KR101465351B1 - METHOD FOR PREPARING CHIRAL β-HYDROXY THIOESTER BY CATALYTIC ENANTIOSELECTIVE ALDOL REACTION AND CHIRAL β-HYDROXY THIOESTER SYNTHESIZED BY THE METHOD - Google Patents
METHOD FOR PREPARING CHIRAL β-HYDROXY THIOESTER BY CATALYTIC ENANTIOSELECTIVE ALDOL REACTION AND CHIRAL β-HYDROXY THIOESTER SYNTHESIZED BY THE METHOD Download PDFInfo
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Abstract
Description
본 발명은 비대칭 알돌촉매 반응을 통한 키랄성 β-하이드록시 싸이오에스터 화합물의 제조방법 및 이에 의해 제조된 키랄성 β-하이드록시 싸이오에스터 화합물에 관한 것으로서, 금속을 포함하지 않는 유기촉매를 사용한 비대칭 알돌반응을 통하여 키랄성 β-하이드록시 싸이오에스터 화합물을 제조한다. The present invention relates to a process for preparing a chiral β-hydroxy thioester compound by an asymmetric aldol catalysis and a chiral β-hydroxy thioester compound prepared by the process, wherein an asymmetric aldol The chiral β-hydroxy thioester compound is prepared through the reaction.
유기 합성에 있어서 새로운 탄소-탄소 결합을 생성하는 것은 모든 유기합성의 기본이라고 할 수 있다. 이러한 새로운 탄소-탄소 결합을 가능하게 하는 대표적인 방법 중 하나인 알돌반응을 비대칭으로 합성하는 것은 그 가치가 대단하다고 할 수 있다.The generation of new carbon-carbon bonds in organic synthesis is the basis of all organic synthesis. Asymmetric synthesis of the aldol reaction, which is one of the representative methods for enabling this new carbon-carbon bond, is of great value.
지금까지 알려진 대부분의 알돌반응의 경우 그것의 엔올레이트 형성이 비교적 쉬운 활성화된 키톤이나 알데하이드를 이용하는 것이 대부분이었으며, 알파-수소가 상대적으로 높은 pKa를 가짐으로서 엔올레이트로의 형성이 매우 어려운 카르복시산 유도체를 이용한 알돌반응의 경우 그 예가 제한적이었다.Most of the known aldol reactions known to date use activated ketones or aldehydes, which are relatively easy to form their enolates, and carboxylic acid derivatives with alpha-hydrogen having a relatively high pKa, The use of aldol reaction was limited.
한편 생체 내에서는 도 1과 같이 효소를 촉매로 이용하여 말론산하프싸이오에스터 형태를 에스터엔올레이트로 활성화시켜 클라이센(Claisen) 축합반응을 통해 새로운 탄소-탄소 결합을 형성함이 알려져 있고, 이러한 생체 촉매반응을 모방하여 말론산하프싸이오에스터를 싸이오에스터엔올레이트 전구체로서 활용하는 몇가지 비대칭 반응들이 발표되었으며, 특히 최근, 위와 같은 생체 촉매 반응을 모방하여 말론산하프싸이오에스터(Malonic Acid Half Thioester, MAHT)와 알데하이드를 구리촉매를 이용하여 반응시킴으로써 β-하이드록시싸이오에스터를 비대칭 합성할 수 있음이 발표되었다.As shown in FIG. 1, it is known in vivo that a malonic acid half-thioester is activated with an ester enolate using an enzyme as a catalyst to form a new carbon-carbon bond through Claisen condensation reaction, Several asymmetric reactions have been reported that mimic these biocatalytic reactions and utilize the malonic acid halphthioester as a thioester enolate precursor. In particular, recently, a malonic acid halphioester Acid Half Thioester (MAHT) and aldehyde were reacted with copper catalysts to synthesize? -Hydroxythioester asymmetrically.
비대칭 합성을 통해 얻어지는 β-하이드록시싸이오에스터는 의약품을 포함하는 여러 가지 가치있는 물질들을 합성하는데 중요한 구조를 제공할 수 있기 때문에 그 가치는 굉장히 크다고 할 수 있다. 하지만 공지의 구리금속을 이용한 비대칭 합성법의 경우 메틸말론산하프싸이오에스터(MeMAHT)만을 사용해야 하고 방향족알데하이드나 α, β-불포화 알데하이드를 출발물질로 사용할 수 없어 그 응용에 한계를 갖고 있는 단점이 있다. 따라서, 이러한 문제점들을 해결할 수 있는 새로운 방법의 개발이 필요하다.The value of β-hydroxy thioester obtained through asymmetric synthesis is very large because it can provide important structures for synthesis of various valuable substances including pharmaceuticals. However, in the asymmetric synthesis method using a known copper metal, there is a disadvantage in that it is necessary to use only a methylmalonic acid half thioester (MeMAHT) and can not use an aromatic aldehyde or an α, β-unsaturated aldehyde as a starting material, . Therefore, there is a need to develop new methods to solve these problems.
본 발명의 목적은 이작용성 키랄 촉매의 존재 하에 말론산하프싸이오에스터(Malonic Acid Half Thioester, MAHT)와 알데하이드를 비대칭 알돌반응시킴으로써 높은 광학 순도를 갖는 β-하이드록시싸이오에스터 화합물을 제조하는 방법을 제공하는 것이다. An object of the present invention is to provide a method for producing a? -Hydroxytioester compound having a high optical purity by asymmetric aldol reaction of an aldehyde with a malonic acid halide thioester (MAHT) in the presence of a bifunctional chiral catalyst .
본 발명의 다른 목적은 상기의 방법으로 제조된 β-하이드록시싸이오에스터 화합물을 제공하는 것이다.Another object of the present invention is to provide a? -Hydroxyt thioester compound prepared by the above method.
본 발명의 실시예에 따르면, 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 촉매 화합물의 존재 하에 알데하이드 화합물과 말론산하프싸이오에스터 화합물을 비대칭 알돌반응시킴으로써 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터 화합물을 제조한다. According to an embodiment of the present invention, a chiral beta -hydroxythioester compound is prepared by asymmetric aldol reaction of an aldehyde compound and a malonic acid halphioester compound in the presence of a catalyst compound represented by the following formula (1) or (2).
[화학식 1][Chemical Formula 1]
[화학식 2](2)
상기 화학식 1 및 2에서, R은 에틸기(ethyl group) 또는 비닐기(vinyl group)를 포함하고, R'은 수소 또는 메톡시기(methoxy group)를 포함하며, Ar은 치환 또는 비치환된 아릴기(aryl group)를 포함한다. In the general formulas (1) and (2), R represents an ethyl group or a vinyl group, R 'represents hydrogen or a methoxy group, Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group aryl group).
일례로, 상기 Ar은 치환 또는 비치환된 페닐, 치환 또는 비치환된 나프틸으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나일 수 있고, 구체적으로, 상기 Ar은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 1-나프틸일 수 있다. For example, Ar may be selected from the group consisting of substituted or unsubstituted phenyl, substituted or unsubstituted naphthyl, and specifically Ar is 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl or 1 - naphthyl.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 알데하이드 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 포함할 수 있고, 상기 말론산하프사이오에스터 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 포함할 수 있으며, 생성물인 상기 베타-하이드록시싸이오에스터 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 포함할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the aldehyde compound may comprise a compound of Formula 3, and the malonic acid half-ester compound may include a compound of Formula 4, Roxithioester compounds may include compounds of formula (5).
[화학식 3](3)
[화학식 4][Chemical Formula 4]
[화학식 5][Chemical Formula 5]
화학식 3 내지 5에서, R1은 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기 그리고 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중 하나이고, R2는 치환 또는 비치환된 알킬기이거나 치환 또는 비치환된 아릴기이며, R3은 수소이거나 치환 또는 비치환된 알킬기이다. In formulas (3) to (5), R 1 is one of a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituted or unsubstituted heteroaryl group, R 2 is a substituted or unsubstituted An alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group, and R 3 is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group.
일례로, 상기 비대칭 알돌반응은 하기 반응식 1에 따라 일어날 수 있다. For example, the asymmetric aldol reaction can be carried out according to the following Reaction Scheme 1.
[반응식 1][Reaction Scheme 1]
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 촉매 화합물은 상기 알데하이드 화합물을 기준으로 2 내지 50 mol.% 범위로 사용되고, 상기 말론산하프싸이오에스터 화합물은 상기 알데하이드 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량 범위로 사용될 수 있다. 그리고 상기 비대칭 알돌반응의 반응 온도는 -20 내지 60℃일 수 있다. In one embodiment of the present invention, the catalyst compound is used in an amount of 2 to 50 mol.% Based on the aldehyde compound, and the malonic acid half thioester compound is used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the aldehyde compound Can be used. And the reaction temperature of the asymmetric aldol reaction may be -20 to 60 ° C.
일례로, 상기 비대칭 알돌반응은 유기용매 내에서 일어나고, 상기 유기용매는 에틸비닐 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다. In one example, the asymmetric aldol reaction takes place in an organic solvent, and the organic solvent is selected from the group consisting of ethyl vinyl ether, methyl t-butyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, Chloromethane, toluene, ethyl acetate, acetone, and mixtures thereof.
본 발명에 따르면, 유기용매 중에서 이작용성 키랄 촉매의 존재 하에 일어나는 알데하이드와 말론산하프싸이오에스터의 비대칭 알돌반응을 통해 다양한 구조의 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터를 매우 높은 거울상 입체선택성으로 합성할 수 있다. 또한, 본 발명을 통해 제조된 다양한 키랄성 싸이오에스터는 통상적인 공정에 따라 입체화학적 또는 제약학적으로 유용한 키랄성 화합물을 합성하는데 사용할 수 있다.According to the present invention, the asymmetric aldol reaction of an aldehyde and a malonic acid halphioester occurring in the presence of a bifunctional chiral catalyst in an organic solvent can be used to synthesize chiral beta-hydroxy thioesters of various structures as highly enantioselective . In addition, the various chiral thiosters prepared through the present invention can be used to synthesize stereochemically or pharmaceutically useful chiral compounds according to conventional processes.
도 1은 효소를 촉매로 이용하여 말론산하프싸이오에스터 형태를 에스터엔올레이트로 활성화시켜 클라이센(Claisen) 축합반응을 통해 새로운 탄소-탄소 결합을 형성하는 방법을 설명하기 위한 도면이다.
도 2는 본 발명의 실시예에 따른 비대칭 알돌반응을 설명하기 위한 도면이다.1 is a diagram for explaining a method of activating a malonic acid halphioester form with an ester enolate using an enzyme as a catalyst to form a new carbon-carbon bond through a Claisen condensation reaction.
2 is a view for explaining an asymmetric aldol reaction according to an embodiment of the present invention.
이하, 본 발명의 실시예들에 대해 상세히 설명한다. 본 발명은 다양한 변경을 가할 수 있고 여러 가지 형태를 가질 수 있는 바, 특정 실시예들에 대해서만 상세하게 설명하고자 한다. 그러나 이는 본 발명을 특정한 개시 형태에 대해 한정하려는 것이 아니며, 본 발명의 사상 및 기술 범위에 포함되는 모든 변경, 균등물 내지 대체물을 포함하는 것으로 이해되어야 한다. Hereinafter, embodiments of the present invention will be described in detail. It is to be understood that the invention is not limited to the disclosed embodiments, but, on the contrary, is intended to cover various modifications and similarities. It is to be understood, however, that the invention is not intended to be limited to the particular forms disclosed, but on the contrary, is intended to cover all modifications, equivalents, and alternatives falling within the spirit and scope of the invention.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다. 예를 들어, 본 발명의 권리 범위를 벗어나지 않으면서 제1 구성요소는 제2 구성요소로 명명될 수 있고, 유사하게 제2 구성요소도 제1 구성요소로 명명될 수 있다. The terms first, second, etc. may be used to describe various components, but the components should not be limited by the terms. The terms are used only for the purpose of distinguishing one component from another. For example, without departing from the scope of the present invention, the first component may be referred to as a second component, and similarly, the second component may also be referred to as a first component.
본 출원에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시 예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 출원에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서 상에 기재된 특징, 구성요소 등이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 구성요소 등이 존재하지 않거나 부가될 수 없음을 의미하는 것은 아니다. The terminology used in this application is used only to describe a specific embodiment and is not intended to limit the invention. The singular expressions include plural expressions unless the context clearly dictates otherwise. In the present application, the term "comprises" or "having" is intended to designate the presence of stated features, elements, etc., and not one or more other features, It does not mean that there is none.
다르게 정의되지 않는 한, 기술적이거나 과학적인 용어를 포함해서 여기서 사용되는 모든 용어들은 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에 의해 일반적으로 이해되는 것과 동일한 의미를 가지고 있다. 일반적으로 사용되는 사전에 정의되어 있는 것과 같은 용어들은 관련 기술의 문맥 상 가지는 의미와 일치하는 의미를 가지는 것으로 해석되어야 하며, 본 출원에서 명백하게 정의하지 않는 한, 이상적이거나 과도하게 형식적인 의미로 해석되지 않는다.
Unless defined otherwise, all terms used herein, including technical or scientific terms, have the same meaning as commonly understood by one of ordinary skill in the art to which this invention belongs. Terms such as those defined in commonly used dictionaries are to be interpreted as having a meaning consistent with the contextual meaning of the related art and are to be interpreted as either ideal or overly formal in the sense of the present application Do not.
본 발명의 실시예에 따른 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터의 제조방법은 이작용성 키랄 촉매의 존재 하에 알데하이드와 말론산하프싸이오에스터를 비대칭 알돌반응시키는 단계를 포함한다. The process for preparing a chiral beta -hydroxythioester according to an embodiment of the present invention includes an asymmetric aldol reaction of an aldehyde and a malonic acid halphioester in the presence of a bifunctional chiral catalyst.
본 발명의 실시예에 있어서, 키랄 촉매는 하기 화학식 1 또는 화학식 2의 화합물을 포함할 수 있다. 화학식 1 또는 화학식 2의 키랄 촉매는 염기 부분인 퀴누클리딘 작용기와 산성 부분인 설폰아마이드 작용기를 포함하는 유도체화된 이작용성 신코나 알카로이드 촉매 화합물로서 알데하이드와 말론산하프싸이오에스터를 동시에 활성화시킬 수 있는 이작용성을 나타낸다. In an embodiment of the present invention, the chiral catalyst may comprise a compound of the formula (1) or (2). The chiral catalyst of formula (1) or (2) is a derivatized bifunctional synuclein or alkaloid catalyst compound comprising a quinuclidine functional group, which is a base moiety, and a sulfonamide functional group, which is an acid moiety, which can simultaneously activate an aldehyde and a malonic acid halphioester Which indicates a bifunctionality.
[화학식 1][Chemical Formula 1]
[화학식 2](2)
화학식 1 및 2에서, R은 에틸기(ethyl group, -C3H5) 또는 비닐기(vinyl group, -CH=CH2)를 포함할 수 있고, R'은 수소 또는 메톡시기(methoxy group, -OCH3)를 포함할 수 있으며, Ar은 치환 또는 비치환된 아릴기(aryl group)를 포함할 수 있다.In the general formulas (1) and (2), R may include an ethyl group (-C 3 H 5 ) or a vinyl group (-CH═CH 2 ), and R 'may be hydrogen or a methoxy group OCH 3 ), and Ar may include a substituted or unsubstituted aryl group.
일 실시예로, 화학식 1 또는 화학식 2의 Ar은 페닐 또는 나프틸일 수 있다. 여기서, 페닐 및 나프틸은 각각 치환 또는 비치환될 수 있고, 예를 들면, 할로겐 원자로 치환된 알킬기 또는 할로겐 등으로 하나 이상 치환될 수 있다. 구체예로서, 화학식 1 또는 화학식 2의 Ar은 3,5-비스(트리플루오로메틸)페닐 또는 1-나프틸일 수 있다.In one embodiment, Ar of formula (1) or (2) may be phenyl or naphthyl. Here, phenyl and naphthyl may be substituted or unsubstituted, respectively, and may be substituted one or more times with, for example, an alkyl group substituted with a halogen atom or a halogen. As an embodiment, Ar of formula (1) or (2) may be 3,5-bis (trifluoromethyl) phenyl or 1-naphthyl.
일례로, 화학식 1의 화합물은 하기 화학식 1-1 내지 화학식 1-14의 화합물 중 하나일 수 있다. For example, the compound of Formula 1 may be one of the compounds of Formulas 1-1 to 1-14.
[화학식 1-1][Formula 1-1]
[화학식 1-2][Formula 1-2]
[화학식 1-3][Formula 1-3]
[화학식 1-4][Formula 1-4]
[화학식 1-5][Formula 1-5]
[화학식 1-6][Chemical Formula 1-6]
[화학식 1-7][Chemical Formula 1-7]
[화학식 1-8][Chemical Formula 1-8]
[화학식 1-9][Chemical Formula 1-9]
[화학식 1-10][Chemical Formula 1-10]
[화학식 1-11][Formula 1-11]
[화학식 1-12][Formula 1-12]
[화학식 1-13][Formula 1-13]
[화학식 1-14][Chemical Formula 1-14]
일례로, 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2-1 내지 화학식 2-4의 화합물 중 하나일 수 있다. For example, the compound of formula (2) may be one of the compounds of the following formulas (2-1) to (2-4).
[화학식 2-1][Formula 2-1]
[화학식 2-2][Formula 2-2]
[화학식 2-3][Formula 2-3]
[화학식 2-4][Chemical Formula 2-4]
본 명세서에 있어서, HQN', 'QN', 'HCD', 'CD', 'HQD', 'QD', 'HCN' 및 'CN'은 각각 '하이드로퀴닌(hydroquinine)', '퀴닌(quinine)', '하이드로신코니딘(hydrocinchonidine)', '신코니딘(cinchonidine)', '하이드로퀴니딘(hydroquinidine)', '퀴니딘(quinidine)', '하이드로신코닌(hydrocinchonine)' 및 '신코닌(cinchonine)'을 나타낸다. In this specification, HQN, QN, HCD, CD, HQD, QD, HCN and CN are referred to as hydroquinine, , 'Hydrocinchonidine', 'cinchonidine', 'hydroquinidine', 'quinidine', 'hydrocinchonine', 'cinchonidine' (cinchonine) '.
본 발명의 실시예에 있어서, 비대칭 알돌반응에 참여하는 반응물인 알데하이드는 하기 화학식 3의 화합물을 포함할 수 있고, 말론산하프싸이오에스터는 하기 화학식 4의 화합물을 포함할 수 있다. In an embodiment of the present invention, the aldehyde, which is a reactant participating in the asymmetric aldol reaction, may include a compound represented by the following general formula (3), and the malonic acid half sioester may include a compound represented by the following general formula (4).
[화학식 3](3)
[화학식 4][Chemical Formula 4]
화학식 3에서, R1은 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기 그리고 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중 하나일 수 있고, 화학식 4에서, R2는 치환 또는 비치환된 알킬기이거나 치환 또는 비치환된 아릴기일 수 있고, R3은 수소이거나 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다.In Formula (3), R 1 may be any of a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and R 2 May be a substituted or unsubstituted alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group, and R 3 may be a hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group.
일례로, 화학식 3 및 4에 있어서, 알킬기의 탄소수는 1 내지 30이고, 사이클로알킬기의 탄소수는 3 내지 6이고, 아릴기의 탄소수는 6 내지 20이며, 헤테로알킬기의 탄소수는 4 내지 10일 수 있다. 그리고 알킬기, 사이클로알킬기, 아릴기, 헤테로알킬기 각각은 탄소수 1 내지 12의 알킬기, 탄소수 1 내지 12의 알콕시기, 할로겐, 니트릴 등으로 치환될 수 있다. 탄소수 1 내지 12의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필, 부틸 등일 수 있고, 탄소수 1 내지 12의 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 부톡시 등일 수 있으며, 할로겐은 F, Br, Cl, I 등일 수 있다. For example, in formulas (3) and (4), the alkyl group has 1 to 30 carbon atoms, the cycloalkyl group has 3 to 6 carbon atoms, the aryl group has 6 to 20 carbon atoms, and the heteroalkyl group has 4 to 10 carbon atoms . Each of the alkyl group, cycloalkyl group, aryl group and heteroalkyl group may be substituted with an alkyl group having 1 to 12 carbon atoms, an alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms, a halogen, a nitrile, or the like. The alkyl group having 1 to 12 carbon atoms may be methyl, ethyl, propyl, butyl, etc., and the alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms may be methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, .
알데하이드와 말론산하프싸이오에스터 사이의 비대칭 알돌반응에 의해 생성되는 베타-하이드록시싸이오에스터는 하기 화학식 5의 화합물을 포함할 수 있다. The beta-hydroxy thioester formed by the asymmetric aldol reaction between the aldehyde and the malonic acid halftioester may include a compound of the following formula (5).
[화학식 5][Chemical Formula 5]
화학식 5에서, R1은 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기 그리고 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중 하나일 수 있고, R2는 치환 또는 비치환된 알킬기이거나 치환 또는 비치환된 아릴기일 수 있으며, R3은 수소이거나 치환 또는 비치환된 알킬기일 수 있다. In Formula 5, R 1 may be a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituted or unsubstituted heteroaryl group, and R 2 may be substituted or unsubstituted A substituted or unsubstituted aryl group, and R 3 may be a hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group.
화학식 5의 화합물 중 일부는 본 발명과 다른 방법에 의해 합성될 수도 있다. 본 발명과 다른 방법에 의해 제조되고, 공지된 일부 화합물의 예로는, R1이 페닐일 때 R2가 페닐이고 R3가 수소인 화학식 5의 화합물, R1이 4-메톡시 페닐일 때 R2가 페닐이고 R3가 수소인 화학식 5의 화합물, R1이 3-클로로 페닐일 때 R2가 페닐이고 R3가 수소인 화학식 5의 화합물, R1이 3-메톡시 페닐일 때 R2가 페닐이고 R3가 수소인 화학식 5의 화합물, R1이 C6H5CH2CH2일 때 R2가 페닐이고 R3가 수소인 화학식 5의 화합물, R1이 C6H5CH=CH일 때 R2가 페닐이고 R3가 수소인 화학식 5의 화합물, R1이 사이클로헥실일 때 R2가 페닐이고 R3가 수소인 화학식 5의 화합물, R1이 페닐일 때 R2가 4-메톡시페닐이고 R3가 수소인 화학식 5의 화합물, R1이 페닐일 때 R2가 페닐이고 R3가 메틸인 화학식 5의 화합물, R1이 페닐일 때 R2가 벤질이고 R3가 수소인 화학식 5의 화합물 등을 들 수 있다. Some of the compounds of formula (5) may be synthesized by other methods than the present invention. Have been manufactured by the present invention with other methods, examples of some of the known compounds, R 1 is biphenylyl compound of formula (5) when R 2 is a phenyl and R 3 is hydrogen, R 1 is 4-methoxyphenyl When R compounds of divalent phenyl, and R 3 is hydrogen formula 5, a compound of R 1 is 3-chlorophenyl when R 2 is phenyl and one of formula (5) R 3 is hydrogen, when R 1 is R 2 3-methoxyphenyl is phenyl and R 3 is hydrogen the compounds of formula 5, R 1 is C 6 H 5 CH 2 CH 2 be when R 2 is phenyl and the compound of formula 5 R 3 is hydrogen, R 1 is C 6 H 5 CH = A compound of formula 5 wherein R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen when R 1 is cyclohexyl, R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen when R 1 is phenyl, R 2 is 4 - methoxyphenyl, and R 3 of the compound of formula (5) hydrogen, R 1 is biphenylyl, when R 2 is phenyl and R 3 is methyl the compound of formula 5, wherein R 2 is benzyl when R 1 is phenyl R 3 Is hydrogen, and the like.
본 발명의 실시예에 따라 제조된 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터는 다양한 의약품들을 제조하는 데에 중요한 구조를 제공할 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 실시예에 따라 제조된 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터를 이용하면 싸이오에스터기의 치환반응을 거쳐 다양한 고부가가치의 광학활성 물질을 제조할 수 있다.The chiral beta-hydroxy thioester prepared according to the embodiment of the present invention can provide an important structure for manufacturing various medicines. For example, when a chiral β-hydroxy thioester prepared according to an embodiment of the present invention is used, various high value-added optically active substances can be prepared through a substitution reaction of a thioester group.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 알데하이드와 말론산하프싸이오에스터는 도 2에 도시된 반응에 따라 비대칭 알돌반응을 일으켜 베타-하이드록시싸이오에스터를 생성할 수 있다. In one embodiment of the present invention, the aldehyde and the malonic acid half sioester can undergo asymmetric aldol reaction according to the reaction shown in Fig. 2 to produce a beta -hydroxy thioester.
일 실시예로, 알데하이드를 용기용매에 용해시킨 후 키랄 촉매와 말론산하프사이오에스터를 첨가하고, 이를 소정 온도에서 교반하여 알데하이드와 말론산하프싸이오에스터 사이의 비대칭 알돌반응을 유도함으로써 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성할 수 있다. 이와 같이 키랄 촉매의 존재 하에서 비대칭 알돌 반응을 진행하면 매우 높은 광학 순도를 가지는 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터를 제조할 수 있을 뿐만 아니라 반응 수율을 향상시킬 수 있다. In one embodiment, an aldehyde is dissolved in a container solvent, and then a chiral catalyst and a malonic acid half-coco ester are added and stirred at a predetermined temperature to induce an asymmetric aldol reaction between the aldehyde and the malonic acid halphioester, -Hydroxythioester can be synthesized. When the asymmetric aldol reaction is carried out in the presence of the chiral catalyst, a chiral β-hydroxy thioester having a very high optical purity can be produced and the reaction yield can be improved.
상기 교반 공정은 반응의 수율 및 광학선택성의 면에서 약 -20℃ 내지 60℃의 온도에서 수행하는 것이 바람직하고, 특히 약 0℃내지 40℃의 온도에서 수행하는 것이 더욱 바람직하다. The stirring step is preferably carried out at a temperature of about -20 DEG C to 60 DEG C, particularly preferably at a temperature of about 0 DEG C to 40 DEG C in view of the yield of the reaction and the optical selectivity.
일 실시예로, 유기용매로는 키랄 촉매와 반응기질들과의 상호 수소결합 작용을 방해하지 않는 비양성자성 용매를 사용하는 것이 바람직하다. 예를 들면, 유기용매로는 에틸비닐 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 톨루엔, 에틸 아세테이트, 아세톤 등을 단독으로 또는 2 이상을 혼합하여 사용하는 것이 바람직하다. 반응의 수율 및 광학선택성의 면에서는 유기용매로는 메틸 t-부틸 에테르가 특히 바람직하고, 메틸 t-부틸 에테르와 테트라하이드로퓨란의 혼합물이 더욱 바람직하다.In one embodiment, the organic solvent is preferably an aprotic solvent that does not interfere with the mutual hydrogen bonding action of the chiral catalyst and the reaction substrates. Examples of the organic solvent include ethyl vinyl ether, methyl t-butyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, toluene, ethyl acetate, May be used singly or in combination of two or more. In view of the yield and optical selectivity of the reaction, methyl t-butyl ether is particularly preferable as an organic solvent, and a mixture of methyl t-butyl ether and tetrahydrofuran is more preferable.
본 발명의 실시예에 있어서, 키랄 촉매는 알데하이드를 기준으로 약 0.1 내지 100 mol%를 첨가하여 비대칭 알돌 반응을 진행시키는 것이 바람직하고, 특히 약 2 내지 50 mol%을 첨가하여 비대칭 알돌 반응을 진행시키는 것이 더욱 바람직하다. 또한, 비대칭 알돌 반응을 위해 말론산하프싸이오에스터는 알데하이드를 기준으로 약 1 내지 5 당량 첨가하는 것이 바람직하고, 특히 약 1 내지 3 당량 첨가하는 것이 더욱 바람직하다.
In an embodiment of the present invention, the chiral catalyst is preferably added in an amount of about 0.1 to 100 mol% based on the aldehyde to proceed the asymmetric aldol reaction. In particular, about 2 to 50 mol% Is more preferable. For the asymmetric aldol reaction, the malonic acid halide is preferably added in an amount of about 1 to about 5 equivalents, more preferably about 1 to about 3 equivalents, based on the aldehyde.
이하, 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시하나, 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니며, 본 발명은 본 발명의 범주 및 기술사상 범위 내에서 다양하게 변경 및 수정될 수 있고, 이러한 변형 및 수정 또한 본 발명의 범위에 속하는 것으로 해석되어야 한다.
Hereinafter, preferred embodiments of the present invention will be described in detail with reference to the accompanying drawings. However, the present invention is not limited by the scope of the present invention, And it is intended that the present invention cover the modifications and variations of this invention provided they come within the scope of the appended claims and their equivalents.
<< 실시예Example 1 내지 54> 1 to 54>
[[ 실시예Example 1] One]
하기 화학식 3-1의 알데하이드 화합물 0.5 mmol, 화학식 4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 화합물 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 48시간 교반하여 하기 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of the aldehyde compound of the following formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester compound in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of the formula 1-2 is dissolved in methyl t-butyl ether 2.25 mL and tetrahydrofuran (0.25 mL), and the mixture was stirred at 20 ° C for 48 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-1][Formula 3-1]
[화학식 5-1][Formula 5-1]
[[ 실시예Example 2] 2]
하기 화학식 3-2의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-2의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-2, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the formula 1-2 is dissolved in 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred at 20 ° C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-2). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-2][Formula 3-2]
[화학식 5-2][Formula 5-2]
[[ 실시예Example 3] 3]
하기 화학식 3-3의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-3의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-3, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of the formula 1-2 is dissolved in 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-3. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-3][Formula 3-3]
[화학식 5-3][Formula 5-3]
[[ 실시예Example 4] 4]
하기 화학식 3-4의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 48시간 교반하여 하기 화학식 5-4의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-4, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the formula 1-2 is dissolved in 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 ° C for 48 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-4. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-4][Chemical Formula 3-4]
[화학식 5-4][Formula 5-4]
[[ 실시예Example 5] 5]
하기 화학식 3-5의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-5의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-5, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the formula 1-2 is reacted with 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred at 20 ° C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-5. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-5][Formula 3-5]
[화학식 5-5][Formula 5-5]
[[ 실시예Example 6] 6]
하기 화학식 3-6의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-6의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-6, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of the formula 1-2 is dissolved in 2.25 ml of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-6. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-6][Chemical Formula 3-6]
[화학식 5-6][Formula 5-6]
[[ 실시예Example 7] 7]
하기 화학식 3-7의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-7의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-7, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of the formula 1-2 is dissolved in 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred at 20 ° C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-7. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-7][Chemical Formula 3-7]
[화학식 5-7][Formula 5-7]
[[ 실시예Example 8] 8]
하기 화학식 3-8의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 48시간 교반하여 하기 화학식 5-8의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-8, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst of formula 1-2 is dissolved in 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 48 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-8. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-8][Chemical Formula 3-8]
[화학식 5-8][Formula 5-8]
[[ 실시예Example 9] 9]
하기 화학식 3-9의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 36시간 교반하여 하기 화학식 5-9의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-9, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst represented by the formula 1-2 is dissolved in 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 ° C for 36 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-9. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-9][Chemical Formula 3-9]
[화학식 5-9][Formula 5-9]
[[ 실시예Example 10] 10]
하기 화학식 3-10의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 36시간 교반하여 하기 화학식 5-10의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-10, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst of the formula 1-2 is dissolved in 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 ° C for 36 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-10. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-10][Chemical Formula 3-10]
[화학식 5-10][Formula 5-10]
[[ 실시예Example 11] 11]
하기 화학식 3-11의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 12시간 교반하여 하기 화학식 5-11의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following general formula (3-11), 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the general formula (1-2) And 0.25 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred at 20 ° C for 12 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula 5-11. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-11][Formula 3-11]
[화학식 5-11][Formula 5-11]
[[ 실시예Example 12] 12]
하기 화학식 3-12의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 12시간 교반하여 하기 화학식 5-12의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-12, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst of formula (1-2) is dissolved in 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 ° C for 12 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula 5-12. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-12](3-12)
[화학식 5-12](5-12)
[[ 실시예Example 13] 13]
하기 화학식 3-13의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 6시간 교반하여 하기 화학식 5-13의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following general formula (3-13), 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the general formula (1-2), 2.25 mL of methyl t- And 0.25 ml of hydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 6 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-13). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-13][Chemical Formula 3-13]
[화학식 5-13][Chemical Formula 5-13]
[[ 실시예Example 14] 14]
하기 화학식 3-14의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 12시간 교반하여 하기 화학식 5-14의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-14, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the formula (1-2), 2.25 ml of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of hydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 12 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-14). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-14][Chemical Formula 3-14]
[화학식 5-14][Chemical Formula 5-14]
[[ 실시예Example 15] 15]
하기 화학식 3-15의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 12시간 교반하여 하기 화학식 5-15의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following general formula (3-15), 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the general formula (1-2), 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of hydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 12 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-15). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-15][Chemical Formula 3-15]
[화학식 5-15][Chemical Formula 5-15]
[[ 실시예Example 16] 16]
하기 화학식 3-16의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-16의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-16, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the formula 1-2, 2.25 ml of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of hydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxythioester of the following formula 5-16. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-16][Chemical Formula 3-16]
[화학식 5-16][Chemical Formula 5-16]
[[ 실시예Example 17] 17]
하기 화학식 3-17의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-17의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following Chemical Formula 3-17, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by Chemical Formula (1-2), 2.25 ml of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of hydrofluoric acid, and the mixture was stirred at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-17). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-17][Formula 3-17]
[화학식 5-17][Chemical Formula 5-17]
[[ 실시예Example 18] 18]
하기 화학식 3-18의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-18의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following general formula (3-18), 1.5 mmol of malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by general formula (1-2), 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of hydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula 5-18. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-18][Chemical Formula 3-18]
[화학식 5-18][Chemical Formula 5-18]
[[ 실시예Example 19] 19]
하기 화학식 3-19의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 24시간 교반하여 하기 화학식 5-19의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following general formula (3-19), 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the general formula (1-2), 2.25 mL of methyl t- And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 24 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-19). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-19][Chemical Formula 3-19]
[화학식 5-19][Chemical Formula 5-19]
[[ 실시예Example 20] 20]
하기 화학식 3-20의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 0℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-20의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of the aldehyde of the following formula 3-20, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of formula (1-2), 2.25 ml of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 0 ° C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-20). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-20][Formula 3-20]
[화학식 5-20][Chemical Formula 5-20]
[[ 실시예Example 21] 21]
하기 화학식 3-21의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 0℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-21의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following general formula (3-21), 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the general formula (1-2), 2.25 mL of methyl t- And 0.25 ml of hydrofuran, followed by stirring at 0 ° C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-21). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-21][Chemical Formula 3-21]
[화학식 5-21][Chemical Formula 5-21]
[[ 실시예Example 22] 22]
하기 화학식 3-22의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-22의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following general formula (3-22), 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the general formula (1-2), 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of hydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-22). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-22][Chemical Formula 3-22]
[화학식 5-22][Formula 5-22]
[[ 실시예Example 23] 23]
하기 화학식 3-23의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-23의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of an aldehyde represented by the following formula 3-23, 1.5 mmol of a malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of an organic catalyst represented by the formula (1-2), 2.25 ml of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of hydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-23). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 3-23][Chemical Formula 3-23]
[화학식 5-23][Chemical Formula 5-23]
[[ 실시예Example 24] 24]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식1-6의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 120시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R2 is phenyl and R3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-6, 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 120 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 25] 25]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-7의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 120시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-7, 2.25 ml of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 120 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 26] 26]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-8의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 120시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-8, 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 120 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 27] 27]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-9의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 120시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-9, 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 120 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 28] 28]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-10의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 48시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-10 is reacted with 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 48 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 29] 29]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-11의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 72시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-11 is reacted with 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 72 hours to synthesize a beta -hydroxythioester of formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 30] 30]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-12의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 72시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R2 is phenyl and R3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-12, 2.25 ml of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 72 hours to synthesize a beta -hydroxythioester of formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 31] 31]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-13의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 72시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-13 is reacted with 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 72 hours to synthesize a beta -hydroxythioester of formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 32] 32]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-14의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 72시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R2 is phenyl and R3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-14, 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 72 hours to synthesize a beta -hydroxythioester of formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 33] 33]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-5의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 120시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R2 is phenyl and R3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-5, 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 120 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 34] 34]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 4-메톡시페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-27의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of the aldehyde of the formula (3-1), 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is 4-methoxyphenyl and R 3 is hydrogen and 30 mol% of the organic catalyst of the formula (1-2) are dissolved in methyl t-butyl ether 2.25 and tetrahydrofuran (0.25 ml), and the mixture was stirred at 20 ° C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-27). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 5-27][Chemical Formula 5-27]
[[ 실시예Example 35] 35]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 4-플루오로페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 48시간 교반하여 하기 화학식 5-28의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of the aldehyde of the formula (3-1), 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is 4-fluorophenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of the formula (1-2) was dissolved in methyl t-butyl ether 2.25 mL and 0.25 mL of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 ° C for 48 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-28). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 5-28][Chemical Formula 5-28]
[[ 실시예Example 36] 36]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 1-나프틸이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-29의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is 1-naphthyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2 is dissolved in 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, and the mixture was stirred at 20 ° C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-29). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 5-29][Chemical Formula 5-29]
[[ 실시예Example 37] 37]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 2-나프틸이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-30의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of malonic acid halphioester in which R2 is 2-naphthyl and R3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2 with 2.25 mL of methyl t-butyl ether And 0.25 ml of tetrahydrofuran, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-30. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 5-30][Formula 5-30]
[[ 실시예Example 38] 38]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 메틸인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸 t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-31의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is methyl, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2 is reacted with 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-31. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 5-31][Formula 5-31]
[[ 실시예Example 39] 39]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 벤질이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-32의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of the aldehyde represented by Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is benzyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2, 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-32. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 5-32][Formula 5-32]
[[ 실시예Example 40] 40]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-3의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R2 is phenyl and R3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-3 is reacted with 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula 5-1. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 41] 41]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-4의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-4 is reacted with 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula 5-1. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 42] 42]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 2-2의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 하기 화학식 5-33의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다. 0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R2 is phenyl and R3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 2-2, 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following Formula 5-33. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[화학식 5-33][Formula 5-33]
[[ 실시예Example 43] 43]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 2-3의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 화학식 5-33의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R2 is phenyl and R3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 2-3, 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxythioester of the formula 5-33. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 44] 44]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 2-4의 유기촉매 30 mol%를 메틸t-부틸 에테르 2.25 mL와 테트라하이드로퓨란 0.25ml의 혼합용액에 용해시킨 후 20℃에서 96시간 교반하여 화학식 5-33의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R2 is phenyl and R3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 2-4, 2.25 mL of methyl t-butyl ether, And 0.25 ml of furan, followed by stirring at 20 DEG C for 96 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula 5-33. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 45] 45]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 테트라하이드로퓨란 2.5ml에 용해시킨 후 20℃에서 72시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2 is dissolved in 2.5 ml of tetrahydrofuran, C for 72 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula 5-1. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 46] 46]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 다이클로로메탄 2.5ml에 용해시킨 후 20℃에서 168시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2 is dissolved in 2.5 ml of dichloromethane, C for 168 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula 5-1. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 47] 47]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 에틸아세테이트 2.5ml에 용해시킨 후 20℃에서 168시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2 is dissolved in 2.5 ml of ethyl acetate, At room temperature for 168 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula 5-1. The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 48] 48]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 1,4-다이옥산 2.5ml에 용해시킨 후 20℃에서 168시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2 is dissolved in 2.5 ml of 1,4-dioxane Followed by stirring at 20 ° C for 168 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 49] 49]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 에틸비닐 에테르 2.5ml에 용해시킨 후 20℃에서 168시간 교반하여 하기 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2 is dissolved in 2.5 ml of ethyl vinyl ether, C for 168 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the following formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
[[ 실시예Example 50] 50]
화학식 3-1의 알데하이드 0.5 mmol, 화학식4 중 R2가 페닐이고 R3가 수소인 말론산하프싸이오에스터 1.5 mmol, 화학식 1-2의 유기촉매 30 mol%를 아세톤 2.5ml에 용해시킨 후 20℃에서 168시간 교반하여 화학식 5-1의 베타-하이드록시싸이오에스터를 합성하였다. 이어서 용매를 감압하에 제거하고 실리카 크로마토그래피를 이용하여 생성물을 분리하였다.
0.5 mmol of the aldehyde of Formula 3-1, 1.5 mmol of the malonic acid halphioester in which R 2 is phenyl and R 3 is hydrogen, 30 mol% of the organic catalyst of Formula 1-2 is dissolved in 2.5 ml of acetone, And stirred for 168 hours to synthesize a beta -hydroxytioester of the formula (5-1). The solvent was then removed under reduced pressure and the product was isolated using silica chromatography.
<< 실험예Experimental Example > - > - 실시예Example 1-49의 수율 및 거울상 이성질체 비율 Yield of 1-49 and enantiomeric ratio
표 1 및 표 2는 실시예 1 내지 50의 생성물 및 반응조건(촉매, 용매 및 교반시간)에 따른 수율과 거울상 이성질체 비율을 측정한 결과이다. Table 1 and Table 2 show the results of measurement of yield and enantiomer ratio of the products of Examples 1 to 50 and reaction conditions (catalyst, solvent and stirring time).
시간
(h)Stirring
time
(h)
(%)yield
(%)
질체
과잉
(Enantiorneric Excess)
(%)Sane
Solid
overabundance
(Enantiorneric Excess)
(%)
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-6
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-7
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
시간
(h)Stirring
time
(h)
(%)yield
(%)
질체
과잉
(Enantiorneric Excess)
(%)Sane
Solid
overabundance
(Enantiorneric Excess)
(%)
30 mol%1-8
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-9
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-10
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%(1-11)
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%(1-12)
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%Formula 1-13
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%(1-14)
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-5
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
80(syn)97 (anti)
80 (syn)
30 mol%1-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-3
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%Formula 1-4
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%2-2
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%(2-3)
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%2-4
30 mol%
+테트라하이드로퓨란Methyl t-butyl ether
+ Tetrahydrofuran
30 mol%1-2
30 mol%
30 mol%1-2
30 mol%
30 mol%1-2
30 mol%
30 mol%1-2
30 mol%
30 mol%1-2
30 mol%
30 mol%1-2
30 mol%
상술한 본 발명에 따르면, 유기용매 중에서 천연물로부터 쉽게 합성할 수 있는 키랄 촉매의 존재 하에 온화한 조건에서 알데하이드와 말론산하프싸이오에스터의 비대칭 알돌반응시킴으로써 다양한 구조의 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터를 매우 높은 거울상 입체선택성으로 합성할 수 있다. 또한, 본 발명을 통해 제조된 다양한 키랄성 싸이오에스터는 통상적인 공정에 따라 입체화학적 또는 제약학적으로 유용한 키랄성 화합물을 합성하는데 사용할 수 있다.According to the present invention described above, asymmetric aldol reaction of an aldehyde and a malonic acid halphioester in the presence of a chiral catalyst which can be easily synthesized from a natural product in an organic solvent gives a chiral beta -hydroxythioester of various structures Can be synthesized with very high stereoselectivity. In addition, the various chiral thiosters prepared through the present invention can be used to synthesize stereochemically or pharmaceutically useful chiral compounds according to conventional processes.
상기에서는 본 발명의 바람직한 실시예를 참조하여 설명하였지만, 해당 기술 분야의 숙련된 당업자는 하기의 특허 청구 범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.
It will be apparent to those skilled in the art that various modifications and variations can be made in the present invention without departing from the spirit or scope of the present invention as defined by the following claims. It can be understood that it is possible.
Claims (15)
[화학식 1]
[화학식 2]
상기 화학식 1 및 2에서, R은 에틸기(ethyl group) 또는 비닐기(vinyl group)를 포함하고, R'은 수소 또는 메톡시기(methoxy group)를 포함하며, Ar은 치환 또는 비치환된 아릴기(aryl group)를 포함한다.
A process for preparing a chiral beta -hydroxythioester compound characterized in that an aldehyde compound and a malonic acid halphioester compound are asymmetrically aldolized in the presence of a catalyst compound represented by the following formula (1) or (2)
[Chemical Formula 1]
(2)
In the general formulas (1) and (2), R represents an ethyl group or a vinyl group, R 'represents hydrogen or a methoxy group, Ar represents a substituted or unsubstituted aryl group aryl group).
상기 화학식 2의 화합물은 하기 화학식 2-1 내지 2-4의 화합물들로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터 화합물의 제조방법:
[화학식 1-1]
[화학식 1-2]
[화학식 1-3]
[화학식 1-4]
[화학식 1-5]
[화학식 1-6]
[화학식 1-7]
[화학식 1-8]
[화학식 1-9]
[화학식 1-10]
[화학식 1-11]
[화학식 1-12]
[화학식 1-13]
[화학식 1-14]
[화학식 2-1]
[화학식 2-2]
[화학식 2-3]
[화학식 2-4]
Wherein the compound of formula (2) comprises at least one compound selected from the group consisting of compounds represented by the following formulas (2-1) to (2-4): < EMI ID =
[Formula 1-1]
[Formula 1-2]
[Formula 1-3]
[Formula 1-4]
[Formula 1-5]
[Chemical Formula 1-6]
[Chemical Formula 1-7]
[Chemical Formula 1-8]
[Chemical Formula 1-9]
[Chemical Formula 1-10]
[Formula 1-11]
[Formula 1-12]
[Formula 1-13]
[Chemical Formula 1-14]
[Formula 2-1]
[Formula 2-2]
[Formula 2-3]
[Chemical Formula 2-4]
상기 알데하이드 화합물은 하기 화학식 3의 화합물을 포함하고,
상기 말론산하프싸이오에스터 화합물은 하기 화학식 4의 화합물을 포함하며,
상기 베타-하이드록시싸이오에스터 화합물은 하기 화학식 5의 화합물을 포함하는 것을 특징으로 하는 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터 화합물의 제조방법:
[화학식 3]
[화학식 4]
[화학식 5]
화학식 3 내지 5에서, R1은 치환 또는 비치환된 알킬기, 치환 또는 비치환된 사이클로알킬기, 치환 또는 비치환된 아릴기 그리고 치환 또는 비치환된 헤테로아릴기 중 하나이고, R2는 치환 또는 비치환된 알킬기이거나 치환 또는 비치환된 아릴기이며, R3은 수소이거나 치환 또는 비치환된 알킬기이다. The method according to claim 1,
Wherein the aldehyde compound comprises a compound of formula (3)
Wherein the malonic acid halphthioester compound comprises a compound of the following formula (4)
Wherein the beta -hydroxythioester compound comprises a compound of formula (5): < EMI ID =
(3)
[Chemical Formula 4]
[Chemical Formula 5]
In formulas (3) to (5), R 1 is one of a substituted or unsubstituted alkyl group, a substituted or unsubstituted cycloalkyl group, a substituted or unsubstituted aryl group, and a substituted or unsubstituted heteroaryl group, R 2 is a substituted or unsubstituted An alkyl group or a substituted or unsubstituted aryl group, and R 3 is hydrogen or a substituted or unsubstituted alkyl group.
상기 탄소수 1 내지 12의 알킬기는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸이고,
상기 탄소수 1 내지 12의 알콕시기는 메톡시, 에톡시, 프로폭시 또는 부톡시이며,
상기 할로겐은 플루오로(F), 브롬(Br), 염소(Cl) 또는 요오드(I)인 것을 특징으로 하는 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터 화합물의 제조방법.8. The method of claim 7,
The alkyl group having 1 to 12 carbon atoms is methyl, ethyl, propyl or butyl,
The alkoxy group having 1 to 12 carbon atoms is methoxy, ethoxy, propoxy or butoxy,
Wherein the halogen is fluoro (F), bromine (Br), chlorine (Cl) or iodine (I).
[반응식 1]
[Reaction Scheme 1]
상기 촉매 화합물은 상기 알데하이드 화합물을 기준으로 2 내지 50 mol.% 범위로 사용되고,
상기 말론산하프싸이오에스터 화합물은 상기 알데하이드 화합물을 기준으로 1 내지 5 당량 범위로 사용되는 것을 특징으로 하는 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터 화합물의 제조방법.The method according to claim 1,
The catalyst compound is used in an amount of 2 to 50 mol.% Based on the aldehyde compound,
Wherein the malonic acid halphthioester compound is used in an amount of 1 to 5 equivalents based on the aldehyde compound.
상기 비대칭 알돌반응은 유기용매 내에서 일어나고,
상기 유기용매는 에틸비닐 에테르, 메틸 t-부틸 에테르, 다이에틸 에테르, 테트라하이드로퓨란, 2-메틸테트라하이드로퓨란, 1,4-다이옥산, 다이클로로메탄, 톨루엔, 에틸아세테이트, 아세톤 및 이들의 혼합물로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상을 포함하는 것을 특징으로 키랄성 베타-하이드록시싸이오에스터 화합물의 제조방법.The method according to claim 1,
The asymmetric aldol reaction takes place in an organic solvent,
The organic solvent is selected from the group consisting of ethyl vinyl ether, methyl t-butyl ether, diethyl ether, tetrahydrofuran, 2-methyltetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dichloromethane, toluene, ethyl acetate, ≪ RTI ID = 0.0 > 1, < / RTI >
14. The method of claim 13, wherein a mixture of methyl t-butyl ether and tetrahydrofuran is used as the organic solvent.
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| J. Am. Chem. Soc., 125, pp. 2852-2853 (2003) * |
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| J. Am. Chem. Soc., 127, pp. 7284-7285 (2005) * |
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| Synthesis, 13, pp. 2044-2053 (2011) * |
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