30夕を加え1
0℃に冷却し水3泌を加える。
抽出する。抽出液を水洗し、乾燥後減圧下に溶媒を留去
すれば、粗3−〔4一(2−メチル一3−エチレンジオ
キシブチル)フェニル〕−2,3ーェボキシブタン酸メ
チルェステル30夕を得る。収率鞠%IR(二−ト)肌
‐1: C=0 1740(エステル) ‘4)メチルアルコール60私に金属ナトリウム3夕を
溶解させ、これに前記で得られた化合物30夕を加え1
0℃に冷却し水3泌を加える。
ついで25℃で一夜放置後メチルアルコールを減圧下に
留去し、残留物をジェチルェーテルで洗浄した後、水を
加えて溶解させる。ついで希塩酸を加えて塩酸酸性にし
、徐々に加温すると炭酸ガスが発生する。1時間30分
還流後、冷却し、ジェチルヱーテルで抽出する。
留去し、残留物をジェチルェーテルで洗浄した後、水を
加えて溶解させる。ついで希塩酸を加えて塩酸酸性にし
、徐々に加温すると炭酸ガスが発生する。1時間30分
還流後、冷却し、ジェチルヱーテルで抽出する。
抽出液を希炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、乾燥後溶媒
を減圧下に蟹去すれば、粗2一〔4一(2−メチル一3
ーオキソブチル)フエニル〕プロピオンアルデヒド16
.3夕を得る。収率75%〔4一(2−メチル一3−エ
チレンジオキシブチル)フエニルメチルケトンより〕つ
いでこれをカラムクロマトグラフイー(シリカゲル)で
精製すれば純品9夕を得る。IR(二−ト)功‐1: C=0 1710(アルデヒド.ケトン)MSM+/s
: 分子ピーク218ベイスピーク189(脱
CHO)蹴 上記{41で得た2−〔4一(2−メチル
−3−オキソプチル)フエニル〕プロピオンアルデヒド
2.2夕を含むエタノール200叫溶液に硝酸銀5夕を
含む20泌水溶液を加え、蝿拝しながら少しずつIN水
酸化ナトリウム水溶液55の‘を加える。
を減圧下に蟹去すれば、粗2一〔4一(2−メチル一3
ーオキソブチル)フエニル〕プロピオンアルデヒド16
.3夕を得る。収率75%〔4一(2−メチル一3−エ
チレンジオキシブチル)フエニルメチルケトンより〕つ
いでこれをカラムクロマトグラフイー(シリカゲル)で
精製すれば純品9夕を得る。IR(二−ト)功‐1: C=0 1710(アルデヒド.ケトン)MSM+/s
: 分子ピーク218ベイスピーク189(脱
CHO)蹴 上記{41で得た2−〔4一(2−メチル
−3−オキソプチル)フエニル〕プロピオンアルデヒド
2.2夕を含むエタノール200叫溶液に硝酸銀5夕を
含む20泌水溶液を加え、蝿拝しながら少しずつIN水
酸化ナトリウム水溶液55の‘を加える。
6時間燈拝した後、炉過し、炉液を減圧濃縮し、ジェチ
ルェーテルで洗浄した後、希塩酸を加えて塩酸酸性にし
、ジェチルェーテルで抽出する。
ルェーテルで洗浄した後、希塩酸を加えて塩酸酸性にし
、ジェチルェーテルで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥後、ジェチルェーテルを減圧下に
留去すれば、粗2−〔4一(2ーメチル−3−オキソプ
チル)フヱニル〕プロピオン酸1.9夕を得る。収率8
0%これをカラムクロマトグラフイー(シリカゲル)で
精製すれば純品1.4夕(油状)を得る。
留去すれば、粗2−〔4一(2ーメチル−3−オキソプ
チル)フヱニル〕プロピオン酸1.9夕を得る。収率8
0%これをカラムクロマトグラフイー(シリカゲル)で
精製すれば純品1.4夕(油状)を得る。
IR(二−ト)功‐1:C=0 1690(カルポン酸
・ケトン)製造例 3 2−〔4一(2ーエチル−3−ヒドロキシブチル)フェ
ニル〕プロピオン酸の製造‘1’(2−エチル−3−ア
セトキシブチル)ベンゼンを用いて、製造例1一(11
と同様に反応を行ない、4−(2−エチル一3ーアセト
キシプチル)フェニルメチルケトンを得る。
・ケトン)製造例 3 2−〔4一(2ーエチル−3−ヒドロキシブチル)フェ
ニル〕プロピオン酸の製造‘1’(2−エチル−3−ア
セトキシブチル)ベンゼンを用いて、製造例1一(11
と同様に反応を行ない、4−(2−エチル一3ーアセト
キシプチル)フェニルメチルケトンを得る。
沸点118〜123℃/0.15肋日タ
IR(二−ト)仇‐1:
C=0 1670(芳香族ケトン)
C=0 1720(ヱステル)
■ 上記{1}で得た4−(2ーェチル−3−アセトキ
シブチル)フェニルメチルケトンを用い、製造例1一■
および‘3’と同様に反応を行なえば、2−〔4一(2
ーエチル−3ーヒドロキシブチル)フェニル〕プロピオ
ンアルデヒドを得る。
シブチル)フェニルメチルケトンを用い、製造例1一■
および‘3’と同様に反応を行なえば、2−〔4一(2
ーエチル−3ーヒドロキシブチル)フェニル〕プロピオ
ンアルデヒドを得る。
IR(二−ト)肌‐1:C=0 1710(アルデヒド
) C=0 1720(水酸基) MSM十/e: 分子ピーク2私ベイスピーク
187(脱CEO十日20)‘3’ 2一〔4一(2ー
エチルー3−ヒドロキシブチル)フエニル〕プロピオン
アルデヒド2.3夕を含むエタノール200凧‘溶液に
硝酸銀5夕を含む20の【水溶液を加え、蝿拝しながら
少しずつIN水酸化ナトリウム水溶液55私を加える。
) C=0 1720(水酸基) MSM十/e: 分子ピーク2私ベイスピーク
187(脱CEO十日20)‘3’ 2一〔4一(2ー
エチルー3−ヒドロキシブチル)フエニル〕プロピオン
アルデヒド2.3夕を含むエタノール200凧‘溶液に
硝酸銀5夕を含む20の【水溶液を加え、蝿拝しながら
少しずつIN水酸化ナトリウム水溶液55私を加える。
6時間燈拝し′ながら反応させた後、炉過し、炉液を減
圧濃縮し、キエチルェーテルで先浄した後、希塩酸を加
えて塩酸酸性にし、ジェチルェーテルで抽出する。
圧濃縮し、キエチルェーテルで先浄した後、希塩酸を加
えて塩酸酸性にし、ジェチルェーテルで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥後、ジェチルェーテルを減圧下に
蟹去すれば、粗2一〔4一(2ーエチルー3ーヒドロキ
シブチル)フェニル〕プロピオン酸2夕を得る。収率8
0%これをジェチルェーテル、n’.へキサンの混合溶
媒より再結晶すれば融点100〜10ぞ○を示す純品を
得る。元素分析(C,5日2203として) 計算値(%) C:71.97H:886分析値(%)
C:71.79H:8891R(KBて)仇‐1: C=0 1700(カルボン酸) 0−H 乳50(水酸基) 製造例 4 2−〔4−(2ーエチルー3ーオキソブチル)フェニル
〕プロピオン酸の製造 {1)(2ーエチル−3ーオキソブチル)ベンゼンを用
い実施例1−‘11に従って反応を行ない、4一(2−
メチル一3ーオキソブチル)フヱニルメチルケトンを得
る。
蟹去すれば、粗2一〔4一(2ーエチルー3ーヒドロキ
シブチル)フェニル〕プロピオン酸2夕を得る。収率8
0%これをジェチルェーテル、n’.へキサンの混合溶
媒より再結晶すれば融点100〜10ぞ○を示す純品を
得る。元素分析(C,5日2203として) 計算値(%) C:71.97H:886分析値(%)
C:71.79H:8891R(KBて)仇‐1: C=0 1700(カルボン酸) 0−H 乳50(水酸基) 製造例 4 2−〔4−(2ーエチルー3ーオキソブチル)フェニル
〕プロピオン酸の製造 {1)(2ーエチル−3ーオキソブチル)ベンゼンを用
い実施例1−‘11に従って反応を行ない、4一(2−
メチル一3ーオキソブチル)フヱニルメチルケトンを得
る。
沸点111〜116午○/0.15肌日タIR(二−ト
)地‐1: C=0 1670(芳香族ケトン) C=0 1700(脂肪族ケトン) ‘2ー 上記{1}で得た4−(2−エチル−3−オキ
ソプチル)フェニルメチルケトンを用い、製造例2一【
21と同様に反応を行ない、4−(2ーヱチル−3−エ
チレンジオキシブチル)フエニルメチルケトンを得る。
)地‐1: C=0 1670(芳香族ケトン) C=0 1700(脂肪族ケトン) ‘2ー 上記{1}で得た4−(2−エチル−3−オキ
ソプチル)フェニルメチルケトンを用い、製造例2一【
21と同様に反応を行ない、4−(2ーヱチル−3−エ
チレンジオキシブチル)フエニルメチルケトンを得る。
沸点115〜123qo/0.1肋日タIR(二−ト)
伽‐1: Cコ0 1670(芳香族ケトン) ‘31 上認21で得た4一(2ーエチルー3−ェチレ
ンジオキシブチル)フエニルメチルケトンを用いて製造
例2一脚および■に従って反応を行なえば2−〔4一(
2ーエチル−3−オキソブチル)フェニル〕プロピオン
アルデヒドを得る。
伽‐1: Cコ0 1670(芳香族ケトン) ‘31 上認21で得た4一(2ーエチルー3−ェチレ
ンジオキシブチル)フエニルメチルケトンを用いて製造
例2一脚および■に従って反応を行なえば2−〔4一(
2ーエチル−3−オキソブチル)フェニル〕プロピオン
アルデヒドを得る。
IR(二−ト)仇‐1:C=01710(アルデヒド・
ケトン) MSM+/e: 分子ピーク232ベイス
ピーク203{41 上記脚で得た2一〔4−(2−エ
チル一3ーオキソプチル)フエニル〕ブロピオンアルデ
ヒド2.3夕を含むエタノール200の【溶液に硝酸銀
5夕を含む20秋水溶液を加え頚拝しながら少しずつI
N水酸化ナトリウム水溶液55の‘を加える。
ケトン) MSM+/e: 分子ピーク232ベイス
ピーク203{41 上記脚で得た2一〔4−(2−エ
チル一3ーオキソプチル)フエニル〕ブロピオンアルデ
ヒド2.3夕を含むエタノール200の【溶液に硝酸銀
5夕を含む20秋水溶液を加え頚拝しながら少しずつI
N水酸化ナトリウム水溶液55の‘を加える。
6時間燈拝した後、炉過し、炉液を減圧濃縮し、ジェチ
ルェーテルで洗浄した後、希塩酸を加えて塩酸酸性にし
、ジェチルェーテルで抽出する。
ルェーテルで洗浄した後、希塩酸を加えて塩酸酸性にし
、ジェチルェーテルで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥後、ジェチルェーテル減止土庄下
に蟹去すれば、粗2一〔4−(2ーメチルー3ーオキソ
ブチル)フヱニル)プロピオン酸2夕を得る。収率80
%これをカラムクロマトグラフイー(シリカゲル)で精
製すれば純品1.6夕(油状)を得る。
に蟹去すれば、粗2一〔4−(2ーメチルー3ーオキソ
ブチル)フヱニル)プロピオン酸2夕を得る。収率80
%これをカラムクロマトグラフイー(シリカゲル)で精
製すれば純品1.6夕(油状)を得る。
IR(二−ト)奴‐1:C=0 1690(カルポン酸
・ケトン)以上のようにして得られる本発明の2‐(置
換フェニル)アルカン酸類〔1〕はすべて新規化合物で
あり、その薬理効果は通常の薬理試験により動物で証明
された。
・ケトン)以上のようにして得られる本発明の2‐(置
換フェニル)アルカン酸類〔1〕はすべて新規化合物で
あり、その薬理効果は通常の薬理試験により動物で証明
された。
本発明化合物〔1〕のカラゲニン浮腫抑制作用、急性毒
性、肉芽増殖抑制作用、及び鎮痛作用を表1と表2に示
す。
性、肉芽増殖抑制作用、及び鎮痛作用を表1と表2に示
す。
表1
A=2−〔4−(2ーメチルー3−オキソブチル)フェ
ニル〕プロピオン酸Bコ2−〔4−(2−メチル−3−
ヒドロキシブチル)フエニル〕プロピオン酸C=2−〔
4−(2−エチル−3−オキソブチル)フエニル〕プロ
ピオン酸D白2−〔4−(2−エチル−3−ヒドロキシ
ブチル)フエニル〕プロピオン酸イブプロフエン=2−
「4−イソブチルフエニル)プロピオン酸※2:カラゲ
ニン浮腫はシー・エッチ・ウインター(C.日.Win
ter)らの方法〔Proc.Exp.Bi‐ol.M
ed.111.544(1962)〕に準じ、ドンリユ
ウ(Donryu)系雄性ラツトに試験薬物を経口投与
して、投与1時間後に1努力ラゲニン液を右後肢足健皮
下に注入し、注入4時間後に足容積を測定し次式により
薬物の浮腫抑制率を算出した。
ニル〕プロピオン酸Bコ2−〔4−(2−メチル−3−
ヒドロキシブチル)フエニル〕プロピオン酸C=2−〔
4−(2−エチル−3−オキソブチル)フエニル〕プロ
ピオン酸D白2−〔4−(2−エチル−3−ヒドロキシ
ブチル)フエニル〕プロピオン酸イブプロフエン=2−
「4−イソブチルフエニル)プロピオン酸※2:カラゲ
ニン浮腫はシー・エッチ・ウインター(C.日.Win
ter)らの方法〔Proc.Exp.Bi‐ol.M
ed.111.544(1962)〕に準じ、ドンリユ
ウ(Donryu)系雄性ラツトに試験薬物を経口投与
して、投与1時間後に1努力ラゲニン液を右後肢足健皮
下に注入し、注入4時間後に足容積を測定し次式により
薬物の浮腫抑制率を算出した。
浮腫抑制率(%)=(・−薬憲露妻筆者費種雲率)X・
0。
0。
※3:急性毒性はddy系雄性マウスに試験薬物を経口
投与して一週間の致死数より検した。
投与して一週間の致死数より検した。
表2
※4 ジー・ビー・ベン〔G.B.Penn:J.Ph
ar−macol.,15,798(1963)〕らお
よび田中〔薬学雑誌.,92,1(1972)〕らの方
法に準じ、ドンリユウ(Donryu)系雄性ラツドの
背部皮下にコットンベレツト(cottonPelle
t)を埋没した後、試験薬物を経口投与し、翌日からは
1日2回づつ3日間、計7回経口投与し、手術後4日目
にエーテル麻酔下で殺し、ベレツト周囲に形成された肉
芽瞳の乾燥重量を測定し、次式より薬物の肉芽増殖抑制
率を算出した。
ar−macol.,15,798(1963)〕らお
よび田中〔薬学雑誌.,92,1(1972)〕らの方
法に準じ、ドンリユウ(Donryu)系雄性ラツドの
背部皮下にコットンベレツト(cottonPelle
t)を埋没した後、試験薬物を経口投与し、翌日からは
1日2回づつ3日間、計7回経口投与し、手術後4日目
にエーテル麻酔下で殺し、ベレツト周囲に形成された肉
芽瞳の乾燥重量を測定し、次式より薬物の肉芽増殖抑制
率を算出した。
肉芽増殖抑制率(%)
=(・−薬翼薫憲章毒竃要害雲量)X・0。
※5 エス・エス・アダムス〔S.S.Adams:A
r−ch.int.Pharmbcodyn.,178
,115(1969)〕の方法に準じ、ddy系雄性マ
ウスに試験薬物を経口投与して、投与1時間後に、アセ
チルコリンを腹腔内投与し、その直後から8分間のライ
ズイング(Writhing)回数を測定し、次式より
抑制率を算出した。抑制率(%) =く・一薬鰐薫岸雫着筆字芸事e寿高度数)XIOO表
1および表2より、本発明の化合物〔1〕が包まれたカ
ラケニン浮腫抑制作用、肉芽増殖抑制作用および鎮痛作
用を有し、しかも低餐性であることが理解できる。
r−ch.int.Pharmbcodyn.,178
,115(1969)〕の方法に準じ、ddy系雄性マ
ウスに試験薬物を経口投与して、投与1時間後に、アセ
チルコリンを腹腔内投与し、その直後から8分間のライ
ズイング(Writhing)回数を測定し、次式より
抑制率を算出した。抑制率(%) =く・一薬鰐薫岸雫着筆字芸事e寿高度数)XIOO表
1および表2より、本発明の化合物〔1〕が包まれたカ
ラケニン浮腫抑制作用、肉芽増殖抑制作用および鎮痛作
用を有し、しかも低餐性であることが理解できる。
従って、本発明の化合物〔1〕は抗炎症剤、簾滴剤およ
び抗リューマチ剤として極めて有用な用途を有する。
び抗リューマチ剤として極めて有用な用途を有する。
次に有効量及び投与方法について記載する。
本発明の2一(置換フェニル)アルカン酸類〔1)又は
その非毒性塩は、常法に従い、製薬上の迫体又は賦形剤
と混合し、カプセル剤、散剤、顎粒剤、丸剤了錠剤、懸
濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤、又は坐剤などの製剤
として、経口若しくは非経口経漆で投与することができ
る。一般に炎症、痛み、発熱を効果的に除去するための
化合物〔1〕又はその非毒性塩の1日用量基準は、体重
lko当たり、1〜100のoであり、上記製剤は、1
単位当たり、10〜200秘の活性成分を含有1「るの
が便利である。さらに具体的には、 … 敬剤、額粒剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤などの固
形製剤の場合、活性成分は少なくとも1つ以上の賦形剤
、たとえば、デンプン類、乳糖、白糠などと混合される
。
その非毒性塩は、常法に従い、製薬上の迫体又は賦形剤
と混合し、カプセル剤、散剤、顎粒剤、丸剤了錠剤、懸
濁剤、乳剤、シロップ剤、注射剤、又は坐剤などの製剤
として、経口若しくは非経口経漆で投与することができ
る。一般に炎症、痛み、発熱を効果的に除去するための
化合物〔1〕又はその非毒性塩の1日用量基準は、体重
lko当たり、1〜100のoであり、上記製剤は、1
単位当たり、10〜200秘の活性成分を含有1「るの
が便利である。さらに具体的には、 … 敬剤、額粒剤、カプセル剤、丸剤又は錠剤などの固
形製剤の場合、活性成分は少なくとも1つ以上の賦形剤
、たとえば、デンプン類、乳糖、白糠などと混合される
。
額粒剤、丸剤及び錠剤の場合には、賦形剤以外に、たと
えば、各種のデンプン糊液、メチルセルロース、ゼラチ
ン溶液、結晶セルロースなどの結合剤、及びデンプン、
カンテン、カルボキシメチルセルロース、カルシウムな
どの崩懐剤が含まれてもよい。
えば、各種のデンプン糊液、メチルセルロース、ゼラチ
ン溶液、結晶セルロースなどの結合剤、及びデンプン、
カンテン、カルボキシメチルセルロース、カルシウムな
どの崩懐剤が含まれてもよい。
また、錠剤の場合には、たとえば、ステアリングマグネ
シウム、ステアリソ酸、タンクなどの滑沢剤が含まれて
もよく、さらに、必要に応じて、腸溶被膜を施すことも
できる。
シウム、ステアリソ酸、タンクなどの滑沢剤が含まれて
もよく、さらに、必要に応じて、腸溶被膜を施すことも
できる。
‘111 懸濁液、乳剤、シロップ剤などの液剤の場合
、活性成分は溶剤、たとえば、精製水などと混合され必
要に応じて、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
結晶セルロース、トラカントなどの懸濁化剤、、乳化剤
、又は、粘糠剤が加えられる。
、活性成分は溶剤、たとえば、精製水などと混合され必
要に応じて、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
結晶セルロース、トラカントなどの懸濁化剤、、乳化剤
、又は、粘糠剤が加えられる。
さらに、甘味剤、芳香剤などが含まれていてもよい。し
一 水性及び非水性注射剤の場合、活性成分は注射用蒸
留水又は非水性溶剤、たとえば、オリーブ油、ゴマ油、
ダイズ油などの植物油、プロピレングリコール、エタノ
ール、グリセリン、ポリエチレングリコールなどの有機
溶媒などと混合され、必要に応じて、安定剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤などが加えられ
る。
一 水性及び非水性注射剤の場合、活性成分は注射用蒸
留水又は非水性溶剤、たとえば、オリーブ油、ゴマ油、
ダイズ油などの植物油、プロピレングリコール、エタノ
ール、グリセリン、ポリエチレングリコールなどの有機
溶媒などと混合され、必要に応じて、安定剤、溶解補助
剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、保存剤などが加えられ
る。
また、上記の注射用溶剤は使用直前に可溶な無菌の固形
注射剤として製剤にすることもできる。〇 坐剤の場合
、活性成分は通常用いるような、それ自体薬効を示さな
い基剤、たとえば、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼ
ラチン、マクロゴール、などと混合され、必要に応じて
、界面活性剤、保存剤などが加えられる。
注射剤として製剤にすることもできる。〇 坐剤の場合
、活性成分は通常用いるような、それ自体薬効を示さな
い基剤、たとえば、カカオ脂、ラウリン脂、グリセロゼ
ラチン、マクロゴール、などと混合され、必要に応じて
、界面活性剤、保存剤などが加えられる。
次に具体例として、錠剤の代表的処方割合を示す。
その1
成分 錠剤当たり、桝
2一〔4一(2ーメチル−3ーヒドロキシブチル)フェ
ニル〕プロピオン酸 25.0乳糖
560デンプン
37.5結晶セルロース
30.0ステアリン酸マグネシウム
1.5錠剤150.0秘その2 成分 錠剤当たり、触り2一〔4一(
2ーエチル−3ーヒドロキシブチル)フェニル〕プロピ
オン酸 25.0造粒乳糖
69.0センィ素グリコール酸カルシウム
5.0ステアリン酸マグネシウム 1.0
錠剤100.■oこれらの錠剤は、水落性ゴム溶液又は
種々の結合剤を含む非水性有機溶剤を用いて、通常の造
粒方法で、あるし、に乾式造粒方法によって製すること
ができる。
ニル〕プロピオン酸 25.0乳糖
560デンプン
37.5結晶セルロース
30.0ステアリン酸マグネシウム
1.5錠剤150.0秘その2 成分 錠剤当たり、触り2一〔4一(
2ーエチル−3ーヒドロキシブチル)フェニル〕プロピ
オン酸 25.0造粒乳糖
69.0センィ素グリコール酸カルシウム
5.0ステアリン酸マグネシウム 1.0
錠剤100.■oこれらの錠剤は、水落性ゴム溶液又は
種々の結合剤を含む非水性有機溶剤を用いて、通常の造
粒方法で、あるし、に乾式造粒方法によって製すること
ができる。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素原子を示し、R^2は水酸基を示
すか、又はR^1とR^2が一緒になってオキソ基を示
す。 R^3は低級アルキル基を示す。R^4は水素原子又は
低級アルキル基を示す。R^5は低級アルキル基を示す
。〕で表わされる2−(置換フエニル)アルカン酸類又
はその非毒性塩。 2 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1,R^2及びR^4は特許請求の範囲第
1項に記載された意味を有する。 〕で表わされる特許請求の範囲第1項記載の2−(置換
フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩。 3 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1及びR^2は特許請求の範囲第1項に記
載された意味を有する。 〕で表わされる特許請求の範囲第1項又は第2項記載の
2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩。 4 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1及びR^2は特許請求の範囲第1項に記
載された意味を有する。 〕で表わされる特許請求の範囲第1項又は第2項記載の
2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩。 5 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素原子を示し、R^2は水酸基を示
すか、又はR^1とR^2が一緒になってオキソ基を示
す。 R^3は低級アルキル基を示す。R^4は水素原子又は
低級アルキル基を示す。R^5は低級アルキル基を示す
。〕で表わされる2−(置換フエニル)アルカン酸類又
はその非毒性塩を含有する抗炎症剤。 6 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素原子を示し、R^2は水酸基を示
すか、又はR^1とR^2が一緒になってオキソ基を示
す。 R^3は低級アルキル基を示す。R^4は水素原子又は
低級アルキル基を示す。R^5は低級アルキル基を示す
。〕で表わされる2−(置換フエニル)アルカン酸類又
はその非毒性塩を含有する鎮痛剤。 7 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、R^1は水素原子を示し、R^2は水酸基を示
すか、又はR^1とR^2が一緒になってオキソ基を示
す。 R^3は低級アルキル基を示す。R^4は水素原子又は
低級アルキル基を示す。R^5は低級アルキル基を示す
。〕で表わされる2−(置換フエニル)アルカン酸類又
はその非毒性塩を含有する抗リユーマチ剤。 〕
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6076A JPS603055B2 (ja) | 1976-01-06 | 1976-01-06 | 新規な2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩、及び2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩を含有する抗炎症剤、鎮痛剤、又は抗リユーマチ剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP6076A JPS603055B2 (ja) | 1976-01-06 | 1976-01-06 | 新規な2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩、及び2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩を含有する抗炎症剤、鎮痛剤、又は抗リユーマチ剤 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5285140A JPS5285140A (en) | 1977-07-15 |
JPS603055B2 true JPS603055B2 (ja) | 1985-01-25 |
Family
ID=11463645
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6076A Expired JPS603055B2 (ja) | 1976-01-06 | 1976-01-06 | 新規な2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩、及び2−(置換フエニル)アルカン酸類又はその非毒性塩を含有する抗炎症剤、鎮痛剤、又は抗リユーマチ剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS603055B2 (ja) |
Families Citing this family (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR102584615B1 (ko) * | 2021-03-18 | 2023-10-05 | 동국대학교 산학협력단 | 다중 기능 동시 구현을 위한 ivus 변환자 및 이를 이용한 영상 획득 시스템 |
-
1976
- 1976-01-06 JP JP6076A patent/JPS603055B2/ja not_active Expired
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS5285140A (en) | 1977-07-15 |
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