JPS60260550A - Ｎ−アシルフエニルアラニン類の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （産業上の利用分野） 本発明はＮ−アシルフェニルアラニン類の製造法に関わ
るものである。さらに詳しくはＮ−アシル−β−フェニ
ルセリン類を還元触媒および強酸の存在下、リン酸トリ
エステル系溶媒中で接触還元してＮ−アシルフェニルア
ラニンを製造する方法に関するものである。

Ｎ−アシルフェニルアラニン類は置換または無置換のフ
ェニルアラニンの前駆体として重要な化合物である。と
くに、無置換のＮ−アシルフェニルアラニンは低カロリ
ーの人工甘味剤として最近注目されているアスパルテー
ムの原料となるＬ−フェニルアラニ／の中間体として重
要な化合物であシ、例えば、Ｎ−アセチルフェニルアラ
ニンに酵素アシラーゼを作用させることにより容易にＬ
−フェニルアラニンを製造することができる。

（従来の技術） Ｎ−アシルフェニルアラニン類の製造法としては、従来
、Ｎ−アセチルグリシンまたはＮ−ベンゾイルグリシン
とベンズアルデヒド類とを縮合させて２−メチル（また
はフェニル）−４−ベンジリデン−５−オキサシロン類
を得て、これを加水分解して相当するα−アシルアミノ
桂皮酸類としたのち、さらに接触還元する方法が一般的
である（例えば、ｏｒｇａｎｉｃ　５ｙｎｔｈｅｓｉｓ
、ｃｏｌｌ、ｖｏｌ、　２巻、１頁、４９１頁（１９４
３年））。しかしながら、この方法はＮ−アセチルグリ
シンまたはＮ−ベンゾイルグリシンとベンズアルデヒド
類との縮合を無水酢酸中、酢酸す）　ＩＪウムの存在下
に加熱還流下に実施するので、種々の副生物を伴う反応
であり、一般に得られる２−メチル（またはフェニル−
４−ベンジリデン−５−オキサシロンの品質が悪く、ま
た収率も低いなどの欠点のある方法である。またコバル
トカルボニル触媒下に塩化ベンジル、アセトアミド、−
酸化炭素および水素とからＮ−アセチルフェニルアラニ
ンを製造する方法（特公昭５７−３７５８５号）、ある
いはスチレンオキシド、アセトアミド、−酸化炭素およ
び水素をコノ（ルトカルボニルならびにチタンイソプロ
ボキンドの触媒存在下に反応させてＮ−アシルフェニル
アラニンを製造する方法（特開昭５８−８５８４５号）
も開示されている。しかし、これらの方法はいずれも高
温・高圧下での反応であシ、工業的には装置上の制約お
よび危険を伴う方法である。このように従来の方法はい
ろいろな欠点があシ、工業的製法としては必ずしも満足
できる方法とは言えない。

（発明が解決しようとする問題点） 本発明者らは上記のようなＮ−アシルフェニル類の製造
技術の現状を踏まえ、よシ工業的な製造法について鋭意
検討した結果、先にグリシンとベンズアルデヒドから容
易に製造できるβ−フェニルセリンを原料とし、そのア
シル誘導体を直接接触還元してＮ−アシルフェニルアラ
ニンを製造スる新規な方法を見出し既に出願した（特願
昭５９−４０４３６号）。しかしながら、この方法はＮ
−アシルフェニルアラニンの新規な製法を提供したもの
の、目的物の収率は１０チ未満と低く、工業化できる技
術とするには更に改良が必要であった。そこで収率の大
巾な向上を目的に鋭意検討した結果接触還元に際しであ
る種の酸を添加することによシ、還元反応が円滑に進行
しかつ収率の大巾な向上を達成できることがわかった。

ところが、強酸を反応系に添加する関係上、アシル基の
加水分解反応が副反応として誘起され、そのため反応の
選択率が低下する。

例えば、Ｎ−アセチル−β−フェニルセリンを０５当量
のｐ−）ルエンスルホン酸の存在下に水中、６０〜６５
℃で接触還元反応を行うと、原料および還元生成物の加
水分解生成物であるβ−フェニルセリンならびにフェニ
ルアラニンがそれぞれ１０チ以上副生じ、目的物のＮ−
アセチルフェニルアラニ／収率はおよそ６５％である。

本発明者らは、Ｎ−アシル−β−フェニルセリン類のア
シル基が加水分解する反応を抑制しつつ、Ｎ−アシルフ
ェニルアラニン類を製造する方法を種々検討シた結果、
Ｎ−アシル−β−フェニルセリン類をリン酸トリエステ
ル溶媒中で、酸および還元触媒の存在下に接触還元する
ことによシ、酸が存在するにも拘らず、原料および生成
物のアセチル基が加水分解された化合物の副生を顕著に
抑制し、目的のＮ−アシルフェニルアラニン類を高収率
で製造できることを見出し、本発明の方法に到達した。

（問題点を解決するための手段） 本発明は、式（１） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ
キシ基またはメチレンジオキシ基を示しＲ３はメチル基
またはフェニル基を示す）で表わされるＮ−アシル−β
−フェニルセリン類ヲｌＪン酸トリエステル溶媒中で、
還元触媒および酸の存在下に接触還元して、式（ＩＩ） （式中　Ｒ４およびＲ５はそれぞれ独立して水素原子、
アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、水酸基また
はメチレンジオキシ基を示しＲ３はメチル基またはフェ
ニル基を示す）で表わされるＮ−アシルフェニルアラニ
ン類を製造する方法である。

本発明の方法で使用する原料は前記式（１）で表わされ
るＮ−アシル−β−フェニルセリン類でアル。

具体的な化合物として、Ｎ−アセチル−β−フエ！　ニ
ルセリン、Ｎ−ベンゾイル−β−フェニルセリン、Ｎ−
７セチルーβ−（ｐ−メチルフェニル）セリン、Ｎ−ベ
ンゾイル−β−（ｐ−メチルフェニル）セリン、Ｎ−ア
セチル−β−（ｐ−エチルフェニル）セリン、Ｎ−ベン
ゾイル−β−（ｐ−エチルフェニル）セリン、Ｎ−アセ
チル−β−（ｐ、−メトキシフェニル）セリン、Ｎ−ベ
ンゾイル−β−（ｐ−メトキシフェニル）セリン、Ｎ−
アセチル−β−（ｍ−フェノキシフェニル）セリン、Ｎ
−ペンソイル−β−（ｍ−メトキシフェニル）セリフ、
Ｎ−アセチル−β−（３，４−ジメトキシフェニル）セ
リン、Ｎ−ペンソイル−β−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）セリン、Ｎ７セチルーβ−（１η−フェノキシフ
ェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（ｍ　−フェノ
キシフェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（ｐ−ベン
ジルオキシフェニル）セリン、Ｎ−ペンソイル−β−（
ｐ−ベンジルオキシフェニル）セリン、Ｎ−アセチル−
β−（ｍ　−ヘンシルオキシフェニル）セリン、Ｎ−ヘ
ンソイル−β−（ｍ−ベンジルオキ・／フェニル）セリ
ン、Ｎ−アセチル−β−（３，４−ジベンジルオキシフ
ェニル）セリン、Ｎ−ベンゾイル−β−（３，４−ジベ
ンジルオキシフェニル）セリン、Ｎ−アセチル−β−（
３，４−ジメチレンジオキシフェニル）セリン、Ｎ−／
＜ンソイルーβ−（５，４−メチレンジオキシフェニル
）セリン等が例示される。

これらの化合物は、グリシンとベンズアルデヒド類を水
酸化ナトリウムの存在下に反応後、酸処理してβ−フェ
ニルセリン類を得、これをひきつづき常法によって無水
酢酸または塩化ベンゾイルでアシル化することによって
容易に製造することができる。β−フェニルセリフ類は
、とくに、グリシンとベンズアルデヒド類を水と疎水性
根溶媒の２層系で反応させる方法（％願昭５８−１３９
４５５号、特願昭５９−４６５２９号）で効率よく製造
することができる。

本発明の方法は、式（■）のＮ−アシル−β−７ｘニル
セリン類の接触還元反応を還元触媒ならびに酸の存在下
に、リン酸トリエステル系溶媒中で行なうところに特徴
がある。

すなわち、本発明の方法で用いられる溶媒は原料及び生
成物に対する溶解力が比較的大きいりン酸トリエステル
で、とくにリン酸トリブチルが好ましい。

溶媒の使用量は反応操作および反応後の後処理を考慮し
て、原料のＮ−アシル−β−フェニルセリン類類型重量
部対して１〜１００重量部、好ましくは２〜５０重量部
の範囲である。

本発明の方法で用いる還元触媒は不−均一系の還元触媒
であり、パラジウム、白金、ロジウムまたはルテニウム
などを挙げることができるが、とくにパラジウムが好適
である。パラジウム等は、通常、種々の担体に担持した
形で用いられる。担体としては活性炭、硫酸バリウム、
アルミナ、シリカまたはフェライト等の種々の担体が用
いられ、これらの担体上へのパラジウムの担持量は通常
、１〜１０重量％である。勿論、パラジウムブラックを
用いても反応には何ら差し支えない。

触媒の使用量は原料のＮ−アシル−β−フェニルセリン
類に対して０．５重量％以上、好ましくは１重量％以上
であシ、上限については特に限定はないが経済的見地よ
シ通常、２０重量％以下で使用される。触媒の使用量が
０．５重量係より少ないと反応時間が著しく長くなシ好
ましくない。

また、本発明の方法で使用する酸としては塩酸臭化水素
酸、沃化水素酸、硫酸、硝酸、過塩素酸クロルスルホン
酸などの無機酸、またはトリフルオロ酢酸、メタンスル
ホン酸、トリフルオロメタンスルホン酸等の脂肪族スル
ホン酸、あるいはペンゼ／スルホン酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、キシレンスルホン酸またはナフタリンスルホ
ン酸等の芳香族スルホン酸のような有機酸を挙げること
ができる。これらの駿は、通常、単独で用いられるが２
種類以上を併用しても何ら差支えない。その使用量は原
料のＮ−アシル−β−フェニルセリ／類に対して０８５
〜４当量、好ましくは０１〜２当量である。酸の添加量
が００５当量より少ない場合には還元反応に要する時間
が著しく長くなり、まｆｃ、４当量よシ多くなると原料
及び生成物のアシル基の加水分解反応に伴う副生物が多
くなり好ましくない。本発明の方法ではこれ等の酸が反
応を円滑に進める。

原料等の装入順序については特に限定はなく、例えば原
料をリン酸トリブチルに溶解または懸濁させ、さらに還
元触媒および強酸を添加し、反応容器内を窒素置換つづ
いて水素置換したのち、接触還元反応を行えばよい。還
元反応は常圧または加圧下のいずれでもよく、加圧下で
の反応であっても、とくに高圧にする必要はなく、通常
１０Ｋｇ／　ｃｒｔ１以下で十分である。

還元反応の温度、時間は還元触媒の使用量、反応時の水
素圧力等によって多少変化するが、通常、２０〜１００
℃、１〜１００時間、好適には６０〜８０℃、２〜５０
時間である。

本発明の方法によればＮ−アシル−β−フェニルセリン
類から、アシル基の加水分解反応をほとんど伴うことな
く、ハは選択的に対応するＮ−アシルフェニルアラニン
類を製造することができる。

しかし、原料としてベンジルオキシ基で置換されたＮ−
アシル−β−フェニルセリンを用いた場合には、その生
成物はベンジルオキシ基も還元された水酸基置換のＮ−
アシルフェニルアラニンとなる。

還元反応後生酸したＮ−アシルフェニルアラニン類を反
応混合物より単離するには以下のように行えばよい。す
なわち、反応後生放物が溶解している場合には還元触媒
をｒ別除去したＰ液に反応に使用した強酸と当量および
原料のＮ−アシル−β−フェニルセリンと当量の合計量
以上の、例えば、水酸化ナトリウムなどのアルカリを溶
解した水溶液でＮ−アシルフェニルアラニア類を抽出し
、分液の後、水層に塩酸などの鉱酸を添加して酸性化し
てＮ−アシルフェニルアラニア類を沈殿させる。また、
反応後還元生成物のＮ−アシルフェニルアラニン類が沈
殿としてその一部または大部分が析出している場合には
還元触媒と一緒にＰ別し、Ｐ塊は水酸化ナトリウムなど
のアルカリ水溶液で溶解して触媒と分離し、またｒ液中
に溶解しているＮ−アシルフェニルアラニア類について
はアルカリ水溶液で抽出分離し両者を併合して酸析すれ
ばよい。

また、アルカリ水溶液での抽出分離後回収される溶媒の
リン酸トリエステルは水洗したのち特に蒸留精禦するこ
となく循環使用することができる。

（実施例） 本発明の方法を具体的に説明するため以下に実施例を示
す。伺、実施例中の高速液体クロマトグラフィーでの分
析条件は以下の通シである。

高速液体クロマトグラフィー分析条件：カラム：　ＹＭ
Ｏ−Ｐａｃｋ　Ａ−５１２６ＨφＸ１５０ｍｍ（充填剤
：　ＯＤＳ　） 移動相：　０．００５Ｍ／Ａヘプタンスルホン酸ナトリ
ウム水溶液：メタノール＝　６　：　４　（体ｅ）・・
・・リン酸にてｐＨ＝　２ 流量：　１．　Ｏｍ／／ｍｉｎ 検出器：紫外分光光度計（波長：　２２５　ｎｍ　）実
施例１ １００Ｒ１のガラス製密閉容器にＮ−アセチル−β−フ
ェニルセリン５７ｓＯｆおよびリン［ｔｌ−１ｊ　メチ
ル５０ｍ／を装入し、さらに５チパラジウム／炭素０２
８１、ｐ−）ルエンスルホン酸　１水和物１２２を添加
する。反応容器内を窒素で置換、つづいて水素で置換し
たのち、常圧下５０〜６０℃で１５時間還元反応を行っ
た。この間はぼ理論量（１モル比）の水素吸収が認めら
れた。

反応後回温度で窒素置換したのち触媒を沢別除去し少量
のリン酸トリブチルで洗浄した。ｒ液と洗液を併せ、こ
の溶液中に５チ水酸化ナトリウム水溶液３０グを加えて
抽出した。静置後水層と溶媒層を分液し、溶媒層はさら
に１チ水酸化ナトリウム水溶液２０ｍ１で再度抽出を繰
り返した。抽出水層を併合した。

この水溶液を高速液体クロマトグラフィーにて分析の結
果Ｎ−アセチルフェニルアラニン生成率は９６．２　ｍ
ｏｌ　％　（対Ｎ−アセチル−β−フェニルセリン）で
あった。また原料のＮ−アセチル−β−フェニルセリン
の残存率は０．８　ｍｏｌ　％であシ、副生物としての
β−フェニルセリンおよヒフェニ／Ｌ＝７ラニンはそれ
ぞれ０．７　ｍｏ１％、１．４ｍｏ１％であっｉ′。

水溶液は２０〜２５℃で濃塩酸を添加しｐＨを１にした
のち０〜５℃に冷却し析出している結晶を沢取し、冷水
で洗浄、乾燥することにより白色のＮ−アセチルフェニ
ルアラニンａ５４ｔヲ得た。

融点：１５０〜１５１℃ 純度：９９８チ 収率：　８７．６　ｍｏｌ　％　（対Ｎ−アセチル−β
−７ｚニルセリン） 比較例１ １００ＷＬｌのガラス製密閉容器にＮ−アセチル−β−
フェニルセリン５．６　ｆ、　水５０　ｆ、５％パラジ
ウム／炭素０２８２およびｐ−トルエンスルホ／酸１水
和物２．４ｆを装入した。反応容器内を窒素置換つづい
て水素置換したのち６０〜６５℃で２０時間接触還元反
応を行った。この間理論のほぼ８０チの水素吸収が認め
られた。反応後２５℃に冷却し、窒素置換し、次に４５
％水酸化す）　ＩＪウム水溶液を添加してｐＨ８とした
。触媒をＰ別、少量の水で洗浄ののち、ｆ液と洗液を併
せて高速液体クロマトグラフィーにて分析した。結果は
下記の通シであった。

Ｎ−アセチルフェニルアラニン６５５　ｍｏｌ　ｔｌ、
　（対β−フェニルセリフ　１４．９＃（） フェニルアラニン　１３．６＃（） 実施例２〜９ Ｎ−アセチル−β−フェニルセリン５．６ｔを使用しリ
ン酸トリブチルの量、還元触媒の種類および量、強酸の
種類ならびに量を変えて反応を行った結果を表−１に示
す。分析値は実施例１と同様に反応後触媒をｒ別したＰ
液を水酸化ナトリウム水溶液で抽出分離しその水層を分
析した結果である。

実施例１０ １０１ｏｏのガラス製密閉容器にＮ−ベンゾイル−β−
フェニルセリン７．１５ｆおよびリン酸トリブチル６０
ｔｔｔｌを装入し、さらに５チパラジウム／炭素０２８
２およびｐ−１ルエンスルホン酸１水和物２．４２を添
加した。反応容器内を窒素で置換、つづいて水素で置換
したのち、常圧下５５〜６０℃で１５時間還元反応を行
った。

この間はぼ理論９５％の水素吸収が認められた。

反応後回温度で窒素置換し、触媒をｒ別分離し少量のリ
ン酸トリブチルで洗浄した。ｒ液と洗液を併せ、この溶
液中に５チ水酸化ナトリウム５０ｆを加えて抽出した。

静置後水層と溶媒層を分液し溶媒層はさらに１％水酸化
ナトリウム水溶液３０ｍ１で再度抽出を行った。水層を
併合し高速液体クロマトグラフィーにて分析の結果は以
下の通シであった。

Ｎ−ペンソイル−β−フェニルセリン　５．９　＃　（
フェニルアラニン　１．７　＃　（ β−フェニルセリン　１４　〃　（ 水層に２０〜２５℃でｐＨが１になるまで濃塩酸を加え
５℃に冷却してから析出している結晶をＰ取し、冷水で
洗浄、乾燥することによシ白色のＮ　−べ／ソイルフェ
ニルアラニンｔｓ、ａａｆｔ得り。

融点　１８６〜１８６．５℃ 純度　９９６チ 収率　８８８チ 実施例ｊ１ １００−のガラス製密閉容器にＮ−アセチル−β−（ｍ
−フェノキシフェニル）セリン７．８８ｆ、’Ｊン酸ト
リブメチ７０ｒｕｌ、５％パラジウム／炭素０．３９　
ｔおよびｐ−）ルエンスルホン酸１水和物２．４２を装
入したのち実施例１と同様に常圧下に接触還元反応を行
った。５０〜６０℃１５時間ではぼ理論量の水素吸収が
認められた。

実施例１と同様に水酸化ナトリウム水溶液で抽出した水
層を高速液体クロマトグラフィーで分析の結Ｌ　Ｎ−ア
セチル−ｍ−フェノキシフェニルアラニン収率は９４５
％であった。水層を酸析するこトニよってＮ−アセチル
−ｍ−フェノキシフェニルアラニンの白色結晶６７２、
融点１４５〜１４６℃を得た。収率８９．６チ。

（発明の対果） 本発明の方法によれば、リン酸トリエステルが極性の高
い化合物である原料および生成物のＮ　−アシル−β−
フェニルセリン類ならびにＮ−アシルフェニルアラニン
類に対して溶解力が比較的大きく、そのために還元反応
が円滑に進行する。また、還元反応中でのアセチル基の
加水分解反応によるβ−フェニルセリン類およびβ−フ
ェニルアラニン類の副生がほとんどなく、高収率で目的
のＮ−アシルフェニルアラニン類を製造できる利点混和
し難いので、アルカリ水溶液での抽出操作が採用で゛き
、溶媒の濃縮または留去などの繁雑な操作を必要としな
い。すなわち、本発明の方法は単離工程が著しく単純化
されるところにも大きな特徴がある。しかも回収される
溶媒は、循環使用することができる。以上のように本発
明の方法は種々の利点を有し、工業的に価値のある方法
である。

特許出願人 三井東圧化学株式会社

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 旬　式（１） （式中、Ｒ１およびＲ２はそれぞれ独立して水素原子、
   アルキル基、アルコキシ基、フェノキシ基、ベンジルオ
   キシ基またはメチレンジオキシ基を示し、Ｒ３はメチル
   基またはフェニル基を示す）で表わされるＮ−アシル−
   β−フェニルセリン類ヲ還元触媒および酸の存在下に接
   触還元して、式（ｎ）（式中、Ｒ４およびＲ５はそれぞ
   れ独立して水素原子、アルキル基、アルコキシ基、フェ
   ノキシ基、水酸基またはメチレンジオキシ基を示しＲ３
   はメチル基、またはフェニル基を示す）で表わされるＮ
   −アシルフェニルアラニン類を製造するに際して、該還
   元反応をリン酸トリエステル系の溶剤中で行うことを特
   徴とするＮ−アシルフェニルアラニン類の製造法 ２）リン酸トリエステル系の溶媒がリン酸トリブチルで
   ある特許請求の範囲第１項記載の方法