DE2540804A1 - 3-HETEROTHIO-7-UREIDOCEPHALOSPORINE - Google Patents
3-HETEROTHIO-7-UREIDOCEPHALOSPORINEInfo
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Description
PATENTANWALTPATENT ADVOCATE
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Telefon Mönchen (9SH): 7930391Telephone monks (9SH): 7930391
Dr. Hans Eysenbarii, D-8023 Pdloch, BaumsfroSe & Zeich en - r_efL:_^~3^/3.'"l^4_-P JM-507 _90O~H) Dr. Hans Eysenbarii, D- 8023 Pdlo ch, BaumsfroSe & Zeichen- r_ef L : _ ^ ~ 3 ^ / 3. '"L ^ 4_-P JM-507 _90O ~ H)
Datum : 12. September 1975Date: September 12, 1975
Beschreibungdescription
zur
Patentanmeldungto the
Patent application
"S-Heterothio^-ureidocephalosporine""S-Heterothio ^ -ureidocephalosporine"
Anmelderin: Chemische Fabrik von Heyden (MbEr MünchenApplicant: Chemische Fabrik von Heyden (MbE r Munich
In Anspruch genommene Prioritäten vom 20. September 1974 aus den USA-Patentanmeldungen 507,900 und 507,906Priorities used as of September 20, 1974 from U.S. Patent Applications 507,900 and 507,906
Die Erfindung betrifft neue S-Heterothio-T-ureidocphalosporine mit antibakterieller Wirksamkeit, sowie 2u deren Herstellung geeignete Herstellungsverfahren*The invention relates to new S-heterothio-T-ureidocphalosporins with antibacterial effectiveness, as well as their production suitable manufacturing processes *
Es sind bereits Cephalosporinderivate bekannt, welche in ihrer 7-Stellung gewisse o( -Ureido- und Alkyl-, Cycloalkyl-, Cycloalkenyl-, Cycloalkadienyl-, Phenyl-, Phenylniedrigalkyl- und Heteroacetyl-Gruppen aufweisen, und zwar sind solche Cephalosporine beschrieben in ÜS-PS 3 673 183 und US-PS 3 833 568. Ferner sind in den US-PSen 3 641 021, 3 759 904, 3 813 388, 3 821 202 und 3 796 801 (Methode zur Behandlung von Enterobacter-Infektionen) solche Cephalosporinderivate beschrieben, welche in der 3-Stellung mit -CH_-S-Heterogruppen und in der 7-Stellung mit -CO-CH-Phenylgruppen oder -CO-CH-HeterogruppenCephalosporin derivatives are already known which, in their 7-position, contain certain o (ureido and alkyl, cycloalkyl, cycloalkenyl, Cycloalkadienyl, phenyl, phenyl-lower alkyl and heteroacetyl groups are such cephalosporins described in US-PS 3,673,183 and US-PS 3,833,568. Furthermore, US-PS 3,641,021, 3,759,904, 3,813,388, 3 821 202 and 3 796 801 (method for treating Enterobacter infections) such cephalosporin derivatives described, which in the 3-position with -CH_-S hetero groups and in the 7-position with -CO-CH-phenyl groups or -CO-CH-hetero groups
NH2 NH2 NH 2 NH 2
beschrieben, die eine antibakterielle Wirksamkeit besitzen. In US-PS 3 819 621 sind auch als nützliche Zwischenprodukte solche Cephalosporinderivate beschrieben, die in der 3-Stellung mit -CH2-S-Heterogruppen und in der 7-Stellung mit einerdescribed, which have an antibacterial activity. US Pat. No. 3,819,621 also describes as useful intermediates those cephalosporin derivatives which are in the 3-position with -CH 2 -S-hetero groups and in the 7-position with a
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-CO-(CH2)2-CH-COOH aufweisen.-CO- (CH 2 ) 2-CH-COOH.
NH ιNH ι
Die der Erfindung zugrunde liegende Aufgabe bestand in der Auffindung weiterer Cephalosporinderivate mit abgewandelter therapeutischer Brauchbarkeit.The object on which the invention is based was Finding more cephalosporin derivatives with modified ones therapeutic usefulness.
Die neuen therapeutisch wertvollen Verbindungen bestehen erfindungsgemäß aus 3-Heterothio-7~ureidocephaiosporinen mit der allgemeinen Formel IThe new therapeutically valuable compounds exist according to the invention from 3-Heterothio-7 ~ ureidocephaiosporinen with the general formula I.
R1-CH-C-KH f R 1 -CH-C-KH f
OOR3 OOR 3
worin R- Wasserstoff, Niedrigalkyl, Cycloalkyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkenyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Cycloalkadienyl mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Phenylniedrigalkyl, Thienyl, Furyl, Pyrryl, Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Öxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl, Tetrazolyl oder derartige Heterocyclen mit einem Halogen- oder Niedrigalkyl-Substituenten, oder halogen-, hydroxy-, niedrigalkyl- oder hiedrigalkoxy-substituiertes Phenyl bzw. Phenylniedrigalkyl; R2 Wasserstoff oder Niedrigalkyl;wherein R- is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl with 3 to 7 carbon atoms, cycloalkenyl with 3 to 7 carbon atoms, cycloalkadienyl with 3 to 7 carbon atoms, phenyl, phenyl-lower alkyl, thienyl, furyl, pyrryl, pyridyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl, Tetrazolyl or such heterocycles with a halogen or lower alkyl substituent, or halogen, hydroxy, lower alkyl or lower alkoxy substituted phenyl or phenyl lower alkyl; R 2 is hydrogen or lower alkyl;
R3 Wasserstoff, Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, Diphenylniedrigalkyl, 1PrI(niedrigalkyl)silyl, Tri(niedrigalkyl)stannyl, ein salzbildendes Ion, substituiertes Phenylniedrigalkyl oder die Gruppe -CH2-O-CO-R mit der Bedeutung von Niedrigalkyl, Phenyl, Phenylniedrigalkyl oder halogen-, niedrigalkyl- öder niedrigalkoxysubstituiertes Phenyl und Phenylniedrigalkyl; und R4 verschiedene heterocyclische Gruppen repräsentieren.R 3 is hydrogen, lower alkyl, phenyl lower alkyl, diphenyl lower alkyl, 1 PrI (lower alkyl) silyl, tri (lower alkyl) stannyl, a salt-forming ion, substituted phenyl lower alkyl or the group -CH 2 -O-CO-R with the meaning of lower alkyl, phenyl, phenyl lower alkyl or halogen-, lower-alkyl- or lower-alkoxy-substituted phenyl and phenyl-lower alkyl; and R 4 represent different heterocyclic groups.
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Die verschiedenen durch Symbole-repräsentierten Gruppen besitzen für die gesamte Beschreibung Gültigkeit.Have the various groups represented by symbols valid for the entire description.
Bei den genannten Niedrigalkylgruppen handelt es sich um gerad— oder verzweigtkettige Kohlenwasserstoffgruppen mit T bis 8 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen. Beispiele dieses Typs von Gruppen sind Methyl, Äthyl, Propyl, Isopropyl/ Butyl, t-Butyl usw. Bei den Niedrigalkoxygruppen handelt es sich um die gleichen Niedrigalkylgruppen, welche an ein Sauerstoffatom geknüpft sind, also beispielsweise Methoxy, Äthoxy, Propoxy usw. Bei den Phenylniedrigalkylgruppen und den Diphenylniedrigalkylgruppen handelt es sich um die gleichen Niedrigalkylgruppen, welche an ein Phenyl geknüpft sind, also beispielsweise Benzyl, Phenethyl, Diphenylmethyl usw.The lower alkyl groups mentioned are straight or branched chain hydrocarbon groups with T up to 8 carbon atoms, preferably with 1 to 4 carbon atoms. Examples of this type of group are methyl, ethyl, propyl, isopropyl / butyl, t-butyl, etc. In the lower alkoxy groups it is the same lower alkyl groups which are linked to an oxygen atom, for example Methoxy, ethoxy, propoxy, etc. For the phenyl lower alkyl groups and the diphenyl lower alkyl groups are the same lower alkyl groups which are linked to a phenyl, for example benzyl, phenethyl, diphenylmethyl etc.
Bei den genannten Cycloalkylgruppen mit 3 bis 7 Kohlenstoffatomen im Ring handelt es sich also um Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Cyclohexyl und Cycloheptyl. Die Bezeichnungen Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl bedeuten Ringe, welche 3 bis 7 Kohlenstoffatome aufweisen und eine oder zwei Doppelbindungen besitzen, d.h. also, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclohexenyl, Cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl usw. Die Doppelbindung oder die Doppelbindungen können an verschiedenen Stellen sich befinden, also beispielsweise 1,4-Cyclohexadienyl usw.The mentioned cycloalkyl groups with 3 to 7 carbon atoms in the ring are therefore cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, Cyclohexyl and cycloheptyl. The terms cycloalkenyl and cycloalkadienyl mean rings which have 3 to 7 carbon atoms have and have one or two double bonds, i.e., cyclobutenyl, cyclopentenyl, cyclohexenyl, cyclopentadienyl, Cyclohexadienyl etc. The double bond or the double bonds can be in different places, for example 1,4-cyclohexadienyl etc.
Bei den substituierten Phenylgruppen und den substituierten Phenylniedrigalkylgruppen,. welche durch R-, R3 oder R repräsentiert werden, handelt es sich um eine oder mehrere (vorzugsweise nur eine) einfache Substitution, wobei der Substituent Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom), Niedrigalkyl oder Niedrigalkoxy ist, also um Substanzen wie 2-, 3- oder 4-Chorphenyl, 2-, 3- oder 4-Bromphenyl, 3,4-Dichlorphenyl, 2-Methy!phenyl, 4-Äthoxyphenyl, 2-, 3-, oder 4-Chlorbenzyl, 2-, 3- oder 4-Äthylphenethyl usw. Bei der Bedeutung von R.. kann der Phenylsubstituent aueh . eine Hydroxylgruppe sein.In the case of the substituted phenyl groups and the substituted phenyl-lower alkyl groups. which are represented by R-, R 3 or R, it is one or more (preferably only one) simple substitution, where the substituent is halogen (preferably chlorine or bromine), lower alkyl or lower alkoxy, i.e. substances such as 2-, 3- or 4-chlorophenyl, 2-, 3- or 4-bromophenyl, 3,4-dichlorophenyl, 2-methylphenyl, 4-ethoxyphenyl, 2-, 3- or 4-chlorobenzyl, 2-, 3- or 4-Äthylphenethyl etc. With the meaning of R .. the phenyl substituent can aueh. be a hydroxyl group.
Bei den durch R3 repräsentierten salzbildenden Ionen kann es sich tun Metallionen handeln, also um Aluminium, Alkalimetallionen wie Natrium oder Kalium, Erdalkalimetallionen wie Kalzium oderThe salt-forming ions represented by R 3 can be metal ions, i.e. aluminum, alkali metal ions such as sodium or potassium, alkaline earth metal ions such as calcium or
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25A080425A0804
Magnesium, oder aber auch um Aminsalzionen, von denen sich eine ganze Anzahl bekanntlich als sehr gut geeignet erwiesen hat, also beispielsweise Phenylniedrigalkylamine wie Dibenzylamin, Ν,Ν-Dibenzyläthylendiamin, Niedrigalkylamine wie Methylamin, Triäthylamin, und ferner auch N-Niedrigalkylpiperidine wie N-A" thylpiperidin.Magnesium, or amine salt ions, one of which is As is known, a whole number has proven to be very suitable, for example phenyl-lower alkylamines such as dibenzylamine, Ν, Ν-dibenzylethylenediamine, lower alkylamines such as methylamine, Triethylamine, and also N-lower alkylpiperidines such as N-A "thylpiperidine.
Bei den durch R- repräsentierten heterocyclischen Gruppen handelt es sich um Thienyl, Furyl, Pyrryl. Pyridyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Oxazolyl, Isoxazolyl, Thiadiazolyl und Tetrazolyl. Diese Gruppen können an jeder verfügbaren Stellung gebunden sein, also beispielsweise als 2- oder als 3-Thienyl., als 2- oder als 3-Furyl, als 2- oder als 3-Pyrryl, als 2-, 3- oder 4-Pyridyl, als 2- oder 5-Thiazolyl, als 3- oder 5-Isothiazolyl, als 2-oder 5-Oxazolyl, als 3- oder 5-Isoxazolyl, als 3- oder 5-(1,2,4-Thiadiazolyl)' usw. Ferner kommen in Frage für die durch R1 repräsentierten Gruppen solche heterocyclischen Ringe, welche ein Halogen (vorzugsweise Chlor oder Brom) oder ein Niedrigalkyl (vorzugsweise Methyl oder Äthyl) als Substituenten tragen, also beispielsweise um 5-(1-Methyltetrazolyl), oder 2-(5-Chlorthienyl), oder 2-(4-Chlorpyrryl) usw.The heterocyclic groups represented by R- are thienyl, furyl, pyrryl. Pyridyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, thiadiazolyl and tetrazolyl. These groups can be bonded at any available position, for example as 2- or 3-thienyl, as 2- or 3-furyl, as 2- or 3-pyrryl, as 2-, 3- or 4-pyridyl , as 2- or 5-thiazolyl, as 3- or 5-isothiazolyl, as 2- or 5-oxazolyl, as 3- or 5-isoxazolyl, as 3- or 5- (1,2,4-thiadiazolyl) 'etc Also suitable for the groups represented by R 1 are those heterocyclic rings which have a halogen (preferably chlorine or bromine) or a lower alkyl (preferably methyl or ethyl) as a substituent, for example around 5- (1-methyltetrazolyl), or 2- (5-chlorothienyl), or 2- (4-chloropyrryl) etc.
Die durch R4 repräsentierten heterocyclischen Gruppen besitzen die folgenden Strukturformeln:The heterocyclic groups represented by R 4 have the following structural formulas:
-N N Ν—Ν N N . N -NN Ν — Ν NN. N
worin R- Wasserstoff oder Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.wherein R- is hydrogen or alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
Bevorzugte Ausführungsformen sind erfindungsgemäß solche, bei denen die Gruppen folgende Bedeutungen besitzen:According to the invention, preferred embodiments are those at which the groups have the following meanings:
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R- ist Phenyl, Benzyl, Phenethyl, substituiertes Phenyl, Benzyl und Phenethyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Cycloalkadienyl mit 1 bis 7 Kohlenstoffatomen, Thienyl, Furyl, Pyrryl und Pyridyl; R2 ist Wasserstoff oder Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ίR- is phenyl, benzyl, phenethyl, substituted phenyl, benzyl and phenethyl, cycloalkyl, cycloalkenyl and cycloalkadienyl of 1 to 7 carbon atoms, thienyl, furyl, pyrryl and pyridyl; R 2 is hydrogen or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms ί
R3 ist Wasserstoff, Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Phenethyl, Dipheny!methyl, Trimethylsilyl, Trimethylstannyl, Aluminium, Erdalkalimetall, Alkalimetall oder die Gruppe -CH2-O-CO-R;R 3 is hydrogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, benzyl, phenethyl, diphenymethyl, trimethylsilyl, trimethylstannyl, aluminum, alkaline earth metal, alkali metal or the group -CH 2 -O-CO-R;
R ist Niedrigalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Benzyl oder Phenethyl.R is lower alkyl of 1 to 4 carbon atoms, phenyl, benzyl or phenethyl.
Die am meisten bevorzugten Verbindungen sind solche, bei denen bedeuten:The most preferred compounds are those in which:
R- Phenyl, 1,4-Cyclohexadien-1-yl, Thienyl oder Pyridyl, insbesondere
Phenyl, 2-Thienyl, 3-Thienyl oder 3-Pyridyl;
R2 Wasserstoff oder Methyl, insbesondere Wasserstoff;
R3 Wasserstoff, Diephenylmethyl oder Kalium, insbesondere Wasserstoff;
R. eine der folgenden Gruppen:R-phenyl, 1,4-cyclohexadien-1-yl, thienyl or pyridyl, in particular phenyl, 2-thienyl, 3-thienyl or 3-pyridyl; R 2 is hydrogen or methyl, especially hydrogen; R 3 is hydrogen, diephenylmethyl or potassium, especially hydrogen;
Usually one of the following groups:
1M 1 M.
JnJn
1N t 1 N t
CH3 CH 3
insbesondere 5-Methyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl und 1-Methyl-iH-tetrazol-5-yl. in particular 5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl and 1-methyl-iH-tetrazol-5-yl.
Man gewinnt Verbindungen der Formel I durch Umsetzen einer o(-Ureido-Verbindung der Formel IICompounds of the formula I are obtained by reacting an o (ureido compound of formula II
R1-CH-COOHR 1 -CH-COOH
NH-C-N-R9 ^11*NH-CNR 9 ^ 11 *
H I *HI *
O HO H
mit einem S-heterothio-T-amino-substituierten Cephalosporinausgangsmaterial der Formel IIIwith an S-heterothio-T-amino substituted cephalosporin starting material of formula III
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-t- 25408 -t- 25408
H2N"H 2 N "
η N\ ^ CH2-S-R4 η N \ ^ CH 2 -SR 4
CHn-S-R, (III)CH n -SR, (III)
COOR3 COOR 3
worin R3 vorzugsweise Diphenylmethyl oder t-Butyl oder andere Esterschutzgruppen bedeutet.wherein R 3 is preferably diphenylmethyl or t-butyl or other ester protecting groups.
Man führt diese Reaktion in der Weise aus, daß man die o(-Ureido~ Verbindung der Formel II umwandelt in eine gemischte Carbonsäureverbindung oder andere Anhydridverbindung durch Behandlung einer Lösung der o(-Ureido-Verbindung in einem organischen Lösungsmittel, welches ein Tri(niedrigalkyl)amin enthält mit einem anhydridbildenden Mittel, d.h. einem Niedrigalkylchlorformat, einem Arylchlorformat oder einem Acylhalogenid; man führt die Reaktion bei herabgesetzter Temperatur von etwa O0C bis etwa -20°C durch.This reaction is carried out in such a way that the o (-urido compound of the formula II is converted into a mixed carboxylic acid compound or other anhydride compound by treating a solution of the o (-urido compound in an organic solvent which is a tri (lower alkyl amine) having a anhydridbildenden agent, ie a Niedrigalkylchlorformat, a Arylchlorformat or an acyl halide; the reaction is carried at reduced temperature of from about 0 ° C to about -20 ° C.
Eine andere Methode besteht darin, daß man die o(-Ureido-Verbindung der Formel II umwandelt in einen aktivierten Ester durch Umsetzen mit einer die Carboxylgruppe aktivierenden Substanz wie Dicyclohexylcarbodiimid oder Bisimidazolcarbonyl. In einigen Fällen kann die Carboxylgruppe aktiviert werden durch Umwandeln in ein Säürehalogenid, also das Säurechlorid oder auch in ein Azid.Another method is to use the o (-urido compound of formula II converts into an activated ester by reacting with a substance activating the carboxyl group such as Dicyclohexylcarbodiimide or bisimidazole carbonyl. In some cases, the carboxyl group can be activated by converting into an acid halide, i.e. the acid chloride, or into an azide.
Die Herstellungsverfahren für die o(-Ureido-Verbindungen gemäß Formel II sind bekannt und eine Reihe von solchen Methoden sind besprochen in der bereits erwähnten US-PS 3 833 568.The production processes for the o (-urido compounds according to formula II are known and a number of such methods are discussed in the aforementioned U.S. Patent 3,833,568.
Die Verbindungen gemäß Formel I können auch auf die Weise hergestellt werden, daß man eine Verbindung der Formel III mit einem Säurechlorid der Formel IVThe compounds according to formula I can also be prepared in this way be that a compound of the formula III with an acid chloride of the formula IV
R1-CH-C-Cl (IV)R 1 -CH-C-Cl (IV)
'HCL'HCL
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acyliert oder, daß man diese Acylierung durchführt mit einer ©(-(substituiert)Aminosäure der "Formel Vacylated or that this acylation is carried out with a © (- (substituted) amino acid of the "formula V
-CH-COOH
NH-Y-CH-COOH
NH-Y
worin Y eine Restgruppe ist wie ^OY-CH2-O-C- oderwherein Y is a radical group such as ^ OY-CH 2 -OC- or
p 0p 0
c" Oder (CH3J3-C-O-C- c " or (CH 3 J 3 -COC-
um Zwischenprodukte zu erhalten mit der Formel VIto obtain intermediates with the formula VI
R1-CH-C-NH NH2 R 1 -CH-C-NH NH 2
CH2-S-RCH 2 -SR
/T N_^—CH2-S-R4 / T N _ ^ - CH 2 -SR 4
COOHCOOH
Eine Reihe von Zwischenprodukten der Formel VI, bei denen R-Phenyl ist, sind beschrieben in den US-Patentschriften 3 821 207; 3 813 388; 3 641 021; 3 759 904 und 3 796 801.A series of intermediates of formula VI in which R-phenyl are described in U.S. Patents 3,821,207; 3,813,388; 3,641,021; 3 759 904 and 3 796 801.
Die Zwischenprodukte der Formel VI werden umgewandelt in die Endprodukte der Formel I durch Behandeln mit einem Isocyanat der Formel VIIThe intermediates of the formula VI are converted into the end products of the formula I by treatment with an isocyanate Formula VII
R2-N=C=O (VII)R 2 -N = C = O (VII)
oder, falls R2 Wasserstoff sein soll, durch Behandlung mit einem Alkali- oder Erdalkalicyanat wie Kaliumcyanat in Lösung bei einem pH-Wert von etwa 7 bis etwa 8.or, if R 2 is to be hydrogen, by treatment with an alkali metal or alkaline earth metal cyanate such as potassium cyanate in solution at a pH of about 7 to about 8.
Die Endprodukte gemäß Formel I können auch in der Weise hergestellt werden, daß man die Verbindung der Formel II mit einem 7-ACA-Material umsetzt, und zwar vorzugsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, um auf diese Weise die Verbindung der Formel VIII (wie sie in US-PS 3 673 183 beschrieben ist)The end products according to formula I can also be prepared in this way be that reacting the compound of formula II with a 7-ACA material, preferably in the presence of Dicyclohexylcarbodiimide, in this way to give the compound of formula VIII (as described in US Pat. No. 3,673,183)
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CH2-O-C-CH3 CH 2 -OC-CH 3
COOR.COOR.
(VIII)(VIII)
zu gewinnen und dieses Zwischenprodukt mit einer Verbindung der Formel IXto win and this intermediate with a compound of the Formula IX
R4-SrHR 4 -SrH
(IX)(IX)
in Lösung bei einem pH-Wert von etwa 7,8 bis 8,0 zu behandeln.in solution at a pH of about 7.8 to 8.0.
Auf ähnliche Weise können Endprodukte der Formel I so gewonnen werden, daß man Verbindungen der Formel VI oder der Formel V mit einem Ester von 7-ACA umsetzt, und zwar vorzugsweise in Gegenwart von Dicyclohexylcarbodiimid, und nachfolgende Behandlung mit einer Säure (HX), vorzugsweise Trifluoressigsäure, in Gegenwart von Anisol; man erhält auf diese Weise das Salz gemäß Formel XEnd products of the formula I can be obtained in this way in a similar manner be that one reacts compounds of formula VI or formula V with an ester of 7-ACA, preferably in Presence of dicyclohexylcarbodiimide, and subsequent treatment with an acid (HX), preferably trifluoroacetic acid, in Presence of anisole; the salt according to formula X is obtained in this way
R1-CH-C-NKR 1 -CH-C-NK
NHNH
2
HX2
HX
(X)(X)
-CH--CH-
COOR.COOR.
Dieses Salz gemäß Formel X wird behandelt mit dem Isocyanat der Formel VII (oder dem Alkali- bzw. Erdalkalicyanat, worin R2 Wasserstoff sein soll), worauf eine Behandlung mit der Verbindung gemäß Formel IX folgt, um das Endprodukt der Formel I zu gewinnen.This salt according to formula X is treated with the isocyanate of formula VII (or the alkali metal or alkaline earth metal cyanate, in which R 2 should be hydrogen), which is followed by treatment with the compound according to formula IX in order to obtain the end product of formula I.
Verbindungen der Formel I, bei denen R3 Niedrigalkyl, Phenylniedrigalkyl, substituiertes Phenylniedrigalkyl, Diphenylniedrigalkyl oder Acyloxymethyl-Gruppe -CH2-O-CO-R sein soll, können auch erhalten werden durch Umsetzen eines 3-heterothio-7-amino-Compounds of the formula I in which R 3 should be lower alkyl, phenyl lower alkyl, substituted phenyl lower alkyl, diphenyl lower alkyl or acyloxymethyl group -CH 2 -O-CO-R, can also be obtained by reacting a 3-heterothio-7-amino-
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substituierten Cephalosporinmaterials der Formel III oder dem 7-ACA-Material, und zwar entweder vor oder auch nach der Acylierung des 7-Amino-Substituenten mit einem oder mit zwei Mol einer Verbindung der Formel XIsubstituted cephalosporin material of the formula III or the 7-ACA material, either before or after the acylation of the 7-amino substituent with one or two moles of one Compound of Formula XI
halo-R3 (XI)halo-R 3 (XI)
oder einer Verbindung der Formel XIIor a compound of the formula XII
R3=N+=N" (XII)R 3 = N + = N "(XII)
worin halo vorzugsweise Chlor oder Brom darstellt;die Reaktion wird durchgeführt in einem inerten Lösungsmittel wie Dimethylformamid, Aceton, Dioxan, Benzol oder dergleichen, bei Zimmertemperatur oder darunter.wherein halo is preferably chlorine or bromine; the reaction is carried out in an inert solvent such as dimethylformamide, acetone, dioxane, benzene or the like, at room temperature or below.
In ähnlicher Weise werden Verbindungen der Formel I, bei denen R3 Tri(niedrigalkyl)stannyl oder Tri(niedrigalkyl)silyl sein soll, erhalten durch Einführung solcher Gruppen in die 3-Heterothiocephalosporan-Säurehälfte entweder vor oder auch nach der Acylierungsreaktion-In a similar way, compounds of the formula I in which R 3 should be tri (lower alkyl) stannyl or tri (lower alkyl) silyl are obtained by introducing such groups into the 3-heterothiocephalosporan acid moiety either before or after the acylation reaction.
Die Carboxylatsalze der Verbindung gemäß Formel I sind durch Umsetzen der Carboxylgruppe der Cephalosporansäurehälfte herzustellen, also dann, wenn R3 Wasserstoff ist, mit irgendeinem salzbildenden Ion, das oben beschrieben ist.The carboxylate salts of the compound according to formula I are to be prepared by reacting the carboxyl group of the cephalosporanic acid half, that is, when R 3 is hydrogen, with any salt-forming ion which is described above.
Es ist verständlich, daß die Verbindungen der Formel I optisch aktive Repräsentanten bilden können wegen der Gegenwart eines asymmetrischen Kohlenstoffatoms in der 7-Stellung der Seitenkette. Durch Auswahl von geeigneten Ausgangsmaterialien ist es möglich, die Verbindungen der Formel I als ein Gemisch von optisch aktiven Isomeren zu gewinnen oder aber auch als ein Einzelisomer zu isolieren. Die verschiedenen Isomeren und ihre Gemische gehören in den Rahmen der Erfindung.It will be understood that the compounds of Formula I can form optically active representatives because of the presence of one asymmetric carbon atom in the 7-position of the side chain. By choosing suitable starting materials, it is possible to use the compounds of formula I as a mixture of to obtain optically active isomers or to isolate them as a single isomer. The different isomers and their Mixtures belong within the scope of the invention.
Wenn möglich ist es allgemein vorzuziehen, das D-Isomere zu gewinnen, weil dieses eine größere biologische Wirksamkeit ausübt.Whenever possible it is generally preferable to recover the D-isomer, because it has a greater biological effectiveness.
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Erläuternde Verfahrenseinzelheiten ergeben sich aus den verschiedenen in den Beispielen beschriebenen Reaktionen.Explanatory procedural details emerge from the various reactions described in the examples.
Die Verbindungen gemäß Formel I besitzen ein breites Spektrum an antibakterieller Wirksamkeit gegen sowohl grampositive als
auch gramnegative Organismen wie Staphylococcus aureus/ Salmonella
schöttmuelleri/ Pseüdomonas aeruginosa, Proteus vulgaris, Escherichia
coli und Streptococcus pyogenes. Die Verbindungen können benutzt
werden als antibakterielle Mittel für prophylaktische Zwecke, also beispielsweise als Reinigungs- oder Oberflächendesirifektionsmittel
oder auch zur Bekämpfung von durch Organismen der oben angegebenen Art hervorgerufenen Infektionen;im allgemeinen
können die Substanzen verwendet werden in ähnlicher Weise wie Cephalothin oder andere Cephalosporine. So sind z.B. Verbindungen
der Formel I oder physiologisch annehmbare Salze
davon benutzbar bei verschiedenen Tierarten in einer Menge
von etwa 1 bis 100 mg/kg/Tag, und zwar oral oder parenteral,
in einer Einzeldosis oder in 2 bis 4 unterteilte Dosierungen, zur Behandlung von Infektionen bakteriellen Ursprungs; geeignet
ist bei Mäusen eine Anwendungsmenge von 5,0 mg/kg/Täg.The compounds according to formula I have a broad spectrum of antibacterial activity against both gram-positive and gram-negative organisms such as Staphylococcus aureus / Salmonella schöttmuelleri / Pseüdomonas aeruginosa , Proteus vulgaris , Escherichia coli and Streptococcus pyogenes . The compounds can be used as antibacterial agents for prophylactic purposes, for example as cleaning or surface disinfectants or also for combating infections caused by organisms of the type indicated above; in general, the substances can be used in a manner similar to cephalothin or other cephalosporins. For example, compounds of the formula I or physiologically acceptable salts are
of which usable in various animal species in a quantity
from about 1 to 100 mg / kg / day, orally or parenterally,
in a single dose or divided into 2 to 4 divided doses, for the treatment of infections of bacterial origin; an application rate of 5.0 mg / kg / day is suitable for mice.
Bis zu etwa 600 mg der Verbindung gemäß Formel I oder eines
physiologisch verträglichen Salzes davon können eingearbeitet sein in einer oralen Dosierungsform wie Tabletten, Kapseln oder
Elixiere oder aber auch in Injektionsformen in sterilen wässrigen Trägerstoffen, hergestellt nach den konventionellen Regeln
der pharmazeutischen Praxis.Up to about 600 mg of the compound according to formula I or one
Physiologically acceptable salts thereof can be incorporated in an oral dosage form such as tablets, capsules or elixirs or else in injection forms in sterile aqueous carriers, produced according to the conventional rules of pharmaceutical practice.
Die Verbindungen können wie erwähnt auch für Reinigungs- oder Desinfektionszwecke verwendet werden zur Reinigung beispielsweise
von Molkereien oder Milchver'arbeitungsausrüstungen, in
Mitteln mit einer Konzentration von etwa 0,2 bis 1 Gewichtsprozent solcher Verbindungen, gemischt oder suspendiert oder
gelöst in üblichen inerten, trockenen oder wässrigen Trägerstoffen zur Anwendung als Wasch- oder Sprühmittel.As mentioned, the compounds can also be used for cleaning or disinfection purposes for cleaning, for example, dairies or milk processing equipment in
Agents at a concentration of about 0.2 to 1 percent by weight of such compounds, mixed or suspended or
dissolved in customary inert, dry or aqueous carriers for use as detergents or sprays.
Die Substanzen können auch für die Ernährung von Tieren als
Tierfutterzusatzstoffe nützlich sein.The substances can also be used for feeding animals
Animal feed additives can be useful.
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Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Erfindung.The following examples illustrate the invention.
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo(4.2.O)-oct-2-en-2-carbonsäure 7ß - ((((Aminocarbonyl) amino) (D-phenyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-1-H-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -δ-οχο-5- thia-i-azabicyclo (4.2.O) -oct-2-en-2-carboxylic acid
a) Ä'thylacetatadduct von 7-Amino-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure-4-methy!benzolsulfonsäuresalz a) Ethyl acetate adduct of 7-amino-3 - (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct- 2-en-2-carboxylic acid-4-methylbenzenesulfonic acid salt
32,8 g 7-Amino-3-(((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure (hergestellt aus 7-Aminocephalosporansäure durch Behandlung mit 1-Methyltetrazol-5-thiol bei 6O°C und einem pH-Wert von 7,5 bis 8,0 in Wasser/Aceton) werden fein gepulvert und in einer Mischung von 700 ml wasserfreiem Dioxan und 575 ml wasserfreiem Methanol suspendiert. Man fügt dann 20,6 g 4-Methylbenzolsulfonsäuremonohydrat zu dieser Suspension unter heftigem Rühren hinzu. Nach 30 Minuten entsteht eine klare Lösung, welche in einem Drehverdampfer eingedampft wird. Um das Wasser aus dem Rückstand völlig auszutreiben werden 200 ml wasserfreies Dioxan hinzugefügt und die Lösung nochmals eingeengt. Diese Prozedur wird zweimalig wiederholt. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Essigester. Man erhält 61,2 g der oben angegebenen Substanz.32.8 g of 7-amino-3 - (((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2- en-2-carboxylic acid (made from 7-aminocephalosporanic acid by treatment with 1-methyltetrazole-5-thiol at 60 ° C and a pH of 7.5 to 8.0 in Water / acetone) are finely powdered and in a mixture of Suspended 700 ml of anhydrous dioxane and 575 ml of anhydrous methanol. 20.6 g of 4-methylbenzenesulfonic acid monohydrate are then added to this suspension with vigorous stirring. After 30 minutes a clear solution arises, which in one Rotary evaporator is evaporated. To get the water out of the residue To drive off completely, 200 ml of anhydrous dioxane are added and the solution is concentrated again. This procedure will repeated twice. The oily residue crystallizes after trituration with ethyl acetate. 61.2 g of the above are obtained Substance.
b) 7-Amino-3-( ((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio^ethy^-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethy!ester b) 7-Amino-3- (((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio ^ ethy ^ -S-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en- 2-carboxylic acid diphenylmethyl ester
Das Produkt aus Verfahrensschritt (a) wird in einem Gemisch aus 700 ml Dioxan und 300 ml Essigester suspendiert. Zu diesem Gemisch gibt man tropfenweise bei einer Temperatur von 10 bis 15°C unter heftigem Rühren eine Lösung von Diphenyldiazomethan (hergestellt aus 40 g Benzophenonhydrazon und 43,7 g Quecksilberoxid durch heftiges Rühren während 6 Stunden mit 220 ml Petroläther (Siedepunkt 40 bis 60°C), anschließendes Filtrieren und Einengen) hinzu, und zwar in 200 ml wasserfreiem Dioxan. Nach dreistündigem Rühren bei Zimmertemperatur entsteht eine klareThe product from process step (a) is in a mixture of Suspended 700 ml of dioxane and 300 ml of ethyl acetate. To this mixture is added dropwise at a temperature of 10 to 15 ° C with vigorous stirring a solution of diphenyldiazomethane (prepared from 40 g of benzophenone hydrazone and 43.7 g of mercury oxide by stirring vigorously for 6 hours with 220 ml of petroleum ether (boiling point 40 to 60 ° C), then filtering and concentrating) added, in 200 ml of anhydrous dioxane. After three hours of stirring at room temperature, a clear one results
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weinrote Lösung, welche mit 75 ml Methanol behandelt wird, um überschüssiges Dipheny!diazomethan zu entfernen. Nach dem Ver^· ' schwinden der weinroten Farbe entsteht eine gelbbraune Lösung, welche eingeengt wird; der Rückstand wird in 800 ml Methylen-' chlorid aufgenommen und die Lösung wird mit einer Lösung von 40 g dibasischem Kaliumphosphat in 800 ml Wasser ausgewaschen und dann mit 400 ml Wasser nachgewaschen, anschließend mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der viskose Rückstand wird mit Petrölather angerieben. Man erhält 47,7 g der oben angegebenen Substanz als Rohprodukt. Dieses Rohprodukt wird gereinigt durch einstündiges Rühren mit 50 ml eiskaltem Essigester und Abfiltrieren unter Saugen. Man erhält 28,5 g des gereinigten Produktes mit einem Schmelzpunkt von 15-3 bis 156°C (unter Zersetzung). Das Produkt wird aus Methylenchlorid/Petroläther-Gemisch umkristallisiert; der Schmelzpunkt steigt dann auf 166 bis 168°C (unter Zersetzung).wine-red solution, which is treated with 75 ml of methanol to remove excess diphenydiazomethane. After the ver ^ · ' if the wine-red color disappears, a yellow-brown solution is formed, which is concentrated; the residue is dissolved in 800 ml of methylene chloride added and the solution is with a solution of Washed out 40 g of dibasic potassium phosphate in 800 ml of water and then rewashed with 400 ml of water, then with Magnesium sulfate dried and concentrated. The viscous residue is rubbed with petroleum ether. 47.7 g of the above are obtained Substance as a raw product. This crude product is purified by stirring for one hour with 50 ml of ice-cold ethyl acetate and filtering off with suction. 28.5 g of the purified product with a melting point of 15-3 to 156 ° C. are obtained (with decomposition). The product is recrystallized from a methylene chloride / petroleum ether mixture; the melting point then rises to 166 to 168 ° C (with decomposition).
c) D~o( -(((:(4-Methoxyphenyl)carbonyl)amino)-2-phenylessigsäure c ) D ~ o (- ((( : (4-Methoxyphenyl) carbonyl) amino) -2-phenylacetic acid
D-(2-Phenyl)glycin und Magnesiumoxid werden in Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension fügt man eine Lösung von (p-Methoxyphenyl)methoxycarbonylazid in Dioxan hinzu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt, filtriert,das Filtrat wird mit Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird über Essigester ausextrahiert, in Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt; worauf man die oben angegebene Säure erhält.D- (2-phenyl) glycine and magnesium oxide are suspended in water. A solution of (p-methoxyphenyl) methoxycarbonylazide is added to this suspension in dioxane added. The mixture is stirred at room temperature, filtered, the filtrate is washed with Ether extracted. The aqueous phase is extracted using ethyl acetate, washed in water, dried and concentrated; on what the acid given above is obtained.
d) 7ß-((((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino) (D-phenyl)- d) 7ß - (((((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) (D-phenyl) -
-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)--3 - (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -
8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylme thy!ester8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid diphenylmethyl ester
4.95 g (0,01 Mol) 7-Amino-3-(((1-methy1-1H-tetrazo1-5-yl)thio) methyl)-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäürediphenylmethy!ester aus Verfahrensschritt (b) und 3,78 g (0,012 Mol) D-o( -((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)-2-phenylessigsäure aus Verfahrensschritt (c) werden in einem Gemisch aus 100 ml Tetrahydrofuran und 50 ml Methylenchlorid suspendiert. Zu dieser Suspension fügt man tropfenweise bei 0 bis 5°C während einer Zeitspanne von einer Stunde eine Menge von 2,27 g (0,0114.95 g (0.01 mol) 7-amino-3 - (((1-methy1-1H-tetrazo1-5-yl) thio) methyl) -8-OXO-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid diphenylmethyl ester from step (b) and 3.78 g (0.012 Moles) D-o (- ((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) -2-phenylacetic acid from process step (c) are suspended in a mixture of 100 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of methylene chloride. to 2.27 g (0.011 g) are added dropwise to this suspension at 0 ° to 5 ° C. over a period of one hour
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Mol) Dicyclohexylcarbodiimid, welches in 40 ml absolutem Tetrahydrofuran gelöst ist, hinzu. Dieses Gemisch wird dann während 90 Minuten bei einer Temperatur von 0 bis 5°C gerührt (die Lösung wird fast klar nach etwa 30 Minuten, dann trübt sie sich wiederum entsprechend der Ausfällung von Dicyclohexylharnstoff), worauf 90-minütiges Rühren bei Zimmertemperatur folgt. Der Dicyclohexylharnstoff wird abfiltriert und das Filtrat wird eingeengt. Der Rückstand wird in 800 ml Essigester aufgelöst und die Lösung wird zweimalig mit 1 N NatriumbicarbonatlÖsung ausgeschüttelt und anschließend noch mit Wasser zweimal ausgeschüttelt. Die Lösung wird dann mit aktivierter Kohle behandelt, über Magnesiumsulfat getrocknet, filtriert und bis auf ein Volumen von etwa 100 ml eingeengt. Man erhält 5,5 g der oben angegebenen Substanz;die Verbindung beginnt sich bei etwa 143°C zu zersetzen.Mol) dicyclohexylcarbodiimide, which in 40 ml of absolute tetrahydrofuran is resolved. This mixture is then stirred for 90 minutes at a temperature of 0 to 5 ° C (the Solution becomes almost clear after about 30 minutes, then it becomes cloudy again according to the precipitation of dicyclohexylurea), followed by stirring at room temperature for 90 minutes. The dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in 800 ml of ethyl acetate and the solution is extracted twice with 1 N sodium bicarbonate solution and then extracted twice with water. The solution is then treated with activated charcoal, dried over magnesium sulfate, filtered and removed up to concentrated to a volume of about 100 ml. 5.5 g of the abovementioned substance are obtained; the compound begins at about 143 ° C to decompose.
e) 7ß-(((o( -Amino-D-phenyl·)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazo1-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0) -oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz e) 7ß - (((o (-Amino-D-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazo1-5-yl) thio) methyl) -e-oxo-S- thia-i-azabicyclo (4.2.0) -oct-2-en-2-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt
3,8g 7ß-((((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)(D-phenyl) ■ acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1H-tetrazo1-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5—thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester aus Verfahrensschritt (d) werden bei einer Temperatur von 0 bis 5°C hinzugegeben zu einer Mischung aus 76 ml Trifluoressigsäure und 22,8 ml Anisol. Nach 10 Minuten wird das Lösungsmittel unter Vakuum abgedampft. Der Rückstand verfestigt sich nach Anreiben mit Äther und ergibt 2,85 g der oben angegebenen Substanz, welche sich oberhalb 126°C zersetzt.3.8 g of 7β - (((((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) (D-phenyl) ■ acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-1H-tetrazo1-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2 -carboxylic acid diphenylmethyl ester from process step (d) are at a temperature of 0 to 5 ° C added to a mixture of 76 ml of trifluoroacetic acid and 22.8 ml of anisole. After 10 minutes the solvent is evaporated in vacuo. The residue solidifies after rubbing with ether and yields 2.85 g of the above-mentioned substance, which decomposes above 126 ° C.
f) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-S-yl)thio)methyl)-S-oxo-S-thia-i-azabi- !pyclo(4»2.0)oct-2-en-2-carbonsäure f) 7ß - (((((Aminocarbonyl) amino) (D-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-S-yl) thio) methyl) -S-oxo-S- thia-i-azabi-! pyclo (4 »2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
0,25 g (0,003 Mol) Kaliumcyanat werden aufgelöst in 5 ml Wasser und man gibt zu dieser Lösung 0,86 g (0,0015 Mol) an 7ß-(((o(-Amino-D-phenyl) acetyl) amino) -3- (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl)-8-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz aus Verfahrensschritt (e). Dieses Gemisch wird bei Zimmertemperatur gerührt;nach etwa 15 Minuten wird die0.25 g (0.003 mol) of potassium cyanate are dissolved in 5 ml of water and 0.86 g (0.0015 mol) of 7β - (((o (-amino-D-phenyl) acetyl) amino) -3- (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2 -carboxylic acid trifluoroacetic acid salt from process step (e). This mixture is stirred at room temperature; after about 15 minutes the
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Lösung praktisch klar. Die Lösung wird dann bei Zimmertemperatur während einer Gesamtzeit von etwa 3 Stunden gerührt, dann abfiltriert und das Filtrat wird angesäuert auf einen pH-Wert von 1,5 mit 2 N Salzsäure. Die dabei entstehende Ausfällung wird unter Saugen abfiltriert und mit Wasser gewaschen;man erhält 0,6 g der oben angegebenen Substanz. Schmelzpunkt 163 bis 165°C unter Zersetzung.Solution practically clear. The solution is then stirred at room temperature for a total of about 3 hours, then filtered off and the filtrate is acidified to pH 1.5 with 2N hydrochloric acid. The resulting precipitate is Filtered off with suction and washed with water; 0.6 g of the substance indicated above is obtained. Melting point 163 to 165 ° C with decomposition.
' Beispiel 2 ' Example 2
7B~((;((Am:inöcarbonyl) amino) (D-phenyl) acetyl) amino) -3- (((1 -methyl-1ff-tetrazoT-5-yl) thicQ methyl) -8'-'o"xo-5~thia-1 -azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carborisäureka1iums a1ζ7B ~ (((((Am: inöcarbonyl) amino) (D-phenyl) acetyl) amino) -3- (((1 -methyl-1ff-tetrazoT-5-yl) thicQ methyl) -8 '-' o " xo-5 ~ thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboric acid potassium a1ζ
Zur Herstellung der oben genannten Substanz werden äquimolare Mengen an wässriger Lösung des Endproduktes aus Beispiel 1 und aus Kaliumbicarbonat gefriergetrocknet. Man erhält das Kaliumsalz als ein Pulver.To produce the above-mentioned substance, equimolar amounts of aqueous solution of the end product from Example 1 and freeze-dried from potassium bicarbonate. The potassium salt is obtained as a powder.
• Beispiel 3 • Example 3
7ß—((((.fiminöcarbohyl) amino) (D-1,4-cyclohexadien-1 -yl) acetyl) amino) 3-( T(T-methyT-iH-teträzöl-5-yT) thio)methyl) -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo (4«2.0) oct-2-en- 2 - carbons äur e7ß - ((((. Fiminöcarbohyl) amino) (D-1,4-cyclohexadien-1 -yl) acetyl) amino) 3- (T (T-methyT-iH-tetrazol-5-yT) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4 «2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid e
Die oben genannte Substanz erhält man durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Einsatz von D-2-(1,4-cyclohexadien-1-yl)glycin anstelle der in Verfahrensschritt (c) verwendeten Ausgangssubstanz.The above substance is obtained by performing the procedure of Example 1, but using D-2- (1,4-cyclohexadien-1-yl) glycine instead of the starting substance used in process step (c).
In ähnlicher Weise erhält man durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Einsetzen anstelle von D-(2-phenyl)glycin in Verfahrensschritt (c) die Verbindungen der in der nachfolgenden Tabelle aufgeführten Spalte B bei Einsetzen von Ausgangsmaterialien der Spalte A.Similarly, by following the procedure, one obtains of Example 1, but using the compounds instead of D- (2-phenyl) glycine in process step (c) column B listed in the table below when using starting materials from column A.
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Spalte AColumn A.
R, -CH-COOH
I
NH „R, -CH-COOH
I.
NH "
.4S- fi. i .4S- fi . i
R1-CK-C-NHR 1 -CK-C-NH
NHNH
,C=O, C = O
NH2 NH 2
/7/ 7 NN
COOHCOOH
Beispiel 4 Example 4
CH-CH-
.C2H5. C 2 H 5
H0C C-H 0 C C-
H H2C CHH 2 CC
HpC ^^2HpC ^^ 2
H2<?— °<v H 2 <? - ° <v
H2C CH 2 CC
ORIGINAL INSPECTEDORIGINAL INSPECTED
609816/1041609816/1041
2 2 C^ Cl2 2 C ^ Cl
H2 H2 H2 ~H2H 2 H 2 H 2 ~ H 2
CH»."~CH »." ~
60981 6/104160981 6/1041
254Ö804254Ö804
BrBr
H3CH 3 C
HOHO
609816/104609816/104
■Beispiel■ Example
Cl \Cl \
H3COH 3 CO
CH2-CH 2 -
HOHO
H5C2 H 5 C 2
(CH2)(CH 2 )
6 0 9 8 16/10416 0 9 8 16/1041
25Λ080425Λ0804
R,R,
7ß-((((Aminocarbonyl)amino) (D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((5-methyl-T,34-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.0)-öct-2-en-2-carbonsäure7ß - ((((Aminocarbonyl) amino) (D-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((((5-methyl-T, 34-thiadiazol-2-yl) thio) methyl) -S-oxo-S- thia-i-azabicyclo (4.2.0) -oct-2-en-2-carboxylic acid
a) 7 a) 7
-S-(((5-methy1-1,3,4-thiadiazol~2-yl)thio)methyl)-8-pxö-5-th.ia- 1-azabicyclo (4. 2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenyl--S - (((5-methy1-1,3,4-thiadiazol ~ 2-yl) thio) methyl) -8-px6-5-th.ia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene -2-carboxylic acid diphenyl-
18 g 7-Amino-3-(((5-methy1-1,S^-thiadiazol-S-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure werden in 350 ml Tetrahydrofuran suspendiert und tropfenweise mit 4,1 ml 70 %iger Perchlorsäure versetzt. Nach 30 Minuten bildet sich eine leicht getrübte Lösung. Diese Lösung wird abfiltriert und das Filtrat wird tropfenweise unter Rühren versetzt mit 12g Diphenyldiazomethan und 20 ml Tetrahydrofuran. Nach 3 Stunden wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter absoluten Äther eingegossen. Die feste hellbraune Ausscheidung, welche das Perchlorsäuresalz des gewünschten Produktes darstellt, wird über Kieselgel in einem Exicator getrocknet. Um die Base zu erhalten, wird das Perchlorsäuresalz in Wasser aufgelöst und mit der berechneten Äquivalentmenge an Kaliumbicarbonat behandelt. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit aktivierter Kohle behandelt und über Natriumsulfat getrocknet; man erhält 10 g des oben genannten gewünschten Produktes in der Form eines hellbraunen Pulvers mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C. Das Produkt wird aus Tetrahydrofuran/Petroläther-18 g of 7-amino-3 - (((5-methy1-1, S ^ -thiadiazol-S-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2 -en-2-carboxylic acid are suspended in 350 ml of tetrahydrofuran and added dropwise with 4.1 ml 70% perchloric acid added. A slightly cloudy solution forms after 30 minutes. This solution is filtered off and that 12 g of diphenyldiazomethane are added dropwise to the filtrate while stirring and 20 ml of tetrahydrofuran. After 3 hours the reaction mixture is poured into 2 liters of absolute ether. the solid light brown precipitate, which is the perchloric acid salt of the desired product, is on silica gel in one Dried exicator. To obtain the base, the perchloric acid salt is dissolved in water and added to the calculated equivalent amount treated with potassium bicarbonate. The aqueous solution thus obtained is extracted with chloroform. The chloroform phase will treated with activated charcoal and dried over sodium sulfate; 10 g of the abovementioned desired product are obtained in the Form of a light brown powder with a melting point of 157 to 159 ° C. The product is made from tetrahydrofuran / petroleum ether
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Gemisch umkristallisiert.Recrystallized mixture.
b) ' 7B-((((Aminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-(((5-' methyl-1,3',4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-S-oxo-S-thia-i-Azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure b) ' 7B - ((((aminocarbonyl) amino) (D-phenyl) acetyl) amino) -3 - (((5- ' methyl-1,3 ', 4-thiadiazol-2-yl) thio) methyl) -S-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid
Durch die Verfahrensweise gemäß Beispiel 1, Verfahrensschritte (d), (e) und {f), jedoch unter Benutzung von 7-Amino-3-(((5-methyl-1,3,4—thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester aus dem Verfahrensschritt (a) dieses Beispieles 30 in dem Verfahrensschritt (d) des Beispiels 1 erhält man das oben angegebene Produkt.By the procedure according to Example 1, process steps (d), (e) and {f), but using 7-amino-3 - (((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio) methyl) -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) diphenylmethyl oct-2-en-2-carboxylate from the Process step (a) of this example 30 in process step (d) of example 1 the above-mentioned one is obtained Product.
Durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Benutzung der in Spalte A der nachfolgenden Aufstellung angeführten 7-Aminocephalosporansäurederivate erhält man die in der Spalte B angegebenen Produkte.By following the procedure of Example 1 but using those listed in column A of the listing below 7-Aminocephalosporanic acid derivatives, the products indicated in column B are obtained.
Spalte AColumn A.
Spalte BColumn B
CH2-S-R4 CH 2 -SR 4
COOR-COOR-
R.R.
CH2-S-R4 CH 2 -SR 4
3232
609816/1041609816/1041
R,R,
3333
C3H7 C 3 H 7
3434
4H94 H 9
3535
CHCH
2H52 H 5
XjXj
■ίΚτ 3 ■ ίΚτ 3
3737
-CH,-CH,
N
CHN
CH
38 39 38 39
-CH.-CH.
ClCl
-CH.-CH.
Ν—r-NΝ — r-N
N NN N
JlJl
C2H5 C 2 H 5
60 98 16/104160 98 16/1041
Il -CH2-O-C-CH3 II -CH 2 -OC-CH 3
XlXl
CHCH
Il . -CH2-O-C-CH2 Il. -CH 2 -OC-CH 2
N NN N
.N N.N N
-P--P-
C2H5 C 2 H 5
CHCH
C3H7 C 3 H 7
CH.CH.
-CH2-O-C-C2H5 •N-CH 2 -OCC 2 H 5 • N
-CH.-CH.
60 98 16/104160 98 16/1041
-CH2-O-C-CH 2 -OC
N NN N
N NN N
4949
-CH--CH-
ff ΛΛ
N NN N
U-U-
CH-CH-
N NN N
U-U-
"CH " CH
5151
J-.J-.
XT C2H5 XT C 2 H 5
5252
flfl
-CH2-O-C--CH 2 -OC-
-Br-Br
N NN N
Ii ι!Ii ι!
CH.CH.
5353
OCH.OCH.
flfl
-CK2-O-C-CH2 -CK 2 -OC-CH 2
N NN N
CH.CH.
60981 6/104160981 6/1041
N T HN T H
-CH-CH
CH-CH-
N ,-CHN, -CH
ιΓιΓ
• S• S
,-öle, oils
-CH2-O-C-CH3 -CH 2 -OC-CH 3
N NN N
AJAJ
Η—π τ—ΗΗ — π τ — Η
6098 16/ 1 OA 16098 16/1 OA 1
R-R-
H_ _CH.H_ _CH.
H_H_
H-H-
J TJ T
CH.CH.
H H5C2H H 5 C 2
609816/1041609816/1041
--
R.R.
-CH-CH
Si (CH3 )3 Si (CH 3 ) 3
Sn(CH3J3 Sn (CH 3 J 3
N NN N
CH3 CH 3
N NN N
— CH.- CH.
N N,N N,
GHGH
-N-N
CH.CH.
Ca/2Approx / 2
6098 16/1046098 16/104
Beispiel R3 R4 Example R 3 R 4
• 75 Mg/2 N M • 75 Mg / 2 NM
79 [CH3NH3 3®79 [CH 3 NH 3 3®
-CH--CH-
76 Na76 Well
Il IlIl Il
"CH"CH
77 ; Na77; N / A
'N'N
CH3 CH 3
N NN N
78 -.... Al/378 -.... Al / 3
Jj -IjJj -Ij
CHCH
80 KC6H5CH2) 2NH23© h f80 KC 6 H 5 CH 2 ) 2 NH 2 3 © hf
Durch Einsetzen des in Beispiel 3 gewonnenen D-2-{1,4-Cyclohexadien-1-yl)glycins oder der Verbindungen gemäß Spalte A aus'den Beispielen 4 bis 29 anstelle des D-2-(Phenyl)glycins in Beispiel 1 erhält man andere Verfahrensprodukte, welche ebenfalls im Rahmen der Erfindung liegen.By employing the D-2- {1,4-cyclohexadien-1-yl) glycine obtained in Example 3 or the compounds according to column A from Examples 4 to 29 instead of D-2- (phenyl) glycine in Example 1, other process products are obtained which are also within the scope of the invention.
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Durch Ausführung der Verfahrensweise von Beispiel 1, jedoch unter Einsatz der nachfolgend aufgezählten Ausgangsmaterialien anstelle des Kaliumcyanats in Verfahrensschritt (f):By following the procedure of Example 1 but using the starting materials listed below instead of the potassium cyanate in process step (f):
MethylisocyanatMethyl isocyanate
ÄthylisocyanatEthyl isocyanate
PropylisocyanatPropyl isocyanate
i-Propylisocyanati-propyl isocyanate
ButylisocyanatButyl isocyanate
i-Butylisocyanati-butyl isocyanate
t-Butylisocyanatt-butyl isocyanate
PentylisocyanatPentyl isocyanate
erhält man:you get:
7ß-((((Methylaminocarbonyl)amino)(D-phenyl)acetyl)amino)-3-((C1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7β - ((((Methylaminocarbonyl) amino) (D-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((C1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-( (((Äthylaminocarbonyl) amino) (D-2-phenyl) acetyl)amino) -3-(((1 -methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia- 1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7ß- ((((Ethylaminocarbonyl) amino) (D-2-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((((1 -methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Propylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7β - ((((Propylaminocarbonyl) amino) (D-2-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -δ-οχο-5-thia -i-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((i-Propylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7ß - ((((i-Propylaminocarbonyl) amino) (D-2-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7β - ((((Butylaminocarbonyl) amino) (D-2-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-( (((i-Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7ß- ((((i-Butylaminocarbonyl) amino) (D-2-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((t-Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4. 2.0) oct-2-en-2-carbonsäure;7ß - ((((t-Butylaminocarbonyl) amino) (D-2-phenyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
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7ß-((((Pentylaminocarbonyl)amino)(D-2-phenyl)acetyl)amino)-3-(((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure. 7ß - ((((pentylaminocarbonyl) amino) (D-2-phenyl) acetyl) amino) -3 - (((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid.
In ähnlicher Weise können die oben angeführten Alkylisocyanate eingesetzt werden in den Verfahrensweisen der Beispiele 3 bis 80, wodurch man noch andere erfindungsgemäße Verbindungen erhält. Similarly, the alkyl isocyanates listed above can be used in the procedures of Examples 3 to 3 80, whereby still other compounds of the invention are obtained.
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-"1H-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-{4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure 7ß - (((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl- "1H-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -e-oxo-S-thia-i-azabicyclo- {4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
a) "DL-'oC -Ureido-2-thiophenes sigsäure a) "DL-'oC -Ureido-2-thiophenes setic acid
15,8 g (0,1 Mol) DL-2-Thienylglycin werden zusammen mit 8,2 g (0,1 Mol) Kaliumcyanat in 100 ml Wasser erhitzt. Nach 30 Minuten wird das Gemisch abgekühlt und mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die Ausscheidung, nämlich die oben angegebene Säure, wird abfiltriert, mit Eiswasser und einer kleinen Menge Äthanol gewaschen. Durch Umkristallisieren aus Methanol erhält man 17g weiße Kristalle mit einem Schmelzpunkt von 183 bis 185°C.15.8 g (0.1 mole) DL-2-thienylglycine along with 8.2 g (0.1 mol) of potassium cyanate in 100 ml of water. After 30 minutes the mixture is cooled and acidified with dilute hydrochloric acid. The excretion, namely the acid specified above, is filtered off, washed with ice water and a small amount of ethanol. Recrystallization from methanol gives 17 g white crystals with a melting point of 183 to 185 ° C.
b) ' ;3~( (Äcetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl) amino) (DL-2- thienyl) amino) -S-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure b) '; 3 ~ ((Acetyloxy) methyl) -7ß - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-2- thienyl) amino) -S-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2.0) oct -2-en-2-carboxylic acid
9,2 g (50 mM) DL-o( -üreido-2-thiophenessigsäure aus Verfahrensschritt (a) werden in 40 ml absolutem Dimethylformamid aufgelöst. Man fügt zu dieser Lösung tropfenweise bei einer Temperatur von O0C eine Menge von 10,3 g (50 mM) Dicyclohexylcarbodiimid in 10 ml Methylenchlorid hinzu. Nach Rühren während einer halben Stunde versetzt man die Lösung mit einer Lösung von 13,5 g (50 mM) 7-Aminocephalosporansäure in 10 g (100 mM) Triäthylamin. Dieses Reaktionsgemisch wird dann während 24 Stunden bei einer Temperatur von 5°C gerührt. Nach Filtration wird das Filtrat unter Vakuum eingeengt, der entstehende ölige Rückstand wird9.2 g (50 mM) DL-o (-ureido-2-thiopheneacetic acid from process step (a) are dissolved in 40 ml of absolute dimethylformamide. An amount of 10.3 is added dropwise to this solution at a temperature of 0 ° C. g (50 mM) dicyclohexylcarbodiimide in 10 ml methylene chloride are added.After stirring for half an hour, the solution is treated with a solution of 13.5 g (50 mM) 7-aminocephalosporanic acid in 10 g (100 mM) triethylamine stirred for 24 hours at a temperature of 5 ° C. After filtration, the filtrate is concentrated in vacuo, and the oily residue formed becomes
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in Wasser aufgenommen/ filtriert und nach Behandlung mit aktivierter Kohle bei 5°C durch Überschichten mit Essigester extrahiert und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Die Essigesterlösung wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Man erhält 8,1 g eines zähen Rückstandes. Das Produkt, die oben angegebene Substanz, wird zweimalig aus Isopropanol umkristallisiert; Ausbeute 2,1 g. Das Zwischenprodukt aus Verfahrensschritt (b) kann auch in-folgender Weise gewonnen werden:taken up in water / filtered and after treatment with activated Extracted coal at 5 ° C. by layering with ethyl acetate and acidified with 2 N hydrochloric acid. The ethyl acetate solution is washed with water, dried and concentrated. 8.1 g of a viscous residue are obtained. The product specified above Substance is recrystallized twice from isopropanol; Yield 2.1g. The intermediate product from process step (b) can can also be obtained in the following way:
c) DL- ((((1,1 -Dimethyläthoxy) acrbonyi) amino) thi'en-2-yl) essigsaure c) DL- ((((1,1-dimethylethoxy) acrbonyi) amino) thi'en-2-yl) acetic acid
3,8 g (25 mM) an DL-2-Thienylglycin und 2 g (50 mM) Magnesiumoxid in 50 ml Wasser/Dioxan-Gemisch (1:1) werden während einer Stunde bei Zimmertemperatur gerührt. Es werden dann tropfenweise 4,25 g (28 mM) t-Butyloxycarbonylazid, gelöst in 15 ml Dioxan, hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wird während 24 Stunden bei 50 C gerührt. Nach Abfiltrieren wird das Filtrat unter Vakuum eingeengt, der ölige Rückstand wird mit Essigester behandelt und dann in Wasser aufgenommen. Diese Lösung wird dann mit Zitronensäure unter Kühlen mit Eis angesäuert und die wässrige Säurelösung wird mit Essigester extrahiert. Das Lösungsmittel wird aus der Essigesterlösung abgedampft, worauf man 4 g eines weißen Produktes erhält, nämlich die oben angegebene Säure, mit einem Schmelzpunkt von 70 bis 72°C.3.8 g (25 mM) of DL-2-thienylglycine and 2 g (50 mM) of magnesium oxide in 50 ml of water / dioxane mixture (1: 1) are stirred for one hour at room temperature. There are then 4.25 g (28 mM) t-butyloxycarbonylazide dissolved in 15 ml of dioxane was added and the reaction mixture is stirred at 50 ° C. for 24 hours. After filtering off, the filtrate is placed under vacuum concentrated, the oily residue is treated with ethyl acetate and then taken up in water. This solution is then used with Citric acid acidified while cooling with ice and the aqueous acid solution is extracted with ethyl acetate. The solvent is evaporated from the ethyl acetate solution, whereupon 4 g of a white product are obtained, namely the acid specified above, with a melting point of 70 to 72 ° C.
d) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)-amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester d) 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7β - ((((((1,1-dimethylethoxy) carbonyl) -amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo- (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid diphenylmethyl ester
5,4 g (2OmM) an DL-( (((1,1-Dimethyläthoxy) carbonyl) amino) thien-2-yl) essigsäure aus Verfahrensschritt (c) werden mit aufgelöst in 50 ml Tetrahydrofuran und versetzt mit 4,05 g (2OmM) Dicyclohexylcarbodiimid bei einer Temperatur von 0°C. Nach einem 30-minütigem Rühren fügt man tropfenweise eine Menge von 8,8 g (20 mM) 7-Aminocephalosporansäurediphenylmethylester hinzu. Nach 24 Stunden wird das ausgeschiedene Dicyclohexylharnstoffprodukt abfiltriert. Nach dem Abdampfen des Lösungsmittels und5.4 g (2OmM) of DL- ((((1,1-dimethylethoxy) carbonyl) amino) thien-2-yl) acetic acid from process step (c) are dissolved in 50 ml of tetrahydrofuran and mixed with 4.05 g (2OmM) Dicyclohexylcarbodiimide at a temperature of 0 ° C. After stirring for 30 minutes, an amount of 8.8 g is added dropwise (20 mM) 7-aminocephalosporanic acid diphenylmethyl ester added. After 24 hours, the precipitated dicyclohexylurea product is filtered off. After evaporation of the solvent and
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einem Umkristallisieren des beigen Rückstandes aus Methylenchlorid/Kaliumäther erhält man 10,5 g des oben angegebenen Produktes als ein hellgelbes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 78°C (unter Zersetzung).recrystallization of the beige residue from methylene chloride / potassium ether 10.5 g of the above product are obtained as a light yellow powder with a melting point of 78 ° C (with decomposition).
e) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-8-öxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2 -en- 2 - c arb on s äure e) 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7β - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct -2 -en- 2 - carb on acid
5 g 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((((1,1-dimethyläthoxy)carbonyl)-amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenylmethylester aus Verfahrensschritt (d) werden während 15 Minuten in einem Gemisch aus 20 ml Trifluoressigsäure und 3 ml Anisol bei einer Temperatur von 5°C gerührt. Nach Abdampfen des Trifluoressigsäureüberschusses unter Vakuum und Waschen des Rückstandes mit Äther erhält man 2,3 g des Trifluoressigsäuresalzes der oben angegebenen Säure. Dieses Produkt wird in Wasser aufgelöst und die Lösung wird mit Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von 8 eingestellt. Es wird dann schnell aufgeheizt auf eine Temperatur von 80°C und mit 0,4 g Kaliumcyanat, gelöst in 2 ml Wasser, versetzt. Nach einem Rühren während einer Minute wird das Reaktionsgemisch schnell abgekühlt, mit Essigester ausgeschüttelt und angesäuert auf einen pH-Wert von 3,5 mit 2 N Salzsäure. Dieses Gemisch wird dann mit 5 Portionen zu je 100 ml Essigester extrahiert. Die kombinierten Essigesterextrakte werden getrocknet, eingeengt bis auf etwa ein Drittel des Volumens, mit aktivierter Kohle behandelt und mit Petroläther versetzt. Dabei scheidet sich die oben angegebene Substanz aus. Das Produkt wird aus Isopropanol umkristallisiert und stellt ein hellbeiges Kristallpulver dar mit einem Schmelzpunkt von 145°C (unter Zersetzung).5 g of 3 - ((acetyloxy) methyl) -7β - ((((((1,1-dimethylethoxy) carbonyl) -amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo- (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid diphenylmethyl ester from process step (d) are in a mixture of 20 ml of trifluoroacetic acid and 3 ml of anisole at a temperature of 5 ° C. for 15 minutes touched. After the excess trifluoroacetic acid has been evaporated off in vacuo and the residue is washed with ether, 2.3 g are obtained of the trifluoroacetic acid salt of the acid indicated above. This product is dissolved in water and the solution is made with sodium hydroxide adjusted to a pH of 8. It is then quickly heated to a temperature of 80 ° C and with 0.4 g Potassium cyanate, dissolved in 2 ml of water, is added. After stirring during one minute the reaction mixture is rapidly cooled, extracted with ethyl acetate and acidified to one pH 3.5 with 2N hydrochloric acid. This mixture is then extracted with 5 portions of 100 ml of ethyl acetate each time. The combined Acetic ester extracts are dried, concentrated to about a third of the volume, treated with activated charcoal and mixed with petroleum ether. The substance specified above is eliminated in this case. The product is recrystallized from isopropanol and represents a light beige crystal powder with a melting point of 145 ° C (with decomposition).
f) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3- f) 7β - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3-
azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäureazabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
2,27 g 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en .2-carbonsäure aus Verfahrensschritt (b) oder aus Verfahrensschritt (e) werden aufgelöst in einem Gemisch aus Aceton mit 2.27 g of 3 - ((acetyloxy) methyl) -7β - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0 ) oct-2-en .2-carboxylic acid from process step (b) or from process step (e) are dissolved in a mixture of acetone with
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Wasser (1:1) mit der Hilfe von 5 N Natriumhydroxid. Der pH-Wert wird auf 7,6 bis 8,0 eingestellt und es werden 5 mM 1-Methyl-1H-tetrazol-5-thiol hinzugefügt. Der pH-Wert wird auf 7,8 gehalten durch Hinzufügen von 5 N Natriumhydroxid. Die Reaktionsmischung wird während 3 Stunden auf eine · Temperatur von 50 bis 60 C erwärmt. Nach dem Abkühlen und dem Abdestillieren des Acetons wird das Gemisch auf einen pH-Wert von 2,5 mit Hilfe von 2 N Salzsäure angesäuert, während mit Eis gekühlt wird; die Ausscheidung wird mit Essigester extrahiert und man erhält das im Titel des Beispieles genannte gewünschte Endprodukt.Water (1: 1) with the help of 5N sodium hydroxide. The pH is adjusted to 7.6 to 8.0 and there are 5 mM 1-methyl-1H-tetrazole-5-thiol added. The pH is maintained at 7.8 by adding 5N sodium hydroxide. The reaction mixture is heated to a temperature of 50 to 60 ° C. for 3 hours. After cooling and distilling off the acetone the mixture is acidified to pH 2.5 using 2N hydrochloric acid while cooling with ice; the excretion is extracted with ethyl acetate and the desired end product mentioned in the title of the example is obtained.
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1iI-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en~2-carbonsäure 7β - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-1iI-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -e-oxo-S-thia-i-azabicyclo- (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
a) ' DL-oC - ((((4-Methoxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) -2-thioph ene s s ig s äure a) ' DL-oC - ((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) -2-thiophenedic acid
1,9 g (12,5 mM) DL-2-Thienylglycin und 1 g Magnesiumoxid werden in 50 ml Wasser suspendiert. Nach Rühren während einer halben Stunde fügt man eine Menge von 3g (15 mM) (p-Methoxybenzyloxycarbonyl)azid in 25 ml Dioxan hinzu. Das Reaktionsgemisch wird nach Rühren während 48 Stunden bei Zimmertemperatur filtriert. Das Filtrat wird mit 200 ml Äther extrahiert. Die wässrige Phase wird mit einem gleichen Volumen Essigester überschichtet. und heftig gerührt unter Zusatz von 20 g Ionenaustauscherharz (Dowex 50, Säureformj während 2 Stunden. Die Essigesterschicht wird dann abgetrennt, mit 100 ml Wasser gewaschen, getrocknet und eingeengt. Der Rückstand ist ein leichtes öl, welches nach Anreiben mit Petroläther kristallisiert. Die auf diese Weise erhaltene oben angegebene Substanz schmilzt bei 153 bis 156°C.1.9 g (12.5 mM) DL-2-thienylglycine and 1 g magnesium oxide suspended in 50 ml of water. After stirring for half an hour, an amount of 3 g (15 mM) (p-methoxybenzyloxycarbonyl) azide is added in 25 ml of dioxane added. After stirring for 48 hours, the reaction mixture is filtered at room temperature. The filtrate is extracted with 200 ml of ether. The aqueous phase is covered with an equal volume of ethyl acetate. and stirred vigorously with the addition of 20 g of ion exchange resin (Dowex 50, acid formj for 2 hours. The ethyl acetate layer is then separated off, washed with 100 ml of water, dried and concentrated. The residue is a light oil, which after Trituration with petroleum ether crystallized. The above-mentioned substance obtained in this way melts at 153 to 156.degree.
k) ' DIi-o( - ('( ((;4-Methoxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) -2-thiophenessigsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylester k) ' DIi-o (- ('(((; 4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) -2-thiophenacetic acid 2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl ester
6,7 g (20 mM) des in Verfahrensschritt (a) gewonnenen Produktes, der DL-o{ -((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)-2-thiophen· essigsäure, werden in 150 ml Tetrahydrofuran aufgelöst. Es wird6.7 g (20 mM) of the product obtained in process step (a), the DL-o {- ((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) -2-thiophene acetic acid, are dissolved in 150 ml of tetrahydrofuran. It will
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dann bei O0C tropfenweise eine Menge von 2,3g N-Hydroxysuccinnamid und 4,1 g (20 mM) Dicyclohexylcarbodiimid in Tetrahydrofuran hinzugefügt. Nach einem Rühren während 24 Stunden wird das Gemisch filtriert und das Filtrat eingeengt. Der ölige Rückstand kristallisiert nach Anreiben. Durch Umkristallisieren aus Benzol/Cyclohexan-Gemisch erhält man 7,5 g eines hellbeigen kristallinischen Produktes, der oben angegebenen Substanz, mit einem Schmelzpunkt von 140 bis 142°C.then at 0 ° C. an amount of 2.3 g of N-hydroxysuccinnamide and 4.1 g (20 mM) of dicyclohexylcarbodiimide in tetrahydrofuran are added dropwise. After stirring for 24 hours, the mixture is filtered and the filtrate is concentrated. The oily residue crystallizes after trituration. Recrystallization from a benzene / cyclohexane mixture gives 7.5 g of a light beige crystalline product, the substance indicated above, with a melting point of 140 to 142.degree.
c) " 7ß-((((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)(DL-2-thienyl) ' 'acetyl)amino)-3-(((T-methyl-1H-tetrazol-5~yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct~2-en-2-carbonsäure undc) " 7β - (((((((4-Methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) (DL-2-thienyl) '' acetyl) amino) -3 - (((T-methyl-1H-tetrazole-5 ~ yl) thio) methyl) - 8- oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct ~ 2-en-2-carboxylic acid and
7'ß.~( ('("('('C4-Methöxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acefyl) amino)-3- C((T-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -8-7'ß. ~ (('("(' ('C4-Methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acefyl) amino) -3- C ((T-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8- oxö-5-thia-T-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäurediphenyl-oxö-5-thia-T-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid diphenyl flfethylesterfl-ethyl ester
3,2 g (10 mM) 3-((i-Methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)-7-aminocephalosporansäure werden in 2O ml Dimethylformamid durch Hinzufügung von 2,02 g (20 mM) Triäthylamin aufgelöst. Darauf wird bei Zimmertemperatur tropfenweise hinzugefügt 4,18 g (10 mM) der DL-o( ((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)-2-thiophenessigsäure-2,5-dioxo-1-pyrrolidinylestersubstanz aus Verfahrensschritt (b) Nach drei Stunden wird das Lösungsmittel unter ölvakuum abdestilliert. Man erhält ein braunes zähes Rückstandsprodukt, welches in Wasser unter Zusatz von etwas Natriumcarbonat völlig löslich ist. Die wässrige Lösung wird mit Essigester ausgeschüttelt, danach wird die wässrige Phase mit aktivierter Kohle behandelt, mit Essigester überschichtet und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Das Lösungsmittel aus der Essigesterextraktschicht wird abgetrieben und der Rückstand wird aus Methylenchlorid/Petroläther-Gemisch umkristallisiert, worauf man 2,5 g der oben angegebenen gewünschten Säure mit einem Schmelzpunkt von 63°C (unter Zersetzung) erhält.3.2 g (10 mM) 3 - ((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) -7-aminocephalosporanic acid are dissolved in 2O ml of dimethylformamide by adding 2.02 g (20 mM) of triethylamine. This is done at room temperature added dropwise 4.18 g (10 mM) of the DL-o [((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) -2-thiopheneacetic acid-2,5-dioxo-1-pyrrolidinyl ester substance from process step (b) After three hours, the solvent is distilled off under an oil vacuum. A brown, viscous residue product is obtained which is completely soluble in water with the addition of a little sodium carbonate is. The aqueous solution is shaken out with ethyl acetate, then the aqueous phase is treated with activated charcoal, covered with ethyl acetate and acidified with 2N hydrochloric acid. The solvent from the ethyl acetate extract layer is driven off and the residue is recrystallized from methylene chloride / petroleum ether mixture, whereupon 2.5 g of the above desired acid with a melting point of 63 ° C (with decomposition).
Auf ähnliche Weise erhält man durch Benutzung von äquivalenten Mengen des Diphenylmethylesters von 3-((1-Methyl-1H-tetrazo1-5-yl)thio)-7-aminocephalosporansäure von einem Schmelzpunkt vonSimilarly, using equivalent amounts of the diphenylmethyl ester of 3 - ((1-methyl-1H-tetrazo1-5-yl) thio) -7-aminocephalosporanic acid is obtained from a melting point of
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2S408042S40804
168 bis 169°C (unter Zersetzung) in der oben angegebenen Verfahrensweise
den oben angegebenen gewünschten Diphenylmethylester als ein beiges Pulvi
(unter Zersetzung).168 to 169 ° C (with decomposition) in the procedure indicated above, the desired diphenylmethyl ester indicated above as a beige powder
(with decomposition).
als ein beiges Pulver mit einem Schmelzpunkt von 98 bis 100 Cas a beige powder with a melting point of 98 to 100 ° C
d) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3-•(•((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -S- azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure d) 7β - (((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3- • (• ((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio ) methyl) -S - azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
1,2 g (2,5 mM) 7ß-((((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino) (DL-2-thienyl) acetyl)amino)-3-(((1-methyl~iH-tetrazol-5-yl)thio)-methyl)-8-oxo~5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure aus Verfahrensschritt (c) oder eine äquivalente Menge des Diphenylmethylesters werden behandelt bei 5°C mit einem Gemisch aus Trifluoressigsäure und 1,5 ml Anisol. Das Lösungsmittel wird abgetrieben und der feste Rückstand wird mit Äther gewaschen, wodurch man 0,7 g der oben angegebenen Säure in Form ihres Trifluoressigsäuresalzes erhält. Dieses rohe Salz wird mit Kaliumcyanat in die Ureidoverbindung umgewandelt durch die Verfahrensweise von Beispiel 1 (e) .1.2 g (2.5 mM) 7β - ((((((4-Methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl ~ iH-tetrazol-5-yl) thio) -methyl) -8-oxo ~ 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en- 2-carboxylic acid from process step (c) or an equivalent amount of the diphenylmethyl ester are treated at 5 ° C. with a mixture from trifluoroacetic acid and 1.5 ml anisole. The solvent is driven off and the solid residue is washed with ether, whereby 0.7 g of the above acid in the form of its trifluoroacetic acid salt receives. This crude salt is converted to the ureido compound with potassium cyanate by the procedure of Example 1 (e).
Die Ureidoverbindung wird aus Isopropanol umkristallisiert und nochmals aus Tetrahydrofuran/Petroläther-Gemisch umkristallisiert. Das Produkt, die oben angegebene Säure, wird als ein beiger Puder mit einem Schmelzpunkt von 165..bis 167°C (unter Zersetzung) erhalten.The ureido compound is recrystallized from isopropanol and recrystallized again from tetrahydrofuran / petroleum ether mixture. The product, the acid given above, is called a beige powder with a melting point of 165 ... to 167 ° C (below Decomposition).
7ß-;((( (Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3- (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo-•(4V2.0)Oct-2-en-2-carbonsäure in Form des Kaliumsalzes7β -; ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3- ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5 -thia-1 -azabicyclo- • (4V2.0) Oct-2-en-2-carboxylic acid in the form of the potassium salt
Man gefriertrocknet äquimolare Mengen einer Lösung des Endproduktes aus entweder Beispiel 89 oder Beispiel 90 und Kaliumbicarbonat, wodurch man als ein helles Pulver das oben angegebene Kaliumsalz erhält; Schmelzpunkt 183 bis 186°C.Equimolar amounts of a solution of the end product are freeze-dried from either Example 89 or Example 90 and potassium bicarbonate, giving as a pale powder the above Receives potassium salt; Melting point 183-186 ° C.
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7ß-( (((Aminocarbonyl)amino) (DL-2—thienyl) acetyl) amino) -3- (((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i -azabicyclo (4.2.0)oct-2~en-2-carbonsäure7β- ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3- (((5-methyl-1 , 3,4-thiadiazol-2-yl) thio) methyl) -δ- οχο-5-thia-i -azabicyclo (4.2.0) oct-2 ~ en-2-carboxylic acid
a) 7-Amino-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct~2-en-2-carbonsäurediphenylmethy!ester a) 7-Amino-3 - (((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct ~ 2-en-2-carboxylic acid diphenylmethyl ester
18 g 7-Amino-3-(((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure werden in 350 ml Tetrahydrofuran suspendiert. Man fügt darauf tropfenweise eine Menge von 4f1 ml 70 %ige Perchlorsäure hinzu. Nach 30 Minuten bildet sich eine schwach getrübte Lösung. Diese Lösung wird filtriert und das Filtrat wird tropfenweise unter Rühren versetzt mit einer Menge von 12g Diphenyldiazomethan und 20 ml Tetrahydrofuran. Nach drei Stunden wird das Reaktionsgemisch in 2 Liter absoluten Äther eingegossen. Die feste Substanz, eine hellbraune Ausfällung, welche das Perchlorsäuresalz der gewünschten Endsubstanz darstellt, wird über Kieselgel in einem Exikator getrocknet.· Um die Base zu erhalten, wird das Perchlorsäuresalz in Wasser aufgelöst und mit der berechneten äquivalenten Menge an Kaliumbicarbonat behandelt. Die so erhaltene wässrige Lösung wird mit Chloroform extrahiert. Die Chloroformphase wird mit aktivierter Kohle behandelt und über Natriumsulfat getrocknet; man erhält 10 g des gewünschten Produktes als ein hellbraunes Pulver mit einem Schmelzpunkt von 157 bis 159°C. Das Produkt wird aus Tetrahydrofuran/Petroläther-Gemisch umkristallisiert. 18 g of 7-amino-3 - (((5-methyl-1,3,4-thiadiazol-S-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct- 2-en-2-carboxylic acid are suspended in 350 ml of tetrahydrofuran. To add it dropwise added a quantity of 4 f 1 ml of 70% perchloric acid. After 30 minutes a slightly cloudy solution forms. This solution is filtered and the filtrate is added dropwise with stirring an amount of 12 g of diphenyldiazomethane and 20 ml of tetrahydrofuran. After three hours, the reaction mixture is poured into 2 liters of absolute ether. The solid substance, a light brown precipitate, which is the perchloric acid salt of the desired final substance, is dried over silica gel in a desiccator. To obtain the base, the perchloric acid salt is dissolved in water and treated with the calculated equivalent amount of potassium bicarbonate. The aqueous solution thus obtained is extracted with chloroform. The chloroform phase is treated with activated charcoal and dried over sodium sulfate; 10 g of the desired product are obtained as a light brown powder with a melting point of 157 to 159 ° C. The product is recrystallized from a tetrahydrofuran / petroleum ether mixture.
b) ' 7ß-( (((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)(DL-2-thienyl) b) ' 7ß- (((((((4-Methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) (DL-2-thienyl)
'acetyl) amino) -3- (((5-methyl-1 , 3 ,4-thiadiazol-2-yl) thio)methyl) •8-öXo-5-1:hia:--T-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carbonsäuredipfrenylmethylester'acetyl) amino) -3- (((5-methyl-1, 3, 4-thiadiazol-2-yl) thio) methyl) • 8-OXo-5-1: hia: - T-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid dipfrenylmethyl ester
8,8 g des aus Verfahrensschritt (a) gewonnenen Diphenylmethylesters werden zusammen mit 5,77 g der aus Beispiel 2 (a) gewonnenen DL-o( -((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino)-2-thiophenessigsäure und 3,55 g Dicyclohexylcarbodiimid in 80 ml8.8 g of the diphenylmethyl ester obtained from process step (a) together with 5.77 g of the DL-o (- (((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) -2-thiophenacetic acid obtained from Example 2 (a) and 3.55 g of dicyclohexylcarbodiimide in 80 ml
6098 16/ 1 CH 16098 16/1 CH 1
Tetrahydrofuran während 24 Stunden bei O0C gerührt. Das Tetrahydrofuran wird abgedampft unter Vakuum und das Produkt wird erhalten aus dem Filtrat durch Umkristallisieren aus Tetrahydro furan/Petroläther-Gemiseh. Man erhält beige Kristalle der oben angegebenen Estersubstanz mit einem Schmelzpunkt von 104 bis 1060C. Tetrahydrofuran was stirred at 0 ° C. for 24 hours. The tetrahydrofuran is evaporated off under vacuum and the product is obtained from the filtrate by recrystallization from tetrahydrofuran / petroleum ether mixture. This gives beige crystals of the above Estersubstanz having a melting point of 104-106 0 C.
c) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3-■ (((5-methyT-T,3,4-thiadiazol-2-yl)thio)methyl)-S-oxo-S 1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure c) 7β - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3- ■ (((5-methyT-T, 3,4-thiadiazol-2-yl) thio) methyl) -S-oxo-S 1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
Das Produkt aus Verfahrensschritt (b) wird mit Trifluoressigsäure und Anisol bei O0C behandelt und dann bei 8O°G..jnit Kalium cyanat unter Einhaltung eines pH-Wertes von 7,8 nachbehandelt entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 1 (e). Das oben angegebene gewünschte Produkt erhält man nach Umkristallisieren aus Tetrahydrofuran/Petroläther-Gemisch als ein beiges Pulver mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 157°C (unter Zersetzung).The product from process step (b) is treated with trifluoroacetic acid and anisole at 0 ° C. and then aftertreated at 80 ° C. with potassium cyanate while maintaining a pH of 7.8 according to the procedure of example 1 (e). The desired product indicated above is obtained after recrystallization from a tetrahydrofuran / petroleum ether mixture as a beige powder with a melting point of 155 to 157 ° C. (with decomposition).
7B- ("("( (Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thienyl)acetyl)amino)-3—(((5-methyl-1,3,4-thiädiäzol-2-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure als Kaliumsalz 7B- ("(" ((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - ((((5-methyl-1,3,4- t hiadiaezol-2-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid as the potassium salt
Eine äquimolare wässrige Lösung des Endproduktes aus Beispiel mit Kaliumbicarbonat wird gefriergetrocknet unter Erzeugung eines beigen Pulvers, nämlich des oben angegebenen Kaliumsalzes, mit einem Schmelzpunkt von 194 bis 196°C (unter Zersetzung).An equimolar aqueous solution of the end product from example with potassium bicarbonate is freeze-dried to produce a beige powder, namely the potassium salt specified above a melting point of 194 to 196 ° C (with decomposition).
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2,0)oct-2-en-2-carbonsäure 7ß - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-3-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -e-oxo-S- thia-i-azabicyclo- (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
a) ' DL-o( -B rQm-3-th iophenessigsäure a) ' DL-o (-B rQm-3-th iophenacetic acid
2-Thienylbromid wird mit Butyllithium und Chloral behandelt, um 2-((1-Hydroxy-2-trichlor)äthyl)thiaphen zu erhalten, welches dann2-Thienyl bromide is treated with butyllithium and chloral in order to 2 - ((1-Hydroxy-2-trichloro) ethyl) thiaphene, which then
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mit Natriummethoxid behandelt wird, um o( -Methoxy-3-thienylessigsäure zu gewinnen (Gronowitz et al., Ark. Chemi., 17, 561 (1961)).treated with sodium methoxide to obtain o (-methoxy-3-thienylacetic acid (Gronowitz et al., Ark. Chemi., 17 , 561 (1961)).
Man fügt 150 ml 30 %iges Bromwasserstoff in Essigsäure zu einer Lösung von 16 g (100 mM) (o(-Methoxy-3-thienyl)essigsäure in 50 ml Eisessig hinzu. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 24 Stunden stehengelassen und dann in Eiswasser eingegossen. Die Lösung wird dreimalig mit je 60 ml Äther ausextrahiert. Die Ätherphase wird mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand, 18g der rohen oben angegebenen Säure, werden aus Cyclohexan umkristallisiert; Ausbeute 14 g; Schmelzpunkt 80 bis 82°C.150 ml of 30% strength hydrogen bromide in acetic acid are added to a solution of 16 g (100 mM) (o (-methoxy-3-thienyl) acetic acid in Add 50 ml of glacial acetic acid. The mixture is at room temperature left to stand for 24 hours and then poured into ice water. The solution is extracted three times with 60 ml of ether each time. The ether phase is washed with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue, 18g the crude acid indicated above, are recrystallized from cyclohexane; Yield 14 g; Melting point 80 to 82 ° C.
b) DL-o( -Azido-3-thiophenessigsäure b) DL-o (-azido-3-thiophene acetic acid
4 g (62 mM) Natriumazid und 3,5 g (33 mM) Natriumcarbonat werden zu einer Lösung von 12 g (54 mM) DL-o( -Brom-3-thiophenessigsäure in 75 ml Aceton (96 %) hinzugegeben. Das Gemisch wird bei Zimmertemperatur während 12 Stunden im Dunklen gerührt und nach dieser Zeit wird das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand wird in 75 ml Wasser aufgelöst. 50ml Äther werden hinzugefügt, die wässrige Phase wird mit 2 N Schwefelsäure angesäuert und schnell zweimalig mit je 50 ml Äther extrahiert. Nach dem Waschen der Ätherlösung mit Wasser und Trocknen über Natriumsulfat werden die vereinigten Ätherphasen eingedampft. Eine Umkristallisierung des Rückstandes aus Cyclohexan führt zu 7,4 g von weißen Kristallen, der oben angegebenen Säure, mit einem Schmelzpunkt von 58 bis 59°C.4 g (62 mM) sodium azide and 3.5 g (33 mM) sodium carbonate are added to a solution of 12 g (54 mM) DL-o (-Bromo-3-thiopheneacetic acid added in 75 ml of acetone (96%). The mixture is stirred at room temperature for 12 hours in the dark and after this Time the solvent is evaporated and the residue is dissolved in 75 ml of water. 50ml of ether are added to the aqueous phase is acidified with 2N sulfuric acid and extracted quickly twice with 50 ml of ether each time. After washing the Ether solution with water and drying over sodium sulfate, the combined ether phases are evaporated. A recrystallization of the residue from cyclohexane leads to 7.4 g of white crystals, the acid indicated above, with a melting point from 58 to 59 ° C.
c) DIi'-oC -Amxno-3-thiöphenessigsäure c) DIi'-oC-Amxno-3-thiophenacetic acid
0,3 g Palladium/Bariumsulfat-Katalysator werden zu einer Lösung von 6 g DL-o( -Azido-3-thiophenessigsäure in 40 ml Äthanol und 40 ml 0,5 N Salzsäure hinzugefügt. Die Wasserstoffanlagerung wird bei etwa 4,2 atü durchgeführt und ist nach zwei Stunden beendet. Nach dem Filtrieren wird das Lösungsvolumen auf etwa 30 ml eingeengt. Wenn der pH-Wert auf 6,5 mit Ammoniak gebracht wird, scheidet sich die Aminosäure als ein weißes Pulver ab.0.3 g of palladium / barium sulfate catalyst are added to a solution of 6 g of DL-o (-azido-3-thiopheneacetic acid in 40 ml of ethanol and 40 ml of 0.5 N hydrochloric acid added. Hydrogen addition is carried out at about 4.2 atmospheres and takes two hours completed. After filtering, the solution volume is reduced to about 30 ml concentrated. When the pH is brought to 6.5 with ammonia, the amino acid precipitates as a white powder.
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Nach dem Waschen mit Äthanol/Wasser-Gemisch und nach dem Trocknen erhält man 3,Sg des oben angegebenen Produktes mit einem Schmelzpunkt von 283 bis 285°C.After washing with an ethanol / water mixture and drying, 3.1 g of the above product with a melting point is obtained from 283 to 285 ° C.
d) DL-oC - ((((4-Methoxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) -3-thiophenessigsäure d) DL-oC - ((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) -3-thiophenacetic acid
1,9 g (12,5 mM) DL-o( -Amino-3-thipphenessigsäure und 1 g Magnesiumoxid werden in 25 ml Wasser und 25 ml Dioxan verrührt. Nach dem Rühren während einer Stunde werden 3,0 g (15 mM) ((p-Methoxybenzyl)oxy)carbonylazid hinzugefügt. Das Rühren wird während 24 Stunden fortgesetzt. Das Gemisch wird dann filtriert und mit 20 ml Äther extrahiert. Man gibt zu dem Filtrat 50 ml Essigester und 20 g Dowex 50 (H -Form) und rührt die Mischung während zwei Stunden intensiv. Die Essigesterphase wird dann abgetrennt, mit 50 ml Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingedampft. Der ölige Rückstand kristallisiert nach der Hinzufügung von Pentan und ergibt 3,4 g eines weißen kristallinischen Pulvers, nämlich der oben angegebenen Säure, mit einem Schmelzpunkt von 118°C (unter Zersetzung).1.9 g (12.5 mM) DL-o (-amino-3-thipphenacetic acid and 1 g magnesium oxide are stirred in 25 ml of water and 25 ml of dioxane. After stirring for one hour, 3.0 g (15 mM) ((p-methoxybenzyl) oxy) carbonylazide are added added. Stirring is continued for 24 hours. The mixture is then filtered and washed with 20 ml of ether extracted. 50 ml of ethyl acetate and 20 g of Dowex 50 (H form) are added to the filtrate and the mixture is stirred for two Hours intense. The ethyl acetate phase is then separated off, washed with 50 ml of water, dried over sodium sulfate and evaporated. The oily residue crystallizes after the addition of pentane and gives 3.4 g of a white crystalline Powder, namely the acid specified above, with a melting point of 118 ° C (with decomposition).
e) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((((4-methoxyphenyl)methoxy)carbonyl) amino)(DL-3-thienyl)acetyl).amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure e) 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7β - ((((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) (DL-3-thienyl) acetyl) .amino) -8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
5 g des Produktes aus Verfahrensschritt (d) werden zusammen mit 1,5 g Triäthylamin und 1,8 g Chlorameisensäureäthylester in 50 ml Tetrahydrofuran in das gemischte Anhydrid überführt. Das gemischte Anhydrid wird mit einer Lösung von 4 g 7-Aminocephalosporansäure und 2,5 g Triäthylamin in Methylenchlorid während 12 Stunden umgesetzt. Das Lösungsmittel wird dann aus der Lösung abgetrieben und die teilweise feste Rückstandssubstanz wird mit Wasser und einer kleinen Menge von Natriumcarbonat aufgelöst und mit 50 ml Essigester extrahiert. Die wässrige Phase wird abgekühlt, auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert mit 2 N Salzsäure und mit Essigester extrahiert. Die organische Phase wird dann mit aktivierter Kohle behandelt und eingeengt; man erhält 3,7 g eines hellbeigen Produktes, der oben angegebenen Substanz, mit einem Schmelzpunkt von 113°C (unter Zersetzung), welche aus Methylenchlorid/Petroläther-Gemisch umkristallisiert wird. 609816/10415 g of the product from process step (d) together with 1.5 g of triethylamine and 1.8 g of ethyl chloroformate in 50 ml Tetrahydrofuran converted into the mixed anhydride. The mixed anhydride is mixed with a solution of 4 g of 7-aminocephalosporanic acid and 2.5 g of triethylamine reacted in methylene chloride for 12 hours. The solvent is then removed from the Solution driven off and the partially solid residue substance is mixed with water and a small amount of sodium carbonate dissolved and extracted with 50 ml of ethyl acetate. The aqueous phase is cooled, acidified to a pH of 2.5 with 2 N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate. The organic phase is then treated with activated charcoal and concentrated; 3.7 g of a light beige product, the substance indicated above, with a melting point of 113 ° C. (with decomposition) are obtained, which is recrystallized from methylene chloride / petroleum ether mixture. 609816/1041
f) 3-( (Acetyloxy)methyl)-7ß-( (((aminocarbonyl) amino) (DL-3-thienyl)acetyl)amino)-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2.Q)oct- f) 3- ((Acetyloxy) methyl) -7ß- ((((aminocarbonyl) amino) (DL-3-thienyl) acetyl) amino) -S-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2.Q) oct -
2-en-2-carbonsäure2-en-2-carboxylic acid
Das Produkt aus Beispiel 6, Verfahrensschritt (e) wird mit 15 ml Trifluoressigsäure verrührt und so aufgearbeitet, wie es in Beispiel 89 beschrieben worden ist; nach der Umsetzung mit Kaliumcyanat nach Art des Beispieles 89 entsteht die oben angebene Substanz.The product from Example 6, process step (e) is 15 ml Stirred trifluoroacetic acid and worked up as described in Example 89; after implementation with Potassium cyanate in the manner of Example 89 produces the substance indicated above.
g) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-thienyl)acetyl)amino)-3-(((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-δ-ΰιΐβ-ΐ-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure g) 7ß - (((((aminocarbonyl) amino) (DL-3-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((i-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -δ-οχο- δ-ΰιΐβ-ΐ-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
Die aus Verfahrensschritt (f) gewonnene 3--((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(DL-3-thienyl)acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure wird mit 1-MethyliH-tetrazol-5-thiol nach der Verfahrensweise von Beispiel 89 (f) behandelt und man erhält dabei die oben angegebene Substanz.The 3 - ((acetyloxy) methyl) -7ß - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-3-thienyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo obtained from process step (f) (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid is with 1-MethyliH-tetrazole-5-thiol according to the procedure of Example 89 (f) treated and the above-mentioned substance is obtained.
Die 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH~tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2. O) oct-2-en-2-carbonsäure kann auch durch Ausführung der Verfahrensweise bei Beispiel 2 hergestellt werden unter Einsatz von DL-3-Thienylglycin anstelle des dort in Verfahrensschritt (a) von Beispiel 90 verwendeten DL-2-Thienylglycins. The 7β - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-3-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-iH ~ tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5 -thia-1-azabicyclo (4.2. O) oct-2-en-2-carboxylic acid can also be prepared by performing the procedure in Example 2 under Use of DL-3-thienylglycine instead of the DL-2-thienylglycine used there in process step (a) of Example 90.
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1 -methyliH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo(4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäure 7ß - (((((Aminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((1 -methyliH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -δ-οχο-5-thia- i-azabicyclo (4.2.O) oct-2-en-2-carboxylic acid
a) D-o( -((((4-Methoxyphenyl)methoxy)carbonyl)amino-2-thiophenessigsäure a) Do (- ((((4-methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino-2-thiophenacetic acid
15,7 g D-(2-Thienyl)glycin (Schmelzpunkt 218 bis 219°C, hergestellt aus dem Racemat mit D-Camphor-10-sulfonsäure) und 8 g Magnesiumoxid werden in 200 ml Wasser suspendiert. Zu dieser Suspension wird eine Lösung von 22,8 g (p-Methoxyphenyl)-15.7 g of D- (2-thienyl) glycine (melting point 218 to 219 ° C., prepared from the racemate with D-camphor-10-sulfonic acid) and 8 g Magnesium oxide are suspended in 200 ml of water. A solution of 22.8 g (p-methoxyphenyl) -
6098 16/104 16098 16/104 1
methoxycarbonylazid in 200 ml Dioxan hinzugefügt und diese Mischung wird während 3 Tagen bei Zimmertemperatur gerührt. Das Gemisch wird filtriert, das Filtrat wird einmalig mit Äther extrahiert/ die wässrige Phase wird mit Essigester überschichtet, auf etwa 100C gekühlt und auf einen pH-Wert von 2 mit verdünnter Salzsäure angesäuert. Die wässrige Phase wird einmalig mit Essigester extrahiert, die vereinigten Extrakte werden einmalig mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand kristallisiert nach Anreiben mit Petrolather. Das Rohprodukt, die oben angegebene Säure, wird aus Essigester/ Petroläther-Gemisch umkristallisiert und ergibt 25,2 g mit einem Schmelzpunkt von 65 bis 67°C.methoxycarbonylazid in 200 ml of dioxane is added and this mixture is stirred for 3 days at room temperature. The mixture is filtered, the filtrate is extracted once with ether / the aqueous phase is covered with a layer of ethyl acetate, cooled to about 10 ° C. and acidified to a pH of 2 with dilute hydrochloric acid. The aqueous phase is extracted once with ethyl acetate, the combined extracts are washed once with water, dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue crystallizes after trituration with petroleum ether. The crude product, the acid given above, is recrystallized from an ethyl acetate / petroleum ether mixture and gives 25.2 g with a melting point of 65 to 67.degree.
b) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((((4-methoxyphenyl)methoxy)-carbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-S- azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure b) 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7ß - (((((((4-methoxyphenyl) methoxy) -carbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -S- azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
3,2 g (0,01 Mol) des Produktes aus Verfahrensschritt (a) werden in 40 ml Methylenchlorid und 1,1 ml N-Methylmorpholin zur Lösung gebracht. Die Lösung wird auf eine Temperatur von -15^C abgekühlt, es werden dann 1,3 ml Isobutylchlorformat hinzugesetzt und das Gemisch wird während 10 Minuten gerührt. Zu diesem Gemisch fügt man eine Lösung von 3,36 g (0,1012 Mol) an 7-Aminocephalosporansäure und 3,1 ml Triäthylamin in 40 ml Methylenchlorid hinzu. Das Gemisch wird während einer Stunde bei einer Temperatur von -5°C und während einer Stunde bei einer Temperatur von 5°C gerührt. Dieses Gemisch wird dann bis zur Trockne in einem Drehverdampfer eingedampft. Der feste Rückstand wird mit Äther angerieben und unter Saugen filtriert. Die Substanz wird dann in Eiswasser aufgelöst, mit Essigester überschichtet und auf einen pH-Wert von 2,5 angesäuert. Die Schichten werden getrennt, die wässrige Phase wird einmalig mit Essigester extrahiert, die vereinigten Essigesterextrakte werden mit Wasser gewaschen, mit Magnesiumsulfat getrocknet und eingeengt. Der Rückstand (4,9 g) wird in 200 ml Essigester aufgelöst und die Lösung wird mit aktivierter Kohle behandelt. Nach Abfiltrieren erhält man 2 g der oben angegebenen Säure in Form eines Kristallisats mit einem Schmelzpunkt von 142 bis 143°C (unter Zersetzung).3.2 g (0.01 mol) of the product from process step (a) are dissolved in 40 ml of methylene chloride and 1.1 ml of N-methylmorpholine brought. The solution is cooled to a temperature of -15 ^ C, 1.3 ml of isobutyl chloroformate are then added and that The mixture is stirred for 10 minutes. A solution of 3.36 g (0.1012 mol) of 7-aminocephalosporanic acid is added to this mixture and 3.1 ml of triethylamine in 40 ml of methylene chloride are added. The mixture is for one hour at a temperature of -5 ° C and stirred for one hour at a temperature of 5 ° C. This mixture is then put to dryness in a rotary evaporator evaporated. The solid residue is rubbed with ether and filtered with suction. The substance is then in Dissolved ice water, covered with ethyl acetate and acidified to a pH value of 2.5. The layers are separated that aqueous phase is extracted once with ethyl acetate, the combined ethyl acetate extracts are washed with water, with Magnesium sulfate dried and concentrated. The residue (4.9 g) is dissolved in 200 ml of ethyl acetate and the solution is with activated carbon treated. After filtering off, 2 g of the above acid are obtained in the form of crystals with a Melting point from 142 to 143 ° C (with decomposition).
6098 16/104 16098 16/104 1
c) 3-((Acetyloxy) methyl)-7ß-( ((o( -amlno-D-2-thienyl) acetyl) -amino)-S-oxo-S-thia-i-azabicyclo(4.2«0)oct-2-en-2-carbonsäure c) 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7ß- (((o (-amlno-D-2-thienyl) acetyl) -amino) -S-oxo-S-thia-i-azabicyclo (4.2 «0) oct -2-en-2-carboxylic acid
2,Og des Produktes aus Verfahrensschritt (b) werden bei einer Temperatur von -5°C zu einem Gemisch aus 10 ml Trifluoressigsäure und 4 ml Anisol hinzugegeben. Das Gemisch wird während 10 Minuten gerührt und dann eingeengt in einem Drehverdampfer. Der Rückstand wird mit Äther behandelt und unter Saugen abfiltriert. Die Rohsubstanz der oben angegebenen Säure in Form des Trifluoressigsäuresalzes wird in 50 ml Wasser aufgelöst. Zu dieser wässrigen Lösung werden 20 ml einer Lösung der Acetatform des Ionenaustauscherharzes Amberlite LA 1 in Isobutylmethylketon hinzugefügt. Das Gemisch wird während 2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Die Schichten werden dann getrennt, die wässrige Phase wird mehrmalig mit Ä'ther gewaschen und gefriergetrocknet ;fc:an erhält 1 g der oben angegebenen Säure.2, Og of the product from process step (b) are in a Temperature of -5 ° C was added to a mixture of 10 ml of trifluoroacetic acid and 4 ml of anisole. The mixture is during Stirred for 10 minutes and then concentrated in a rotary evaporator. The residue is treated with ether and filtered off with suction. The raw substance of the acid indicated above in the form of the trifluoroacetic acid salt is dissolved in 50 ml of water. 20 ml of a solution of the acetate form of the ion exchange resin Amberlite LA 1 in isobutyl methyl ketone are added to this aqueous solution added. The mixture is stirred for 2 hours at room temperature. The layers are then separated, the aqueous phase is washed several times with ether and freeze-dried ; fc: an receives 1 g of the acid given above.
d)' 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl) acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure d) ' 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7ß - ((((aminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
Ein Gemisch aus 1 g des Produktes aus Stufe (c) und 0,194 g Kallumcyanat in 7,5 ml Wasser werden schnell in einem vorerhitzten Bad bei 80°C aufgeheizt. Das Gemisch wird dann unmittelbar auf Zimmertemperatur wieder heruntergekühlt und über Nacht stehengelassen. Das Reaktionsgemisch wird dann auf ein Volumen von etwa 4 ml eingeengt und der pH-Wert wird auf 1,5 mit 2 N Salzsäure eingestellt. Die Ausfällung wird unter Saugen abfiltriert;man erhält 0,5 g der oben angegebenen Säure mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 160°C (unter Zersetzung).A mixture of 1 g of the product from step (c) and 0.194 g Kalumcyanat in 7.5 ml of water are quickly heated to 80 ° C in a preheated bath. The mixture is then instant cooled down to room temperature again and left to stand overnight. The reaction mixture is then made up to volume concentrated from about 4 ml and the pH is adjusted to 1.5 with 2N hydrochloric acid. The precipitate is filtered off with suction; man receives 0.5 g of the acid indicated above with a melting point of 155 to 160 ° C. (with decomposition).
e) 7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure e) 7ß - (((((Aminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
0,01 Mol des Produktes aus Verfahrensschritt (d) mit 0,011 Mol an 1-Methyl-iH-tetrazol-5~thiol werden in einem wässrigen Aceton bei einem pH-Wert von 7 gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 (f) erhitzt; man erhält die oben angegebene Säure.0.01 mol of the product from process step (d) with 0.011 mol of 1-methyl-iH-tetrazol-5-thiol in an aqueous acetone heated at pH 7 according to the procedure of Example 1 (f); the acid given above is obtained.
609816/1041609816/1041
7ß- ((((Methylaminocarbonyl)amino) (D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(( d-methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure7ß- ((((Methylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - (( d-methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
a) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((methylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-8-OXO-5-thia-1-azabicyclo(4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäure a) 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7β - ((((methylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -8-OXO-5-thia-1-azabicyclo (4.2.O) oct -2-en-2-carboxylic acid
1,5 g 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((o( -amino-D-2-thienyl)acetyl)-amino) -S-oxo-5-thia-i-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz aus Beispiel 7 (c) und 1,01 ml Triäthylamin werden bei einer Temperatur von O bis 5°C in 20 ml wasserfreiem Methylenchlorid aufgelöst. Zu der klaren Lösung setzt man 2,49 g einer 10 %igen Lösung von Methylisocyanat in Methylenchlorid hinzu. Dieses Gemisch wird während 2 Stunden bei 0 bis 5 C gerührt und dann eingeengt. Der Rückstand wird in etwas Wasser aufgenommen, mit Äther ausgeschüttelt, filtriert und mit 2 N Salzsäure angesäuert. Man erhält auf diese Weise 0,8 g der oben angegebenen Säure mit einem Schmelzpunkt von 178 bis 180°C (unter Zersetzung).1.5 g 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7ß - ((((o (-amino-D-2-thienyl) acetyl) -amino) -S-oxo-5-thia-i-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt from Example 7 (c) and 1.01 ml of triethylamine are anhydrous at a temperature of 0 to 5 ° C in 20 ml Dissolved methylene chloride. 2.49 g of a 10% solution of methyl isocyanate in methylene chloride are added to the clear solution added. This mixture is stirred at 0 ° to 5 ° C. for 2 hours and then concentrated. The residue turns into something Water taken up, extracted with ether, filtered and acidified with 2N hydrochloric acid. 0.8 g is obtained in this way the acid specified above with a melting point of 178 to 180 ° C (with decomposition).
b) 7ß-((((Methylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure b) 7ß - ((((Methylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
0,01 Mol des Produktes aus Verfahrensschritt (a) und 0,011 Mol 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thio.l werden gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 1 (f) zur Umsetzung gebracht; man erhält auf diese Weise die im Titel angegebene Säure.0.01 mol of the product from process step (a) and 0.011 mol 1-Methyl-iH-tetrazol-5-thio.l are according to the procedure of Example 1 (f) brought to implementation; in this way the acid indicated in the title is obtained.
7ß- ((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-pyridyl)acetyl)amino)-3-(((1 methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure 7β- ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-3-pyridyl) acetyl) amino) -3 - (((1 methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia -1-azabicyclo- (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
a) DL-o( - ((( (4-Methoxyphenyl)methoxy) carbonyl) amino) -3-pyridin~ essigsäure a) DL-o (- ((((4-Methoxyphenyl) methoxy) carbonyl) amino) -3-pyridine ~ acetic acid
DL-2-(3-Pyridyl)glycin (hergestellt aus Pyridin-3-aldehyd-durchDL-2- (3-pyridyl) glycine (made from pyridine-3-aldehyde-by
6098 16/10416098 16/1041
25A080425A0804
die Strecker-Synthese) wird umgesetzt mit (p-Methoxybenzyloxycarbonyl)azid entsprechend der Verfahrensweise, wie sie in Beispiel 2 (a) beschrieben worden ist. Man erhält auf diese Weise die oben angegebene Säure mit einem Schmelzpunkt von 155 bis 156°C (unter Zersetzung).the Strecker synthesis) is reacted with (p-methoxybenzyloxycarbonyl) azide according to the procedure as described in Example 2 (a). One receives on this Manner the above acid with a melting point of 155 to 156 ° C (with decomposition).
b) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((((4-methoxyphenyl)methoxy)-carbonyl) amino) (DL-3-pyridyl) acetyl) amino) -S-oxo-S-thia-'lazabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure b) 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7ß - (((((((4-methoxyphenyl) methoxy) -carbonyl) amino) (DL-3-pyridyl) acetyl) amino) -S-oxo-S-thia- 'Lazabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
Das Verfahrensprodukt aus Stufe (a) wird mit Isobutylchlorformat in Gegenwart von N-Methylmorpholin umgesetzt, worauf eine Reaktion mit 7-Aminocephalosporansäure gemäß der Verfahrensweise von Beispiel 95 (b) angeschlossen wird; man erhält auf diese Weise die oben angegebene Substanz.The process product from step (a) is made with isobutyl chloroformate reacted in the presence of N-methylmorpholine, whereupon a reaction with 7-aminocephalosporanic acid following the procedure of Example 95 (b); one receives on this Way the substance given above.
c) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-(((o( -amino-DL-3-pyridyl)acetyl)-amino)-8-0x0-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäuretrifluoressigsäuresalz c) 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7β - (((o (-amino-DL-3-pyridyl) acetyl) -amino) -8-0x0-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct -2-en-2-carboxylic acid trifluoroacetic acid salt
4 g des Verfahrensproduktes aus Stufe (b) werden bei einer Temperatur von -5°C zu einem Gemisch aus 50 ml Trifluoressigsäure und 20 ml Anisol hinzugesetzt. Nach 10 Minuten wird die Trifluoressigsäure abgedampft unter Vakuum. Der Rückstand wird mit Äther behandelt und filtriert;man erhält das oben angegebene Trifluoressigsäuresalz mit einem Schmelzpunkt von 138 bis 140°C (unter Zersetzung).4 g of the process product from step (b) are at one temperature from -5 ° C to a mixture of 50 ml of trifluoroacetic acid and 20 ml of anisole added. After 10 minutes the trifluoroacetic acid becomes evaporated under vacuum. The residue is treated with ether and filtered; the above-mentioned trifluoroacetic acid salt is obtained with a melting point of 138 to 140 ° C (with decomposition).
d) 3-((Acetyloxy)methyl)-7ß-((((aminocarbonyl)amino)(DL-3-pyridyl) acetyl)amino)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure d) 3 - ((Acetyloxy) methyl) -7β - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-3-pyridyl) acetyl) amino) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct -2-en-2-carboxylic acid
3,5 g des Verfahrensproduktes aus Stufe (c) und 1,09 g von Kaliumisocyanat werden über Nacht in 50 ml Wasser bei Zimmertemperatur verrührt. Das Reaktionsgemisch wird abfiltriert und das Filtrat gefriergetrocknet; man erhält die oben angegebene Säure.3.5 g of the process product from step (c) and 1.09 g of potassium isocyanate are overnight in 50 ml of water at room temperature stirred. The reaction mixture is filtered off and the filtrate is freeze-dried; the acid given above is obtained.
6098 16/104 16098 16/104 1
e) 7ß- ((( (Aminocarbonyl) amino)_ (DL-3-pyridyl) acetyl) amino) -3-(( Cl-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-S-oxo-S-thia-iazabicyclo(4.2.Q)oct-2-en-2-carbonsäure e) 7ß- ((((aminocarbonyl) amino) _ (DL-3-pyridyl) acetyl) amino) -3 - ((Cl-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -S-oxo- S-thia-iazabicyclo (4.2.Q) oct-2-en-2-carboxylic acid
Das Produkt aus Verfahrensstufe (d) zusammen mit 1-Methyl-1H~ tetrazol-5-thiol werden entsprechend der Verfahrensweise von Beispiel 39 (f) zur Umsetzung gebracht;man erhält die oben angegebene Säure.The product from process stage (d) together with 1-methyl-1H ~ tetrazole-5-thiol are prepared according to the procedure of Example 39 (f) reacted to give the one given above Acid.
Man erhält die in der etwas weiter unten listenmäßig aufgezählten Verfahrensprodukte, wenn man die in der darüberstehend tabellarisch angegebenen Ausgangsmaterialien anstelle der in den Beispielen 91, 94 und 97 verwendeten Ausgangsmaterialien DL-2-Thienylglycin, DL-3-Thienylglycin und DL-3-Pyridylglycin verwendet:The products of the process listed in the list below are obtained if the products in the table above are listed indicated starting materials instead of the starting materials used in Examples 91, 94 and 97 DL-2-thienylglycine, DL-3-thienylglycine and DL-3-pyridylglycine used:
für Beispiele 98 bis 117 DL-2-Furylglycin
DL-3-Furylglycin
DL-2-Pyrrylglycin
DL-3-Pyrrylglycin
DL-2-Pyridylglycin
DL-4-Pyridy!glycin
DL-2-Thiazolylglycin
DL-5-Thiazolylglycin
DL-S^-Isothiazolylglycin
DL-5-IsothiazoIy!glycin
DL-2-Oxazolylglycin
DL-5-Oxazolylglycin
DL-3-Isoxazolylglycin
DL-5-Isoxazolylglycin
DL-3-(1,2,4-Thiadiazolyl)glycin
DL-5-(1,2,4-Thiadiazolyl)glycin
DL-5-(1-Methyltetrazolyl)glycin
DL-2-(5-Chlorthienyl)glycin
DL-3-(4-Methylthienyl)glycin
DL-2-(4-Chorpyrryl)glycin for Examples 98 to 117 DL-2-furylglycine
DL-3-furylglycine
DL-2-pyrrylglycine
DL-3-pyrrylglycine
DL-2-pyridylglycine
DL-4-pyridyl glycine
DL-2-thiazolylglycine
DL-5-thiazolylglycine
DL-S ^ -Isothiazolylglycine
DL-5-isothiazolyl glycine
DL-2-oxazolylglycine
DL-5-oxazolylglycine
DL-3-isoxazolylglycine
DL-5-isoxazolylglycine
DL-3- (1,2,4-thiadiazolyl) glycine
DL-5- (1,2,4-thiadiazolyl) glycine
DL-5- (1-methyltetrazolyl) glycine
DL-2- (5-chlorothienyl) glycine
DL-3- (4-methylthienyl) glycine
DL-2- (4-chloropyrryl) glycine
6098 16/10416098 16/1041
Tabellarische Liste der Verfahrensprodukte der Beispiele98 bis 117Tabular list of the process products of Examples 98 to 117
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-furyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2,0)oet-2-en-2-carbonsäure; 7ß - (((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-furyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -e-oxo-S- thia-i-azabicyclo- (4.2,0) oet-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-furyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7ß - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-3-furyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo- (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-pyrryl)acetyl)amino)-3-(((1-methy1-1H~tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7ß - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-2-pyrryl) acetyl) amino) -3 - (((1-methy1-1H ~ tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo- (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-pyrryl)acetyl) amino-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-S-ylJthioJmethyD-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7ß - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-3-pyrryl) acetyl) amino-3 - (((1-methyl-iH-tetrazol-S-ylJthioJmethyD-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo- (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-pyridyl)acetyl)amino-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7β - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-pyridyl) acetyl) amino-3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -e-oxo-S-thia -i-azabicyclo- (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-4-pyridyl)acetyl)amino) -3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-i-azabicyclo-(4.2.0)oct-2~en-2-carbonsäure ?7ß - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-4-pyridyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -e-oxo-S- thia-i-azabicyclo- (4.2.0) oct-2 ~ ene-2-carboxylic acid ?
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-thiazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7β - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-thiazolyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-thiazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methy1-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7ß - ((((aminocarbonyl) amino) (DL-5-thiazolyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methy1-1H-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -δ-οχο-5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino(DL-3-isothiazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure7β - ((((Aminocarbonyl) amino (DL-3-isothiazolyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia -1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
7ß-{(((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-Isothiazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7β - {(((Aminocarbonyl) amino) (DL-5-isothiazolyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-oxazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure 7β - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2-oxazolyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid
609816/1041609816/1041
7ß-((((Aminocarbonyl) amino) (DL-5-oxozolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7β - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-5-oxozolyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß- ((((Aminocarbonyl)amino) (DL-3-isoxazolyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-e-oxo-S-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7ß- ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-3-isoxazolyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -e-oxo-S- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-isoxazolyl)acetyl)amino)-3-(( d-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo (4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäure;7ß - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-5-isoxazolyl) acetyl) amino) -3 - (( d-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -δ-οχο-5-thia-i-azabicyclo (4.2.O) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß- ((((Aminocar-bonyl) amino) (DL-3- (1,2,4-thiadiazolyl))acetyl) amino)-3-((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7ß- ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-3- (1,2,4-thiadiazolyl)) acetyl) amino) -3 - ((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-S-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-(1,2,4-thiadiazolyl))acetyl)-amino)-3-(((1~methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo~5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7ß - (((((Aminocarbonyl) amino) (DL-5- (1,2,4-thiadiazolyl)) acetyl) -amino) -3 - (((1 ~ methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-5-(1-methyltetrazolyl))acetyl)-amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7β - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-5- (1-methyltetrazolyl)) acetyl) -amino) -3 - (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -δ -οχο-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-(5-Chlorthienyl))acetyl)-amino)-3-(((1-methyl-1H~tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-S-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; 7β - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2- (5-chlorothienyl)) acetyl) -amino) -3 - (((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8 -oxo-S-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-( (((Aminocarbonyl)amino)(DL-3-(4-methylthienyl))acetyl)-amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-δ-οχο-5-thia-1-azabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; und7β- ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-3- (4-methylthienyl)) acetyl) -amino) -3 - (((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -δ -οχο-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid; and
7ß-((((Aminocarbonyl)amino)(DL-2-(4-chlorpyrryl))acetyl)-amino) 3-3 (( d-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio)methyl) -8-oxo-5~-thia-1-äzabicyclo(4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure. 7ß - ((((Aminocarbonyl) amino) (DL-2- (4-chloropyrryl)) acetyl) -amino) 3-3 ((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid.
Durch Ausführen der Verfahrensweise von Beispiel 96, jedoch unter Einsatz der nachfolgend tabellarisch Ausgangsmaterialien anstelle des in Beispiel 96 verwendeten Methylisocyanats erhält man die weiter unten tabellarisch aufgezählten Verfahrensprodukte: By carrying out the procedure of Example 96, but using the starting materials in the table below instead of the methyl isocyanate used in Example 96, the process products listed in the table below are obtained:
60981 6/ 1 OA 160981 6/1 OA 1
Äthylisocyanat Propylisocyanat i-Propylisocyanat Butylisocyanat i-Butylisocyanat t-Butylisocyanat PentylisocyanatEthyl isocyanate propyl isocyanate i-propyl isocyanate Butyl isocyanate i-butyl isocyanate t-butyl isocyanate Pentyl isocyanate
7ß-((((Äthylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2~en-2-carbonsäure;7β - ((((ethylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - ((d-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5-thia -1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-ene-2-carboxylic acid;
7ß-((((Propylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methy1-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.O)oct-2-en-2-carbonsäure;7ß - ((((Propylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methy1-1H-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo (4.2.O) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((i-Propylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7β - ((((i-Propylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7ß - ((((Butylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((i-Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure;7ß - ((((i-Butylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid;
7ß-((((t-Butylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1-azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure; und7ß - ((((t-Butylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - (((1-methyl-1H-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo- 5-thia-1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid; and
7ß-((((Pentylaminocarbonyl)amino)(D-2-thienyl)acetyl)amino)-3-(((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl)thio)methyl)-8-oxo-5-thia-1 -azabicyclo (4.2.0)oct-2-en-2-carbonsäure.7ß - ((((Pentylaminocarbonyl) amino) (D-2-thienyl) acetyl) amino) -3 - ((((1-methyl-iH-tetrazol-5-yl) thio) methyl) -8-oxo-5- thia-1 -azabicyclo (4.2.0) oct-2-en-2-carboxylic acid.
In ähnlicher Weise kann man durch Verwendung des MethylisocyanatsSimilarly, one can use the methyl isocyanate
609816/1041609816/1041
aus Beispiel 8 oder der Alkylisocyanate der Beispiele 30 bis anstelle des Kaliumcyanats in den Beispielen 1, 4 und 9 bis 29 andere erfindungsgemaße Verbindungen herstellen.from Example 8 or the alkyl isocyanates of Examples 30 to instead of the potassium cyanate in Examples 1, 4 and 9 to 29 prepare other compounds of the invention.
Durch Ausführung der Verfahrensweisen gemäß den Beispielen 90 oder 92, unter Verwendung von substituierten 7-Aminocephalosporansäurederivaten, wie sie in der nachfolgenden Spalte A angeführt sind, erhält man Produkte, die in der Spalte B angeführt sind:By carrying out the procedures according to Examples 90 or 92, using substituted 7-aminocephalosporanic acid derivatives, as listed in column A below, products listed in column B are obtained are:
Spalte 1Column 1
Spalte BColumn B
t 't '
CH2-S-R4 CH 2 -SR 4
COOR.COOR.
CH2-S-R4 CH 2 -SR 4
COOR3 COOR 3
R.R.
125125
126126 127127
ifif
N NN N
6098 1 6/ 1 OA 16098 1 6/1 OA 1
R.R.
128 129128 129
-130 131 132 133 134-130 131 132 133 134
-CH.-CH.
-O-C-CH--O-C-CH-
N NN N
IkIk
C4H9 C 4 H 9
N NN N
fN C2H5 f N C 2 H 5
XlXl
CH3 N NCH 3 NN
CHCH
N NN N
κ Sκ S
N CH3 N CH 3
N NN N
Jl "Jl "
C2H5 N NC 2 H 5 NN
JlJl
135135
CH3 CH 3
N NN N
IlIl
N
I
HN
I.
H
136136
609816/1041609816/1041
BeisDiel -127BeisDiel -127
R.R.
-S^ 25 -S ^ 25
138138
f-<o.f- <o.
N NN N
139139
N NN N
"140 -O- "140 -O-
CH.CH.
141141
N NN N
4 j-4 j-
CH-CH-
142142
N NN N
143143
-CH-CH
6098 16/10^16098 16/10 ^ 1
CH.CH.
Beispiel 144 Example 144
N-N-
ι ιι ι
CH-CH-
145145
N NN N
146146
-CH2-O-C-CH 2 -OC
N NN N
H Il .CH-H Il .CH-
147147
-CH2-O-C-CH2 -CH 2 -OC-CH 2
OCH-OCH-
j O j O
148148
N. HN. H
149149 -150-150
-CH-CH
O.O.
N _CH-N _CH-
N i—CH-N i — CH-
-N-N
6098 16/10416098 16/1041
151151
R.R.
flfl
-CH2-O-C-CH3 -CH 2 -OC-CH 3
152152
N NN N
-JLA-JLA
153153
J N Y N
154 H-154 H-
-H-H
;n; n
155155
H ,_ CH-H, _ CH-
156156
ηη
"157"157
609816/ 1 04 1609816/1 04 1
Beispiel 158 Example 158
R.R.
-f-<o-f- <o
159159
H-H-
CH.CH.
160160
-H-H
161161
H5C2 H 5 C 2
162162
-CH-CH
Λ οΛ ο
163163
164164
Si (CH3)Si (CH 3 )
60981 6/1 OU 160981 6/1 OU 1
Ψ O Ψ O
CH-CH-
R.R.
165165
Sn (CH3) N-i, Sn (CH 3 ) Ni,
166166
Si (C2H5)Si (C 2 H 5 )
N NN N
CH-CH-
167 Sn (C2H5)167 Sn (C 2 H 5 )
N NN N
1N N^ 1 NN ^
CH,CH,
168168
Ca/2Approx / 2
N NN N
IlIl
-sr1 -sr 1
CH.CH.
169169
Mg/2Mg / 2
CH.CH.
170170
NaN / A
N NN N
CH.CH.
171171
NaN / A
6098 1 6/6098 1 6 /
CH.CH.
172 Al/3172 Al / 3
6098 1 6/ 1 (H 16098 1 6/1 (H 1
CH3 CH 3
· N N · N N
173 [CH3NH3P173 [CH 3 NH 3 P
CH3 CH 3
N NN N
T74 KC6H5CH2J2NH2P Jl J1_CH T74 KC 6 H 5 CH 2 J 2 NH 2 P Jl J1_ CH
Claims (20)
R4 ist eine der nachfolgenden Gruppen:14. A compound according to claim 1 with the general formula I given there, characterized in that the substituents in this general formula have the following meanings: R 1 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl having 3 to 7 carbon atoms, cycloalkenyl having 3 to 7 carbon atoms, cycloalkadienyl with 3 to 7 carbon atoms, phenyl, phenyl-lower alkyl and halogen-, hydroxy-, lower-alkyl- or lower-alkoxy-substituted phenyl or phenyl-lower alkyl; R 2 is hydrogen or lower alkyl; R 3 is hydrogen, lower alkyl, phenyl lower alkyl, diphenyl lower alkyl, tri (lower alkyl) silyl, tri (lower alkyl) stannyl, a salt-forming ion, halogen, lower alkyl or lower alkoxy substituted phenyl lower alkyl or the group -CH 2 -O-CO-R with the meaning of lower alkyl, phenyl, phenyl lower alkyl and halogen, lower alkyl, lower alkoxy substituted phenyl or phenyl lower alkyl and
R 4 is one of the following groups:
CH3 I.
CH 3
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