JPS6023355A - Preparation of 3-phenyl-2-amino-2-methyl-propionic acid amide - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To obtain the titled compound useful as an intermediate for synthesizing compounds for various kinds of drugs, in high yield, by bringing a 3-phenyl- 2-amino-2-methylpropionitrile into contact with a hydrogen halide in the presence of an alcohol. CONSTITUTION:A 3-phenyl-2-amino-2-methylpropionitrile shown by the formula I (X and Y are H, OH, halogen, lower alkyl, etc.) is brought into contact with a hydrogen halide (e.g., hydrogen chloride) in the presence of an alcohol (e.g., methanol, or ethanol) to give the desired compound shown by the formula II. An amount of the hydrogen chloride used is usually 1-20mol, preferably 2-10mol based on 1mol raw material shown by the formula I , and usually the hydrogen halide in a gaseous state is blown on the reaction mixture. The reaction temperature is preferably kept at 0-30 deg.C low temperature. Preferably the temperature of the reaction system is raised >=50 deg.C to complete alkylation through dehalogenation after the blowing.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、ろ−フェニルー２−アミノー２−メチルプロ
ピオニトリル類を水和することによる。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relies on the hydration of ro-phenyl-2-amino-2-methylpropionitriles.

ろ−フェニル−２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ア
ミド類の製造法に関するものである。The present invention relates to a method for producing phenyl-2-amino-2-methylpropionic acid amides.

本発明の目的物である乙−フェニル−２−アミノ−２−
メチルプロピオン酸アミド類は、不整炭素を有しＤ一体
とＬ一体の光学異性体が存在する。o-phenyl-2-amino-2- which is the object of the present invention
Methylpropionic acid amides have asymmetric carbon atoms and exist in D-unit and L-unit optical isomers.

そのうちＬ一体は、優れた薬理作用を有し１種々工業的
用途を有している。例えば、Ｌ−ろ−（３，４−ジメト
キシフェニル）−２−アミノ−２−メチルプロピオン酸
アミドは、優れた血圧降下剤であるＬ−α−メチルドー
パ−の合成中間体として非常に重要な化合物である。Among them, L monopolymer has excellent pharmacological action and has various industrial uses. For example, L-lo-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-amino-2-methylpropionic acid amide is a very important compound as a synthetic intermediate for L-α-methyldopa, an excellent antihypertensive agent. It is.

従来、３−フェニル−２−アミノ−２−メチルプロピオ
ン酸アミド類の製法として、オランダ特許第６，５１０
，４６０号明細書に、ろ−フェニルー２−アミノー２−
メチルプロピオニトリル類を濃塩酸中で加水分解する方
法、が提案されている。Conventionally, as a method for producing 3-phenyl-2-amino-2-methylpropionic acid amides, Dutch Patent No. 6,510
, 460, ro-phenyl-2-amino-2-
A method has been proposed in which methylpropionitriles are hydrolyzed in concentrated hydrochloric acid.

しかしこの方法は２反応条件が過酷（反応温度−１０°
Ｃ以下１反応時間８時間以上、濃塩酸の使用など）な上
、生成物の取り出しが難かしいなど。However, this method requires two harsh reaction conditions (reaction temperature -10°
In addition, it is difficult to take out the product.

工業化に際して、設備面および操作面で問題点が多い。There are many problems in terms of equipment and operation during industrialization.

この様に９本発明の出発原料であるろ一フェニルー２−
アミノー２−メチルプロピオニトリル類は、容易に入手
できる化合物であるが、一般のニトリルと異なり、酸あ
るいはアルカリ中で加熱するだけでは、対応するアミド
体を容易に得ることはできない。また、一般にアクリロ
ニトリルなどの水和に使用される銅系触媒を用いても、
対応するアミド体はほとんど得ることができない。In this way, nine phenyl-2-
Amino-2-methylpropionitriles are easily available compounds, but unlike general nitriles, the corresponding amide cannot be easily obtained simply by heating in an acid or alkali. Furthermore, even if a copper-based catalyst, which is commonly used for hydration of acrylonitrile, is used,
The corresponding amide form is almost impossible to obtain.

本発明者らは、かかる現状において、ろ−フェニルー２
−アミノー２−メチルプロピオニトリル類を、簡潔な方
法で水和する方法、すなわち３−フェニル−２−アミノ
−２−メチルプロピオン酸アミド類の工業的かつ経済的
に有利な製造法、を確立することを目的とし鋭意研究を
行なった。その結果、己−フェニル−２−アミノ−２−
メチルプロピオニトリル類をアルコールの存在下でハロ
ゲン化水素と接触させればその目的が達成されることを
見い出し１本発明を完成した。In this current situation, the present inventors have discovered that ro-phenyl-2
-Established a method for hydrating amino-2-methylpropionitriles in a simple manner, that is, an industrially and economically advantageous production method for 3-phenyl-2-amino-2-methylpropionic acid amides. We conducted intensive research with the aim of As a result, self-phenyl-2-amino-2-
The inventors have discovered that the object can be achieved by bringing methylpropionitriles into contact with hydrogen halide in the presence of an alcohol, and have completed the present invention.

すなわち本発明は、ろ−フェニルー２−アミノー２−メ
チルプロピオニトリル類をアルコールの存在下でハロゲ
ン化水素と接触させることによる。That is, the present invention involves contacting phenyl-2-amino-2-methylpropionitriles with hydrogen halide in the presence of an alcohol.

３−フェニル−２−アミノ−２−メチルプロピオン酸ア
ミド類の製造法を提供するものである。A method for producing 3-phenyl-2-amino-2-methylpropionic acid amide is provided.

本発明における原料である３−フェニル−２−アミノ−
２−メチルプロピオニトリル類は、ベンゼン環に水酸基
、ハロゲン原子、低級アルキル基。3-phenyl-2-amino- which is a raw material in the present invention
2-Methylpropionitriles have a hydroxyl group, a halogen atom, and a lower alkyl group on the benzene ring.

低級アルコキシ基などの置換器が１ないし２個ついてい
てもよい。すなわち本発明で用いるろ−フェニルー２−
アミノー２−メチルグロピオニ］・ジル類は２次の（１
）式によって表わすことができる。One or two substituents such as lower alkoxy groups may be attached. That is, phenyl-2- used in the present invention
Amino-2-methylgropioni]-diyls are quadratic (1
) can be expressed by the formula.

ＣＨ２−Ｃ−０Ｎ ■ Ｈ２ 但し式中Ｘ、Ｙはそれぞれ、水素原子、水酸基、ハロゲ
ン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基からなる群
より選ばれた置換基を示し、ＸとＹは同一でも、異なっ
ていてもよく、さらにＸ。CH2-C-0N ■ H2 However, in the formula, X and Y each represent a substituent selected from the group consisting of a hydrogen atom, a hydroxyl group, a halogen atom, a lower alkyl group, and a lower alkoxy group, and even if X and Y are the same, may be different, and furthermore, X.

Ｙがベンゼン環の一部と共同して酸素原子を１ないし２
個含有する３〜７員環の複素環を形成していてもよい。Y cooperates with a part of the benzene ring to add 1 to 2 oxygen atoms.
may form a 3- to 7-membered heterocycle.

なお、Ｘ、Ｙで表わされる置換基のうちハロゲン原子と
しては塩素、臭素、弗素および沃素を挙げることができ
、低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピルお
よびブチルなどの炭素数１〜４を有するアルキル基を挙
げることができ、さらに低級アルコキシ基としてはメト
キシ、エトキシ、プロポキシおよびブトキシなどの炭素
数１〜４を有するアルコキシ基を挙げることができる。In addition, among the substituents represented by Examples of the lower alkoxy group include alkoxy groups having 1 to 4 carbon atoms such as methoxy, ethoxy, propoxy and butoxy.

上記式（Ｔ）で表わされる３−フェニル−２−アミノ−
２−メチルプロピオニトリル類は、化学的には一般にＤ
一体とＬ一体の混在するラセミ体として合成される。従
って１本発明では通常そのラセミ体が原料として用いら
れ、目的物も後記式（ｎ）で示される３−フェニル−２
−アミノ−２−メチルプロピオン酸アミド類のラセミ体
が１通常得られる。しかし本発明では、上記式（１）で
表わされる原料のラセミ体を９例えばジアステレオマー
法、直接晶析法などの物理的方法、あるいは生化学的方
法によって光学分割して得られるＤ一体、またはＬ一体
を原料とすることもできる。3-phenyl-2-amino- represented by the above formula (T)
2-Methylpropionitriles are chemically generally known as D
It is synthesized as a racemate containing a mixture of L-1 and L-1. Therefore, in the present invention, the racemate is usually used as a raw material, and the target product is also 3-phenyl-2 represented by the formula (n) below.
Racemic forms of -amino-2-methylpropionic acid amides are usually obtained. However, in the present invention, the racemic body of the raw material represented by the above formula (1) is optically resolved by a physical method such as a diastereomer method or a direct crystallization method, or a biochemical method. Alternatively, L-unit may be used as a raw material.

その場合、目的物は、後記式（ＩＩ）で示されるろ一フ
ェニルー２−アミノー２−メチルプロピオン酸アミド類
のＤ一体、またはＬ一体のいずれかの光学異性体として
得られる。In that case, the target product is obtained as either the D-unit or L-unit optical isomer of the phenyl-2-amino-2-methylpropionic acid amide represented by the formula (II) below.

また本発明において使用に供されるアルコールとしては
、メタノール、エタノール、アリルアルコール、ベンジ
ルアルコールカ好マシク、ナカテもメタノールが最も適
している。これらのアルコールは、原料の３−フェニル
−２−アミノ−２−メチルプロピオニトリル類１モルに
対して１〜２０倍モル、好ましくは１．５〜６倍モル用
いるのがよい。Furthermore, as the alcohol to be used in the present invention, methanol, ethanol, allyl alcohol, benzyl alcohol, and methanol are most suitable. These alcohols are preferably used in an amount of 1 to 20 times, preferably 1.5 to 6 times, per mole of 3-phenyl-2-amino-2-methylpropionitrile as a raw material.

本発明におけるアルコールは反応試剤であるとともに、
溶媒の役割もしているが、必要に応じて他の溶媒を用い
ることもできる。そのような溶媒トシテベンゼン、トル
エン、キシレンなどの芳香族炭化水素類、ジエチルエー
テル、イソプロピルエーテルなどのエーテル類、酢酸エ
チル、酢酸ブチルなどの有機酸エステル類等を挙げるこ
とができるが、これらのなかでもトルエン、キシレンが
好ましい。Alcohol in the present invention is a reaction agent, and
Although it also serves as a solvent, other solvents can be used as necessary. Examples of such solvents include aromatic hydrocarbons such as benzene, toluene, and xylene, ethers such as diethyl ether and isopropyl ether, and organic acid esters such as ethyl acetate and butyl acetate. However, toluene and xylene are preferred.

本発明におけるハロゲン化水素としては、塩化水素、臭
化水素などを挙げることができるが、なかでも塩化水素
の使用が好適である。ハロゲン化水素の使用量は、原料
の３−フェニル−２−アミノ−２−メチルプロピオニト
リル類１モルに対して通常１〜２０倍モル、好捷しくけ
２〜１０倍モルである。Examples of the hydrogen halide in the present invention include hydrogen chloride and hydrogen bromide, among which hydrogen chloride is preferably used. The amount of hydrogen halide used is usually 1 to 20 times, preferably 2 to 10 times, by mole per mole of 3-phenyl-2-amino-2-methylpropionitrile as a raw material.

本発明の反応は２通常ガス状のハロゲン化水素を系内に
吹き込むことによって行われ、該反応は。The reaction of the present invention is usually carried out by blowing gaseous hydrogen halide into the system.

通常０〜５０°Ｃ２好ましくは１０〜ろＯ’Ｃの温度で
、減圧、常圧あるいは加圧下に、０．５〜５０時間、好
捷しくけ１〜３０時間行われる。なお、ハロゲン化水素
ガスの吹き込み時は、余り温度が高すぎると反応系へハ
ロゲン化水素が吸収されにくいため２通常０−３０°Ｃ
の低温に保持するのがよい。The reaction is usually carried out at a temperature of 0 to 50°C, preferably 10 to 100°C, under reduced pressure, normal pressure or increased pressure for 0.5 to 50 hours, preferably for 1 to 30 hours. Note that when blowing hydrogen halide gas, if the temperature is too high, it will be difficult for the hydrogen halide to be absorbed into the reaction system.
It is best to keep it at a low temperature.

本発明の反応は、まずろ−フェニルー２−アミノー２−
メチルプロピオニトリル類とアルコールおよびハロゲン
化水素との反応により、中間体としてイミダート化合物
が生成し２次いで該イミダート化合物が脱ハロゲン化ア
ルキルされ、目的物のろ−フェニルー２−アミノー２−
メチルプロピオン酸類が製造されるものと推定される。The reaction of the present invention begins with phenyl-2-amino-2-
By the reaction of methylpropionitriles with alcohol and hydrogen halide, an imidate compound is produced as an intermediate, and the imidate compound is then dehalogenated with alkyl to form the target product, phenyl-2-amino-2-
It is estimated that methylpropionic acids will be produced.

従って。Therefore.

該脱ハロゲン化アルキル反応を完遂させ、目的物の収率
を一層高めるために、前記反応後２反応系の温度を５０
°Ｃ以上、好ましくは６０〜２００°Ｃ昇温し、１０〜
１２０分、好ましくは６０〜６０分加熱することが望ま
しい。In order to complete the dehalogenated alkyl reaction and further increase the yield of the target product, the temperature of the two reaction systems was adjusted to 50°C after the reaction.
°C or higher, preferably 60 to 200 °C, and 10 to 200 °C
It is desirable to heat for 120 minutes, preferably 60 to 60 minutes.

このようにして、使用に供した３−フェニル−２−メチ
ルプロピオニトリル類に対応する２次の（ＩＩ）式で表
わされる乙−フェニルー２−アミノ−２−メチルプロピ
オン酸アミド類を高収率、高選択率で得ることができる
。In this way, O-phenyl-2-amino-2-methylpropionic acid amide represented by the second-order formula (II) corresponding to the 3-phenyl-2-methylpropionitrile used was obtained in a high yield. can be obtained with high selectivity.

■ Ｈ２ 但し９式中Ｘ、Ｙは前記一般式Ｎ）の定義と同様の意味
を有する。■ H2 However, in formula 9, X and Y have the same meaning as defined in general formula N) above.

なお、各側において原料として用いたろ−フェニルー２
−アミノー２−メチルプロピオニトリル類は、いずれも
Ｄ一体とＬ一体の混在するラセミ体であり、得られた目
的物であるろ−フェニルー２−アミノー２−メチルプロ
ピオン酸アミド類も。In addition, the filter phenyl 2 used as a raw material on each side
All of the -amino-2-methylpropionitriles are racemic bodies containing a mixture of D-unit and L-unit, and the resulting target product, ro-phenyl-2-amino-2-methylpropionic acid amide, is also present.

いずれもラセミ体である。Both are racemic.

また、各側における目的物の収率は１次の式に従って計
算した。Moreover, the yield of the target product on each side was calculated according to the linear equation.

実施例１〜６ 各種ろ−フェニルー２−アミノー２−メチルプロピオニ
トリル類０．１モルに、メタノール０．２モルおよびト
ルエン１０ｍ／！を加え５°Ｃに冷却したのち、塩化水
素ガスを０．４　ｔ／　ｍｉｎの速度で３０分間吹き込
み、０．４モルの塩化水素を吸収させた。Examples 1 to 6 Various filters - 0.1 mol of phenyl-2-amino-2-methylpropionitriles, 0.2 mol of methanol and 10 m/! of toluene! After cooling to 5°C, hydrogen chloride gas was blown in at a rate of 0.4 t/min for 30 minutes to absorb 0.4 mol of hydrogen chloride.

密栓をしたのち、室温で２０時間放置した。次に。After sealing the container, it was left at room temperature for 20 hours. next.

１１０°Ｃで１時間加熱したのち、ガスクロマトグラフ
ィーにより生成した目的物のろ−フェニルー２−アミノ
ー２−メチルプロピオン酸アミド類を定量した。その結
果を第１表に示す。なお、いずれの実施例においても、
未反応原料は残存していないことをガスクロマトグラフ
ィーで確認した。After heating at 110°C for 1 hour, the target product, phenyl-2-amino-2-methylpropionic acid amide, was quantified by gas chromatography. The results are shown in Table 1. In addition, in any of the examples,
It was confirmed by gas chromatography that no unreacted raw materials remained.

（９） 第　１　表 ［ 実施例７〜９ メタノール０．２モルに代えて、第２表に示す各種アル
コール各０．２モルを用いた他は、実施例１と同様の操
作で実験を行なった。その結果を第２表に示す。(9) Table 1 [Examples 7 to 9 The experiment was conducted in the same manner as in Example 1, except that 0.2 mol of each of the various alcohols listed in Table 2 was used instead of 0.2 mol of methanol. Ta. The results are shown in Table 2.

第　２　表 （１１） ４１２−Table 2 (11) 412-

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] ろ−フェニルー２−アミノー２−メｆルプロピオニトリ
ル類を、アルコールの存在下でハロゲン化水素と接触さ
せることを特徴とするろ−フェニルー２−アミノー２−
メチルプロピオン酸アミド類の製造法。Ro-phenyl-2-amino-2-propionitrile is brought into contact with hydrogen halide in the presence of an alcohol.
Method for producing methylpropionic acid amides.