JPS60260582A - Manufacture of beta-lactam - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Abstract] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

本発明は、新規なβ−ラクタム抗生物質、その製造法及
びその薬剤としての使用法、特に抗バクテリア剤として
及び生長促進剤及び動物の栄養吸収改良剤としての使用
法に関する。 ある種のα−（イミダゾリジン−２−オキソ−１−イル
−カルボニルアミノ）−ベンジルペニシリンが抗バクテ
リア活性を示すことは既に開示されている（参照、ベル
ギー国特許第７６７，６４７号及び第’７６７，６４８
号、オランダ国特許第７．１１４．２５４号、及び独国
公開特許第２．１５２，９６８号）。 本発明による新規なβ−ラクタム抗生物質は、特にイミ
ダゾリジノン基のＮ、がイミノ基のＮ原子に結合してい
るという点で従来公知の化合物とは化学的に異なってい
る。 本発明は、式■ （Ｉ） 〔式中、Ｒは水素又はメトキシを表わし、Ｚは基 を表わし、但し Ｒ１及びＲＲは同一でも異なってもよくそして水素、随
時置換されたアルキル又はアルケニル、随時置換された
シクロアルキル、シクロアルケニル及びシクロアルカジ
ェニル、随時置換されたアラルキル、随時置換されたア
リール、随時置換されたヘテロ環、カル？キシル、メト
キシカルボニル、エトキシカルがニル、シアノ、ニトロ
、低級アルキルカルがニル、−ＣＯＮＨ，、−ＣＯＮＨ
ＣＨ，、−ＣＯＮＣＣＨ，ｌ、−８０２ＮＨ２、−”；
　０２ＮＨＣＨ，又バー？；　ｏ、ＮｃｃＨ，）＋１を
示し、そして Ｒ１及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって置換されていてもよい飽和又は不飽和の８員〜７
員の炭素環又はへテロ環を形成することができ、 Ｂは随時置換されたフェニル、シクロヘキセニル又はシ
クロヘキサジェニルを表ｔ）Ｌ、Ｘは、Ｓ’、Ｑ、５ｏ
１ＳＯ，又は−ＣＨ２−を表わし、そして Ｙは基 ＼ を表わし、但し カルボキシル基を有する炭素原子はβ−ラクタム環の窒
素原子に結合し、そしてＴは水素、アルキル−ＣＯ−Ｏ
−、ピリジニウム、アミノピリジニウム、カルバモイル
オキシ、アミド、シアノ、ヒドロキシル、置換されてい
てもよい−Ｓ−フェニル基又は−８−Ｈｅｔ基を示し、
なおＨｅｔは随時置換された５員又は６員へテロ環を表
わす〕 のβ−ラクタム抗生物質を与える。但し、式ＩＯ化合物
はその不整中心Ｃ４Ｉに関して可能な２種のＲ−及びＳ
−形で並びにそれに起因するジアステレオマーの混合物
形で存在してもよく、式Ｉの化びＲ２が異なる場合イミ
ノ基に関してｓｙｎ形又はａｎｔｉ形で存在してもよく
、そして式Ｉの化合物は種々の水和物及び塩の形で存在
してもよい。本発明の化合物、即ち式Ｉの化合物及びそ
の塩は強力な抗バクテリア活性を示し、及び動物ρ生長
及び栄養吸収を改良する性質を有する。それ故に本発明
の化合物の塩の中で薬理学的に受け入れられるものは重
要であシ、好適である。 本発明の化合物は、溶媒及び随時酸結合剤の存在下に式
■ 〔式中、Ｒ，Ｂ、　Ｃ”、Ｘ及びＹは上述と同義である
〕 の化合物又はその塩を弐■ て Ｗはハロゲン、アジド又は他の除去しうる核性基を表わ
す〕 と約−２０〜約＋５０Ｃで反応させ、得られたβ−ラク
タム抗生物質を随時その塩に転換し又は所望によシ得ら
れた塩から遊離酸を製造することによって得ることがで
きる。 驚くべきことに、本発明の化合物は実質的に大きい及び
特に広範囲な抗バクテリア作用、即ち例えば従来公仰の
β−ラクタム抗生物質よシもグラム陰性種のバクテリア
に対して大きい作用を示す。 従って本発明による化合物は、薬剤としての進歩を表わ
している。 例えばＤ−α−アミノベンジルペニシリン及び１−クロ
ルカルボニル−８−ベンジリデンイミノ−イミダゾリジ
ン−２−オンを出発原料として用いる場合、反応の過程
は次の方程式によって表わされるニ 一般式において、随時置換されたアルキルＲ１及びＲ２
は好ましくは炭素数１〜６、特に１〜４の直鎖又は分岐
鎖アルキルである。随時置換されたメチル、エチル、ｎ
−及びｉ−プロピル及びｎ−１ｉ−及びｔ−ブチルはそ
の例として挙げることができる。 随時置換されたアルケニルＲ１及びＲ２は好ましくは炭
素数２〜６、特に２〜４の直鎖又は分岐鎖アルケニルで
ある。随時置換されたエチニル、プロペニル−（１）、
プロペニル−（２）及ヒブテニルー（８）はその例であ
る。 随時置換されたシクロアルキル、シクロアルケニル及び
シクロアルカジェニルＲ１及びＲ２は単環、２環及び３
Ｒであり、好ましくは炭素数３〜１０、特に３．５又は
６である。言及しうる例は随時置換されたシクロフ０ロ
ピル、シクロブチル、シクロぜンチル、シクロペンテニ
ル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、シクロヘキサ
ジェニル、シクロヘン０チル、ビシクロ−［２，２，１
，ｌ−へブチル、ビシクロ−［２，２，２１−オクチル
及びアダマンチルである。 随時置換されたアリールＲ１及びＲ２は好ましくはアリ
ール部分の炭素数が６〜１０のアリールである。随時置
換されたフェニル又はナフチルはその例である。フェニ
ル環の置換基はｏ−ｌｍ−又はｐ−位に存在する。更に
基 を挙げることができる。 随時置換されたアラルキルＲ１及びＲ２は、アリール部
分及び／又はアルキル部分が随時置換されていてもよく
、了り−ル部分の炭素数が好ましくは６又は１０、特に
６且つアルキル部分の炭素数が好ましくは１〜４、特に
１又は２であシ、但しこのアルキル部分が直鎖でも分岐
鎖でもよいアラ、ｎ、−Ｊ（ルである。随時置換された
ベンジル及ヒフェニルエチルはその例である。 随時置換されたヘテロ環Ｒ１及びＲ２は、同一の又は異
なるヘテロ原子を好ましくは１〜８個、特に１又は２個
有するヘテロパラフィン性、ヘテロ芳香族性又はヘテロ
オレフィン性の５〜７員、好ましくは５又は６員環であ
る。ヘテロ原子は酸素、硫黄又は窒素である。随時置換
されたチェニル、フリル、オキサシリル、インキサゾリ
ル、チアゾリル、インチアゾリル、ピロリル、イミダゾ
リル、ピラゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル
、トリアゾリル、オキサトリアゾリル、チアトリアゾリ
ル、テトラゾリル、ピリジル、ピラジニル、ピリミジニ
ル、テトラヒドロフラニル、ジオキサニル、ピロリジニ
ル、ピペリジニル、モルフオリニル、ピロニル−２及び
ピロニル−４を例として挙げることができる。 アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケ
ニル、シクロアルカジェニル、アリール及びアラルキル
Ｒ１及びＲ２は、１個又はそれ以上、好ましくは１〜８
個、特に１又は２個の同一の又は異なる基Ｂｓを有する
ことができる。該基Ｒ１及びＲ２は未置換か１個の置換
基を有するものが非常に特に好適である。 ヘテロ環Ｒ１及びＲ２は１個又はそれ以上、好ましくは
１〜８個、特に１又は２個の同一の又は異なる基Ｒ４を
有することができる。ヘテロＱＩＲ１及びＲ２は未置換
か１個の置換基Ｒ′を有するものが非常に特に好適であ
る。 以下の説明において、６低級アルキル′″とは他の原子
又は基（例えば低級アー・キシ、ｎｃｏＡ−（低級アル
キル）など）とも関連して好ましくは炭素数１〜６、特
に１〜４の直鎖又は分岐鎖アルキルを示す。随時置換さ
れたメチル、エチル、ｎ−及びｉ−フ０ロピル及びｎ−
１ｉ−及びｔ−ブチルをその例として挙げることができ
る。６低級アルキル”は同一の又は異なるハロダン原子
１〜５個、特に１〜３個で置換されていてもよい。ここ
にこのハロダン原子は弗素、塩素及び臭素、特に弗素及
び塩素である。トリフルオルメチル、クロルジフルオル
メチル、ブロムメチル、　２．２．２−トリフルオルエ
チル及びペンタフルオルエチルは例として挙げることが
できる。 Ｂｓは好ましくはハロゲン、好ましくは弗素、塩素、臭
素及び沃素、特に弗素、・、塩素及び臭素；アミノ；モ
ノ低級アルキルアミノ、好ましくはメチルアミノ及びエ
チルアミノ、及び特にメチルアミノ；ジ低級アルキルア
ミノ、好ましくはジメチルアミノ及びジエチルアミノ、
特にジメチルアミノ：ピロリジル；ピペリジル；ＨＣＯ
−ＮＨ＝；　低級アルキル−Ｃ０−ＮＨ−１好ましくは
ＣＨ，−ＣＯ−ＮＨ−；Ｈ−ＣＯ−Ｎ−（低級アルキル
）−１好ましぐはＨ−Ｃｏ−ＮＣＣＨ，）−又はＨ−Ｃ
ｏ−ＮＣＣ，Ｈ，）−；低級アルキル−ＣＯ−Ｎ−（低
級アルキル）−１好ましくはＣＨ，−ＣＯ−Ｎ　（Ｃ１
１ｓ　）　−；（低級アルキル）２Ｃ＝Ｎ−；低級アル
キル−ＦＩＯ，−ＮＨ−１好ましくはＣＨ，−８ｏ、−
ＮＨ−及びＣ，Ｈ，−８Ｏ，櫂Ｈ−１及び特にＣＨ，−
、Ｓ’Ｏ，−ＮＨ−；低級アルキル−ＳＯ，−Ｎ−（低
級アルキル）−１好ましくはＣＨｓ−８ｏ、−Ｎ　（Ｃ
Ｈ，）　−；ＨＯ−８Ｏ，−ＮＨ−；　ＨＯ−８ｏ、−
Ｎ　（低級アルキル）−５好まＬ　＜　ハＨＯ−８ｏ、
−ＮＣＣＨａ）−及ＵＨＯ−８Ｏ，−ＮＣＣ，Ｈ，）−
：アミジノ：（低級アルキル）２−Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−１特
１ＣＣＣＨ，）、Ｎ−ＣＨ＝Ｎ−；　Ｑｖ−ＣＨ＝Ｎ−
、グアニド、ニトロ、アジド、ヒドロキシル、低級アル
キロキシ、好ましくはＣＭ、−０−及ヒＣ，Ｈ，−０−
１特Ｋ　ＣＨ，Ｏ−；　Ｈ−Ｃｏ−０−；低級７　ルキ
ルー’Ｃ０−０−１好ｔ　Ｌ　＜　ａ　ＣＨ，−Ｃｏ−
０。 Ｃ，Ｈ，−ＣＱ−０−及ヒＣＣＨｓ）ｓＣＣｏ　Ｏ−；
低級アル＃　ルーＱ−Ｃｏ　−Ｑ−１好ｔ　ｔ、　＜　
ｕ　ＣＨ３−０−Ｃｏ−０−１Ｃ２Ｈ，−〇　−ＣＱ−
０−及ＵＣＣＨ，）ｓＣ−０−Ｃｏ−０−；Ｈ２Ｎ−Ｃ
ｏ−０−；　低級７　ル＊ルーＮＨ−Ｃｏ−０二、好ま
しくはＣＨ，−ＮＨ−ＣＱ−０−及ヒｃｓ、−ＮＨ−ｃ
ｏ−□−；（を級アルキル）２Ｎ−ｃｏ−ｏ−１好まし
くは（ＣＨ３）、Ｎ−ｃｏ−ｏ−１（Ｃ，Ｈ，）　、Ｎ
−Ｃｏ−０−１ＱＮ−ＣＯ−０−及ＵＨ２Ｎ−８Ｏ，−
０−；　低級７に＊ルーＮＨ−８Ｏ，−Ｑ−１好ましく
はＣＨ３−ＮＨ，−Ｓ　Ｏ，、−〇−及びＣ，Ｈ，−Ｎ
Ｈ−：ＥＯ，−Ｑ−；　（低級アルキル）。 Ｎ−８ｏ、−０−１好ましくはＣＣＨ，）、Ｎ−８Ｏ，
−０−及びＣＣ，Ｈ，）、Ｎ−８Ｏ，−０−；　ＨＯＯ
Ｃ−及びＨ，Ｎ　−ＣＯ−；（低級アルキル）＊Ｎ　Ｃ
０−１％に（ＣＨ，）、Ｎ−Ｃ０−及び（Ｃ，Ｈ，）、
Ｎ−Ｃ０−；　０ＨＣ−；ＨＯ−８ｏ、−Ｑ−及びＨＥ
−；低級アルキル−８−１好ましくはＣ凡−８−１ＣＦ
３−Ｓ−１Ｃ，Ｈ１７Ｓ−及びＣＣＨ，）、ＣＨ−８−
；低級アルキル−智−１好ましくルーｓｏ、−１好まし
くはＣＨ，−８，０Ｒ−１ＣＦ、ＳＯ，−及びＣＪ、−
ｓｏ、−；基ムＮ−８Ｏ，−；低級アルキル−ＮＨ−８
Ｏ，−１好ましくはＣＨ，−ＮＨ−８Ｏ，−及びＣ，Ｈ
，−ＮＨ−８Ｏ！−；　（低級アルキル）、Ｎ−８Ｏ，
−１好ましくは（ＣＨｓ）　訳−８ｏ、−及び（Ｃ，Ｈ
，）、Ｎ−８ｏ、−；０Ｎ−ｓｏ２−；基ＨＯ−’；Ｏ
，−８−；炭素数１〜６０直鎖又は分岐鎖アルキル、特
にメチル、エチル、プロピル、インプロピル、ｎ−ブチ
ル、５ｅｃ−ブチル又はｔａｒｔ−ブチル、好ましくは
メチル；フリル−２，及びフェニル又はフェノキシラ示
ス。 Ｒ４がヘテロ環基Ｒ１及びＲ２の炭素原子１個又はそれ
以上に存在する場合、Ｒ４は好ましくは低級アルキル、
好ましくはメチル、エチル及びインプロピル及び特にメ
チル；炭素数３〜７、好ましくは３〜６のシクロアルキ
ル、特にシクロプロピル；トリフルオルメチル基；ハロ
ゲン、好マしくは弗素、塩素又は臭素；ニトロ、アミノ
：低級アルキルアミノ、好ましくはＣＨ，−ＮＨ−及び
Ｃ，Ｈｓ−ＮＨ−；ジ低級アルキルアミノ、好ましくは
（ＣＨｓ　）＊Ｎ−及び（ｃ’、Ｈ，）、＃−；　ホル
ミルアミノ；アセチルアミノ；　ＣＨ，−〇−Ｃｏ−Ｎ
Ｈ−及びＣＪ。 ０−ＣＯ−ＮＨ−；ＣＨ，−８Ｏ，−ＮＨ−；　ヒドロ
キシル。 メトキシ及びエトキシ；メチルチオ及びエチルチオ；　
ＣＨ，−８Ｏ，−；ＣＨｓ−８Ｏ−；低級アルキル−Ｎ
Ｈ−８ｏ、−；好ましくはＣ九−ＮＨ−８０２−；低級
アルコキシ−〇に−１特にＣＨ，０−ＣＨ，−及びＣ，
Ｈρ−ＣＨ，−；ヘテロ環アルドイミノ（ヘテロ環はＲ
１及びＲ２に対するものと同義）、特にフリル−２−ア
ルドイミノ：アルケニルＣＲ”及ＵＥ２に対するものと
同義）、特にアリル：及びキル−ＮＨ８Ｏ，−１特にＣ
Ｈ，−ＮＨ−８ｏ、−；　（低級アルキル）２ＮＳＯ，
−１特に（ＣＨ，）　、ＮＳＯ，；　ＨＣＯ−；低級ア
ルキル−ＣＱ−１好ましくはＣムーＣＯ−；低級アルキ
ル−０−ＣＯ−１好ましくはＣＥ、−０−ＣＯ−及びＣ
，Ｈρ−ＣＯ−；及び−ＣＮ、低級アルキル−０−ＣＯ
−ＣＨ２−１好ましくはＣＨｓＯ−ＣＯＣＨ２−又はＣ
，Ｈ，０ＣＯＣＨ，−；　（低級アルキル−０）　、　
ＣＨ−１好ましくは（Ｃ，Ｈρ）、ＣＨ−；ＨＯ−低級
アルキル−、インキサゾリル、チアゾリル、インチアゾ
リル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、オキサジ
アゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、オキサトリ
アゾリル、チアトリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル
、ピラジニル、ピリミジニル、テトラヒドロフラニル、
ジオキサニル、ピロリジニル、ピペリジニル及びモルフ
オリニル、好ましくはフリルを示す。 Ｒ４が含窒素へテロ環基Ｒ１及びＲ２の１個又はそれ以
上の窒素原子上に置換基として存在する場合、Ｒ４は好
ましくは低級アルキル、好ましくはメチル、エチル、プ
ロピル及びイソプロピル、特にメチル及びエチル；−Ｃ
Ｎ基；　−ＣＨｏ　；−Ｃｏｏ−ＣＣＣＨ，）、　；好
ましくは一〇〇〇−ＣＨ，、−ＣＯＯＣＪＩ、、−〇〇
０ＣＲＣＣＨ，）、及び−Ｃ０Ｏ−ＣＣＣＨ，）、　；
　−Ｃｏ　−ＮＨ，；−ＣＯ−ＮＨ−低級アルキル、好
ましくは−ＣＯ−ＮＨ−ＣＨ，、−Ｃｏ−ＮＨ−Ｃ，Ｈ
，及び−ＣＯＮＨＣＨ（ＣＨｓ　）　ｘ　；及び−ＣＯ
−低Ｏ−ルキル、好ましくは一〇〇−ＣＨ，，−Ｃｏ−
０２Ｈ，及び−Ｃ□　ＣＨ（ＣＨｓ　）！を示す。 Ｒ′及びＲ２がそれと結合している炭素原子と一緒に形
成していてもよい環は飽和でも不飽和でもよい。不飽和
の環は好ましくは１又は２個の二重結合を含有する。環
は１個又はそれ以上、好ましくは１又は２個、特に１個
のへテロ原子又はへテロ基を含有しうる。酸素、硫黄及
び／又は窒素はへテロ原子として言及しつる。列挙しう
るヘテロ基の例は、ＳＯ３−基並びに低級アルキル−Ｎ
−基であシ、６員環の場合好ましくは１個のへテロ原子
又は１個のへテロ基が４位（Ｒ１及びＲ２が結合する炭
素原子に対し）に存在する。次のものは特に好適な環と
して言及しうる二 Ｒ１及びＲ２がその結合する炭素原子と一緒になって形
成しうる環は、１個又はそれ以上、好ましくは１〜８個
、特に１又は２個の同一の又は異なる置換基Ｒ５を含有
しうる。Ｒ１１は好ましくはハロゲン、好ましくは弗素
、塩素及び臭素：ヒドロキシル；低級アルコキシ、好ま
しくはメトキシ及びエトキシ；低級アルキルチオ、好ま
しくはメチルチオ及びエチルチオ；アミノ；低級アルキ
ルアミノ、好ましくはＣ１ｉ、−ＮＨ−及びＣ，Ｈ，−
ＮＨ−；ジ低級アルキルアミノ、好ましくはジメチルア
ミノ及びジエチルアミノ；−ＣＭ；−ＣＯＯＨ；−ＣＯ
ＯＣＨｌｌ及び−Ｃ００Ｃ２Ｈ６基：及び直鎖又は分岐
鎖低級アルキル、好ましくはメチル及びエチルを示す。 特に好適には、基Ｒ１及びＲ２の少くとも１つは水素を
表わす。 がすでに弐ｍの化合物に含まれる場合に付与され、又は
反応を水性溶媒中で行なう場合に装造することができる
。 フェニルＢは１個又はそれ以上の、好ましくは１〜８個
、特に１又は２個の同一の又は異なる置換基を含有しう
る。この置換基はＯ−１慾−及び／又はｐ−位に存在す
る。好ましくは１つの置換基はｐ−又はｍ−位に存在す
る。言及しうる置換基の例は、ハロダン、例えば弗素、
塩素及び臭素；炭素数１〜６、好ましくは１〜４、特に
ｌ又は２のアルキル；シアノ及びメチルスルホニルであ
る。 特に言及しうる置換されたフェニル基Ｂは、ヒドロキシ
フェニル基（好ましくはｐ−ヒドロキシフェニル）、メ
チルフェニル基（好ましくはｐ−メチルフェニル）、シ
アノフェニル基Ｃｍ７及Ｕｐ−シアノフェニル基〕、メ
チルスルホニル基（好ましくはｐ−メチルスルホニルフ
ェニル）及びフルオルフェニル基（好ましくはＯ−フル
オルフエ＝　＃及（ｆｉ　ｍ　−フルオルフェニル）で
６る。 Ｔの定義において、アルキル−Ｃｏ−Ｑ−のアルキルは
好ましくは炭素数１〜４、特に１又は２のアルキルを示
す。言及しうる例はメチル及びエチルであシ、メチルが
特に好適である。 −８−Ｈｅｔ（Ｔの定義）のへテロＦＲＨｅｔは、５又
は６員環からなり、１〜４個、好ましくは１〜８個の同
一の又は異なるヘテロ原子を含有する。ここにヘテロ原
子は酸素、硫黄及び窒素である。好ましくはへテロ環は
不飽和であり、特に好ましくは２個の二重結合を含む。 このペテロ環は１個又はそれ以上、好ましくは１又は２
個、特に１個の置換基を含有していてもよい。言及しう
る置換基の例は、ハロゲン、例えば弗素、塩素、臭素及
び沃素、好ましくは塩素及び臭素、アミノ、低級アルキ
ルアミノ、ジ低級アルキルアミノ、低級アルキル、シク
ロアルキル（シクロアルキル部分の炭素数３〜７、好ま
しくは５又は、６）、トリフルオルメチル、フェニル、
ベンジル及び好ましくは炭素数２〜５、特に２又は８の
アシルアミノである。 次のものは特に好適な−８−Ｈｅｔとして挙げることが
できる。 Ｔの定義におけるーＳ−フェニル基は１個又はそれ以上
、好ましくは１〜８個、特に１又は２個の同一の又は異
なる置換基全含有していてもよい。 好適な置換基は基−８−Ｈｅｔの可能な置換基として上
述したものである。 Ｃ”がＤ−＝Ｒ−形にある本発明による化合物は非常に
特に好適である。 本発明による一般式Ｉの化合物及びその塩のすべての結
晶形及び水和物形は同様に抗生物質活性を示す。 ハロゲンＷは弗素、塩素及び臭素、好ましくは臭素又は
塩素、特に塩素である。 Ｗの定義における親核性の除去しうる基は、有機化学に
普通用いられるすべての親核基及び中でもＡｎｇｅｗ、
Ｃｈｅｍ、、８１．５４Ｂ（１９６９）に記載されてい
るものとして理解しうる。 式Ｉの化合物の無毒性で薬理学的に許容しうる塩は、酸
カルゲキシル基又は酸カルボキシル及びスルホン酸基に
おける無機及び有機塩基との該化合物の塩である。この
目的に使用しうる塩基は、製薬化学において、特に抗生
物質の化学において普通用いられるすべての塩基である
。言及しうる無機塩基の例は、アルカリ金属及びアルカ
リ土類金属水酸化物、アルカリ金属及びアルカリ土類金
属炭酸塩、及び重アルカリ金属炭酸塩、例えば水酸化ナ
トリウム及び水酸化カリウム、水酸化カルシウム及び水
酸化マグネシウム、炭酸ナトリウム及び炭酸カリウム、
炭酸カルシウム、重炭酸ナトリウム及び重炭酸カリウム
：水酸化アルミニウム及び水酸化アンモニウムである。 有機アミンとしては、第１％第２及び第８脂肪族アミン
並びにヘテロ環族アミンを用いることができる。言及し
うる例は、ジ及びトリ低級アルキルアミン、例えばジエ
チルアミン、トリエチルアミン、トリーβ−ヒドロキシ
エチルアミン、プロケイン（ｐｒｏｃａｉｎ）、ジベン
ジルアミン、Ｎ、Ｎ′−ジベンジルエチレンジアミン、
Ｎ−ベンジル−β−フェニルエチルアミン、Ｎ−メチル
モルフォリン及びＮ−エチルモルフォリン、１−エフエ
ナミン、デヒドロアビエチルアミン、Ｎ、Ｎ′　−ビス
−デヒドロアビエチルエチレンジアミン及びＮ−低級ア
ルキルピペリジンである。所謂塩基性アミノ酸、例えば
リシン又はアルギニンも塩基として有利に使用しうる。 特に好適な塩はナトリウム塩である。 式Ｉの非常に特に好適な化合物は、基が次のように定義
されるものである： Ｒが水素を表わし； 表わし、但し Ｒ１が水素を示し；及び Ｒ２がハロゲン（特に弗素、塩素及び臭素）、炭素数１
〜４のアルキル（特にメチル）、炭素数１〜４のアルコ
キシ（特にメトキシ）、ニトロ、シアノ、炭素数１〜４
のアルキルスルホニル（特にメチルスルホニル）又ハＣ
ＨｓＯＯＣ−で随時置換されていてもよいフェニル；又
は４又は５位が随時／Ｓログン（特に塩素又は臭素）　
、Ｎｏ、、アルキル又は炭素数１〜４のアルコキシカル
ボニル又はＣＨ，Ｃｏ。 ＣＨ，−で置換されておシ且つ好ましくは２及び８位で
結合するフリル又はチェニル：又はピリジル（好ましく
はピリジル−３）を示し、及び Ａは−ＣＥ、−ＣＨ，−を表わし；及びＢはフェニル、
ヒドロキシフェニル（好−ＩＬ＜はｐ−ヒドロキシフェ
ニル）又ハシクロヘキサジェニル（好ましくはシクロヘ
キサ−１，４−ジエン−１−イル）を表わし；そして Ｙは基 ＼ を表わし、但し Ｔは水素、−ｏ−ｃｏ−ＣＨ，、ヒドロキシル又は炭素
数１〜４のアルキルもしくはＣＦｓで随時置換されたチ
アジアゾリルチオ又はテトラゾリルチオを表わし；及び Ｃ２はＤ−＝Ｒ−形で存在する。 更に非常に特に好適な化合物は、上記定義の化合物のナ
トリウム塩を含む。 出発原料として用いられる一般式■の化合物はすでに公
知であり、又は公知の方法に従って製造しうる。 一般式■の化合物のすべての結晶形、水和物形及び塩は
１本発明による方法の出発原料として用いるのに適当で
ある。 言及しうる例は、α−アミノベンジル−ペニシリン、α
−アミノ−ｐ−ヒドロキシベンジルペニシリン、α−ア
ミノ−ｐ−メチルベンジルペニシリン、α−アミノ−ｐ
−クロルベンジルペニシリン、６−〔２−アミノ−２−
（１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−アセトア
ミド〕−ペニシランＬ７−（α−アミノ−フェニルアセ
トアミド）−８−メチル−セフ−８−エム−４−カル＆
７酸及ヒフ　−（α−アミノ−フェニルアセトアミド）
−３−アセトキシ−メチル−セフ−８−エム−４−カル
ボン酸である。 式■の化合物の塩としては、式ＩＯ化合物の塩を生成す
るのに適当な前述した塩基との塩を用いることが好まし
い。ナトリウム塩は特に好適である。 出発原料として使用される一般弐■の化合物は公知の方
法に従い、例えば次のように製造できる（参照、Ｊ、Ａ
、Ｃ，Ｓ、’１８．５８４９　（１９５６））：次のも
のは本発明による一般弐■の化合物の例で６る：１−／
ロルカルボニルー２−オキソ−８−ベンザルイミノイミ
ダゾリジン、１−アジドカルボニル−２−オキソ−８−
ベンザルイミノ−イミダゾリジン、１−クロルカルビニ
ル−２−オキシー８−Ｃ４−クロル）−ベンザルイミノ
イミダソリジン、１−クロルカルがニル−２−オキソ−
３−（４−メトキシ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン、１−クロルカルがニル−２−オキシー３−（４−二
トロ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン、１−クロル
カルビニル−２−＃キ７−８−（４−シアノ）−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン、１−クロルカルボニル−２
−オキｙ−ｓ−（４−メチルスルホニル）−ベンザルイ
ミノ−イミダソリジン、１−クロルカルボニル−２−オ
キソ−８−（チオフェン−２−アルドイミノ）−イミダ
ゾリジン、１−アジドカルダニルー２−オキシー８−（
チオフェン−２−アルドイミノ）−イミダゾリジン、１
−クロルカルビニル−２−オキソ−８−（フラン−２−
アルドイミノ）−イミダゾリジン及びｌ−アジドカルダ
ニルー２−オキソ−８−（フラン−２−アルドイミノ）
−イミダゾリジン。 Ｗがアジドである一般弐■の化合物は、普通の方法に従
い、例えばＷがハロゲンである対応する化合物ｍから例
えばアルカリ金属アジドとの反応によって製造できる。 本発明による方法で使用しうる稀釈剤は、水及びすべて
の不活性な有機溶媒、好ましくは水と混和しうるもので
ある。これらは中でも低級ジアルキルケト／、例えばア
セトン及びメチルエチルケトン、及び環状エーテル、例
えばテトラヒドロフラン及びジオキサン；ニトリル、例
えばアセトニトリル；低級ジアルキルホルムアミド、例
えばジメチルホルムアミド；低級アルキルアルコール、
例えばエタノール及びインプロパツール、並びにジメチ
ルスルホキシドを含む。これらの溶媒は、互いの混合物
としても、またこれらの溶媒の１種又はそれ以上の水と
の望ましい混合物としても使用しうる。即ち本発明によ
る方法は、（ＣＬ）水のみ、（ｂ）１種又はそれ以上の
有機溶媒のみ、又は（Ｃ）水及び１種又はそれ以上の有
機溶媒の存在下に行なうことができる。水が存在するた
めに反応中のｐＨを測定することができる場合には、好
ましくは塩基を添加することによシ又は緩衝剤混合物を
用いることにより反応混合物のｐＨを６．５〜７．５に
維持する。しかしながら本発明による方法は、異なるｐ
Ｈ範囲で、例えば４．５〜９．０で又は２．０〜４．５
で非常に容易に行なうこともできる。更に水と混和しな
い溶媒、例えばノ・ログン化炭化水素例えばクロロホル
ム又は塩化メチレン中において、有機塩基、好ましくは
低級アルキルアミン、例えハトリエチルアミン又はジエ
チルアミン、又は環状塩基、例えばＮ−エチルピペリジ
ンの存在下に反応を行なうことができる。反応は水及び
水と混和しない溶媒、例えば低級アルキルエーテル、例
えばジエチルエーテル；ハロゲン化炭化水素、例えばク
ロロホルム及び塩化メチレン：二硫化炭素：インブチル
メチルケトン：エメテル、例えば酢酸エチル；及び芳香
族炭化水素、例えばベンゼンの混合物中で行なってもよ
い。この場合、混合物を激しく攪拌し、及び塩基を添加
することによシ又は通常の緩衝溶液、例えば燐酸塩、酢
酸塩又はクエン酸塩緩衝剤を用−ることによシｐＨを４
．５〜９．０又は例えば２．０〜４．５に保つことが得
策である。しかしながら、反応は有機溶媒の不存在下に
有機又は無機塩基を存在させて又は通常の緩衝剤を添加
して水単独中で行なうこともできる。 酸結合剤としては抗生物質の化学において普通用上られ
るすべての酸結合剤を使用することができる。これらは
例えば立体障害の結果としてアシル化されにくい無機塩
基及び有機塩基を含む。水酸化ナトリウム及び水酸化カ
リウムは無機塩基として例示しうる。使用できる有機塩
基は、アシル化されな込又はアシル化されにくい実質的
にすべての開鎖又は環状アミンである。言及しうる塩基
の例は、第三アミン、好ましくは低級アルキルアミン、
例えばトリエチルアミン及び／又は環状塩基、例えばピ
リジン、及びアシル化されにくい第二アミン、例えばジ
シクロヘキシルアミンである。 本発明の方法における塩基の添加は、例えばＷがハロゲ
ン又はアジドのように反応中に酸化合物が生成する場合
のみ必要である。 反応温度は実質的な範囲内で変えることができる。一般
に反応は約−２０〜約＋５０Ｃ１好ましくは０〜２０Ｃ
で行なわれる。しかしながら、多くの化学反応と同様に
上記より高温又は低温も本質的に使用しうる。 反応は常圧下で行なうことができるが、減圧又は加圧下
でも行なえる。一般に常圧を使用する。 本発明による方法を行なう場合、式■及び■の反応物の
割合は、結果に悪影響を及ぼさない限シ広範囲で変えら
れる。例えば出発原料は当モル量で互いに反応させるこ
とができる。しかしながら、精製を容易にし又は望まし
込ペニシリンを純粋形で製造し及び収量を増加させるた
めに２つの反応物の１方を過剰量で用いることが有利で
ある。 例えば一般式ｎの反応物は０．１〜０．８モル当量の過
剰量で使用され、この結果水性溶媒混合物中での一般式
■の反応物の分解が減少する。過剰な一般式Ｈの反応物
は、それが水性鉱酸中に容易に溶解するから、反応混合
物の処理時に容易に除去できる。 しかしながら一方一般式■の反応物を例えば０．１〜１
．０モル当量の過剰量で用いることも有；！：Ｕに行な
いうる。この結果、一般式■の化合物が良好に利用でき
、水性媒体中での副反応として起こる一般式■の反応物
の分解が相殺される。過剰に添加される一般式■の化合
物は水中において容易に除去できる中性の含窒素へテロ
環化合物に容易に添加されるから、抗生物質の純度は殆
んど害を受けない。 使用しうる塩基の量は、例えばｐＨ値を望ましく維持す
ることに関して決定される。ｐＨの測定及び調節は稀釈
剤中に水が十分な量で存在しないと行なえず又は可能で
なく又は無意味となるから、２モル当量の塩基が好まし
く添加される。 本発明による化合物及びその塩を製造するための反応バ
ッチの処理は、これらの化合物に一般的に公知な方法に
従って実質的に行なわれる。本発明による化合物の分離
及び精製、及び塩からの遊離酸の遊離又は遊離酸の塩へ
の転換は、同業者には公知の一般的な有機化学法に従っ
て行なうこともできる。 遊離酸の形の一般式Ｉの化合物は、それらが結晶か無定
形かによらず及びそれらが無水物か種々の水和形かによ
らず同一種の抗生物質活性を有する。同様に一般式Ｉの
化合物は、塩の形、例えばす）　ＩＪウム塩の形におい
て、それらが結晶か無定形かによらず及びそれらが無水
物か含水形かによらず同一種の抗生物質活性を有する。 下表の化合物は新規な化合物の例である：表　Ａ （ＩＶ） （Ａ）　Ｉ）　Ｒ’は水素を表わし、 （１）　ＨＨ ６２）　４−Ｃ１４−ＨＯ− （８）　４−ＣＨｓＯＨ Ｋ）、４−ＮＯ，ｌ−１ Ｇ））　４−ＣＮ　Ｈ 釦　４−ＣＨ３５ｏ、　Ｈ （７）　４−ＣＨ，Ｓｏ、　４−ＨＯ−（１）　ＨＨＨ （２）　ＨＨ４−０Ｈ （８）　ＨＣＨ，Ｈ （４）　ＨＣ，１ム　Ｈ （５）　Ｈｉ−Ｃ，Ｈ２Ｎ （７）　ＨＣＨ，ＯＣＨ，Ｈ （８）　ＨＣ，Ｈ，ＯＣＨ，Ｈ （９）　ＨＣＣ，Ｈ鴻ＣＨＨ （１０）　ＨＣＨ，Ｓ　Ｈ （ｌｉ）　ＨＣＨ，ＯＨ （１２）　ＨＣ２Ｈ，ＯＨ （１Ｂ）　Ｈ０ＨＣ−Ｈ （１４）　ＨＱ返　Ｈ （１５）　ＨＣｌ１ｓＳｏ、　Ｈ ＲＴ　Ｒ８Ｒ６ （１６）　ＨＣＨｓＣｏ　Ｈ （１７）　ＨＣＨ，ＱＣ蟻　Ｈ （１８）　ＨＣ九〇ＣＯＨ （１９）　ＨＣＪＩ、ＯＣＯＨ （２０）　ＨＦ　Ｈ （ゑｌ）　ＨＣＩ　Ｈ （２２）　ＨＢｒ　Ｈ （２８）　ＨＣムＳｏ、ＮＨＨ （２４）　１ｃＪＩｒ　ＨＨ （２５）　ＨＨＯＣ烏　Ｈ （２６）　ＨＣＨ，ＮＨ３０，Ｈ （４）ｎ）Ｒ”は水素を表わし：Ｂはフェニルを表わし
：Ｒ２は以下の通シであシ； （Ｄ　［Ｆ］）　（８）　（４）　佑）（９）　（恥　
（功　（２） ＣＨ。 （羽） （ＣＨ，）、ＮＣ０−； （３）■）Ｂはフェニルを表わし； ＲＩ　Ｒ２ （１）　ＣＨ，ＣＨ３ （４）　ＣＦ、　Ｃ，Ｈ。 （５）　シクロヘキシル　Ｈ （４）Ｗ）Ｂｌ／ｉシクロヘキサ−１，４−ジエン−１
−イルを表わし、 （１）　ＨＣ，Ｈ。 （２）　Ｈ４−ＣＭ、ＱＣ，Ｈ。 （８）　Ｈ４−ＣＨ３８０，Ｃ６Ｈ。 Ｃ／１）　Ｖ）　Ｂはフェニルを表わし；及び（１）　
（２）　■）（４） ｎ υ （５）　（６）　（η （Ｖ） ■　Ｉ）Ｒ”は水素を表わし；Ｔは一〇−Ｃα万。 を表わし； ＲＩＩ　Ｒ６ （１）　ＨＨ （２）　４−Ｃ１４−Ｈｏ− （８）　４−　ＣＨρ　Ｈ （４）　４−Ｎｏ、Ｈ （５）　４−ＣＭ　Ｈ （６）　４−ＣＨ，Ｓｏ、　Ｈ （Ｔ）　４−ＣＨ，Ｓｏ、　４−ＨＯ−（１）　ＨＨＨ （２）　ＨＨ４−０Ｈ （８）　ＨＣＨｓ　Ｈ （４）　ＨＣ晶　Ｈ （５）　Ｈ１−ＣＡ　Ｈ （６）Ｈ凶　Ｈ （７）　ＨＣＨｓＯＣＨ，Ｈ （８）　ＨＣ，Ｈ，ＯＣＲ，Ｈ Ｂ　’ｒ　Ｈａ　Ｈａ （９）　Ｈ（Ｃ，Ｚｆ、Ｑ）、Ｃｆｆ　Ｈ（１０）　Ｈ
ＣＨｌＳ　Ｈ （１１）　ＨＣＨ，ＯＨ （１２）　ＨＣ，Ｈρ　Ｈ （１８３Ｈ０ＨＣ−Ｈ （１４）　ＨＯ，Ｎ　Ｈ （１５）　ＨＣＨ，Ｓｏ、　Ｈ （１６）　ＨＣＭ、Ｃｏ　Ｈ （１７）　ＨＣＨ，０ＣＯＣＨ，Ｈ （１８）　ＨＣＨ，ＯＣＯＨ （１９）　ＨＣ，Ｈ，ＯＣＯＨ （２０）　ＨＦ　Ｈ （２１）　Ｈ−ＣＩ　Ｈ （２２）　ＨＢｒ　Ｈ （２Ｂ）　ＨＣＢ、Ｓｏ、ＮＨＨ （２４）　ｓ　ＣＪｉ？　ＨＨ （２５）　ＨＨＯＣＨ，Ｈ （２６）　ＨＣＭ護ＳＯ，Ｈ ■ｎ）Ｅ”は水素を表わし：Ｂはフェニルを表わし；　
ＴＩｄ、−〇−Ｃｏ−ＣＨｓを表わし：Ｒ１は以下の通
シであす二 α）　（２）　（８）　■ ω）　（６）　ｆｆ）　（８） （９）　（１０）　（１１）　（１２）（１３）　’　
（１４）　（１５）　（１６）（１７）　（１８）　（
１９） （２４） ＣＣＨ，）、ＮＧＯ−； （ト）ｎＤ　Ｂはフェニルを表わし：Ｔは−０−ＣＯ−
ＣＨ，を表わし。 （１）　ｃＨｓ　ＣＨｓ Ｒｓ　Ｒ２ （滲　ＣＦ、　Ｃ，Ｈ。 （５）　シクロヘキシル　Ｈ Ｕ３）酌　Ｂはシクロヘキサ−１，４−ジエン−１−イ
ルを表わし；Ｔは一〇−ＣＯＣＨｓを表わし、 （１）　ＨＣ，Ｈ。 （２）　Ｈ４−ＣＨ，ＱＣ６Ｈ４ （８）　Ｈ４−ＣＨ，Ｓｏ、Ｃ６Ｈ４ ■Ｖ′）Ｂはフェニルを表わし；Ｔは一〇　−ＣＯＣＨ
。 を表わし、 （１）　（２）　（８）　（４） υ （５）　（６）　（７） （１）Ｈい　Ｃ６Ｈ５０Ｈ （５）■　Ｂはフェニルを表わし； １ ＼　Ｔ ／ ２ （１）　［＞＝７Ｖ　−ｏｃｏｃＨｓ ハ 本発明の活性化合物は、低毒性を強力で広範囲の抗微生
物活性を兼ね備えている。これらの性質の結果、それら
は薬剤における化学的治療活性化合物として、汲び無機
及び有機材料、特にすべての種類の有機材料、例えば重
合体、潤滑油、塗料。 繊維、皮、紙及び木材、食品及び水を保存するための化
合物として用いられる。 本発明による活性化合物は、広範囲の微生物に対して活
性である。それらはグラム陰性及びグラム陽性バクテリ
ア及びバクテリア様微生物を駆除するために及びこれら
の病原菌によって引き起こされる病気を防止し、改善し
、及び／又は治療するために使用することができる。 本発明による活性化合物は、バクテリア及びバクテリア
様微生物に対して特に活性である。それ故にそれらはこ
れらの病原菌によって引き起こされる局部的及び全身的
感染の予防及び化学的治療に対し穴間の薬剤及び獣薬に
特に適当である。 例えば次−の病原菌によって又は次の病原菌の複数によ
って引き起こされる局部的及び／又は全身的病気は処置
及び／又は予防できる： スタフイロコツシ（Ｓｔａｐｈ２／１ｏｃｏｃｃｉ　）
の如きミクロコツカス類、例えばスタフィロコッカス・
アウリュウス（Ｓｔａｐｈ、ａｗｅｕｓ　）、５ｔａｐ
ｈ、：ｒ−ピダーミジス（ｅｐｉｄｅｒｒｎｉｄｉ　ｓ
　）、５ｔａｐｈ、ｃ−ｏグネス（ｃｇτｏｇｅｎｅｓ
）及びガフクヤ・テトラブナ（ＧｃＬｆｆｋｙａ　ｔｅ
ｔｒａｇｅｎａ）　；ストレゾトコツシＣ３ｔｒｅｐｔ
ｏｃｏｃｃｉ）の如きラクトバクチリアシｘ　（Ｌａｃ
ｔｏｂａｃｔｅｒｉａｃｅａｅ　）、例えばストレプト
コッカス・ぎログネスＣ８ｔτ。 ｐｙｒｏｇｅｎｇｓ　）、α−又はβ−へモリチック（
ｈａｅｍｏｌＹｔｉｃ　）ストレグトコツシ、Ｓｔｒ、
フェカリスＣｆａｅｏａｌｉｓ　）　（工ンテｏａｒツ
シ＝ＥｆＬｔｅｒＯＣ−ｏｃｃｉ）、Ｓｔｒ、アガラク
チェ（ａｇａｌａｃｔｉａｅ）、Ｓｔｒ、ラクチス（Ｌ
ａｃｔｉｓ）、Ｓｔｒ、イクイ（ｇｑｌｌＪｉ）、Ｓｔ
ｒ、アネロビス（ａｎａｅｒｏｂｉｓ　）及びディプロ
＝＋ツカス・ニューモ＝　工（Ｄｉｐｌｏａｏｃｃｒｂ
ｓ　ｐｎｅｒｂｍ、ｏ　−Ｂｉ（１６）　（＝　ユーモ
コツシ＝　Ｐｎ、ｅｒｂｍｏｃｏｃｃｉ）　；ネイセリ
エ（Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｅ　）　の如きネイセリア類（
Ｎｅｉｓｓｅｒｉａｃｅａｅ）、例えばネイセリア・ゴ
ノルホエアエＣＮｅ１ｓｓｅｒｉａＣ＝Ｎ、）　ｇｏｎ
ｏｒｒｈｏｅａｅ）（ゴノコツシ＝Ｇｏｎｏｃｏｃｃｉ
）、Ｎ、メニンギチジスＣｍｅ７Ｌｉｎｇｉ　ｔｉｄ、
ｉｓ　）　（メニ／ゴコツシ＝Ｍｅｎｉ−ｎｇｏｃｏｃ
ｃｉ）、Ｎ、カタルノ１リス（ｃａｔαｒｒｈａ　ｌ　
ｉ　ｓ）及びＮ、フラパ（ｆｔｃＬｖＣＬ）； コリネバクテリアＣＣｏｒｙｎｅｂａｃｔｅｒｒｉａ）
の如きコリネバクテリア類、例えばコリネバクテリウム
・シフテリ：ｒ−ＣＣ，ｄｉｐｈｔｈｅｒｉａｓ　）、
Ｃ，ピログネス、Ｃ，ジフテロイデス（ｄｉｐｈｔｈｅ
ｒｏｔｄｅｓ　）、Ｃ，アクネス（ａｃｎｅｓ　）、Ｃ
＋パーツＺム（ｐａｒｖｒｂｍ）、Ｑ、ｇビス（ｂｏｖ
ｉｓ）、Ｃ，レナル（ｒｅｎａＬｅ）、Ｃ，オビスＣｏ
ｖｉｓ）及びＣ，ムリセグテイカム（ｍｒｂｒｉｓｅｐ
ｔｉ　−ｃｗｎ）、　リステリア・バクテリア（Ｌｉｓ
　ｔｅｒｉａｂａａ　ｔｅｒｉα）、例えばリステリア
・モノシトダネスＣｍｏｎｏｃｙｔｏｇｅｎｅｓ　）、
エリシペロスリツクス・バクテリア（Ｅｒｙｓｉｐｅｌ
ｏｔｈｒｉｚ　ｂａｃｔｅｒｉａ）、　例えばエリシペ
ロスリツクス・インシフオサ←１ｎｓｉｄｉｏｓａ　）
及びカーシア・バクテリアＣＫｗｔｈｉａ　ｂａｃｔｅ
ｒｉａ）、例えばカーシア・ゾフイイ（ｚｏｐｆｉｉ）
　ｘ ミコバクテリオセスＣｍｙｃｏｂａｃｔｅｒｉｏｓｅｓ
）病原菌の如きミコバクチリアセ（Ｍｙｏｂａｃｔｅｒ
ｉａ−ｃｅａｅ）、例えばミコバクテリウム・ツバーキ
ュロシス（Ｍ、ｔｕｂｅｒｃｕＬ　ｏｓｉｓ　）、　Ｍ
、　？ビス％Ｍ１アビラム（αｖｉｗｒｒＬ〕及びラニ
オン（Ｒｕｎｙ　ｏｎ　）グループＩ、■、■及び■の
所謂非定型ミコバクテリア及びＭ、レプレ（ｌｅｐｆ−
孤Ｉ）： コリＣＣａ１ｔ）群のニジエリチェ（Ｅｓｃｈｅｒｉｏ
ｈ−４ａｅ）バクテリアの如きエンテロバクテリアセエ
；ニジエリチア・バクテリアＣＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ
ｂａｃｔｅｒｉａ）、例えばエルシエリチア・コリ、エ
ンテロバクタ−（Ｅｎｉｅｒｏｂａｃｔｅｒ＝Ｅ　、　
）　／４クチリア、例えばＥ、エーロモナス及びＥ、ク
ロアセエ（ｃ　ｌ　ｏａｃａｅ　）、クレブシェラＣＫ
ｌｅｂｓｉｅｌｌａ＝に、）バクテリア、例えばに、ニ
ューモニエ、Ｋ、オゼネ（ｏｚａｅｎａｅ　）、エルビ
ニｘ　（Ｅｔｗｉｎｉａｅ　）、例えばエルビニアＣＥ
ｒｗｉｎｉａ）種、サーラチア（Ｓｅｒｒａ−ｔｉａ）
、例えばサーラチア・フーセセンスＣｍａｒｃｅｓｃｔ
ｔｎｓ　）、１０チユウス（Ｐｒｏｔｇｓｓ）群のプロ
チェ（Ｐｒｏｔｅａｅ）バクテリアユプロチュウメＣＰ
ｒｏｔｅｕｓ＝Ｐｒ、）、例えばＰｒ、ブルガリス（ｖ
ｒｂｌｇａｌｉｓ　）、Ｐｒ、モーガニイ（ｍｏｒｇａ
ｎｉｉ）、Ｐｒ、ＶットダリＣｒｅｔｔｇｅｒｉ）及び
Ｐτ、ミラビリス（ｍｉｒａｂｉｌｉｓ　）、プロビデ
ンシャ（Ｐｒｏ′ｔＩｉｄｅｎｃｉａ）、例、ｔ　ハプ
ロビデンシャ種、サルモネレエ（Ｓａ　ｌ　−ｔｎｏｎ
ｅｌｌｅａｔｔ　）　：サルモネラ（Ｓａ　１ｍ、ｏｘ
ｅ　ｌ　ｌ　ａ　（＝Ｓ、））バクテリア、例えばＳ、
ノｆラチフイ（ｐａｒａｔｕＰ屓）Ａ及びＢ、Ｓ、チフ
ィ（ｔｔｔｐｈｉ　）、Ｓ、エンテリチジス（＠％ｔｅ
ｒｉｔｉｄｉｓ）、Ｓ、コレン・スイス（ｃｈｏＬｇ−
ｒａｅ　５ｒｂｉｓ）及びＳ、チフィ・ムリウム（ｔｙ
ｐｈｉｍｕｒｉｘｍ、）、及びシグラＣ８ｈｉｇｅＬＬ
ａ＝Ｓん、）バクテリア、例えばｓｈ、ディセンテリｘ
　（ｄｙｓｅｎｔｅｒｉ−ａｇ）、ｓｈ、アムビグアＣ
ａｍｂ匂ｚｃＬ）、Ｓｈ、フレクスネリ（ｆｊｇｚｓｇ
ｒｉ）、ｓｈ、ｚイジイ（ｂｏｙｄｉｓ）及びＳｈ、ン
ンネイ（ｓｏｓｓｇｉ　）　；ブシュウドモナス（Ｐｓ
ｅｔｂｄｃｎｎ、ｏ％ａｓ＝Ｐｓ　、）　／４クチリア
の如きゾシュウドモナダセエＣＰｓｅ１Ｌｄｏｍｏ−７
＞ａｄａｃ　ｅａｅ　）、例えばＰ８＋エルギノサ（α
ｅτｗｇｉ−ｘｏｓＣＬ）及びＰｓ、ブシュウドフレイ
（ｐｓｅｕｄｏｍａ−１Ｌｅｉ）、及びエーロモナス（
Ａｅｔｒｏｒｎｏｎａｓ＝Ａ、　）　／’クチリア、例
えばＡ、リクエファシエンス（ＬｉｑｌＬｅｆａｃｉｅ
ｎｓ　）及びＡ、ヒドロフイラ（ｈｙｄｒ−ｏｐｈｉｌ
α）； ビブリオ（Ｖｉｂｒｉｏ＝Ｖ、）ノぐクチリアの如きス
ピリラセ：Ｔ−Ｃ３ｐｒｉｌｌａｃｅａｅ）、例えばＶ
、コレン、Ｖ、プロチュス及びＶ、フエタスげｅｔ、１
Ｌｓ）、及ヒスピリラムＣ３ｐｉｒｉｌｌｒｂｒｒｂ）
　／Ｚクチリア、例えば・スピリラム・ミナスしｉｆＬ
倶）； バスチウレラＣＰａ５ｔｅｕｒｒｅｌｌａ＝Ｐａｓｔ、
）ノぐクチリアの如きツクー？バクテリアセエＣＰａｒ
ｖｏｂａｃ−ｔｅｒｉａｃｅａｅ　）又はプルセラセ：
ｒ−ＣＢｒ１Ｌｃｅ　Ｌ　１ａｃｅａｅ）。 例えばＰＧ　Ｂ　ｌ　、マＪＬｙトシダＣｍｕｌｔｏｃ
ｉｄａ）、Ｐａ５ｔ。 ペスチス（ｐｅｓ　ｉｔｓ　）　ＣＹｅｒｓｉｘｉα）
、ｐＣＬｓｔ、プシュウドツバーキュロシス（ｐｓｅｕ
ｄｏｔｖ、ｂｅｒｃｕｌｏｓｉｓ）及びＰａ５ｔ、ツラ
レンシス（ｔｔｂｒａｒｇｎｓｉｓ　）、プルセラ（Ｂ
ｕｒｃｅ　ｌ　１ａ＝Ｅｒ　、　）／’クチリア、例え
ばＢｒ。 ア？−タス（αｂｏｒｔｓｓ）、Ｂｙ、メリテンシス（
ｒｎｅＬｉｔｅｎｓｉｓ）及びＢｒ、スイス（ｓｚｊｓ
）、ヘモフィラス（ＨａｔｔｍｏｐｈｉＬｗｓ＝Ｈ，）
／’クデリア、例えばＨ’＋　４　ｙフルｚｙセ（１ｘ
ｆＬｕｅｎｚａｅ）、Ｈ，デュクレイ（ｄｒｂｃｒｅｙ
ｉ　）、Ｈ，スイス、Ｈ，カニメ（６ａ−ｎｉｓ）及び
Ｈ，エジビトカス（ａｅｇｌｌｐｉｔｃｘｓ　）、ぎ−
デテラ（ＢｏｒｄｅｔｅｌＬａ＝Ｂ、）　ノＮクチリア
、例えばＢ、パーツツシス（ｐｅｒｔｒｂｓｓｉｓ　）
及びＢ、プロンチセプチカＣＢｒｏｎｃｈｉｓｅｐｔｉ
ｃａ）、及びモラクセラ（Ｍｏｒａｓｘｅ　ｌ　ｌａ）
バクテリア、例えばモラクセラ・ラクナタ（ｒａｔ、ｒ
ｔ、ｔａｎａ　）　；バクテロイデス（ｆｌａｃ　ｔｅ
ｒｏｉｄｅａ＝Ｂ　、　）バクテリアの如きバクテリオ
イダセエ（Ｂａｃｔｅτ１ｏｉｄａｃ−ｅａｅ）、例え
ばＢ、フラギリｙ、　（ｆｒａｇｉｌｉｓ　）及びＢ、
サーペンｘ　（５ｅｒｐｅｎｓ　）、７−／　７オ一メ
ＣＦｕｓｉｆｏｒｍｅ　）バクテリア、例えばフンバク
テリウムＣＦｘｓｏｂａｃｔｅｒｉｗｎ）フシフォーメ
、及びスフｘｏ７オラス（５ｐｈａｅｒｏｐｈｏｒｕｓ
＝Ｓｐｈ、　）バクテリア、例えばｓｐｈ　＋ネクロフ
ォラス（ｎｅｃｒｏｐｈｏ−ｒｔｂｓ）、ｓｐｈ　、ネ
クロチカス（ｎｅｃｒｏｔｉｃｕｓ）　及びｓｐｈ、ビ
ログネス： 好気性胞子形成有機体の如きバシラセエＣＢａｃｉＬＬ
ａｃｅａｅ　）、例えばバシラス・アンスラシス（Ｂａ
ｃｉｌｌｕｓ（＝Ｂ、　）　ｔｂｎｔｈｒａｃｉｓ）　
（Ｂ　、サブチリス（５ｕｂｔｉｌｉａ）及びＢ、セリ
ウ、ｘ、　（ｃｅｒｅｕｓ））及び嫌気性胞子形成りロ
ストリゾイアＣＣ１ｏｓｔ−ｒｉｄｉα）、例えばクロ
ストリジウム・パーツリングｙｘ　ＣＣｌｏｓｔｒｉｄ
ｉｕｍＣ＝Ｃ１，）　ｐｅｒｆｒｉｎｒｔｅｎａ）、Ｃ
１，セプチシウム（ｓｅｐｔｉｃｉｕｍ）、ｃｔ、ニブ
マチエン（ｏｅｄｅｍｔｂｔｉｅｎ）、Ｃ１，ヒストリ
ゾカム（ｈｉｓｔｏｌｙｔｉｃｗｎ入ＣＬ、テタ＝　（
ｔｅｔａｎｉ　）及びＣｔ、Ｚタリナム（ｂｏｔｕｌｉ
ｔｎｂｓｎ）　ｓがレリア（Ｂｏｒｒｅｌｉα＝Ｂ、）
バクテリアの如きスピロケタセエＣ３ｐｔｒｏｃｈ縄４
ｃｅａｅ　）、例えばＢ。 レカレンシア（デｅｃｒｂｒｒｅｎｔｉα）及びＢ、ピ
ンセンチイ（ｖｉｎｏｅｘｔｉｉ）、トレポネマ（Ｔｒ
ｅｐｏｎｅｍａ＝Ｔｒ、）／ｌ　／　テリア、例えばＴ
　ｒ、　／ｆリダム（ｐａｌｌｉｄｕｍ）。 Ｔデ、パーチニュ（Ｐｅｒ　ｔ　１ｎｎｅ）及びＴｒ、
カラチウム（ｃａｒａｔｅｒｂｔｎ）、及びレプトスピ
ラＣＬｅｐｔｏｓｐｉ−ｒａ＝Ｌ、）バクテリア−レプ
トスピラ・インテロガンｘ　（ｉｎｔｅｒｒｏｇａｎｓ
　）、例えばり、イクテロヘモラギエ（ｉｃ　ｔｅｒｏ
ｈａｅｍｏｒｒｈａｇｉａｅ　）、Ｌ、カニコラ（ｃａ
ｎｉｃｏＬａ）、Ｌ、グリツポチフオサＣｒｔｒｔｐｐ
ｏ−ｔｙｐｈｏｓａ）、Ｌ、ポモナＣｐｏｍｏｓａ）、
Ｌ、ミチス（ｍｉｔｉ８）及びり、デビス（ｂ　ｏｌＪ
ｉｓ　）。 上述の病原菌は単なる例示であって、本発明を制約する
ものではない。 次のものは本発明の活性化合物によって予防でき、改善
でき及び／又は治療できる病気の例として列挙しうる：
呼吸器及び咽喉の病気：耳炎；咽頭炎；肺炎；腹膜炎；
腎炎；膀胱炎；心内膜炎；全身的病気；気管支炎；関節
炎；局部的病気。 本発明は、本発明の化合物を活性成分として固体もしく
は液化ガス稀釈剤と混合して又は表面活性剤の存在する
以外分子量２００以下（好ましくは８５０以下）の溶媒
以外の液体稀釈剤と混合して含有することを特徴とする
製薬組成物を与える。 更に本発明は、本発明の化合物を活性成分として殺菌又
は噴霧剤（エーロゾルを含む）、シロップ、活性成分を
水性又は非水性稀釈剤中に含む等張圧水溶液の形で含有
することを特徴とする製薬組成物を与える。 更に本発明は、本発明の化合物を単独で又は稀釈剤と混
合して含有することを特徴とする服用単位形の薬剤を与
える。 更に本発明は１本発明の化合物を単独で又は稀釈剤と混
合して含有することを特徴とする錠剤（甘味人錠及び顆
粒剤を含む）、糖衣錠、カグセル、丸薬、アンプ０ル又
は生薬形の薬剤を与える。 ここに０薬剤″とは、薬の投与に適当な物理的に区別し
うる塊シの部分を意味する。６服用単位形の薬剤”とは
、本発明の化合物の一日の投与量又はその分割（４回ま
で）もしくは準分割（４０回以下）の投与量を含有する
薬の投与に適当な物理的に区別しうる塊）の部分を意味
する。薬剤が１日の投与量又は例えば１日の投与量のに
、３’ｓもしくは乞を含有するかどうかは、薬剤を１日
につき１回で又は例えば２回、８回もしくは４回で投与
するかどうかに依存するであろう。 本発明による製薬組成物は、例えば軟コウ、グル、ペー
スト、クリーム、懸濁液剤、液剤及び乳剤、シロップ、
顆粒剤又は粉剤の形を取ってもよい。 錠剤、糖衣錠、カプセル及び丸薬に成形するのに適当な
製薬組成物（例えば粒剤）に用いるのに使用しうる稀釈
剤は次のものを含む： ＠）充填剤及び増量剤、例えば殿粉、糖、マニトール、
及び珪酸；（ｂ）結合剤、例えばカル？キシメチルセル
ロース及ヒ他のセルロース誘導体、アルギン酸塩、ゼラ
チン及びポリビニルピロリドン；（６）付湿剤、例えば
グリセロール；（ｄ）崩壊剤、例えば寒天−寒天、炭酸
カルシウム及び炭酸水素ナトリウム；（ｅ）溶解遅延剤
、例えばパラフィン；の再吸収促進剤１例えば第４アン
モニウム化合物；Ｇ７）表面活性剤、例えばセチルアル
コール、グリセロールモノステアレート；＠）吸着担体
、例えばカオリン及びベントナイ）　；　（＜）潤滑剤
、例えば滑石、ステアリン醸カルシウム及びマグネシウ
ム及び固体ポリエチレングリコール。 本発明の製薬組成物から成形される錠剤、糖衣錠、カプ
セル、及び丸薬は、不透明化剤を含有していてもよい通
常のコーティング、包衣体及び保護体を有しうる。それ
らは、好ましくは消化管の特別な部分において活性成分
をできればある期間に亘って遊離するように成形するこ
とができる。 コーティング、包衣体及び保護体は例えば重合体物質又
はワックスから製造しうる。 成分は上述の稀釈剤の１種又はいくつかと−緒にミクロ
カプセルの形にしてもよ−。 生薬に成形するのに適当な製薬組成物に使用しうる稀釈
剤は、例えば普通の水溶性又は水に不溶な稀釈剤、例え
ばポリエチレングリコール及び脂肪（例えばココア油及
びＣＩ＆アルコールとＣ□６脂肪酸との如き高級エステ
ル）又はこれらの稀釈剤の混合物である。 ペースト、クリーム及びダルである製薬組成物は、例え
ば普通の稀釈剤１例えば動物及び植物脂。 ワックス、パラフィン、殿粉、トラがカントゴム、セル
ロース誘導Ｌ　ポリエチレングリコール、シリコン、ベ
ントナイト、珪酸、滑石及び酸化亜鉛又はこれらの物質
の混合物を含有しうる。 粉末及び噴剤である製薬組成物は、例えば普通の稀釈剤
例えばラクトース、滑石、珪酸、水酸化アルミニウム、
珪酸カルシウム、及びポリアミド粉末又はこれらの物質
の混合物を含有しうる。エーロゾル噴霧剤は１例えば普
通の噴射剤、例えばクロルフルオル炭化水素を含有しう
る。 液剤及び乳剤である製薬組成物は、例えば通常の稀釈剤
（勿論表面活性剤の存在を除いて２００以下の分子量を
有する溶媒を上述の如く除く）例えば薬剤及び乳化剤を
溶解する溶媒を含有しうる。 そのような稀釈の特別な例は、水、エチルアルコール、
インプロピルアルコール、炭酸エチル、酢酸エチル、ベ
ンジルアルコール、’Ｅ息香酸ベンジル、ゾロビレング
リコール、１．８−ブチレングリコール、ジメチルホル
ムアミド、油（例えば粉砕ナツツ油）、グリコール、テ
トラヒドロフルフリルアルコール、プリエチレングリコ
ール及ヒンルビトールの脂肪酸エステル又はこれらの混
合物である。 非経口投与に対しては、液剤及び乳剤は殺菌され、適当
には血液と等張であるべきである。 懸濁液剤である製薬組成物は、普通の稀釈剤。 例えば液体稀釈剤例えば水、エチルアルコール。 プロピレングリコール、表面活性剤（例えばエトキシル
化インステアリルアルコール、ポリオキシエチレンンル
ビット及びンルビタンエステル）、微結晶セルロース、
アルミニウムメタヒドロキシド、ベントナイト、寒天及
びトラがカントコ９ム及びそれらの混合物を含有しうる
。 本発明によるすべての製薬組成物は、着色剤及び保存剤
並びに香料及び風味剤（例えば）・ツカ油及びユーカリ
油）及び甘味剤（例えばサッカリン）も含有しうる。 本発明による製薬組成物は、全組成物の約０．１〜９９
．５．好ましくは約０．５〜９５重量％の活性成分を有
する。 本化合物に加えて本発明による製薬組成物及び薬剤は、
他の薬理学的に活性な化合物を含有していてもよい。そ
れらは複数の本発明の化合物を含有していてもよい。 本発明の薬剤における稀釈剤は、本発明の製薬組成物に
関して上述したもののいずれであってもよい。そのよう
な薬剤は単独の稀釈剤として分子量２００以下の溶媒を
含んでいてもよい。 本発明の薬剤を構成する区別しうる塊シ部分（服用単位
形又はそうでないかのいずれか）Ｆｉ、例えば次のもの
のいずれであってもよい。錠剤（甘味火剤及び顆粒剤を
含む）、丸薬、糖衣錠、カプセル、生薬及びアンプル。 これらの形体のいくつかは、活性成分の遊離を遅延させ
るように作られている。カプセルのようなものは、薬剤
の部分を物理的に区別し、それを−塊シとするようにす
る保護的な包衣体を含有する。 本薬剤の投与に′好適な一日の服用量は活性成分５０〜
〜２５？である。 上述の製薬組成物及び薬剤の製造は、技術的に公知の方
法に従い１例えば活性成分を稀釈剤と混合して製薬組成
物（例えば粒剤）を製造し１次いで組成物を薬剤（例え
ば錠剤〕に成形することによって行なわれる。 更に本発明は、本発明の化合物を単独で又は稀釈剤と混
合して又は本発明の薬剤の形で動物に投与することを特
徴とする人間及び人間以外の動物の炭水化物代謝の変調
を排除する（防止、完治及び治療を含む）方法を与える
。 活性化合物が経口的に、非経口的に（例えば筋肉内、腹
膜内又は静脈内）又は直腸的に、好ましくは経口的に投
与されることは理解できる。それ故に好適な製薬組成物
及び薬剤は、錠剤、丸薬、粉剤、懸濁液剤及びカプセル
の如き経口投与に適当なものである。本方法の投与は好
ましくは経口及び非経口投与である。 本発明は、獣薬に用いるために、本発明による化合物及
び栄養剤を含む薬剤入りの餌を含む。適当な栄養剤の例
は、油かす、穀物（例えば大麦）。 魚肉、大豆肉、使用ずみ砂糖大根チップ、生牧草、乾草
及び脱脂ミルクを含む。 一般に人間の薬剤及び動物の薬剤において望ましい結果
を達成するためには、本発明による活性化合物を２４時
間毎に全量約５〜約１０００．好ましくは２０〜８００
ｍｙ／に９体重で、随時分割形で投与することが有利で
あると判明した。後者の場合各投与は、本発明による活
性化合物を好ましくは約１〜約５０．特に１０〜１００
■／Ｋｇ体重で含む。しかしながら、上述の服用量から
逸脱すること及び処置すべき対象の性質及び体重、病気
の性質及び重度、薬剤の調製剤の性質及び投与法、及び
投与を行なう時間及び間隔の関数として特にそうするこ
とが必要である。即ちある場合には上述の活性化合物量
以下で処置することで十分であシ、−万能の場合には上
述の活性化合物量を越えねばならない。活性化合物の特
に必要な最適な服用量及び投与量は・、専門的な知識に
基づけば同業者によって容易に決定できる。 新規な化合物は、食品への添加剤として用いるとき、普
通の濃度及び調製剤の場合飼料又は飼料調製剤、又は飲
料水と一緒に投与することができる。これによってグラ
ム陰性又はグラム陽性バクテリアによる感染は予防でき
、改善でき及び／又は治療でき、生長促進及び栄養吸収
の改良が等しく達成できる。 ｍ規なペニシリン及ヒセファロスポリンス（ｃｅｐｈａ
Ｌｏｓｐｏｒｉｘｓ　）は、生体内及び生体外での実験
により及び経口吸収によシ示されるように強力な抗バク
テリア効果が特色である。 本発明によるペニシリン及びセファロスポリンスは、特
にβ−ラクタマーゼ形成バクテリアの場合作用範囲を広
げ且つ作用を増加させるために、他の抗微生物活性化合
物、例えば特に耐ペニシリナーゼ性であるペニシリンと
共用することができる。そのような組合せの例はオキサ
シリン（ｏｚａｃｉｌｌｉｎ）又はジクロキサシリ：ｙ
（ｄ−４ｃｌｏ　−ｚａｃｉｌｌｉｎ）との組合せであ
るであろう。 本発明によるにニジリン及びセファロスポリンスは、作
用の範囲を広げ且つ作用を増加せしめるために、アミノ
グリコシド抗生物質９例えばグンタミシン、シソミシン
、カナミシン、アミカシン又はトゲラミシンと共用して
もよい。 本発明によるβ−ラクタム抗生物質の活性は、次の生体
内及び試験管内実験によって例示できる：Ｌ　試験管内
実験 本発明にぶる化合物の典型的な代表例として見做しうる
実施例１．８．．２．８．及び２．４．を０．１％のグ
ルコースを添加したミュラーＣＭｒｂｌｌｅｒ）−ヒン
ト７　（Ｈ６ｎｔｏｎ）栄養スープで１００μｆ／＋ｄ
の含量まで稀釈した。各々の場合、栄養溶液はバクテリ
アをｌＸｌ０’　〜２Ｘ１０’個／ｗｔ含有した。 この混合物を含有する試験管をそれぞれ２４時間培養し
、濁り度を決定した。濁っていないものは化合物が活性
であることを示す。１００μｆ／−の服用量において１
次のバクテリアの培養の場合濁りがなかった（ｓｐ、＝
種）： クレブシェラ・ニューモニエ：Ｅ、コＵＢＥ；サルモネ
ラ８ｐ、；シグラ８ｐ、；プロテウス、インドール陰性
及びインドール陽性；・母スチュレラ・プシュウドッパ
ーキュロシス：プルセラｓｐ、　；ヘモフィラス・イン
フルエンゼ；キープテラ・プロンチセゾチカ；スタフィ
ロコッカス・アウリュウス１３８：ネイセリア・カメラ
リス８ｐ、ニジプロコツカスニユーモニエ”Ｉ）−ｐス
トレフトコツ力スピオグネスＷ：エンテロコツカス８ｐ
、；ラクトバララス８ｐ、；コリネバクテリウム・ジフ
テリエ・グラビス：コリネバクテリウム・ピオゲネスＭ
；クロストリジウム・テタニ；ブシュウドモナス・エー
ルギノサ８ｐ、：バクテロイデス・フラギリス８ｐ、０ ２　生体内試験 次の表１は、ホワイトマウスを用いる動物実験における
本発明による化合物の１つのバクテリアに対する作用を
示す。各々の場合ＣＦ１世代のホワイトマウスに記述す
るバクテリアを腹膜内で感染させた。 表１ Ｅ、コリ　Ｃ１６５２Ｘ１５０ クレブシエラ６８　２Ｘ１５０ 治療：感染８０及び９０分後２回投与。ＥＤｔｏ。 は感染動物の１００％が依然２４時間後生き残る服用量
である。 次の製造例は本発明による方法を説明する。 次の製造例に用いるα−アミノベンジル−ペニシリンは
水約１４％を含有したが、無水α−アミノベンジル−ペ
ニシリン〔参照、　米国％許第８．１４４，４４５号〕
も同様に使用することができる。 製造例で用いるα−アミノ−ｐ−ヒドロキシベンジルペ
ニシリンは水約１８％を含有したが、無水α−アミノ−
ｐ−ヒドロキシベンジルペニシリンも同様に使用するこ
とができる。 製造例で用いる６−〔２−アミノ−２−（１゜４−シク
ロヘキサジエン−１−イル）−アセトアミド−ペニシラ
ン酸は実質的に無水であった。 製造例で用いる７−（α−アミノ−フェニルアセトアミ
ド）−３−メチル−セフ−８−エム−４−カルダン酸は
水約５％を含有したが、無水７−（α−アミノ−フェニ
ルアセトアミド）−８−メチル−セフ−８−エム−４−
カルぎンｆｆｉ　４同６！ＤＣ使用することができる。 製造例で用いる７−（α−アミノーフェ＝ルアセトアミ
ド〕−８−アセトキシメチル−セフ−８−ニムー４−カ
ルがン酸社水８％と含有したが、無水７−（α−アミノ
−フェニルアセトアミド）−８−アセトキシメチル−セ
フ−８−エム−４−カルがン酸も同様に使用することが
できる。 出発化合物の含水量は、本発明による方法を行なうこと
に関して重要でない＠ ６アムビシリンＣＡｍｐｉｃｉＬ　ｌ　ｉ？Ｚ）”は側
鎖にＤ＝Ｒ−形を有する特別なα−アミノベンジルペニ
シリンを示し、′アモキシシリンＣＡｙｎｏｚｉｃ信１
ｉｎ）”は側鎖にＤ＝Ｒ−形を有する特別なα−アミノ
−ｐ−ヒドロキシーベンジルペニシリンヲ示シ、及び”
エピシリｙ　（ｅｐｉｃｉｌｌｉｎ）”は側鎖にＤ＝Ｒ
−形を有する特別なα−アミノ−α−（１，４−シクロ
ヘキサジエン−１−イル）−）ｆルペニシリンを示す。 ”セファレギシン（Ｃｅｆａｌｅπｊｉ）”ハ側鎖にＤ
＝Ｒ−形を有する特別な７−（α−アミノ−フェニルア
セトアミド〕−８−メチル−セフ−３−エム−４−カル
ボン酸を示し、及び”セファログリシン（ｃｅｐｈａＬ
ｏｇｌｙｃｉｎｅ　）　”は側鎖にＤ＝Ｒ−形を有する
特別な７−（α−アミノ−フェニルアセトアミド）−８
−アセトキシメチル−セフ−８−エム−４−カルボン酸
を示す。 本発明による化合物のＮＭＲスペクトルは断らない限ｐ
ｃＤ、ＯＤ溶液中で記録した。括弧内の記号は次の意味
を示す： ８＝１重線　ｑ＝４重線 ｄ＝＝２重線　常＝多重線 ｔ＝８１線　ＡＢ＝ＡＢ系 本発明による化合物のＩＲスペクトルは断らない限りパ
ラフィン油懸濁液で記録した。 製造例で用いる略号の説明： ＴＨＦ＝テトラヒドロ７う／ ＤＭＦ＝ジメチルホルムアミド 室　温＝約２０Ｃ ％で示す収率は理論量の％での収率である。 製造例Ｌ Ｌ ２−オキシーイミダゾリジン（８１，５重量部）を２Ｎ
硫酸（１０００容量部）に溶解し、この溶液を８〜６Ｃ
に冷却し、亜硝酸ナトリウム（２５，２５重量部）の水
（５０容量部）溶液を攪拌し且つ冷却しながら１８分間
に亘って滴々に添加し、次いで混合物を水浴中で更に１
．５時間攪拌し、精製した亜鉛粉末（５５重量部）を１
時間に亘って導入した。この混合物を氷冷しながら更に
０．５時間及び室温で１時間攪拌した。次いで未転化の
亜鉛をＦ別し、少量の水で洗浄し、併せたＦ液にベンズ
アルデヒド（８５重量部）を添加し、混合物を０．５時
間激しく攪拌した。次いで沈殿したｌ−ペンデルイミノ
−２−オキシーイミダゾリジンをＦ別し、乾燥（４９，
２重量部：融点＝１９４〜２００Ｃ）後エタノールから
再結晶させた。 収量４１．４重量部、融点＝２０２０゜ＩＲスペクトル
ニ１７２０　ｃｍ−’　（ｃ　＝　０　）。 計算値：Ｃ６８，５Ｈ５，９Ｎ２２．２分析値：（：’
６４．Ｉ　Ｈ５，Ｔ　Ｎ２２．Ｔｌ−ペンデルイミノ−
２−オキソ−イミダゾリジン（１１，７重量部）（参照
ＬＬ　）、ベンゼン（１２０容量部）及びトリエチルア
ミン（１８，８容量部）の混合物を沸とうするまで加熱
し、次いでトリメチルクロルシラン（１０重量部）のベ
ンイン（５０容量部）溶液を攪拌しながら１時間に亘っ
て滴々に添加した。次いで混合物を更に５．５時間沸点
に保ち、分離したトリエチルアンモニウム塩酸塩を熱時
Ｅ別し、熱ベンゼンで洗浄した。 冷却し、併せたベンゼンＦ液に、ホスダン（６，２重量
部）のベンゼン（３０容量部）溶液を添加した。次いで
混合物を室温で夜通し十分密閉して放置した。次いで存
在する過剰なホスゲンを乾燥空気流で除去した。１−ク
ロルカル？ニルー２−オキシー３−ベンザルイミノ−イ
ミダゾリジンを炉別し、乾燥した。 収量８．９１景部、融点＝２５０〜２５２Ｃ（分解）。 ＩＲスペクトル：　１　ｇ　００　ｃｍ−”　（−Ｃｏ
−Ｃｌ）計算値：　Ｃ５２，５Ｈ４ＯＧ’１１４．１　
＃１６．７分析値：Ｃ５１，８Ｈ５，６０’ｊ１４．６
　Ｎ１６Ｂａ アムピシリン（１４重量部）を８０％水性テトラヒドロ
フラン（１４０容量部）に懸濁させ、トリエチルアミン
の必要最小量を用いて溶解した（この時ｐＨ＝８．０）
；１−クロルカルボニル−２−オキシー８−ベンザルイ
ミノ−イミダゾリジン（７，８重量部）（参照、Ｌ２．
）を攪拌しながら徐々に導入し、同時にトリエチルアミ
ンを適当に添加してｐＨを７．０〜７．５に保った。次
いで上述のｐＨ範囲を更に維持するためにトリエチルア
ミンを依然添加しなければならないかぎシ混合物を更に
攪拌した（約１〜２時間）。次いで混合物を水（２００
容量部）で稀釈し、ｐＨを６．５に調節し、テトラヒド
ロフランを殆んど真空下に留去し、残存した水溶液を分
液ｐ耳中で１度水洗し１次いで酢酸エチルで覆い、攪拌
しながら稀ＨＣ１でｐＨ２まで酸性にした。次いで有機
相を分離し、飽和ＮａＣＬ溶液で洗浄し、　Ｍｇ５Ｏ，
で乾燥し、同容量のエーテルで稀釈し、次いで沈殿が終
るまでメタノール含有エーテル中約ＬＭ２−エチルヘキ
サ／酸ナトリウムで処理した。６−（Ｄ−α−〔（２−
オキソ−３−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−イ
ル）−カルがニルアミノコ−フェニルアセトアミド）−
ペニシラン酸ナトリウムを炉別し、エーテルで１次いで
エーテル及びメタノール（５〜１０％）及びインプロノ
ｆノールの混合物で洗浄し、乾燥した。 収量６．２重量部、β−ラクタム含量９１％。 ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ，０２，５モル、
インプロパツール０１モル及び２−エチル−ヘキサン酸
ナトリウム０．０４モルを依然含有した。 分析にはこれを考慮した。 計算値二　Ｃ５１，５Ｈ５，８＃ｉ８．０　、Ｓ’５．
０分析値：　Ｃ５０，９Ｈ５，２＃１２．９　、Ｓ’５
．１ＨＭＲシグナル、τ（ＣＤ、ＣＤ中）　＝２．１−
２．８（１１Ｈ）　；　４．８−４．６５　（８Ｈ）　
；　５．８　（ｉＨ）；６．１−６．ｆ３５（４Ｈ）及
び８．８−８．６　ｐｐｍｃ　６Ｈ）ＩＥスペクトル（
パラフィン油中）（カルボニル範囲）： ４ このペニシリンを、Ｌａで記載の方法に従いアモキシシ
リン８水和物（６，０重量部）及び１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−８−ペンデルイミノ−イミダゾリジン
（８，６重量部）（参照、１１から製造した。水性反応
溶液を稀塩酸（約２０重量％）でｐＨ１，５まで酸性に
した時、遊離したペニシリン酸の１部を酢酸エチルで捕
捉されなかった。この部分をＦ別し、水洗し、乾燥した
（収量＝５２重量部）。次いで依然２−エチル−ヘキサ
ン酸ナトリウムを用いることによシいくらかのペニシリ
ンのナトリウム塩を酢酸エチル卆ら沈殿させることかで
きた（収量：１．４重量部）。 ６−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−８−ペンデルイミノ−
イミダゾリジン−１−イル）−力ルがニル−アミノコ−
４−ヒドロキシフェニルアセトアミノ）−ペニシラン酸 収量：５．２重量部。 β−ラクタ台含量（ヨード滴定法で決定）：８１％ＣＮ
ＭＲスペクトルから）二８９％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はそのモル当ｐＨρ８
．４モル及びエーテル０．５モルを含有した。 分析にはこれを考慮した。 計算値：　Ｃ５１，２Ｈ，５，９＃１２．４　８４．７
分析値：Ｃ５０，７Ｈ５，５Ｎ１２．８　８４．８ＨＭ
Ｅ　シ／”ｆル、　ｒ　ＣＣＤ、ＣＤ中）　＝　２．２
−８．８（１０Ｈ）　；　４．８−４．６５　（８Ｈ）
　；　５．７（ＩＨ）；６．１５−６．４　（４Ｈ）及
び８．８５−８．Ｌｌ）惧（６Ｈ）。 ＩＲスペクトル（パラフィン油中）（カルボニル範囲）
：１，７８０、ｉ、７４０　（肩）、１，７２５゜１．
６４５及び１．５２０〆１゜ ６−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−８−ベンザルアミノ−
イミダゾリジン−１−イル）−力ルがニルアミノコ−４
−ヒドロキシフェニルアセトアミド）−ペニシラン酸ナ
トリウム 収量：１．４重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：９６％ＣＮ
ＭＲスペクトルから）　＝８７％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はそのモル当ｐ　Ｈ，
０２，５モル及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．
２５モル（更に用いタアモキシル（Ａｍｏｚ４Ｊ）に由
来する未知の不純物、未知量）を含有した。分析には同
定された混合物を考慮した：計算値：Ｃ５０，６Ｈ５，
２Ｎ１２．２　Ｎ４．６分析値：Ｃ５１，２Ｈ６，ＯＮ
１１．７　８４．５ＨＭＲシグナル、τ（ＣＤｓＯＤ中
）＝２．１−８．８（１０Ｈ）；４．４−４．７　Ｃ３
Ｈ）；５．８　（ｉＨ）；６．１−６．４（４Ｈ）及び
８．８−８．６　ｐ　ｐｍ　（６Ｈ）。 ＩＲスベクトル（ハラフィン油中）（カルがニル範囲）
二１，７７０．１，７８５．１，６７０．１．６００及
び１，５６０−１，５２０ｃｍ　”。 Ｌａ このペニシリンを、Ｌａｄ記載の方法に従い工ヒシリン
（１，５重ｆ［部）及び１−りＤルカルゴニル−２−オ
キソ−ベンザルイミノ−イミダゾリジン（１，１重量部
）から製造した。 収量：β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）９０％
を有する６−〔Ｄ−α−〔（２−オキシー３−ベンザル
イミノ−イミダゾルー１−イル）−力ルがニルアミノコ
−シクロヘキサ−１，４−ジェニル（１）−アセトアミ
ド）−ヘニシラン酸１．７　重量部。ＣＮＭＲスペクト
ルから決定したβ−ラクタム含量；９１％）。 ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ，０２，５モル及
び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．０７モルを含有
した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ５１，２Ｈ５，４Ｎ１Ｂ、ＯＳ４．９分析値
：Ｃ５０，９Ｈ５，Ｔ　＃ｉ８．６　Ｓ４．６ＭＭＲシ
グナル、ｒ　ＣＣＤ、ＯＤ中）　＝　２．０−２．６５
（５Ｈ）；４．０　（Ｉｆｆ）；４．２５　Ｃ２Ｈ）；
４．４５Ｃ２Ｈ）；４，９５（ｉＨ）；５．７５（ＩＨ
）；６．０−６．８　（４Ｈ）　；　７．１−７．４　
（４Ｈ）及び８．２５−８．５　ｐｐｔｎｃ　６Ｈ）。 ＩＲスペクトル（パラフィン油中）（カルボニル範囲）
：　１．７６５，１，７８０，１，６６０゜１．６００
及びＣ５８，Ｏｃｍ−”。 ａ セファログリシン２水和物２．２５重量部を８０％水性
ＴＨＦ５０−中に懸濁させ％　１−クロルカルボニル−
２−オキソ−８−ペンデルイミノ−イミダプリジン１２
．６重量部と反応させ、製造例Ｌａにおける如く処理し
た。稀塩酸（例えば２ＨＭＣＩ）で酸性にした時、７−
（Ｄ−α−〔（２−オキシー８−ベンザルイミノ−イミ
ダゾリジン−１−／ｆル〕−カルボニルアミノ〕−フェ
ニルアセトアミド）−３−アセトキシメチル−セフ−８
−エム−４−カルぎン酸が沈殿した（１．９重量部、６
１．４％に相当）。この物質をジメチルアセトアミド５
容量部に溶解し、１Ｍのメタノール性２−エチルへキサ
／酸ナトリウム８容量部を添加し、次いでこの混合物を
エーテル及びメタノールの１０：１混合物３０容量部に
攪拌しながら添加した。この時分解温度１８０〜１８５
Ｃの７−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−ペンデルイミ
ノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノコ
−フェニルアセトアミド）−８−アセトキシメチル−セ
フ−８−エム−４−カルボン酸ナトリウム１．７重量部
が沈殿した。 酢酸エチル相を製造例Ｌａにおける如く処理することに
よシ、更にナトリウム塩０．９容量部（２８，０％に相
当）を得た。 Ｃ、、Ｈ，７Ｎ　６ＮａＯ８Ｓ　、　Ｈ，０計算値二Ｃ
５２，Ｎ２　Ｈ４，４２＃１２．７１　Ｓ４．８５分析
値：　５Ｌ５　４９　１２．２　４．６Ｉ　ＲＣＫＢｒ
）　：　１，７６０．１，７２５．１，６７０．１．６
０５及びＣ５２０ｔｙｎ　”。 ＮＭＲＣＣＤρＤ／Ｄρ）　：’１．Ｔ　５及び７．４
０（ｍ、１ｉＨ）、５．７５　（ｄ、ＩＨ）、５．５７
（ｇ。 ＩＨ〕、５．００　（ｄ　、　ｉＨ）、　４．８７　（
交換しうるプロトンのシグナルが重なっている）、８．
８２Ｃｍ、４１１）及び２．０８　（ｓ　＋’　３Ｈ）
δ。 ＣＤ、ＯＤ　溶媒ピークはＣ−２プロトンのシグナルに
重なった。 β−ラクタム含量は８０〜８５％であった。 ２．１ ２−オキソーイミダゾリジン１．＆８ｉ量部、亜硝酸ナ
トリウム１２．６重量部及び亜鉛粉末２７．５Ｍ量部を
製造例ＬＬにおける如く処理し、４−クロルベンズアル
デヒド２３．２重量部と共に夜通し攪拌した。 融点２３３〜２３５Ｃの１−（４−クロル）−ペンデル
イミノ−２−オキシーイミダゾリジン２０．５重量部。 Ｃ１ｏＨ１ｏＣｌＮ３０ 計算値：　Ｃ５Ｂ、７０　Ｈ４，５１Ｎ１８．７９　（
ｊ１５ｉ分析値：　５８Ｊ　４，５　１８．７　１６ｎ
ＩＲＣＫＢｒ）　：　８，２５０．　８，１８０．１，
７８５゜１．７０５及び１，５９５　ａｍ−”。 ＮＭＲ（Ｈ６−ＤＭ！ＥＯ）ニア、６６及び７．４５Ｃ
ＡＢ。 ４Ｈ）、？、６０　（ｓ　、　ＬＨ）、７−１５　（８
＃　ｂｒｏａｒＬ＊ＩＨ）、情、　８．６　（４Ｈ）δ
中心。 ２．２゜ １−（４−クロル）−ベンザルイミノ−２−オキシーイ
ミダゾリジン２１．４重量部及びトリエチルアミン３１
．０重量部の無水ジオキサン２４０容量部中沸とう溶液
に、トリメチルクロルシラン３１．０重量部の無水ジオ
キサン１００容量部中済液を攪拌しながら１時間に亘っ
て滴々に添加した。 次いで混合物を夜通し還流下に加熱し、分離したトリエ
チルアンモニウム塩酸塩を熱時炉別し、熱ジオキサンで
洗浄し、冷却後ホスゲン９．９重量部の無水ジオキサン
６０容量部中溶液を添加した。 室温で１２時間放置した後、過剰のホスゲンを乾燥空気
で追い出した。次いで沈殿をＦ別し、Ｆ液を濃縮し、残
渣を無水アセトニトリルから再結晶させた。分解温度１
８８〜１９２Ｃの１−クロルカルがニル−２−オキソ−
８−（４−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
＆９重量部。 ＩＲ（パラフィン油）：１．８００及び１，７００ｃｔ
ｎ”−”。 ａ ８０容量％水性ＴＨＦ８０容量部中アムぎシリン８水和
物７．９重量部を実施例Ｌａにおける如く１−クロルカ
ルダニルー２−オキシー８−（４−クロル）−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン２．８重量部と反応させた。こ
の結果分解温度２１０〜８Ｃ及びβ−ラクタム含量８７
％の６−（Ｄ−α−〔（２−オキシー８−１４−クロル
）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−力
ル？ニルアミノ〕−フェニルアセトアミド）−ヘニシラ
ン酸ナトリウム１．４重量部を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：　１，７６０．１，７２５，１，６６
５及び１．５９５ｃｒｎ″Ｏ ＮＭＲＣＣＤ、ＯＤ）：　７．６−７．２　Ｃｍ、１Ｏ
Ｈ）。 ５．６０　（ｓ　、　ＩＨ）、５．４５　（ｑ、　２ｆ
ｆ）、４．１５（ｓ　、　ＬＨ）、８．８　Ｑ　（広巾
ｓ　、４Ｈ）、１．５７（Ｓ、ａＨ）、及び１．４８　
（、ｓ　、　８Ｈ）δ。 ４ 製造例１１における如く８０容量％水性ＴＨＦ４０容量
部中ナトリウムエピシリン２．０重量部を１−クロルカ
ルボニル−２−オキシー８−（４−クロル）−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン＆５重量部と反応させた。この
結果β−ラクタム含量９２％の６−（Ｄ−α−〔（２−
オキソ−３−（４−クロル）−ベンザルイミノ−イミダ
ゾリジン−１−１ル）−カルボニルアThe present invention relates to novel β-lactam antibiotics, their preparation and their use as pharmaceuticals, in particular as antibacterial agents and as growth promoters and nutrient absorption improvers in animals. It has already been disclosed that certain α-(imidazolidin-2-oxo-1-yl-carbonylamino)-benzylpenicillins exhibit antibacterial activity (see Belgian Patents No. 767,647 and ' 767,648
(Dutch Patent No. 7.114.254 and German Published Patent No. 2.152,968). The novel β-lactam antibiotics according to the invention differ chemically from previously known compounds in particular in that the N of the imidazolidinone group is bonded to the N atom of the imino group. The present invention is based on the formula (I) [wherein R represents hydrogen or methoxy, Z represents a group, provided that R1 and RR may be the same or different, and hydrogen, optionally substituted alkyl or alkenyl, optionally Substituted cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkagenyl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocycle, car? xyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, cyano, nitro, lower alkyl carbonyl, -CONH,, -CONH
CH,,-CONCCH,l,-802NH2,-'';
02NHCH, another bar? o, NccH, )+1, and R1 and R2 together with the carbon atom to which they are bonded are optionally substituted saturated or unsaturated 8- to 7-membered
B represents optionally substituted phenyl, cyclohexenyl or cyclohexagenyl t) L,
1SO, or -CH2-, and Y represents a group\, where the carbon atom bearing the carboxyl group is bonded to the nitrogen atom of the β-lactam ring, and T represents hydrogen, alkyl-CO-O
-, pyridinium, aminopyridinium, carbamoyloxy, amide, cyano, hydroxyl, optionally substituted -S-phenyl group or -8-Het group,
Here, Het represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle.] A β-lactam antibiotic is provided. However, compounds of formula IO have two possible R- and S-
- form as well as in the form of mixtures of diastereomers resulting therefrom, and in the syn or anti form with respect to the imino group when the formulas R2 of formula I are different, and the compounds of formula I It may exist in various hydrate and salt forms. The compounds of the invention, ie the compounds of formula I and their salts, exhibit potent antibacterial activity and have properties that improve animal growth and nutrient absorption. Therefore, among the salts of the compounds of the present invention, those which are pharmacologically acceptable are important and preferred. The compound of the present invention can be obtained by adding a compound of formula (1) or a salt thereof in the presence of a solvent and optionally an acid binder, where R, B, C'', X and Y have the same meanings as above; halogen, azide, or other removable nuclear group] at about -20 to about +50C, and the resulting β-lactam antibiotic is optionally converted into its salt or the salt obtained as desired. Surprisingly, the compounds of the present invention exhibit substantially greater and particularly broad-spectrum antibacterial activity, i.e., even more effective than, for example, conventional β-lactam antibiotics. It exhibits great action against negative species of bacteria.The compounds according to the invention therefore represent an advance as a pharmaceutical.For example, D-α-aminobenzylpenicillin and 1-chlorocarbonyl-8-benzylidenimino-imidazolidine- When 2-one is used as a starting material, the reaction process is performed using optionally substituted alkyl R1 and R2 in the two general formulas represented by the following equation:
is preferably straight-chain or branched alkyl having 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 carbon atoms. optionally substituted methyl, ethyl, n
- and i-propyl and n-1i- and t-butyl may be mentioned as examples. Optionally substituted alkenyls R1 and R2 are preferably straight-chain or branched alkenyls having 2 to 6 carbon atoms, especially 2 to 4 carbon atoms. optionally substituted ethynyl, propenyl-(1),
Propenyl-(2) and hibtenyl-(8) are examples. Optionally substituted cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkagenyl R1 and R2 are monocyclic, bicyclic and tricyclic.
R, preferably having 3 to 10 carbon atoms, particularly 3.5 or 6 carbon atoms. Examples which may be mentioned are optionally substituted cyclophropyl, cyclobutyl, cyclozentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexagenyl, cyclohenotyl, bicyclo-[2,2,1
, l-hebutyl, bicyclo-[2,2,21-octyl and adamantyl. The optionally substituted aryls R1 and R2 are preferably aryls in which the aryl moiety has 6 to 10 carbon atoms. Optionally substituted phenyl or naphthyl are examples. Substituents on the phenyl ring are present in the o-lm- or p-positions. Further groups may be mentioned. In optionally substituted aralkyl R1 and R2, the aryl moiety and/or alkyl moiety may be optionally substituted, and the number of carbon atoms in the aral moiety is preferably 6 or 10, particularly 6, and the number of carbon atoms in the alkyl moiety is Preferably 1 to 4, especially 1 or 2, provided that the alkyl moiety is ara, n, -J(l), which may be linear or branched. Examples include optionally substituted benzyl and hypohenylethyl. The optionally substituted heterocycles R1 and R2 are heteroparaffinic, heteroaromatic or heteroolefinic 5- to 7-membered rings having preferably 1 to 8, especially 1 or 2, identical or different heteroatoms. , preferably a 5- or 6-membered ring.The heteroatom is oxygen, sulfur or nitrogen.Optionally substituted chenyl, furyl, oxasilyl, inxazolyl, thiazolyl, inthiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, Mention may be made, by way of example, of oxatriazolyl, thiatriazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl, pyrimidinyl, tetrahydrofuranyl, dioxanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, morpholinyl, pyronyl-2 and pyronyl-4. Alkyl, alkenyl, cycloalkyl, cycloalkenyl , cycloalkagenyl, aryl and aralkyl R1 and R2 are one or more, preferably 1 to 8
, in particular 1 or 2 identical or different groups Bs. It is very particularly preferred that the radicals R1 and R2 are unsubstituted or carry one substituent. The heterocycles R1 and R2 can have one or more, preferably 1 to 8, especially 1 or 2, identical or different radicals R4. It is very particularly preferred that the hetero QIR1 and R2 are unsubstituted or have one substituent R'. In the following description, 6-lower alkyl''' also refers to other atoms or groups (e.g., lower ar-xy, ncoA- (lower alkyl), etc.), preferably having 1 to 6 carbon atoms, especially 1 to 4 straight carbon atoms. Indicates chain or branched alkyl, optionally substituted methyl, ethyl, n- and i-propyl and n-
1i- and t-butyl may be mentioned as examples. 6-lower alkyl may be substituted with 1 to 5, in particular 1 to 3, identical or different halodan atoms, wherein the halodan atoms are fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine and chlorine. Methyl, chlorodifluoromethyl, bromomethyl, 2.2.2-trifluoroethyl and pentafluoroethyl may be mentioned by way of example. Bs is preferably a halogen, preferably fluorine, chlorine, bromine and iodine, especially fluorine, -, chlorine and bromine; amino; mono-lower alkylamino, preferably methylamino and ethylamino, and especially methylamino; di-lower alkylamino, preferably dimethylamino and diethylamino,
Especially dimethylamino: pyrrolidyl; piperidyl; HCO
-NH=; lower alkyl-C0-NH-1 preferably CH, -CO-NH-; H-CO-N-(lower alkyl)-1 preferably H-Co-NCCH, )- or H-C
o-NCC,H,)-; lower alkyl-CO-N-(lower alkyl)-1 preferably CH,-CO-N (C1
1s ) -; (lower alkyl) 2C=N-; lower alkyl -FIO, -NH-1 preferably CH, -8o, -
NH- and C,H,-8O, paddle H-1 and especially CH,-
, S'O, -NH-; lower alkyl-SO, -N- (lower alkyl)-1 preferably CHs-8o, -N (C
H, ) −; HO-8O, -NH-; HO-8o, -
N (lower alkyl)-5 preferred L<haHO-8o,
-NCCHa)- and UHO-8O, -NCC,H,)-
: Amidino: (lower alkyl) 2-N-CH=N-1Special 1CCCH,), N-CH=N-; Qv-CH=N-
, guanido, nitro, azide, hydroxyl, lower alkyloxy, preferably CM, -0- and C,H, -0-
1 special K CH, O-; H-Co-0-; lower 7 Lukiru'C0-0-1 t L < a CH, -Co-
0. C, H, -CQ-0- and CCHs)sCCo O-;
Lower Al # Lu Q-Co -Q-1 t t, <
u CH3-0-Co-0-1C2H, -〇 -CQ-
0- and UCCH,)sC-0-Co-0-; H2N-C
o-0-; lower 7 ru * ru NH-Co-0, preferably CH, -NH-CQ-0- and hcs, -NH-c
o-□-; (alkyl)2N-co-o-1 preferably (CH3), N-co-o-1 (C,H,), N
-Co-0-1QN-CO-0- and UH2N-8O,-
0-; lower 7 *ruNH-8O, -Q-1 preferably CH3-NH, -S O,, -〇- and C, H, -N
H-: EO, -Q-; (lower alkyl). N-8o, -0-1 preferably CCH,), N-8O,
-0- and CC, H,), N-8O, -0-; HOO
C- and H, N -CO-; (lower alkyl)*N C
0-1% (CH,), N-C0- and (C,H,),
N-C0-; 0HC-; HO-8o, -Q- and HE
-; lower alkyl-8-1 preferably C-8-1CF
3-S-1C, H17S- and CCH,), CH-8-
;lower alkyl-CH-1 preferably Ruso, -1 preferably CH,-8,0R-1CF, SO,- and CJ,-
so, -; group N-8O, -; lower alkyl-NH-8
O,-1 preferably CH,-NH-8O,- and C,H
, -NH-8O! -; (lower alkyl), N-8O,
-1 preferably (CHs) -8o, - and (C,H
,), N-8o, -;0N-so2-; group HO-';O
, -8-; straight-chain or branched alkyl having 1 to 60 carbon atoms, especially methyl, ethyl, propyl, impropyl, n-butyl, 5ec-butyl or tart-butyl, preferably methyl; furyl-2, and phenyl or Phenoxyla shown. When R4 is present on one or more carbon atoms of the heterocyclic groups R1 and R2, R4 is preferably lower alkyl,
Preferably methyl, ethyl and impropyl and especially methyl; cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, preferably 3 to 6 carbon atoms, especially cyclopropyl; trifluoromethyl group; halogen, preferably fluorine, chlorine or bromine; nitro, Amino: lower alkylamino, preferably CH, -NH- and C, Hs-NH-; di-lower alkylamino, preferably (CHs)*N- and (c', H,), #-; formylamino; acetyl Amino; CH, -〇-Co-N
H- and C.J. 0-CO-NH-; CH, -8O, -NH-; hydroxyl. Methoxy and ethoxy; methylthio and ethylthio;
CH, -8O, -; CHs-8O-; lower alkyl-N
H-8o,-; preferably C9-NH-802-; lower alkoxy-1 especially CH,0-CH,- and C,
Hρ-CH,-; heterocycle aldoimino (heterocycle is R
1 and R2), especially furyl-2-aldoimino:alkenylCR'' and as for UE2), especially allyl: and kyl-NH8O, -1 especially C
H, -NH-8o, -; (lower alkyl)2NSO,
-1 especially (CH,) , NSO,; HCO-; lower alkyl-CQ-1 preferably CmuCO-; lower alkyl-0-CO-1 preferably CE, -0-CO- and C
, Hρ-CO-; and -CN, lower alkyl-0-CO
-CH2-1 preferably CHsO-COCH2- or C
,H,0COCH,-; (lower alkyl-0),
CH-1 preferably (C, Hρ), CH-; HO-lower alkyl-, inxazolyl, thiazolyl, inthiazolyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, oxatriazolyl, thiatriazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrazinyl , pyrimidinyl, tetrahydrofuranyl,
Dioxanyl, pyrrolidinyl, piperidinyl and morpholinyl, preferably furyl. When R4 is present as a substituent on one or more nitrogen atoms of the nitrogen-containing heterocyclic groups R1 and R2, R4 is preferably lower alkyl, preferably methyl, ethyl, propyl and isopropyl, especially methyl and ethyl. ;-C
N group; -CHO; -Coo-CCCH,); Preferably 1000-CH,, -COOCJI, -000CRCCH,), and -C0O-CCCH,);
-Co -NH, -CO-NH-lower alkyl, preferably -CO-NH-CH,, -Co-NH-C,H
, and -CONHCH(CHs) x ; and -CO
-low O-rukyl, preferably 100-CH,,-Co-
02H, and -C□CH(CHs)! shows. The ring that R' and R2 may form together with the carbon atom to which they are bonded may be saturated or unsaturated. The unsaturated ring preferably contains 1 or 2 double bonds. The ring may contain one or more, preferably one or two, especially one heteroatom or group. Oxygen, sulfur and/or nitrogen are referred to as heteroatoms. Examples of hetero groups that may be mentioned are SO3- groups and lower alkyl-N
- group, in the case of a 6-membered ring, preferably one heteroatom or one heterogroup is present in the 4-position (relative to the carbon atom to which R1 and R2 are bonded). The following may be mentioned as particularly suitable rings: 2 The rings that R1 and R2 may form together with the carbon atoms to which they are attached include one or more, preferably 1 to 8, especially 1 or 2 rings. may contain identical or different substituents R5. R11 is preferably halogen, preferably fluorine, chlorine and bromine: hydroxyl; lower alkoxy, preferably methoxy and ethoxy; lower alkylthio, preferably methylthio and ethylthio; amino; lower alkylamino, preferably C1i, -NH- and C, H,-
NH-; di-lower alkylamino, preferably dimethylamino and diethylamino; -CM; -COOH; -CO
OCHll and -C00C2H6 groups: and straight-chain or branched lower alkyl, preferably methyl and ethyl. Particularly preferably, at least one of the radicals R1 and R2 represents hydrogen. is already present in the compound of 2m, or can be incorporated when the reaction is carried out in an aqueous solvent. Phenyl B may contain one or more, preferably 1 to 8, especially 1 or 2, identical or different substituents. This substituent is present in the O-1- and/or p-positions. Preferably one substituent is present in the p- or m-position. Examples of substituents that may be mentioned are halodane, e.g. fluorine,
Chlorine and bromine; alkyl having 1 to 6 carbon atoms, preferably 1 to 4, especially 1 or 2 carbon atoms; cyano and methylsulfonyl. Substituted phenyl groups B which may be mentioned in particular are hydroxyphenyl (preferably p-hydroxyphenyl), methylphenyl (preferably p-methylphenyl), cyanophenyl (Cm7 and Up-cyanophenyl), methylsulfonyl group (preferably p-methylsulfonylphenyl) and fluorophenyl group (preferably O-fluorophenyl # and (fi m -fluorophenyl). In the definition of T, the alkyl of alkyl-Co-Q- Preference is given to alkyl having 1 to 4 carbon atoms, in particular 1 or 2 carbon atoms. Examples that may be mentioned are methyl and ethyl, methyl being particularly preferred. , consisting of a 5- or 6-membered ring and containing 1 to 4, preferably 1 to 8, identical or different heteroatoms, where the heteroatoms are oxygen, sulfur and nitrogen. Preferably the heterocycle is It is unsaturated and particularly preferably contains two double bonds.The petero ring contains one or more, preferably one or two
, especially one substituent. Examples of substituents that may be mentioned are halogens, such as fluorine, chlorine, bromine and iodine, preferably chlorine and bromine, amino, lower alkylamino, di-lower alkylamino, lower alkyl, cycloalkyl (with 3 carbon atoms in the cycloalkyl part) ~7, preferably 5 or 6), trifluoromethyl, phenyl,
Benzyl and preferably acylamino having 2 to 5 carbon atoms, especially 2 or 8 carbon atoms. The following may be mentioned as particularly suitable -8-Het. The -S-phenyl group in the definition of T may contain one or more, preferably 1 to 8, especially 1 or 2, identical or different substituents. Suitable substituents are those mentioned above as possible substituents for the group -8-Het. Very particular preference is given to compounds according to the invention in which C" is in the D-=R-form. All crystalline and hydrate forms of the compounds of general formula I according to the invention and their salts likewise exhibit antibiotic activity. The halogens W are fluorine, chlorine and bromine, preferably bromine or chlorine, especially chlorine. Nucleophilic removable groups in the definition of W include all nucleophilic groups commonly used in organic chemistry and among others. Angew,
Chem, 81.54B (1969). Non-toxic, pharmacologically acceptable salts of the compounds of formula I are salts of the compounds with inorganic and organic bases at the acid cargexyl group or at the acid carboxyl and sulfonic acid groups. Bases that can be used for this purpose are all bases commonly used in pharmaceutical chemistry, especially in antibiotic chemistry. Examples of inorganic bases that may be mentioned are alkali metal and alkaline earth metal hydroxides, alkali metal and alkaline earth metal carbonates, and heavy alkali metal carbonates, such as sodium and potassium hydroxide, calcium hydroxide and Magnesium hydroxide, sodium carbonate and potassium carbonate,
Calcium carbonate, sodium bicarbonate and potassium bicarbonate: aluminum hydroxide and ammonium hydroxide. As the organic amine, 1% secondary and 8th aliphatic amines and heterocyclic amines can be used. Examples which may be mentioned are di- and tri-lower alkylamines, such as diethylamine, triethylamine, tri-β-hydroxyethylamine, procain, dibenzylamine, N,N'-dibenzylethylenediamine,
N-benzyl-β-phenylethylamine, N-methylmorpholine and N-ethylmorpholine, 1-ephenamine, dehydroabiethylamine, N,N'-bis-dehydroabiethylethylenediamine and N-lower alkylpiperidine. So-called basic amino acids, such as lysine or arginine, can also be used advantageously as bases. Particularly preferred salts are the sodium salts. Very particularly preferred compounds of formula I are those in which the radicals are defined as follows: R represents hydrogen; with the proviso that R1 represents hydrogen; and R2 represents halogen, in particular fluorine, chlorine and bromine. ), carbon number 1
~4 alkyl (especially methyl), C1-4 alkoxy (especially methoxy), nitro, cyano, C1-4
Alkylsulfonyl (especially methylsulfonyl) or C
Phenyl optionally substituted with HsOOC-; or optionally /S logon at position 4 or 5 (especially chlorine or bromine)
, No, , alkyl or alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms or CH, Co. represents furyl or chenyl substituted with CH,- and preferably bonded in the 2 and 8 positions; or pyridyl (preferably pyridyl-3), and A represents -CE, -CH,-; and B is phenyl,
hydroxyphenyl (preferably -IL< is p-hydroxyphenyl) or hacyclohexagenyl (preferably cyclohex-1,4-dien-1-yl); and Y represents a group\, where T is hydrogen, - o-co-CH, represents thiadiazolylthio or tetrazolylthio optionally substituted with hydroxyl or alkyl having 1 to 4 carbon atoms or CFs; and C2 is present in the form D-=R-. Further very particularly preferred compounds include the sodium salts of the compounds as defined above. The compound of general formula (1) used as a starting material is already known or can be produced according to known methods. All crystalline forms, hydrate forms and salts of the compounds of general formula (1) are suitable for use as starting materials in the process according to the invention. Examples that may be mentioned are α-aminobenzyl-penicillin, α
-amino-p-hydroxybenzylpenicillin, α-amino-p-methylbenzylpenicillin, α-amino-p
-Chlorbenzylpenicillin, 6-[2-amino-2-
(1,4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido]-penicillane L7-(α-amino-phenylacetamido)-8-methyl-cef-8-em-4-cal&
7-acid and Hif-(α-amino-phenylacetamide)
-3-acetoxy-methyl-cef-8-em-4-carboxylic acid. As the salt of the compound of formula (1), it is preferable to use a salt with the above-mentioned base suitable for producing a salt of the compound of formula IO. Sodium salts are particularly preferred. Compound No. 2 used as a starting material can be produced according to a known method, for example, as follows (see J, A
, C, S, '18.5849 (1956)): The following are examples of compounds of general 2) according to the present invention: 1-/
Lorcarbonyl-2-oxo-8-benzaliminoimidazolidine, 1-azidocarbonyl-2-oxo-8-
Benzalimino-imidazolidine, 1-chlorocarvinyl-2-oxy-8-C4-chloro)-benzaliminoimidazolidine, 1-chlorocarvinyl-2-oxo-
3-(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidine, 1-chlorocarvinyl-2-oxy-3-(4-nitro)-benzalimino-imidazolidine, 1-chlorocarvinyl-2-#ki7-8- (4-cyano)-benzalimino-imidazolidine, 1-chlorocarbonyl-2
-oxy-s-(4-methylsulfonyl)-benzalimino-imidazolidine, 1-chlorocarbonyl-2-oxo-8-(thiophene-2-aldoimino)-imidazolidine, 1-azidocardani-2-oxy-8- (
Thiophene-2-aldoimino)-imidazolidine, 1
-chlorocarvinyl-2-oxo-8-(furan-2-
aldoimino)-imidazolidine and l-azidocardani-2-oxo-8-(furan-2-aldoimino)
-Imidazolidine. Compounds 2) in which W is azide can be prepared according to conventional methods, for example from the corresponding compound m in which W is halogen, for example by reaction with an alkali metal azide. Diluents that can be used in the process according to the invention are those which are miscible with water and all inert organic solvents, preferably water. These include, among others, lower dialkyl ketones/, such as acetone and methyl ethyl ketone, and cyclic ethers, such as tetrahydrofuran and dioxane; nitriles, such as acetonitrile; lower dialkyl formamides, such as dimethylformamide; lower alkyl alcohols,
Examples include ethanol and improper tool, and dimethyl sulfoxide. These solvents can be used both as mixtures with each other and, optionally, with water and one or more of these solvents. Thus, the process according to the invention can be carried out in the presence of (CL) water alone, (b) one or more organic solvents alone, or (C) water and one or more organic solvents. If the pH during the reaction can be determined due to the presence of water, the pH of the reaction mixture is preferably adjusted to 6.5-7.5 by adding a base or by using a buffer mixture. to be maintained. However, the method according to the invention uses different p
H range, for example 4.5 to 9.0 or 2.0 to 4.5
It can also be done very easily. Furthermore, in a water-immiscible solvent, such as a hydrocarbon such as chloroform or methylene chloride, in the presence of an organic base, preferably a lower alkylamine, such as triethylamine or diethylamine, or a cyclic base, such as N-ethylpiperidine. reactions can be carried out. The reaction is carried out in water and water-immiscible solvents such as lower alkyl ethers such as diethyl ether; halogenated hydrocarbons such as chloroform and methylene chloride; carbon disulfide; inbutyl methyl ketone; emethers such as ethyl acetate; and aromatic hydrocarbons. , for example in a mixture of benzene. In this case, the mixture is stirred vigorously and the pH is brought to 4 by adding a base or by using a customary buffer solution, such as a phosphate, acetate or citrate buffer.
．． It is advisable to keep it between 5 and 9.0 or for example between 2.0 and 4.5. However, the reaction can also be carried out in water alone in the absence of organic solvents, in the presence of organic or inorganic bases, or with the addition of customary buffers. As acid binders all acid binders commonly used in antibiotic chemistry can be used. These include, for example, inorganic bases and organic bases that are difficult to acylate as a result of steric hindrance. Sodium hydroxide and potassium hydroxide can be exemplified as inorganic bases. Organic bases that can be used are virtually all open chain or cyclic amines that are not easily acylated or acylated. Examples of bases that may be mentioned are tertiary amines, preferably lower alkyl amines,
Examples are triethylamine and/or cyclic bases such as pyridine, and secondary amines that are difficult to acylate, such as dicyclohexylamine. The addition of a base in the process of the invention is only necessary if an acid compound is formed during the reaction, for example W is a halogen or an azide. The reaction temperature can be varied within a substantial range. Generally the reaction is from about -20 to about +50C, preferably from 0 to 20C.
It will be held in However, as with many chemical reactions, higher or lower temperatures than those mentioned above may be used per se. The reaction can be carried out under normal pressure, but can also be carried out under reduced pressure or increased pressure. Normal pressure is generally used. When carrying out the process according to the invention, the proportions of the reactants of formulas (1) and (2) may be varied within a wide range as long as the results are not adversely affected. For example, the starting materials can be reacted with each other in equimolar amounts. However, it is advantageous to use an excess of one of the two reactants in order to facilitate the purification or to produce the desired penicillin in pure form and to increase the yield. For example, the reactant of general formula n is used in an excess of 0.1 to 0.8 molar equivalents, thereby reducing the decomposition of the reactant of general formula (i) in the aqueous solvent mixture. Excess reactant of general formula H can be easily removed during work-up of the reaction mixture since it is readily soluble in the aqueous mineral acid. However, on the other hand, if the reactant of general formula
．． It may be used in an excess amount of 0 molar equivalent;! :I can go to U. As a result, the compound of the general formula (1) can be well utilized, and the decomposition of the reactant of the general formula (1) which occurs as a side reaction in an aqueous medium is offset. The purity of the antibiotic is hardly affected since the compound of general formula (1) added in excess is easily added to the neutral nitrogen-containing heterocyclic compound which can be easily removed in water. The amount of base that can be used is determined, for example, with regard to maintaining the desired pH value. Two molar equivalents of base are preferably added since pH measurement and adjustment is not possible or possible or pointless without the presence of sufficient amounts of water in the diluent. The treatment of the reaction batches for preparing the compounds according to the invention and their salts is carried out essentially according to methods generally known for producing these compounds. The separation and purification of the compounds according to the invention and the liberation of the free acids from the salts or the conversion of the free acids into salts can also be carried out according to general organic chemistry methods known to those skilled in the art. Compounds of general formula I in the free acid form have the same kind of antibiotic activity, whether they are crystalline or amorphous and whether they are anhydrous or in the various hydrated forms. Similarly, the compounds of general formula I, in the form of their salts, e.g. Has activity. The compounds in the table below are examples of novel compounds: Table A (IV) (A) I) R' represents hydrogen, (1) HH 62) 4-C14-HO- (8) 4-CHsOH K) , 4-NO, l-1 G)) 4-CN H Button 4-CH35o, H (7) 4-CH,So, 4-HO-(1) HHH (2) HH4-0H (8) HCH,H (4) HC, 1mm H (5) Hi-C, H2N (7) HCH,OCH,H (8) HC,H,OCH,H (9) HCC,HHong CHH (10) HCH,S H ( li) HCH,OH (12) HC2H,OH (1B) H0HC-H (14) HQ return H (15) HCl1sSo, H RT R8R6 (16) HCHsCo H (17) HCH,QC ant H (18) HC90 COH (19) HCJI, OCOH (20) HF H (ゑl) HCI H (22) HBr H (28) HC So, NHH (24) 1cJIr HH (25) HHOC Karasu H (26) HCH, NH30, H (4) n) R” represents hydrogen: B represents phenyl: R2 is the following combination; (D [F]) (8) (4) You) (9) (Shame)
(2) CH. (wing) (CH,), NC0-; (3) ■) B represents phenyl; RI R2 (1) CH, CH3 (4) CF, C, H. (5) Cyclohexyl H (4) W) Bl/i cyclohexa-1,4-diene-1
-Represents yl, (1) HC, H. (2) H4-CM, QC, H. (8) H4-CH380, C6H. C/1) V) B represents phenyl; and (1)
(2) ■) (4) n υ (5) (6) (η (V) ■ I) R” represents hydrogen; T represents 10-Cα million; RII R6 (1) HH (2 ) 4-C14-Ho- (8) 4- CHρ H (4) 4-No, H (5) 4-CM H (6) 4-CH,So, H (T) 4-CH,So, 4- HO-(1) HHH (2) HH4-0H (8) HCHs H (4) HC crystal H (5) H1-CA H (6) H-H (7) HCHsOCH,H (8) HC,H,OCR , H B 'r Ha Ha (9) H (C, Zf, Q), Cff H (10) H
CHlS H (11) HCH,OH (12) HC,Hρ H (183H0HC-H (14) HO,NH (15) HCH,So, H (16) HCM,Co H (17) HCH,0COCH,H ( 18) HCH, OCOH (19) HC, H, OCOH (20) HF H (21) H-CI H (22) HBr H (2B) HCB, So, NHH (24) s CJi? HH (25) HHOCH, H (26) HCM SO, H ■n) E” represents hydrogen: B represents phenyl;
TId, -〇-Co-CHs: R1 is 2 α) (2) (8) ■ ω) (6) ff) (8) (9) (10) (11) (12 )(13)'
(14) (15) (16) (17) (18) (
19) (24) CCH, ), NGO-; (t)nD B represents phenyl: T is -0-CO-
Represents CH. (1) cHs CHs Rs R2 (滲 CF, C, H. (5) Cyclohexyl H U3) B represents cyclohex-1,4-dien-1-yl; T represents 10-COCHs, (1 ) HC,H. (2) H4-CH, QC6H4 (8) H4-CH, So, C6H4 ■V') B represents phenyl; T is 10 -COCH
. (1) (2) (8) (4) υ (5) (6) (7) (1)H C6H50H (5) ■ B represents phenyl; 1 \ T / 2 (1) [ >=7V -ococHs The active compounds of the present invention combine low toxicity with potent and broad-spectrum antimicrobial activity. As a result of these properties, they are of interest as chemotherapeutically active compounds in pharmaceuticals, inorganic and organic materials, especially all kinds of organic materials, such as polymers, lubricants, paints. Used as a compound to preserve fibers, leather, paper and wood, food and water. The active compounds according to the invention are active against a wide range of microorganisms. They can be used to combat Gram-negative and Gram-positive bacteria and bacteria-like microorganisms and to prevent, ameliorate, and/or treat diseases caused by these pathogens. The active compounds according to the invention are particularly active against bacteria and bacteria-like microorganisms. They are therefore particularly suitable in interstitial and veterinary medicine for the prophylaxis and chemical treatment of local and systemic infections caused by these pathogens. For example, local and/or systemic diseases caused by the following pathogens or by multiple of the following pathogens can be treated and/or prevented: Staph2/1ococci
Micrococcus species such as Staphylococcus spp.
Auruus (Staph, aweus), 5tap
h,:r-epiderrnidis
), 5taph, cgτogenes
) and GcLffkya te
tragena) ; Strezotokotsu C3trept
Lactobacteria x (Lac
tobacteriaceae), such as Streptococcus girognes C8tτ. pyrogens), α- or β-hemolytic (
haemolYtic) Stregutokoshi, Str,
Cfaeoalis) (EfLterOC-occi), Str, agalactiae, Str, lactis (L
actis), Str, Ikui (gqllJi), St
r, anerobis and Diploaoccrb
spnerbm,o-Bi(16) (= Pn, erbmococci); Neisseria species such as Neisseriae (Neisseriae);
Neisseriaceae), e.g. Neisseria C=N,) gon
orrhoeae) (Gonococci)
), N. Meningitidis Cme7Lingitid,
is ) (Meni/Gokotushi = Meni-ngococ
ci), N, catαrrha l
i s) and N, flapa (ftcLvCL); Corynebacteria)
Corynebacteria such as Corynebacterium sifteri (r-CC, diphtherias),
C. pyrognes; C. diphtheroides;
rotdes), C, acnes, C
+ Parts Zm (parvrbm), Q, g screws (bov
is), C, renaLe, C, Obis Co
vis) and C. mrbrisep
ti-cwn), Listeria bacteria (Lis
teriabaa teriα), e.g. Listeria monocytodanes Cmonocytogenes),
Erysipelothrix bacteria (Erysipel)
othrizbacteria), e.g. Erysiperosrix insifuosa←1nsidiosa)
and CKwthia bacte
ria), for example Cassia zopfii
x Mycobacterioses
) Pathogen-like Mycobacterium
ia-ceae), such as Mycobacterium tuberculosis (M, tuberculosis), M
, ? so-called atypical mycobacteria of groups I, M, lepf-
Escherio of the Cori CCa1t) group.
h-4ae) Bacteria-like Enterobacteriaceae;
bacteria), such as Yersieritia coli, Enterobacter (Enierobacter=E,
) /4 Cutilia, such as E, Aeromonas and E, cloacae, Klebsiella CK
lebsiella) bacteria, such as Pneumoniae, K. ozaenae, Etwiniae, such as Erwinia CE.
rwinia) species, Serra-tia
, for example Sarlatia fusescens Cmarcesct
tns), 10 Proteae bacteria of the Protgss group CP
roteus=Pr,), e.g. Pr, vulgaris (v
rblgalis), Pr, morganii (morga
nii), Pr, Vtdari Crettgeri) and Pτ, mirabilis, Pro'tIidencia, e.g., t Haprovidencia sp., Salmonellae
elleatt): Salmonella (Sa 1m, ox
e l l a (=S,)) Bacteria, such as S,
paratuP 屓 A and B, S, tttphi, S, enteritidis (@%te
ritidis), S., Collen Swiss (choLg-
rae 5rbis) and S. Typhi murium (ty
phimurixm, ), and Sigra C8higeLL
a=S,) Bacteria, e.g. sh, decenteri x
(dysenteri-ag), sh, ambigua C
amb smell zcL), Sh, flexneri (fjgzsg
ri), sh, z ijii (boydis) and Sh, nnnei (sossgi); Bushidomonas (Ps
etbdcnn, o%as=Ps, ) /4 Cuchilia-like Zoshudomonadasee CPse1Ldomo-7
> adac eae ), for example P8+ aeruginosa (α
eτwgi-xosCL) and Ps, pseudoma-1Lei, and Aeromonas (
Aetrononas = A, ) /'Cuchilia, e.g. A, LiqlLefacie
ns ) and A, hydr-ophyl
α); Vibrio (Vibrio=V,) T-C3prillaceae), e.g. V
, Koren, V. Prochus and V. Fuetasge et.1.
Ls), and Hispirillum C3pirillrbrrb)
/Z Cutilia, e.g. Spirillum Minas ifL
倶）; Bastiurela CPa5teurrella=Past,
) Tsukuu like Noguchiria? Bacteriaceae CPar
vobac-teriaceae) or pulcellase:
r-CBr1Lce L1aceae). For example, PG B l, MaJLy Toshida Cmultoc
ida), Pa5t. Pestis CYersixiα)
, pCLst, pseudotuberculosis (pseu
dotv, berculosis) and Pa5t, ttbrargnsis, pulsella (B
urce l 1a=Er, )/' Cutilia, e.g. Br. a? - αbortss, By, melitensis (
rneLitensis) and Br, Switzerland (szjs
), Haemophilus (Hattmophilus=H,)
/'Kuderia, for example H'+ 4 y full zyse (1x
fLuenzae), H. Ducray (drbcrey)
i), H. Swiss, H. Kanime (6a-nis) and H. aegllpitcxs, Gi-
BordetelLa=B, NoNcutilia, e.g. B, pertrbssis
and B. CBronchisepti
ca), and Moraxella
Bacteria, such as Moraxella lacunata (rat, r
T, tana) ; Bacteroides (flac te
roidea=B,) Bacterioidaceae such as Bacteria, such as B, fragilis, and B,
Serpens
=Sph, ) Bacteria, such as sph + necropho-rtbs, sph, necroticus and sph, bilognes: aerobic spore-forming organisms such as Bacillus CBaciLL
aceae), such as Bacillus anthracis (Ba
cillus (=B, ) tbnthracis)
(B, subtilia and B, cereus) and anaerobic sporulating Lostrizoia CC1ost-ridiα), e.g. Clostridium partling yx CClostrid
iumC=C1,) perfrinrtena), C
1, septicium, ct, oedemtbtien, C1, histolyticwn CL, theta = (
tetani) and Ct, Z talinum (botuli
tnbsn) s is Lelia (Boreliα=B,)
Spirochaetaceae like bacteria C3 ptroch rope 4
ceae), for example B. ecrbrrentiα and B, pincentii (vinoextii), and treponema (Tr
eponema=Tr, )/l / terrier, e.g. T
r, /f pallidum. T de, Per t 1nne and Tr,
caratium (caraterbtn), and Leptospira CLeptospi-ra = L,) bacteria - Leptospira interrogans
), for example, ic tero hemorrhagiae (ic tero
haemorrhagiae), L. canicola (ca.
nicoLa), L. Gritspotyfuosa Crtrtpp
o-typhosa), L, Pomona Cpomosa),
L, Mitis (miti8) and Davis (b olJ
is ). The pathogens mentioned above are merely illustrative and do not limit the invention. The following may be mentioned as examples of diseases that can be prevented, ameliorated and/or treated by the active compounds of the invention:
Respiratory and throat diseases: otitis; pharyngitis; pneumonia; peritonitis;
Nephritis; cystitis; endocarditis; systemic disease; bronchitis; arthritis; local disease. The present invention can be carried out by mixing the compound of the present invention as an active ingredient with a solid or liquefied gas diluent, or with a liquid diluent other than a solvent having a molecular weight of 200 or less (preferably 850 or less) in addition to the presence of a surfactant. Provided is a pharmaceutical composition comprising: The invention is further characterized in that it contains the compounds of the invention as active ingredient in the form of disinfectants or propellants (including aerosols), syrups, isotonic aqueous solutions containing the active ingredient in an aqueous or non-aqueous diluent. to provide a pharmaceutical composition. The invention furthermore provides a medicament in dosage unit form, characterized in that it contains a compound of the invention, alone or in admixture with a diluent. Furthermore, the present invention provides tablets (including sweetened tablets and granules), sugar-coated tablets, capsules, pills, ampules, or crude drug forms, which are characterized by containing the compound of the present invention alone or mixed with a diluent. give the drug. Herein, ``drug'' means a physically distinct portion of a mass suitable for the administration of a drug. ``6-dose unit form'' refers to a daily dose of a compound of the invention or its means a portion of a physically distinct mass suitable for the administration of a drug containing divided (up to 4) or subdivided (up to 40) doses. Whether the medicament contains 3's or more in the daily dose or e.g. daily dose, the medicament is administered once or e.g. It would depend on whether or not. Pharmaceutical compositions according to the invention can be used, for example, in soft creams, gels, pastes, creams, suspensions, solutions and emulsions, syrups,
It may also take the form of granules or powders. Diluents that may be used in pharmaceutical compositions suitable for forming into tablets, dragees, capsules and pills (e.g. granules) include: @) Fillers and extenders, such as starches; sugar, mannitol,
and silicic acid; (b) a binder, such as Cal? (6) Wetting agents, such as glycerol; (d) Disintegrants, such as agar-agar, calcium carbonate and sodium bicarbonate; (e) Dissolution retardation resorption enhancers such as paraffins; G7) surfactants such as cetyl alcohol, glycerol monostearate; @) adsorption carriers such as kaolin and bentonite; (<) lubricants, e.g. Talc, stearinated calcium and magnesium and solid polyethylene glycol. Tablets, dragees, capsules, and pills formed from the pharmaceutical compositions of the present invention may have conventional coatings, wrappers, and protectors that may contain opacifying agents. They can be shaped so as to release the active ingredient, preferably in a particular part of the gastrointestinal tract, preferably over a period of time. Coatings, wrappers and protectors may be made from polymeric substances or waxes, for example. The ingredients may be in the form of microcapsules with one or more of the diluents mentioned above. Diluents that can be used in pharmaceutical compositions suitable for formulation into herbal medicines include, for example, common water-soluble or water-insoluble diluents such as polyethylene glycols and fats such as cocoa oil and CI & alcohols and C□6 fatty acids. higher esters such as esters) or mixtures of these diluents. Pharmaceutical compositions which are pastes, creams and dals are prepared using, for example, common diluents such as animal and vegetable fats. Waxes, paraffins, starches, cant gums, cellulose-derived polyethylene glycols, silicones, bentonites, silicic acids, talc and zinc oxide or mixtures of these substances may be contained. Pharmaceutical compositions which are powders and propellants can be prepared, for example, by using common diluents such as lactose, talc, silicic acid, aluminum hydroxide,
It may contain calcium silicate, and polyamide powder or mixtures of these materials. The aerosol propellant may contain one, for example a common propellant, such as a chlorofluorohydrocarbon. Pharmaceutical compositions that are solutions and emulsions may contain, for example, the usual diluents (excluding, of course, the presence of surfactants and solvents with a molecular weight below 200 as mentioned above), e.g. solvents that dissolve the drug and emulsifiers. . Special examples of such dilutions are water, ethyl alcohol,
Inpropyl alcohol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl zoate, zolobylene glycol, 1,8-butylene glycol, dimethylformamide, oil (e.g. ground nut oil), glycol, tetrahydrofurfuryl alcohol, pre- It is a fatty acid ester of ethylene glycol and hinrubitol, or a mixture thereof. For parenteral administration, solutions and emulsions should be sterile and suitably isotonic with blood. Pharmaceutical compositions that are suspensions use common diluents. For example liquid diluents such as water, ethyl alcohol. propylene glycol, surfactants (e.g. ethoxylated instearyl alcohol, polyoxyethylene rubit and nrubitan esters), microcrystalline cellulose,
Aluminum metahydroxide, bentonite, agar and tora can contain aluminum and mixtures thereof. All pharmaceutical compositions according to the invention may also contain colorants and preservatives as well as fragrances and flavoring agents (for example tsuca oil and eucalyptus oil) and sweetening agents (for example saccharin). The pharmaceutical composition according to the invention comprises about 0.1 to 99% of the total composition.
．． 5. Preferably it has about 0.5-95% by weight of active ingredient. In addition to the present compounds, pharmaceutical compositions and medicaments according to the invention include:
It may also contain other pharmacologically active compounds. They may contain more than one compound of the invention. The diluent in the medicament of the invention may be any of those described above with respect to the pharmaceutical composition of the invention. Such agents may contain a solvent having a molecular weight of less than 200 as the sole diluent. The distinct bulk portions (either in dosage unit form or otherwise) constituting the medicament of the invention may be, for example, any of the following: Tablets (including sweeteners and granules), pills, dragees, capsules, herbal medicines and ampoules. Some of these forms are designed to retard the release of the active ingredient. Such capsules contain a protective envelope that physically separates the portions of the drug and allows it to be bulked. The preferred daily dose for administering this drug is 50 to 50% of the active ingredient.
~25? It is. The preparation of the pharmaceutical compositions and medicaments described above may be carried out according to methods known in the art, e.g. by mixing the active ingredient with a diluent to form a pharmaceutical composition (e.g. granules) and then converting the composition into a medicament (e.g. tablets). Furthermore, the present invention provides a method for treating human and non-human animals, characterized in that the compound of the present invention is administered to animals alone or mixed with a diluent or in the form of a medicament of the present invention. provides methods for eliminating (including prevention, curing and treatment) modulation of carbohydrate metabolism in patients with active compounds administered orally, parenterally (e.g. intramuscularly, intraperitoneally or intravenously) or rectally, preferably It is understood that the administration may be orally. Suitable pharmaceutical compositions and drugs are therefore those suitable for oral administration such as tablets, pills, powders, suspensions and capsules. This method of administration is preferred. for oral and parenteral administration. The invention includes medicated feeds containing compounds according to the invention and nutrients for use in veterinary medicine. Examples of suitable nutrients include oil cake, grains (e.g. barley).Includes fish meat, soybean meat, spent sugar beet chips, fresh grass, hay and skimmed milk.In general, to achieve the desired results in human and veterinary medicine, the active compounds according to the invention must be administered for 24 hours. total amount of about 5 to about 1000, preferably 20 to 800
It has been found to be advantageous to administer the dose in divided doses at a dose of 900 ml per day. In the latter case each administration preferably contains from about 1 to about 50.0 mg of active compound according to the invention. Especially 10-100
■Includes /Kg body weight. However, deviations from the above-mentioned doses and in particular as a function of the nature and weight of the subject to be treated, the nature and severity of the disease, the nature and method of administration of the drug preparation, and the time and interval at which the administration is carried out are not permitted. is necessary. Thus, in some cases it may be sufficient to treat with less than the above-mentioned amounts of active compound; in all cases the above-mentioned amounts of active compound must be exceeded. The particularly required optimum doses and dosages of the active compounds can be readily determined by those skilled in the art on the basis of their specialized knowledge. When used as additives to foods, the novel compounds can be administered in common concentrations and formulations with feed or feed preparations, or with drinking water. Infections with Gram-negative or Gram-positive bacteria can thereby be prevented, ameliorated and/or treated, and growth promotion and improved nutrient absorption can equally be achieved. Regular penicillin and cephalosporin (cepha)
Losporixs) is characterized by a strong antibacterial effect as demonstrated by in vivo and in vitro experiments and by oral absorption. The penicillins and cephalosporins according to the invention can be combined with other antimicrobial active compounds, such as penicillins, which are especially resistant to penicillinase, in order to widen the range of action and increase the action, especially in the case of β-lactamase-forming bacteria. can. Examples of such combinations are oxacillin or dicloxacillin:y
(d-4clo-zacillin). According to the invention, nigiline and cephalosporins may be used together with aminoglycoside antibiotics 9, such as guntamicin, sisomicin, kanamicin, amikacin or togeramicin, in order to widen the spectrum of action and increase the action. The activity of the β-lactam antibiotics according to the invention can be illustrated by the following in vivo and in vitro experiments: L In vitro experiments Example 1.8., which can be considered as a typical representative of the compounds according to the invention. ．． 2.8. and 2.4. Müller CMrbler with 0.1% glucose added - Tip 7 (H6nton) 100μf/+d in nutrient soup
diluted to a content of In each case, the nutrient solution contained between 1X10' and 2X10' bacteria/wt. Each tube containing this mixture was incubated for 24 hours and the turbidity was determined. No cloudiness indicates the compound is active. 1 at a dose of 100μf/-
There was no turbidity when culturing the following bacteria (sp, =
Species): Klebsiella pneumoniae: E, Ko UBE; Salmonella 8p, ; Sigla 8p, ; Proteus, indole negative and indole positive; - Mother Stureella pseudopperculosis: Pulsella sp, ; Haemophilus influenzae; Keeptella Staphylococcus aurius 138: Neisseria cameraris 8p, Nijiprococcus neomonie”I)-p Streftococcus spiognes W: Enterococcus 8p
, ; Lactobalaras 8p, ; Corynebacterium diphtheriae gravis : Corynebacterium pyogenes M
; Clostridium tetani ; Bushdomonas aeruginosa 8p, : Bacteroides fragilis 8p, 0 2 In Vivo Test The following Table 1 shows the action of the compounds according to the invention against one bacteria in an animal experiment with white mice. In each case white mice of the CF1 generation were infected intraperitoneally with the bacteria described. Table 1 E. coli C1652X150 Klebsiella 68 2X150 Treatment: 2 doses 80 and 90 minutes after infection. EDto. is the dose at which 100% of infected animals still survive after 24 hours. The following manufacturing examples illustrate the method according to the invention. The α-aminobenzyl-penicillin used in the following preparation example contained about 14% water, but anhydrous α-aminobenzyl-penicillin [see U.S. Pat. No. 8,144,445]
can be used as well. The α-amino-p-hydroxybenzylpenicillin used in the production examples contained approximately 18% water, but anhydrous α-amino-p-hydroxybenzylpenicillin contained approximately 18% water.
p-Hydroxybenzylpenicillin can be used as well. The 6-[2-amino-2-(1°4-cyclohexadien-1-yl)-acetamido-penicillanic acid used in the production examples was substantially anhydrous. The 7-(α-amino-phenylacetamide)-3-methyl-cef-8-em-4-cardoic acid used in the production example contained about 5% water, but anhydrous 7-(α-amino-phenylacetamide) -8-methyl-cef-8-m-4-
Karugin ffi 4 same 6! DC can be used. The anhydrous 7-(α-amino-phenylacetamide)-8-acetoxymethyl-ceph-8-nimo-4-calcinic acid used in the production example contained 8% water, but the anhydrous 7-(α-amino-phenylacetamide) )-8-acetoxymethyl-cef-8-em-4-carnic acid can likewise be used. The water content of the starting compounds is not critical for carrying out the process according to the invention. i?Z)” indicates a special α-aminobenzylpenicillin with the D=R-form in the side chain;
in)" indicates a special α-amino-p-hydroxy-benzylpenicillin having a D=R-form in the side chain, and"
"epicillin" has D=R in the side chain.
- shows a special α-amino-α-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-)f penicillin. “Cefalegicin (Cefaleπji)” D in the side chain
7-(α-amino-phenylacetamido]-8-methyl-cef-3-em-4-carboxylic acid with the =R-form and “cephaloglycine (cephaL)
oglycine)” is a special 7-(α-amino-phenylacetamide)-8 with D=R-form in the side chain.
-acetoxymethyl-cef-8-em-4-carboxylic acid. The NMR spectra of the compounds according to the invention are p
cD, recorded in OD solution. The symbols in parentheses have the following meanings: 8 = singlet q = quartet d = = doublet normal = multiplet t = 81 line AB = AB system IR spectra of compounds according to the invention unless otherwise specified Recorded in paraffin oil suspension. Explanation of the abbreviations used in the production examples: THF=tetrahydro7/DMF=dimethylformamide Room temperature=about 20C The yield shown in % is the yield in % of the theoretical amount. Production example L L 2-oxyimidazolidine (81.5 parts by weight) was added to 2N
Dissolved in sulfuric acid (1000 parts by volume) and heated the solution to 8-6C.
A solution of sodium nitrite (25.25 parts by weight) in water (50 parts by volume) was added dropwise over 18 minutes with stirring and cooling, and the mixture was then further heated in a water bath for 1 hour.
．． Stirred for 5 hours, purified zinc powder (55 parts by weight) was added to 1
It was introduced over time. The mixture was stirred for an additional 0.5 hour while cooling with ice and for 1 hour at room temperature. Unconverted zinc was then separated from F and washed with a small amount of water. Benzaldehyde (85 parts by weight) was added to the combined F solution, and the mixture was vigorously stirred for 0.5 hour. Then, the precipitated l-pendelimino-2-oxyimidazolidine was separated by F and dried (49,
2 parts by weight: melting point = 194-200C) and then recrystallized from ethanol. Yield 41.4 parts by weight, melting point = 2020° IR spectrum 1720 cm-' (c = 0). Calculated value: C68, 5H5, 9N22.2 Analysis value: (:'
64. I H5, T N22. Tl-pendelimino-
A mixture of 2-oxo-imidazolidine (11,7 parts by weight) (ref. LL), benzene (120 parts by volume) and triethylamine (18,8 parts by volume) is heated to boiling, then trimethylchlorosilane (10 parts by weight) A solution of beneyne (50 parts by volume) of 1 part) was added dropwise over 1 hour with stirring. The mixture was then kept at the boiling point for a further 5.5 hours, and the triethylammonium hydrochloride that had separated was separated off hot and washed with hot benzene. A solution of phosdan (6.2 parts by weight) in benzene (30 parts by volume) was added to the cooled and combined benzene F solution. The mixture was then left well-sealed at room temperature overnight. Excess phosgene present was then removed with a stream of dry air. 1- Chlorcal? Ni-2-oxy-3-benzalimino-imidazolidine was filtered off and dried. Yield 8.91 parts, melting point = 250-252C (decomposed). IR spectrum: 1 g 00 cm-” (-Co
-Cl) Calculated value: C52,5H4OG'114.1
#16.7 Analysis value: C51,8H5,60'j14.6
N16Ba ampicillin (14 parts by weight) was suspended in 80% aqueous tetrahydrofuran (140 parts by volume) and dissolved using the minimum required amount of triethylamine (at this time pH = 8.0).
; 1-chlorocarbonyl-2-oxy-8-benzalimino-imidazolidine (7.8 parts by weight) (see L2.
) was gradually introduced with stirring, and at the same time the pH was maintained at 7.0-7.5 by appropriately adding triethylamine. The mixture was then further stirred (approximately 1-2 hours) in which triethylamine still had to be added to further maintain the above mentioned pH range. The mixture was then diluted with water (200
(parts by volume), the pH was adjusted to 6.5, most of the tetrahydrofuran was distilled off under vacuum, and the remaining aqueous solution was washed once with water in a separate liquid container, then covered with ethyl acetate, and stirred. While stirring, the mixture was acidified to pH 2 with dilute HCl. The organic phase was then separated and washed with saturated NaCl solution, MgO,
diluted with an equal volume of ether, then treated with methanol-containing sodium 2-ethylhex/acid in ether until precipitation ceased. 6-(D-α-[(2-
Oxo-3-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-carnylaminoco-phenylacetamide)-
The sodium penicillanate was filtered off, washed with ether, then with a mixture of ether and methanol (5-10%) and impronofol, and dried. Yield: 6.2 parts by weight, β-lactam content: 91%. According to the NMR spectrum, the substrate is H,02.5 mol;
It still contained 01 mole of Improper Tool and 0.04 mole of sodium 2-ethyl-hexanoate. This was taken into account in the analysis. Calculated value 2 C51,5H5,8#i8.0, S'5.
0 analysis value: C50,9H5,2#12.9, S'5
．． 1HMR signal, τ (CD, in CD) = 2.1-
2.8 (11H); 4.8-4.65 (8H)
; 5.8 (iH); 6.1-6. f35 (4H) and 8.8-8.6 ppmc 6H) IE spectrum (
(in paraffin oil) (carbonyl range): 4 This penicillin was mixed with amoxicillin octahydrate (6.0 parts by weight) and 1-chlorocarbonyl-2-oxo-8-pendelimino-imidazolidine ( 8.6 parts by weight) (Reference, prepared from 11. When the aqueous reaction solution was acidified to pH 1.5 with dilute hydrochloric acid (approximately 20% by weight), some of the liberated penicillic acid was not captured by ethyl acetate. This portion was separated by F, washed with water and dried (yield = 52 parts by weight). Some of the sodium salt of penicillin was then precipitated from ethyl acetate by still using sodium 2-ethyl-hexanoate. (Yield: 1.4 parts by weight) 6-(D-α-[(2-oxo-8-pendelimino-
imidazolidin-1-yl)-aminoco-
Yield: 5.2 parts by weight of 4-hydroxyphenylacetamino)-penicillanic acid. β-lacta content (determined by iodometry): 81% CN
According to the NMR spectrum, the substrate has a molar pH of ρ8.
．． 4 moles and 0.5 moles of ether. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C51,2H,5,9#12.4 84.7
Analysis value: C50,7H5,5N12.8 84.8HM
E c/”f ru, r CCD, CD) = 2.2
-8.8 (10H); 4.8-4.65 (8H)
; 5.7 (IH); 6.15-6.4 (4H) and 8.85-8. Ll) (6H). IR spectrum (in paraffin oil) (carbonyl range)
:1,780, i, 740 (shoulder), 1,725°1.
645 and 1.520〆1゜6-(D-α-[(2-oxo-8-benzalamino-
imidazolidin-1-yl)-nylaminoco-4
-Hydroxyphenylacetamide)-sodium penicillanate Yield: 1.4 parts by weight. β-lactam content (determined by iodometry): 96% CN
From the MR spectrum) = 87% According to the NMR spectrum, the substrate has a molar pH of
0.02.5 mol and sodium 2-ethylhexanoate 0.02.5 mol.
It contained 25 mol (plus an unknown amount of an unknown impurity derived from the used taamoxil (Amoz4J)). The analysis took into account the identified mixtures: Calculated values: C50,6H5,
2N12.2 N4.6 analysis value: C51, 2H6, ON
11.7 84.5 HMR signal, τ (in CDsOD) = 2.1-8.8 (10H); 4.4-4.7 C3
H); 5.8 (iH); 6.1-6.4 (4H) and 8.8-8.6 ppm (6H). IR vector (in halafine oil) (cal is in the nil range)
21,770.1,785.1,670.1.600 and 1,560-1,520 cm''. La This penicillin was mixed with penicillin (1,5 parts [parts)] and 1- prepared from D-rucargonyl-2-oxo-benzalimino-imidazolidine (1.1 parts by weight). Yield: β-lactam content (determined by iodometry) 90%
1.7 parts by weight of 6-[D-α-[(2-oxy-3-benzalimino-imidazol-1-yl)-nylaminoco-cyclohex-1,4-genyl(1)-acetamido)-henisilanic acid] . β-lactam content determined from CNMR spectrum; 91%). According to the NMR spectrum, the substrate contained 02.5 moles of H and 0.07 moles of sodium 2-ethylhexanoate. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C51,2H5,4N1B, OS4.9 Analysis value: C50,9H5,T #i8.6 S4.6 MMR signal, r CCD, in OD) = 2.0-2.65
(5H); 4.0 (Iff); 4.25 C2H);
4.45C2H); 4,95(iH); 5.75(IH
); 6.0-6.8 (4H); 7.1-7.4
(4H) and 8.25-8.5 pptnc 6H). IR spectrum (in paraffin oil) (carbonyl range)
: 1.765, 1,780, 1,660° 1.600
and C58,Ocm-".a 2.25 parts by weight of cephaloglycin dihydrate were suspended in 80% aqueous THF50-".
2-oxo-8-pendelimino-imidapridine 12
．． 6 parts by weight and processed as in Preparation Example La. When acidified with dilute hydrochloric acid (e.g. 2HMCI), 7-
(D-α-[(2-oxy-8-benzalimino-imidazolidine-1-/f)-carbonylamino]-phenylacetamide)-3-acetoxymethyl-cef-8
-M-4-carginic acid was precipitated (1.9 parts by weight, 6
(equivalent to 1.4%). This substance is dimethylacetamide 5
8 parts by volume of 1M methanolic sodium 2-ethylhex/acid were added, and this mixture was then added to 30 parts by volume of a 10:1 mixture of ether and methanol with stirring. At this time, the decomposition temperature is 180-185
C7-(D-α-[(2-oxo-3-pendelimino-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminoco-phenylacetamide)-8-acetoxymethyl-cef-8-em-4-carvone 1.7 parts by weight of sodium acid precipitated. A further 0.9 parts by volume (corresponding to 28.0%) of the sodium salt were obtained by treating the ethyl acetate phase as in Preparation La. C,, H,7N 6NaO8S, H,0 calculated value 2C
52,N2 H4,42#12.71 S4.85 Analysis value: 5L5 49 12.2 4.6I RCKBr
): 1,760.1,725.1,670.1.6
05 and C520tyn". NMRCCDρD/Dρ) :'1.T 5 and 7.4
0 (m, 1iH), 5.75 (d, IH), 5.57
(g. IH], 5.00 (d, iH), 4.87 (
signals of exchangeable protons overlap), 8.
82Cm, 411) and 2.08 (s +' 3H)
δ. The CD, OD solvent peak overlapped with the C-2 proton signal. β-lactam content was 80-85%. 2.1 2-Oxoimidazolidine 1. &8i parts, 12.6 parts by weight of sodium nitrite and 27.5 M parts of zinc powder were treated as in Preparation LL and stirred overnight with 23.2 parts by weight of 4-chlorobenzaldehyde. 20.5 parts by weight of 1-(4-chloro)-pendelimino-2-oxyimidazolidine having a melting point of 233-235C. C1oH1oClN30 Calculated value: C5B, 70 H4,51N18.79 (
j15i analysis value: 58J 4,5 18.7 16n
IRCKBr): 8,250. 8,180.1,
785° 1.705 and 1,595 am-”. NMR (H6-DM!EO) near, 66 and 7.45C
AB. 4H),? , 60 (s, LH), 7-15 (8
# broarL*IH), love, 8.6 (4H) δ
center. 2.2゜21.4 parts by weight of 1-(4-chloro)-benzalimino-2-oxyimidazolidine and 31 parts by weight of triethylamine
．． A solution of 31.0 parts by weight of trimethylchlorosilane in 100 parts by volume of anhydrous dioxane was added dropwise to a boiling solution of 0 parts by weight in 240 parts by volume of anhydrous dioxane over 1 hour with stirring. The mixture was then heated under reflux overnight, and the triethylammonium hydrochloride that had separated out was filtered off hot, washed with hot dioxane and, after cooling, a solution of 9.9 parts by weight of phosgene in 60 parts by volume of anhydrous dioxane was added. After standing for 12 hours at room temperature, excess phosgene was driven off with dry air. Then, the precipitate was separated from F, the F solution was concentrated, and the residue was recrystallized from anhydrous acetonitrile. Decomposition temperature 1
88-192C 1-chlorocal is nyl-2-oxo-
8-(4-Chlor)-benzalimino-imidazolidine & 9 parts by weight. IR (paraffin oil): 1.800 and 1,700ct
n”-”. a 80% by volume aqueous 7.9 parts by weight of syrin octahydrate in 80 parts by volume of aqueous THF were mixed with 2.1 parts by weight of 1-chlorocardani-2-oxy-8-(4-chloro)-benzalimino-imidazolidine as in Example La. 8 parts by weight. As a result, the decomposition temperature was 210-8C and the β-lactam content was 87.
% of 6-(D-α-[(2-oxy-8-14-chloro)-benzalimino-imidazolidin-1-yl)-ru? 1.4 parts by weight of sodium nylamino]-phenylacetamido)-henisilanate was obtained. IRCKBr): 1,760.1,725,1,66
5 and 1.595 crn″O NMRCCD, OD): 7.6-7.2 Cm, 1O
H). 5.60 (s, IH), 5.45 (q, 2f
f), 4.15 (s, LH), 8.8 Q (wide width s, 4H), 1.57 (S, aH), and 1.48
(,s, 8H)δ. 4 2.0 parts by weight of sodium epicillin in 40 parts by volume of 80% by volume aqueous THF was reacted with 1-chlorocarbonyl-2-oxy-8-(4-chloro)-benzalimino-imidazolidine & 5 parts by weight as in Preparation Example 11. . As a result, 6-(D-α-[(2-
Oxo-3-(4-chloro)-benzalimino-imidazolidin-1-1-l)-carbonyl

【ノコ−シクロヘ
キサ−１，４−ジエニル（１）−アセトアミド）−ペニ
シラン酸ナトリウム０．４重量部を得た。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　１，７７０．１，７８０，１，
６７０及び１，６０５ｚ−１Ｏ ＮＭＲＣＣＤ、ＯＤ）：　７．７８　（ａ　、ＩＨ）、
７．７６及び７．８６　（ＡＢ、４Ｈ）％５．９５　（
倶、ｉｎ。 ５、’１２Ｃ８，２Ｈ）、５．５０　（ｓ　、　２Ｈ）
、５．００（ｓ、ＩＨ）、４．２０　（ｓ　、　ＩＨ）
、８．９５　（ｓ　。 ｂｒｏａｄ、　４Ｈ）、　２．７５　（８ｙ広巾、４Ｈ
）、Ｌ６５Ｃｓ、８Ｈ）及び１．５８　Ｃｓ　、　８Ｈ
）δ０２、、ＦＬ Ｑ＝Ｈ又はＮａ 製造例１Ｇにおける如く８０容量％ＴＨＦ４０容量部中
セファロプリジン２水和物２．２５重量部を１−クロル
カルビニル−２−オキシー８−（４−クロル）−ペンデ
ルイミノ−イミダグリジン３．５重量部と反応させた。 この結果β−ラクタム含量８０〜８５％の７−（Ｄ−α
−〔（２−オキソ−８−（４−クロル）−ぺ／デルイミ
ノーイミダゾリジンー１−イル）−カルボニルアミノコ
−フェニルアセトアミド）−３−アセトキシメチル−セ
フ−８−エム−４−カルボン酸ナトリウム０．６重量部
を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：　１，７６０．　１，７２０．　１，
６６０及び１，５９５　ｃｍ−”。 ＮＭＲＣＣＤ３０Ｄ）　：　７．７及び７．４（常、１
０Ｈ）。 ５．６５　（ｄ　、　ｉＨ）、５．６０　（ｓ　、　Ｉ
Ｈ）、５．α−４，８ｍ（交換しうるプロトンのシグナ
ルと重なる）８．８８及び８．７０　（重なった多重線
〕、２．０８（ｓ　、　８−．７１　）δＯ Ｃ、、Ｈｘｓ　ＣＬＮ６ＮａＯｓＳ−１２Ｈ＊　Ｑ　−
ｂジメチルアセトアミド計算値：Ｃ５０，２５Ｈ４，２
２Ｎ１１．７２　８４．４８分析値：　５０．１　４．
５　１１．１　５．４Ｇ υＨ 製造例Ｌ４における如く８０容量％水性ＴＨＦ８０容量
部中アモキシシリン３水和物６．８重量・部’ｉｌ−ク
ロルカルがニル−２−，１キン−８−（４−クロル〕−
ベンザルイミノーイミダゾリジン２．９重量部と反応さ
せた。この結果分解温度２２０〜４Ｃの６−（Ｄ−α−
〔（２−オキシー８−（４−クロル）−ベンザルイミノ
−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノ）−
４−ヒドロキシフェニル−アセトアミド）−ヘニシラン
酸ナトリウム４．６重量部を得た。 ＩＲＣＫＢτ）：　１，７７５，１，７８０．１，６７
０及び１，６１５６ｎ”。 ＮＭＲＣＣＤρｐ）　：　６．７−８．０　（９Ｈ）、
５．４−５．６Ｃ８Ｈ）、４．９５　（８個の交換しう
るＨ）。 ４、ｉ　５　（ＬＨ）、　８．８０　Ｃ４Ｈ）、　１．
５８　（８Ｈ）、１．５２（８Ｈ）δ。 Ｃ１１，Ｈ，、ＣＬＮ６ＮａＯ７Ｓ　、２Ｈρ計算値：
Ｃ４＆１８　ｆｆ４４９７Ｖ１２．４９　Ｓ４．’ｌ’
１分析値：　（：’４＆７　Ｈ５，１＃１２．６　Ｓ４
．５製造例ａ Ｌ ２−オキシーイミダゾリジン１５．８重量部、亜硝酸ナ
トリウム１２．６重量部及び亜鉛粉末２７．５重量部を
＆造例２．．Ｌにおける如く処理し、４−メトキシベン
ズアルｒヒト２２．４重量部と共に夜通し攪拌した。 融点２８８〜２８５Ｃの１−（４−メ串キシ）−ベンザ
ルイミノー２−オキシーイミダゾリジン１５．８重量部
。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　８，２５０．８，１８０．　１
．？　２５．１．７００及びＬ６０５副−１゜ ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　７．５６及び６．９２
　（ＡＢ。 ４Ｈ）−７，５２（ｓ　、　ＬＨ）、？、０４　（ｓ、
１ｆｆ）。 ８゜Ｔ２Ｃ５，ＢＨ）、常、　８．５２　（４Ｈ）δ中
心。 Ｃｌ５ＨｓｓＮｓＯ＊ 計算値：Ｃ６０，２７Ｈ５，９Ｔ　＃１９．１７分析値
：　６０．８　５．９　１８．９２ １−（４−メトキシ）−ベンザルイミノ−２−オキシー
イミダゾリジン１　＆６！６重量びトリエチルアミン２
７．６重量部の無水ジオキサ７１２０容量部中沸とう溶
液に、トリメチルクロルシラン２０．０重量部の無水ジ
オキサン５０容量部中溶液を攪拌しなから滴々に添加し
、混合物を製造例Ｌａにおける如く反応させ且つ処理し
た。融点２０４〜２０８Ｃの１−クロルカルボニル−２
−オキシー８−（４−メトキシ）−ペンデルイミノ−イ
ミダゾリジン８．９重量部。 ＩＲＣパラフィン油）　：　１，８００　ｔｙｎ−”。 ａ ８０容量％水性ＴＨＦ８０容量部中アムピシリン８水和
物６．９重量部を製造例１１における如く１−クロルカ
ルがニル−２−ｙｔ＃ン・−８−（４−メトキシ）−ベ
ンザルイミノ−イミダゾリジン２．４重量部と反応させ
た。この結果分解温度２１３〜２２８Ｃ及びβ−ラクタ
ム含量８７％の６−（Ｄ−α−〔（２−オキシー８−（
４−メトキシ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１
−イル）−カルがニルアミノコ−フェニルアセトアミド
）−ペニシラン酸ナトリウム４．５重量部を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：　１，７７０．１．７８０．１，６７
５及び１．６０５　ｃｍ−”。 ＮＭＲＣＣＤ５ＯＤ）ニア、６０及び６．８５ＣＡＢ。 ４Ｈ）、７．４　Ｃｍ、５＋ＬＨ）、５．６０　（ｓ、
ＬＨ）。 ５．４５ｃｑ、２Ｈ）、４．１５　（ｓ、、、ＩＨ）、
８．７２（ｓ　、　８Ｈ）、　８．６　Ｂ　（広巾ｓ、
４Ｈ）、Ｌ５５（ｓ。 ８Ｈ）、　Ｌ　５０　（ｓ　、　８Ｈ）δ。 ａ４゜ 製造例ＬａＫおける如く８０容量％水性ＴＨＦ４０容量
部中ナトリウムエピシリ／２．０重量部を１−クロルカ
ル？ニルー２−オキソ−８−（４−メトキシ）−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン２．１重量部と反応させた。 この結果β−ラクタム含量６８％の６−（Ｄ−α−〔（
２−オキシー８−（４−メトキシ）−ベンザルイミノ−
イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノコ−シ
クロヘキサ−１，４−ジェニル（１）−アセ＋アミド）
−ペニシラン酸ナトリウ゛′ム８．５重量部を得た。 ＩＥＣＫＢｒ）：　１，７６０．１，７２０，１，６５
５及び１６００　ｃｐｎ−”　６ ＨＭＲ（ＣＤρＤ）ニア、６０及び６．８５　ＣＡＢ　
。 ４Ｈ）、　７．５０　（ｓ　、ＡＢ系上に重なる、ＩＨ
）。 ５．９０　（広巾ｓ、ｌＨ）、５．６７Ｃｓ、２Ｈ）。 ５．５０　（ｓ　、　２Ｈ）、５．００　（ｓ　、　Ｉ
Ｈ）、’　４．２０（ｓ　、　ＩＨ）、８．Ｔ　７　（
広巾８，４ｆｆ）、２．７２（広巾ｓ、４Ｈ）、１．６
５　（ｓ　、　８Ｈ）、１．５７（ｓ、８Ｈ）δ。 ｈ Ｑ＝Ｈ又はＨａ 製造例Ｌ６に訃ける如く８０容量％ＴＨＦ４０容量部中
セファロプリジン２水和物２．２５重量部を１−クロル
カルブニル−２−オキシー８−（４−メトキシ−ペンデ
ルイミノ−イミダゾリジン１．４１重量部と反応させ、
処理した。 酸性にした時、？−［）−α−〔（２−オキソ−８−（
４−メトキシ）−ぺ／ザルイミノ−イミダソリシン−１
−イル）−カルボニルアミノコ−フェニルアセトアミド
−８−アセトキシメチル−セフ−８−エム−４−カルぎ
ン酸（１，２重量部）が沈殿した。これを製造例Ｌ４に
おける如くＩＭの２−二チルヘキサン酸ナトリウム１．
９容量部と反応させ？−（Ｄ−α−〔（２−オキシー８
＝（４−メトキシ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
−１−イル）−力ルメニルアミノ〕−フェニルアセトア
ミド）−８−アセトキシメチル−セフ−８〜エム−４−
カルがン酸ナトリウム（０，７重置部）を得た。 酢酸エチル相をを遠側Ｌａにおける如く処理して更に分
解温度２２０〜２３０Ｃ及びβ−ラクタム含量８０％の
ナトリウム塩１．６重量部を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：　Ｌ７７０，１，７８０．１，６６０
及び１．６１０ｙｙ＋　’　Ｏ ＮＭＲＣＣＤ５ＯＤ／Ｄρ）ニア、５５及び６．８５Ｃ
ＡＢ、４、Ｈ）、７．４０（ｓ、ＡＢ系上に重なるＩＨ
）、５．６７（ｄ　、ＬＨ）、５．４７　（ｓ、ｉＨ）
。 ５．１５−４．８５　Ｃｍ　、交換しやす−プロトンの
シグナルが重なる）、８．７６（広巾８，４Ｈ）。 ２．０５　（ｓ　、　８Ｈ）δ。 ＣＪ、讃。Ｎａｐ、？；　、　Ｈ，０６９０，６計算値
：　に’５２．１８　Ｈ４，５２Ｎ１２．１７５４６５
分析値：　５１．９　４４　１１．８　５．１製造例屯 Ｌ ２−オキシーイミダゾリジン１５．８重量部、亜硝酸ナ
トリウム１２．６重量部及び亜鉛粉末２７．５重量部並
びに４−ニトロベ／ズアルデヒド２４．９１量部を製造
例２．．Ｌにおける如く反応させた。得られた１−（４
−二トロ）−ベンザルイミノ−２−オキシーイミダゾリ
ジ／をエタノールと沸とうさせることにより不純物を除
去した：融点２６５〜２６７Ｃ，８７，６重量部。 ＩＲＣＫＢｒ）　：　８，４８０．８，２６０．１，７
２０．１．５９５及びＬ５７０ｔｙｎ　”　。 ＮＭＲ（ｄ、ｌ−ＤＭＳＯ〕：８．２０及び’１．８８
ｃＡＢ。 ４Ｈ）、７．６８　（ｓ　、　ＩＨ）、７Ｊ７（広巾８
゜ＩＨ）、ｒｎ、　８．６５　（４Ｈ）δ中心。 計算値：Ｃ５１，２８Ｈ４，８１Ｎ２Ｂ、９．２分析値
：　５１．２　４．８　２８，９４２゜ １−（４−ニトロクーベンザルイミノ−２−オキシーイ
ミダゾリジンｇ、ｓｉ量ソートリエチルアミン１２．１
重量部、トリメチルクロルシラン１２’０重量部及びホ
スダン３．９重量部を製造例２．．２における如く反応
させた。１−クロルカル？ニルー２−オキシー３−（４
−ニトロ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジンを無水ア
セトニトリルから再結晶させた；分解温度１８８〜１９
２Ｃ１２，６重量部。 ＩＲＣパラフィン油）：１．８００，１，７６０及びＬ
　７００　ｃｍ−’。 １ ８０容量％水性ＴＨＦＴＯ容量部中アムビシリン８水和
物６．８重量部を製造例１ａにおける如く１−クロルカ
ルボニル−２−オキシー８−（４−二トロ）−ベンザル
イミノ−イミダゾリジン２．５重量部と反応させた。こ
の結果分解温度２２０〜５Ｃ及びβ−ラクタム含量９８
％のＳ−［）−α−〔（２−オキシー３−（４−ニトロ
）−ペンデルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カ
ル？ニルアミノコ−フェニルアセトアミド）−ペニシラ
ン酸ナトリウム３．０重量部を得た。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　１，７６５．１，７８０．１，
６７０及び１，６００　ｃｍ−’　。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）　：８．８０及び７．９６　ＣＡ
Ｂ−系、４Ｈ）、？、８１　（ｓ　、　ＬＨ）、ｍ　、
　７．４５　（５Ｈ）中心、５．６４（ｓ、ＬＨ）、５
．５７（１７，２Ｈ）。 ４．２０　（ｓ　、　１ｆｆ）、Ｌ８８　（広巾ｓ　＊
　４　Ｈ）、１．５８　（ｓ、８Ｈ）、１．５０　Ｃｓ
　、３Ｈ）δ。 ＣｒｒＨ２６Ｎ７ＮａＯ，Ｓ　、　２．５　Ｈ，Ｏ−計
算値：　Ｃ４７，９８Ｈ４，６２Ｎ１４．５０　Ｓ４．
’１４分析値二　４’１．’ｌ　４．８　１４．４　４
８４ 製造例８，５．“、における如く８０容量％ＴＨＦ４９
容量部中セフナログリシン２水和物６．５重量部を１−
クロルカルざニル−２−オキシー８−（４−ニトロ）−
ベンザルイミノーイばダシリジン４．４重量部と反応さ
せた。この結果分解温度２２０〜５℃の７−（Ｄ−α−
〔（２−オキソ−８−包一二トロ）−ペンザルイミノー
イミタソリジン−１−イル）−カルビニルアミノコ−フ
ェニルアセトアミド）−３−アセトキシメチル−セフェ
ム−４−カルぎン酸ナトリウム９．３重量部を得−念。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）：　１，７６０．１，７８０．１，６
６０及び１，６０５　ｃｍ−’。 （：’２　ｏ　Ｈ２ｏＮｒＮａＯ，ｏＳ　、２Ｈ，Ｏ゛
計算値：Ｃ４８，１８Ｈ４，１９Ｎ１８．５６　５４．
４２分析値：　４８．０　４．１　１（，４４，４２−
オキシーイミダゾリジン１２．６重量部、■硝酸ナトリ
ウム１０．１重量部及び亜鉛粉末２１．８重量部を製造
例２，１．における如く処理し、４−シアノベンズアル
デヒド１７．３重量部と反応させた。 １−（４−シアン）−ベンザルイミノ−２−オキシーイ
ミダ１９９フ２６６２重量部を得たが、これを連続的に
水、エタノール及びエーテルで洗浄することにより不純
物を除去した。融点２６５〜２６７℃。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ”）　：　８，２１０．８，１２０．２
，２２０．１．７２０及び１，５９０　ｃｍ−”。 ＮＭＲ（Ｈ６−ＤＭＳＯ）　ニア、８８　（ｓ、、　４
　Ｈ）　、７．６６（ｓ　、ＩＨ）、７．８０　（広巾
　Ｂ、ＩＨ）、ｍ、８．７（４Ｈ）δ・中心。 計算値：Ｃ６１，６８Ｈ４，’ｌＩ　Ｎ２６．１５分析
値：　５９．８　４．６　２５．９５．２゜ 無水ジオキサン６０容量部中１−（４−シアノ）−ベン
ザルイミノー２−オキシーイミダゾリジン７．５重量部
及びトリエチルアミン１２．１重量部、無水ジオキサ：
／２５容量部中トリメチルクロルシラン１２．０重量部
及びホスゲン８．９重量部を製造例２゜２．における如
く反応さぜた。１−クロルカル、ビニル−２−オキシー
３−（４−シアノ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン
を無水アセトニトリルから再結晶させた；融点２６０〜
２６４℃のもの４．７重量部を得た。 Ｊ　Ｒ（ｉ４ラフイン油）　：　Ｌ８００ｃｍ−’。 計算値：Ｇ５２．０９　Ｈ８２８Ｎ２０．２５　Ｃ１１
２，８２分析値：　５２．０　＆Ｂ　２０．８　１２．
５５．３゜ ８０容量％水性ＴＨＦ８０容量部中アムピシリン８水和
物７．９重量部を製造例１．３．における如く１−クロ
ルカルビニル−２−オキシー８−（４−シアノ）−ベン
ザルイミノ−イミダゾリジン２．７重量部と反応させた
。この結果分解温度２２５〜２８０℃及びβ−ラクタム
含ｌ１８８％の６−（Ｄ−α−〔（２−オキシー３−（
４−シアノ）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−
イル）−カルメニルアミノ〕−フェニルアセトアミ）’
）−ヘニシラン酸ナトリウム２．８重量部を得た。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　２，２２０．１，７７０．１，
７８０．１．６６５及び１，６００　ｃｍ−’。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）＝７．９５−７．２０　（１０Ｂ
）、５．５６（ｓ、ＩＨ）、５．４２　＜　（１、２Ｈ
）、４．１２（ｓ　、　ＩＨ）、８．８７（広巾　ｓ、
４７７）、１．５７（ａ、８Ｈ）、１．４８（＃、８Ｈ
）δ・０２８Ｂ、６Ｎ７Ｎｃω６Ｓ、２．５Ｈ２０計算
値：（：’５１．２１　Ｈ４，’７６　Ｎ１４，９Ｈ分
析値：　５１．６　４．９　１４．４６．１゜ 水及びジクロルメタンの１＝１（容量）混合物中におい
てイミダゾリトン１５．８重量部及び４−メチルスルホ
ニルベンズアルデヒドａ　１．ｏ重量ｓから反応を行な
う以外、上記基質を製造例１．１．に記述した方法で製
造した。粗生成物をニトロメタンから再結晶させた。 収ｉ：１−（４−メチルスルホニル）−ベンザルイミノ
−２−オキソ−イミダゾリ２フ９．２重量部、融点＝２
６４℃。 ＮＭＲシグナル、τ＝２．０（４Ｚ？）、２．２（ＩＺ
？）、５．９−６．６５（４７７）及び６．７　ｐｐｍ
＜　８　Ｈ）。 計算値：Ｃ４９，４Ｚｒ２．９　Ｎ１５．７　Ｃ１８，
ＯＳ１２．０分析値：　４８．６　５，０　１５．７　
１８．（１２，１６，２゜ この基質を製造例１．２．の如＜１−（４−メチルスル
ホニル）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾリジ
ン９．２重量部から製造した。粗生成物をニトロメタン
及びアセトニトリルから再結晶させり。収量：１−クロ
ルカルビニル−２−オキソ−８−Ｃ４−メｆルスルホニ
ル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン５．４重量部。 融点＝２０８〜２１３℃ 計算値：Ｃ４３，７Ｈ８，６Ｃ！１０．８　Ｎ１２．８
　．５９．７分析値：　４８．８　４．９　１０．２１
２．５　９．５６．３゜ この（ニジリンを製造例１，３．に記述の如くアムピシ
リン８水和物（２，０重量部）及び１−クロルカルビニ
ル−２−オキシー８−（４−メチルスルホニル）ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン（１，６重量部）から製造し
た。ペニシリン−酸は水及び酢酸エチルに不溶な結晶性
沈殿として分離した（１．６重量部）。このペニシリン
−酸を少量のジメチルホルムアミドに溶解し、計算量の
２−エチルへキサン酸ナトリウム（メタノール含有エー
テル中）を添加し、この混合物を多量のエーテル中に注
ぐことにより　ペニシリンのナトリウム塩を沈殿させた
。 収量：Ｄ−α−（〔２−オキシー３−（４−メチルスル
ホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル
〕−力ルダニルアミノ）−ベンジルペニシリンのナトリ
ウム塩、０．８５重量部。 β−ラクタム含量：９０％ ＮＭＲスペクトルによれば、このペニシリンは水約１．
５モル、酢酸エチル０．２モル、ジメチルホルムアミド
０．２５モル及び２−エチルヘキ丈ン酸ナトリウム０．
１５モルを含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４９，Ｌ　Ｈ５，Ｉ　Ｎ１１．６　５８．５
分析値：４８．５　４．８　１１．８　８．４ＨＭＲシ
グナルτ＝２．０５（４Ｌ）、２．２　（ＩＢ）、２．
２−２．８　（５Ｈ）、４．８−４．６５（ｆｌｕ）、
５．８（ＩＺ？）、５．９−６．４　（４Ｈ）、６．８
５　（８Ｈ）及び８．２−８．７　ｐｐｍ＜　６　Ｈ）
。 ６．４゜ このペニシリンを製造例１．８．及び６．８．に記述し
た如くアモキシシリン（１，５重量部）及び１−クロル
カルボニル−２−オ＃７−８−Ｃ４−メチルスルホニル
）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン（１，１８重量部
）から製造した。最初に結晶ペニシリン−酸（１，８重
量部）として１次いでそのナトリウム塩として得た。 収量二り一α−（〔２−オキソ−８−（４−メチルスル
ホニル）−ペンデルイミノ−イミダゾリジン−１−イル
〕〕−力ルがニルアミノ）−ｐ−ヒドロキシフェニルペ
ニシリンのナトリウム！２．０重量部。 β−ラクタム含量＝８５％ ＮＭＲスペクトルによれば、このペニシリンは本釣２．
０モル、酢酸エチル０２５モル、ジメチルホルムアミド
０．７モル及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．０
８モルを含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４７，４Ｈ５，１＃１１，７　Ｓ８．０分析
値：　４７．２　５．０　１１．１　７．９ＨＭＲシグ
ナル、τ＝２．１（４Ｈ）、２．２　（ｉＨ）　。 ２．５−８．３　（４Ｈ）、４．８５−４．６５　（８
Ｈ）、　５．８（ＩＨ）、　５．９−６．４　（４Ｈ）
、６．８５　（８Ｈ）及び８．２−８．７　ｐ　ｐｍ　
（６Ｈ）。 Ｇａ このペニシリンを製造例Ｌａ及びａａに記述した如くエ
ピシリン（１，０重量部〕及び１−クロルカルがニル−
２−オキソー８−　（４−メチルスルホニル）−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン（０，９４重量部）から製造
した。最初に結晶ペニシリン−酸（１，８重量部）とし
て、次いでそのナトリウム塩として得た。 収量二り一α−（〔２−オキソー８−（４−メチルスル
ホニル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル
〕〕−カルビニルアミノ）−α−（１，４−シクロヘキ
サジエン−１−イル）−メチルペニシリンのナトリウム
塩１．６重量部。 β−ラクタム含量二８１％ ＮＭＲスペクトルによれば、このペニシリンは本釣８．
０モル、酢酸エチル０．８モル、ジメチルホルムアミド
０．４モル及び２−エチルヘキサ／酸ナトリウムを０．
１２モル含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４７，８Ｈ５，５＃１１．８　、Ｓ’８．１
分析値：　４６．９　５．５　１１．８　８．１ＨＭＲ
シグナル、ｒ　＝　２．０　（４ｆｆ）、２．１５（Ｉ
Ｈ）、４．０（ｉＨ）、４．２５　（２Ｈ）、　４．４
５（２Ｈ）、５．０　（ｌＨ）、　５．８　（ＩＨ）、
５．８−６．８（４Ｈ）、６．８　（３Ｈ）、７．０−
７，４　（４Ｈ）及び８．２−８．７　ｐ　ｐｍ　（６
Ｈ）。 Ｇ しυすＮα このセファロスポリンを製造例１ａ及びＧａに記述した
如くセファログリシン（１，５重量部）及び１−クロル
カルボニル−３−オキ・ソー２−（４−メチルスルホニ
ル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン（１，０重量部
）から製造した。最初に一部結晶の酸（酢酸エチル及び
水に不溶性な部分）（１，０重量部）として及び次いで
一部ナトリウム塩（酢酸エチルに溶解し、これからナト
リウム塩として沈殿させうる部分）（０，７５重量部）
として得た。次いで更にナトリウム塩を製造例ａａに記
載の如くペニシリン−酸から製造した。 全収量ニア−Ｄ−α−／（〔２−オキソー８−（４−メ
チルスルホニル〕−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−
１−イル〕−カルボニルアミノ）−フェニルアセトアミ
ド／−３−アセトキシメチルーセフ−３−エム−４−カ
ルボン酸ナトリウム１．８５重量部。 β−ラクタム含量：８４％ ＮＭＲスペクトルによれば、このペニシリンは本釣１．
７モル、酢酸エチル０．４モル、ジメチルホルムアミド
０．４モル及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．１
６モルを含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４７，４Ｈ４，６Ｎ１０．５　ｆＦ；’１．
５分析値：　４７．８　４．２　１０．８　８．１ＨＭ
Ｒシグナル、τ＝２．１　（’４Ｈ）、２．２５（ＩＨ
）、２．５−２．９　（５Ｈ）、４．８−４．６　（２
Ｈ）。 ５．０５−５．８　（８Ｈ）、６．０−６．８　（４Ｈ
）、６．７Ｃ２Ｈ・）、６．９（８Ｈ）及びｓ、ｏｐｐ
情（８Ｈ）。 　Ｌ ２−オキソーイミダゾリジン１５．８重量部、亜硝酸ナ
トリウム１２．６重量部及び亜鉛粉末２７．５重量部、
及びチオフェン−２−アルデヒド１８．５重量部を襲還
例ＬＬに記述したように反応させた。 得られた１−（チオフェン−２−アルドイミノ）−２−
オキソーイミダゾリジンをエタノールと共に沸とうさせ
て不純物を除去し、又はジメチルホルムアミドから再結
晶させた。融点２６８〜２６５Ｃのもの２２．４重量部
。 ＩＲＣＫＢｒ）：　８，２４０及び１，７０５（広巾）
ｍ−’。 ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）：　７．８８　（ｓ　、ＬＨ
）、７．８−７０（ヘテロ芳香族プロトン、並びにＮＨ
，４Ｈ）、ｍ、３．６　（４Ｈ）中心。 計算値：　Ｃ４９２２Ｈ４，６５＃２１．５２　Ｓ１６
．４２分析値：　４９Ａ　４Ｊ　２１，４　１６．１７
２゜ １−（チオフェン−２−アルドイミノ）−２−オキソー
イミダゾリジン９．８重量部、トリエチルアミン１６．
２重量部、トリメチルクロルシランｉ６．ｉｚソー及び
ホスゲン５．１重量部を製造例Ｌ２における如く反応さ
せた。１−クロルカルボニル−２−オキシー３−（チオ
フェン−２−アルドイミノ）−イミダゾリジンを無水ア
セトニトリルから再結晶させた；融点１８４〜１８８Ｃ
，７，７重量部。 ＩＲＣパラフィン油）：１，８８０及び１，７２０ｃｒ
ｎ″０ クロルカルボニル化合物は、除去できない出発原料を依
然含んでいた。これは続く反応において妨害物質となら
なかった。 ａ ８０容量％水性ＴＨＦ４０容量部中において。 １−クロルカル？ニルー２−オキシ゛−３−（チオフェ
ン−２−アルドイミノ）−イミダゾリジン２．６重量部
及びアムピシリン８水和物４．１重量部を製造例ＬａＫ
おける如く反応させた。分解温度２１０〜２２０Ｃ及び
β−ラクタム含量８９％の６−（Ｄ−α−〔（２−オキ
ソー８−（チオフェン−２−アルドイミノ）−イミダゾ
リジ／−１−イル）−力ルぎニルアミノコ−フェニルア
セトアミド）−ペニシラン酸ナトリウム０．４重量部を
得た。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　１，７６０．１，７２０．１，
６６０及び１．６００　ｃｍ−”。 ＮＭＲ（ＣＤｓＯＤ）：　７．９０　（、ｓ　、１ｆｆ
）、７．５−６．８（芳香族及びヘテロ芳香族プロトン
、８Ｈ）、５．５１（ｓ、５．４付近のｍと重なる。全
８Ｈ）、４．１２　（ｓ　、　ＩＨ）、　８．１９　（
広巾ｓ、４Ｈ）、１．５７（ｇ、８Ｈ）、１．４８　（
ｓ　、　８Ｈ）δ。 Ｃ２ＪＢＮ６ＮａＯ６Ｓ　、　、　２．５Ｈ，０、０，
２５ｊＣ−チル；６５６．１ 計算値：Ｃ４７，６Ｏｆｆ５．００　Ｎ１２．８１　Ｓ
９．７９分析値：　４７．６　＆５　１２．４　１０．
０４ ８０容量％水性ＴＨＦ４０容量部中において１−クロル
カ／Ｉ／Ｍニルー２−オキシー８−（チオフェン−２−
アルドイミノ）−イミダゾリジン２．６重量部及びエビ
シリンナトリウム２．０重量部を製造例Ｌ＆における如
く反応させた。分解温度２０５〜２１５Ｃ及びβ−ラク
タム含量８９％の６−（Ｄ−α−［（２−オキソー３−
（チオフェン−２−アルドイミノ）−イミダゾリジン−
１−イル）−カル？ニルアミノ］−シクロヘキサ−１，
４−ジェニル（１）−アセトアミド）−ペニシラン酸ナ
トリウム０．８重量部を得た。 ＩＲ（Ｋｊ３ｒ）　：　１，７　Ｔ　Ｏ，１，７８０，
１，６６５及び１．６０５　ｃｍ−”。 ＮＭ　Ｒ（ＣＤ５ＯＤ　）　：　８．００　（ｓ　、Ｉ
　Ｋ　）、７．５−７．０（ヘテロ芳香族プロトン、８
Ｈ）、５．９５（広巾ｓ　、　ＩＨ）、　５．７０　（
ｓ　、　２Ｈ）、氏５０（ｓ　、　２Ｈ）、　５．００
　（ａ　、　ＬＨ）、４．２０．（ｓ　。 ＩＨ）、８．８６（広巾ｓ、４Ｈ）、２．７８（広巾８
゜４Ｈ）、１．６４　（ｓ　、　８Ｈ）、　１．５７　
（８，８Ｈ）δ。 Ｃ、ＩＩＨ２７Ｎ、Ｎａ０６Ｓ、　、　２　Ｈρ、　５
８０．６計算値：Ｃ４７，６１Ｈ４，９５Ｎ１８．８２
　Ｓ１０．１６分析値二　４７．６　５．１　１８．０
　１．０．２　ａ Ｑ＝Ｈ又はＮａ ８０容量％ＴＨＦ４０容量部中において１−クロルカル
ボニル−２−オキソー３−（チオフェン−２−アルドイ
ミノ）−イミダゾリジン１．５０重量部及びセファログ
リシン２水和物２．２５重量部を製造例Ｌａにおける如
く反応させた。 酸性にした時、７−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−８−（
チオフェン−２−アルドイミノ）−ヘンザルイミノ−イ
ミダゾリジン−１−イア１１／）−カルがニルアミノコ
−フェニルアセトアミド−３−アセトキシメチル−セフ
−８−エム−４−カル？ン酸（０，６重量部）が沈殿し
た。これを製造例Ｌ４における如（ＬＭの２−エチルへ
キサン酸ナトリウム８容量部と反応させ７−（Ｄ−α−
〔（２−オキソー８−（チオフェン−２−アルドイミノ
）−ヘンデルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カ
ルボニルアミノコ−フェニルアセトアミド）−８−アセ
トキシメチル−セフ−８−エム−４−カルぎン酸ナトリ
ウムを得た。 β−ラクタム含量は７５〜８０％であった。 １−ＲＣＫＢデ）：１，７５５、１，７２０、１，６６
０及び１，６００　ｃｍ−”。 ＮＭＲＣＣＤ、ＯＤ）　ニア、　９５　（ｓ　、　ＩＨ
）、７．５−６．８（芳香族及びヘテロ芳香族プロ）ン
、８Ｈ）。 ５．７５−５．００　＜ｍ、　８Ｈ）、　４．８　（交
換しうるプロトンのシグナルと重なる）、８．８２（広
巾８゜４Ｈ）、　２．００　（８、８Ｈ）δ。 製造例＆ ＆Ｌ ハ ２−オキソーイミダゾリジン１５．８重量部、亜硝酸ナ
トリウム１２．６重量部及び亜鉛粉末２７．５重量部、
及びフラン−２−アルデヒド１５．８重量部を製造例Ｌ
Ｌに記述したように反応させた。融点２１８〜２２０Ｃ
の１−７リリデンアミノー２−オキソ−イミダゾリジン
１７．５重量部を得た。 ＩＲ（ＫＢデ）：８，２００、８，１１０、１，７　１
５及び１．５８５　ａｍ−”。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄａ−ＤＭｓ　Ｑ　）　：　７−７　’０
　（ｆｒＬ、Ｌ　Ｈ）、７．５０（ａ　、　ＬＨ）、　
７．１５　（広巾ａ　、　ｉＨ）、　６．５０−６．７
５　（ｍ、２Ｈ）、ｍ、８．５５　（４Ｈ）δ中心。 計算値：　Ｃ５Ｂ、６８　Ｎ５．０６　Ｎ２８．４５分
析値：　５８，７　５．０　２８．２ｚ １−７リリデンアミノー２−オキソ−イミダゾリシフ１
１．５重量部、トリエチルアミン１０．０重量部、トリ
メチルクロルシラン１８．２重量部及びホスゲン６．２
重量部を製造例Ｌ２における如く反応させた。１−クロ
ルカルボニル−２−オキソ−８−７リリデンアミノーイ
ミダゾリジンを得た。 分解源Ｊ！１８８〜１９２Ｇ、８．８重量部。 ＩＲ（パラフィン油）　：　１．８０　（ｌヒ１．ＴＯ
Ｏ０ ｄａ ８０容量％水性ＴＨＦ２００容量部中において１−クロ
ルカルがニル−２−オキソー８−（フラン−２−アルド
イミノ）−イミダゾリジンａ１重量部及びアムビシリン
８水和物２０．４重量部を製造例１４における如く反応
させた。分解温度２００暴 〜２０７　Ｃ及びβ−ラクタム含１１８１％の６−（Ｄ
−α−〔（２−オキソ−８−（フラン−２−アルドイミ
ノ）−イミダゾリジン−１−イル）−カルがニルアミノ
コ−シクロへ＊サー１．４−ジェニルα）−アセトアミ
ド）−ペニシラン酸ナトリウム２．８重量部を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：　１，７６０．　１，７１　５，１，
６６０及び１，６００ｃｍ　”。 Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ５ＯＤ　）　：　Ｔ−６０（ｓ　、Ｉ
　Ｈ）、７．５０−６．８５　（芳香族及びヘテロ芳香
族プロトン、８Ｈ）、５．５５　（８、ＬＨ）、５．４
０　（ｑ　、　２Ｈ）、４．１ｉ（ｓ、ＬＨ）、ｍ　、
　８．７５　（４Ｈ）中心、１．５５（ｓ　、　８．Ｈ
）　、　、１．４８　（ｓ　、　８Ｈ）δ０Ｃ，，Ｈ２
，Ｎ６ＮａＯ７Ｓ　、　１．５Ｈ，Ｏ、０，２５−ｒ−
−チル計算値：　Ｃ４９２２Ｈ５，０４＃１８．７６　
Ｓ５．２６分析値：　４９．５　４．８　１８．５　５
．２＆屯 Ｑ＝ＩＩ又はＮα ８０容量％水性ＴＨＦ　１００容量部中セファログリシ
ン２水和物１０．０重量部及び１−クロルカルボニル−
２−オキソ−８−フリリデンアミノーイミダゾリジン６
１重量部を製造例Ｌａにおける如く反応させ、処理した
。５〜１０Ｃ下に０．ｌＮＨＣｌでゆつくり酸性にした
時、結晶の酸ＣＱ＝Ｈ）１８．１重量部が沈殿した。酸
をアセトン５００容量部に溶解し、少量の不溶性物質を
Ｆ別し、Ｐ液を濃縮した。この残渣を水１２０容量部に
懸濁させ、物質が溶解するまで１．５Ｎ水酸化ナトリウ
ム溶液を添加し、ｐＨを７．５〜８．０に保った。次い
で溶液を渥過し、アセトン９４０容量部、続いて酢酸エ
チル１９０容量部を添加し、次いでエーテル８８０容量
部を滴々に添加してす）ＩＪウム塩を沈殿させた。分解
温度２１５〜２２０Ｃ及びβ−ラクタム含量９５％の結
晶７−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−フリリデンアミ
ノーイミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノコ
−フェニルアセトアミド）−８−アセトキシメチル−セ
フ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム７．８重量部
を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１，７６５．１，７８０．１．６
７’０１．６１５．１，５８０．１，４８０．１，８９
０．１．２６５．１，２８０，１，０２０，７４０及び
６９５　ｃｍ　”Ｏ ＮＭＲ（Ｄ　２０／ＣＤ３０Ｄ）　二　７．５　０　（
ｓ　、２Ｈ）　、７．３０　（ｓ　、　５Ｈ）、６．６
５　（ＬＨ）、　６．４５（ＬＨ）、５．５６　（ｄ、
ＬＨ）、５．８８　（８，ＩＨ）。 ４．９１　（プンイドーｄ、交換しつるプロトンのシグ
ナルと重なる）、８．７６　（６Ｈ）、　２．０８　（
ｓ　。 ３Ｈ）δ。 ＣｒＩＨ２５Ｎ６ＮａＯ，Ｓ　、　Ｈ，０計算値：Ｃ４
９，８４Ｈ４１８Ｎ１２．９１８４．９２分析値：　４
９．４　４６　１２．９　４．９＆氏 製造例Ｌ４における如く８０容量％水性ＴＨＦ１００容
量部中アモキシシリン８水和物９．４重量部を１−クロ
ルカルがニル−２−オキソ−３−（フラン−２−アルド
イミノ）−イミダゾリジン５．５重量部と反応させた。 ６−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−８−フリリデンアミノ
ーペンザルイミノーイミダゾリジン−１−イル）−カル
ビニルアミノコ−４−ヒドロキシフェニル−アセトアミ
ド）−にニジラン酸ナトリウム０．１重量部を得た。 Ｉ　Ｒ（Ｋ、Ｂｒ）　：　１，７７５．１，７８０．１
，６７０及び１．６１５　ｃｍ−’。 ＮＭＲＣＣＤ３０Ｄ）　：　’７．７−６．６　（８Ｈ
）、５．５（３Ｈ）、４．１８（ｓ　、　ＩＺ？）、８
．９０（ｓ、４〃）、１．５８（ｓ　、　８Ｈ）、１．
５０　（ｓ　、　ＢＢ）δ　・ ９．１゜ Ｉ ２−オキソ−イミダゾリジン１８．９重量部、亜硝酸ナ
トリウム１５．２重量部及び岨鉛粉末３３．２重量部を
実施例２，１．における如く処理し、２−クロルチオフ
ェン−５−アルデヒド１１．１．重量部と反応させた。 １−（２−クロルチオフェン−５−アルドイミノ）−２
−オキソーイミダゾリジン３６．０重量部を得たが、こ
れを連続的に水、エタノール及びエーテルで洗浄するこ
とに、ｃｐ不純物を除去した。融点１９４〜１９７℃。 Ｉ　Ｒ（ＫＥｒ）　：　３，２６０．１，７００　（広
巾）、１．５８０閤−１゜ ＮＨと重なる。３Ｈ）、ｍ、８．６　（４Ｂ）δ中心。 計算値：Ｃ４１，８４Ｈ８，５１Ｎ１８．２８　．５１
８．９６分析値：　４１．９　８．８　．１８．０　１
４Ｂ９．２゜ 無水ジオキサン６０容量部中１−（２−クロルチオフェ
ン−５−アルドイミノ）−２−オキソ−イミダゾリ２フ
８．６重蛍部及びトリエチルアミン１２．１重量部、及
び無水ジオキサン２５容量部中トリメチルクロルシラン
１２．０重量部及びホスゲン３．９重量部を製造例２．
２．における如く反応させた。過剰のホスゲンを除去し
た後に分離する沈殿を戸別し、乾燥した。分解温度２１
５〜２２０℃（７）１−クロルカルぎニル−２〜オキシ
ー８−（２−クロルチオフェン−２−アルドイミノ）−
イミダゾリジン５．１重量部を得た。 ＩＲ（パラフィン油）：１８００ｃｒｎ−’。 ９．３゜ ８０容量％水性ＴｕＦ１４０容量部中アムビシリン３水
和物１８，９重量部を製造例１．３．における如く１−
クロルカルビニル−２−オキソー８−＜２−クロル−チ
オフェン−５−アルドイミノ）−イミダゾリジン５．０
重量部と反応させた。この結果分解温度２１５〜２２５
℃及びβ−ラクタム含量９０％の６−（Ｄ−α−〔（２
−オキソ−３−（２−クロルチオフェン−５−アルドイ
ミノ）−イミダソリジン−１−イル）−カルビニルアミ
ノコ−フェニルアセトアミド）−ペニシラン酸ナトリウ
ム７．５重量部を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：　Ｌ７６５．１．７’３０．１，６７
０及び１．６０５　ｃｍ−’。 ＮＭＲＣＣＤ３０Ｄ）　：　７．７７　（ｓ　、　Ｉ　
Ｈ）、ｍ。 ７．３２’（５Ｈ）中心、７．０６及び６．８３　ＣＡ
Ｂ。 ２Ｈ）、５．５５（８，ＩＨ）、５．４２（＋７．１）
４．１８　（８、１１）、８．７７　（広巾ｓ　、　４
Ｚ／）、１．５６（８，３Ｂ）、１．４８（ｓ、８Ｈ）
δ。 Ｃ２５Ｈ２，ＣｌＮ６）ｈｏ、Ｎ２−　Ｉ　Ｈ２０−；
ニー７／ｌ／計算値：Ｃ４７，１０Ｈ４，８８Ｎ１２．
６８　．５９．６８　Ｃ１５，８５分析値：　４７．０
　４．２　１２．５　９．５　４．９９．４゜ 製造例１．６．における如く８０容量％ＴＨＦ５０容量
部中セファログリシン２水和物２．５重量部を１−クロ
ルカルビニル−２−オキソー８−（２−クロルチオフェ
ン−５−アルドイミノ）−イミダゾリジン１．７重量部
と反応させた。この結果７−（Ｄ−α−〔（２−オキソ
ー８−（２−クロルチオフェン−５−アルドイミノ）−
イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノコ−フ
ェニルアセトアミド）−８−アセトキシメチル−セフ−
３−ニムー４−カルざン酸ナトリウム２．５重量部を得
た。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　１．７６０．１，７８０．１，
６７０及び１，６００　ｃｍ−’。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／Ｄ２０’）：’１．８７　（ｓ　
、　Ｌ　Ｈ）、７．５０　（ｓ　、　５Ｈ）、７．１８
　Ｃｄ　、　Ｌ　Ｈ）、６．９３（ｄ、１１）、５．６
５（ｄ、ＩＺｒ）、５．５８（ｓ。 ＩＨ）、５．０５　（交換しうるゾロトンのシグナルと
重なる）、８．８８　（６Ｚ？）、２．１０　（ｓ　、
　３Ｈ）δ。 Ｃ２，Ｈ２，ＣＬＮ６０８Ｓ２・Ｈ２Ｏ−計算値：Ｃ４
６，２６Ｈ８，’１４　Ｎ１１．９９　Ｓ９ユ４　Ｃ１
５，０’１分析値：　４６．８　Ｂ、９　１１．９　９
．５　５．０製造例１０゜ １０．１ ２−オキソーイミダゾリジン１５．８重量部、唾硝酸す
Ｉ−ＩＪウム１２．６重量部及び徂鉛粉末２７．５重量
部を製造例２．１．における如く処理し、８−ブロムチ
オフェン−５−アルデヒド８１．５重ｌｔ部と反応させ
た。１−（３−ブロムチオフェン−５−アルドイミノ）
−２−オキソーイミダゾリジン４１．２部を得た。この
物質を水、エタノール及びエーテルで連続的に洗浄し、
ＤＭＦから再結晶させた。 融点２５８−２５５℃。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　８．２８０及び１，７１０ｃｒ
ｎ″″１゜ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ”）：　７．７７　
（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、７．６０（ｓ、ＩＺｒ）、７．２
８　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、７．２４（ｓ、、ＩＨ）、ｒ
ｎ、　８．６　（４７？）中心。 計算値：　Ｃ８５，０４Ｈ２，９８＃１５．８８　Ｓ１
１．７０　Ｂｙ２９．１５分析値：　８４．７　２．９
　１５．５　１Ｌ８　２９．１１０．２゜ 無水ジオキサン１２０容量部中１−（８−ブロムチオフ
ェン−５−アルドイミノ）−２−オキシ−イミダゾリジ
ン１２．２１景部及びトリエチルアミン１４．１重量部
、及び無水ジオキチン５０容量部中トリメチ化クロルシ
ラン１４，０重量部及びホスゲン４．６重量部を製造例
２．２．における如く反応させた。過剰のホスゲンを除
去した後に分離する沈殿を戸別し、Ｆ液を濃縮し、残渣
を無水エーテルでそしゃくし、戸別し、乾燥した。融点
１６５〜１７０℃（１）１−クロルカルざニル−２−オ
キソ−８−Ｃ８−ブロムチオフェン−２−アルドイミノ
）−イミダゾリジン７．５重量部を得た。この生成物は
出発原料の一部を依然含有した。 ＪＲＣパラフィン油）：ｌ、７８０および１，６９０ｃ
ｒｎ〜１゜ １０．１゜ ８０容量％水性ＴＨＦ’ＩＯ容量部中アムピシリン８水
和物６．５重量部を製造例１，３．における如く１〜ク
ロルカル〆ニル−２−オキソー８−（８−ブロムチオフ
ェン−５−アルトイｄ））−イミダゾリジン２．７重量
部と反応させた。この結果分解温度２１０〜２２０℃及
びβ−ラクタム含量８５％の６−（Ｄ−α−〔（２−オ
キソー８−（８−ブロムチオフェン−５−アルドイミノ
）−イミダゾリジン−１−イル）−力ルゴニルアミノ〕
−フェニルアセトアミド）−ベニシラ／酸ナトリウム２
．２重量部を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１，７６５．１，７８０．１，６
７５及び１，６１０　ｃｍ−’　。 ＮＭＲＣＣＤ、００）　：　７．８　Ｂ　−７，２０（
８ｕ）、５．５８　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ）、５．４２　（
ｑ　、　２７７）、４１２（ｓ、１７７）、８．７８（
広巾ｓ　、　４Ｚ／）、１．５５（ｓ　、　８７７）、
１．４８（ｓ、８ｕ）Ｊ。 １０．４゜ Ｈ３ 製造例１．６．における如く８０容量％ＴＨＦ８０容量
部中セファログリシン２水和物６．５重量部を１−クロ
ルカルダニルー２−オキソー８−　（８−ブロムチオフ
ェン−５−アルドイミノ）−イミダゾリジン５，０重量
部と反応させた。この結果分解温度１９０〜５℃の７−
（Ｄ−α−〔（２−オキソー８−（８−ブロムチオフェ
ン−５−アルドイミノ）−イミダゾリジン−１−イル）
−カルポニ　□ルアミノ〕−フェニルアセトアミド）−
３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルざン
酸ナトリウム４．２重量部を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：　Ｌ７６０．１，７２５．１．６７０
及び１６０５　ｃｍ−’　。 Ｃ２，Ｈ２，ＢｒＮ６Ｎａ０８Ｓ、−Ｈ，０計算値：Ｃ
’４８．５０　Ｈ８，５２＃１１．２８　Ｈ８，５９分
析値：、４８．８　８，８　１０．８　８．１１０．５
゜ 製造例１．４．における如く８０容量％水性ＴＨＦ１０
０容量部中アモキシシリン３水和物７，５重量部を１−
クロルカルボニル−２−オキソ−８−（’３−ブロムチ
オフェンー５−アルドイミノ−イミダゾリジン６．０１
景部と反応させた。この結果６−（Ｄ−α−〔（２−オ
キソー３−（３−ブロムチオフェン−５−アルドイミノ
）−イミダプリジン−１−イル）−カルビニルアミノコ
−４−ヒドロキシフェニル−アセトアミドｌ　＜ニジラ
ン酸すｌ・９９４４．３重量部を得た。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ’）　：　１，７６．０．１，７２０．
１，６７０及び１．６０１５閤−１゜ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）ニア、８０（Ｓ、ＩＨ）、６，６
−７．４（６Ｈ）、５．５（ｍ、８Ｚ？）、４．１２（
ｓ。 １７７）　３．７８　（８、ム巾、４Ｚ？）、１．５４
（ｓ。 ３７７）、１．４８　（ｓ　、　３Ｈ’）δ０Ｃ２５Ｈ
ｕＢ　ｒＮ、Ｎａ　０７Ｓ２．Ｈρ計算値：に’４１＝
５０　Ｈ８，９１Ｈ８，８４分析値二０４１．７　Ｈ４
，Ｂ　Ｓ、８．８襲走例ＩＬ ＬＬ ＩＮ水酸化ナトリウム溶液（１５０容量部）中１−アミ
ノー２−オキシーイミダゾリジン塩酸塩（２１重量部）
に桂皮アルデヒド（１＆５重量部）を２０Ｃで攪拌しな
がら添加し、次いでこの混合物を更に９０分間同一の温
度で攪拌し、次いで１６時間放置した。分離した沈殿を
炉別し、水で十分洗浄し、デシケータ−中Ｐ２０．で乾
燥した。 収量：２９．９重量部。 融点＝２０９〜２１０Ｇ（コフラーペンチ）。 この基質は依然水０．２８モル光量を含有した。 分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ６５，４Ｈ６，Ｉ　Ｎ１９．１分析値：　Ｃ
６５，５Ｈ６，１＃１９．１１Ｌ２゜ １−（シンナミリデン−アミノ）−２−オキソ−イミダ
ゾリジン（１０重量部）、ベンゾニトリル（５０容量部
）及びトリエチルアミン（７，７容量部）の混合物に、
ベンゾニトリル（１５容量部）中ホスダン（４，３容量
部）を攪拌し且っ氷／水で冷却しなから滴々に添加した
。次いで混合物を冷却し続けながら更に４．５時間攪拌
した。生成した沈殿を炉別し、塩化メチレン約３０容量
部中で２時間２０Ｃ下に攪拌し、再び炉別し、デシケー
タ−中ｐ、ｏ、で乾燥した。 収量：８．２重量部。 融点＝２２７〜２８０Ｃ（コフラーベンチ）。 この基質は依然トリエチルアミン塩酸塩を含有したが、
これは更なる反応を妨害しなかった。 ＩＲスペクトル（−Ｃｏ−Ｃｌ　）　：　１．８００　
ｃｍ−”（パラフィン油中）。 Ｌａ このペニシリンを製造例Ｌａに記載の如くアムビシリン
３水和物（２，０重量部）及び１−クロルカルボニル−
２−オキソー３−（シンナミリデンアミノ）−イミダシ
リン（２，０６重量部；基質中に存在するトリエチルア
ミンのために過剰で使用）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−シンナミリデンア
ミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノ
〕〜ベンジルペニシリンのナトリウム塩２．ＩＮ量ソー β−ラクタム含量：８２％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ２０約２．６モル
当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．５６モル
当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：　Ｃ５ａ、６　Ｎ５．６　Ｎ１１．２８４．８
分析値：Ｃ５８，６Ｎ５．６　Ｎ１０８　８４．８ＨＭ
Ｒシグナル、τ＝　２．８−３．２　（１３Ｈ）、４．
４５（ＬＨ）、４．４５−４．７５　（、ＡＢ、　２Ｈ
）、５．９（ＩＨ）、６．１−６．４　（４Ｈ）、８．
５　（３Ｈ）及び８．５５　ｐ　ｐ　ｒｎ　（８Ｈ）。 ＩＲスペクトル（パラフィン油中）（カルボニル範囲）
：１，７７０．１，７３０．１，６７０．１．６１０及
び１．５２５　ｃｒｎ−”。 ＩＬ４゜ このペニシリンを製造例Ｌａに記載の如くアモキシシリ
ン８水和物（１，５重量部）及び１−クロルカル？ニル
ー２−オキソ−３−（シンナミリデン−アミノ）−イミ
ダゾリジン（１，４９重量部）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−シンナミリデンア
ミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノ
コ−ｐ−ヒドロキシ−ベンジルペニシリンのナトリウム
塩１．８重量部。 β−ラクタム含量：８８％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ，Ｏ約り、５モル
当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．３６モル
当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：　Ｃ５Ｂ、６　Ｎ５．２　＃１１．８　Ｎ４．
５分析値：　Ｃ５８，６Ｎ５．Ｔ　Ｎ１１．７　８４．
６ＩＲスペクトル（パラフィン中）（カルボニル範囲）
：ｌ、７７０．１，７４０．１，６７０．１，６１５及
び１．５５５−１，５２０　ｔｙｎ−’。 ＩＬ５゜ このペニシリンを製造例Ｌａに記載の如くエビシリン（
１，５重ＩＪ　）及ヒ１−クロルカルボニルー２−オキ
シー３−（シンナミリデンアミノ）−イミダシリン（１
，７７重量部；基質中に存在するトリエチルアミンのた
めに過剰で使用）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキシー８−シンナミリデンア
ミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルビニルアミノ
〕−α−（１，４−シクロヘキサジエン−１−イル）−
メチルペニシリンのナトリウム塩１．６重量部。 β−ラクタム含量：８２％ ＮＭＲスイクトルによれば、基質はＨ，Ｏ約２モル当量
及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０３６モル当量を
含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値二Ｃ５４，ＯＨ５，６＃１１．８　、Ｓ’４．５
分析値：Ｃ５４，ＯＨ５，７＃１１．７　Ｓ４．５１Ｂ
スペクトル（ハラフィン油中）　（カルボニル範囲）：
１，７７２．１，７８０．１，６７０．１．６１０及び
１．５　ａ　Ｏｃｍ−’。 ＮＭＲシグナル、τ＝２．２５−８．１５　（８Ｈ）、
４．０５　（ＬＨ）、４．８　（２Ｈ）、４．５　（２
Ｈ）、５．０（ＩＨ）、５．８　（１ｆｆ）、６．０５
−６．４　（４Ｈ）、７．１５−７．４５　（４Ｈ）、
８−４（８Ｈ）及び８．４６ｐｐ′ｒｒＬ（８Ｈ）。 Ｌａ このセファロスポリンを製造例Ｌａ及びＬａのペニシリ
ンに対する記述と同様にセファログリシン２水和物（１
，５重量部）及び１−クロルカルゲニルー２−オキシー
８−（シンナミリデン−アミノ）−イミダゾリジン（１
，０８重量部；基質がトリエチルアミン塩酸塩を依然含
有するからこれを過剰量で使用）から製造した。ｐＨ７
，０でＴＨＦを除去した後、水及び酢酸エチルに不溶の
沈殿を炉別し、酢酸エチル及び水の混合物と共にｐＨ２
，０で攪拌した。濾過後生酸物をジメチルホルムアミド
１０容量部と共に攪拌し、不溶性物質を炉別し、Ｆ液を
エーテル１５０容量部で稀釈した後ナトリウム塩を沈殿
させた。 収量ニア−（Ｄ−α−〔（２−オキシー８−シンナミリ
デンアミノ−イミダゾリジン−１−イル）−力ルがニル
アミノクーフェニルアセトアミド）−８−アセトキシメ
チル−セフ−８−エム−４−カルボン酸ナトリウム０．
５重量部。 β−ラクタム含量１８０％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ２０約８モル当量
及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．６５モル当量
を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ５２，８Ｈ５，４＃１０．Ｉ　Ｓ８．９分析
値：Ｃ５２，４Ｈ５，６＃１０．８　Ｓ８．８ＩＲスペ
クトル（パラフィン油中）（カルボニル範囲）：１，７
７０．１．７８０．１，６６８．１．６１２及び１．５
４０　ｃｍ−”　ＯＮＭＲシグナル（重水素化ＤＭＦ中
）、τ＝２．１−２．９　（１８Ｈ）、８．９−４．８
　（２Ｈ）、４．７５−５．１（８Ｈ）、４．０（４Ｈ
）、６．６　（２Ｈ）及び’１．９ｐｐ常（８Ｈ）。 １２．１ メタノール及び水（それぞれ５０容量部）の混合物中１
−アミノ−２−オキソ−イミダゾリジン（１０，１重量
部）の溶液にピリジン−８−アルデヒド（１０，７重量
部）を添加し、次いで混合物を２０Ｃで約２０時間攪拌
した。生成した沈殿を炉別し、水及び少量のメタノール
で洗浄し、６０Ｃ１真空下にＰ、０．で乾燥した。 収量：１６．５重量部。 融点＝１９５０　（コフラーペンチ）。 計算値二〇５６．９　Ｎ５．８　Ｎ２９．５　０８．４
分析値：Ｃ５６，９Ｎ５．２　Ｎ８０．０　Ｑ８．０２
２ ベンゾニトリル（８０容量部）及びトリエチルアミン（
２，６容量部）の混合物中１−（８−ピリジル−メチリ
デンアミノ）−２−オキソ−イミダゾリジン（３，０重
量部）の懸濁液に、ＴＨＦ（１０容量部）中ホスゲン（
ＩＪ５容量部ソー溶液を氷水で冷却しながら添加した。 ２０分後混合物を２０Ｃにし、この温度で夜通し攪拌し
た。存在する沈殿を炉別し、エーテル及び次すでジクロ
ルメタンで洗浄し、乾燥した。 収量：４．２Ｘ量部。 ＩＲスペクトルＣＣ０−Ｃｌ　）　：　１，８００　ｃ
ｍ−”　（）母ラフイン油中）。 融点＝２５２０Ｃコフラーベンチ）。 ｚａ このペニシリンを袈造例Ｌａに記述した如くアムビシリ
ン８水和物（１，０重量％）及び１−クロルカルがニル
−２−オキソ−８−（８−ｔ’リジル−メチリデンアミ
ノ）−イミダゾリジン（０，６８重量部）から製造した
。ＴＨＦを除去し且つ酢酸エチルで覆った反応溶液を酸
性にした時、ペニシリンの一部が酢酸エチルに不溶な遊
離酸として得られた（　０．２０重量部；ＩＲスペクト
ル（ツヤラフイン油中）（カルがニル範囲）　：　１．
７７５．１．７２５．１．６７０及び１．５２０１１）
。ナトリウム塩は２−エチルヘキサン酸で沈殿すること
によシ有機相から得た。 収量：Ｄ−α−（〔（２−オキソ−８−（８−ピリジル
−メチリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−イル）−
カルがニルアミノ〕−ぺ／ジルペニシリンのナトリウム
塩釈〜重量部。 β−ラクタム含量＝９０％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ，Ｏ約３．８モル
当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．１８モル
当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４８，６Ｈ６，８Ｎ１４．７　８４．８分析
値：Ｃ４８，５Ｎ５．８　＃１４．５　Ｎ４．８ＩＲス
ペクトル（）やラフイン油中）（カルボニル範囲）：１
，７６８．１，７２２．１，６６７．１．６２５．１，
６００．１，５５０及び１．５２５　ｃｍ−”。 ＮＭＲシグナル、τ＝　１．０−１．２　（ＬＨ）、１
．８５−１．５５　（１＃）、１．６−１．８５　（Ｉ
Ｈ）、２．１５　（ＬＨ）、２．８−２．８　（６Ｈ）
、４．８　（ＬＨ）、４．８−４．６　（ＡＢ　；　２
Ｈ）、５．８　＜　ＬＨ）、５．９−６．２　（４Ｈ’
）、８．４（８Ｈ）及び８．４５　ｐ　ｐｍｃ８Ｈ）。 製造例１ａ ａＬ ３−メチルベンズアルデヒドを１−アミノ−２−オキソ
−イミダゾリジン塩酸塩（１４，０重量部）及びＩＮ水
酸化ナトリウム溶液（１００容量部）の混合物に添加し
、次いで混合物を更に５時間２０Ｃで攪拌した。生成し
た沈殿をＦ別し、水洗し、乾燥した。 収量：　２０．８重量部。融点＝２０５〜２０７Ｃ（コ
フラーベンチ）。 ａ２ １−Ｃ３−）チルベンジリデン−アミノ）−２−オキソ
ーイミダゾリジン（１２，ｘ：ｉ置部）、ベンゼン（１
５０容量部）及びトリエチルアミン（１８，４重量部）
の穏やかに沸とうする混合物にトリメチルクロルシラン
＜　９，６５　重ＪＬＦＢ）のベンゼン（５０容量部）
溶液を１時間に亘って滴々に添加した。次いで混合物を
２０時間還流下に沸とうさせ、トリエチルアミン塩酸塩
を熱時炉別し、熱ベンゼンでゆすいだ。ＩＯＣまで冷却
した溶液にホスゲン（４，７容量部）のベンゼン（３０
容量部）溶液を添加し、次いで混合物を４８時間２０Ｃ
で放置した。生成した沈殿をヂ別し、ベンゼンで洗浄し
、塩化メチレン（４０容量部）でそしゃくし、乾燥した
。 収量：８．２重量部。融点＝２０９〜２１０Ｃ（コフラ
ーペンチ）。 計算値：Ｃ５４，８Ｈ４，５Ｃ１１Ｂ、４　Ｎ１５ｉ３
分析値：Ｃ５４，５Ｈ４，６Ｃ１１Ｂ、５　＃１５．４
１ＲスペクトルＣＣＯ、Ｃ１）　：　１８１０　ｃｒｒ
−”（・ぐラフイン油中）。 １＆＆ 仁のペニシリンを製造例Ｌａに記載の如くアムピシリン
８水和物（２，０重量部）及び１−クロルカルボニル−
２−オキ７−８−Ｃ８−メチルベンジリデンアミノ）−
イミダシリン（１，６重量部）から製造した。 収量＝Ｄ−α−〔（２−オキソー３−（３−メチルベン
ジリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−イル）−力ル
ゴニルアミノ〕−ベンジルペニシリンナトリウム２．５
５重量部。 β−ラクタム含量：９０％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ，Ｏ約８モル当量
及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム約０．０６モル当
量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ５２，Ｌ　Ｈ５，４＃１２．６　Ｓ４．８分
析値：Ｃ５１，９Ｈ６，８＃１２．４　Ｓ４．９ＩＲス
ペクトル（パラフィン油中）（カルボニル範囲）：１，
７７０．１．？　８０．１，６７５．１．６１２及び１
．５８　ｏ　ｃｙｎ−”　。 ＮＭＲシグナル（ＣＤ、ＯＤ）　、τ＝　２．２５−２
．９（１０Ｈ）、４．８５　（ＬＨ）、４．８５−４．
６５（ＡＢ、２Ｈ）、５．８５（ＩＨ）、６．１−６．
４（４Ｈ）、’１．Ｔ（３Ｈ）、８．４　（８Ｈ）及び
８．５　ｐ　ｐｍ　（８Ｈ）。 ａ４ このペニシリンを製造例Ｌ＆に記載の如くアモキシシリ
ン８水和物（１，０重量部）及び１−クロルカルボニル
−２−オキソー３−　（３−メチルベンジリデンアミノ
）−イミダゾリジン（０，７８重量部）から製造した。 収量：結晶り一α−（〔（２−オキソー３−（３−メチ
ルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−イル）
−力ルデニルアミノ〕−ｐ−ヒドロキシ−ベンジルペニ
シリンのナトリウム塩１．１重量部。 β−ラクタム含量：９０％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ，Ｏ約２．９モル
当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．１６モル
当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ５０，５Ｎ５．８　Ｎ１２．、Ｉ　ＳＡ、６
分析値：　Ｃ５０，５Ｎ５．４　＃１１．９　Ｎ４．６
ＪＲスペクトル（パラフィン油中）（カルボニル範囲）
：１．７９０．１，７６５．１，７２０゜Ｌ６９０．１
，６６０．１，６１２．１，５９０．１．５５０及びＬ
５１０　ｃｍ−’。 ＮＭＲシグナル（ＣＤ、ＣＤ中）、τ＝　２．２−８．
８（９Ｈ）、４．４−４．６５　（８Ｈ）、５．８５　
（ＬＨ）、６．０−６．８　（４Ｈ）、７．６５　（ｓ
Ｈ）、８．４　（８ｆｆ）及び８．５　ｐ　ｐｍ　（８
Ｈ）。 Ｋ１１ｘ このペニシリンは、製造例１４に記述した如くエビシリ
ン（１，０ｆｉｆｔ部）を１−クロルカルボニル−２−
オキソー３−（３−メチルベンジリデン−アミノ）−イ
ミダゾリジン（０，９１重量部）と反応させることによ
って製造した。ナトリウム塩を沈殿させることによシ、
無定形ペニシリン塩０．８重量部を最初に得た。次いで
母液から更に沈殿させることにより、０．９重量部の結
晶り一α−（〔２−オキソー３−（８−メチルベンジリ
デン−アミノ）−イミダゾリジン−１−イル〕−カルビ
ニルアミノ）−α−（１，４−シクロヘキサジエン−１
−イル）−メチルペニシリンのナトリウム塩を得た。 無定形塩のＩＲスペクト／Ｉ／（パラフィン油中）（カ
ルボニル範囲）：ｌ、７７０．１，７８０．１．６７０
．１，６１０及び１．５２５儒呵。 結晶塩のＩＲスペクトル（パラフィン油中）（カルボニ
ル範囲）：１，７９０、（１，７７５）、１．７４０．
１，７１２．１，６６０．１，６００．１．５７５及び
１，５２０　ｃｍ−’。 ＮＭＲシグナル（ＣＤｐＤ中）、τ＝　２．１−２．８
（５Ｈ）、４．０５　（１ｆｆ）、４．８　（２Ｈ）、
４．５（２Ｈ）、５．０（ＩＨ）、５．８　（ｉＨ）、
６．１（４Ｈ）、７．２５　（４Ｂ）、７．６５　（８
Ｈ）、８．ａ　５　（８Ｈ）及び８．４５ｐｐ情（８Ｈ
）。 ａａ このセファロスボロンは、製造例１１及び１６の方法に
従い、セファログリシン２水和物（１，０重量部）を１
−クロルカルぎニル−２−オキソー８−（３−メチルベ
ンジリデンアミノ）−イミダゾリジン（０，６９重量部
）と反応させることによって製造した。ナトリウム塩は
炉別しえないグル状沈殿として分離した。この理由のた
めに、すべての揮発性物質を除去し、残渣を乾燥エーテ
ルで処理した。この結果、セファロスボロンがｈｂｈわ
の白色粉末として得られた。 収量：Ｔ−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−８−常−メチル
ベンジリデンアミノ−イミダゾリジン−１−イル）−力
ルゴニルアミノ〕−フェニルアセトアミド）−３−アセ
トキシメチル−セフ−３−ニムー４−カルがン酸ナトリ
ウム１．２重量部。 β−ラクタム含量：９０％。 セファロスポリン塩は水量２．９モル当量を含有した。 分析にはこれを考慮した： 計算値：Ｃ５１，２Ｈ４，９＃１１．９　Ｎ４．６分析
値：Ｃ５１，４Ｈ５，６Ｎ１１．７　８４．”７ＩＲス
ペクトル（パラフィン油中）（カルボニル範囲）二１，
７６５　（肩）、１，７４０．１，６６０１．６１０及
び１．５８５　ｃｍ−”。 ＮＭＲシグナ／Ｉ／（ｄ７−ＤＭＦ中）、τ＝　１．８
５−２．８　（１０Ｈ）、８．９−４．８　（２Ｈ）、
４．７−５．０（３Ｈ）、５．８−６．１　（４Ｈ）、
６．４−６．７　（２Ｈ）、７．５　（８Ｈ）及び７．
８　ｐｐｍ（ＢＨ）。 製造例１４ ４Ｌ この基質は、製造例１ａＬの方法に従い、１−アミノ−
２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩（１４，０重量部）
及び４−フルオルベンズアルデヒド（１２，８重量部）
から製造した。 収量：　２０，４重量部。融点＝２２９〜２８０Ｃ（コ
フラーベンチ）。 １４．２ｋ １−（４−フルオルベンジリデンアミン）−２−オキソ
−イミダゾリジン（６，０重量部）、ベンゾニトリル（
５０容量部）及びトリエチルアミン（８容量部）の混合
物に、ホスゲン（４，２容量部）のベンゾニトリル（１
０容量部）溶液を氷／水で冷却し且つ攪拌しなから滴々
に添加した。次いで混合物を更に８時間２０Ｃで攪拌し
た。沈殿を炉別し、塩化メチレン（２４０容量部）に懸
濁させ、再び炉別し、乾燥した。 収量：α９重量部（母液は更にこの基質のいくらかを含
む）。 この基質はトリエチルアミン塩酸塩を完全に除くことが
できなかったが、これは更なる反応を妨害しなかった。 ＩＲスペクトル（ＣＯ、Ｃ１）　：　１．８２０／１，
８１０ｃｍ−’　（パラフィン油中）。 融点＝２４０〜２４ＴＣ，分解（コフラーペンチ）。 このペニシリンを製造例Ｌａに記載の如くアムピシリン
８水和物（１，０重量部）及び１−クロルカルブニル−
２−オキシー８−（４−フルオルベンジリデンアミノ）
−イミダシリン（０，８重量部）から製造した。 収量：Ｄ−α−〔（２−オキソー８−（４−フルオルベ
ンジリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−イル）−カ
ルボニルアミノコ−ベンジルペニシリンのナトリウム塩
１．２重量部。 β−ラクタム含量：９３％ ＮＭＲス被クトりによれば、基質はＨ，０約１．７モル
当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：ｃ５１．Ｉ　Ｈ４，６＃１８．２　Ｈ５，０分
析値二Ｃ５１，Ｉ　Ｈ５，４＃１８．２　Ｈ５，ＩＩＲ
ス被クトり（ハラフィン油中）（カルボニル範囲）二１
．７９０（１，７６７）、１，７８０゜１．７０２．１
，６７０　（肩）、１，６６０及び１．６０２ｔＭ＝。 ＮＭＲシグナル（ＣＤ５ＯＤ中）、ｒ＝２．１−８．１
（１０Ｈ）、４．４　（ＩＨ）、４．４−４．６５　Ｃ
ＡＢ。 ２Ｈ）、５．８５　（ＩＨ）、６．０−６．８　（４Ｈ
）　、　ａ４５（８Ｈ）及び８−５５　’Ｉ”Ｉ）ｍｃ
８Ｈ）。 このセファロスボロンは、製造例Ｌ　ａ及ヒ１．　ａの
方法に従い、セファログリシン２水ＨＴｈ（１，０重ｉ
部）を１−クロルカルボニル−２−オキソー３−（３−
フルオルベンジリデンアミノ）−イミダゾリジン（０，
７重量部）と反応させることによって製造した。ナトリ
ウム塩は炉別しえないダル状沈殿として分離した。 従ってこの形で濾過するのは難しいから、すべての揮発
性物質を除去し、残渣を乾燥エーテルで処理した。この
結果、セファロスボロンがふわふわの白色粉末として得
られた。 収量ニア−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−８−ｐ−フルオ
ルベンジリデンアミノ−イミダゾリジン−１−イル）−
カルボニルアミノコ−フェニルアセトアミド）−８−ア
セトキシメチル−セフ−８−ニムー４−カルボン酸ナト
リウム０．５重量部。 β−ラクタム含量：９１％ セファロスポリン塩は本釣＆９モル当量及び２−エチル
ヘキサン酸ナトリウム約０．１８モル当ｉを含有した。 分析にはとれを考慮した：計算値：Ｃ５０，７Ｈ４，４
Ｎ１１．Ｂ　Ｓ４．５分析値：Ｃ３（１７Ｈ４，４＃１
１．８　Ｓ４．６ＩＲスにクトル（／ｆラフイン油中）
（カルデニ、ｚｉ囲）　：　１，７７５　（７ｊり、１
，７６０（７Ｎ）、１．７８５．１，６８０．１，６１
０及び１，５５０−１．５２０　ｃｍ−’″。 ＮＭＲシグナルＣＣＤ３０Ｄ中）、τ＝　２．１−２．
９（１０ゆ）、４．．２−４．８５　（ＬＨ）、４．４
（１４）、５．０−５．２　（８Ｈ）、６．１（４Ｈ）
、６．５−６．７（２Ｈ）及び８．０　ｐ　ｐｍｃ　８
　Ｈ’　）。 製造例１５゜ １５．１゜ この基質は、製造例１８．１．０方法に従い、１−アミ
ノ−２−オキソーイミダゾリジン塩酸塩（１４，Ｏｉ量
ソー及び２−フルオルベンズアルデヒド（１２４重量部
）から製造した。 収量：　１７．６重量部。融点＝２１４〜２１６Ｃ（コ
フラーベンチ）。 １５．２゜ ｐ゛ １−（２−フルオルベンジリデンア１））−２−オキソ
ーイミダゾリジン（６，０重−１ｆＪ　）、ベンゾニト
リル（５０容量部）及びトリ主チルアミン（８容量部）
の混合物に、ホスゲン（４，２容量部）のベンゾニ）　
ＩＪル（１０容量部）溶液を氷／水で冷却し且つ攪拌し
なから滴々に添加した。次いで混合物を更に３時間２０
℃で攪拌した。沈殿を戸別し、エーテルで洗浄し、塩化
メチレン（約１２０容量部）に懸濁さぞ、再び戸別し、
乾燥した。 収量：５，６重量部。 融点：　２３０℃（コフラーベンチ）。 Ｉ　Ｒ’Ｘ”？り）　ル（Ｃｏ−Ｃｌ、）　：　１，８
００ｃｍ−’（約１，８１５に肩あシ）。 この基質はトリ主チルアミン塩酸塩を完全に除くことが
できなかったが、これは更なる反応を妨害しなかった。 １５．８゜ この被ニジリンは製造例１．３．の方法に従いアムビシ
リン８水和物（１０重量部）及び１−りａル力／ｌ／　
ｓ　＝ルー２−ｔ＊ノン−−（２−フルオルベンジリデ
ン−アミノ）−イミダゾリジン（０，８Ｎ量部）から製
造した。 収量：結晶り一α−〔（２−オキソー３−（２−フルオ
ルベンジリデン−アミン）−イミダゾリジン−１−イル
）−カルボニルアミノコ−ヘンシルにニジリンのナトリ
ウム塩０．５５重量部。 β−ラクタム含量＝９０％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ２０約２．９モル
当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４９，４Ｈ４，９＃１２．８　Ｓ４．９分析
値：Ｃ４９，４Ｈ４，９＃１２．６　Ｓ５．８ＩＲスペ
クトル（パラフィン油中）（カルボニル範囲）：１，７
９３（１，７７５）、１，７４０（１，７００，１，６
８０両方共に肩）、１，６６０．１．６１０．１，５６
０及びＬ５２０　ｃｍ−”。 ＮＭＲシグナル（ＣＤ３０Ｄ中）、τ＝　１．８−８．
１（１０）、４．４　（ＩＨ）、４．４−４．６５　（
２Ｈ）、５．８（ＩＨ）、６．０−６．８　＜　４Ｈ）
、８．４５　（８Ｈ）及び８．５５　ｐｐｍｃ　８Ｈ）
。 ａ４ このセファロスボロンは、製造例Ｌａ及びＬａの方法に
従い、セファログリシン２水和物（１，５重量部）を１
−クロルカル？ニルー２−オキソ−８−（２−フルオル
ベンジリデンアミノ）−イミダゾリジン（１，０７重量
部）と反応させることによって製造した。 ｐＨ２１で酸性にした時、セファロスポリンの一部が水
及び酢酸エチルに不溶な遊離酸として得られた（０．２
重量部；ＩＲスペクトル（パラフィン油中）（カルボニ
ル範囲）二１．７８０．１，７４５．１．６７０及び１
，５４０副−１）。生成したセファロスポリンを有機相
に溶解し、これから７−（Ｄ−α−［（２−オキソ−８
−ｏ−フルすルペンジリデンアミノーイミダゾリジン−
１−イル）−カルボニルアミノコ−フェニルアセトアミ
）”　）　−８−アセトキシメチル−セフ−８−エム−
カルがン酸ナトリウムを０．８重量部の収量で得た。 次のデータはナトリウム塩に関するものである。 β−ラクタム含量：９１％ ＮＭＲスペクトルによれば、基質はＨ＊０　約２．８モ
ル当量及び２−へキサン酸ナトリウム０．５５モル当量
を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４９，２Ｈ４，５＃１１．７　Ｓ４．５分析
値：Ｃ４９，Ｉ　Ｈ４，８＃１１．７　Ｓ４．９ＩＲス
ペクトル（パラフィン油中）（カルボニル範囲）：１，
７８０．１，７８０．１，６７０．１．６１０及び１，
５８０　ｃｍ　’。 ＮＭＲシグナル（Ｈ７−ＤＭＦ中）、τ＝　１．８−２
．９（１０Ｈ）、４．０−４．４　（２Ｈ）、４．８−
５．１　（８Ｈ）、５．８−６．２　（４Ｈ）、６．５
−６．７５　（２Ｈ）及び７．９５　ｐ　ｐｍ　（８Ｈ
）。 製造例１ａ ６Ｌ ２−オキソ−イミダゾリジン４７．５重量部、亜硝酸す
）　ＩＪウム８８．０重量部、及び亜鉛粉末８２５重量
部を製造例２．Ｌにおける如く処理し、２−クロルベン
ズアルデヒド６４．０重量部と反応させた。 １−（２−クロル）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジン１５．０重量部を得、エタノールから再結
晶した。融点２１６〜１７Ｃ０１Ｇ２゜ しシ １−　（２−クロル）−ベンザルイミノ−２−オキソー
イミダゾリジン５０．０重量部及びトリエチルアミン７
８．０重量部の無水ジオキサン４００容量部中溶液、ト
リメチルクロルシラン７２．７３ｉ量部の無水ジオキサ
ン１５０容量部溶液、及びホスゲン４４．５重量部を製
造例２．２における如く反応させた。１−クロル力ルゲ
ニルー２−オキソー８−（２−クロル）−ベンザルイミ
ノ−イミダゾリジン８７．２重量部を得、アセトニトリ
ルから再結晶させた。融点２８８〜７Ｃ。 ＩＲＣノ！ラフイン油）　：　１，８００　ｃｍ−”。 計算値二Ｃ４ａ１８　Ｈ８，１’ｌ　＃１４６８　Ｃ１
２４，’１Ｂ分析値二Ｇ４６．Ｉ　Ｈ８，２＃１ｔ６　
Ｃ１２４，７１ａ＆ ８０％水性ＴＨＦ　１５０容量部中アムピシリン１４．
１重量部を、製造例Ｌａにおける如く１−クロルカル？
ニルー２−オキソ−８−（２−クロル）−ベンザルイミ
ノ−イミダゾリジン５．０重量部と反応させた。分解温
度２１５〜２２０Ｃの６−（−Ｄ−α−〔（２−オキソ
ー８−（２−クロル）−ぺ／ザルイミノーイミダゾリジ
ンー１−イル）−力ル？ニルアミノ〕−フェニルアセト
アミド）−ペニシラン酸ナトリウム１１．８重量部を得
た。 β−ラクタム含量二８８％ ＩＥＣＫＢデ）　：１．？　６５−１１，７８０、１．
６７５及び１．６０５　ｃｍ−”。 ＮＭＲ−ＣＣＤρ、Ｚ））ニア、９２（８，交換しうる
プロトン常と共に、２Ｈ）、常、７．８（８ｆｆ）中心
、５．５５　（ｓ　、　Ｉｆｆ）、５．４２ＣＡＢ系、
２Ｈ）、４１２（ｓ、ＩＨ）、８．８８（ｇ、広巾、４
Ｈ）、１．５８Ｃｓ、８Ｈ）、１．５０　（ｓ　、　８
＃）δ。 Ｃ，Ｈ，ＣＩＮ、Ｎａ０６Ｓ　、　２Ｈ，０計算値：Ｃ
４９，８６Ｈ４，６Ｑ　Ｎ１２．７９分析値：Ｃ４９，
４Ｈ４，６＃１２．７ａ４ ８０％水性ＴＨＦ８０容量部中アモキシシリン８水和物
６．８重量部を、製造例Ｌ４．における如く１−クロル
カルぎニル−２−オキソ−８−（２−クロル）−ペンデ
ルイミノ−イミダゾリジン２．９重量部と反応させた。 ６−（Ｄ−α−〔（２−オ＃７−８−（２−クロル）−
ペンデルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−力ルが
ニルアミノコ−４−ヒドロキシ−フェニルアセトアミ）
”）−ペニシラン酸ナトリウム８．５重量部を得た。 １　Ｒ（ＫＢｒ）　：１．７６０．１．７２０．１．６
６５及び１，６００　ｃｍ−’。 ＮＭＲＣＣＤ、ＯＤ）ニア、９５　ｓ　（ＩＨ）、７．
５−６．８（８Ｈ）、５．５（舟、８Ｈ）、４．２０　
（ｓ　、　ＩＨ）、８．９２　（８、広巾４Ｈ）、１．
６０　（ｓ　、　８Ｈ）　、　１．５０（ｓ、８Ｈ）δ
。 １ａ五 ８０％水性ＴＨＦ　１００容量部中セフラジン１０．５
重量部を、製造例１１における如く１−クロルカルボニ
ル−２−オキソー８−（２−クロル）−ベンザルイミノ
−イミダゾリジン５．７重量部と反応させた。分解温度
２２２Ｃの７−（Ｄ−α−〔（２−オキソー８−（２−
クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル
）−カルボニルアミノコ−シクロヘキサ−１，４−ジェ
ニル（１）−アセトアミ）”）−８−メチル−セフ−８
−エム−４−カルボン酸す）ＩＪウム１０．９重量部を
得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：１，７７０、１，７８　５、１．６６
５及び１，５９０　ｃｒｆ”。 分析値二０４８Ｓ）　Ｈ２Ｓ　＃１２．４　Ｓ４Ａ　Ｃ
１ａ８ａａ ８０％水性ＴＨＦ１００容量部中セファログリシン２水
和物５．０重量部を、製造例１１における如＜１−クロ
ルカルゲニルー２−オキソ−８−（２−クロル）−ベン
ザルイミノ−イミダゾリジン８．８重量部と反応させた
。分解温度１９５〜２００Ｃの７−（Ｄ−α−〔（２−
オキソ−８−（２−クロル１−ペンデルイミノ−イミダ
ゾリジン−１−イル）−力ルがニルアミノコ−フェニル
アセトアミド）−３−７セトキシメチルーセフー８−エ
ム−４−カル？ン酸ナトリウム６．７重量部を得た。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：１．７６０　、　１，７２　５、
１，６７０及び１，６００儒−！。 ＮＭＲＣＣＤ、Ｏル／Ｄ、Ｏ）　：　７．２−８．０　
（芳香族プロトン及び−〇Ｅ＝Ｎ−）、５．６５　（ｄ
　、　ｉＨ）、　５．５０（ｓ、ＬＨ）、５．０５Ｃｄ
、交換しうる１０トンのシグナルに重なる）、８．８（
６ｆｆ）１．ｊ！、１０（ａ。 ８Ｈ）δ。 Ｃ−ＨおＣｊ　Ｎ６ＮαＯ，Ｓ、Ｈ，０計算値：Ｃ５０
，１１Ｈ４，２１＃１２．０９　５４６８分析値：Ｃ５
０，１ｆｆ４．Ｉ　Ｎ１２．Ｉ　Ｓ４．８１？Ｌ ０番 ２−オキソ−イミダゾリジン４７．６重量部、亜硝酸す
）ＩＪウム８４．５重量部、及び亜鉛粉末７８ｊ４重量
部を製造例ＬＬにおける如く処理し、８−クロルベンズ
アルデヒド７７．０重量部と夜通し攪拌した。融点２１
０〜２１２Ｃの１−（８−クロル）−ペンザルイミノー
２−オキシーイミダゾリジン６５．７重量部を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：＆２８０．８．１２０．１，７１５、
１．４７５及び１，４０５α−１゜ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　ｍ　、約７．５中心（
芳香族プロトン、−ＣＥ＝Ｎ−及びＮＨ’、６ＩＩ）、
８．６５（ｍ。 ４Ｈ）δ。 計算値二Ｇ５３．７０　Ｈ４，５１＃１８．７９　Ｃ１
１５，８５分析値：Ｃ５４，ＯＨ４，７＃１＆４　ＣＨ
６，２１７２゜ 無水ジオキサン２５０容量部中１−（３−クロル）−ベ
ンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾリジン３０．０重
量部及びトリエチルアミン４３．４重量部の沸とう溶液
に無水ジオキサン８０容量部中トリメチルクロルシラン
４３．３重量部の溶液を滴々に添加し、混合物を製造例
２．２．．における如くホスゲン２６．４重量部と反応
させた。分解温度１９０Ｃの１−クロルカルボニル−２
−オキソー３−（８−クロル）−ベンザルイミノ−イミ
ダゾリジン１６．２重量部を得た。この生成物は依然少
量の出発原料を有した。 ＪＲＣパラフィン油）　：　Ｌ８００ｔｍ”。 １’ｆｆａ ８０％水性ＴＨＦ　１００容量部中アムビシリン９．８
重量部を、製造例Ｌａにおける如く１−クロルカルボニ
ル−２−オキソー８−（８−クロル）−ベンデルイミノ
ーイミダゾリジン８．７重量部と反応させた。分解温度
２１５〜２２０Ｃの６−（Ｄ−α−〔（２−オキソー３
−（３−クロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−
１−イル）−カルボニルアミノコ−フェニルアセトアミ
ド）−ペニシラン酸ナトリウム５．０重量部を得た。、
Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１，７６０．１，７２０．１，
６６０及び１．６００　ｃｍ−”。 ７４ ８０％水性ＴＨＦ　１００容量部中セファログリシン２
水和物３．８重量部を、製造例Ｌｆｉにおける如く１−
クロルカルブニル−２−オキシー８−（３−クロル）−
ベンザルイミノ−イミダゾリジン２．５重量部と反応さ
せた。分解温度２１２〜２１８Ｃの７−（Ｄ−α−〔（
２−オキソ−３−（８−クロル）−ベンザルイミノ−イ
ミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノコ−フェ
ニルアセトアミド）−８−アセトキシメチル−セフ−８
−エム−４−カルぎン酸ナトリウム２．１重量部を得た
。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：１，７６５．１，７８５．１，６
６５及び１．６１０　ｃｍ−”。 Ｃ，、Ｈ，６ＣｌＮ６ＮａＯ８Ｐ；　、　８Ｈ，０計算
値：Ｃ４７，６５Ｈ４，４２Ｎ１１．４９分析値：Ｃ４
Ｔ、６　Ｈ４，８＃１１．５製造例１＆ １ａＬ ２−オキソーイミダゾリジン４７．６重量部、亜硝酸す
）　ＩＪウム３４．５重量部及び亜鉛粉末７＆４重量部
、及び３，４−ジクロルベンズアルデヒド８７．５重量
部を製造例１．１における如く反応させた。融点１７８
〜１８１Ｃの１−（８，４−ジクロル）−ベンザルイミ
ノ−２−オキソーイミダゾリジン５０．４重量部を得た
。 ＪＲ（ＫＢｒ）：＆２４０．１．７１０　（広巾）、１
．４７０．１，４００及び１．２６０　ｃｍ＝　。 ＮＭＲ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　７．９５　（ｓ　、　
ＬＨ）、７．７（ｍ、３１１）、’１．８Ｔ（８，広巾
、ＩＨ）、ｍ、８．’１（４Ｈ）中心。 計算値：Ｃ４６，４６１１８，５２＃１６．２８　Ｃ１
２７，４７分析値：Ｃ４６，４Ｎ８．６　＃１６．Ｉ　
Ｃ１２’１．４１＆２゜ １−（３，４−ジクロル）−ベンザルイミノ−２−オキ
ソーイミダゾリジン３０．０重量部及びトリエチルアミ
ン３７．８重量部の無水ジオキサン２５０容量部中溶液
、トリメチルクロルシラン８７．７重ｉ部の無水ジオキ
サン８０容量部溶液、及びホスゲン２３．１重量部を製
造例２．２．における如く反応させた。分解温度２２４
〜２８０Ｃのｌ−クロルカルボニル−２−オキソ−８−
（８，４−ジクロル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン１１．２重量部を得、アセトニトリルから再結晶させ
た。 ＩＲ（）４ラフイン油）　：　ｌ、８００　ｃｍ−’　
。 計算値：Ｃ４１，８０Ｎ２．８２　Ｎ１８．０７　Ｃ１
８８，０’１分析値：（：’４１．９　Ｎ２．８　＃１
２．９　Ｃ１８２Ｊ３１＆ａ ８０％水性ＴＨＥ１００容量部中アムピシリン９．４重
量部を、製造例Ｌａにおける如く１−クロルカルボニル
−２−オキソー８−（８，４−ジクロル）−ベンザルイ
ミノ−イミダゾリジン５．０重量部と反応させた。６−
（Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−（３，４−ジクロル）
−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カル
がニルアミノコ−フェニルアセトアミド）−ヘニシラン
酸ナトリウム５，３重量部を得た。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１，７６５．１，７２５．１，
６６０及び１，６０５　ｃｍ−”　。 ＮＭ　Ｒ（ＣＤＢＯＤ）　：　７．８−７．７　（芳香
族プロトン及び−〇Ｈ＝Ｎ−）、５．６１　（ｓ　、　
ＩＨ）、５．５０（ｑ、２Ｈ）、４．１８　（ｓ　、　
ＩＨ）、８．８５　（ｓ　、広巾、４Ｈ）、１．５８　
（ｓ　、　ＢＨ）、１．５０　（ｓ　、　８Ｈ）δ。 １８屯 ８０％水性’２’Ｊｉ’ｌ０−０容量部中アム♂シリン
８水和物９．４重量部を、製造例Ｌａにおける如く１−
クロルカルボニル−２−オキソー８−（８゜４−ジクロ
ル）−ペンデルイミノ−イミダゾリジン３．３重量部と
反応させた。゛分解温度１９５〜２００Ｃの７−　、（
、Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−（８，４−ジクロル）
−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−カル
ボニルアミノコ−フェニルアセトアミド）−ペニシラン
酸ナトリウム５．８重量部を得た。 ＩＲ（ＫＨ２）：１．７６５．１，７４０．１，６６５
及び１．６１５　ｃｍ−”　。 計算値：Ｃ４８，９５＃１１．８０　０１７．９９分析
値：Ｃ４９，０＃１１．７　０１８．１ａＬ ２−オキソーイミダゾリジン２７．８重量部、亜硝酸ナ
トリウム２０．０重量部及び亜鉛粉末８８．０重量部、
及び４−ブロムベンズアルデヒド５４．０重量部を製造
例ＬＬＶＣ＞ける如く反応させた。融点２５０〜２Ｃの
１−（４−ブロム）−ベンザルイミノ−２−オキソーイ
ミダゾリジン２２．４３ｉ！一部を得た。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　８，２４０．８，１２０．１，
７４０．１、？　０５．１，５９５．１，４７５．１，
４１５及び１．２　？　Ｏｔｗｒ−”。 ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）ニア、６７　（芳香族）０ロ
トン及び−Ｃ１１＝Ｎ−）、’１．ＢＯ（ｓ、広巾、Ｌ
Ｈ）、情。 ８．６　（４Ｈ）δ中心。 計算値：Ｃ４４，８０Ｈ８，７６＃１５．４７分析値二
Ｃ４４，９Ｈ８，７＃１５．８１ａ２゜ １−（４−ブロム）−ベンザルイミノ−２−オキソーイ
ミダゾリジン２１７重量部及びトリエチルアミン２６．
８重量部の無水ジオキサン２５０容量部中溶液、トリメ
チルクロルシラン２６．２ｆＫｉ部の無水ジオキサン８
０容量部溶液、及びホスゲン１６．０重量部を製造例２
．．ｚにおける如く反応さセタ。ｌ−クロルカルボニル
−２−オキソー８−（４−ブロム）−ペンデルイミノ−
イミダゾリジン３７．２重量部を得、アセトニトリルか
ら再結晶させた。融点１７７〜１８０Ｃ６ ＩＥＣノ４ラフイン油）　：　１＋８００　ｃｍ−”。 ａａ セファログリシン２水和物５．７重量部及び１−クロル
カル？ニルー２−オキソ−３−（４−ブロム）−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン４．２重量部を製造例１３＆
における如く反応させた。分解温度１９０〜８Ｃの７−
（Ｄ−α−〔（２−オキ／−８−（４−ブロム）−ベン
ザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−力ル？ニル
アミノ〕−フェニルアセトアミド）−８−アセトキシメ
チル−セフ−３−エム−４−カルボン酸ナトリウム３．
５重量部を得た。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：１，７６０．１，７２５．１，６
５５及びＩ＋　６００　ｃｍ−’。 ２αＬ ２−オキソーイミダゾリジン４７．６重量部、亜硝酸す
）　ＩＪウム８４．５重量部及び亜鉛粉末７８．４重量
部、及び４−メチルベンズアルデヒド６０．１重量部を
製造例ＬＬにおける如く反応させた。融点２３５〜６Ｃ
の１−（４−メ゛チル）−ペンデルイミノ−２−オキソ
−イミダゾリジン５２．２電食部を得た。 ＩＲＣＫＢケ）：８．２８０．８，１１０．１，７１０
（広巾）、ｉ、４７５．１，４１０．１，２７０（広巾
）６ｎ−１゜ ＮＭ　Ｒ（ｄ６−ＤＭＳＯ）　：　７．２−７．８　（
芳香族プロトン、−ＣＩｉ＝Ｎ−、ＮＨ：　６　Ｈ）、
ｍ　、８．７　（４Ｈ）中心、２．４０　（ｓ　、　８
Ｈ）δ。 計算値二Ｃ６５，００Ｈ６，４５Ｎ２０．６８分析値：
　Ｃ６５，０Ｈ６，８Ｎ２０．８２α２゜ １−（４−メチル）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イ
ミダゾリジン２０．８重量部、トリエチルアミン８３．
８重量部、クロルトリメチルシラン３２．１重量部及び
ホスゲン１９．８重量部を製造例１１２、における如く
反応させた。融点２６５〜８Ｃの１−クロルカルボニル
−２−オキ／−８−（４−メチル）−ベンザルイミノ−
イミダゾリジン１９．６重量部を得た。 ＪＲＣパラフィン油）　：　ｌ、８００　ｃｍ−”。 計算値二０５４．２４　Ｈ４５５＃１５．８２　Ｃｊｌ
＆８４分析値：Ｃ５４２Ｈ４，５＃１５．８　（ｊ１８
．６２αａ アムピシリン８水和物８．１重量部及びｌ−クロルカル
ボニル−２−オキソー８−（４−メチル）−ペンデルイ
ミノ−イミダゾリジン２．７重量部を輿造例２．８１７
１−ける如く反応させた。分解温度２２０〜２２５Ｃの
６−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−８−（４−クロル）−
ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１−イル）−力ルが
ニルアミノコ−フェニルアセトアミド）−ペニシラン酸
ナトリウム５．０重量部を得た。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１，７６０．１，７２５、ｉ、
６６０及び１，６００　ｔｗｒ−”。 ＮＭＲＣＣＤ５ＯＤ）　：　７．１−７．８　（芳香族
７０ロトン及び−Ｃ：ｆｉ＝Ｎ−）、５．６０　（ｓ　
、　ＩＨ）、５．４５（ｑ、２Ｈ）、４．１７　（ｓ　
、　ＩＨ）、８．６０（ｓ、広巾、４Ｈ）、２．１８　
（ｓ　、　８Ｈ）、１．５８　（ｓ　、　８Ｈ）、１．
５０　（ｓ　、　８Ｂ）δ。 Ｃ２５Ｍ１．Ｎａ０６Ｓ　、　２Ｈ，０計算値：Ｃ５２
Ａ２　Ｈ５：２２　＃ＩＪ１１２ＯＳ５．ＯＢ分析値：
Ｃ５２，６Ｎ５．８　＃１２．８　Ｓ５．２２０屯 アモキシシリン５．０重量部及び１−クロルカルビニル
−２−オキソ−３−（４−メチル）−ペンデルイミノ−
イミダゾリジン３．２重量部を製造例１０、氏における
如く反応させた。分解源ｖ２３０〜５Ｃの６−（Ｄ−α
−［（２−オキソー８−（４−メチル）−ペンデルイミ
ノ−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノ］
−４−ヒドロキシフェニル−アセトアミド〕−ヘニシラ
ン酸ナトリウム６．８重量部を得た。 ＩＲ（ＫＢγ）：１，７６５．１，７８０、Ｌ６６５及
び１，６１０ごヌ。 ＮＭＲ（ＣＤ、ＯＤ）　：　７．６−６．７　（芳香族
プロトン及び−ＣＨ＝Ｎ−）、５．５　Ｃｍ、８Ｈ）、
４．１８（ａ。 ＩＨ）、８．６　（ｍ、　４Ｈ）、３．２５　（ｓ　、
　８１１’）、１．５５　（ｓ　、　８Ｈ）、１．５０
　（ｓ　、　ＢＨ）δ。 Ｃ２８Ｉｉ−２，Ｎ〜α０７Ｓ　、　２Ｈ，０計算値二
Ｃ５１，５８Ｎ５．０９　＃１２，８７　、Ｓ’４．９
１分析値：Ｃ５１，２Ｎ５．２　Ｎ１２．７　８５．１
２α＆ ８０％水性ＴＨＦ５０容量部中セファログリシン２水和
物５．０重量部を、製造例Ｌ６における如く１−クロル
カルボニル−２−オキソ−３−（４−メチル）−ベンザ
ルイミノ−イミダゾリジン３．３重量部と反応させた。 分解温度１７８〜８０Ｃの７−（Ｄ−α−〔（２−オキ
ソ−８−（４−メチル）−ベンザルイミノ−イミダゾリ
ジン−１−イル）−カルボニルアミノクーフェニルアセ
トアミド）−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−
４−カルボン酸ナトリウム５．５重量部を得た。 Ｉ　ＲＣＫＥｒ）　：　１，７６０．１，７２５．１．
６６０及び１．．６１５α−１０ Ｃ３Ｊ、、Ｎ、Ｎａ０８Ｓ　、　Ｈρ 計算値：Ｃ５８，４１＃１２．４７ 分析値：Ｃ５８，４＃１２．５ 製造例２Ｌ ２１．１ ２−オキソーイミグゾリジン４７，６重量部、亜硝酸す
）　ＩＪウム８４．５重量部及び亜鉛粉末７８．４Ｍｉ
ｋｍ、ｌ’４−カルボキシベンズアルデヒド７７．１重
量部を製造例ＬＬ［おける如く反応させた。１−（４−
カルボキシ）−ベンザルイミノ−２−オキソ−イミダゾ
リジン８２．８重量部を得た。 これをメタノール２００容量部に懸濁させ、黄色が保持
されるまでジアゾメタンのエーテル溶液を添加した。透
明な溶液が生成してから短時間後、融点２４５〜６Ｃの
１−（４−メトキシカルボニル）−ベンザルイミノ−２
−オキソ−イミダゾリジンが晶出した。 ＩＲ（ＫＥτ）　：２，２４０．　１，７００　（１，
７２０ｃｒｎ−’に消） Ｎ　Ｍ　Ｒ（ｄ６−ＤＭ’Ｓ　Ｑ　）ニア、６−８．１
　（ＡＢ系及びｓ　、　７．６８　；　５１１）、７．
２０（ｓ、広巾ＩＨ）、８．８８　（ｓ　、　８Ｈ）、
ｆｆｌ　、　３．７　（４Ｈ）δ中心。 計算値：Ｃ５８，２９Ｂ５．：３０　＃１７．０００１
９．４１分析値：Ｃ５８，７Ｂ５．２　＃１７．８　０
１９．６２１．２゜ １−（４−メトキシカルボニル）−ベンザルイミノ−２
−オキソーイミダゾリジン１７．４重量部。 トリエチルアミン２２．８重量部、クロルトリメチルシ
ラン２２．７重量部及びホスゲン１３．９重量部を製造
例１９．２．における如く反応させた。分解温度２１０
〜２１５Ｃの１−クロルカルボニル−２−オキソ−３−
（４−メトキシカルボニル）−ベンザルイミノ−イミダ
ゾリジン１９．６重量部を得た。 ＪＲＣパラフィン油）：１，８００ｃｎ１’。 Ｌａ アムピシリン３水和物６．２重量部及び１−クロルカル
ボニル−２−オキソー８−（４−メトキシカルボニル）
−ペンザルイミノーイミタ゛シリジン４．６重量部を製
造例８２．ａにおける如く反応させた。 分解温度２１５〜２０Ｃの６−（Ｄ−α−〔（２−オキ
ソ−８−（４−メトキシカルボニル）−ベンザルイミノ
−イミダゾリジン−１−イル）−カルボニルアミノコ−
フェニルアセトアミド）−ペニシラン酸ナトリウム５．
４重量部を得たＯＩ　ＲＣＫＢｒ）　：　１，７６０．
１，７２０．１，６６５及びｌ、　５９５ｃｍ−”　。 ＮＭＲＣＣＤ３０Ｄ）　：　８．０−７．１　（芳香族
プロトン及び−ＣＨ＝Ｎ−＋　１０Ｈ）、５．５８　（
ｓ　、　ｉＨ）、５．４５　（ｑ　、　２Ｈ）、４．１
５　（ｓ　、　ＩＨ）、ｍ、約８．８　（４Ｈ）、　２
．８０　（ｓ　、　８Ｂ＞、１．５７（８゜８Ｈ）、１
．５０　（ｓ　、　８Ｈ）δ。 Ｃｖｆｉ　＊ｏＨｓａ、ｏ、　ｓ　、　ａ　Ｈ，。 計算値：Ｃ４９，８６ＨＦｈ０５　＃１ス０２５４５８
分析値：Ｃ４９，７Ｂ５．２　＃１１．９　８４．４Ｌ
４ ｒｔ３ｃｏｃ。 ８０％水性Ｔ　Ｉｉ　Ｆ　４０容量部中セファログリシ
ン２水和物２．３重量部を、製造例１，６．における如
（１−クロルカルぎニル−２−オキソー３−　＜　４−
メトキシカルビニル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジ
ン２．２重量部と反応させた。分解温度１９５〜２００
℃の７−（Ｄ−α−〔（２−オキソ−３−（４−メトキ
シカルビニル）−ベンザルイミノ−イミダゾリジン−１
−イル）−力ルビニルアミノコ−フェニルアセトアミ）
”　ｌ　−３＝アセトキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルピン酸ナトリウム１．０重量部を得だ。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　１．７５５．１，７２５．１．
６６５及び１．６’ＯＯｃｍ″″ｌ。 Ｃ３，Ｂ２．Ｎ６Ｎａｐ、ｏＳ　−８Ｂ、　０計算値：
Ｃ４９，８４Ｂ４．６’７　＃１１．１４　Ｓ４．２５
分析値：　４９．１　４．５　１１．１　４．４製造例
２２゜ ２２．１゜ １−アミノ−２−オキソーイミダゾリジン（８，０重量
部）の水（３０容量部）溶液を５−アセトキシメチル−
フラン−２−アルデヒド（１）、０重量部）の水（５０
容量部）性悪濁液に攪拌及び氷／水で冷却しながら３０
分間に亘って添加した。次いで混合物を更に２０時間２
０℃で攪拌し、次いで沈殿を戸別し、インプロノ母ノー
ルで洗浄した。−基質を真空下及び７０℃下にｐ、ｏ、
で乾燥した。収量＝６．６重量部。融点＝１４６℃。 計算値：Ｃ５２，６Ｂ５．２　Ｎ１６，７　０２５．５
分析値：　５２．６　５．８　１６，８　２５．８２２
．２゜ １−（５−アセトキシメテルーフルフ１ＪＩＪテンアミ
ノ）−２−オキソーイミダゾリジン（６，６重量部）、
ベンゼン（６０容量部）及びトリエチルアミン（４，１
容量部）の還流下に沸とうする混合物にトリメチルクロ
ルシラン（３，２重量部）のベンゼン溶液を滴々に添加
し、混合物を更に２０時間沸とうさせた。次いでトリエ
チルアミン塩酸塩を熱時濾過し、ベンゼンでゆすぎ、こ
の併せたＦ液にホスゲン（１，６容量部）のベンゼン（
１０容量部）溶液を冷却しながら添加した。この混合物
を２０時間２０℃で放置し、生成物を戸別した。 収量：４．３重量部。融点＝１８４〜８５℃。 （Ｒｘ　＜クトル（ハラフィン油中）（カルビニル範囲
）：１，８１０及び１，７４５ｍ−０計算値：Ｃ４５，
９Ｈ８，８ＣＪｌｌ、８　Ｎ１８Ａ　Ｑ２５．５分析値
：　４６．４　８．９　１１．１　１８．４　２５．８
２２．８゜ このにニジリンは、製造例１．８．に記述した如くアム
ビシリン８水和物（，２，０重電部）及び１−クロルカ
ルビニル−２−オキソー８−（５−アセトキシメチルー
フルフリリデンーアミノ）−イミダゾリジン（１，７５
重量部）を互いに反応させることによって製造した。収
量＝Ｄ−α−（〔２−オキソー８−（５−アセトキシメ
チルフルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−イ
ルツーカルがニルアミノ）−ベンジルベニシリ’ｙ２．
８重量部。 融点二基質は約１９００で互いに粘着し、次いで徐々に
分解。 ＮＭＥシグナル、τ＝２．８７　（ＩＨ）、２．５−２
．８５　（６ｆｆ）、８．１６−８．８０　（ｄ　、　
ｉＨ）、８．４０−８．５５　（ｄ、ＬＨ）、４．４８
　（ｉＨ）、４．４８−４．７０　（ＡＢ　、　２Ｈ）
、４．９８　（２ｆｆ）、５．８７　（１ｆｆ）、５．
９８−６．８０　（４Ｈ）、７．９４（８Ｈ）、８．４
５　（８Ｈ）及び８．５２ｐｐ脩（８Ｂ）。 ＩＲスイクトル（パラフィン油中）（カル？二ル範囲）
：ｔ、７ｅ’７（Ｍ）、１，７８４．１，６６０．１．
６００及び１，５８０−１，５１０　ｃｆｒ”。 β−ラクタム含量＝９２％。 ２２．４゜ このセファロスポリンは、製造例Ｌａ及びＬａにおいて
ペニシリンに対して記述した方法に従い、セファログリ
シン２水和物（２，０重量部）及び１−クロルカルボニ
ル−２−オキソ−８−（５−７セトキシメチルーフリリ
ｒンーアミノ）−イミダゾリジン（１，５重量部）を互
いに反応させることによって製造した。酸性にしだ時セ
ファロスポリンの１部を水に及び有機相（酢酸エチル）
に不溶な沈殿として得た： （収量＝０．１重量部；融点＝２０５Ｃで粘着、２６０
℃まで徐々に分解、溶融物生成ぜず：ＩＲスーくクトル
（〕母ラうイ／油中）（カルざ二Ａ［囲）：１、Ｔ’ｌ
０１１，７２６．１，６７８．１，６００及び１．５２
８　ｃｍ−’）。次いでセファロスボロンを記述する如
く有機相から沈殿させることができた。 収量＝７−Ｄ−α／（〔２−オキソー８−（５−了セト
キシメチルーフルフリリデンーアミノ）−イミダゾリジ
ンー１−イル〕−力ルダニルアミノ）−フェニルアセト
アミド／−３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４
−カルダン酸ナトリウム２．７重量部。 β−ラクタム含量二８６％。 ＩＲ：Ｘ−ぜクトル（カルざニル範囲）：１，７７０（
屑）、１，７６０（肩）、１，７８０．１，６８０．１
．６１０．１，５５０（肩）及び１．５８０　ｒｙｎ−
”　。 ＮＭＲシグナル、τ＝２．８８（ＩＺ？）、２．４５−
２．８５（５Ｈ）、８．１５−８．２５　（Ｉ　Ｈ）、
８．４−８．５２（ＩＨ）、４．２４−４．４８　（２
Ｈ）、４．９２（２＃）、５．０−５．２２（８Ｈ）、
６．０−６゜２７　（４Ｈ）、６．５５−６．７５（１
７）、７．９６（３Ｈ）及び８．０２ｐＰ惜（３Ｈ）。 融点＝２２０℃から分解と共に低下。 製造例２３゜ ２８．１゜ ２−クロルフラン−５−アルデヒドｌ！！造例１．ｔ。 における如く１−アミノ−２−オキシーイミタ゛ン。 リジンと反応寧ぜた。融点１７３〜１７５℃の１−（５
−クロルフリリデンアミノ）−２−オキソーイミダゾリ
ジンを得た。 ＮＭＲ（ｄ、−ＤＭＳＯ）：　７．４５　（ｓ　、　Ｉ
　Ｈ）。 ７．２６　（＋９　、広巾、ＩＨ）、６．７７（ｄ、Ｉ
ｎ）、６．６０　（ｄ　、　Ｉ　Ｂ　）、８．５５（ｍ
、４Ｈ）δＯ計算値：Ｃ４５，ＯＮ８．７　Ｎ１９．７
　Ｃ１１６，６分析値：　４５．５　８．８　２０．０
　１６．２２８．２゜ １−（５−クロルフリリデンアミン）−２−オキソ−イ
ミダゾリ２２２０．０重量部、トリエチルアミン３１．
８重量部、′クロルトリメチルシラン３１，８重量部及
びホスゲン１８．６重量部を製造例１．２．における如
く反応させた。 アセトニトリルから再結晶させた後、分解温度１９３〜
１９６℃の１−クロルカルビニル−２−オキソー３−（
５−クロルフリリチンアミノ）−イミダゾリジン１６．
５重量部を得た。 計算値：　Ｃｌ　２５．６８ 分析値：　Ｃｌ　２５．７ あ、８゜ ８０％水性ＴｎＦ１００容量部中１−クロルカルボニル
−２−オキソ−８−（５１０ルフリリデンアミノ）−イ
ミダゾリジン３，９重量部及びアムピシリン３水和物５
．０重量部を製造例１．３．における如く反応させた。 分解温度２１０〜２２０℃の６−（Ｄ−α−〔（２−オ
キソー３−（５−クロルフリリチンアミノ）−イミダゾ
リジン−１−イル）−カルビニルアミノコ−フェニルア
セトアミド）−にニジラン酸ナトリウム４．７重量部を
得だ。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　、：　１，７６０．１，７２０．１
，６６０．１．６００．１．５２５．１，４７０．１，
４０５．１．２７０及び１，２２５　ｃｍ−’　ＯＮＭ
ＲＣ’ＣＤ３０Ｄ）：　７．５５　（ｓ　、　Ｉ　Ｉｆ
　）、７．３Ｃｍ、５Ｈ）、６．８２（ｄ、ＩＨ）、６
．３５（ｄ。 ＩＨ）、５．５６（ｓ、ＩＺ？）、５．４８　（７’ン
イド−ｑ、２Ｈ）、４．１２（Ｓ、ＩＨ）、’８．８２
ｃ８゜広巾、４　ＩＩ　）、１．５５（ｓ、８Ｈ）、１
．４８（Ｓ。 ３Ｈ）δ０ Ｃ２，Ｈ２４ＣＩＮ、Ｎａ０７Ｓ　−１２Ｈ，０泪算値
：Ｃ４７，０６Ｈ４，２７Ｎ１３．１８　５５．０４分
析値：　４７．１　４．７　１８．２　５．２Ｚ’１．
４゜ ８０％水性Ｔｌ１Ｆ１００容量部中セファログリシン２
水和物５．０重量部及び１−クロルカルビニル−２−オ
キソ−８−Ｃ５−クロルフリリチンアミノ）−イミター
ゾリジン３．５重量部を製造例１．６゜における如く反
応させた。分解温度１８５〜１９０℃の７−（Ｄ−α−
〔（２−オキソ−３−（５−クロルフリリチンアミノ）
−イミダゾリジン−１−イル）−カルｄ？ニルアミノ〕
−フェニルアセトアミド）−３−アセトキシメチル−セ
フ−３−エム−４−カルぎン酸すトリウム４，３重量部
を得た。 Ｉ　Ｒ（ＫＢｒ）　：　１，７６５．１，７２０．１，
６６０．１．５９５．１，５２０．１，４０５及び１．
２２５　ｒｙｎ−’　。 ＮＭＲＣＣＤ３０Ｄ／Ｄ２０）”、７．４８（Ｓ）及び
７．３７（ｍ　、全６Ｈ）、６．７８（１／７）、６．
３４　（［７）、５．６５（１４）、５．４３（１＃）
、４．９５（交換しつるゾロトンのシグナルと重なる）
、８．８（ｓ。 広巾、４Ｈ）、３．６（溶媒のシグナルと重なる）、２
．０６　（ｓ　、　８１１）δ０ 製造例２４゜ ２４．１゜ 水酸化ナトリウム溶液でｐＨ５に調節した水３５０容量
部中１−ア（ノー２−オキソ−イミダゾリジン塩酸塩の
溶液に７７７Ｆ１００容量部に溶解した゛２−ブロムー
フランー５−アルデヒド３３．５重量部を添加し、混合
物を夜通し攪拌した。沈殿を戸別し、水洗し、メタノー
ルから再結晶させた。 分解温度１５３〜１５８℃の１−（５−ゾロムフリリデ
ンアミノ）−２−オキノーイミダゾリジン３０．０重量
部を得だ。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１，７２０．１，５８０．１，４
１０゜１．２６５及び１，２４５需−１゜ ＮＭＲＣｄ６−ＤＭＳＯ）：　７．５５　（ｓ　、　Ｉ
　Ｈ）、７，８１（ｓ、ＩＨ）、６．８０　（ＡＢ’、
ｚＨ＞、ｍ、約３’、６　（４Ｈ）　δ。 ２４．２゜ １−（５−プロムフリリデンアξ））−２−オキソーイ
ミダゾリジン８０．０重量部、トリエチルアミン３７．
８重量部、クロルトリメチルシラン３６．８重量部及び
ホスゲン２３．０重量部を製造例１．２．における如く
反応させた。 アセトニトリルから再結晶させた後、分解温度１９０〜
１９４℃の１−クロルカルビニル−２−オキソ−３−（
５−ゾロムフリリデンアミノ）−イミダゾリジン２１．
６重量部を得だ。 ＪＲＣパラフィン油）　：　１，８１５６ｎ−’　。 ２４．８゜ ８０％水性ＴＨＥ８０容量部中１−クロルカルビニル−
２−オキシー３−（５−プロムフリリデンアミノ）−イ
εダシリジン３．２重量部及びアムビシリン３水和物６
．１重量部を製造例１．３Ｊｌｃおける如く反応させた
。分解温度２２０〜２２８℃の６−（Ｄ−α−〔（２−
オキシー３−（５−プロムフリリデンアミノ）−イミダ
ゾリジン−１−イル）−力ルｄ？ニルアミノ〕−フェニ
ルアセトアミド）−ペニシラン酸ナトリウム３．７重量
部を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）　：　１，７６０．１，７２５．１，６
６０．１．６００．１，４００及び１．２２５ｍ−１゜
ＮＭＲＣＣＤ３０Ｄ）　：　７．６０　（ｓ　、　ＩＨ
Ｌ７．４６（ｓ　、　５＃）、６．８３（ｄ　、ＩＨ）
、６．５２　（ｄ　。 １７７）、５．５８　（ｓ　、Ｉ　Ｈ）、５．５０（Ａ
Ｂ、２Ｈ）、４．１８（ｓ、ＩＨ）、３．８５（ｓ、ム
巾、４Ｈ）、１．５７　（ｓ　、　３Ｈ）、１．５０　
（ｓ　、　３　Ｈ）δ。 ２４．４　。 ８０％水性ＴＨＦＩＱ　Ｑ容量部中セファログリシン２
水和物４．５重量部及び１−クロルカルビニル−２−オ
キソ−３−（５−プロムフリリデンアミノ）−イ好ダシ
リジン３．３重量部を製造例１．６゜における如く反応
させた。分解温度１８７〜１９６℃の７−（Ｄ−α−〔
（２−オキシー３−（５−ブロムフリリデンアミノ）−
イミダゾリジン−１−イル）−力ルゲニルアミノ〕−フ
ェニルアセトアミドｌ−３−７セトキシメチルーセフー
３−エム−４−カルぎン酸ナトリウム３，３重量部を得
た。 ＩＲＣＫＢｒ）：１．７７５．１，７１５．１，６５５
．１．４５０及び１，２７５ｍ−１゜ ＮＭＲＣＣＤ３０Ｄ／Ｄ、Ｏ）　ニア、５５　（ｓ　、
　Ｉ　Ｈ）、７．４Ｃｍ、５Ｈ）、６．８０（ｄ、ＩＨ
）、６．５０（ａ、ＩＨ）、５．６８（ｄ、１７７）、
５．５０　（ｓ。 ＩＨ）、４．９６（ｄ、ＩＺ７）、４．９２（交換しう
るプロトンのシグナルと重なる）、３−８０　＜　ｓ　
ｙ広巾、４Ｈ）、３．４（溶媒のシグナルと重なる）、
２、ｏｓ（ｓ、３Ｈ）δ０ 製造例２５゜ ２５．１゜ 水酸化ナトリウム溶液で７）Ｅ４．５に調節した水１０
００容量部中１−アミノ−２−オキノーイミダゾリジン
塩酸塩の溶液に２−メチル−フラン−５−アルデヒド９
８．３重量部を添加し、混合物を夜通し攪拌した。沈殿
を戸別し、水洗し、メタノールから再結晶させた。融点
１９４〜６℃の１−（５−メチルフリリチンアミノ）−
２−オキシーイミダ１９２フ１２６重量部を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：　３，３２０．１，７３５．１，７１
０．１．４８０．１，４２０．１，３９５及び１，２４
５α゛１゜Ｎ’ＭＲＣｄ。−ＤＭＳＯ）：　７．５７　
（ｓ　、　Ｉ　Ｂ　）、７．２２　（ｓ　、広巾、ＩＨ
）、６．６７及び６．２５ＣＡＢ系、２ｕ）、３．６５
（ｍ、４７７）、２．３８（ｓ、３Ｈ）　δ０ 計算値：Ｇ’５５．９５　Ｈ５，’１４　＃２１．７５
分析値：　５６．０　５．８　２１．３２５．２゜ １−（５−メチルフリリチンアミノ）−２−オキシーイ
だダシリジン５０．０重量部、トリエチルアミン８４．
３重量部、クロルトリメチルシラン８４．０重量部及び
ホスゲン５１．４重量部を製造例１．２．における９口
〈反応さぜだ。 アセトニトリルから再結晶させた後、分解温度１８０〜
１８６℃の１−クロルカルビニル−２−オキシー３−（
５−メチルフリリチンアミノ）−イミダゾリジン５０．
７重量部を得た。 ＪＲＣパラフィン油）＝１，８１５Ｌ−ｒｎ−Ｉｏ　′
２５．３゜ ８０％水性ＴＨＦｆ３　Ｑ容量部中１−クロルカルダニ
ルー２−オキシー３−（５−メチルフリリテンアε））
−イミダゾリジン２．６重量部及びアムビシリン３水和
物６６１重量部を製造例１．３．に如く反応させた。分
解温度２１０〜２２０℃の６−（Ｄ−α−〔（２−オキ
シー３−（５−メチルフリリチンアミノ）−イミダゾリ
ジン−１−イル）−力ルざニルアｉノ〕−フェニルアセ
ト７＜ド）−にニジラン酸ナトリウム４．２重竜部を得
た。 ＩＲＣＫＥｒ）＝１’１６０，１７２０，１６６’０゜
１．６００．１，５２５及び１．４１０　ｃｍ−’　。 ＮＭＲ（ＣＤｓＯＺ））　：　７．６２　（ｓ　、Ｉ　
Ｚ？　）　、７−３５（ｆｆｌ、５Ｈ）、６．７５（ｄ
、ＬＨ）、６．１３　Ｃｄ。 Ｉｎ）、５．６０（ｓ、１７７）、５．４５（ＡＢ、２
〃）、４．１８（ｓ、ＩＨ）、３．８３　（８、広巾。 ４〃）、２．３５　（ｓ　、　３Ｈ）、１．５６　（ｓ
　、　３７？）、１．４９　（ｓ　、　３７７）。 ２５．４゜ ８０％水性ＴＨＦ８．Ｑ容量部中セファログリシン２水
和物４．４重量部及び１−クロルカルざニル−２−オキ
シー３−（５−メチルフリリデンアミノ）−イミダゾリ
ジン２．６重量部を製造例１．６．における如く反応さ
せた。７−（Ｄ−α−〔（２−オキシー３−（５−メチ
ルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−イル）−
カルビニルアミノコ−フェニルアセトアミド）−３−ア
セトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルピン酸ナト
リウム４．４電食部を得た。 ＩＲＣＫＢｒ）：　１，７６０．１，７２５．１，６６
０．１．６００．　１，５２５．１，４０５及び１．２
２５　ｃｍ−’。 ＮＭＲＣＣＤ３０Ｄ）：　７．７０　（ｓ　、　Ｉ　Ｈ
）　、７．４０（ｍ、５７７）、６．８０（ｄ、ｌＨ）
、６．２０（（ｆ。 ＩＨ）、５．７５（ｄ、１７）、５．６８　（ｓ　、　
ｉＨ）、４．９５（ｍ、交換しうるプロトンのシグナル
と重なる）、３．８８（ｓ、広巾、４Ｈ）、３．４５　
（溶媒のシグナルと重なる）、２．３５（ｇ、３Ｈ）、
２、ｏ４（ｓ、３Ｈ）δ０ 製造例２６゜ ２６．１゜ ５−メチル−３−ホルミル−インキサゾール１４．０重
量部を、製造例２５．１．における如く水１ｏｏ容３．
１部中１−アミノ−２−オキノーイミダゾリジン塩酸塩
２５．６重責部と反応させた。９０分後洗殿を戸別し、
水洗し、乾燥し、無水アセトニトリルから再結晶させた
。融点１９５〜７℃の】−（５−メチルーイソキ丈ゾー
ルー３−イル−メチレンアミノ）−２−オキシーイミダ
ゾリジン１２゜５重厳部を得だ。 ＪＲＣ□’ラフィ：ｙ油）：３，２２０．１，６９５及
び１，６１０備−１゜ ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ）二　７．６５（ｓ、ＩＨ）、７．
４７（８，広巾、Ｉｎ）、６．５３（ｓ、ＬＨ）、３．
７（ｍ、４／’）、２．５０　（ｓ　、３ｕ）ａ。 計算値：（：’４９．４８　＃５．１９　＃２８．８５
分析値：　４９．６　５．２　２９．２２６．２゜ １−（５−メチル−インキサシ−ルー３−イルーメチレ
ンアε〕）−２−オキシーイミダゾリジ：／１２．０重
緻部、トリエチルアミン２１．０ｉｉｉ、クロルトリメ
チルシラン２Ｇ、８重量部及びホスゲン１２．３重量部
を製造例１．２．における如く反応させた。 融点１９９〜２０３℃の１−クロルカルざニル〜２−オ
キシー３−（５−メチルーインキケゾル＝３−イルーメ
チレンアミノ）−イミダゾリジン１９．８重量部を得た
。この化合物は、続く反応を妨害しないから除去する必
安のないトリエチルアミン塩酸塩を依然少量含有した。 ＪＲ（・？ラフイン油）：１．７９０−”１゜２６．３
゜ ８０％水性ＴＨＦ１００容置部中アムピシリン３水和物
１６．５重量部及び１−クロルカルビニル−２−１キン
−３−（５−メチルインギザゾル−３−イルーメチレン
アε））−イミダゾリジン９．５重量部を製造例１．６
．における如く反応させた。 ７−（Ｄ−α−Ｃ（２−オキシー３−（メチルインキサ
シルー３−イル−メチレンアミノ）−イミダゾリジン−
１−イル）カルざニルアミノコ−フェニルアセトアミド
）−にニジラン酸すトリウム１．０重量部を曲だ。 ＩＲ（ＫＢγ）：１，７６０．１，７３０．１，６６０
．１．６００．１，５２５．１，３９５及び１．２２５
　ｃｍ−’。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／Ｄ２０）　ニア、７２　（ｓ　、
　１　’１１　）、７．３８（ｓ、５Ｈ）、６．６２　
（ｓ　、　Ｌ　Ｈ）、５．５３（Ｓ、ＬＨ）、５．４３
（ｍ、２Ｈ）、４．１３（ｓ。 ＩＨ）、３．９０　（ｍ、　４１１　）、２．４５　（
ｓ　、　３Ｈ）、１．５３（ｓ、３＃）、１．４８　（
ｓ　、　３Ｈ）δ０２６．４゜ ８０％水性ＴＨＦ１５０容量部中セファログリシン２水
和物１８．１重置部及び１−クロルカルダニルー２−オ
キシー３−（メチルインキ？７”ルー３−イル−メチレ
ンアミノ）−イミダゾリジン９．５重量部を製造例１．
６．における如く反応させた。 分解温度２１５〜２２０℃の７−（Ｄ−α−〔（２−オ
キシー３−（メチルインキサシルー３−イル−メチレン
アミノ）−イミダゾリジン−１−イル）−−ｈルビニル
−ｙミノ〕−フェニルアセトアミド）−３−アセトキシ
メチル−セフ−３−エム−４−カルデン酸ナトリウム２
，２重量部を得だ。 Ｉ　Ｒ（ＫＢγ）：１，７６０．１，７３０　（肩）、
１、．６７０．１，５９５及び１．３９５　ｔｙｎ−”
　。 ＮＭＲ（ＣＤ３０Ｄ／Ｄ２０）　ニア、７４　（ｓ　、
　Ｉ　Ｈ）、７．３８　（ｓ　、　５ｕ）、６．６３　
（ｓ　、　Ｉ　ＨＬ５．６５（ｃｘ、’ＩＨ）、５．５
０（ｓ、１／７）、４．９５（交換しつるゾロトンのシ
グナルと重なる）、３．９０（Ｓ、人中、４Ｈ）、３．
４（溶媒のシグナルと重なる）、２．４５（ｓ、３７７
）、２．０５（ｓ、３Ｈ）δ。 ２７．１゜ Ｃン 水（２１６容量部）及び濃Ｈ２Ｓｏ、Ｃ１０８重量部）
のａ　合゛吻中１−ジアセトキシメチル−５−ニトロ−
フラン（４８，６重量部）をＮ２下に１５分間弗とうさ
せ、次いで混合物を冷却し、生成しだ５−ニトローフル
フラルデヒドをエーテルＫ　捕捉させ、エーテルの除去
後メタノール１００容量部に溶解した。この溶液に水（
１００容量部）中１−アミノー２−オキソーイミダゾリ
ジン塩醒塩（２７，５重量部）の溶液を添加した。４，
５時間後分離した生成物を戸別し、水洗し、乾燥した。 収量：　４２．１重量部。 融点＝２５９〜２６０℃（コフラーベンチ）。 計算ｆＦｊ：Ｃ４２，９Ｈ３，６Ｎ２５．ＯＱ２８．６
分析値：　４２．８　３．７　２５．２　２９．１２７
．２゜ １ｉホの生成物（２７，１，）　８．０重量部を製造例
１．２．に記載のシロ＜シリル化し、ホスゲン（２，６
容量部）と反応させた。 収量：５．２重量部。 融点＝１８８〜１９０℃（コフラーベンチ）。 この基質は少量のトリエチルアミン塩酸塩（大部分は塩
化メチレンでの洗浄により除去）を含有しだが、これは
続く反応を妨害しなかった。 ２７．３゜ この・々ニジリンは、製造例１，３．に記述した如くア
ムピシリン３水和物（１，５重量部）及び１−クロルカ
ルざニル−２−オ＃ソー３−（５−ニトローフルフリリ
デノーアε））−イミダゾリジン（１，１重量部）を堡
いに反応させることによって製直しだ。処理後徂ナトリ
ウム塩０．７重量部を得た。これを精製するために、こ
れを少量の水に懸濁させた、未溶解の物質を戸別し、乾
燥した（第１の収量二０．３重量部）。水性Ｐ液を酢酸
エチルで覆い、ｐＨ］、、５まで酸性にし、次いで前述
の方法によってナトリウム塩を沈殿させた（第２の収量
：０．２重敞部）。 全収量：Ｄ−α−（〔２−オキシー３−（５−ニドロー
フリリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−イルツーカ
ルビニルアミノ）−ベンジルペニシリンのナトリウム塩
０．５重量部。 β−ラクタム浮量（ＮＭＲスペクトル及び元素分析によ
る）：４４％。この基質はβ−ラクタム環が開いた生成
物を４４％更に含有した（反応混合物は酸性にした後２
０Ｃで数時間放置した）。 Ｎ’Ｍ、Ｒスペクトル及び分析によれば、基質は水（β
−ラクタム環の開裂に消費された水を含む）４．８モル
当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４２，４Ｈ４，８＃１３．８　Ｈ４，５分析
値：　４２．１　４．８　１３．８　４．３融点＝約２
６０℃から徐々に分解。 Ｌ、　Ｒスペクトル（カルボニル範囲）：１．７７５（
肩）、１，７４５．１，６６５．１，５９０及び１．５
１５備−１（ヌジョール中）。 ２７．４゜ このセファロスポリンは、製造例１．３．及び１．６゜
において被ニジリンに対して記述した方法に従い、セフ
ァログリシン２水和物（４，０重量部）及び１−クロル
カルビニル−２−４キン−３−（５−＝トローフリリデ
ンーアミノ）−イミダゾリジン（２，５重量部）を互い
に反応させることによって製造した。テトラヒドロフラ
ンを言まない反応混合物を酸性にした時、セファロスポ
ラン酸の一部だけが酢酸エチルに溶解した。他の部分は
沈殿した。ナ）　ＩＪウム塩は前述の方法に従い副成分
から得た。 収量ニア−Ｄ−α／（〔２−オキシー３−（５−ニトロ
ーフルフリリデンーアミノ）−イミダゾリジン−１−イ
ル〕−力ルぎニルアミノ）−フェニルアセトアミド／−
３−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルビン
駿ナトリウム２．８重量部。 融点＝約２３０℃〜２６０℃から分解、明白な溶融なし
くコフラーベンチ）。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：８４％。 ＮＭＲシグナルＣｄ６−ＤＭＦ中）、τ＝１．９５−２
．９（８ｕ）、４．１−４．５　（２Ｈ）、４．９−５
．２Ｃ３Ｍ）、６．０（４７７）、６．６−６．８５　
（２Ｈ及び８．０　ｐｐｍ７３　Ｈ）。 ＪＲスペクトル（カルビニル範囲）　：　１．７６５（
肩）、１，７２５．１，６７０．１，６００及び１．５
１０α″″′（ヌジョール） ２８．１゜ この基質１゛ハ、水性メタノール（１：１：１２容量部
）中において１−アミノ−２−オキシーイミｐ−７−Ｉ
Ｊ　シン（１，２重ｉ部）及び５−メトキシカルダニル
ーフルフラール（１，８Ｊｉ量部）かう２０ｔｌｌ：、
６０分で製造した。 収量：２．７型取部。 融点＝８８℃から粘着（コフラーベンチ）。 ２８．２゜ 上述の生成物（２９，１，）　２．６重量部を製造例１
．２゜の方法でシリル化し、次いでホスゲン（０，８容
量部）と反応させた。 収量：１．５重量部。 融点＝（粗生成物−依然いくらｆｉ−のトリエチルアミ
ン塩酸塩を含有）＝約２２０℃で分解（コフラーベンチ
）。 ２８．３゜ この（ニジリンは、製造例１．３．に記述した如くアム
ビシリン３水和物（０，８７重量部）及び１−クロルカ
ルざニル−２−−Ａ−＃ソー３−（５−メ）キシ力ルビ
ニルーフルフリリデン−７＜ノ）−イミダゾリジン（０
，６５重量部）を互いに反応させることによって製造し
た。収量：Ｄ−α−（〔２−オキソ−３−（５−メトキ
シカルざニルフルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン
−１−イル〕−カルビニルア好ノ）−ベンジル波ニジリ
ン０．５重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）二８０％ 融点＝１８５〜２１０℃、分解（コフラーベンチ）。 ＩＲス被ツクトルカルビニル範囲）：１，７７０．１．
７３０．１，６７０．１，６０５及び１．５３０　ｃｍ
−’（ヌジョール中）。 製造例２９゜ ２９．１゜ この物質は、水性メタノール中で１−アミノ−２−オキ
ノーイミダゾリジン（１，３重量部）及び５−エトキシ
カルざニル−フルフラール（２，６重量部）から製造し
た。 収量＝３．１重量部。 融点（粗生成物）＝１３５〜１３８℃（コア、７−ベン
チ）。 ２９．２゜ 上述の生成り（２？、１）　２．８５重量部を製造例１
．２゜における如く（但しジオキチンを溶媒として使用
）シリル化し、ホスゲン（０，９容量部）と反応さぜた
。 収量：１．１重量部。 融点（粗生成物）＝２８０〜８８Ｃ（コフラーペンチ）
。 ａａ このペニシリンは、製造例Ｌａに記述した如くアムビシ
リ／３水和物（１，８重量部）及び１−クロルカル？ニ
ルー２−オキソ−８−（５−エトキシカルボニルーフル
フリリデンーアミノ）−イミダゾリジン（１，０重量部
）を互いに反応させることによって製造した。収量＝Ｄ
−α−（〔２−オキシー８−　（５−エトキシ力ルゴニ
ルフルフリリデンアミノ）−イミダゾリジン−１−イル
カル力ルがニルアミノ）−ヘンシルペニシリン０．８　
重量部。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：９２％（こ
の基質はβ−ラクタム環が開裂した生成物的６％を含有
した）。 融点＝約２２０　Ｃ，分解（コフラーペンチ）。 ＩＲスペクトル（カルボニル範囲）＝Ｌ７７５〜１．７
９０．１，７４０．１，６７５．１，６１０及び１．５
２０〜１，５４０鋸″″１（ヌジョール中）。 分析及びＮＭＲデータによると、上記ペニシリンは本釣
４８モル当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．
１６モル当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４６，７Ｎ５．８　＃１１．２　Ｎ４．８分
析値：（：’４６．７　Ｎ５．６　＃１１．２　Ｎ４．
５製造例［Ｌ ８αＬ この中間体生成物は、１−アミノ−２−オキノーイミダ
ゾリジン塩酸塩（６，９重量部）をＩＮ水酸化ナトリウ
ム溶液（５０容量部）に溶解し、４−　ｔｅｒｔ−ブチ
ル−ベンズアルデヒド（８，０Ｊｉｉ部）を添加し、混
合物を２４時間２０Ｃで攪拌することによって製造した
。沈殿した生成物をア七ト二トリルから再結晶させた。 収量：５．９重量部。 融点＝２０８ＣＣコフラーペンチ）。 ８α２ この基質は、製造例Ｌ２．に記載の方法に従い、トリエ
チルクロルシラン（４，４重量部）でシリル化し及び続
いてホスゲン（２，１容量部）と反応させ、但しジオキ
サンを溶媒として用いることにより上記生成物（８０，
Ｌ）から製造した。 この基質は依然いくらかのトリエチルアミン塩酸塩を含
有した。 ＩＲスペクトルＣＣ０ＣＩ）　：１，８０８ｍ−”　（
ヌジョール）。 ８αａ ＣｏＯＨ，Ｈａ このペニシリンは、製造例１１に記述した如くアムビシ
リン３水和物（２，２重量部）及び１−クロルカルボニ
ル−２−オキシー３−　（４−ｔａｒｔ−ブチルーベン
ザルイミノ）−イミダゾリジン（２，０重量部）を互い
に反応させることによって製造した。収量二Ｄ−α−（
〔２−オキシー３−（４−ｔｅｒｔ−ブチル−ベンザル
イミノ）−イミダゾリジン−１−イルツーカルボニルア
ミノ）−ベンジルペニシリン２．７　重量！。 β−ラクタム含量（ヨード滴定法で決定）：８３％（こ
の被ニジリンはβ−ラクタム環が開裂した生成物を約１
０％含有）。 融点＝約２４０℃から粘着、約２５９℃で暗色溶融物、
これは分解の結果として、＠、速に固化。 ＮＭＲシグナル（ＣＤ３０Ｄ中）、τ＝２．１５−２．
８（１０７７）、４４（１〃）、４．４−４．６５（２
Ｈ）、５．８５（１／７）、６．３（広巾、４Ｈ）、８
．４５（３＃）、８．５２（３７７）及び８．７５ｐｐ
ｍ（９Ｈ）。 ＮＭＲスにクトルによると、この基質は本釣１．８モル
当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ５５，Ｉ　Ｎ５．８　Ｎ１２．４　Ｎ４．Ｔ
分析値：　５５．１　５．９　１２．４　４．８ＩＲス
ペクトル（カルビニル範囲）：］、、７７２、１．７３
０．１，６７２．１，６１０及び１，５１５−１．５３
０　ｃｎｒ−’　（５Ｚシヨール中）。 このセファロスポリンは、製造例１．３．及び１．６゜
において被ニジリンに対して記述した方法に従い、セフ
ァログリシン２水和物（１，５重量部）及び１−クロル
カルビニル−２−オキシー３−（３−ビリジルーメチリ
デン−アミノ）−イミダゾリジン（０８重量部）を互１
ハに反応させることによって製造した。ＴＨＦを除去し
、混合物をｐＨ１，５に酸性にした後、遊離のセファロ
スポラン酸が水に及び酢酸エチルに不溶な沈殿として分
離した（０．８重量部）：融点約２００Ｃから分解開始
、２６０Ｃまではつきりと溶融せず：ＩＲ吸収帯：１．
７７０．１，７４５．１，６７５及び１，５２０〜１．
５５０　ｃｍ−”　（ヌジョール法）。この酸を少量の
ジメチルホルムアミドに溶解し、メタノール含有エーテ
ル巾約ＩＭ２−エチルヘキサン酸ナトリウム溶液１．８
容量部を添加し、セファロスポリンのナトリウム塩をエ
ーテルで沈殿させた。 収量ニア−（Ｄ−α−〔（２−オキシー８−フ８−ビリ
ジルーメチリデンアミノ／−イミダゾリジン−１−イル
）−カルボニルアミノコ−フェニルアセトアミド）−８
−アセトキシメチル−セフ−３−エム−４−カルボン酸
ナトリウム０．６重量部。 融点＝微粉末試料はコアラ−加熱ペンチ上で２４２Ｃか
らとび跳ねだし、すぐに透明な溶融物となり、次いです
ぐに分解及び固化し、２６０Ｃ以下で再び溶融しなかっ
た。 ＩＲスペクトル（カルボニル］ｉ囲）：１，７７０（肩
）、１，７６０．１．７８０．１，６７０．　Ｌ６０５
及び１，５３０−５０ｍ−１（ヌジョール中）。 ＮＭＲスペクトルによれば、この基質は本釣５．５モル
当量及び２−エチルヘキサン酸ナトリウム０．２６モル
当量を含有した。分析にはこれを考慮した。 計算値：Ｃ４５，９Ｎ５．２　＃１２．５分析値：Ｃ４
５，９Ｎ５．８　Ｎ１２．４β−ラクタム含量（ヨード
滴定法で決定）：８２％ Ｑ＝Ｈ又はｌ’Ｊａ ８０％水性ＴＨＦ　１００容量部中７−（Ｄ−α−アミ
ノ−フェニルアセトアミド）−８−ヒドロキシメチル−
セフ−３−エム−４−カルボン酸１１．０重ｉ部及び１
−クロルカルボニル−２−オキソ−８−フリリデンアミ
ノーイミダゾリジン６．１重量部を製造例Ｌａにおける
如く反応させ、処理した。分解温度２１５〜２２０Ｃの
７−（Ｄ−α−〔（２−オキソ〜３−フリリデンアミノ
ーイミダゾリジン−１−イル）−力ルデニルアミノ〕−
フェニルアセトアミド）−３−ヒドロキシメチル−セフ
−３−エム−４−カルボン酸ナトリウムを６．９重量部
得た。 ＮＭＲＣＣＤ５ＯＤ）　ニア、８０　（ｓ　、　ＬＨ）
、７．７０（ｓ、ｉＨ）、６．ｔａｒ＜ｑ、ｘＨ）、５
．７５（ｄ。 ＬＨ）、　５．６８　（ｓ　、　ＬＨ）、５．８７（交
換しやすい１０トンと重なる）、４．４０　（ｓ　、　
２Ｈ）、３．９５（８，広巾、４Ｈ）、溶媒ぎ−ク（の
はＣ−２ニア”ロトンと重なる。 Ｑ＝Ｈ又はＨａ ８０％水性ＴＨＦ１００容量部中７−（Ｄ−α−アミノ
−フェニルアセトアミド）−８−［（８−メチル−チア
ジアゾル−５−イル）−チオメチルツーセフ−８−エム
−４−カルビン酸７．５ノ一部及びｌ−クロルカルブニ
ル−２−オキソ−８−７リリデンアミノーイミダゾリジ
ン６．１重量部を製造例Ｌａにおける如く反応させ、処
理した。分解温度２００〜２０５Ｃの７−（Ｄ−α−〔
（２−オキシー８−フリリデンアミノーイミダゾリジン
ー１−イル）−カルビニルアミノコ−フェニルアセトア
ミド）−８−Ｅ（８−メチル−チアジアゾル−５−イル
）−チオメチルツーセフ−８−エム−４−カルボン酸ナ
トリウムを５．２重量部得た。 Ｉ　ＲＣＫＢｒ）　：　１，７６０．１，７２０．１，
６６０゜１．５９５．１，５２５、１，４７５．１，４
１０゜１．２７５及び１．２８０ｃｒｎ″″１゜ＮＭＲ
（ＣＤｓＯＤ）ニア、７０　（ｓ　、ＩＨ）、７．６４
（ｄ　、　ＩＨ）、７．３８０ｍ、５Ｈ）、６．８６（
ｄ。 ＩＨ）、６．５０　Ｃｄｄ、ＩＨ）、５．６５（ｄ、Ｉ
Ｈ）、５．５５　（ｓ　、　ＩＨ）、４．９０　（ｄ　
、　ＬＨ）、　４．０２（シンイドｑ、２Ｈ）、８．８
５（ｓ、広巾、４Ｈ）、８．４（溶媒ピークと重なる）
、２．５２　（ｓ、８Ｈ）δ。 Ｑ＝Ｉｉ又はＮａ ８０％水性ＴＨＦ１００容量部中７−（Ｄ−α−アミノ
−フェニルアセトアミド）−８−［（１−メチル−テト
ラシル−５−イル）−チオメチルツーセフ−８−エム−
４−カルビン酸５．Ｏｉｉ部及びｌ−クロルカルボニル
−２−オキソ−３−フリリデンアミノーイミダゾリジン
６．１重量部を製造例Ｌｆｉにおける如く反応させ、処
理した。分解温度２１５〜２２０Ｃの７〜（Ｄ−α−〔
（２−オキシー８−フリリデンアミノーイミダゾリジン
ー１−−（ル）−力ルボニルアミノ〕−フェニルアセト
アミド）−８−（（１−メチル−テトラゾルー５−イル
）−チオメチルツーセフ−８−エム−４−カルボン酸ナ
トリウムを８．２重量部得た。 ＩＲＣＫＢデ）：１．７６０、１，７２０、１，６６０
．１．６１０．１，５２０．１，４７５．１，４１０及
び１、２３０　ｃｍ−’　。 ＮＭＲＣＣＤ３０Ｄ）ニア、７３　（ｓ　、　Ｉ　ＩＩ
　）　、７．６３（ｄ、１１１）、７．３８（ｍ、５Ｈ
）、６．８８（ｄ。 ＩＨ）、６．５４（ｑ、ＩＨ）、５．６７　（ｄ　、　
ｌＨ）、５．５６（ｓ、１＃）、４．９（交換しつるプ
ロトンと重なる）、４．３２　（ｓ　、　２Ｈ）、３．
９５ＣＢ。 ３〃）、３．８５（ｓ、広巾、４〃）、３．４５（溶Ｈ
〃 Ｑ＝Ｈ又はＮａ ８０％水性ＴＨＦ１００容量部中７−（Ｄ−α−アバノ
ーフェニルアセトアミド）−３−［（５−トリフルオル
メチル−１，３，４−チアジアゾル−２−イル）−チオ
メチル〕−セフー３−エム−４−カルゲンａ８．０重量
部及び１−クロルカルビニル−２−オキソ−３−フリリ
テンアミノーイｉダシリジン６．１重建部を製造例１．
６．における７口〈反応さぜ、処理した。分解温度２２
０℃及びβ−ラクタム訝量７６％の７−（Ｄ−α−〔（
２−オキシー３−フリリデンアミノーイミダゾリジン−
１−イル）−カル＋にニルアハノ〕−フェニルアセトア
ミド１−３−［（５−）リフルオルメチルー１．３．４
−チアジアゾル−２−イル）−チオメチル〕−セフー３
−エム−４−カルピン酸ナトリウム′ｔ、８重ノー得た
。 Ｉ　Ｒ（）ｆラフイン油）：カルビニル範囲＝１，７６
５．１．７２０．１．６６０．１，６００及び１，５３
０　ｃｍ−’　。 本発明の態様及び関連事項を要約すれば、以下の通りで
ある： Ｌ　式（１） （） 〔式中、Ｒは水素又はメトキシを表わし、Ｚは基 を表わし、但し Ｒ１及びＲ２は同一でも異なってもよく、そして水素、
随時置換されたアルキル又はアルケニル基、随時置換さ
れたシクロアルキル基、シクロアルケニルまたはシクロ
アルカジェニル基、随時置換されたアラルキル、随時置
換されたアリール基、随時置換されたヘテロ環基、カル
ぎキシル、メトキシカルぎニル、エトキシカルがニル、
シアノ、ニトロ、低級アルキルカルビニル基、あるいは
式−ＣＯＮＨ，、−ＣＯＮＨＣＨ，、−ＣＯＮＣＣＢ、
）、、　−８ｏ直Ｈ２、−８ｏ、ＮＨＣＨ，又は−ＳＯ
直（Ｃｆｆ、）　、の基を示し、あるいは Ｒ′及びＲ２はそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって置換されていてもよい飽和又は不飽和の８員〜７
員の炭素環又はへテロ環を形成し、 Ｂは随時置換されたフェニル、シクロヘキセニル又はシ
クロヘキサジェニル基ヲ表わし、Ｘｉｌ：Ｓ、Ｑ、ＳＯ
，Ｓｏ、又は−ＣＨ，−を表わし、Ｙは基 を表わし、但し カルボキシル基を有する炭素原子はβ−ラクタム環の窒
素原子に結合し、そしてＴは水素、アルキル−ＣＯ−Ｏ
−、ピリジニウム、アミンピリジニウム、カルバモイル
オキシ、アジド、シアン、ヒドロキシル、置換されてい
てもよい−Ｓ−フェニル基又は−８−Ｈｅｔ基を示し、
なおＨｅｔは随時置換された５員又は６員のヘテロ環を
表わす〕 で表わされ、その不整中心Ｃ７に関して可能な２種のＲ
−及びＳ−形で、またはそれに起因するジアステレオマ
ーの混合物形で存在してもよく、そが異なる場合イミノ
基に関してｓｙｎ形又はａｎｔｉ形あるいはその水利物
または塩の形で存在する、β−ラクタム。 ２、、Ｒが水素を表わし、 表わし、但し Ｒ１が水素を示し；及び Ｒ２がハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数１〜
４のアルコキシ、ニトロ、シアン、炭素数ｉ〜４のアル
キルスルホニル又はＣＨ，０ＯＣ−で随時置換されてい
てもよいフェニル；又は随時ハロゲン、ｎｏ、、アルキ
ル又は炭素数１〜４のアルコキシカルボニル又はＣＨ３
ＣＯ０ＣＨ，−で置換されたフリル又はチェニル；又は
ピリジルを示し、及び Ａは一〇Ｈ２−ＣＨ，−を表わし；及びＢはフェニル、
ヒドロキシフェニル又はシクロヘキサジェニルを表わし
；そして Ｙは基 を表わし、但し Ｔは水素、−０−Ｃｏ−ＣＨ３，ヒドロキシル又は炭素
数１〜４のアルキルもしくはＣＦ、で随時置換されたチ
アジアゾリルチオ又はテトラゾリルチオを表わし；そし
て Ｃ”はＤ−＝Ｒ−形で存在する、 の上記１の化合物。 ａ　Ｒ２がハロゲン、炭素数１〜４のアルキル、炭素数
１〜４のアルコキシ、ニトロ、シアン、炭素数１〜４の
アルキルスルホニル又はＣＨ，ＯＯＣ−によって随時置
換されたフェニルを示し、又はハロゲン又はＣＢ、Ｃ０
０ＣＨ，−で随時置換されたフリル、チェニル、ピリジ
ル基を示し：そしてＴが水素、−〇−Ｃｏ−ＣＨ，又は
ヒドロキシルを表わす、 上記２の化合物。 ４、Ｒ，Ａ、Ｂ及びＹが上記１と同義であシ；ＸがＳを
表わし： Ｒ１及びＲ２が同一か異なり且つそれぞれ水素；随時置
換されたアルキル又はアルケニル；随時置換されたシク
ロアルキル、シクロアルケニル又はシクロアルカジェニ
ル：随時置換されたアリール又は随時置換されたヘテロ
環族を示し；そしてＴが水素、アルキル−ＣＯＯ−ピリ
ジニウム、アミンピリジニウム、カルバモイル、アジド
、シアン、置換されていてもよい−Ｓ−フェニル、又ハ
Ｈｅ　ｔが随時置換されたヘテロ環族５〜又は６−員環
を表わす、 上記１の化合物。 ５、ＲｌＡ及びＢが上記２と同義であり、Ｒ２がハログ
／、炭素数１〜４のアルコキシ、ニトロ、シアン又は炭
素数１〜４のアルキルスルホニルで随時置換されたフェ
ニルを示し、又はハロゲンで随時置換さね、たフリル又
はチェニル基を表わし；そしてＴが−０−ＣＯ−ＣＨ３
を表わす、上記４の化合物。 ８Ｌ上記６〜２６のいずれかの化合物の製薬学的に受け
入れられる塩。 ３２、上記２７〜３０のいずれかの化合物の製薬学的に
受け入れられる塩。 お上記６〜２６のいずれかの化合物のナトリウム塩。 ３４、上記２７〜３０のいずれかの化合物のナトリウム
塩。 五特に記述した上記１の化合物。 ８６　表Ａに記述した上記１の化合物。 ８７、数Ａｌａ（１）、Ａ　Ｉ　ａ　（８）〜（７）　
；　Ａ　Ｉ　ｂ　（１）　；Ａｎ（７）〜（９）及び（
１８）；Ａ■（１）、Ｇ４）及び（５）、ＡＩＶ（１）
〜［Ｆ］）　；　Ａ　Ｖ　（１）〜（８）、（６）及び
（７）、ＢＩＣα）（１）、（８）及び（６）、Ｂｌｂ
α）；ＢＩｌ（１９）及びＢＶα）、（６）及び（７）
のいずれかで表Ａに示した上記１の化合物〇羽、髪遺例
Ｌａ−Ｌ＆　；　２．ａ　〜２．ｆｉ、ａａ〜ａａ、４
、ａ；４４．；　ａａ；　ａａ　〜ａａ；　１７４〜７
１；＆　＆　；　９．　ａ及び１０．ａのいずれかで記
述した上記１の化合物。 ”−９ＨＬ９ｕ　ａ　ｔ、ａａ　；　ａｔ、１α屯、１
α＆、１１１〜ＩＬａ、１２．ａ；ｌａａ　〜１６；１
４ａ；１４４；　１　＆ａ；　１　ｆｉｇ；　１　ａａ
　〜１　ｆｉａ；１７ａ；１７４；１＆ａ；１＆４．；
ｌａａ；２αａ〜２α５；２Ｌ８；２Ｌ４．；２２．ａ
及び２２．４のいずれかで記述した上記１の化合物。 ４０、　製％９１Ｊ２　ａａ；　２ａ４．；　２４１．
２４．４．；２＆ａ；２＆４．２ａａ；２ｆｉ４．．２
７ａ。 ２７４；ｌＬ＆、２１ａ、８αａ及び８１〜８５のいず
れかで記述した上記１の化合物。 ４１、溶媒の存在下及び随時酸結合剤の存在下に式（） 〔式中、Ｒ，Ｂ、Ｃ”、Ｘ及びＹは上記１と同義である
〕 の化合物又はその塩を式（ＩＩＩ） １ び Ｗはハロゲン、アジド又は他の除去しうる核性基を表わ
す〕 の化合物と反応させ、そして随時得られたβ−ラクタム
を塩に変えるか又は得られた塩を酸に変えることを特徴
とする上記１の化合物の製造法。 ４２、反応を一２０〜＋５０Ｃの温度で行なうことを特
徴とする上記４１の方法。 ４８、化合物が上記２又は４０に定義した如きものであ
ることを特徴とする上記４１又は４２の方法。 ４４化合物が上記８．２７〜３０及び８９に定義した如
きものであることを特徴とする上記４８の方法。 ４５、化合物が上記４〜２６．８７又は３８に定義した
如きものであることを特徴とする上記８６又は８７の方
法。 ４６、実質的に上記３８に示した１１蓮例のいずれかで
前述した如き上記１の化合物の製造法。 ４７、実質的に上記３９に示した１道例のいずれかで前
述した如き上記１の化合物の製造法。 ４＆実質的に上記４０に示したｔ遵例のいずれかで前述
した如き上記１の化合物の製造法。 ４９、上記４１〜４８の層ずれかの方法で製造した上記
１の化合物。 印、上記１〜４０及び４９の込ずれかの化合物を活性成
分として、固体もしくは液化ガス稀釈剤と混合して又は
表面活性剤の存在する以外分子量２００以下の溶媒を除
く液体稀釈剤と混合して含有することを特徴とする製薬
組成物。 ５１、上記１〜４０及び４９の込ずれかの化合物を活性
成分として殺菌又は等張圧水溶液の形で含有することを
特徴とする製薬組成物。 ５２、該活性成分を０．５〜９５重量％で含有すること
を特徴とする上記５０又は６１の組成物。 ８活性成分が上記８．２７〜３０．３２．３４．８６．
８９のいずれかの化合物であることを特徴とする上記５
０〜５２の組成物。 乳清性成分が上記４〜ｚｅ、ｙＨＮＸｚｓｚ、ｓｓ、３
字削除３７．８８のいずれかの化合物であることを特徴
とする上記５０〜５２の組成物。 ５６、上記１〜４０及び４９のいずれかの化合物を単独
で又は稀釈剤と混合して含有することを特徴とする服用
形の薬剤。 ５６、上記１〜４０及び４９のいずれかの化合物を単独
で又は稀釈剤と混合して含有することを特徴とする錠剤
、丸薬、糖衣錠、カプセル、アンス０ル又は生薬形の薬
剤。 ５７、該化合物が上記８．２７〜３０．３２．８４．８
６．８９のいずれかの化合物であることを特徴とする上
記５５又は５６の薬剤。 閏、該化合物が上記４〜２６、ｌ取歇臂３１．８８．３
７．８８のいずれかの化合物であることを特徴とする上
記５５又は５６の薬剤。 ５９、上記１〜４０及び４９のいずれかの活性化合物を
単独で又は稀釈剤と混合して又は上記５５又は５６の薬
剤の形で動物に投与することを特徴とする人間及び動物
のバクテリアによる病気の撲滅法。 ６０、活性化合物を２０〜２００キ／体重Ｋｆ／日の量
で投与することを特徴とする上記５９の方法。 ６１、活性化合物を経口又は非経口投与することを特徴
とする上記５９又は６ｏの方法。 ６ａ　活性成分が上記８．２７〜８０，８２．８４．８
６．８９のいずれかの化合物であることを％像とする上
記５９〜６１の方法。 ６Ｂ、活性成分が上記４〜２６、ＩＸＨ）ｃｘ８１．８
８．８７．３８のいずれかの化合物であることを特徴と
する上記５９〜６１の方法。 低栄養物質及び活性成分としての上記１又は２の化合物
を含んでなることを特徴とする薬剤入り食料。 ６５、活性成分が上記８．２７〜８０，８２．８４．８
６．３９のいずれかの化合物であることを特徴とする上
記６４０食料。 ６６、活性成分が上記４〜２６、息順屓８１．８８．８
７．８８のいずれかの化合物であることを特徴とする上
記６４の食料。[Noko-Cyclohe]
Xa-1,4-dienyl(1)-acetamido)-peni
0.4 part by weight of sodium silanate was obtained. I RCKBr): 1,770.1,780,1,
670 and 1,605z-1O NMRCCD, OD): 7.78 (a, IH),
7.76 and 7.86 (AB, 4H)%5.95 (
In. 5, '12C8, 2H), 5.50 (s, 2H)
, 5.00 (s, IH), 4.20 (s, IH)
, 8.95 (s. broad, 4H), 2.75 (8y wide, 4H)
), L65Cs, 8H) and 1.58 Cs, 8H
) δ02,, FL Q=H or Na 80% by volume as in Production Example 1G in 40 parts by volume of THF
2.25 parts by weight of cephalopridine dihydrate was added to 1-chloride.
carbinyl-2-oxy-8-(4-chloro)-pende
It was reacted with 3.5 parts by weight of lumino-imidagridine. As a result, 7-(D-α) with a β-lactam content of 80-85%
-[(2-oxo-8-(4-chlor)-pe/delimi
imidazolidin-1-yl)-carbonylaminoco
-phenylacetamide)-3-acetoxymethyl-se
0.6 parts by weight of sodium F-8-M-4-carboxylate
I got it. IRCKBr): 1,760. 1,720. 1,
660 and 1,595 cm-”. NMRCCD30D): 7.7 and 7.4 (usually 1
0H). 5.65 (d, iH), 5.60 (s, I
H), 5. α-4,8m (exchangeable proton signal)
(overlapping multiple lines) 8.88 and 8.70 (overlapping multiple lines)
], 2.08 (s, 8-.71) δOC,, Hxs CLN6NaOsS-12H* Q −
b Dimethylacetamide calculated value: C50,25H4,2
2N11.72 84.48 Analysis value: 50.1 4.
5 11.1 5.4G υH 80 volume% aqueous THF 80 volume as in Production Example L4
6.8 parts by weight of amoxicillin trihydrate
Lorcal is nyl-2-,1quin-8-(4-chlor)-
Reacted with 2.9 parts by weight of benzaliminoimidazolidine.
I set it. As a result, 6-(D-α-
[(2-oxy-8-(4-chlor)-benzalimino
-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino)-
4-Hydroxyphenyl-acetamido)-henisilane
4.6 parts by weight of sodium chloride were obtained. IRCKBτ): 1,775,1,780.1,67
0 and 1,6156n”. NMRCCDρp): 6.7-8.0 (9H),
5.4-5.6C8H), 4.95 (8 replacements
H). 4, i 5 (LH), 8.80 C4H), 1.
58 (8H), 1.52 (8H) δ. C11,H,, CLN6NaO7S, 2Hρ calculated value:
C4&18 ff4497V12.49 S4. 'l'
1 analysis value: (:'4&7 H5, 1#12.6 S4
．． 5 Production Example a L 15.8 parts by weight of 2-oxyimidazolidine, sodium nitrite
12.6 parts by weight of thorium and 27.5 parts by weight of zinc powder
& Example 2. ．． Treated as in L, 4-methoxyben
The mixture was stirred overnight with 22.4 parts by weight of Zuarrhito. 1-(4-methoxy)-benza with melting point 288-285C
Ruimino 2-oxyimidazolidine 15.8 parts by weight
. I RCKBr): 8,250.8,180. 1
．． ? 25.1.700 and L605 sub-1° NMR (d6-DMSO): 7.56 and 6.92
(AB. 4H)-7,52(s, LH),? ,04 (s,
1ff). 8°T2C5,BH), normal, 8.52 (4H) δ medium
heart. Cl5HssNsO* Calculated value: C60,27H5,9T #19.17 Analysis value
: 60.8 5.9 18.92 1-(4-methoxy)-benzalimino-2-oxy
Imidazolidine 1 & 6!6 weight triethylamine 2
7.6 parts by weight of anhydrous dioxa 7120 parts by volume boiling solution
Add 20.0 parts by weight of trimethylchlorosilane to the solution.
Add the solution in 50 parts by volume of oxane dropwise without stirring.
, the mixture was reacted and treated as in Preparation La.
Ta. 1-chlorocarbonyl-2, melting point 204-208C
-oxy-8-(4-methoxy)-pendelimino-y
8.9 parts by weight of midazolidine. IRC paraffin oil): 1,800 tyn-”. a Ampicillin octahydrate in 80% by volume aqueous THF 80 parts by volume
6.9 parts by weight of 1-chlorocarboxylate as in Production Example 11.
Nyl-2-yt#-8-(4-methoxy)-ben
reacted with 2.4 parts by weight of nzalimino-imidazolidine.
Ta. As a result, the decomposition temperature was 213-228C and β-lacta
6-(D-α-[(2-oxy-8-(
4-methoxy)-benzalimino-imidazolidine-1
-yl)-cal is nylaminoco-phenylacetamide
)-4.5 parts by weight of sodium penicillanate were obtained. IRCKBr): 1,770.1.780.1,67
5 and 1.605 cm-”. NMRCCD5OD) near, 60 and 6.85 CAB. 4H), 7.4 Cm, 5+LH), 5.60 (s,
LH). 5.45cq, 2H), 4.15 (s,,,IH),
8.72 (s, 8H), 8.6 B (wide width s,
4H), L55 (s. 8H), L50 (s, 8H) δ. a4゜80 volume % aqueous THF 40 volume as in production example LaK
2.0 parts by weight of sodium episilicate in 1-chlorca
Le? Nilu-2-oxo-8-(4-methoxy)-benza
It was reacted with 2.1 parts by weight of lumino-imidazolidine. As a result, 6-(D-α-[(
2-oxy-8-(4-methoxy)-benzalimino-
imidazolidin-1-yl)-carbonylaminoco-oxy
Clohexa-1,4-genyl(1)-ace+amide)
- 8.5 parts by weight of sodium penicillanate were obtained. IECKBr): 1,760.1,720,1,65
5 and 1600 cpn-” 6 HMR (CDρD) near, 60 and 6.85 CAB
. 4H), 7.50 (s, overlapping on AB system, IH
). 5.90 (wide width s, lH), 5.67Cs, 2H). 5.50 (s, 2H), 5.00 (s, I
H), '4.20 (s, IH), 8. T 7 (
Wide width 8,4ff), 2.72 (wide width s, 4H), 1.6
5 (s, 8H), 1.57 (s, 8H) δ. h Q=H or Ha 80% by volume in 40 parts by volume of THF as shown in Production Example L6
2.25 parts by weight of cephalopridine dihydrate was added to 1-chloride.
Carbunyl-2-oxy-8-(4-methoxy-pende
reacted with 1.41 parts by weight of lumino-imidazolidine,
Processed. When acidic? -[)-α-[(2-oxo-8-(
4-methoxy)-pe/zalimino-imidasolicin-1
-yl)-carbonylaminoco-phenylacetamide
-8-acetoxymethyl-ceph-8-m-4-cargi
phosphoric acid (1.2 parts by weight) was precipitated. This is manufacturing example L4.
Sodium 2-ditylhexanoate of IM as in 1.
React with 9 parts by volume? -(D-α-[(2-oxy-8
=(4-methoxy)-benzalimino-imidazolidine
-1-yl)-rumenylamino]-phenylacetoa
(mido)-8-acetoxymethyl-cef-8-m-4-
Sodium carboxylate (0.7 parts) was obtained. The ethyl acetate phase is further separated by treatment as in the far side La.
Decomposition temperature 220-230C and β-lactam content 80%
1.6 parts by weight of sodium salt was obtained. IRCKBr): L770,1,780.1,660
and 1.610yy+' O NMRCCD5OD/Dρ) near, 55 and 6.85C
AB, 4, H), 7.40 (s, IH overlapping the AB system
), 5.67 (d, LH), 5.47 (s, iH)
. 5.15-4.85 Cm, ease of exchange - of protons
Signals overlap), 8.76 (width 8.4H). 2.05 (s, 8H)δ. C.J., praise. Nap? ; , H,0690,6 calculated value
: on'52.18 H4,52N12.175465
Analysis value: 51.9 44 11.8 5.1 Production example L 15.8 parts by weight of 2-oxyimidazolidine, sodium nitrite
12.6 parts by weight of thorium and 27.5 parts by weight of zinc powder
and produced 24.91 parts of 4-nitrobe/dualdehyde.
Example 2. ．． The reaction was carried out as in L. The obtained 1-(4
-nitro)-benzalimino-2-oxyimidazolyne
Impurities are removed by boiling di/ with ethanol.
Removed: melting point 265-267C, 87.6 parts by weight. IRCKBr): 8,480.8,260.1,7
20.1.595 and L570tyn''. NMR (d, l-DMSO): 8.20 and '1.88
cAB. 4H), 7.68 (s, IH), 7J7 (wide width 8
°IH), rn, 8.65 (4H) δ center. Calculated value: C51, 28H4, 81N2B, 9.2 analysis value
: 51.2 4.8 28,942゜1-(4-nitrocubenzalimino-2-oxyi
Midazolidine g, si amount sorted triethylamine 12.1
parts by weight, 12'0 parts by weight of trimethylchlorosilane and
Manufacturing example 2: 3.9 parts by weight of Sudan. ．． Reaction as in 2
I let it happen. 1- Chlorcal? Nilu-2-oxy-3-(4
-nitro)-benzalimino-imidazolidine in anhydrous aqueous solution.
Recrystallized from setonitrile; decomposition temperature 188-19
2C12.6 parts by weight. IRC paraffin oil): 1.800, 1,760 and L
700 cm-'. 1 Amvicillin octahydrate in 80% by volume aqueous THFTO part by volume
6.8 parts by weight of 1-chlorocarboxylate as in Preparation Example 1a.
rubonyl-2-oxy-8-(4-nitro)-benzal
It was reacted with 2.5 parts by weight of imino-imidazolidine. child
The result is a decomposition temperature of 220-5C and a β-lactam content of 98
% S-[)-α-[(2-oxy-3-(4-nitro
)-pendelimino-imidazolidin-1-yl)-ka
Le? nylaminoco-phenylacetamide)-penicilla
3.0 parts by weight of sodium chloride was obtained. I RCKBr): 1,765.1,780.1,
670 and 1,600 cm-'. NMR (CD30D): 8.80 and 7.96 CA
B-system, 4H),? , 81 (s, LH), m,
7.45 (5H) center, 5.64 (s, LH), 5
．． 57 (17, 2H). 4.20 (s, 1ff), L88 (wide width s *
4 H), 1.58 (s, 8H), 1.50 Cs
, 3H) δ. CrrH26N7NaO,S, 2.5 H,O-meter
Calculated value: C47,98H4,62N14.50 S4.
'14 analysis value 2 4'1. 'l 4.8 14.4 4
84 Production example 8,5. 80% by volume THF49 as in “,
6.5 parts by weight of cefnaroglycine dihydrate in 1-
Chlorcarzanil-2-oxy-8-(4-nitro)-
Reacted with 4.4 parts by weight of benzaliminoibadasilidine.
I set it. As a result, 7-(D-α-
[(2-oxo-8-bakoichi-nitoro)-penzalimino
imitasolidin-1-yl)-carbinylaminocof
(phenylacetamido)-3-acetoxymethyl-cefe
9.3 parts by weight of sodium mu-4-carginate was obtained. I RCKBr): 1,760.1,780.1,6
60 and 1,605 cm-'. (:'2 o H2oNrNaO, oS , 2H, O゛
Calculated value: C48, 18H4, 19N18.56 54.
42 analysis value: 48.0 4.1 1(,44,42-
12.6 parts by weight of oxyimidazolidine, ■ Sodium nitrate
Produced 10.1 parts by weight of zinc powder and 21.8 parts by weight of zinc powder.
Example 2, 1. 4-cyanobenzal
It was reacted with 17.3 parts by weight of dehyde. 1-(4-cyan)-benzalimino-2-oxyi
2,662 parts by weight of Mida 199fu was obtained, which was continuously
Impure by washing with water, ethanol and ether
removed things. Melting point 265-267°C. I RCKBr”): 8,210.8,120.2
, 220.1.720 and 1,590 cm-”. NMR (H6-DMSO) Near, 88 (s, 4
H), 7.66 (s, IH), 7.80 (wide width
B, IH), m, 8.7 (4H) δ・center. Calculated value: C61,68H4,'lI N26.15 analysis
Value: 59.8 4.6 25.95.2° 1-(4-cyano)-ben in 60 parts by volume of anhydrous dioxane
Zalimino 2-oxyimidazolidine 7.5 parts by weight
and 12.1 parts by weight of triethylamine, anhydrous dioxa:
/12.0 parts by weight of trimethylchlorosilane in 25 parts by volume
and 8.9 parts by weight of phosgene in Production Example 2゜2. As in
There was a strong reaction. 1-chlorocal, vinyl-2-oxy
3-(4-cyano)-benzalimino-imidazolidine
was recrystallized from anhydrous acetonitrile; melting point 260~
4.7 parts by weight of 264°C was obtained. JR (i4 rough-in oil): L800cm-'. Calculated value: G52.09 H828N20.25 C11
2,82 analysis value: 52.0 &B 20.8 12.
55.3゜Ampicillin octahydrate in 80% by volume aqueous THF 80 parts by volume
Preparation Example 1.3. like in 1-kuro
carbinyl-2-oxy-8-(4-cyano)-ben
Reacted with 2.7 parts by weight of zalimino-imidazolidine
. As a result, the decomposition temperature was 225-280℃ and β-lactam
6-(D-α-[(2-oxy-3-(
4-cyano)-benzalimino-imidazolidine-1-
yl)-carmenylamino]-phenylacetami)'
)-2.8 parts by weight of sodium henicillanate was obtained. I RCKBr): 2,220.1,770.1,
780.1.665 and 1,600 cm-'. NMR (CD30D) = 7.95-7.20 (10B
), 5.56 (s, IH), 5.42 < (1, 2H
), 4.12 (s, IH), 8.87 (wide width s,
477), 1.57 (a, 8H), 1.48 (#, 8H
) δ・028B, 6N7Ncω6S, 2.5H20 calculation
Value: (:'51.21 H4,'76 N14,9H min
Analysis value: 51.6 4.9 14.46.1° in a 1=1 (volume) mixture of water and dichloromethane
15.8 parts by weight of imidazolitone and 4-methylsulfo
Nylbenzaldehyde a 1. o Perform the reaction starting from weight s.
The above substrate was prepared in Production Example 1.1. Manufactured using the method described in
Built. The crude product was recrystallized from nitromethane. Yield i: 1-(4-methylsulfonyl)-benzalimino
-2-oxo-imidazoli 2F 9.2 parts by weight, melting point = 2
64℃. NMR signal, τ = 2.0 (4Z?), 2.2 (IZ
? ), 5.9-6.65 (477) and 6.7 ppm
<8H). Calculated value: C49,4Zr2.9 N15.7 C18,
OS12.0 analysis value: 48.6 5.0 15.7
18. (12,16,2°) This substrate was prepared as follows in Production Example 1.2.
(honyl)-benzalimino-2-oxo-imidazolidi
It was manufactured from 9.2 parts by weight. Convert the crude product to nitromethane
and recrystallized from acetonitrile. Yield: 1-cro
carbinyl-2-oxo-8-C4-methylsulfony
5.4 parts by weight of benzalimino-imidazolidine. Melting point = 208-213°C Calculated value: C43,7H8,6C! 10.8 N12.8
．． 59.7 Analysis value: 48.8 4.9 10.21
2.5 9.56.3°
Phosphorus octahydrate (2.0 parts by weight) and 1-chlorocarbini
-2-oxy-8-(4-methylsulfonyl)benza
Produced from lumino-imidazolidine (1.6 parts by weight)
Ta. Penicillin-acid is crystalline, insoluble in water and ethyl acetate
It was separated as a precipitate (1.6 parts by weight). This penicillin
- Dissolve the acid in a small amount of dimethylformamide and give the calculated amount of
Sodium 2-ethylhexanoate (methanol-containing ether)
(in ether) and pour this mixture into a large amount of ether.
The sodium salt of penicillin was precipitated by
. Yield: D-α-([2-oxy-3-(4-methylsulfate)
Honyl)-benzalimino-imidazolidin-1-yl
〕-Strandanilamino)-benzylpenicillin
um salt, 0.85 parts by weight. β-lactam content: 90% According to the NMR spectrum, this penicillin contains about 1.
5 mol, ethyl acetate 0.2 mol, dimethylformamide
0.25 mol and 0.25 mol of sodium 2-ethylhexydate.
It contained 15 moles. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C49, L H5, I N11.6 58.5
Analysis value: 48.5 4.8 11.8 8.4 HMR series
Gunar τ=2.05 (4L), 2.2 (IB), 2.
2-2.8 (5H), 4.8-4.65 (flu),
5.8 (IZ?), 5.9-6.4 (4H), 6.8
5 (8H) and 8.2-8.7 ppm<6H)
. 6.4゜This penicillin was prepared in Production Example 1.8. and 6.8. described in
Amoxicillin (1.5 parts by weight) and 1-chlor
Carbonyl-2-o#7-8-C4-methylsulfonyl
)-Benzalimino-imidazolidine (1,18 parts by weight
). First, crystalline penicillin-acid (1,8-fold
It was obtained as its sodium salt. Yield: 2 α-([2-oxo-8-(4-methylsulfate)
(honyl)-pendelimino-imidazolidin-1-yl
]]-p-hydroxyphenylpenyl
Nishirin sodium! 2.0 parts by weight. β-lactam content = 85% According to the NMR spectrum, this penicillin was found to be 2.
0 mol, ethyl acetate 025 mol, dimethylformamide
0.7 mol and 0.0 sodium 2-ethylhexanoate
It contained 8 moles. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C47,4H5,1#11,7 S8.0 analysis
Value: 47.2 5.0 11.1 7.9HMR Sig
Null, τ=2.1 (4H), 2.2 (iH). 2.5-8.3 (4H), 4.85-4.65 (8
H), 5.8 (IH), 5.9-6.4 (4H)
, 6.85 (8H) and 8.2-8.7 p pm
(6H). Ga This penicillin was prepared as described in Preparation Examples La and aa.
Picillin (1.0 parts by weight) and 1-chlorocal-
2-Oxo8-(4-methylsulfonyl)-benza
Manufactured from lumino-imidazolidine (0.94 parts by weight)
did. First crystalline penicillin-acid (1.8 parts by weight)
and then obtained as its sodium salt. Yield 2 α-([2-oxo8-(4-methylsulfate)
Honyl)-benzalimino-imidazolidin-1-yl
]]-Carbinylamino)-α-(1,4-cyclohexyl
sadien-1-yl)-methylpenicillin sodium
1.6 parts by weight of salt. β-lactam content: 281% According to the NMR spectrum, this penicillin has a 8.8% β-lactam content.
0 mol, ethyl acetate 0.8 mol, dimethylformamide
0.4 mol and 0.4 mol of sodium 2-ethylhex/acid.
It contained 12 moles. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C47,8H5,5#11.8, S'8.1
Analysis value: 46.9 5.5 11.8 8.1HMR
signal, r = 2.0 (4ff), 2.15 (I
H), 4.0 (iH), 4.25 (2H), 4.4
5 (2H), 5.0 (IH), 5.8 (IH),
5.8-6.8 (4H), 6.8 (3H), 7.0-
7,4 (4H) and 8.2-8.7 p pm (6
H). G
Cephaloglycin (1.5 parts by weight) and 1-chlor
carbonyl-3-oxo-2-(4-methylsulfony
)-Benzalimino-imidazolidine (1.0 parts by weight)
). Initially some crystalline acids (ethyl acetate and
water-insoluble part) (1,0 parts by weight) and then
Partial sodium salt (dissolved in ethyl acetate, from which sodium
(0.75 parts by weight)
obtained as. The sodium salt was then further added as described in Preparation Example aa.
It was prepared from penicillin acid as described above. Total yield near-D-α-/([2-oxo-8-(4-methane)
Tylsulfonyl]-benzalimino-imidazolidine-
1-yl]-carbonylamino)-phenylacetamide
do/-3-acetoxymethyl-ceph-3-m-4-ka
1.85 parts by weight of sodium rubonate. β-lactam content: 84% According to the NMR spectrum, this penicillin is 1.
7 mol, ethyl acetate 0.4 mol, dimethylformamide
0.4 mol and 0.1 sodium 2-ethylhexanoate
It contained 6 moles. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C47,4H4,6N10.5 fF;'1.
5 analysis value: 47.8 4.2 10.8 8.1HM
R signal, τ=2.1 ('4H), 2.25 (IH
), 2.5-2.9 (5H), 4.8-4.6 (2
H). 5.05-5.8 (8H), 6.0-6.8 (4H
), 6.7C2H・), 6.9(8H) and s, opp
Love (8H). L 15.8 parts by weight of 2-oxoimidazolidine, sodium nitrite
12.6 parts by weight of thorium and 27.5 parts by weight of zinc powder,
and 18.5 parts by weight of thiophene-2-aldehyde.
The reaction was carried out as described in Example LL. The obtained 1-(thiophene-2-aldoimino)-2-
Boiling oxoimidazolidine with ethanol
to remove impurities or recrystallize from dimethylformamide.
crystallized. 22.4 parts by weight of melting point 268-265C
. IRCKBr): 8,240 and 1,705 (wide)
m-'. NMR (d6-DMSO): 7.88 (s, LH
), 7.8-70 (heteroaromatic protons, as well as NH
, 4H), m, 3.6 (4H) center. Calculated value: C4922H4,65#21.52 S16
．． 42 analysis value: 49A 4J 21.4 16.17
2゜1-(thiophene-2-aldoimino)-2-oxo
9.8 parts by weight of imidazolidine, 16 parts by weight of triethylamine.
2 parts by weight, trimethylchlorosilane i6. iz saw and
5.1 parts by weight of phosgene was reacted as in Preparation Example L2.
I set it. 1-chlorocarbonyl-2-oxy-3-(thio
phen-2-aldoimino)-imidazolidine in anhydrous aqueous solution.
Recrystallized from setonitrile; melting point 184-188C
,7.7 parts by weight. IRC paraffin oil): 1,880 and 1,720 cr
n″0 Chlorocarbonyl compounds depend on starting materials that cannot be removed.
It naturally included. This may become an interfering substance in the subsequent reaction.
There wasn't. a in 40 parts by volume of 80% by volume aqueous THF. 1- Chlorcal? Ni-2-oxy-3-(thiophene)
2.6 parts by weight of 2-aldoimino)-imidazolidine
and 4.1 parts by weight of ampicillin octahydrate in Production Example LaK.
It reacted as if it were placed. Decomposition temperature 210-220C and
6-(D-α-[(2-Ox) containing 89% β-lactam
So8-(thiophene-2-aldoimino)-imidazo
lydi/-1-yl)-glynylaminoco-phenyla
cetamide) - 0.4 parts by weight of sodium penicillanate
Obtained. I RCKBr): 1,760.1,720.1,
660 and 1.600 cm-”. NMR (CDsOD): 7.90 (,s, 1ff
), 7.5-6.8 (aromatic and heteroaromatic protons
, 8H), 5.51 (s, overlaps with m near 5.4. Total
8H), 4.12 (s, IH), 8.19 (
Wide width s, 4H), 1.57 (g, 8H), 1.48 (
s, 8H) δ. C2JBN6NaO6S , , 2.5H,0,0,
25jC-chill; 656.1 Calculated value: C47,6Off5.00 N12.81 S
9.79 Analysis value: 47.6 &5 12.4 10.
04 1-chlor in 40 parts by volume of 80% by volume aqueous THF
Ka/I/Mnilu-2-oxy-8-(thiophene-2-
2.6 parts by weight of imidazolidine (aldoimino)-imidazolidine and shrimp
2.0 parts by weight of syrin sodium was added as in Production Example L&.
It reacted well. Decomposition temperature 205-215C and β-lac
6-(D-α-[(2-oxo3-
(thiophene-2-aldoimino)-imidazolidine-
1-il)-cal? nylamino]-cyclohexa-1,
4-genyl(1)-acetamido)-penicillanic acid sodium
0.8 parts by weight of thorium was obtained. IR (Kj3r): 1,7 T O, 1,780,
1,665 and 1.605 cm-”. NMR (CD5OD): 8.00 (s, I
K ), 7.5-7.0 (heteroaromatic proton, 8
H), 5.95 (wide width s, IH), 5.70 (
s, 2H), Mr. 50 (s, 2H), 5.00
(a, LH), 4.20. (s. IH), 8.86 (wide width s, 4H), 2.78 (wide width 8
゜4H), 1.64 (s, 8H), 1.57
(8,8H)δ. C, IIH27N, Na06S, , 2 Hρ, 5
80.6 Calculated value: C47, 61H4, 95N18.82
S10.16 analysis value 2 47.6 5.1 18.0
1.0.2 a Q=H or Na 80% by volume 1-chlorocal in 40 parts by volume of THF
Bonyl-2-oxo-3-(thiophene-2-aldoi
1.50 parts by weight of imidazolidine and Cephalog
2.25 parts by weight of lysine dihydrate was added as in Production Example La.
It reacted well. When acidified, 7-(D-α-[(2-oxo-8-(
Thiophene-2-aldoimino)-henzalimino-y
midazolidine-1-ia 11/)-cal is nylaminoco
-phenylacetamide-3-acetoxymethyl-cef
-8-M-4-Cal? acid (0.6 parts by weight) precipitated.
Ta. This was prepared as in Production Example L4 (to 2-ethyl of LM).
7-(D-α-
[(2-oxo8-(thiophene-2-aldoimino
)-handelimino-imidazolidin-1-yl)-ka
(rubonylaminoco-phenylacetamide)-8-acetamide
Sodium toxymethyl-cef-8-em-4-carginate
I got a um. β-lactam content was 75-80%. 1-RCKB de): 1,755, 1,720, 1,66
0 and 1,600 cm-”. NMRCCD, OD) near, 95 (s, IH
), 7.5-6.8 (aromatic and heteroaromatic pro)tons
, 8H). 5.75-5.00 <m, 8H), 4.8 (cross
overlaps with the proton signal that can be exchanged), 8.82 (wide
Width 8° 4H), 2.00 (8, 8H) δ. Production example &&L 15.8 parts by weight of 2-oxo imidazolidine, sodium nitrite
12.6 parts by weight of thorium and 27.5 parts by weight of zinc powder,
and 15.8 parts by weight of furan-2-aldehyde in Production Example L.
The reaction was carried out as described in L. Melting point 218-220C
1-7 lylideneamino-2-oxo-imidazolidine
17.5 parts by weight were obtained. IR (KB de): 8,200, 8,110, 1,7 1
5 and 1.585 am-”. NMR(da-DMsQ): 7-7'0
(frL, LH), 7.50 (a, LH),
7.15 (wide width a, iH), 6.50-6.7
5 (m, 2H), m, 8.55 (4H) δ center. Calculated value: C5B, 68 N5.06 N28.45 minutes
Analysis value: 58,7 5.0 28.2z 1-7 lylideneamino-2-oxo-imidazolysif 1
1.5 parts by weight, 10.0 parts by weight of triethylamine,
18.2 parts by weight of methylchlorosilane and 6.2 parts by weight of phosgene
Parts by weight were reacted as in Preparation L2. 1-black
carbonyl-2-oxo-8-7lylideneaminoyl
Midazolidine was obtained. Decomposition source J! 188-192G, 8.8 parts by weight. IR (paraffin oil): 1.80 (1.TO
O0 da 1-chloride in 200 parts by volume of 80% by volume aqueous THF
Lucal is nyl-2-oxo8-(furan-2-aldo
imino)-imidazolidine a 1 part by weight and amvicillin
20.4 parts by weight of octahydrate were reacted as in Preparation Example 14.
I let it happen. 6-(D
-α- [(2-oxo-8-(furan-2-aldoimi)
-imidazolidin-1-yl)-cal is nylamino
co-cycloto*cer1,4-genylα)-acetamide
2.8 parts by weight of sodium de)-penicillanate were obtained. IRCKBr): 1,760. 1,71 5,1,
660 and 1,600 cm”. NMR (CD5OD): T-60 (s, I
H), 7.50-6.85 (aromatic and heteroaromatic
Group proton, 8H), 5.55 (8, LH), 5.4
0 (q, 2H), 4.1i (s, LH), m,
8.75 (4H) center, 1.55 (s, 8.H
), ,1.48 (s, 8H)δ0C,,H2
,N6NaO7S, 1.5H,O,0,25-r-
-Chill calculation value: C4922H5,04#18.76
S5.26 analysis value: 49.5 4.8 18.5 5
．． 2&tun Q=II or Nα 80% by volume aqueous THF 100 parts by volume Cephaloglyceride
10.0 parts by weight of carbon dihydrate and 1-chlorocarbonyl-
2-oxo-8-furylideneaminoimidazolidine 6
1 part by weight was reacted and treated as in Preparation Example La.
. 0.5~10C below. Slowly acidified with lNHCl
At this time, 18.1 parts by weight of the crystalline acid CQ=H) precipitated. acid
was dissolved in 500 parts by volume of acetone, and a small amount of insoluble material was added.
The F was separated and the P solution was concentrated. Add this residue to 120 parts by volume of water.
Suspend in 1.5N sodium hydroxide until the material is dissolved.
um solution was added to keep the pH between 7.5 and 8.0. next
The solution was filtered with 940 parts by volume of acetone, followed by ethyl acetate.
Add 190 parts by volume of chill, then add 880 parts by volume of ether.
The IJium salt was precipitated. Disassembly
The resultant temperature is 215-220C and β-lactam content is 95%.
Crystal 7-(D-α-[(2-oxo-3-furylideneamino)
imidazolidin-1-yl)-carbonylaminoco
-phenylacetamide)-8-acetoxymethyl-se
7.8 parts by weight of sodium fluoride-3-M-4-carboxylate
I got it. IR (KBr): 1,765.1,780.1.6
7'01.615.1,580.1,480.1,89
0.1.265.1,280,1,020,740 and
695 cm ”O NMR (D 20/CD30D) 2 7.5 0 (
s, 2H), 7.30 (s, 5H), 6.6
5 (LH), 6.45 (LH), 5.56 (d,
LH), 5.88 (8, IH). 4.91 (Punyido d, exchange proton sig
overlaps with null), 8.76 (6H), 2.08 (
s. 3H) δ. CrIH25N6NaO,S, H,0 Calculated value: C4
9,84H418N12.9184.92 Analysis value: 4
9.4 46 12.9 4.9 & 100 volumes of 80% by volume aqueous THF as in Production Example L4
9.4 parts by weight of amoxicillin octahydrate in 1-chloro
nyl-2-oxo-3-(furan-2-aldo)
The mixture was reacted with 5.5 parts by weight of imidazolidine (imino)-imidazolidine. 6-(D-α-[(2-oxo-8-furylideneamino
-penzaliminoimidazolidin-1-yl)-cal
Vinylaminoco-4-hydroxyphenyl-acetamide
0.1 part by weight of sodium nidylanate was obtained. I R (K, Br): 1,775.1,780.1
, 670 and 1.615 cm-'. NMRCCD30D): '7.7-6.6 (8H
), 5.5 (3H), 4.18 (s, IZ?), 8
．． 90 (s, 4〃), 1.58 (s, 8H), 1.
50 (s, BB) δ ・9.1°I 18.9 parts by weight of 2-oxo-imidazolidine, sodium nitrite
15.2 parts by weight of thorium and 33.2 parts by weight of lead powder
Example 2, 1. 2-chlorothiof
ene-5-aldehyde 11.1. Reacted with parts by weight. 1-(2-chlorothiophene-5-aldoimino)-2
-36.0 parts by weight of oxoimidazolidine was obtained.
Wash it successively with water, ethanol and ether.
Additionally, cp impurities were removed. Melting point: 194-197°C. IR (KEr): 3,260.1,700 (wide
Width), overlaps with 1.580 yen-1°NH. 3H), m, 8.6 (4B) δ center. Calculated value: C41,84H8,51N18.28. 51
8.96 Analysis value: 41.9 8.8. 18.0 1
4B9.2° 1-(2-chlorothiophene) in 60 parts by volume of anhydrous dioxane
(-5-aldoimino)-2-oxo-imidazoli 2F
8.6 parts by weight and 12.1 parts by weight of triethylamine, and
and trimethylchlorosilane in 25 parts by volume of anhydrous dioxane.
12.0 parts by weight and 3.9 parts by weight of phosgene were prepared in Production Example 2.
2. The reaction was carried out as shown in . removes excess phosgene
After that, the precipitate that separated was separated and dried. Decomposition temperature 21
5-220℃ (7) 1-chlorocarginyl-2-oxy
-8-(2-chlorothiophene-2-aldoimino)-
5.1 parts by weight of imidazolidine was obtained. IR (paraffin oil): 1800 crn-'. 9.3゜80% by volume aqueous TuF140 parts by volume of Amvicillin 3 water
Production Example 1.3. Like in 1-
Chlorcarvinyl-2-oxo8-<2-chlorothi
Offene-5-aldoimino)-imidazolidine 5.0
Reacted with parts by weight. As a result, the decomposition temperature was 215 to 225
6-(D-α-[(2
-oxo-3-(2-chlorothiophene-5-aldoi
(mino)-imidasolidin-1-yl)-carbinyl amine
Noco-phenylacetamide)-sodium penicillanate
7.5 parts by weight of the product was obtained. IRCKBr): L765.1.7'30.1,67
0 and 1.605 cm-'. NMRCCD30D): 7.77 (s, I
H), m. 7.32' (5H) center, 7.06 and 6.83 CA
B. 2H), 5.55 (8, IH), 5.42 (+7.1)
4.18 (8, 11), 8.77 (wide width s, 4
Z/), 1.56 (8, 3B), 1.48 (s, 8H)
δ. C25H2, ClN6)ho, N2- I H20-;
Knee 7/l/calculated value: C47, 10H4, 88N12.
68. 59.68 C15,85 analysis value: 47.0
4.2 12.5 9.5 4.99.4゜Production Example 1.6. 80 volume% THF50 volume as shown in
2.5 parts by weight of cephaloglycine dihydrate was added to 1-chloride.
carbinyl-2-oxo-8-(2-chlorothiophene)
1.7 parts by weight of 5-aldoimino)-imidazolidine
I reacted. As a result, 7-(D-α-[(2-oxo
-8-(2-chlorothiophene-5-aldoimino)-
imidazolidin-1-yl)-carbonylaminocof
(phenylacetamide)-8-acetoxymethyl-cef-
2.5 parts by weight of sodium 3-nimo-4-carzanate was obtained.
Ta. I RCKBr): 1.760.1,780.1,
670 and 1,600 cm-'. NMR (CD30D/D20'):'1.87 (s
, L H), 7.50 (s, 5H), 7.18
Cd, LH), 6.93 (d, 11), 5.6
5 (d, IZr), 5.58 (s. IH), 5.05 (with interchangeable zoloton signals
overlap), 8.88 (6Z?), 2.10 (s,
3H) δ. C2, H2, CLN608S2・H2O-calculated value: C4
6,26H8,'14 N11.99 S9 Yu4 C1
5,0'1 analysis value: 46.8 B, 9 11.9 9
．． 5 5.0 Production Example 10゜10.1 15.8 parts by weight of 2-oxoimidazolidine, saliva nitric acid
12.6 parts by weight of I-IJum and 27.5 parts by weight of lead powder
Manufacturing Example 2.1. Treat as in
React with 81.5 parts by weight of ophen-5-aldehyde
Ta. 1-(3-bromothiophene-5-aldoimino)
41.2 parts of -2-oxoimidazolidine were obtained. this
washing the material successively with water, ethanol and ether;
Recrystallized from DMF. Melting point 258-255°C. I RCKBr): 8.280 and 1,710cr
n″″1°NMR (d6-DMSO”): 7.77
(s, IH), 7.60 (s, IZr), 7.2
8 (s, IH), 7.24 (s,,IH), r
n, 8.6 (47?) center. Calculated value: C85,04H2,98#15.88 S1
1.70 By29.15 analysis value: 84.7 2.9
15.5 1L8 29.110.2゜1-(8-bromthiophyl) in 120 parts by volume of anhydrous dioxane
ene-5-aldoimino)-2-oxy-imidazolidi
12.21 parts by weight and 14.1 parts by weight of triethylamine
, and trimethylated chlorochloride in 50 parts by volume of anhydrous diochitin.
Example of manufacturing 14.0 parts by weight of Ran and 4.6 parts by weight of phosgene
2.2. The reaction was carried out as shown in . Remove excess phosgene
The precipitate that separates after removal is separated, the F solution is concentrated, and the residue is
was masticated with anhydrous ether, separated and dried. melting point
165-170℃ (1) 1-chlorocarzanyl-2-o
xo-8-C8-bromothiophene-2-aldoimino
)-imidazolidine (7.5 parts by weight) was obtained. This product is
It still contained some of the starting material. JRC paraffin oil): l, 780 and 1,690c
rn~1゜10.1゜Ampicillin 8 water in 80% by volume aqueous THF'IO part by volume
6.5 parts by weight of the compound was added to Production Examples 1 and 3. Like in 1~k
lorcal-2-oxo-8-(8-bromthiophyl)
2.7 wt.
reacted with the part. As a result, the decomposition temperature was 210-220℃ and
and 6-(D-α-[(2-O) with a β-lactam content of 85%.
xo8-(8-bromothiophene-5-aldoimino
)-Imidazolidin-1-yl)-Rgonylamino]
-phenylacetamide)-benicilla/acid sodium 2
．． 2 parts by weight were obtained. IR (KBr): 1,765.1,780.1,6
75 and 1,610 cm-'. NMRCCD, 00): 7.8 B -7,20(
8u), 5.58 (s, IH), 5.42 (
q, 277), 412(s, 177), 8.78(
Wide width s, 4Z/), 1.55 (s, 877),
1.48(s, 8u)J. 10.4°H3 Production Example 1.6. 80 volume% THF80 volume as shown in
6.5 parts by weight of cephaloglycine dihydrate was added to 1-chloride.
lucardaniru-2-oxo-8- (8-bromthiophyl)
(5-aldoimino)-imidazolidine 5,0 wt.
reacted with the part. As a result, 7-
(D-α-[(2-oxo8-(8-bromothiophene)
(5-aldoimino)-imidazolidin-1-yl)
−Carponi □ruamino〕−phenylacetamide)−
3-acetoxymethyl-cef-3-em-4-carzan
4.2 parts by weight of sodium chloride were obtained. IRCKBr): L760.1,725.1.670
and 1605 cm-'. C2,H2,BrN6Na08S,-H,0 Calculated value: C
'48.50 H8,52#11.28 H8,59 min
Analysis value:, 48.8 8,8 10.8 8.110.5
゜Production example 1.4. 80% by volume aqueous THF10 as in
1-7.5 parts by weight of amoxicillin trihydrate in 0 parts by volume
Chlorocarbonyl-2-oxo-8-('3-bromthi
Offene-5-aldoimino-imidazolidine 6.01
I reacted to Kagebe. As a result, 6-(D-α-[(2-O
xo-3-(3-bromothiophene-5-aldoimino
)-imidapridin-1-yl)-carbinylaminoco
-4-Hydroxyphenyl-acetamide l <Nizira
9944.3 parts by weight of sulfuric acid was obtained. I RCKBr'): 1,76.0.1,720.
1,670 and 1.6015 -1° NMR (CD30D) near, 80 (S, IH), 6,6
-7.4 (6H), 5.5 (m, 8Z?), 4.12 (
s. 177) 3.78 (8, width, 4Z?), 1.54
(s. 377), 1.48 (s, 3H') δ0C25H
uB rN, Na 07S2. Hρ calculated value: ni'41=
50 H8,91H8,84 analysis value 2041.7 H4
, B S, 8.8 Attack Example IL LL IN 1-aminoamide in sodium hydroxide solution (150 parts by volume)
No-2-oxyimidazolidine hydrochloride (21 parts by weight)
cinnamaldehyde (1 & 5 parts by weight) was stirred at 20C.
and then the mixture was kept at the same temperature for an additional 90 minutes.
The mixture was stirred at 30°C and then left for 16 hours. Separated precipitate
Separate the furnace, wash thoroughly with water, and store in a desiccator at P20. Dry with
It was dry. Yield: 29.9 parts by weight. Melting point = 209-210G (Kofler pliers). This substrate still contained 0.28 molar light of water. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C65,4H6,I N19.1 Analysis value: C
65,5H6,1#19.11L2゜1-(cinnamylidene-amino)-2-oxo-imida
Zolidine (10 parts by weight), benzonitrile (50 parts by volume)
) and triethylamine (7.7 parts by volume),
Phosdane (4,3 vol.) in benzonitrile (15 vol. parts)
part) was added dropwise while stirring and cooling with ice/water.
. The mixture was then stirred for an additional 4.5 hours while continuing to cool.
did. Separate the generated precipitate by furnace and add about 30 volumes of methylene chloride.
Stir at 20C for 2 hours in a chamber, separate the furnace again, and desiccate.
Dry in a tumbler at p.o. Yield: 8.2 parts by weight. Melting point = 227-280C (Kofler bench). This substrate still contained triethylamine hydrochloride, but
This did not prevent further reactions. IR spectrum (-Co-Cl): 1.800
cm-” (in paraffin oil). La This penicillin was mixed with amvicillin as described in Preparation Example La.
Trihydrate (2.0 parts by weight) and 1-chlorocarbonyl-
2-oxo 3-(cinnamylideneamino)-imidashi
Phosphorus (2.06 parts by weight; triethyl amine present in the substrate)
(used in excess for min). Yield: D-α-[(2-oxo-3-cinnamylidene
Mino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino
] ~ Sodium salt of benzylpenicillin 2. IN amount So β-lactam content: 82% According to the NMR spectrum, the substrate contains approximately 2.6 mol of H20.
equivalent and 0.56 mol of sodium 2-ethylhexanoate
It contained the equivalent amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C5a, 6 N5.6 N11.284.8
Analysis value: C58,6N5.6 N108 84.8HM
R signal, τ=2.8-3.2 (13H), 4.
45 (LH), 4.45-4.75 (, AB, 2H
), 5.9 (IH), 6.1-6.4 (4H), 8.
5 (3H) and 8.55 p p rn (8H). IR spectrum (in paraffin oil) (carbonyl range)
:1,770.1,730.1,670.1.610 and
and 1.525 crn-”.
octahydrate (1.5 parts by weight) and 1-chlorocal? Niru
-2-oxo-3-(cinnamylidene-amino)-imy
It was prepared from dazolidine (1,49 parts by weight). Yield: D-α-[(2-oxo-3-cinnamylidene
Mino-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino
Co-p-hydroxy-benzylpenicillin sodium
1.8 parts by weight of salt. β-lactam content: 88% According to the NMR spectrum, the substrate contains approximately 5 mol of H,O.
equivalent and 0.36 mol of sodium 2-ethylhexanoate
It contained the equivalent amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C5B, 6 N5.2 #11.8 N4.
5 analysis value: C58,6N5. T N11.7 84.
6IR spectrum (in paraffin) (carbonyl range)
:l, 770.1, 740.1, 670.1, 615 and
and 1.555-1,520 tyn-'. IL5゜This penicillin was added to Ebicillin (as described in Production Example La).
1,5-fold IJ) and 1-chlorocarbonyl-2-oxy
C3-(cinnamylideneamino)-imidacilline (1
, 77 parts by weight; due to triethylamine present in the substrate.
(used in excess). Yield: D-α-[(2-oxy-8-cinnamylidene
Mino-imidazolidin-1-yl)-carbinylamino
]-α-(1,4-cyclohexadien-1-yl)-
1.6 parts by weight of sodium salt of methylpenicillin. β-lactam content: 82% According to NMR sictor, the substrate has approximately 2 molar equivalents of H and O
and 036 molar equivalents of sodium 2-ethylhexanoate.
Contained. This was taken into account in the analysis. Calculated value 2C54, OH5,6 #11.8, S'4.5
Analysis value: C54, OH5,7 #11.7 S4.51B
Spectrum (in halafine oil) (carbonyl range):
1,772.1,780.1,670.1.610 and
1.5 a Ocm-'. NMR signal, τ=2.25-8.15 (8H),
4.05 (LH), 4.8 (2H), 4.5 (2
H), 5.0 (IH), 5.8 (1ff), 6.05
-6.4 (4H), 7.15-7.45 (4H),
8-4 (8H) and 8.46pp'rrL (8H). La This cephalosporin is used as production example La and penicillin of La.
Cephaloglycine dihydrate (1
, 5 parts by weight) and 1-chlorocargenyl-2-oxy
8-(cinnamylidene-amino)-imidazolidine (1
,08 parts by weight; the substrate still contains triethylamine hydrochloride.
(used in excess amount). pH7
After removing THF with ,0, insoluble in water and ethyl acetate
The precipitate was filtered out and mixed with a mixture of ethyl acetate and water at pH 2.
,0. After filtration, the raw acid is dissolved in dimethylformamide.
Stir with 10 parts by volume, remove insoluble substances, and add liquid F.
Precipitate the sodium salt after dilution with 150 parts by volume of ether.
I let it happen. Yield near-(D-α-[(2-oxy-8-cinnamyl
denamino-imidazolidin-1-yl)
Aminocouphenylacetamide)-8-acetoxime
Sodium til-cef-8-em-4-carboxylate 0.
5 parts by weight. β-lactam content 180% According to the NMR spectrum, the substrate has approximately 8 molar equivalents of H20
and 0.65 molar equivalent of sodium 2-ethylhexanoate
Contained. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C52, 8H5, 4#10. IS8.9 analysis
Value: C52,4H5,6#10.8 S8.8IR spec
Cutol (in paraffin oil) (carbonyl range): 1,7
70.1.780.1, 668.1.612 and 1.5
40 cm-” ONMR signal (in deuterated DMF)
), τ=2.1-2.9 (18H), 8.9-4.8
(2H), 4.75-5.1 (8H), 4.0 (4H
), 6.6 (2H) and '1.9pp normal (8H). 12.1 1 in a mixture of methanol and water (50 parts by volume each)
-amino-2-oxo-imidazolidine (10,1 wt.
pyridine-8-aldehyde (10.7 parts by weight)
) and then stirred the mixture at 20C for about 20 hours.
did. Separate the generated precipitate and add water and a small amount of methanol.
P, 0. It was dried. Yield: 16.5 parts by weight. Melting point = 1950 (Kofler pliers). Calculated value 2056.9 N5.8 N29.5 08.4
Analysis value: C56,9N5.2 N80.0 Q8.02
2 Benzonitrile (80 parts by volume) and triethylamine (
1-(8-pyridyl-methyl) in a mixture of
denamino)-2-oxo-imidazolidine (3,0
Phosgene (10 parts by volume) in THF (10 parts by volume) was added to a suspension of phosgene (10 parts by volume)
Five volumes of IJ saw solution was added while cooling with ice water. After 20 minutes the mixture was brought to 20C and stirred at this temperature overnight.
Ta. The precipitate present is filtered off and dissolved in ether and then dichloromethane.
washed with methane and dried. Yield: 4.2X parts. IR spectrum CC0-Cl): 1,800 c
m-'' (in mother rough-in oil).Melting point = 2520C (Kofler Bench).
octahydrate (1,0% by weight) and 1-chlorocal
-2-oxo-8-(8-t'lysyl-methylideneamide
)-Imidazolidine (0.68 parts by weight)
. The THF was removed and the reaction solution covered with ethyl acetate was immersed in acid.
When the penicillin is made into ethyl acetate, a portion of the penicillin becomes a free radical that is insoluble in ethyl acetate.
Obtained as a releasing acid (0.20 parts by weight; IR spectrum
Lu (in glossy rough fin oil) (cal range): 1.
775.1.725.1.670 and 1.52011)
. Sodium salt can be precipitated with 2-ethylhexanoic acid
It was obtained from the organic phase. Yield: D-α-([(2-oxo-8-(8-pyridyl
-methylideneamino)-imidazolidin-1-yl)-
Cal-nylamino]-pe/zilpenicillin sodium
Salt interpretation ~ parts by weight. β-lactam content = 90% According to the NMR spectrum, the substrate is approximately 3.8 mol of H,O
equivalent and 0.18 mol of sodium 2-ethylhexanoate
It contained the equivalent amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C48,6H6,8N14.7 84.8 analysis
Value: C48,5N5.8 #14.5 N4.8IR S
Spectrum (in ) or rough-in oil) (carbonyl range): 1
,768.1,722.1,667.1.625.1,
600.1,550 and 1.525 cm-”. NMR signal, τ = 1.0-1.2 (LH), 1
．． 85-1.55 (1#), 1.6-1.85 (I
H), 2.15 (LH), 2.8-2.8 (6H)
, 4.8 (LH), 4.8-4.6 (AB; 2
H), 5.8 < LH), 5.9-6.2 (4H'
), 8.4 (8H) and 8.45 p pmc8H). Production Example 1a aL 3-methylbenzaldehyde was converted into 1-amino-2-oxo
-Imidazolidine hydrochloride (14.0 parts by weight) and IN water
Add to the mixture of sodium oxide solution (100 parts by volume)
, then the mixture was stirred for a further 5 hours at 20C. generate
The precipitate was separated by F, washed with water, and dried. Yield: 20.8 parts by weight. Melting point = 205~207C (Co
fuller bench). a2 1-C3-)Tylbenzylidene-amino)-2-oxo
-Imidazolidine (12, x: i position), benzene (1
50 parts by volume) and triethylamine (18.4 parts by weight)
Trimethylchlorosilane in a gently boiling mixture of
< 9,65 heavy JLFB) benzene (50 parts by volume)
The solution was added dropwise over 1 hour. Then the mixture
Boiling under reflux for 20 hours, triethylamine hydrochloride
was separated in a hot oven and rinsed with hot benzene. Cool down to IOC
Phosgene (4.7 parts by volume) and benzene (30 parts by volume) were added to the solution.
(parts by volume) solution and then the mixture was heated at 20C for 48 hours.
I left it there. Separate the generated precipitate and wash with benzene.
, masticated with methylene chloride (40 parts by volume) and dried.
. Yield: 8.2 parts by weight. Melting point = 209-210C (Kofura
- pliers). Calculated value: C54, 8H4, 5C11B, 4 N15i3
Analysis value: C54, 5H4, 6C11B, 5 #15.4
1R spectrum CCO, C1): 1810 crr
-” (in graphin oil).1.
Octahydrate (2.0 parts by weight) and 1-chlorocarbonyl-
2-Oki7-8-C8-methylbenzylideneamino)-
Manufactured from imidacillin (1.6 parts by weight). Yield = D-α-[(2-oxo 3-(3-methylben
zylideneamino)-imidazolidin-1-yl)
Gonylamino]-benzylpenicillin sodium 2.5
5 parts by weight. β-lactam content: 90% According to the NMR spectrum, the substrate contains approximately 8 molar equivalents of H,O
and about 0.06 mole equivalent of sodium 2-ethylhexanoate
contained the amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C52,L H5,4#12.6 S4.8 minutes
Analysis value: C51,9H6,8#12.4 S4.9IR
Spectrum (in paraffin oil) (carbonyl range): 1,
770.1. ? 80.1, 675.1.612 and 1
．． 58 o cyn-”. NMR signal (CD, OD), τ = 2.25-2
．． 9 (10H), 4.85 (LH), 4.85-4.
65 (AB, 2H), 5.85 (IH), 6.1-6.
4 (4H), '1. T (3H), 8.4 (8H) and
8.5 ppm (8H). a4 Add this penicillin to amoxicillin as described in Production Example L&.
octahydrate (1.0 parts by weight) and 1-chlorocarbonyl
-2-oxo3- (3-methylbenzylideneamino
)-imidazolidine (0.78 parts by weight). Yield: Crystallized α-([(2-oxo 3-(3-methyl
(rubenzylideneamino)-imidazolidin-1-yl)
-rdenylamino]-p-hydroxy-benzylpenyl
1.1 parts by weight of sodium salt of syrin. β-lactam content: 90% According to the NMR spectrum, the substrate is about 2.9 mol of H,O
equivalent and 0.16 mol of sodium 2-ethylhexanoate
It contained the equivalent amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C50,5N5.8 N12. , I.S.A., 6
Analysis value: C50,5N5.4 #11.9 N4.6
JR spectrum (in paraffin oil) (carbonyl range)
:1.790.1,765.1,720°L690.1
, 660.1, 612.1, 590.1.550 and L
510 cm-'. NMR signal (CD, in CD), τ = 2.2-8.
8 (9H), 4.4-4.65 (8H), 5.85
(LH), 6.0-6.8 (4H), 7.65 (s
H), 8.4 (8ff) and 8.5 p pm (8
H). K11x This penicillin was prepared as described in Preparation Example 14.
(1,0 fift parts) to 1-chlorocarbonyl-2-
Oxo-3-(3-methylbenzylidene-amino)-y
By reacting with midazolidine (0.91 parts by weight)
It was manufactured. By precipitating the sodium salt,
0.8 parts by weight of amorphous penicillin salt was initially obtained. then
Further precipitation from the mother liquor yields 0.9 parts by weight of crystals.
Crystal Riichiα-([2-oxo-3-(8-methylbenzyl)
Den-amino)-imidazolidin-1-yl]-carbi
nylamino)-α-(1,4-cyclohexadiene-1
The sodium salt of -yl)-methylpenicillin was obtained. IR spectrum of amorphous salt /I/ (in paraffin oil) (ka
Rubonyl range): l, 770.1, 780.1.670
．． 1,610 and 1.525 夒呵. IR spectrum of crystalline salt (in paraffin oil) (carboni
range): 1,790, (1,775), 1.740.
1,712.1,660.1,600.1.575 and
1,520 cm-'. NMR signal (in CDpD), τ = 2.1-2.8
(5H), 4.05 (1ff), 4.8 (2H),
4.5 (2H), 5.0 (IH), 5.8 (iH),
6.1 (4H), 7.25 (4B), 7.65 (8
H), 8. a 5 (8H) and 8.45pp information (8H
). aa This cephalosboron was produced by the methods of Production Examples 11 and 16.
Therefore, 1.0 parts by weight of cephaloglycin dihydrate
-chlorocarginyl-2-oxo-8-(3-methylbase)
imidazolidine (0.69 parts by weight)
) was produced by reacting with Sodium salt is
It was separated as a glue-like precipitate that could not be separated. For this reason
To remove all volatile substances and dry the residue.
Processed with . As a result, cephalosboron
It was obtained as a white powder. Yield: T-(D-α-[(2-oxo-8-normal-methyl
benzylideneamino-imidazolidin-1-yl)-power
rugonylamino]-phenylacetamide)-3-acetamide
Sodium toxymethyl-cef-3-nimo-4-calanoate
1.2 parts by weight. β-lactam content: 90%. The cephalosporin salt contained 2.9 molar equivalents of water. This was taken into account in the analysis: Calculated value: C51,2H4,9#11.9 N4.6 analysis
Value: C51,4H5,6N11.7 84. ”7IRs
Spectrum (in paraffin oil) (carbonyl range) 21,
765 (shoulder), 1,740.1,6601.610 and
and 1.585 cm-”. NMR Signa/I/(in d7-DMF), τ = 1.8
5-2.8 (10H), 8.9-4.8 (2H),
4.7-5.0 (3H), 5.8-6.1 (4H),
6.4-6.7 (2H), 7.5 (8H) and 7.
8 ppm (BH). Preparation Example 14 4L This substrate was prepared according to the method of Preparation Example 1aL with 1-amino-
2-oxo-imidazolidine hydrochloride (14.0 parts by weight)
and 4-fluorobenzaldehyde (12.8 parts by weight)
Manufactured from. Yield: 20.4 parts by weight. Melting point = 229~280C (Co
fuller bench). 14.2k 1-(4-fluorobenzylideneamine)-2-oxo
-Imidazolidine (6.0 parts by weight), benzonitrile (
50 parts by volume) and triethylamine (8 parts by volume)
Add phosgene (4.2 parts by volume) to benzonitrile (1
0 parts by volume) Cool the solution with ice/water and add it dropwise without stirring.
added to. The mixture was then stirred for a further 8 hours at 20C.
Ta. The precipitate was separated by furnace and suspended in methylene chloride (240 parts by volume).
The mixture was clouded, oven-separated again, and dried. Yield: α9 parts by weight (mother liquor also contains some of this substrate)
nothing). This substrate can completely remove triethylamine hydrochloride.
This did not prevent further reactions. IR spectrum (CO, C1): 1.820/1,
810 cm-' (in paraffin oil). Melting point = 240-24TC, decomposed (Kofler pliers). This penicillin was mixed with ampicillin as described in Preparation Example La.
Octahydrate (1.0 parts by weight) and 1-chlorocarbunyl-
2-oxy-8-(4-fluorobenzylideneamino)
- Manufactured from imidacillin (0.8 parts by weight). Yield: D-α-[(2-oxo8-(4-fluorbe
imidazolidin-1-yl)-ka
Sodium salt of rubonylaminoco-benzylpenicillin
1.2 parts by weight. β-lactam content: 93% According to NMR scanning, the substrate is about 1.7 mol of H.
It contained the equivalent amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: c51. I H4,6#18.2 H5,0 min
Analysis value 2C51,I H5,4#18.2 H5,IIR
Splashing (in halafine oil) (carbonyl range) 21
．． 790 (1,767), 1,780°1.702.1
, 670 (shoulder), 1,660 and 1.602tM=. NMR signal (in CD5OD), r=2.1-8.1
(10H), 4.4 (IH), 4.4-4.65C
AB. 2H), 5.85 (IH), 6.0-6.8 (4H
), a45(8H) and 8-55'I"I)mc
8H). This cephalosboron was produced in Production Examples La and 1. of a
According to the method, cephaloglycin dihydrate HTh (1,0
) to 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-(3-
fluorobenzylideneamino)-imidazolidine (0,
7 parts by weight). Natori
The um salt was separated as a dull precipitate that could not be separated in the furnace. Therefore, it is difficult to filter in this form, so all volatile
The solid material was removed and the residue was treated with dry ether. this
As a result, cephalosboron was obtained as a fluffy white powder.
It was done. Yield near-(D-α-[(2-oxo-8-p-fluoro
Rubenzylideneamino-imidazolidin-1-yl)-
carbonylaminoco-phenylacetamide)-8-a
Cetoxymethyl-cef-8-nimu-4-carboxylate sodium
0.5 parts by weight of lium. β-Lactam content: 91% Cephalosporin salts include Honzuri & 9 molar equivalents and 2-ethyl
It contained about 0.18 mole/i of sodium hexanoate. The analysis took into account the cracking: Calculated value: C50,7H4,4
N11. B S4.5 analysis value: C3 (17H4,4#1
1.8 S4.6IR Snictor (/f in rough oil)
(Kardeni, zi): 1,775 (7jri, 1
,760(7N),1.785.1,680.1,61
0 and 1,550-1.520 cm-'''. in NMR signal CCD30D), τ = 2.1-2.
9 (10 Yu), 4. ．． 2-4.85 (LH), 4.4
(14), 5.0-5.2 (8H), 6.1 (4H)
, 6.5-6.7 (2H) and 8.0 p pmc 8
H'). Preparation Example 15゜15.1゜This substrate was prepared according to the method of Preparation Example 18.1.0.
Nor-2-oxoimidazolidine hydrochloride (14, Oi amount
So and 2-fluorobenzaldehyde (124 parts by weight
). Yield: 17.6 parts by weight. Melting point = 214~216C (Co
fuller bench). 15.2゜p゛1-(2-fluorobenzylidene 1))-2-oxo
-Imidazolidine (6,0 weight-1fJ), benzonite
Lyle (50 parts by volume) and tri-primary thylamine (8 parts by volume)
of phosgene (4.2 parts by volume) in a mixture of
Cool the IJL (10 parts by volume) solution with ice/water and stir.
It was added drop by drop. The mixture was then heated for a further 3 hours at 20
Stir at ℃. Separate the precipitate, wash with ether and chloride
Suspended in methylene (approximately 120 parts by volume), then sent from house to house again.
Dry. Yield: 5.6 parts by weight. Melting point: 230°C (Kofler bench). I R'X''?ri) Ru (Co-Cl,): 1,8
00cm-' (shoulder leg approximately 1,815 cm). This substrate is capable of completely removing tritylamine hydrochloride.
This did not prevent further reactions. 15.8゜This Nijirin is produced in Production Example 1.3. Ambishi according to the method of
Phosphorus octahydrate (10 parts by weight) and 1-real force/l/
s = Ru2-t*Non--(2-fluorobenzylide
Produced from (amino)-imidazolidine (0.8 parts by weight)
Built. Yield: Crystallized α-[(2-oxo 3-(2-fluoro
Rubenzylidene-amine)-imidazolidin-1-yl
) - carbonylaminocohensyl and nijirine natri
0.55 parts by weight of um salt. β-lactam content = 90% According to the NMR spectrum, the substrate is approximately 2.9 mol H20
It contained the equivalent amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C49,4H4,9#12.8 S4.9 analysis
Value: C49,4H4,9#12.6 S5.8IR spec
Cutol (in paraffin oil) (carbonyl range): 1,7
93 (1,775), 1,740 (1,700, 1,6
80 both shoulders), 1,660.1.610.1,56
0 and L520 cm-”. NMR signal (in CD30D), τ = 1.8-8.
1 (10), 4.4 (IH), 4.4-4.65 (
2H), 5.8 (IH), 6.0-6.8 < 4H)
, 8.45 (8H) and 8.55 ppmc 8H)
. a4 This cephalosboron was produced by the method of Production Examples La and La.
Therefore, cephaloglycine dihydrate (1.5 parts by weight)
-Chlorcal? Niru-2-oxo-8-(2-fluor
benzylidene amino)-imidazolidine (1,07 wt.
It was produced by reacting with part). When acidified at pH 21, part of the cephalosporin becomes water.
and obtained as the free acid insoluble in ethyl acetate (0.2
Parts by weight; IR spectrum (in paraffin oil) (carbonyl
range) 21.780.1, 745.1.670 and 1
, 540 sub-1). The generated cephalosporin is transferred to the organic phase.
from which 7-(D-α-[(2-oxo-8
-o-Fursulpenzylideneaminoimidazolidine-
1-yl)-carbonylaminoco-phenylacetamide
)") -8-acetoxymethyl-cef-8-m-
Sodium carboxylate was obtained in a yield of 0.8 parts by weight. The following data relate to the sodium salt. β-lactam content: 91% According to the NMR spectrum, the substrate has approximately 2.8 moles of H*0.
mol equivalent and 0.55 molar equivalent of sodium 2-hexanoate
Contained. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C49,2H4,5#11.7 S4.5 analysis
Value: C49,I H4,8#11.7 S4.9IR S
Spectrum (in paraffin oil) (carbonyl range): 1,
780.1, 780.1, 670.1.610 and 1,
580 cm'. NMR signal (in H7-DMF), τ = 1.8-2
．． 9 (10H), 4.0-4.4 (2H), 4.8-
5.1 (8H), 5.8-6.2 (4H), 6.5
-6.75 (2H) and 7.95 ppm (8H
). Production Example 1a 6L 47.5 parts by weight of 2-oxo-imidazolidine, nitrous acid
) IJum 88.0 parts by weight and zinc powder 825 parts by weight
Manufacturing example 2. Treated as in L, 2-chlorobene
It was reacted with 64.0 parts by weight of dulaldehyde. 1-(2-chloro)-benzalimino-2-oxo-y
Obtained 15.0 parts by weight of midazolidine and reconstituted it from ethanol.
crystallized. Melting point: 216-17C01G2゜Shi1-(2-chloro)-benzalimino-2-oxo
50.0 parts by weight of imidazolidine and 7 parts by weight of triethylamine
A solution of 8.0 parts by weight in 400 parts by volume of anhydrous dioxane,
72.73i parts of remethylchlorosilane anhydrous dioxa
A solution of 150 parts by volume of phosgene and 44.5 parts by weight of phosgene were prepared.
The reaction was carried out as in Preparation Example 2.2. 1-Chlororiki Ruge
Nilu-2-oxo-8-(2-chlor)-benzalimi
87.2 parts by weight of no-imidazolidine was obtained, and acetonitrile
It was recrystallized from Le. Melting point 288-7C. IRC no! Rough-in oil): 1,800 cm-". Calculated value 2 C4a18 H8,1'l #1468 C1
24, '1B analysis value 2G46. I H8,2#1t6
C124,71a & Ampicillin in 150 parts by volume of 80% aqueous THF 14.
1 part by weight of 1-chlorocal? as in Preparation Example La.
Niru-2-oxo-8-(2-chlor)-benzalimi
It was reacted with 5.0 parts by weight of no-imidazolidine. decomposition temperature
6-(-D-α-[(2-oxo
-8-(2-chlor)-pe/zaliminoimidazolidi
(1-1-il)-Rikiru? nylamino]-phenylaceto
Obtained 11.8 parts by weight of sodium (amido)-penicillanate.
Ta. β-lactam content: 288% IECKB: 1. ? 65-11,780, 1.
675 and 1.605 cm-”. NMR-CCDρ, Z)) near, 92 (8, interchangeable
With proton always, 2H), always, 7.8 (8ff) center
, 5.55 (s, If), 5.42CAB system,
2H), 412 (s, IH), 8.88 (g, wide width, 4
H), 1.58Cs, 8H), 1.50 (s, 8
#) δ. C, H, CIN, Na06S, 2H,0 Calculated value: C
49,86H4,6Q N12.79 Analysis value: C49,
4H4,6#12.7a4 Amoxicillin octahydrate in 80 parts by volume of 80% aqueous THF
6.8 parts by weight was added to Production Example L4. 1-chlor as in
Carginyl-2-oxo-8-(2-chloro)-pende
It was reacted with 2.9 parts by weight of lumino-imidazolidine. 6-(D-α-[(2-O#7-8-(2-chlor)-
pendelimino-imidazolidin-1-yl)
nylaminoco-4-hydroxy-phenylacetamide)
”)-8.5 parts by weight of sodium penicillanate was obtained. 1 R (KBr): 1.760.1.720.1.6
65 and 1,600 cm-'. NMRCCD, OD) Near, 95s (IH), 7.
5-6.8 (8H), 5.5 (boat, 8H), 4.20
(s, IH), 8.92 (8, wide width 4H), 1.
60 (s, 8H), 1.50 (s, 8H) δ
. 1a5 10.5 parts by volume of cefrazine in 100 parts by volume of 80% aqueous THF
Parts by weight were added to 1-chlorocarbonylene as in Preparation Example 11.
-2-oxo8-(2-chlor)-benzalimino
- Reacted with 5.7 parts by weight of imidazolidine. decomposition temperature
222C's 7-(D-α-[(2-oxo8-(2-
chloro)-benzalimino-imidazolidin-1-yl
)-carbonylaminoco-cyclohex-1,4-je
Nyl(1)-acetami)")-8-methyl-cef-8
-M-4-carboxylic acid) 10.9 parts by weight of IJum
Obtained. IRCKBr): 1,770, 1,78 5, 1.66
5 and 1,590 crf”. Analysis value 2048S) H2S #12.4 S4A C
1a8aa Cephaloglycin dihydrate in 100 parts by volume of 80% aqueous THF
5.0 parts by weight of the compound was added to 5.0 parts by weight of the
Lucargenyl-2-oxo-8-(2-chloro)-ben
Reacted with 8.8 parts by weight of zalimino-imidazolidine
. 7-(D-α-[(2-
Oxo-8-(2-chlor 1-pendelimino-imida
zolidin-1-yl)-ru is nylaminoco-phenyl
acetamido)-3-7cetoxymethyl-cefu8-e
Mu-4-cal? 6.7 parts by weight of sodium chloride was obtained. I RCKBr): 1.760, 1,72 5,
1,670 and 1,600 Confucian! . NMRCCD, OL/D, O): 7.2-8.0
(aromatic proton and -〇E=N-), 5.65 (d
, iH), 5.50(s, LH), 5.05Cd
, superimposed on the exchangeable 10 tons signal), 8.8 (
6ff)1. j! , 10 (a. 8H) δ. C-H Cj N6NαO, S, H, 0 Calculated value: C50
, 11H4, 21 #12.09 5468 analysis value: C5
0,1ff4. I N12. IS4.81? L No. 0 2-oxo-imidazolidine 47.6 parts by weight, nitrous acid
) 84.5 parts by weight of IJum, and 78j4 parts by weight of zinc powder
of 8-chlorobenz was treated as in Preparation Example LL.
The mixture was stirred with 77.0 parts by weight of aldehyde overnight. Melting point 21
0-212C 1-(8-chlor)-penzalimino
65.7 parts by weight of 2-oxyimidazolidine was obtained. IRCKBr): &280.8.120.1,715,
1.475 and 1,405α-1°N M R (d6-DMSO) m, approximately 7.5 centers (
aromatic protons, -CE=N- and NH', 6II),
8.65 (m. 4H) δ. Calculated value 2 G53.70 H4,51#18.79 C1
15,85 analysis value: C54, OH4,7 #1 & 4 CH
6,2172° 1-(3-chloro)-benzene in 250 parts by volume of anhydrous dioxane
Nzalimino-2-oxo-imidazolidine 30.0 weight
parts and 43.4 parts by weight of triethylamine in a boiling solution.
trimethylchlorosilane in 80 parts by volume of anhydrous dioxane
43.3 parts by weight of the solution was added dropwise to form a mixture.
2.2. ．． React with 26.4 parts by weight of phosgene as in
I let it happen. 1-chlorocarbonyl-2 with a decomposition temperature of 190C
-Oxo-3-(8-chlor)-benzalimino-imi
16.2 parts by weight of dazolidine was obtained. This product remains small.
starting materials. JRC paraffin oil): L800tm". 1'ffa 80% aqueous THF Ambicillin 9.8 in 100 parts by volume
Parts by weight were added to 1-chlorocarbonylene as in Preparation Example La.
Ru-2-oxo8-(8-chlor)-benderimino
- Reacted with 8.7 parts by weight of imidazolidine. decomposition temperature
215-220C 6-(D-α-[(2-oxo 3
-(3-chlor)-benzalimino-imidazolidine-
1-yl)-carbonylaminoco-phenylacetamide
5.0 parts by weight of sodium de)-penicillanate was obtained. ,
I R (KBr): 1,760.1,720.1,
660 and 1.600 cm-”. 74 Cephaloglycin 2 in 100 parts by volume of 80% aqueous THF
3.8 parts by weight of the hydrate were added to 1-
Chlorcarbunyl-2-oxy-8-(3-chloro)-
Reacted with 2.5 parts by weight of benzalimino-imidazolidine.
I set it. 7-(D-α-[(
2-oxo-3-(8-chloro)-benzalimino-y
midazolidin-1-yl)-carbonylaminocophe
(nylacetamido)-8-acetoxymethyl-cef-8
2.1 parts by weight of sodium -M-4-carginate was obtained.
. I R (KBr): 1,765.1,785.1,6
65 and 1.610 cm-”. C,,H,6ClN6NaO8P; ,8H,0 calculation
Value: C47,65H4,42N11.49 Analysis value: C4
T, 6 H4,8 #11.5 Production Example 1 & 1aL 47.6 parts by weight of 2-oxoimidazolidine, nitrous acid
) 34.5 parts by weight of IJum and 7 & 4 parts by weight of zinc powder
, and 87.5 weight of 3,4-dichlorobenzaldehyde
Parts were reacted as in Preparation Example 1.1. Melting point 178
~181C 1-(8,4-dichloro)-benzalimi
50.4 parts by weight of no-2-oxoimidazolidine was obtained.
. JR (KBr): &240.1.710 (wide), 1
．． 470.1,400 and 1.260 cm=. NMR (d6-DMSO): 7.95 (s,
LH), 7.7 (m, 311), '1.8T (8, wide
, IH), m, 8. '1 (4H) center. Calculated value: C46, 46118, 52#16.28 C1
27,47 analysis value: C46,4N8.6 #16. I
C12'1.41&2゜1-(3,4-dichloro)-benzalimino-2-oxy
30.0 parts by weight of soimidazolidine and triethylamine
A solution of 37.8 parts by weight of water in 250 parts by volume of anhydrous dioxane
, 87.7 parts by weight of trimethylchlorosilane
A solution of 80 parts by volume of San and 23.1 parts by weight of phosgene was prepared.
Example 2.2. The reaction was carried out as shown in . Decomposition temperature 224
~280C l-chlorocarbonyl-2-oxo-8-
(8,4-dichloro)-benzalimino-imidazolidi
11.2 parts by weight of
Ta. IR ()4 rough-in oil): l, 800 cm-'
. Calculated value: C41,80N2.82 N18.07 C1
88,0'1 Analysis value: (:'41.9 N2.8 #1
2.9 C182J31&a 80% aqueous THE Ampicillin 9.4 parts in 100 parts by volume
The amount of 1-chlorocarbonyl as in Preparation Example La
-2-oxo8-(8,4-dichloro)-benzalyl
It was reacted with 5.0 parts by weight of mino-imidazolidine. 6-
(D-α-[(2-oxo-3-(3,4-dichlor)
-Benzalimino-imidazolidin-1-yl)-cal
is nylaminoco-phenylacetamide)-henisilane
5.3 parts by weight of sodium chloride were obtained. I R (KBr): 1,765.1,725.1,
660 and 1,605 cm-”. NMR (CDBOD): 7.8-7.7 (Aromatic
group protons and -〇H=N-), 5.61 (s,
IH), 5.50 (q, 2H), 4.18 (s,
IH), 8.85 (s, wide width, 4H), 1.58
(s, BH), 1.50 (s, 8H)δ. 18 tons 80% aqueous '2'Ji'l0-0 volume part Am♂Sirin
9.4 parts by weight of octahydrate were added to 1- as in Preparation Example La.
Chlorocarbonyl-2-oxo 8-(8゜4-dichloro
3.3 parts by weight of pendelimino-imidazolidine
Made it react. 7- with a decomposition temperature of 195-200C, (
, D-α-[(2-oxo-3-(8,4-dichlor)
-Benzalimino-imidazolidin-1-yl)-cal
Bonylaminoco-phenylacetamide)-penicillane
5.8 parts by weight of sodium chloride were obtained. IR (KH2): 1.765.1,740.1,665
and 1.615 cm-”. Calculated value: C48,95 #11.80 017.99 analysis
Value: C49.0 #11.7 018.1aL 2-oxoimidazolidine 27.8 parts by weight, sodium nitrite
20.0 parts by weight of thorium and 88.0 parts by weight of zinc powder,
and 54.0 parts by weight of 4-brombenzaldehyde were produced.
Example LLVC> The reaction was carried out as follows. Melting point 250~2C
1-(4-bromo)-benzalimino-2-oxoi
Midazolidine 22.43i! Got some. I RCKBr): 8,240.8,120.1,
740.1,? 05.1,595.1,475.1,
415 and 1.2? NMR (d, -DMSO) near, 67 (aromatic) 0
ton and -C11=N-), '1. BO(s, wide, L
H), love. 8.6 (4H) δ center. Calculated value: C44,80H8,76#15.47 Analysis value 2
C44,9H8,7#15.81a2゜1-(4-bromo)-benzalimino-2-oxoi
217 parts by weight of midazolidine and 26 parts by weight of triethylamine.
A solution of 8 parts by weight in 250 parts by volume of anhydrous dioxane,
Anhydrous dioxane 8 of 26.2 fKi parts of chlorosilane
Production Example 2: 0 parts by volume solution and 16.0 parts by weight of phosgene
．． ．． React as in z. l-chlorocarbonyl
-2-oxo8-(4-bromo)-pendelimino-
37.2 parts by weight of imidazolidine was obtained, and acetonitrile
It was recrystallized from Melting point 177-180C6 IEC No. 4 rough oil): 1+800 cm-". aa Cephaloglycine dihydrate 5.7 parts by weight and 1-chlor
Cal? Niru-2-oxo-3-(4-bromo)-benza
4.2 parts by weight of lumino-imidazolidine was added to Production Example 13 &
The reaction was carried out as shown in . 7- with a decomposition temperature of 190-8C
(D-α-[(2-oki/-8-(4-bromo)-ben
Zalimino-imidazolidin-1-yl)-ru? Niru
Amino]-phenylacetamide)-8-acetoxime
Sodium til-cef-3-em-4-carboxylate3.
5 parts by weight were obtained. I R (KBr): 1,760.1,725.1,6
55 and I+ 600 cm-'. 2αL 2-oxoimidazolidine 47.6 parts by weight, nitrous acid
) 84.5 parts by weight of IJum and 78.4 parts by weight of zinc powder
parts, and 60.1 parts by weight of 4-methylbenzaldehyde.
The reaction was carried out as in Preparation LL. Melting point 235~6C
1-(4-methyl)-pendelimino-2-oxo
-Imidazolidine 52.2 electrolytically corroded parts were obtained. IRCKBke):8.280.8,110.1,710
(wide width), i, 475.1, 410.1, 270 (wide width)
)6n-1゜NMR(d6-DMSO): 7.2-7.8 (
Aromatic proton, -CIi=N-, NH: 6 H),
m, 8.7 (4H) center, 2.40 (s, 8
H) δ. Calculated value 2C65,00H6,45N20.68 Analysis value:
C65,0H6,8N20.82α2゜1-(4-methyl)-benzalimino-2-oxo-y
20.8 parts by weight of midazolidine, 83 parts by weight of triethylamine.
8 parts by weight, 32.1 parts by weight of chlorotrimethylsilane and
19.8 parts by weight of phosgene was added as in Production Example 112.
Made it react. 1-chlorocarbonyl with melting point 265-8C
-2-Oki/-8-(4-methyl)-benzalimino-
19.6 parts by weight of imidazolidine was obtained. JRC paraffin oil): l, 800 cm-”. Calculated value 2054.24 H455#15.82 Cjl
&84 analysis value: C542H4,5#15.8 (j18
．． 62αa Ampicillin octahydrate 8.1 parts by weight and l-chlorocal
Bonyl-2-oxo-8-(4-methyl)-pendely
Example 2.817 prepared by adding 2.7 parts by weight of mino-imidazolidine
1- The reaction was carried out as shown. Decomposition temperature 220-225C
6-(D-α-[(2-oxo-8-(4-chlor)-
benzalimino-imidazolidin-1-yl)
nylaminoco-phenylacetamide)-penicillanic acid
5.0 parts by weight of sodium was obtained. I R (KBr): 1,760.1,725, i,
660 and 1,600 twr-”. NMRCCD5OD): 7.1-7.8 (aromatic
70 rotons and -C:fi=N-), 5.60 (s
, IH), 5.45 (q, 2H), 4.17 (s
, IH), 8.60 (s, wide width, 4H), 2.18
(s, 8H), 1.58 (s, 8H), 1.
50 (s, 8B)δ. C25M1. Na06S, 2H,0 calculated value: C52
A2 H5:22 #IJ112OS5. OB analysis value:
C52,6N5.8 #12.8 S5.220 ton Amoxicillin 5.0 parts by weight and 1-chlorocarvinyl
-2-oxo-3-(4-methyl)-pendelimino-
In Production Example 10, 3.2 parts by weight of imidazolidine was added to Mr.
I reacted like that. 6-(D-α of decomposition source v230-5C
-[(2-oxo8-(4-methyl)-pendelimi)
[No-imidazolidin-1-yl)-carbonylamino]
-4-Hydroxyphenyl-acetamide]-Henicilla
6.8 parts by weight of sodium chloride was obtained. IR (KBγ): 1,765.1,780, L665 and
1,610 yen. NMR (CD, OD): 7.6-6.7 (aromatic
proton and -CH=N-), 5.5 Cm, 8H),
4.18 (a. IH), 8.6 (m, 4H), 3.25 (s,
811'), 1.55 (s, 8H), 1.50
(s, BH)δ. C28Ii-2,N~α07S, 2H,0 calculated value 2
C51,58N5.09 #12,87, S'4.9
1 analysis value: C51,2N5.2 N12.7 85.1
Cephaloglycine dihydrate in 50 parts by volume of 2α & 80% aqueous THF
5.0 parts by weight of 1-chloro as in Preparation Example L6.
Carbonyl-2-oxo-3-(4-methyl)-benza
It was reacted with 3.3 parts by weight of lumino-imidazolidine. 7-(D-α-[(2-oxy) with a decomposition temperature of 178-80C
So-8-(4-methyl)-benzalimino-imidazoly
(din-1-yl)-carbonylaminocuphenylacetate
toamide)-3-acetoxymethyl-cef-3-em-
5.5 parts by weight of sodium 4-carboxylate was obtained. IRCKEr): 1,760.1,725.1.
660 and 1. ．． 615α-10 C3J,, N, Na08S, Hρ Calculated value: C58,41#12.47 Analytical value: C58,4#12.5 Production example 2L 21.1 2-oxoimigzolidine 47.6 parts by weight, Nitrous acid
) IJium 84.5 parts by weight and zinc powder 78.4 Mi
km, l'4-carboxybenzaldehyde 77.1 weight
Amounts were reacted as in Preparation Example LL. 1-(4-
carboxy)-benzalimino-2-oxo-imidazo
82.8 parts by weight of lysine was obtained. This was suspended in 200 parts by volume of methanol, and the yellow color remained.
An ethereal solution of diazomethane was added until the mixture was dissolved. Tooru
After a short time a clear solution was formed, with a melting point of 245-6C.
1-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-2
-oxo-imidazolidine crystallized. IR(KEτ): 2,240. 1,700 (1,
720crn-') NMR (d6-DM'S Q) Near, 6-8.1
(AB system and s, 7.68; 511), 7.
20 (s, wide IH), 8.88 (s, 8H),
ffl, 3.7 (4H)δ center. Calculated value: C58, 29B5. :30 #17.0001
9.41 Analysis value: C58,7B5.2 #17.8 0
19.621.2゜1-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-2
- 17.4 parts by weight of oxoimidazolidine. 22.8 parts by weight of triethylamine, chlortrimethylsilane
Produced 22.7 parts by weight of orchid and 13.9 parts by weight of phosgene.
Example 19.2. The reaction was carried out as shown in . Decomposition temperature 210
~215C 1-chlorocarbonyl-2-oxo-3-
(4-methoxycarbonyl)-benzalimino-imida
19.6 parts by weight of zolidine was obtained. JRC paraffin oil): 1,800cn1'. La ampicillin trihydrate 6.2 parts by weight and 1-chlorocal
Bonyl-2-oxo8-(4-methoxycarbonyl)
- Produced 4.6 parts by weight of penzaliminoimitasilidine.
Example 82. The reaction was carried out as in a. 6-(D-α-[(2-oxy) with decomposition temperature of 215-20C
So-8-(4-methoxycarbonyl)-benzalimino
-imidazolidin-1-yl)-carbonylaminoco-
phenylacetamide)-sodium penicillanate5.
OI RCKBr obtained 4 parts by weight: 1,760.
1,720.1,665 and l, 595 cm-”. NMRCCD30D): 8.0-7.1 (aromatic
proton and -CH=N-+ 10H), 5.58 (
s, iH), 5.45 (q, 2H), 4.1
5 (s, IH), m, about 8.8 (4H), 2
．． 80 (s, 8B>, 1.57 (8°8H), 1
．． 50 (s, 8H)δ. Cvfi *oHsa, o, s, a H,. Calculated value: C49,86HFh05 #1 025458
Analysis value: C49,7B5.2 #11.9 84.4L
4 rt3coc. Cephaloglynes in 80% aqueous T Ii F 40 parts by volume
2.3 parts by weight of ion dihydrate were added to Production Examples 1 and 6. As in
(1-chlorocarginyl-2-oxo 3- < 4-
methoxycarvinyl)-benzalimino-imidazolidi
The mixture was reacted with 2.2 parts by weight of chlorine. Decomposition temperature 195-200
7-(D-α-[(2-oxo-3-(4-methoxy)
cyclovinyl)-benzalimino-imidazolidine-1
-yl)-ruvinylaminoco-phenylacetamide)
"l-3=acetoxymethyl-cef-3-em-4
- 1.0 parts by weight of sodium carpine acid was obtained. I RCKBr): 1.755.1,725.1.
665 and 1.6'OOcm""l. C3, B2. N6Nap, oS -8B, 0 calculated value:
C49,84B4.6'7 #11.14 S4.25
Analysis value: 49.1 4.5 11.1 4.4 Manufacturing example
22゜22.1゜1-amino-2-oxoimidazolidine (8.0wt.
5-acetoxymethyl-
Furan-2-aldehyde (1), 0 parts by weight) in water (50
30 parts by volume) into the suspension while stirring and cooling with ice/water.
It was added over a period of minutes. The mixture was then heated for an additional 20 hours.
Stir at 0°C, then separate the precipitate into an improvised motherboard.
Washed with water. - Substrate under vacuum and 70 °C p, o,
It was dried. Yield = 6.6 parts by weight. Melting point = 146°C. Calculated value: C52,6B5.2 N16,7 025.5
Analysis value: 52.6 5.8 16.8 25.822
．． 2゜1-(5-acetoxymethanefuruf1JIJtenami
-2-oxoimidazolidine (6.6 parts by weight),
Benzene (60 parts by volume) and triethylamine (4,1
part by volume) of the mixture boiling under reflux.
Add dropwise a benzene solution of Lucilan (3.2 parts by weight)
and the mixture was boiled for a further 20 hours. Then Torie
Tylamine hydrochloride is filtered hot and rinsed with benzene.
Phosgene (1.6 parts by volume) and benzene (
10 parts by volume) solution was added while cooling. this mixture
The mixture was left at 20° C. for 20 hours and the product was distributed from door to door. Yield: 4.3 parts by weight. Melting point = 184-85°C. (Rx <cutol (in halafine oil) (carvinyl range
): 1,810 and 1,745m-0 Calculated value: C45,
9H8, 8CJll, 8 N18A Q25.5 analysis value
: 46.4 8.9 11.1 18.4 25.8
22.8゜Konanijirin is produced in Production Example 1.8. Am as described in
Bicillin octahydrate (2,0 deuterium) and 1-chlorca
Rubinyl-2-oxo-8-(5-acetoxymethyl-
Furfurylidene-amino)-imidazolidine (1,75
parts by weight) with each other. Collection
Amount = D-α-([2-oxo8-(5-acetoxymethane)
tylfurfurylideneamino)-imidazolidine-1-y
2.
8 parts by weight. The two substrates stick to each other at a melting point of about 1900, then gradually
Disassembly. NME signal, τ=2.87 (IH), 2.5-2
．． 85 (6ff), 8.16-8.80 (d,
iH), 8.40-8.55 (d, LH), 4.48
(iH), 4.48-4.70 (AB, 2H)
, 4.98 (2ff), 5.87 (1ff), 5.
98-6.80 (4H), 7.94 (8H), 8.4
5 (8H) and 8.52 pp Shu (8B). IR Suitol (in paraffin oil) (Cal-Nil range)
:t, 7e'7(M), 1,784.1,660.1.
600 and 1,580-1,510 cfr”. β-lactam content = 92%. 22.4° This cephalosporin was prepared in Preparation Examples La and La.
Cephalogen according to the method described for penicillin.
Syndihydrate (2.0 parts by weight) and 1-chlorocarbonylate
-2-oxo-8-(5-7cetoxymethyl-furyl)
r-amino)-imidazolidine (1.5 parts by weight)
It was produced by reacting with When acidic
Part of phalosporin in water and organic phase (ethyl acetate)
Obtained as a precipitate insoluble in: (yield = 0.1 part by weight; melting point = sticky at 205C, 260
Gradually decomposes to ℃, no melt is formed: IR temperature
(]Mother Rai/Aburan) (Karuzani A [circle]: 1, T'l
011,726.1,678.1,600 and 1.52
8 cm-'). Next, let us describe cephalosboron.
It was possible to precipitate it from the organic phase. Yield = 7-D-α/([2-oxo8-(5-Roseto
(xymethyl-furfurylidene-amino)-imidazolidi
-1-yl]-dynylamino)-phenylaceto
Amide/-3-acetoxymethyl-cef-3-em-4
- 2.7 parts by weight of sodium cardate. Beta-lactam content: 286%. IR: X-zectol (carzanil range): 1,770 (
Scrap), 1,760 (shoulder), 1,780.1,680.1
．． 610.1,550 (shoulder) and 1.580 ryn-
". NMR signal, τ=2.88 (IZ?), 2.45-
2.85 (5H), 8.15-8.25 (IH),
8.4-8.52 (IH), 4.24-4.48 (2
H), 4.92 (2#), 5.0-5.22 (8H),
6.0-6゜27 (4H), 6.55-6.75 (1
7), 7.96 (3H) and 8.02 pP (3H). Melting point = 220°C and decreases with decomposition. Production Example 23゜28.1゜2-chlorofuran-5-aldehyde l! ! Example 1. t. 1-Amino-2-oxyimitaine as in. Reacted with lysine. 1-(5
-chlorfurylideneamino)-2-oxoimidazolyne
Got gin. NMR (d, -DMSO): 7.45 (s, I
H). 7.26 (+9, wide width, IH), 6.77 (d, I
n), 6.60 (d, I B ), 8.55 (m
, 4H) δO calculation value: C45, ON8.7 N19.7
C116,6 analysis value: 45.5 8.8 20.0
16.228.2゜1-(5-Chlorfurylideneamine)-2-oxo-y
2220.0 parts by weight of midazoli, 31.0 parts by weight of triethylamine.
8 parts by weight, 31.8 parts by weight of 'chlorotrimethylsilane and
and 18.6 parts by weight of phosgene in Production Example 1.2. As in
It reacted well. After recrystallization from acetonitrile, the decomposition temperature is 193 ~
1-chlorocarvinyl-2-oxo-3-(
5-Chlorfuriritin amino)-imidazolidine 16.
5 parts by weight were obtained. Calculated value: Cl 25.68 Analytical value: Cl 25.7 Ah, 8゜1-chlorocarbonyl in 100 parts by volume of 80% aqueous TnF
-2-oxo-8-(510lufurylideneamino)-y
3.9 parts by weight of midazolidine and 5 parts by weight of ampicillin trihydrate
．． 0 parts by weight in Production Example 1.3. The reaction was carried out as shown in . 6-(D-α-[(2-O) with decomposition temperature of 210-220℃
Xo-3-(5-chlorfuryritinamino)-imidazo
lysin-1-yl)-carbinylaminoco-phenyla
cetamide) - 4.7 parts by weight of sodium nidylanate
It's a good deal. I RCKBr) : 1,760.1,720.1
,660.1.600.1.525.1,470.1,
405.1.270 and 1,225 cm-' ONM
RC'CD30D): 7.55 (s, I If
), 7.3Cm, 5H), 6.82(d, IH), 6
．． 35 (d. IH), 5.56 (s, IZ?), 5.48 (7'n
id-q, 2H), 4.12 (S, IH), '8.82
c8゜wide width, 4 II), 1.55 (s, 8H), 1
．． 48 (S. 3H) δ0 C2,H24CIN, Na07S -12H,0 calculated value
:C47,06H4,27N13.18 55.04 minutes
Analysis value: 47.1 4.7 18.2 5.2Z'1.
4゜80% aqueous Tl1F Cephaloglycin 2 in 100 parts by volume
5.0 parts by weight of hydrate and 1-chlorocarvinyl-2-o
xo-8-C5-chlorfuryritin amino)-imiter
3.5 parts by weight of Zolidine was reacted as in Production Example 1.6°.
I responded. 7-(D-α-
[(2-oxo-3-(5-chlorfuryritinamino)
-imidazolidin-1-yl)-cal d? Nilamino]
-phenylacetamide)-3-acetoxymethyl-se
4.3 parts by weight of sodium fluoride-3-M-4-carginate
I got it. I R (KBr): 1,765.1,720.1,
660.1.595.1, 520.1, 405 and 1.
225 ryn-'. NMRCCD30D/D20)”, 7.48(S) and
7.37 (m, total 6H), 6.78 (1/7), 6.
34 ([7), 5.65 (14), 5.43 (1#)
, 4.95 (overlaps with the exchange vine Zoloton signal)
, 8.8 (s. wide, 4H), 3.6 (overlaps with solvent signal), 2
．． 06 (s, 811) δ0 Production Example 24゜24.1゜350 volumes of water adjusted to pH 5 with sodium hydroxide solution
Part 1-a (no 2-oxo-imidazolidine hydrochloride)
2-bromo dissolved in 100 parts by volume of 777F in solution
Add 33.5 parts by weight of furan-5-aldehyde and mix
Things were stirred overnight. Separate the precipitate from door to door, wash it with water, and pour it into methanol.
It was recrystallized from Le. 1-(5-zolomphuride) with a decomposition temperature of 153-158℃
(amino)-2-okinoimidazolidine 30.0 weight
I got a club. IR (KBr): 1,720.1,580.1,4
10°1.265 and 1,245 Demand-1°NMRCd6-DMSO): 7.55 (s, I
H), 7,81 (s, IH), 6.80 (AB',
zH>, m, about 3', 6 (4H) δ. 24.2゜1-(5-promefurylidene ξ))-2-oxoi
80.0 parts by weight of midazolidine, 37.0 parts by weight of triethylamine.
8 parts by weight, 36.8 parts by weight of chlorotrimethylsilane and
23.0 parts by weight of phosgene was added to Production Example 1.2. as in
Made it react. After recrystallization from acetonitrile, the decomposition temperature is 190~
1-chlorocarvinyl-2-oxo-3-(
5-Zolomfurylideneamino)-imidazolidine21.
Obtain 6 parts by weight. JRC paraffin oil): 1,8156n-'. 24.8° 1-Chlorcarvinyl- in 80 parts by volume of 80% aqueous THE
2-oxy-3-(5-promfurylideneamino)-y
ε dacilidine 3.2 parts by weight and amvicillin trihydrate 6
．． 1 part by weight was reacted as in Production Example 1.3Jlc.
. 6-(D-α-[(2-
Oxy-3-(5-promfurylideneamino)-imida
Zolidin-1-yl)-Ryrud? nylamino]-phenylamino
ruacetamide)-sodium penicillanate 3.7 weight
I got the department. IR (KBr): 1,760.1,725.1,6
60.1.600.1,400 and 1.225m-1°
NMRCCD30D): 7.60 (s, IH
L7.46 (s, 5#), 6.83 (d, IH)
, 6.52 (d. 177), 5.58 (s, I H), 5.50 (A
B, 2H), 4.18 (s, IH), 3.85 (s, Mu
Width, 4H), 1.57 (s, 3H), 1.50
(s, 3H)δ. 24.4. 80% Aqueous THFIQ Q Volume Part Cephaloglycin 2
4.5 parts by weight of hydrate and 1-chlorocarvinyl-2-o
Xo-3-(5-promfurylideneamino)-ihodashi
React 3.3 parts by weight of lysine as in Production Example 1.6°.
I let it happen. 7-(D-α-[
(2-oxy-3-(5-bromofurylideneamino)-
imidazolidin-1-yl)-oxygenylamino]-ph
Phenylacetamide l-3-7cetoxymethylcefu
3.3 parts by weight of sodium 3-M-4-carginate was obtained.
Ta. IRCKBr): 1.775.1,715.1,655
．． 1.450 and 1,275m-1゜NMRCCD30D/D, O) near, 55 (s,
IH), 7.4Cm, 5H), 6.80(d, IH
), 6.50 (a, IH), 5.68 (d, 177),
5.50 (s. IH), 4.96 (d, IZ7), 4.92 (s.
), 3-80 < s
y width, 4H), 3.4 (overlaps with solvent signal),
2, os (s, 3H) δ0 Production example 25° 25.1° 7) Water adjusted to E4.5 with sodium hydroxide solution 10
1-Amino-2-okinoimidazolidine in 00 parts by volume
2-Methyl-furan-5-aldehyde 9 in a solution of hydrochloride
8.3 parts by weight were added and the mixture was stirred overnight. precipitation
was taken from house to house, washed with water, and recrystallized from methanol. melting point
1-(5-methylfuriritinamino)- at 194-6°C
126 parts by weight of 2-oxyimida 192 was obtained. IRCKBr): 3,320.1,735.1,71
0.1.480.1, 420.1,395 and 1,24
5α゛゛1゜N'MRCd. -DMSO): 7.57
(s, IB), 7.22 (s, wide, IH
), 6.67 and 6.25CAB series, 2u), 3.65
(m, 477), 2.38 (s, 3H) δ0 Calculated value: G'55.95 H5,'14 #21.75
Analysis value: 56.0 5.8 21.325.2゜1-(5-methylfuriritinamino)-2-oxyi
Dadasilidine 50.0 parts by weight, triethylamine 84.
3 parts by weight, 84.0 parts by weight of chlorotrimethylsilane and
51.4 parts by weight of phosgene was added to Production Example 1.2. 9 mouths in
<It's a reaction. After recrystallization from acetonitrile, the decomposition temperature is 180~
1-chlorocarvinyl-2-oxy-3-( at 186°C
5-Methylfuriritinamino)-imidazolidine 50.
7 parts by weight were obtained. JRC paraffin oil) = 1,815L-rn-Io'
25.3゜1-Chlorcardani in 80% aqueous THFf3 Q parts by volume
2-oxy-3-(5-methylfuryritene ε))
- 2.6 parts by weight of imidazolidine and amvicillin trihydrate
Production Example 1.3. It reacted like this. minutes
6-(D-α-[(2-ox
C3-(5-methylfuriritinamino)-imidazoly
(din-1-yl)-ruzanylano]-phenylacetate
To 7<d)-, 4.2 parts of sodium nidylanate was obtained.
Ta. IRCKEr) = 1'160, 1720, 166'0°
1.600.1,525 and 1.410 cm-'. NMR (CDsOZ): 7.62 (s, I
Z? ), 7-35 (ffl, 5H), 6.75 (d
, LH), 6.13 Cd. In), 5.60 (s, 177), 5.45 (AB, 2
〃), 4.18 (s, IH), 3.83 (8, wide width. 4〃), 2.35 (s, 3H), 1.56 (s
, 37? ), 1.49 (s, 377). 25.4°80% aqueous THF8. Cephaloglycin 2 water in Q volume part
4.4 parts by weight of hydrate and 1-chlorocarzanyl-2-oxy
C3-(5-methylfurylideneamino)-imidazoly
2.6 parts by weight of gin was added to Production Example 1.6. react like in
I set it. 7-(D-α-[(2-oxy-3-(5-methy
rufurylideneamino)-imidazolidin-1-yl)-
Carbinylaminoco-phenylacetamide)-3-a
Cetoxymethyl-cef-3-em-4-carpinic acid sodium chloride
A lithium 4.4 electrolytically corroded part was obtained. IRCKBr): 1,760.1,725.1,66
0.1.600. 1,525.1,405 and 1.2
25 cm-'. NMRCCD30D): 7.70 (s, IH
), 7.40 (m, 577), 6.80 (d, lH)
, 6.20 ((f. IH), 5.75 (d, 17), 5.68 (s,
iH), 4.95 (m, exchangeable proton signal
overlap), 3.88 (s, wide, 4H), 3.45
(overlaps with solvent signal), 2.35 (g, 3H),
2, o4 (s, 3H) δ0 Production example 26° 26.1° 5-methyl-3-formyl-inxazole 14.0 weight
The amounts are as follows: Production Example 25.1. 10 volume of water 3.
1-Amino-2-okinoimidazolidine hydrochloride in 1 part
25.6 It was reacted with the heavy duty department. After 90 minutes, the washing hall was separated from door to door.
Washed with water, dried and recrystallized from anhydrous acetonitrile
. Melting point: 195-7℃
3-yl-methyleneamino)-2-oxyimida
I got Zolijin 12゜5 Seigenbu. JRC□' Raffy: y oil): 3,220.1,695 and
and 1,610-1°NMR (CD30D) 2 7.65 (s, IH), 7.
47 (8, wide width, In), 6.53 (s, LH), 3.
7 (m, 4/'), 2.50 (s, 3u) a. Calculated value: (:'49.48 #5.19 #28.85
Analysis value: 49.6 5.2 29.226.2゜1-(5-Methyl-inxacyl-3-yl-methylene
ε〕)-2-oxyimidazolidi: /12.0 weight
pars densa, triethylamine 21.0iii, chlortrime
Chilsilane 2G, 8 parts by weight and phosgene 12.3 parts by weight
Production example 1.2. The reaction was carried out as shown in . 1-chlorocarzanyl-2-o with a melting point of 199-203°C
xy-3-(5-methyl-inkysol=3-ylume)
19.8 parts by weight of tyreneamino)-imidazolidine was obtained.
. This compound must be removed because it does not interfere with subsequent reactions.
It still contained a small amount of free triethylamine hydrochloride. JR (・?Rough-in oil): 1.790-”1°26.3
Ampicillin trihydrate in 80% aqueous THF 100 parts
16.5 parts by weight and 1-chlorocarvinyl-2-1quine
-3-(5-methylingisazol-3-yl-methylene
Production Example 1.6 of 9.5 parts by weight of aε))-imidazolidine
．． The reaction was carried out as shown in . 7-(D-α-C(2-oxy-3-(methylinxa)
Sil-3-yl-methyleneamino)-imidazolidine-
1-yl)carzanylaminoco-phenylacetamide
) - 1.0 part by weight of thorium dilanate. IR (KBγ): 1,760.1,730.1,660
．． 1.600.1, 525.1, 395 and 1.225
cm-'. NMR (CD30D/D20) Near, 72 (s,
1 '11), 7.38 (s, 5H), 6.62
(s, LH), 5.53 (S, LH), 5.43
(m, 2H), 4.13 (s. IH), 3.90 (m, 411), 2.45 (
s, 3H), 1.53 (s, 3#), 1.48 (
s, 3H) δ026.4° Cephaloglycine diwater in 150 parts by volume of 80% aqueous THF
Compound 18.1 overlapping part and 1-chlorcardaniru-2-o
xy3-(methyl ink? 7” 3-yl-methyl)
9.5 parts by weight of amino)-imidazolidine was added to Production Example 1.
6. The reaction was carried out as shown in . 7-(D-α-[(2-O) with a decomposition temperature of 215-220℃
xy-3-(methylinxacy-3-yl-methylene
amino)-imidazolidin-1-yl)--h rubinyl
-ymino]-phenylacetamide)-3-acetoxy
Sodium methyl-cef-3-em-4-caldenate 2
, 2 parts by weight. I R (KBγ): 1,760.1,730 (shoulder),
1. 670.1,595 and 1.395 tyn-”
. NMR (CD30D/D20) Near, 74 (s,
IH), 7.38 (s, 5u), 6.63
(s, I HL5.65 (cx, 'IH), 5.5
0 (s, 1/7), 4.95 (exchangeable Zoloton's system)
overlaps with Gunar), 3.90 (S, philtrum, 4H), 3.
4 (overlaps with solvent signal), 2.45 (s, 377
), 2.05(s,3H)δ. 27.1°C water (216 parts by volume) and concentrated H2So, C108 parts by weight)
a Synthesis: 1-diacetoxymethyl-5-nitro-
Sweat furan (48.6 parts by weight) under N2 for 15 minutes.
The mixture is then cooled and the formed 5-nitrofluor
Capturing furaldehyde with ether K and removing ether
It was then dissolved in 100 parts by volume of methanol. Add water (
1-amino-2-oxoimidazoli in 100 parts by volume)
A solution of gin salt (27.5 parts by weight) was added. 4,
After 5 hours, the separated product was taken from house to house, washed with water, and dried. Yield: 42.1 parts by weight. Melting point = 259-260°C (Kofler bench). Calculation fFj: C42, 9H3, 6N25. OQ28.6
Analysis value: 42.8 3.7 25.2 29.127
．． Example of manufacturing 8.0 parts by weight of the product of 2゜1i (27,1,)
1.2. cylo<silylated and phosgene (2,6
volume). Yield: 5.2 parts by weight. Melting point = 188-190°C (Kofler bench). This substrate contains a small amount of triethylamine hydrochloride (mostly salt
(removed by washing with methylene chloride), but this
did not interfere with subsequent reactions. 27.3゜This Nijirin was produced in Production Examples 1 and 3. As described in
Mupicillin trihydrate (1.5 parts by weight) and 1-chlorca
Luzanil-2-O#So3-(5-Nitrofurfuriri)
Denore ε))-imidazolidine (1.1 parts by weight) was added as a barrier.
It is remanufactured by reacting to Natori after processing
0.7 parts by weight of um salt was obtained. In order to refine this,
The undissolved material was suspended in a small amount of water and then dried.
(first yield 20.3 parts by weight). aqueous P solution with acetic acid
Cover with ethyl and acidify to pH], 5, then
The sodium salt was precipitated by the method of (second yield)
:0.2 Jyubu). Total yield: D-α-([2-oxy-3-(5-nidro
Frilideneamino)-imidazolidin-1-ylzuka
Rubinylamino)-benzylpenicillin sodium salt
0.5 parts by weight. β-lactam float (based on NMR spectrum and elemental analysis)
): 44%. This substrate is a product with an open β-lactam ring.
(the reaction mixture contained 24% more after acidification)
(left at 0C for several hours). According to N'M,R spectra and analysis, the substrate is water (β
- 4.8 mol (including water consumed in cleavage of the lactam ring)
It contained the equivalent amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C42,4H4,8 #13.8 H4,5 analysis
Value: 42.1 4.8 13.8 4.3 Melting point = approx. 2
Gradually decomposes from 60℃. L, R spectrum (carbonyl range): 1.775 (
shoulder), 1,745.1,665.1,590 and 1.5
15bi-1 (Nujoru Medium). 27.4゜This cephalosporin was produced in Production Example 1.3. and 1.6°
Following the method described for the subject in
Alloglycine dihydrate (4.0 parts by weight) and 1-chlor
carbinyl-2-4quin-3-(5-=trofurylide
-amino)-imidazolidine (2.5 parts by weight) with each other.
It was produced by reacting with Tetrahydrofura
When the reaction mixture is made acidic, the cephalosporin
Only part of the lanic acid was dissolved in ethyl acetate. other parts
It precipitated. n) IJium salt is a subcomponent according to the method described above.
Obtained from. Yield near-D-α/([2-oxy-3-(5-nitro
-furfurylidene-amino)-imidazolidine-1-y
]-Phenylacetamide/-
3-acetoxymethyl-cef-3-em-4-carbin
Shun sodium 2.8 parts by weight. Melting point = decomposition from about 230°C to 260°C, no obvious melting
Kofler Bench). β-lactam content (determined by iodometry): 84%. NMR signal Cd6-DMF), τ=1.95-2
．． 9 (8u), 4.1-4.5 (2H), 4.9-5
．． 2C3M), 6.0 (477), 6.6-6.85
(2H and 8.0 ppm73H). JR spectrum (carvinyl range): 1.765 (
shoulder), 1,725.1,670.1,600 and 1.5
10α''''' (Nujol) 28.1゜This substrate 1゛ha, aqueous methanol (1:1:12 parts by volume)
) in 1-amino-2-oxyimi p-7-I
J syn (1,2 part i) and 5-methoxycardanyl
-Furfural (1,8Ji parts) or 20tll:
Made in 60 minutes. Yield: 2.7 molded parts. Melting point = sticky from 88°C (Kofler Bench). 28.2° 2.6 parts by weight of the above product (29,1,) was added to Production Example 1
．． 2° silylation followed by phosgene (0.8 vol.
parts). Yield: 1.5 parts by weight. Melting point = (crude product - still how much fi - triethylamine
(contains chlorine hydrochloride) = decomposes at approximately 220°C (Kofler Bench)
). 28.3.
Vicilin trihydrate (0.87 parts by weight) and 1-chlorca
Luzanil-2--A-#So3-(5-Me)Kishiriki Ruby
Nirufurfurylidene-7<no)-imidazolidine (0
, 65 parts by weight) with each other.
Ta. Yield: D-α-([2-oxo-3-(5-methoxy
Cicalzanylfurfurylideneamino)-imidazolidine
-1-yl〕-carbinylano)-benzyl wave nijiri
0.5 parts by weight. β-lactam content (determined by iodometry) 280% Melting point = 185-210°C, decomposed (Kofler bench). IR spectral carbinyl range): 1,770.1.
730.1, 670.1, 605 and 1.530 cm
-' (in Nujol). Preparation Example 29゜29.1゜This material was prepared by dissolving 1-amino-2-oxygen in aqueous methanol.
Noimidazolidine (1,3 parts by weight) and 5-ethoxy
Manufactured from carzanil-furfural (2.6 parts by weight)
Ta. Yield = 3.1 parts by weight. Melting point (crude product) = 135-138°C (core, 7-ben
blood). 29.2° 2.85 parts by weight of the above product (2?, 1) was added to Production Example 1
．． As in 2゜ (however, diochitin is used as a solvent)
) silylated and reacted with phosgene (0.9 parts by volume)
. Yield: 1.1 parts by weight. Melting point (crude product) = 280-88C (Kofler pliers)
. aa This penicillin was prepared using Ambicil as described in Preparation Example La.
Li/trihydrate (1.8 parts by weight) and 1-chlorocal? D
2-oxo-8-(5-ethoxycarbonyl)
Frilidene-amino)-imidazolidine (1.0 parts by weight
) were prepared by reacting them with each other. Yield = D
-α-([2-oxy8- (5-ethoxylic acid)
Rufurfurylideneamino)-imidazolidin-1-yl
(cal nylamino)-hensylpenicillin 0.8
Weight part. β-lactam content (determined by iodometry): 92% (this
The substrate contains 6% of the product from which the β-lactam ring is cleaved.
did). Melting point = approx. 220 C, decomposed (Kofler pliers). IR spectrum (carbonyl range) = L775-1.7
90.1, 740.1, 675.1, 610 and 1.5
20-1,540 saws''1 (Nujol medium). According to analysis and NMR data, the above penicillin is
48 molar equivalents and 0.48 molar equivalents of sodium 2-ethylhexanoate.
It contained 16 molar equivalents. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C46,7N5.8 #11.2 N4.8 min
Analysis value: (:'46.7 N5.6 #11.2 N4.
5 Preparation Example [L 8αL This intermediate product is 1-amino-2-okinoimida
Zolidine hydrochloride (6.9 parts by weight) was added to IN sodium hydroxide.
4-tert-butylene chloride solution (50 parts by volume)
Add rubenzaldehyde (8.0 Jii parts) and mix.
The compound was prepared by stirring at 20C for 24 hours.
. The precipitated product was recrystallized from a7tonitrile. Yield: 5.9 parts by weight. Melting point = 208CC Coffler pliers). 8α2 This substrate was prepared in Production Example L2. Follow the method described in
Silylated with chlorosilane (4.4 parts by weight) and subsequently
and reacted with phosgene (2.1 parts by volume) with the exception of dioxin.
The above product (80,
Manufactured from L). This substrate still contains some triethylamine hydrochloride.
I had it. IR spectrum CC0CI): 1,808m-” (
Nujol). 8αa CoOH,Ha This penicillin was prepared using ambicillin as described in Preparation Example 11.
Phosphorus trihydrate (2.2 parts by weight) and 1-chlorocarbonylate
-2-oxy-3-(4-tart-butylruben
(zalimino)-imidazolidine (2.0 parts by weight) with each other.
It was produced by reacting with Yield 2D-α-(
[2-oxy-3-(4-tert-butyl-benzal)
imino)-imidazolidine-1-yl-carbonylated
Mino) - Benzylpenicillin 2.7 Weight! . β-lactam content (determined by iodometry): 83% (this
The product of β-lactam ring cleavage is about 1
0% content). Melting point = sticky from about 240°C, dark melt at about 259°C,
As a result of decomposition, this quickly solidifies. NMR signal (in CD30D), τ=2.15-2.
8 (1077), 44 (1〃), 4.4-4.65 (2
H), 5.85 (1/7), 6.3 (wide width, 4H), 8
．． 45 (3#), 8.52 (377) and 8.75pp
m (9H). According to NMR spectrometer, this substrate has 1.8 mol of fishing rod.
It contained the equivalent amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C55, I N5.8 N12.4 N4. T
Analysis value: 55.1 5.9 12.4 4.8IR
Spectrum (carvinyl range): ], , 772, 1.73
0.1,672.1,610 and 1,515-1.53
0 cnr-' (in 5Z sill). This cephalosporin was produced in Production Example 1.3. and 1.6°
Following the method described for the subject in
Alloglycine dihydrate (1.5 parts by weight) and 1-chlor
carbinyl-2-oxy-3-(3-pyridyl-methyl
den-amino)-imidazolidine (08 parts by weight)
It was produced by reacting with remove THF
, after acidifying the mixture to pH 1,5, the free cephalonin
Sporanic acid separates as an insoluble precipitate in water and ethyl acetate.
Released (0.8 parts by weight): Decomposition starts at melting point of about 200C
, does not melt completely up to 260C: IR absorption band: 1.
770.1, 745.1,675 and 1,520-1.
550 cm-” (Nujol method).
Dissolved in dimethylformamide, methanol-containing ether
Le width approx. IM2-Sodium ethylhexanoate solution 1.8
Add part by volume to evaporate the cephalosporin sodium salt.
It was precipitated with ether. Yield near-(D-α-[(2-oxy-8-f-8-bily
Dirumethylideneamino/-imidazolidin-1-yl
)-carbonylaminoco-phenylacetamide)-8
-acetoxymethyl-cef-3-em-4-carboxylic acid
0.6 parts by weight of sodium. Melting point = 242C for fine powder sample on corer heating pliers
It starts to splatter, quickly turns into a transparent molten substance, and then becomes a liquid.
Decomposes and solidifies quickly and does not melt again below 260C
Ta. IR spectrum (carbonyl): 1,770 (shoulder
), 1,760.1.780.1,670. L605
and 1,530-50 m-1 (in Nujol). According to the NMR spectrum, this substrate has a molecular weight of 5.5 mol.
equivalent and 0.26 mol of sodium 2-ethylhexanoate
It contained the equivalent amount. This was taken into account in the analysis. Calculated value: C45,9N5.2 #12.5 Analysis value: C4
5,9N5.8N12.4β-lactam content (Iodine
(determined by titration method): 82% Q=H or l'Ja 7-(D-α-amino) in 100 parts by volume of 80% aqueous THF
(phenylacetamido)-8-hydroxymethyl-
Cef-3-M-4-carboxylic acid 11.0 parts by weight and 1
-chlorocarbonyl-2-oxo-8-furylideneami
6.1 parts by weight of noimidazolidine was added to Production Example La.
It was reacted and treated as follows. Decomposition temperature 215-220C
7-(D-α-[(2-oxo~3-furylideneamino
-imidazolidin-1-yl)-rudenylamino]-
(phenylacetamido)-3-hydroxymethyl-cef
-6.9 parts by weight of sodium 3-M-4-carboxylate
Obtained. NMRCCD5OD) Near, 80 (s, LH)
, 7.70 (s, iH), 6. tar<q, xH), 5
．． 75 (d. LH), 5.68 (s, LH), 5.87 (cross
overlaps with 10 tons, which is easy to replace), 4.40 (s,
2H), 3.95 (8, wide, 4H), solvent
overlaps with C-2 near” roton. Q=H or Ha 7-(D-α-amino) in 100 parts by volume of 80% aqueous THF
-phenylacetamide)-8-[(8-methyl-thia
diazol-5-yl)-thiomethyltusef-8-em
-7.5 parts of 4-carbic acid and l-chlorocarbonic acid
-2-oxo-8-7 lylidene amino imidazolidi
6.1 parts by weight of water were reacted as in Preparation Example La and treated.
I understood. 7-(D-α-[
(2-oxy-8-furylideneaminoimidazolidine
-1-yl)-carbinylaminoco-phenylaceto
(mido)-8-E(8-methyl-thiadiazol-5-yl
)-thiomethyltusef-8-m-4-carboxylic acid sodium
5.2 parts by weight of thorium was obtained. I RCKBr): 1,760.1,720.1,
660゜1.595.1,525, 1,475.1,4
10゜1.275 and 1.280crn''''1゜NMR
(CDsOD) Near, 70 (s, IH), 7.64
(d, IH), 7.380m, 5H), 6.86(
d. IH), 6.50 Cdd, IH), 5.65(d, I
H), 5.55 (s, IH), 4.90 (d
, LH), 4.02 (Sinid q, 2H), 8.8
5 (s, wide, 4H), 8.4 (overlaps with solvent peak)
, 2.52 (s,8H)δ. Q=Ii or Na 7-(D-α-amino) in 100 parts by volume of 80% aqueous THF
-phenylacetamide)-8-[(1-methyl-tetate)
rasyl-5-yl)-thiomethyltusef-8-m-
4-carbic acid5. Oii moiety and l-chlorocarbonyl
-2-oxo-3-furylideneaminoimidazolidine
6.1 parts by weight were reacted and treated as in Preparation Example Lfi.
I understood. 7~(D-α-[
(2-oxy-8-furylideneaminoimidazolidine
-1--(ru)-carbonylamino]-phenylaceto
amido)-8-((1-methyl-tetrazol-5-yl
)-thiomethyltusef-8-m-4-carboxylic acid sodium
8.2 parts by weight of thorium was obtained. IRCKB de): 1.760, 1,720, 1,660
．． 1.610.1, 520.1, 475.1, 410 and
and 1,230 cm-'. NMRCCD30D) Near, 73 (s, I II
), 7.63 (d, 111), 7.38 (m, 5H
), 6.88 (d. IH), 6.54 (q, IH), 5.67 (d.
lH), 5.56 (s, 1#), 4.9 (replacement
overlaps with Roton), 4.32 (s, 2H), 3.
95CB. 3〃), 3.85 (s, wide, 4〃), 3.45 (molten H
〃 Q=H or Na 7-(D-α-Abano) in 100 parts by volume of 80% aqueous THF
-phenylacetamide)-3-[(5-trifluoro
Methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)-thio
Methyl]-cefu-3-M-4-calgen a8.0 weight
and 1-chlorocarvinyl-2-oxo-3-furyl
Example 1 of manufacturing tenamino i da silidine 6.1 heavy construction.
6. 7 reactions were carried out. Decomposition temperature 22
7-(D-α-[(
2-oxy-3-furylideneaminoimidazolidine-
1-yl)-cal+nilyachano]-phenylacetoa
Mido 1-3-[(5-)lifluoromethyl-1.3.4
-Thiadiazol-2-yl)-thiomethyl]-Sefu 3
-M-4-sodium carpinate't, 8-fold no obtained
. I R()f rough oil): carbinyl range = 1,76
5.1.720.1.660.1,600 and 1,53
0 cm-'. The aspects of the present invention and related matters can be summarized as follows.
There is: L formula (1) () [wherein R represents hydrogen or methoxy, Z represents a group, provided that R1 and R2 may be the same or different, and hydrogen,
optionally substituted alkyl or alkenyl groups, optionally substituted
cycloalkyl group, cycloalkenyl or cyclo
alkagenyl group, optionally substituted aralkyl, optionally substituted
substituted aryl groups, optionally substituted heterocyclic groups, carboxyl groups,
gyxyl, methoxycarginyl, ethoxycargynyl,
cyano, nitro, lower alkyl carbinyl group, or
Formula -CONH,, -CONHCH,, -CONCCB,
), -8o direct H2, -8o, NHCH, or -SO
(Cff, ), or R' and R2 together with the carbon atom to which they are bonded
A saturated or unsaturated 8- to 7-membered member which may be substituted with
B is an optionally substituted phenyl, cyclohexenyl or
Represents a clohexagenyl group, Xil: S, Q, SO
, So, or -CH,-, and Y represents a group, provided that the carbon atom having a carboxyl group is the nitrogen of the β-lactam ring.
bonded to an elementary atom, and T is hydrogen, alkyl-CO-O
-, pyridinium, amine pyridinium, carbamoyl
Oxy, azide, cyanide, hydroxyl, substituted
-S-phenyl group or -8-Het group, which may be
Note that Het represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocycle.
] , and there are two possible R with respect to the irregular center C7.
- and S-forms or diastereomerisms resulting therefrom.
may exist in the form of a mixture of imino
syn form or anti form or its conjugates with respect to the group
or β-lactams, present in salt form. 2, R represents hydrogen, provided that R1 represents hydrogen; and R2 represents halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms, and 1 to 4 carbon atoms;
4 alkoxy, nitro, cyan, alkoxy having from i to 4 carbon atoms
optionally substituted with kylsulfonyl or CH,0OC-
optional phenyl; or optionally halogen, no, alkyl;
or alkoxycarbonyl having 1 to 4 carbon atoms or CH3
furyl or chenyl substituted with CO0CH,-; or
represents pyridyl, and A represents 10H2-CH,-; and B represents phenyl,
represents hydroxyphenyl or cyclohexagenyl
; and Y represents a group, provided that T is hydrogen, -0-Co-CH3, hydroxyl or carbon
a group optionally substituted with alkyl of numbers 1 to 4 or CF;
represents adiazolylthio or tetrazolylthio;
The compound according to 1 above, in which C" exists in the form D-=R-.a R2 is halogen, alkyl having 1 to 4 carbon atoms,
1-4 alkoxy, nitro, cyan, carbon number 1-4
optionally substituted by alkylsulfonyl or CH,OOC-
represents substituted phenyl, or halogen or CB, CO
Furyl, chenyl, pyridi optionally substituted with 0CH,-
and T is hydrogen, -〇-Co-CH, or
The compound of 2 above, which represents hydroxyl. 4. R, A, B and Y have the same meaning as 1 above;
Representation: R1 and R2 are the same or different and each is hydrogen; optionally
substituted alkyl or alkenyl; optionally substituted cyclo
loalkyl, cycloalkenyl or cycloalkagenyl
R: optionally substituted aryl or optionally substituted hetero
represents a ring group; and T is hydrogen, alkyl-COO-pyri
Zinium, amine pyridinium, carbamoyl, azide
, cyan, optionally substituted -S-phenyl, or ha
5- or 6-membered heterocyclic ring in which He t is optionally substituted
The compound according to 1 above, which represents 5, RlA and B are synonymous with 2 above, and R2 is halog
/, alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, nitro, cyanide or carbon
phenate optionally substituted with alkylsulfonyl having a prime number of 1 to 4;
or optionally substituted with halogen, tafyl or
represents a chenyl group; and T is -0-CO-CH3
The compound of 4 above, which represents 8L Pharmaceutically acceptable compounds of any of 6 to 26 above.
Salt that can be added. 32. Pharmaceutical use of any of the compounds 27 to 30 above
Salt acceptable. A sodium salt of any of the compounds 6 to 26 above. 34, Sodium of any of the compounds 27 to 30 above
salt. 5. Compounds of 1 above as specifically described. 86 Compound 1 above as described in Table A. 87, number Ala (1), A I a (8) ~ (7)
; A I b (1) ; An (7) to (9) and (
18); A■ (1), G4) and (5), AIV (1)
~ [F]); A V (1) ~ (8), (6) and
(7), BICα) (1), (8) and (6), Blb
α); BIl (19) and BVα), (6) and (7)
Compound 1 shown in Table A in any of the above 〇 birds, hair remains
La-L&;2. a ~2. fi, aa~aa, 4
,a;44. ; aa; aa ~aa; 174~7
1; &&; 9. a and 10. Please write in either a.
Compound 1 above. ”-9HL9u at, aa; at, 1α tun, 1
α&, 111-ILa, 12. a;laa ~16;1
4a; 144; 1 &a; 1 fig; 1 aa
~1 fia;17a;174;1&a;1&4. ;
laa; 2αa to 2α5; 2L8; 2L4. ;22. a
and the compound of 1 above described in any of 22.4. 40, manufactured by %91J2 aa; 2a4. ; 241.
24.4. ;2&a;2&4.2aa;2fi4. ．． 2
7a. 274;lL&, 21a, 8αa and any of 81 to 85
Compound 1 described above. 41, in the presence of a solvent and optionally an acid binder, the formula () [wherein R, B, C'', X and Y are the same as in 1 above
] or a salt thereof of the formula (III) 1 and W represents a halogen, azide or other removable nuclear group.
β-lactam obtained at any time by reacting with the compound of
is characterized by converting it into a salt or converting the obtained salt into an acid.
A method for producing the compound according to 1 above. 42, specializing in carrying out the reaction at a temperature of -20 to +50C.
41. The method of 41 above. 48. The compound is as defined in 2 or 40 above.
43. The method as described in 41 or 42 above. 44 compounds as defined in 8.27-30 and 89 above.
The method of 48 above, characterized in that the method is a kimono. 45, the compound is defined in 4 to 26.87 or 38 above
86 or 87 above, characterized in that
Law. 46, substantially any of the 11 lotus examples shown in 38 above
A method for producing the compound of 1 above as described above. 47, Substantially any of the examples listed in 39 above
A method for producing the compound of 1 above as described above. 4 & Substantially any of the above-mentioned compliance with the provisions set forth in 40 above.
A method for producing the compound of the above 1 as described above. 49, the above produced by the method of any one of the layer deviations of 41 to 48 above
1 compound. mark, active composition of any of the compounds 1 to 40 and 49 above.
as a component, mixed with solid or liquefied gas diluents or
Except for the presence of surfactants, solvents with a molecular weight of 200 or less are excluded.
A pharmaceutical product characterized in that it is contained in a mixture with a liquid diluent.
Composition. 51.Activate any of the compounds listed in 1 to 40 and 49 above.
Contain as a sterilized or isotonic aqueous solution as an ingredient.
Pharmaceutical compositions characterized. 52. Containing the active ingredient in an amount of 0.5 to 95% by weight
The composition of 50 or 61 above, characterized by: 8 active ingredients listed above in 8.27 to 30.32.34.86.
5 above, characterized in that it is any one of the compounds of 89.
Compositions from 0 to 52. Whey component is the above 4~ze, yHNXzsz, ss, 3
Characterized by being a compound of any of the following:
Compositions 50 to 52 above. 56, any of the compounds 1 to 40 and 49 above alone
Dosage characterized by containing it or mixed with a diluent
drug in the form. 56, any of the compounds 1 to 40 and 49 above alone
Tablets characterized in that they are contained in a mixture with a diluent or a diluent.
, pills, sugar-coated tablets, capsules, pills or herbal medicines
agent. 57, the compound is 8.27 to 30.32.84.8 above.
6.89.
The drug described in item 55 or 56. 4 to 26 above, the compound is 31.88.3
7.88.
The drug described in item 55 or 56. 59, any of the active compounds of 1 to 40 and 49 above
Alone or mixed with a diluent or the drug of 55 or 56 above
Humans and animals, characterized in that they are administered to animals in the form of a drug.
How to eradicate bacterial diseases. 60, amount of active compound 20-200 kg/Kf/day
59. The method of 59 above, characterized in that the method is administered with: 61, characterized in that the active compound is administered orally or parenterally
The method of 59 or 6o above. 6a The active ingredient is 8.27-80, 82.84.8 above.
6.89 as a percentage image
Methods of items 59 to 61. 6B, active ingredients listed above 4-26, IXH) cx81.8
8.87.38.
The above-mentioned methods 59 to 61. Compound 1 or 2 above as a malnutrition substance and an active ingredient
A drug-containing food characterized by containing. 65, the active ingredient is the above 8.27-80, 82.84.8
6.39.
Record 640 Food. 66, active ingredients listed above 4-26, breath order 81.88.8
7.88.
Food in Book 64.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 式（Ｉ） １ （Ｉ） 式中、Ｒは水素又はメトキシを表わし、Ｚは基 Ｂ を表わし、ここで、 Ｒ′及びＲ２は同一もしくは相異なシ、各々水素；随時
置換されていてもよいアルキル又はアルケニル基；随時
置換されていてももよいシクロアルキル、シクロアルケ
ニル又はシクロアルカジェニル基；随時置換されていて
もよいアラルキル基；随時置換されていてもよいアリー
ル基；随時置換されていてもよいペテロ環式基；カルボ
キシル、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル薯シ
アノ、ニトロ、低級アルキルカルボニル基冨めるいは式
−ＣＯＮＢ２、−ＣＯＮＢにＪＥ、、−ＣＯＮ　（ＣＨ
ｓ　）　ｔ、 −５０ｔＨＥ、、−５０２ＮＥＣＢ、又は−５０，Ｎ（
ＣＭｓ）、の基を示すか、あるいは ８重及びＲ′はそれらが結合している炭素原子と一緒に
なって置換されていてもよい飽和又は不飽和の３員〜７
員の炭素環式又はヘテロ環式環を形成し、 Ｂは随時置換されていてもよいフェニル、シクロヘキセ
ニル又ハシクロヘキサジェニル基を表わし、 Ｘはｓ、ｏ、ｓｏ、ｓｏ、又は−〇Ｈ２＝を表わし、 Ｙは基 夏 ＯＯＫ を表わし、ここで カルボキシル基を有する炭素原子はβ−ラクタム環の窒
素原子に結合し、そして Ｔは水素原子；あるいはアルキル−ＣＯ−Ｏ−、ピリジ
ニウム、アミノピリジニウム、カルバモイルオキシ、ア
ジド、シアン又はヒドロキシル基、置換されていてもよ
い−Ｓ−フェニル基、又は−５−Ｂｔｔｔ基を示゛し、
Ｅｅｌは随時置換されていてもよい５員又は６員へテロ
環式環を表わす、 但しＸがＳ、ＳＯ又はＳＯ８を表わす場合さないものと
する、 で表わされ、その不整中心Ｃ＊に関して可能な２種のＲ
−及びＳ−立体配置で、またはそれに起因するジアステ
レオマーの混合物の状態で存在してつＲ１及びＲ８が異
なる場合にはイミノ基に関しその水和物又は塩を製造す
るにあたシ、溶媒の存在下且つ随時酸結合剤の存在下に
、式（ＩＩ）〔式中、Ｒ１Ｂ１Ｃ＊、Ｘ及びＹは上記と
同義である〕 の化合物又はその塩を式（ｍ） １ て Ｗはハロゲン、アジド又は他の除去しうる核性基を表わ
す〕 の化合物と反応させ、そして必要に応じて、得られるβ
−ラクタムを塩に変えるか又は得られる塩を遊離酸に変
えることを特徴とする前記式ＣＩ）のβ−ラクタムある
いはその水和物又は塩の製造方法。[Claims] Formula (I) 1 (I) In the formula, R represents hydrogen or methoxy, Z represents a group B, where R' and R2 are the same or different, each hydrogen; optionally An optionally substituted alkyl or alkenyl group; an optionally substituted cycloalkyl, cycloalkenyl or cycloalkagenyl group; an optionally substituted aralkyl group; an optionally substituted aryl group ; optionally substituted peterocyclic group; carboxyl, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, cyano, nitro, lower alkyl carbonyl group or formula -CONB2, -CONB to JE, -CON (CH
s) t, -50tHE,, -502NECB, or -50,N(
CMs), or a saturated or unsaturated 3- to 7-membered group in which 8fold and R' together with the carbon atom to which they are bonded may be substituted.
B represents an optionally substituted phenyl, cyclohexenyl or hacyclohexagenyl group, and X is s, o, so, so, or -〇H2 =, Y represents the radical OOK, where the carbon atom bearing the carboxyl group is bonded to the nitrogen atom of the β-lactam ring, and T is the hydrogen atom; or alkyl-CO-O-, pyridinium, aminopyridinium , carbamoyloxy, azide, cyan or hydroxyl group, optionally substituted -S-phenyl group, or -5-Bttt group,
Eel represents an optionally substituted 5- or 6-membered heterocyclic ring, provided that X represents S, SO or SO8; Two possible types of R
- and S-configuration, or in the state of a mixture of diastereomers resulting therefrom, and when R1 and R8 are different, the solvent is used to prepare the hydrate or salt of the imino group. and optionally in the presence of an acid binder, a compound of formula (II) [wherein R1B1C*, representing an azide or other removable nuclear group and, if necessary, the resulting β
- A process for producing the β-lactam of formula CI) or its hydrate or salt, which comprises converting the lactam into a salt or converting the resulting salt into a free acid.