JPH01242577A - 抗関節炎性イソキサゾール―４―カルボキシアミド - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明は５−置換されたインキサシ−ルー４−カルボキ
シアミド鋳導体、抗炎症剤と抗関節炎剤としてのその用
途およびそれを含む裂楽組底物に関する。

（従来の技術） インキサシ−ルー４−カルボン酸誘導体は抗炎症および
抗関節炎活性をもつと下記文献に報告されている。

（ａ）　　米国特許第４０８７．５３５号は式（り：を
もつ５−メチルインキサシ−ルー４−カルボン［７ニリ
ドを発表している。上式中Ｒ１，Ｂ２およびＲ３は各々
例えばＣ１−３アルキル又はＣ１−３アルコキシ（その
アルキル部は１又は２以上のハロゲン原子で置換されて
いてもよい）であり、またＲ１とＲ２は更に水素でもよ
いがそのときはＲ３はメチルでないものとする。米国特
許第４２８４７８６号は特殊化合物５−メチル−イソキ
サゾール−４−カルボン酸、４−（トリフルオロメチル
）アニリド、即ち式（１）においてＨｌ、Ｒ１が各Ｈで
ありかつＲ３が４−トリフルオロメチルである式（１）
をもつ化合物を発表している。

（ｂ）　　英国特許部Ｌ５９へ３８３号は式（ｌＩ）を
もつ５−メチルインキサシ−ルー４−カルボキシアミド
を発表している。上式のＨｅｔは任意にアルキル、アル
コキシ又はハロゲンで置換された不飽和複素環基をあら
れす。

（Ｃ）　　ヨーロッパ特許出願１２，４３５号は式（ｉ
ｌｌ）　：をもつイソキサゾール−４−カルボキシアミ
ドを発表している。上式のＲ１はＨ１アルキル又はノ・
ロアルキルをあられし；Ｒ２はＨ又はアルキルをあられ
し；Ｒ３はＨ又はノ１０ゲンをあられし：Ｕは一〇Ｈ−
又は窒素をあられし；かつＷは酸素又はカルボニルをあ
られす：又はＷが直接結合のときはＲ１はメチルであり
　Ｂ２とＲ３は各ＨでありうりＵは一〇Ｈ−である。

（ｄ）　　米国特許第４２８４７８５号は式（Ｎ）：を
もつインキサシ−ルー４−カルボン酸エステルおよびチ
オエステルを発表している。上式のＸは酸素又はいおう
をあられし；Ｒ凰は０１−４アルキルをあられし：かつ
Ａｒは任意ニハロゲン、Ｃｌ−４アルキル、Ｃｌ−４ア
ルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリクロロメチル
からえらばれた基１又は２以上で置換されたフェニルを
あられす。これらの化合物は対応する抗炎症性β−ケト
プロピオニトリル裂造用中間体として便利である。式（
ＩＶ）においてＲ１がＣＨ３であり、Ｘが酸素でありか
つＡｒが４−メトキシフェニル又は２４６−）！ｊジク
ロロェニルである２化合物も抗炎症活性を示している。

（ｅ）　　ドイツ公開公報第３２４７．４５４号は式（
Ｖ）：ヲモつ３−フェニル−５−メチルイソキサゾール
−４−カルボン酸アニリドを発表している。式中Ｒ１は
Ｈ，ＣＬ又はＦであり；Ｒ２はＨ又はメチルであり；か
つＲ３はＣｔ１メチル又はトリフルオロメチルである。

Ｊ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、（１９６３）５８４５ページ
に５−７クロヘキシルー３−メチルインキサシ−ルー４
−カルボキシアミド（■）： が発表されているが生物学的活性は報告されていない。

（発明の開示） 本発明は式（■）； （上式中Ｒ１はＣ３−６シクロアルキルをあられし；Ｒ
２はＣｔ−ｓフルキル、Ｃ２−５７にケニル、Ｃ２−５
７にキニル、Ｃ３−６シクロアルキル、フェニルおよＵ
Ｃｓ−ｓアルキル、Ｃ１−５アルコキシ、Ｃｌ−５アル
キルチオ、およびハロー置換されたＣ１−５アルキルか
らえらばれた基少なくとも１つで置換されたフェニルよ
り成る群からえらばれた基をあられす；但しＲ１がシク
ロプロピルのときＲ２はメチル、エチル又はシクロブチ
ルではない；又はＲ１がＣｌ−５アルキルでありかつＲ
２は環部が任意にハロー置換された自−５アルキル基で
置換されていてよいフェニルメチルである）で示される
化合物を提供するものである。

好ましい態様は式（■）においてＲ１がシクロプロピル
であり、かつＲ３がＣ３−５アルキル、Ｃ３−５フルキ
ニルおよびシクロプロピルより成る群からえもばれたも
のである化金物を提供する。

更に他の好ましい態様は式（Ｖｌｌ）においてＲ１がシ
クロプロピルであり、かつＲ２がＣｔ−Ｓアルコキシと
ノ・ロー置換されたＣＩ−Ｉ＋アルキルからえもばれた
少なくとも１０基で置換されたフェニルである化合物を
提供する。

本発明はまた式（寝）： （上式中入はメチルアミン、ジメチルアミノ、およびシ
クロブチルアミノから成る群からえろばれたものとする
）をもつ中間体を提供する。式（贈）をもつ化合物は式
（■）：（但しＡは上に定義したとおりとする）をもつ
抗炎症性化合物の製造に便利である。β−シクロプロピ
ル−〇−カルバモイルーβ−オクソプロピオニトリルの
製法と抗炎症性活性は出願人が最近出願した特Ｆｌｆ明
細豊に記載されている。

更に本発明はまた炎症又は関接炎治僚を要する宿主に式
（ロ）をもつ化合物を投与することより成る炎症および
関節炎治療法を提供する。

更に本発明はまた式（４）をもつ化合物の抗炎症又は抗
関節炎有効量と製薬上使用できる担体より成る製薬組成
物を提供する。

本明細書において使用する“アルキル”とは直鎖および
分岐鎖の炭素鎖である。

本発明のインキサシ−ルー４−カルボキシアミドは工程
式■の方法によって製造される。

工程式Ｉ 上式中Ｒ１とＲ２は両式（ロ）について定義したとおり
としまたＲ３とＲ４は低級アルキルをあられす。

β−置換されたβ−ケトプロピオネートを無水酢酸の様
な酸無水物中でトリエチルオルトフォーメートの様なト
リアルキルオルトフォーメートの過剰量と反応混合物の
還流温度に数時間加熱する。えられたエノールエーテル
をエタノールの様な有機溶媒中で少なくとも等モル量９
ヒドロキシルアミンと高温、好ましくは反応混合物の還
流温度で加熱してイソキサゾールカルボキシレートをえ
る。このカルボキシレートは酸性条件のもとでエステル
基を別水分解しえられたカルボン酸を塩化チオニルの様
な試薬を使って酸ハロゲン化物に変え最後援酸ハロゲン
化物を適当なアミンと処理する様な普通の方法によって
アミドに変えられる。

アミンは少なくとも２モル当量を使えば塩化水素受容体
の役をする。またこの目的にはジイソプロピルエチルア
ミンの様な第３級アミンが使用できる。

また米国特許第４９８７．５３５号に記載の方法および
工程式■： （上式中１１、Ｒ１およびＲ４は工程式■に定義したと
おり）の方法によりβ−置換されたβ−ケトプロピオン
アミドからインキサシ−ルー４−カルボキシアミドかえ
られる。このアミドをトリアルキルオルトホーメートと
処理してえたアルコキシメチレン誘導体はヒドロキシル
アミンを使い環化される。

式（４）をもつ中間体は適当な出発物質を使うならば工
程式」又は■のいづれかの方法によって製造できること
は明白であろう。塩基による開環は抗炎症活性をもつ対
応するβ−シクロプロピル−〇−力ルバモイルー！−オ
キソプロピオニトリル（ＩＫ）を生ずる。開環工程に適
する塩基には水酸化ナトリウム、ナトリウムメチ２−ト
、炭酸ナトリウムおよび水酸化カリウムがある。

生物学的活性 本発明の化合物は薬理学的性質、特に抗炎症および抗関
節炎活性を示す。代表的化合物はインビボ方式で試験さ
れている。

本試験はピーアソンのＰｒｏｃ−Ｓｏｃ、　Ｂ　ｉｏ　
１．　Ｍｅｄ、　。

１９５６．９１−５ページに記載の方法に基づくもので
ある。各実験群は体重的２５０ｆの雄ルイスねすみ６匹
を使つム（鉱油０．１−中に０．６　ｒａｙ　）を１回
皮内注射して発生させた。培養臼（１日目）から８日目
まで毎日１回試験化合物を経口投与した。副作用が認め
られたときには初めの薬量を減少した。実１Ｉｌｔ（４
０−４２日）中少な（とも週２回水銀置換法によって定
容積（後足両方の平均）を測定した。

化合物処理ねずみと非処理ねずみの後足容積減少率とし
て次式によって化合物効力をあられした。

ｐｃ＝陽対照（非処理、関節炎） ＮＣ＝Ｃ対陰（非処理、非関節炎） ＲＸ＝薬剤群（処理、関節炎） 本試験はホルサツプルとイムのＩｎｆｌａｍｍａｔｉｏ
ｎ。

１９８４．８：２２３に記載の方法忙基づくものである
。

各実験群に体重的３００ｆの雄スプラーギュドーレーね
ずみ６匹を用いた。ねずみに２４時間絶食させた後あと
足裏に１％カラギーニン０．１−を注射した。カラギー
ニン投与３０分前に試験化合物を経口投与した。カラギ
ーニン注射後２，４および６時目に水銀置換法により左
後足容積を測定した。非注射足と比べたカラギーニン注
射足の容積抑制チとして次式により化合物効力をあられ
した。

−ＲＸ 抑制チ＝　−ｘ　　ｉ　ｏ　。

Ｃ＝賦形薬対照群（左足容積−右足容積）ＲＸ＝薬剤処
理群（左足容積−右足容積）薬剤最高効力は普通力ラギ
ーニン注射２−４時間後におこった。

表１は補助薬により発生した関節炎とカラギーニンによ
り発生した足水腫モデルの結果を示している。

本発明の薬理学的活性化合物は経口、静脈内、筋肉内、
皮下、局所および関節内投与の様な便利な方法で投与で
きる製薬形態に調剤できる。調剤形態には活性薬剤と共
に安定性増加、味改良および外見改良の様な好ましい製
薬性質を与えるため他の製薬に適した賦形薬剤を含んで
いてもよい。

経口投与用組成物は錠剤、ピル、硬質又は軟質ゼラチン
カプセル、粉末、エリキシール剤、シロップおよび懸濁
液の形状のものでよい。錠剤、ピルおよび粉末等は更に
澱粉、ゼラチン、メチルセルローズ又はトラガカントの
様な結合剤；いも澱粉、アルギン酸又は寒天の様な崩壊
剤；ステアリン酸マグネシウム又はポリエチレングリコ
ールの様な潤滑剤；乳糖、ぶどう糖、マンニトール又は
セルローズの様な稀釈剤；および（又は）吸収剤、着色
剤、又は甘味料の様な他の不活性成分が添加されてもよ
い。注射用組成物は水、製薬上許容される非水性溶媒又
はそれらの混合物の様な賦形剤の溶液又は懸濁液がよい
。これらは活性化合物の他に防腐剤（フェニルマーキュ
リツクナイトレート、ベンズアルコニウムクロライド、
チメロザール、およびベンジルアルコール等）、酸化防
止剤（重亜１ａＨナトリウム、アセト／］［亜硫酸ナト
リウム等）、乳化剤、又は緩衝剤（くえん酸塩、酢酸塩
およびりん酸塩）等を含んでもよい。静脈内投与用単一
薬量形は注射用無菌液、ＮａＣＬ液又はリンゲル液の様
な普通の■液体で稀釈できる。

本発明の活性化合物の実際の好ましい薬量は使う特定化
合物、特定組成物、投与法および治療する病気の重軽度
によって変ることは認められるだろう。罹病患者の性、
年令、体重、肝機能、腎機能および最近服用薬剤の様な
特性も臨床医によって考慮される。設定条件における最
適薬量は既にある動物実験データを考え普通の薬量試験
法を用いて経験医師によって決定されるであろう。

下記実施例は本発明を例証するものであるが、本発明の
範囲を限定するものと解釈すべきではない。

実施例１ エチル−β−シクロプロピル−β−ケトプロピオネート
（Ｊ−Ａｍ、Ｃｈｅｍ、Ｓｏｃ、、　７０．４９７　（
１９４８）の記載方法により製造した１２４０．０ｆ（
１，５８モル）、トリエチルオルトホーメー）４６＆３
Ｆ（３，１６モル）および無水酢酸４８４．Ｏｆ＜４．
７４モル）を混合し、混合物を４時間還流しまた大気温
で１７時間攪拌した。過剰試薬を水アスピレーター圧で
蒸留（最高計容温度７２℃）し細状残渣を水エーテル混
合物と１０℃で攪拌しエーテル層をとり冷水で洗いＮａ
ｚＳＯａ上をとｊ＝ｉＬＷかした。酪媒を除去してオレ
ンジ赤色ｇ３２１．５Ｆ（９６９６）をえて、これを次
工程に直接使用した。

ルポキシレート ヒドロキシルアミン塩［４１０５，Ｏｆ　（１，５１モ
ル）、エチルβ−シクロプロピル−〇−エトキシメチレ
ンーβ−クトプロピオネート３２０．０ｆ（１，５１モ
ル）〔工程Ａで製造〕とＥｔＯＨ１２００ｍ／の混合物
を２時間還流加熱した。溶媒を真空除去し残渣を水とエ
ーテルに配分した。有機層をとり水洗し蒸発して暗色グ
リース状固体をえた。これをスケリンープＢとすりつぶ
し首題化合物１５８ｔをえた。研和溶媒を蒸留し、シリ
カゲル上暗色残渣をクロマトグラフ処理し先づｌｔのス
ケリソープＢ−エーテル（９５：５）を用い次に３ｔの
スケリソープＢ−エーテル（９：１）を用いて第２回エ
ステル収！５０．ｏｆをえた。全収率７６％となった。

少量の試料を１０：ｌスケリノープＢ−エーテルから再
晶出させて分析試料を９くった。融点５２−５５℃。

Ｃ７Ｈ７ＮＯ３の分析計算値：Ｃ，５９，６６：Ｈ，６
，１２：Ｎ、？、７３゜実測値：Ｃ，５９，７２：ｆ（
、６，２４：Ｎ。

７．６２゜ 米酢［４０５１１１−と６ＮＨＣｔ５０５Ｉｎ１．の合
液にエチル５−シクロプロピルイソキサゾール−４−カ
ルボキシレート２０３．０ｆ（１，１２モル）〔工程Ｂ
で製造〕を加え混合物を油浴中１０５−１１０℃で３時
間加熱した。大気温で１８時間後濃混合物を水でう丁め
氷浴中で冷却し濾過して百題酸１４０．８？（８２％）
をえた。アセトニトリルから再晶出させて分析的試料を
えた。融点１６３−１６５℃。

Ｃ７Ｈ７ＮＯ３に対する分析計算値：Ｃ，５４，９０：
Ｈ。

４．６０　：Ｎ、　　９．１４　：実測値：Ｃ，５４，
７３：Ｈ，４，５１：Ｎ、９．１６゜ 塩化物 ５−７クロプロピルイソキサゾールー４−カルボン酸１
４０．０ｆ（０゜９１４モル）〔上記工程Ｃで製造〕と
ＮａｚＣＯｓ　１０６．Ｏｆ　（１，０モル）を６５０
　ｍｌのエタノールを含まぬクロロホルム中に加へた混
合物を攪拌しこれに塩化チオニル１９５．８Ｆ（１，６
５モル）を滴加した。混合物を４時間しづかに還流加熱
した後固体を戸別しＰ液を蒸発して油をえた。これを蒸
留して無色液体の酸塩化物１３４Ｓｆ（８６％）をえた
。これは容易に低融点固体に晶出した。

婢点１２３−１２５℃（１３ｗ） ＣｒＨｓＣＬＮＯｘの分析計算値：Ｃ，４９，００：Ｈ
，３，５２：Ｎ、８．１６゜実測値：Ｃ，４９，６７：
Ｈ，３，８０；Ｎ。

＆０６゜ クロロホルム６０ｍ１中に５−シクロプロピルインキサ
ン。

−ルー４−カルボニル塩化物４．０ｆ（２３，３ミリモ
ル）〔工程りにおいて製造〕の一１０℃Ｍｆｉにクロロ
ホルム２０ｍ１中にイソプロピルアミン２．７５Ｆ（４
６，６ミリモル）の溶液を滴加し混合物を攪拌しながら
３０分で０℃とした。

混合物を＃ＪＨｃｔで２回洗い乾燥蒸発した。残渣の黄
色前をシリカゲル上クロマトグラフ処理し先づ塩化メチ
レンと次に２％メタノール含有塩化メチレンを用いた。

生成物をエチルアセテート／スケリソープＢから再晶出
して首題化合物の白色固体２，７９２（６２％）をえた
。１点９４−９７℃。

Ｃ＋ｏＨＨＮｚＯｚの分析計算値：Ｃ，６１，８３；Ｈ
，７，２６：Ｎ、１４．４３゜実測値：　Ｃ，６１，５
７：Ｈ，７，３７；Ｎ。

１４．４０゜ 実施例２ 塩化メチレン１００ｍ／中に５−シクロプロピルイソキ
サゾール−４−カルボニル塩化物８．５（１（４９，５
ミリモル）〔実施例１、工程りにおいて製造〕の１０℃
溶液に塩化メチレン２５−中ｔｅｒｔ−ブチルアミン７
．２５Ｆ（９９ミリモル）の液を滴加し反応混合物を１
時間大気温で攪拌した。

混合物を２回水洗しく洗液を酸性とするに要すれば６Ｎ
ＨＣ２を加えた）乾燥し蒸発した。残留固体をスケリン
ーブＢ−酢酸エチル（４：１）から再晶出させて首題化
合物白色固体６．７１１（６５％）をえた。融点１１６
−１ｌ＆５℃。

ＣｏＨ１ｓＮｚＯ！の分析計算値：Ｃ，６３，４４：Ｈ
，７，７５：Ｎ、１３．４５゜実測値：　Ｃ，６３，２
８：Ｈ，７，８１：Ｎ。

１３．４５゜ 実施例３ ５−シクロプロピルイソキサゾール−４−（Ｎ−（２−
７”実施例２の一般法を反復した。但しｔｅｒｔ−ブチ
ルアミンの代りに２−プロピニルアミンを使用した。粗
生成物をシリカゲル６５９上におき塩化メチレンと次に
塩化メチレン−メタノール（９８：　２）を用いクロマ
トグラフ精製した。首題化合物を酢酸エチル／スケリソ
ープＢから再晶出した。融点８３−８５．５℃。

Ｃｌ０ＨＩＯＮ２０２の分析計算値：　Ｃ，６３，１４
：Ｈ，５，３０：Ｎ、１４．７３゜実測値：Ｃ，６３，
４２：）（、５，３９：Ｎ。

１４．８６゜ 実施例４ ５−シクロプロピルイソキサゾール−４−（Ｎ−シクロ
プ実施例２の一般法を反復したが、但し使用したｔｅｒ
ｔ−ブチルアミン２当竜の代りにシクロプロピルアミン
１当ｆｔとジイソプロピルエチルアミン１当竜を使用し
た。粗生成物をフラッシュクロマトグラフにより塩化メ
チレンと次に塩化メチレン−メタノール（９８：２）を
用い精製した。

次いで酢酸エチルースケリソープＢから再晶出させて首
題化合物をえた。融点１０２−１０５℃。

Ｃ１ｏＨｔｚＮｚＯｚの分析計算値：Ｃ，６２，４８：
Ｈ，６，２９：Ｎ、１４．５８゜実測値：Ｃ，６２，１
９；Ｈ，６，３６：Ｎ。

１４．５５゜ 実施例５ ＣＦ。

塩化メチレン中５−シクロプロピルイソキサゾール−４
−カルボニル塩化物７．９　ｔ　（４６ミリモル）〔実
施例１工楊りにおいて製造した〕の渚ケを０℃で３−ト
リフルオロメチルアニリン１４．８Ｆ（９２ミリモル）
に滴加した。えたペーストを大気温で２時間混合し塩化
メチレン、１０％ＨＣ１および酢酸エチルに配分した。

有機層をとり乾燥し蒸発した。固体残漬をシリカゲル上
におきエーテルースケリソープＢ（１：１）を用いクロ
マトグラフ精製した。生成物を二一テルースケリノープ
Ｂから再晶出させて首題化合物３．１７Ｆ（２３％）を
えた。融点１０ａ５−１１１℃。

Ｃ１４Ｉ（１１Ｆ３Ｎ２０冨の分析計算値：　Ｃ，５６
，７５；Ｈ，３，７４：Ｎ、９．４６゜実測１直：　Ｃ
，５６，７５：Ｈ，３，７３：Ｎ。

９．４７゜ 実施例６ 塩化メチレン１００−中に５−シクロプロピルイソキサ
ゾール−４−カルボニル塩化物７．　Ｏｆ　（４０，７
ミリモル）〔実施例１工程りにおいて製造した〕の０℃
攪拌溶液に塩化メチレン１００ｍ１中Ｋｐ−７ニシジン
１０．Ｉ　Ｆ　（８１，４ミリモル）の浴液を加えた。

１時間後に反応混合物をｌ。

％ＨＣｔで洗い乾かし蒸発した。粗生成物を１００％エ
ーテル使用シリカゲルにとおしえた固体を酢酸エチル／
スケリソープＢから再晶出させて１題化合物４．４ｒ（
４ｘ％）をえた。融点１２７−１３０℃。

ＣＩａＨｕＮｚＯｓの分析計算値：Ｃ，６５，０９：Ｈ
，６，４６：Ｎ、１０．８５゜実測値：Ｃ，６５，０２
：Ｈ，５，６０：Ｎ。

１０．７９゜ 笑側例フ ルアニリド 乾燥ＴＨＦ４０ｍ中にテトラメチルピペリジン２．２２
ｒ（１５，７５ミリモル）の−１５℃嘴液にｎ−ブチリ
チウム５．８４＃ｌ／（へΦサン中２．７ＭＭｆｉの１
５．７５ミリモル）を加えた。１０分後冷却浴を一７０
℃に下げシクロプロピルメチルケトン１．２６５’（１
５ミリモル）を加え２０分後に４−トリフルオロメチル
フェニルイノシアネートを滴加した。反応混合物を一７
０℃で３０分攪拌し大気温で１７時間攪拌した。溶媒を
蒸発し残渣を塩化メチレンと稀ＨＣ１に配分した。有機
層をとり乾かし濃縮し首題化合物グリース状固体の定着
的収量をえてそのまま次工程に使用した。

シクロプロピルカルボニル酢酸４−トリフルオロメチル
アニリド４．０７Ｆ（１５ミリモル）〔工程Ａにおいて
製造した〕、トリエチルオルトホーメート２．４５Ｐ（
１６，５ミリモル）および無水酢酸４．２５ｄ（４，５
！ｌ、４５ミリモル）の混合物をしづかに還流攪拌９０
分後に暗色シロップをえた。粗生成物をシリカゲル上に
おき塩化メテレンースケリンーブＢ（９：Ｌ−９５：５
）を用いクロマトグラフ精製した。適当分別部分を併せ
固体２．３６Ｆをえて、これをスケリソーブＢから再晶
出させた。融点１０８−１１３℃。

Ｃｒ５ＨｒａＦｓＮＯｓの分子ｒ１値：　Ｃ，５８，７
１；Ｈ，４，９３；Ｎ、４．２８゜実測値：　Ｃ，５８
，４４；Ｈ，４，８１；Ｎ。

４．４５゜ 水３．５　ｍｌ中にヒドロキシルアミン塩酸塩０．６３
７Ｆ（９、■６ミリモル）の***液を４　ＮＮａＯＨ２
，３０−で中和しメタノール２０ｍ１で櫂めβ−シクロ
プロピル−〇−エトキシメチレンーβ−ケトプロピオン
酸４−トリフルオロメチルアニリド１．５０ｆ（４，５
８ミリモル）〔工程Ｂにおいて製造した〕と処理した。

冷温５分後に混合物を１５分間還流加熱した。メタノー
ルを減圧除去し水性残渣ヲエーテルで２回抽出し抽出液
を併せ水洗し乾かし蒸発して黄色固体をえた。３０％エ
タノール水ｌ＠液から再晶出させて６題化合物をえた。

融点１２９−１３０．５℃。

ＣｒａＨｏＦｓＮｚ（ｈの分析計算値：　Ｃ，５６，７
６；　Ｈ，３，７４：Ｎ、９．４６゜実測値：Ｃ，５６
，８５：Ｈ，３，７Ｕ：Ｎ。

９．２２゜ 実施例８ メチルベンジル）カルボキシアミド アセトニトリル３〇−中に４−　）　リフルオロメチル
ヘンシルアミンＺ、０１Ｃ１１，４ミリモル）とトリエ
チルアミン１．１５Ｆ（１１，４ミリモル）の冷劇液に
アセトニトリル７ｍｌ中に５−メチルインキサシ−ルー
４−カルボニル塩化物１．６６Ｆ（１１，４ミリモル）
〔米国特許第４．２５４０４７号に記載の方法により製
造した〕の消液を滴加した。室雫１時間後混合物を濾過
し一組乾固した後残留固体を水とつぶした。粗生成物を
２０％水性エタノールから再晶出させて首題化合物の白
色固体２．６Ｅｌ（８３％）をえた。融点１５６−１５
８℃。

ＣＣｌ３８１１Ｆ３Ｎ２０の分析計算値：　Ｃ，５４，
９３：　Ｈ，３，９０；Ｎ、ｇ８６゜実測値：　Ｃ，５
４，９０：Ｈ，３，９４：Ｎ。

９．７８゜ 実施例９ 塩化メチレン８０−中に５−シクロゾロビルイソキサゾ
ール−４−カルボニル塩化物８．Ｏｆ　（４６，６ミリ
モル）の溶液を塩化メチレン４４．６−中にジメチルア
ミン４．９６Ｆ（０，１１モル）の液と実施例１工程Ｅ
の一般法により反応させた。粗生成物を蒸留し首題化合
物の無色油をえた。沸点１１４−１１６℃（０，０３Ｍ
’） ｃ、　Ｈ，２Ｎ鵞０！の分析計算値：Ｃ，５９，９８：
Ｈ，６，７１；Ｎ、１５．５５゜実測値：Ｃ，６０，０
９：Ｈ，７，０２：Ｎ。

１５．４６゜ 上記生成物４．０ｆ（２２，２ミリモル）を水４ｏ−と
メタノール５−と共に混合し１０℃で１．ＯＮ水酸化ナ
トリウム２３ｍ１を加え混合物を室温で９０分攪拌した
。えた溶液を冷却し６ＮＨＣ１で酸性とし生じた沈澱ヲ
濾過した。これを４５チエタノール水溶液から再晶出さ
せてβ−シクロプロピル−ａ−ゾメチルカルパモイルー
β−オクンデロビオニトリル３．０８ｔをえた。融点４
４．５−４６℃。

実施例１０ 実施例１工程Ｅの一般法を反復した、但し使用した　′
ｔｅｒｔ−ブチルアミンの代りにシクロブチルアミンと
ゾイソデロビルエチルアミンの各１当量を使用した。粗
油をシリカゲル７０２上におき塩化メチレンと次いで２
％メタノール含有塩化メチレンを用いてクロマトグラフ
精製した。

適当分別部分を併せ蒸発してワックス状固体をえた。こ
れを酢酸エチル／スケリンープＢから再晶出させて首題
化合物をえた。融点１０３−１０５℃。

ＣｏＨｕＮｚ（ｈの分析計算値：　Ｃ，６４，０６：Ｈ
，６，８４；Ｎ、１３．５９゜実測値：　Ｃ，６４，１
７：Ｈ，７，０１；Ｎ。

１３．５７゜ 実施例１１ 実施例１工程Ｅの一般法をメチルアミンを用いて行ない
５−シクロプロピルイソキサゾール−４−（Ｎ−メチル
）カルボキシアミドをえた。融点７７−８０℃。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中Ｒ＾１はＣ＿３＿−＿６シクロアルキルをあらわ
   し、かつＲ＾２はＣ＿１＿−＿５アルキル、Ｃ＿２＿−
   ＿５アルケニル、Ｃ＿２＿−＿５アルキニル、Ｃ＿１＿
   −＿５シクロアルキル、フェニルおよびＣ＿１＿−＿５
   アルキル、Ｃ＿１＿−＿５アルコキシ、Ｃ＿１＿−＿５
   アルキルチオ、およびハロ−置換されたＣ＿１＿−＿５
   アルキルからえらばれた基の少なくとも１つで置換され
   たフェニルより成る群からえらばれた基をあらわす；但
   しＲ＾１がシクロプロピルであればＲ＾２はメチル、エ
   チル又はシクロブチルではない；又はＲ＾１がＣ＿１＿
   −＿５アルキルでありかつＲ＾２が環部において所望に
   よりハロ置換されたＣ＿１＿−＿５アルキル基で置換さ
   れているフェニルメチルである）で示されることを特徴
   とする化合物。 ２、Ｒ＾１がシクロプロピルである請求項１に記載の化
   合物。 ３、Ｒ＾２がＣ＿１＿−＿５アルコキシおよびハロ−置
   換されたＣ＿１＿−＿５アルキルより成る群からえらば
   れた基の少なくとも１つで置換されているフェニルであ
   る請求項２に記載の化合物。 ４、Ｒ＾２が４−トリフルオロメチルフェニルである請
   求項３に記載の化合物。 ５、Ｒ＾２が３−トリフルオロメチルフェニルである請
   求項３に記載の化合物。 ６、Ｒ＾２が４−メトキシフェニルである請求項３に記
   載の化合物。 ７、Ｒ＾２がＣ＿３＿−＿５アルキル、Ｃ＿３＿−＿５
   アルキニルおよびシクロプロピルより成る群からえらば
   れた基である請求項２に記載の化合物。 ８、Ｒ＾２がイソプロピルである請求項７に記載の化合
   物。 ９、Ｒ＾２がｔｅｒｔ−ブチルである請求項７に記載の
   化合物。 １０、Ｒ＾２がプロパルギルである請求項７に記載の化
   合物。 １１、Ｒ＾２がシクロプロピルである請求項７に記載の
   化合物。 １２、Ｒ＾１がメチルでありかつＲ＾２が４−（トリフ
   ルオロメチル）フェニルメチルである請求項１に記載の
   化合物。 １３、化合物５−シクロプロピルイソキサゾール−４−
   （Ｎ−メチル）カルボキシアミド。 １４、化合物５−シクロプロピルイソキサゾール−４−
   （Ｎ，Ｎ−ジメチル）カルボキシアミド。 １５、化合物５−シクロプロピルイソキサゾール−４−
   （Ｎ−シクロブチル）カルボキシアミド。 １６、請求項１に記載の化合物を有効成分とする抗炎症
   剤。 １７、請求項１に記載の化合物を有効成分とする抗関節
   炎剤。