JPS60260550A - N−アシルフエニルアラニン類の製造法 - Google Patents
N−アシルフエニルアラニン類の製造法Info
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- JPS60260550A JPS60260550A JP59115431A JP11543184A JPS60260550A JP S60260550 A JPS60260550 A JP S60260550A JP 59115431 A JP59115431 A JP 59115431A JP 11543184 A JP11543184 A JP 11543184A JP S60260550 A JPS60260550 A JP S60260550A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明はN−アシルフェニルアラニン類の製造法に関わ
るものである。さらに詳しくはN−アシル−β−フェニ
ルセリン類を還元触媒および強酸の存在下、リン酸トリ
エステル系溶媒中で接触還元してN−アシルフェニルア
ラニンを製造する方法に関するものである。
るものである。さらに詳しくはN−アシル−β−フェニ
ルセリン類を還元触媒および強酸の存在下、リン酸トリ
エステル系溶媒中で接触還元してN−アシルフェニルア
ラニンを製造する方法に関するものである。
N−アシルフェニルアラニン類は置換または無置換のフ
ェニルアラニンの前駆体として重要な化合物である。と
くに、無置換のN−アシルフェニルアラニンは低カロリ
ーの人工甘味剤として最近注目されているアスパルテー
ムの原料となるL−フェニルアラニ/の中間体として重
要な化合物であシ、例えば、N−アセチルフェニルアラ
ニンに酵素アシラーゼを作用させることにより容易にL
−フェニルアラニンを製造することができる。
ェニルアラニンの前駆体として重要な化合物である。と
くに、無置換のN−アシルフェニルアラニンは低カロリ
ーの人工甘味剤として最近注目されているアスパルテー
ムの原料となるL−フェニルアラニ/の中間体として重
要な化合物であシ、例えば、N−アセチルフェニルアラ
ニンに酵素アシラーゼを作用させることにより容易にL
−フェニルアラニンを製造することができる。
(従来の技術)
N−アシルフェニルアラニン類の製造法としては、従来
、N−アセチルグリシンまたはN−ベンゾイルグリシン
とベンズアルデヒド類とを縮合させて2−メチル(また
はフェニル)−4−ベンジリデン−5−オキサシロン類
を得て、これを加水分解して相当するα−アシルアミノ
桂皮酸類としたのち、さらに接触還元する方法が一般的
である(例えば、organic 5ynthesis
、coll、vol、 2巻、1頁、491頁(194
3年))。しかしながら、この方法はN−アセチルグリ
シンまたはN−ベンゾイルグリシンとベンズアルデヒド
類との縮合を無水酢酸中、酢酸す) IJウムの存在下
に加熱還流下に実施するので、種々の副生物を伴う反応
であり、一般に得られる2−メチル(またはフェニル−
4−ベンジリデン−5−オキサシロンの品質が悪く、ま
た収率も低いなどの欠点のある方法である。またコバル
トカルボニル触媒下に塩化ベンジル、アセトアミド、−
酸化炭素および水素とからN−アセチルフェニルアラニ
ンを製造する方法(特公昭57−37585号)、ある
いはスチレンオキシド、アセトアミド、−酸化炭素およ
び水素をコノ(ルトカルボニルならびにチタンイソプロ
ボキンドの触媒存在下に反応させてN−アシルフェニル
アラニンを製造する方法(特開昭58−85845号)
も開示されている。しかし、これらの方法はいずれも高
温・高圧下での反応であシ、工業的には装置上の制約お
よび危険を伴う方法である。このように従来の方法はい
ろいろな欠点があシ、工業的製法としては必ずしも満足
できる方法とは言えない。
、N−アセチルグリシンまたはN−ベンゾイルグリシン
とベンズアルデヒド類とを縮合させて2−メチル(また
はフェニル)−4−ベンジリデン−5−オキサシロン類
を得て、これを加水分解して相当するα−アシルアミノ
桂皮酸類としたのち、さらに接触還元する方法が一般的
である(例えば、organic 5ynthesis
、coll、vol、 2巻、1頁、491頁(194
3年))。しかしながら、この方法はN−アセチルグリ
シンまたはN−ベンゾイルグリシンとベンズアルデヒド
類との縮合を無水酢酸中、酢酸す) IJウムの存在下
に加熱還流下に実施するので、種々の副生物を伴う反応
であり、一般に得られる2−メチル(またはフェニル−
4−ベンジリデン−5−オキサシロンの品質が悪く、ま
た収率も低いなどの欠点のある方法である。またコバル
トカルボニル触媒下に塩化ベンジル、アセトアミド、−
酸化炭素および水素とからN−アセチルフェニルアラニ
ンを製造する方法(特公昭57−37585号)、ある
いはスチレンオキシド、アセトアミド、−酸化炭素およ
び水素をコノ(ルトカルボニルならびにチタンイソプロ
ボキンドの触媒存在下に反応させてN−アシルフェニル
アラニンを製造する方法(特開昭58−85845号)
も開示されている。しかし、これらの方法はいずれも高
温・高圧下での反応であシ、工業的には装置上の制約お
よび危険を伴う方法である。このように従来の方法はい
ろいろな欠点があシ、工業的製法としては必ずしも満足
できる方法とは言えない。
(発明が解決しようとする問題点)
本発明者らは上記のようなN−アシルフェニル類の製造
技術の現状を踏まえ、よシ工業的な製造法について鋭意
検討した結果、先にグリシンとベンズアルデヒドから容
易に製造できるβ−フェニルセリンを原料とし、そのア
シル誘導体を直接接触還元してN−アシルフェニルアラ
ニンを製造スる新規な方法を見出し既に出願した(特願
昭59−40436号)。しかしながら、この方法はN
−アシルフェニルアラニンの新規な製法を提供したもの
の、目的物の収率は10チ未満と低く、工業化できる技
術とするには更に改良が必要であった。そこで収率の大
巾な向上を目的に鋭意検討した結果接触還元に際しであ
る種の酸を添加することによシ、還元反応が円滑に進行
しかつ収率の大巾な向上を達成できることがわかった。
技術の現状を踏まえ、よシ工業的な製造法について鋭意
検討した結果、先にグリシンとベンズアルデヒドから容
易に製造できるβ−フェニルセリンを原料とし、そのア
シル誘導体を直接接触還元してN−アシルフェニルアラ
ニンを製造スる新規な方法を見出し既に出願した(特願
昭59−40436号)。しかしながら、この方法はN
−アシルフェニルアラニンの新規な製法を提供したもの
の、目的物の収率は10チ未満と低く、工業化できる技
術とするには更に改良が必要であった。そこで収率の大
巾な向上を目的に鋭意検討した結果接触還元に際しであ
る種の酸を添加することによシ、還元反応が円滑に進行
しかつ収率の大巾な向上を達成できることがわかった。
ところが、強酸を反応系に添加する関係上、アシル基の
加水分解反応が副反応として誘起され、そのため反応の
選択率が低下する。
加水分解反応が副反応として誘起され、そのため反応の
選択率が低下する。
例えば、N−アセチル−β−フェニルセリンを05当量
のp−)ルエンスルホン酸の存在下に水中、60〜65
℃で接触還元反応を行うと、原料および還元生成物の加
水分解生成物であるβ−フェニルセリンならびにフェニ
ルアラニンがそれぞれ10チ以上副生じ、目的物のN−
アセチルフェニルアラニ/収率はおよそ65%である。
のp−)ルエンスルホン酸の存在下に水中、60〜65
℃で接触還元反応を行うと、原料および還元生成物の加
水分解生成物であるβ−フェニルセリンならびにフェニ
ルアラニンがそれぞれ10チ以上副生じ、目的物のN−
アセチルフェニルアラニ/収率はおよそ65%である。
本発明者らは、N−アシル−β−フェニルセリン類のア
シル基が加水分解する反応を抑制しつつ、N−アシルフ
ェニルアラニン類を製造する方法を種々検討シた結果、
N−アシル−β−フェニルセリン類をリン酸トリエステ
ル溶媒中で、酸および還元触媒の存在下に接触還元する
ことによシ、酸が存在するにも拘らず、原料および生成
物のアセチル基が加水分解された化合物の副生を顕著に
抑制し、目的のN−アシルフェニルアラニン類を高収率
で製造できることを見出し、本発明の方法に到達した。
シル基が加水分解する反応を抑制しつつ、N−アシルフ
ェニルアラニン類を製造する方法を種々検討シた結果、
N−アシル−β−フェニルセリン類をリン酸トリエステ
ル溶媒中で、酸および還元触媒の存在下に接触還元する
ことによシ、酸が存在するにも拘らず、原料および生成
物のアセチル基が加水分解された化合物の副生を顕著に
抑制し、目的のN−アシルフェニルアラニン類を高収率
で製造できることを見出し、本発明の方法に到達した。
(問題点を解決するための手段)
本発明は、式(1)
(式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ
キシ基またはメチレンジオキシ基を示しR3はメチル基
またはフェニル基を示す)で表わされるN−アシル−β
−フェニルセリン類ヲlJン酸トリエステル溶媒中で、
還元触媒および酸の存在下に接触還元して、式(II) (式中 R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、水酸基また
はメチレンジオキシ基を示しR3はメチル基またはフェ
ニル基を示す)で表わされるN−アシルフェニルアラニ
ン類を製造する方法である。
アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ
キシ基またはメチレンジオキシ基を示しR3はメチル基
またはフェニル基を示す)で表わされるN−アシル−β
−フェニルセリン類ヲlJン酸トリエステル溶媒中で、
還元触媒および酸の存在下に接触還元して、式(II) (式中 R4およびR5はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、水酸基また
はメチレンジオキシ基を示しR3はメチル基またはフェ
ニル基を示す)で表わされるN−アシルフェニルアラニ
ン類を製造する方法である。
本発明の方法で使用する原料は前記式(1)で表わされ
るN−アシル−β−フェニルセリン類でアル。
るN−アシル−β−フェニルセリン類でアル。
具体的な化合物として、N−アセチル−β−フエ! ニ
ルセリン、N−ベンゾイル−β−フェニルセリン、N−
7セチルーβ−(p−メチルフェニル)セリン、N−ベ
ンゾイル−β−(p−メチルフェニル)セリン、N−ア
セチル−β−(p−エチルフェニル)セリン、N−ベン
ゾイル−β−(p−エチルフェニル)セリン、N−アセ
チル−β−(p、−メトキシフェニル)セリン、N−ベ
ンゾイル−β−(p−メトキシフェニル)セリン、N−
アセチル−β−(m−フェノキシフェニル)セリン、N
−ペンソイル−β−(m−メトキシフェニル)セリフ、
N−アセチル−β−(3,4−ジメトキシフェニル)セ
リン、N−ペンソイル−β−(3,4−ジメトキシフェ
ニル)セリン、N7セチルーβ−(1η−フェノキシフ
ェニル)セリン、N−ベンゾイル−β−(m −フェノ
キシフェニル)セリン、N−アセチル−β−(p−ベン
ジルオキシフェニル)セリン、N−ペンソイル−β−(
p−ベンジルオキシフェニル)セリン、N−アセチル−
β−(m −ヘンシルオキシフェニル)セリン、N−ヘ
ンソイル−β−(m−ベンジルオキ・/フェニル)セリ
ン、N−アセチル−β−(3,4−ジベンジルオキシフ
ェニル)セリン、N−ベンゾイル−β−(3,4−ジベ
ンジルオキシフェニル)セリン、N−アセチル−β−(
3,4−ジメチレンジオキシフェニル)セリン、N−/
<ンソイルーβ−(5,4−メチレンジオキシフェニル
)セリン等が例示される。
ルセリン、N−ベンゾイル−β−フェニルセリン、N−
7セチルーβ−(p−メチルフェニル)セリン、N−ベ
ンゾイル−β−(p−メチルフェニル)セリン、N−ア
セチル−β−(p−エチルフェニル)セリン、N−ベン
ゾイル−β−(p−エチルフェニル)セリン、N−アセ
チル−β−(p、−メトキシフェニル)セリン、N−ベ
ンゾイル−β−(p−メトキシフェニル)セリン、N−
アセチル−β−(m−フェノキシフェニル)セリン、N
−ペンソイル−β−(m−メトキシフェニル)セリフ、
N−アセチル−β−(3,4−ジメトキシフェニル)セ
リン、N−ペンソイル−β−(3,4−ジメトキシフェ
ニル)セリン、N7セチルーβ−(1η−フェノキシフ
ェニル)セリン、N−ベンゾイル−β−(m −フェノ
キシフェニル)セリン、N−アセチル−β−(p−ベン
ジルオキシフェニル)セリン、N−ペンソイル−β−(
p−ベンジルオキシフェニル)セリン、N−アセチル−
β−(m −ヘンシルオキシフェニル)セリン、N−ヘ
ンソイル−β−(m−ベンジルオキ・/フェニル)セリ
ン、N−アセチル−β−(3,4−ジベンジルオキシフ
ェニル)セリン、N−ベンゾイル−β−(3,4−ジベ
ンジルオキシフェニル)セリン、N−アセチル−β−(
3,4−ジメチレンジオキシフェニル)セリン、N−/
<ンソイルーβ−(5,4−メチレンジオキシフェニル
)セリン等が例示される。
これらの化合物は、グリシンとベンズアルデヒド類を水
酸化ナトリウムの存在下に反応後、酸処理してβ−フェ
ニルセリン類を得、これをひきつづき常法によって無水
酢酸または塩化ベンゾイルでアシル化することによって
容易に製造することができる。β−フェニルセリフ類は
、とくに、グリシンとベンズアルデヒド類を水と疎水性
根溶媒の2層系で反応させる方法(%願昭58−139
455号、特願昭59−46529号)で効率よく製造
することができる。
酸化ナトリウムの存在下に反応後、酸処理してβ−フェ
ニルセリン類を得、これをひきつづき常法によって無水
酢酸または塩化ベンゾイルでアシル化することによって
容易に製造することができる。β−フェニルセリフ類は
、とくに、グリシンとベンズアルデヒド類を水と疎水性
根溶媒の2層系で反応させる方法(%願昭58−139
455号、特願昭59−46529号)で効率よく製造
することができる。
本発明の方法は、式(■)のN−アシル−β−7xニル
セリン類の接触還元反応を還元触媒ならびに酸の存在下
に、リン酸トリエステル系溶媒中で行なうところに特徴
がある。
セリン類の接触還元反応を還元触媒ならびに酸の存在下
に、リン酸トリエステル系溶媒中で行なうところに特徴
がある。
すなわち、本発明の方法で用いられる溶媒は原料及び生
成物に対する溶解力が比較的大きいりン酸トリエステル
で、とくにリン酸トリブチルが好ましい。
成物に対する溶解力が比較的大きいりン酸トリエステル
で、とくにリン酸トリブチルが好ましい。
溶媒の使用量は反応操作および反応後の後処理を考慮し
て、原料のN−アシル−β−フェニルセリン類類型重量
部対して1〜100重量部、好ましくは2〜50重量部
の範囲である。
て、原料のN−アシル−β−フェニルセリン類類型重量
部対して1〜100重量部、好ましくは2〜50重量部
の範囲である。
本発明の方法で用いる還元触媒は不−均一系の還元触媒
であり、パラジウム、白金、ロジウムまたはルテニウム
などを挙げることができるが、とくにパラジウムが好適
である。パラジウム等は、通常、種々の担体に担持した
形で用いられる。担体としては活性炭、硫酸バリウム、
アルミナ、シリカまたはフェライト等の種々の担体が用
いられ、これらの担体上へのパラジウムの担持量は通常
、1〜10重量%である。勿論、パラジウムブラックを
用いても反応には何ら差し支えない。
であり、パラジウム、白金、ロジウムまたはルテニウム
などを挙げることができるが、とくにパラジウムが好適
である。パラジウム等は、通常、種々の担体に担持した
形で用いられる。担体としては活性炭、硫酸バリウム、
アルミナ、シリカまたはフェライト等の種々の担体が用
いられ、これらの担体上へのパラジウムの担持量は通常
、1〜10重量%である。勿論、パラジウムブラックを
用いても反応には何ら差し支えない。
触媒の使用量は原料のN−アシル−β−フェニルセリン
類に対して0.5重量%以上、好ましくは1重量%以上
であシ、上限については特に限定はないが経済的見地よ
シ通常、20重量%以下で使用される。触媒の使用量が
0.5重量係より少ないと反応時間が著しく長くなシ好
ましくない。
類に対して0.5重量%以上、好ましくは1重量%以上
であシ、上限については特に限定はないが経済的見地よ
シ通常、20重量%以下で使用される。触媒の使用量が
0.5重量係より少ないと反応時間が著しく長くなシ好
ましくない。
また、本発明の方法で使用する酸としては塩酸臭化水素
酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸クロルスルホン
酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の脂肪族スル
ホン酸、あるいはペンゼ/スルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸、キシレンスルホン酸またはナフタリンスルホ
ン酸等の芳香族スルホン酸のような有機酸を挙げること
ができる。これらの駿は、通常、単独で用いられるが2
種類以上を併用しても何ら差支えない。その使用量は原
料のN−アシル−β−フェニルセリ/類に対して085
〜4当量、好ましくは01〜2当量である。酸の添加量
が005当量より少ない場合には還元反応に要する時間
が著しく長くなり、まfc、4当量よシ多くなると原料
及び生成物のアシル基の加水分解反応に伴う副生物が多
くなり好ましくない。本発明の方法ではこれ等の酸が反
応を円滑に進める。
酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸クロルスルホン
酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の脂肪族スル
ホン酸、あるいはペンゼ/スルホン酸、p−トルエンス
ルホン酸、キシレンスルホン酸またはナフタリンスルホ
ン酸等の芳香族スルホン酸のような有機酸を挙げること
ができる。これらの駿は、通常、単独で用いられるが2
種類以上を併用しても何ら差支えない。その使用量は原
料のN−アシル−β−フェニルセリ/類に対して085
〜4当量、好ましくは01〜2当量である。酸の添加量
が005当量より少ない場合には還元反応に要する時間
が著しく長くなり、まfc、4当量よシ多くなると原料
及び生成物のアシル基の加水分解反応に伴う副生物が多
くなり好ましくない。本発明の方法ではこれ等の酸が反
応を円滑に進める。
原料等の装入順序については特に限定はなく、例えば原
料をリン酸トリブチルに溶解または懸濁させ、さらに還
元触媒および強酸を添加し、反応容器内を窒素置換つづ
いて水素置換したのち、接触還元反応を行えばよい。還
元反応は常圧または加圧下のいずれでもよく、加圧下で
の反応であっても、とくに高圧にする必要はなく、通常
10Kg/ crt1以下で十分である。
料をリン酸トリブチルに溶解または懸濁させ、さらに還
元触媒および強酸を添加し、反応容器内を窒素置換つづ
いて水素置換したのち、接触還元反応を行えばよい。還
元反応は常圧または加圧下のいずれでもよく、加圧下で
の反応であっても、とくに高圧にする必要はなく、通常
10Kg/ crt1以下で十分である。
還元反応の温度、時間は還元触媒の使用量、反応時の水
素圧力等によって多少変化するが、通常、20〜100
℃、1〜100時間、好適には60〜80℃、2〜50
時間である。
素圧力等によって多少変化するが、通常、20〜100
℃、1〜100時間、好適には60〜80℃、2〜50
時間である。
本発明の方法によればN−アシル−β−フェニルセリン
類から、アシル基の加水分解反応をほとんど伴うことな
く、ハは選択的に対応するN−アシルフェニルアラニン
類を製造することができる。
類から、アシル基の加水分解反応をほとんど伴うことな
く、ハは選択的に対応するN−アシルフェニルアラニン
類を製造することができる。
しかし、原料としてベンジルオキシ基で置換されたN−
アシル−β−フェニルセリンを用いた場合には、その生
成物はベンジルオキシ基も還元された水酸基置換のN−
アシルフェニルアラニンとなる。
アシル−β−フェニルセリンを用いた場合には、その生
成物はベンジルオキシ基も還元された水酸基置換のN−
アシルフェニルアラニンとなる。
還元反応後生酸したN−アシルフェニルアラニン類を反
応混合物より単離するには以下のように行えばよい。す
なわち、反応後生放物が溶解している場合には還元触媒
をr別除去したP液に反応に使用した強酸と当量および
原料のN−アシル−β−フェニルセリンと当量の合計量
以上の、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリを溶
解した水溶液でN−アシルフェニルアラニア類を抽出し
、分液の後、水層に塩酸などの鉱酸を添加して酸性化し
てN−アシルフェニルアラニア類を沈殿させる。また、
反応後還元生成物のN−アシルフェニルアラニン類が沈
殿としてその一部または大部分が析出している場合には
還元触媒と一緒にP別し、P塊は水酸化ナトリウムなど
のアルカリ水溶液で溶解して触媒と分離し、またr液中
に溶解しているN−アシルフェニルアラニア類について
はアルカリ水溶液で抽出分離し両者を併合して酸析すれ
ばよい。
応混合物より単離するには以下のように行えばよい。す
なわち、反応後生放物が溶解している場合には還元触媒
をr別除去したP液に反応に使用した強酸と当量および
原料のN−アシル−β−フェニルセリンと当量の合計量
以上の、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリを溶
解した水溶液でN−アシルフェニルアラニア類を抽出し
、分液の後、水層に塩酸などの鉱酸を添加して酸性化し
てN−アシルフェニルアラニア類を沈殿させる。また、
反応後還元生成物のN−アシルフェニルアラニン類が沈
殿としてその一部または大部分が析出している場合には
還元触媒と一緒にP別し、P塊は水酸化ナトリウムなど
のアルカリ水溶液で溶解して触媒と分離し、またr液中
に溶解しているN−アシルフェニルアラニア類について
はアルカリ水溶液で抽出分離し両者を併合して酸析すれ
ばよい。
また、アルカリ水溶液での抽出分離後回収される溶媒の
リン酸トリエステルは水洗したのち特に蒸留精禦するこ
となく循環使用することができる。
リン酸トリエステルは水洗したのち特に蒸留精禦するこ
となく循環使用することができる。
(実施例)
本発明の方法を具体的に説明するため以下に実施例を示
す。伺、実施例中の高速液体クロマトグラフィーでの分
析条件は以下の通シである。
す。伺、実施例中の高速液体クロマトグラフィーでの分
析条件は以下の通シである。
高速液体クロマトグラフィー分析条件:カラム: YM
O−Pack A−5126HφX150mm(充填剤
: ODS ) 移動相: 0.005M/Aヘプタンスルホン酸ナトリ
ウム水溶液:メタノール= 6 : 4 (体e)・・
・・リン酸にてpH= 2 流量: 1. Om//min 検出器:紫外分光光度計(波長: 225 nm )実
施例1 100R1のガラス製密閉容器にN−アセチル−β−フ
ェニルセリン57sOfおよびリン[tl−1j メチ
ル50m/を装入し、さらに5チパラジウム/炭素02
81、p−)ルエンスルホン酸 1水和物122を添加
する。反応容器内を窒素で置換、つづいて水素で置換し
たのち、常圧下50〜60℃で15時間還元反応を行っ
た。この間はぼ理論量(1モル比)の水素吸収が認めら
れた。
O−Pack A−5126HφX150mm(充填剤
: ODS ) 移動相: 0.005M/Aヘプタンスルホン酸ナトリ
ウム水溶液:メタノール= 6 : 4 (体e)・・
・・リン酸にてpH= 2 流量: 1. Om//min 検出器:紫外分光光度計(波長: 225 nm )実
施例1 100R1のガラス製密閉容器にN−アセチル−β−フ
ェニルセリン57sOfおよびリン[tl−1j メチ
ル50m/を装入し、さらに5チパラジウム/炭素02
81、p−)ルエンスルホン酸 1水和物122を添加
する。反応容器内を窒素で置換、つづいて水素で置換し
たのち、常圧下50〜60℃で15時間還元反応を行っ
た。この間はぼ理論量(1モル比)の水素吸収が認めら
れた。
反応後回温度で窒素置換したのち触媒を沢別除去し少量
のリン酸トリブチルで洗浄した。r液と洗液を併せ、こ
の溶液中に5チ水酸化ナトリウム水溶液30グを加えて
抽出した。静置後水層と溶媒層を分液し、溶媒層はさら
に1チ水酸化ナトリウム水溶液20m1で再度抽出を繰
り返した。抽出水層を併合した。
のリン酸トリブチルで洗浄した。r液と洗液を併せ、こ
の溶液中に5チ水酸化ナトリウム水溶液30グを加えて
抽出した。静置後水層と溶媒層を分液し、溶媒層はさら
に1チ水酸化ナトリウム水溶液20m1で再度抽出を繰
り返した。抽出水層を併合した。
この水溶液を高速液体クロマトグラフィーにて分析の結
果N−アセチルフェニルアラニン生成率は96.2 m
ol % (対N−アセチル−β−フェニルセリン)で
あった。また原料のN−アセチル−β−フェニルセリン
の残存率は0.8 mol %であシ、副生物としての
β−フェニルセリンおよヒフェニ/L=7ラニンはそれ
ぞれ0.7 mo1%、1.4mo1%であっi′。
果N−アセチルフェニルアラニン生成率は96.2 m
ol % (対N−アセチル−β−フェニルセリン)で
あった。また原料のN−アセチル−β−フェニルセリン
の残存率は0.8 mol %であシ、副生物としての
β−フェニルセリンおよヒフェニ/L=7ラニンはそれ
ぞれ0.7 mo1%、1.4mo1%であっi′。
水溶液は20〜25℃で濃塩酸を添加しpHを1にした
のち0〜5℃に冷却し析出している結晶を沢取し、冷水
で洗浄、乾燥することにより白色のN−アセチルフェニ
ルアラニンa54tヲ得た。
のち0〜5℃に冷却し析出している結晶を沢取し、冷水
で洗浄、乾燥することにより白色のN−アセチルフェニ
ルアラニンa54tヲ得た。
融点:150〜151℃
純度:998チ
収率: 87.6 mol % (対N−アセチル−β
−7zニルセリン) 比較例1 100WLlのガラス製密閉容器にN−アセチル−β−
フェニルセリン5.6 f、 水50 f、5%パラジ
ウム/炭素0282およびp−トルエンスルホ/酸1水
和物2.4fを装入した。反応容器内を窒素置換つづい
て水素置換したのち60〜65℃で20時間接触還元反
応を行った。この間理論のほぼ80チの水素吸収が認め
られた。反応後25℃に冷却し、窒素置換し、次に45
%水酸化す) IJウム水溶液を添加してpH8とした
。触媒をP別、少量の水で洗浄ののち、f液と洗液を併
せて高速液体クロマトグラフィーにて分析した。結果は
下記の通シであった。
−7zニルセリン) 比較例1 100WLlのガラス製密閉容器にN−アセチル−β−
フェニルセリン5.6 f、 水50 f、5%パラジ
ウム/炭素0282およびp−トルエンスルホ/酸1水
和物2.4fを装入した。反応容器内を窒素置換つづい
て水素置換したのち60〜65℃で20時間接触還元反
応を行った。この間理論のほぼ80チの水素吸収が認め
られた。反応後25℃に冷却し、窒素置換し、次に45
%水酸化す) IJウム水溶液を添加してpH8とした
。触媒をP別、少量の水で洗浄ののち、f液と洗液を併
せて高速液体クロマトグラフィーにて分析した。結果は
下記の通シであった。
N−アセチルフェニルアラニン655 mol tl、
(対β−フェニルセリフ 14.9#() フェニルアラニン 13.6#() 実施例2〜9 N−アセチル−β−フェニルセリン5.6tを使用しリ
ン酸トリブチルの量、還元触媒の種類および量、強酸の
種類ならびに量を変えて反応を行った結果を表−1に示
す。分析値は実施例1と同様に反応後触媒をr別したP
液を水酸化ナトリウム水溶液で抽出分離しその水層を分
析した結果である。
(対β−フェニルセリフ 14.9#() フェニルアラニン 13.6#() 実施例2〜9 N−アセチル−β−フェニルセリン5.6tを使用しリ
ン酸トリブチルの量、還元触媒の種類および量、強酸の
種類ならびに量を変えて反応を行った結果を表−1に示
す。分析値は実施例1と同様に反応後触媒をr別したP
液を水酸化ナトリウム水溶液で抽出分離しその水層を分
析した結果である。
実施例10
101ooのガラス製密閉容器にN−ベンゾイル−β−
フェニルセリン7.15fおよびリン酸トリブチル60
tttlを装入し、さらに5チパラジウム/炭素028
2およびp−1ルエンスルホン酸1水和物2.42を添
加した。反応容器内を窒素で置換、つづいて水素で置換
したのち、常圧下55〜60℃で15時間還元反応を行
った。
フェニルセリン7.15fおよびリン酸トリブチル60
tttlを装入し、さらに5チパラジウム/炭素028
2およびp−1ルエンスルホン酸1水和物2.42を添
加した。反応容器内を窒素で置換、つづいて水素で置換
したのち、常圧下55〜60℃で15時間還元反応を行
った。
この間はぼ理論95%の水素吸収が認められた。
反応後回温度で窒素置換し、触媒をr別分離し少量のリ
ン酸トリブチルで洗浄した。r液と洗液を併せ、この溶
液中に5チ水酸化ナトリウム50fを加えて抽出した。
ン酸トリブチルで洗浄した。r液と洗液を併せ、この溶
液中に5チ水酸化ナトリウム50fを加えて抽出した。
静置後水層と溶媒層を分液し溶媒層はさらに1%水酸化
ナトリウム水溶液30m1で再度抽出を行った。水層を
併合し高速液体クロマトグラフィーにて分析の結果は以
下の通シであった。
ナトリウム水溶液30m1で再度抽出を行った。水層を
併合し高速液体クロマトグラフィーにて分析の結果は以
下の通シであった。
N−ペンソイル−β−フェニルセリン 5.9 # (
フェニルアラニン 1.7 # ( β−フェニルセリン 14 〃 ( 水層に20〜25℃でpHが1になるまで濃塩酸を加え
5℃に冷却してから析出している結晶をP取し、冷水で
洗浄、乾燥することによシ白色のN −べ/ソイルフェ
ニルアラニンts、aaft得り。
フェニルアラニン 1.7 # ( β−フェニルセリン 14 〃 ( 水層に20〜25℃でpHが1になるまで濃塩酸を加え
5℃に冷却してから析出している結晶をP取し、冷水で
洗浄、乾燥することによシ白色のN −べ/ソイルフェ
ニルアラニンts、aaft得り。
融点 186〜186.5℃
純度 996チ
収率 888チ
実施例j1
100−のガラス製密閉容器にN−アセチル−β−(m
−フェノキシフェニル)セリン7.88f、’Jン酸ト
リブメチ70rul、5%パラジウム/炭素0.39
tおよびp−)ルエンスルホン酸1水和物2.42を装
入したのち実施例1と同様に常圧下に接触還元反応を行
った。50〜60℃15時間ではぼ理論量の水素吸収が
認められた。
−フェノキシフェニル)セリン7.88f、’Jン酸ト
リブメチ70rul、5%パラジウム/炭素0.39
tおよびp−)ルエンスルホン酸1水和物2.42を装
入したのち実施例1と同様に常圧下に接触還元反応を行
った。50〜60℃15時間ではぼ理論量の水素吸収が
認められた。
実施例1と同様に水酸化ナトリウム水溶液で抽出した水
層を高速液体クロマトグラフィーで分析の結L N−ア
セチル−m−フェノキシフェニルアラニン収率は945
%であった。水層を酸析するこトニよってN−アセチル
−m−フェノキシフェニルアラニンの白色結晶672、
融点145〜146℃を得た。収率89.6チ。
層を高速液体クロマトグラフィーで分析の結L N−ア
セチル−m−フェノキシフェニルアラニン収率は945
%であった。水層を酸析するこトニよってN−アセチル
−m−フェノキシフェニルアラニンの白色結晶672、
融点145〜146℃を得た。収率89.6チ。
(発明の対果)
本発明の方法によれば、リン酸トリエステルが極性の高
い化合物である原料および生成物のN −アシル−β−
フェニルセリン類ならびにN−アシルフェニルアラニン
類に対して溶解力が比較的大きく、そのために還元反応
が円滑に進行する。また、還元反応中でのアセチル基の
加水分解反応によるβ−フェニルセリン類およびβ−フ
ェニルアラニン類の副生がほとんどなく、高収率で目的
のN−アシルフェニルアラニン類を製造できる利点混和
し難いので、アルカリ水溶液での抽出操作が採用で゛き
、溶媒の濃縮または留去などの繁雑な操作を必要としな
い。すなわち、本発明の方法は単離工程が著しく単純化
されるところにも大きな特徴がある。しかも回収される
溶媒は、循環使用することができる。以上のように本発
明の方法は種々の利点を有し、工業的に価値のある方法
である。
い化合物である原料および生成物のN −アシル−β−
フェニルセリン類ならびにN−アシルフェニルアラニン
類に対して溶解力が比較的大きく、そのために還元反応
が円滑に進行する。また、還元反応中でのアセチル基の
加水分解反応によるβ−フェニルセリン類およびβ−フ
ェニルアラニン類の副生がほとんどなく、高収率で目的
のN−アシルフェニルアラニン類を製造できる利点混和
し難いので、アルカリ水溶液での抽出操作が採用で゛き
、溶媒の濃縮または留去などの繁雑な操作を必要としな
い。すなわち、本発明の方法は単離工程が著しく単純化
されるところにも大きな特徴がある。しかも回収される
溶媒は、循環使用することができる。以上のように本発
明の方法は種々の利点を有し、工業的に価値のある方法
である。
特許出願人
三井東圧化学株式会社
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 旬 式(1) (式中、R1およびR2はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ
キシ基またはメチレンジオキシ基を示し、R3はメチル
基またはフェニル基を示す)で表わされるN−アシル−
β−フェニルセリン類ヲ還元触媒および酸の存在下に接
触還元して、式(n)(式中、R4およびR5はそれぞ
れ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、フェ
ノキシ基、水酸基またはメチレンジオキシ基を示しR3
はメチル基、またはフェニル基を示す)で表わされるN
−アシルフェニルアラニン類を製造するに際して、該還
元反応をリン酸トリエステル系の溶剤中で行うことを特
徴とするN−アシルフェニルアラニン類の製造法 2)リン酸トリエステル系の溶媒がリン酸トリブチルで
ある特許請求の範囲第1項記載の方法
Priority Applications (14)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59115431A JPS60260550A (ja) | 1984-06-07 | 1984-06-07 | N−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
DE3590085A DE3590085C2 (ja) | 1984-03-05 | 1985-03-05 | |
DE19853590085 DE3590085T (de) | 1984-03-05 | 1985-03-05 | Verfahren zur Herstellung von N-Acylphenylalaninen |
PCT/JP1985/000109 WO1985003933A1 (en) | 1984-03-05 | 1985-03-05 | Process for preparing n-acylphenylalanines |
EP85901089A EP0174375B1 (en) | 1984-03-05 | 1985-03-05 | Process for preparing n-acylphenylalanines |
CH4778/85A CH667085A5 (de) | 1984-03-05 | 1985-03-05 | Verfahren zur herstellung von n-acylphenylalaninen. |
AU39984/85A AU567460B2 (en) | 1984-03-05 | 1985-03-05 | Preparation process of n-acylphenylalanines |
NL8520047A NL8520047A (nl) | 1984-03-05 | 1985-03-05 | Werkwijze voor het bereiden van n-acylphenylalanines. |
GB08525711A GB2175583B (en) | 1984-03-05 | 1985-03-05 | Process for preparing n-acylphenylalanines |
CA000481506A CA1235420A (en) | 1984-06-07 | 1985-05-14 | Preparation process of n-acylphenylalanines |
IT21007/85A IT1186724B (it) | 1984-06-07 | 1985-06-04 | Processo di preparazione di n-acilfenilanine |
MX20553585A MX161176A (es) | 1984-06-07 | 1985-06-04 | Procedimiento para la preparacion de n-acilfenilaninas |
ES543960A ES8603688A1 (es) | 1984-06-07 | 1985-06-05 | Procedimiento para preparacion de n-acilfenilalaninas |
US06/794,562 US4675439A (en) | 1984-03-05 | 1985-11-04 | Preparation process of N-acylphenylalanines |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP59115431A JPS60260550A (ja) | 1984-06-07 | 1984-06-07 | N−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60260550A true JPS60260550A (ja) | 1985-12-23 |
JPH0542423B2 JPH0542423B2 (ja) | 1993-06-28 |
Family
ID=14662395
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP59115431A Granted JPS60260550A (ja) | 1984-03-05 | 1984-06-07 | N−アシルフエニルアラニン類の製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS60260550A (ja) |
-
1984
- 1984-06-07 JP JP59115431A patent/JPS60260550A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0542423B2 (ja) | 1993-06-28 |
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