JPS6023314A - Antiulcer agent - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To provide an antiulcer agent containing 1-substituted-3-(2-norbornyl) urea as an active component, having anticholine activity and autonomic nerve suppressing action, free from the central nerve suppressing action as side effect, and useful especially to peptic ulcer caused by stress. CONSTITUTION:The compound of formula (X is O or S; R1 is H or 1-6C alkyl; R2 is 1-6C alkyl or phenyl; when R2 is phenyl, R1 is H) is used as an active component of the objective antiulcer agent. It has been found that the compound of formula is effective to various ulcers as an antiulcer agent, especially as a remedy for peptic ulcer caused by stress. Furthermore, the compound of formula has anticoline activity and autonomic nerve supressing action, and excellent effect to improve the microcirculation. It has little side effect to suppress the central nervous system. The antiulcer agent is administered orally or by intravenous injection. Dose: preferably 1-200mg/kg by oral administration and 0.5-10mg/kg by intravenous injection.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式： （式中、Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ１は水素原子又
は炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｒ２は
炭素数１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニ
ル基を意味し、Ｒ２がフェニル基のときはＲ１は水素原
子を意味す消化性潰瘍≠の治療に効果的な薬剤に係るも
のである。消化性潰瘍は胃及び腸、特に十二指腸粘膜の
弱化部分が塩酸、ペプシン等の攻撃因子の作用により崩
壊して潰瘍を形成したものである。軽症のものは入院加
療して３〜４力月で治癒するが、重症のものは出血、穿
孔を起し、慢性化する。その病因としては肉体的、精神
的ストレスによる自律神経系の異常、粘膜血流の異常等
が考えられているが、その詳細は明らかでない。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention is based on the general formula: (wherein, 1 to 6 linear or branched alkyl groups or phenyl groups, and when R2 is a phenyl group, R1 is a hydrogen atom.It relates to a drug effective for the treatment of peptic ulcer. Peptic ulcers are caused by the weakened parts of the stomach and intestines, especially the duodenal mucosa, collapsing due to the action of aggressive factors such as hydrochloric acid and pepsin. Mild cases can be treated in the hospital for 3 to 4 months. It can be cured, but severe cases can cause bleeding and perforation, becoming chronic.The etiology is believed to be abnormalities in the autonomic nervous system due to physical and mental stress, abnormalities in mucosal blood flow, etc. Details are not clear.

従来、抗潰瘍剤としては上記攻撃因子４奄→である酸を
中和する炭酸水素ナトリウム、アルミニウム塩類、マグ
ネシウム塩類が古くから用いられている。Conventionally, sodium bicarbonate, aluminum salts, and magnesium salts, which neutralize the acid that is the above-mentioned attack factor 4, have been used as antiulcer agents for a long time.

しかしながら、之等のものは一時的に酸を中和し疼痛を
軽減するだけであって、潰瘍の木質的な治療を進めるも
のではない。However, these products only temporarily neutralize the acid and relieve pain, but do not promote the woody treatment of ulcers.

ここにおいて本発明者等は式（１）の化合物が、抗潰瘍
剤として、各種の潰瘍に有効であり、特に、症例として
非常に多いストレスによる消化性潰瘍の治療に有効であ
ることが見出された。しかも、本発明に係わる化合物は
抗コリン作用を示して自律神経抑制作用も有するが、好
ましない副作用としての中枢抑制作用が殆どなく、微小
循環の改善にも秀れている等の特徴を有している。Here, the present inventors have discovered that the compound of formula (1) is effective as an anti-ulcer agent against various types of ulcers, and is particularly effective in treating peptic ulcers caused by stress, which is a very common case. It was done. In addition, although the compounds related to the present invention exhibit anticholinergic effects and also have autonomic nerve depressing effects, they have characteristics such as having almost no central depressing effects as an undesirable side effect and being excellent in improving microcirculation. are doing.

式（１）で示される化合物は、公知の化合物であるが、
かかる薬効を有するということは、未だ見出されていな
かった。The compound represented by formula (1) is a known compound, but
It has not yet been discovered that it has such medicinal effects.

本発明に係わる化合物の抗潰瘍性については、試験例に
示す如く、試験化合物を投与した後に、ラットをストレ
スゲージに入れ、立位で水槽中に長時間浸漬した後に、
胃を切開し、胃粘膜−Ｈに発生した出血性び爛の長さを
測定して、抗潰瘍作用を算出した。又ＡＮＩＭＥＸ法に
よるマウスの運動昔の測定により中枢抑制作用の有無及
びその程度を調べた。但し之等の試験例は、本発明に係
わる化合物の薬理効果についての１例であり、本発明に
係わる化合物の効果は之等のみに限られず、各種の潰瘍
の治療に用いられるものである。Regarding the anti-ulcer properties of the compounds according to the present invention, as shown in the test example, after administering the test compound, rats were placed in a stress gauge and immersed in a water tank for a long time in an upright position.
The stomach was incised, and the length of the hemorrhagic erosion that occurred on the gastric mucosa-H was measured to calculate the anti-ulcer effect. Furthermore, the existence and extent of central depressant effects were investigated by measuring the locomotor activity of mice using the ANIMEX method. However, these test examples are just examples of the pharmacological effects of the compounds according to the present invention, and the effects of the compounds according to the present invention are not limited to these, but can be used in the treatment of various ulcers.

本発明に係わる抗潰瘍剤は、経口または静脈段ケの方法
で投与され、その投午量は成人に対して、経口投与の場
合は、有効成分として１〜２００ｍｇ／体重１ｋｇ　、
また静脈注射の場合には０．５〜１０ｍｇ７体重１ｋｇ
程体重１尚 本発明に係わる化合物は、任意の慣用の製剤方法を用い
て調剤し、経口投与の錠剤およびカプセルには、結合剤
として、例えばシロップ、アラビヤゴム、ゼラチン、ソ
ルビット、トラガント、またはポリビニールピロリドン
等、賦形剤として、例えば乳糖、とうもろこしＶ粉、り
ん酸カルシウム、ソルビットまたはグリシン等、潤滑剤
としてはステアリン酸マグネシウム、タルク、ポリエチ
レングリコールまたはシリカ等、崩壊剤としては、例え
ば馬鈴薯澱粉、更に許容し得る湿潤剤としては、例えば
ラウリル酸ナトリウム等のような慣用の添加剤を含有さ
せて賦形することが出来る。The anti-ulcer agent according to the present invention is administered orally or intravenously, and the dosage for adults is 1 to 200 mg/kg of body weight as the active ingredient in the case of oral administration.
In addition, in the case of intravenous injection, 0.5 to 10 mg 7 1 kg body weight
The compounds according to the invention may be formulated using any conventional method of formulation, and tablets and capsules for oral administration may contain, for example, syrup, gum arabic, gelatin, sorbitol, tragacanth, or polyvinyl chloride as a binder. pyrrolidone etc., excipients such as lactose, corn V flour, calcium phosphate, sorbitol or glycine, lubricants such as magnesium stearate, talc, polyethylene glycol or silica, disintegrants such as potato starch, and As an acceptable wetting agent, conventional additives such as sodium laurate and the like can be included.

又当業界において周知の方法でコーティングしてもよい
。It may also be coated by methods well known in the art.

注射用組成物はアンプルあるいは添加防腐剤と共に容器
に入れ密封して提供される。注射用組成物は懸濁液、油
性または水性ベヒクル中の乳液の様な形態であってよく
、又懸濁化剤、安定化剤及び（または）分散剤の様な処
方剤を含んでもよい本発明に係わる化合物は２環式化合
物であるから、エキソ型及びエンド型の異性体があるが
、本発明にはその何れをも用いることが出来、又之等の
混合物であってもよい。Injectable compositions may be provided in ampoules or in sealed containers with an added preservative. Injectable compositions may take such forms as suspensions, emulsions in oily or aqueous vehicles and may contain formulating agents such as suspending agents, stabilizing agents, and/or dispersing agents. Since the compound according to the invention is a bicyclic compound, it has exo-type and endo-type isomers, and either of them can be used in the present invention, or a mixture thereof may be used.

本発明に係わる式（１）の化合物である１置換−３−（
２−ノルボルニル）尿素は、公知の方法、例えば次の化
学式によって示される方法によって容易に合成すること
が出来る （　ｆｆｊ．　Ｌ、上記式中、Ｊは酸素又は硫黄原子、
Ｌは臭素又は塩素原子、Ｒはフェノキシ基、フェニルチ
オ基、低級アルコキシ基、又は低級アルキルチオ基を表
わす。） 反応は両成分をＬ：０．８〜１．２の比で用いて一方を
滴下混合して、室温又は加温下に、溶剤を使用した場合
には、その還流下に反応し、場合により不活性アミン、
例えばトリエチルアミン、ジメチルアニリン、ピリジン
等の脱酸剤を触媒量、式（２）の場合には、当モル量用
いるのが好ましい。The compound of formula (1) according to the present invention is 1-substituted-3-(
2-norbornyl) urea can be easily synthesized by a known method, for example, the method shown by the following chemical formula (ffj. L, in the above formula, J is oxygen or sulfur atom,
L represents a bromine or chlorine atom, and R represents a phenoxy group, a phenylthio group, a lower alkoxy group, or a lower alkylthio group. ) In the reaction, both components are used in a ratio of L: 0.8 to 1.2, one is mixed dropwise, and the reaction is carried out at room temperature or under heating, and when a solvent is used, under reflux. Inert amine,
For example, it is preferable to use a catalytic amount of a deoxidizing agent such as triethylamine, dimethylaniline, or pyridine, or in the case of formula (2), an equimolar amount.

反応は溶剤の存在↓又は不存在流に行なうことが出来る
が、一般には溶剤を使用するのが好ましい。用いる溶剤
としては、不活性溶剤として、メチルエチルケトン、ア
セトン等のケトン類、ｎ−ヘキサン、ベンゼン、クロロ
ホルム等の置換又は非置換炭化水素類、エーテル、ジオ
キサン等のエーテル類、酢酸エチルエステル等のエステ
ル類、ジメチルホルムアルデヒド等を用いることが出来
、式（２）の反応においては、その他にエタノール等の
アルコール類を用いることが出来る。反応は上記反応温
度において約１時間〜２日間で完結する。Although the reaction can be carried out in the presence or absence of a solvent, it is generally preferred to use a solvent. Examples of solvents to be used include inert solvents such as ketones such as methyl ethyl ketone and acetone, substituted or unsubstituted hydrocarbons such as n-hexane, benzene, and chloroform, ethers such as ether and dioxane, and esters such as ethyl acetate. , dimethyl formaldehyde, etc. can be used, and in the reaction of formula (2), alcohols such as ethanol can also be used. The reaction is completed in about 1 hour to 2 days at the above reaction temperature.

反応終了後、反応式１）、３）の場合には、生成物は溶
剤を使用した場合には、溶剤を除去した後、再結晶等に
より精製する。反応式２）の場合には、生成したアミン
塩を濾過した後、溶剤を除去し、常法により再結晶等に
より精製する。反応式４）の場合には溶剤と共に生成し
たフェノ−ルール等を除去した後、同じく再結晶等によ
り精製する。After the reaction is completed, in the case of reaction formulas 1) and 3), the product is purified by recrystallization or the like after removing the solvent if a solvent is used. In the case of reaction formula 2), the produced amine salt is filtered, the solvent is removed, and the salt is purified by recrystallization or the like in a conventional manner. In the case of reaction formula 4), after removing the phenol etc. produced together with the solvent, the product is similarly purified by recrystallization or the like.

以下、合成例、試験例により本発明を説明する合成例 ｅ菫０−２−アミノノルボルナン チルエーテル３０ｍｌ中における溶液を室温で攪拌し、
その中へメチルイソシアネート０．４１ｇをゆっくり滴
下した．滴下後３時間攪拌下に反応を継続した。反応終
了後ヂエチルエーテルを情夫し、残渣をデクロロメタン
−ｎ−へキサンから再結晶して１−メチル−３−（ｅ＋
＋ｏ−２−ノルボルニル）尿素１．１ｇ（収率９３％）
を得た。Hereinafter, the present invention will be explained using synthesis examples and test examples.Synthesis Example eA solution in 30 ml of violet 0-2-aminonorbornantyl ether is stirred at room temperature,
0.41 g of methyl isocyanate was slowly dropped into the solution. After the dropwise addition, the reaction was continued with stirring for 3 hours. After the reaction was completed, diethyl ether was removed, and the residue was recrystallized from dechloromethane-n-hexane to give 1-methyl-3-(e+
+o-2-norbornyl) urea 1.1 g (yield 93%)
I got it.

試験例　１（ラット潰瘍に対する抑制作用）ラット（　
Ｗｉｓｔａｒ　−　ＳＰＦ（♂）体重的２ｏｏｇ）に試
験化合物を投手した後、ストレスゲージに入れ、胸骨剣
状突起下まで立位に水槽（２２〜２５℃）に漬す。２０
時間後に胃を取り出し、１駕ホルマリンを注入し、更に
胃全体を１％ホルマリン中に浸す．１０分後大湾曲側に
沿って切開し、実体顕微鏡で粘膜上（線胃部）に発生し
た出血性び爛の長さを測定し、その総和を１匹当りの潰
瘍係数とする。試験化合物は０．５ｚのカルボキシメチ
ルセルローズ溶液に懸濁し、３０ｍｇの割合で経口投与
する。こうして得られた抗潰瘍作用は次式を用いて計算
し、１群４〜５匹の平均値として表１に示した。Test Example 1 (Suppressive effect on rat ulcer) Rat (
After administering the test compound to a Wistar-SPF (male) (200g), the animal is placed in a stress gauge and immersed in a water tank (22-25°C) in an upright position up to the xiphoid process of the sternum. 20
After an hour, remove the stomach, inject 1 cup of formalin, and immerse the entire stomach in 1% formalin. After 10 minutes, an incision is made along the large curved side, and the length of the hemorrhagic sore that has occurred on the mucosa (line stomach area) is measured using a stereomicroscope, and the sum of the lengths is taken as the ulcer index for each animal. The test compound is suspended in a 0.5z carboxymethyl cellulose solution and administered orally at a rate of 30 mg. The antiulcer effect thus obtained was calculated using the following formula and is shown in Table 1 as the average value for 4 to 5 animals per group.

抑制率ｍ　＝　（　（　（コントロール群の潰瘍係数）
−（各群の潰瘍係数））÷（コ ントロール群の潰瘍係数）〕× ００ 対照薬として、アトロピンとシメチジンを用いて、同一
試験法により試験した。結果は表１に示す。Suppression rate m = ( ((ulcer coefficient of control group)
−(ulcer coefficient of each group))÷(ulcer coefficient of control group)]×00 Atropine and cimetidine were used as control drugs and tested by the same test method. The results are shown in Table 1.

試験例　２ マウス（ｄｄＹ♂４週令）に試験化合物を投与しＡＮＩ
ＭＥＸ法により自発運動量を測定する。測定装置はＭＫ
−ＡＮ　ＩＭＥＸ　（室町機械製）を用い、化合物投与
後Ｏ分、３０分、６０分、９０分、に夫々５分間づつ飼
育ゲージから測定ゲージへ移し、１匹の平均値として運
動量を測定した。試験化合物は０．５％のカルボキシメ
チルセルローズ溶液に懸瀾して経口投与し、運動量は０
分の値を１００％として表示した。Test Example 2 Test compound was administered to mice (ddY♂ 4 weeks old) and ANI
Locomotor activity is measured by the MEX method. The measuring device is MK
-AN IMEX (manufactured by Muromachi Kikai) was used to transfer animals from the rearing cage to the measuring cage for 5 minutes at 0 minutes, 30 minutes, 60 minutes, and 90 minutes after compound administration, and the amount of exercise was measured as an average value for each animal. The test compound was suspended in a 0.5% carboxymethyl cellulose solution and administered orally, and the amount of exercise was 0.
Minute values are expressed as 100%.

１ ９７一1 971

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式（１）： （但し、式中 Ｘは酸素原子又は硫黄原子、Ｒ１は水素原子又は炭素数
１〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基、Ｒ２は炭素数１
〜６の直鎖又は分岐鎖のアルキル基又はフェニル基を意
味し、Ｒ２がフェニル基のときには、Ｒ１は水素原子を
を意味する。） で表される化合物を有効成分とする抗潰瘍剤。[Claims] General formula (1): (wherein,
-6 linear or branched alkyl group or phenyl group, and when R2 is a phenyl group, R1 means a hydrogen atom. ) An anti-ulcer agent containing the compound represented by as an active ingredient.