BE863751A - Nouveau procede de preparation d'un acide 7-(substitue)-amino-3-thiomethyl substitue cephem carboxylique - Google Patents

Description

  Nouveau procédé de préparation d'un acide 7-(substitué)-amino-3thiométhyl substitué céphem carboxylique. 

  
La présente Invention concerne un nouveau procédé de préparation des acides

  
 <EMI ID=1.1> 

  
ou d'un de ces sels pour transformer le groupe acëtoxy situé en position 3.

  
Ces publications enseignent qu'il n'est pas souhaitable d'effectuer ladite réaction dans un solvant organique exempt d'eau et qu'il est préférable d'effectuer la réaction dans de l'eau ou dans un solvant organique aqueux à un pH de 6 à 7.

  
Cependant, même dans ces conditions préférées, le produit obtenu est extrêmement impur et le rendement de la réaction est de 30 à 50 X. La réalisation par la

  
 <EMI ID=2.1> 

  
et que le produit est en mélange avec l'acide 7-aminocéphalosporanique de départ.

  
 <EMI ID=3.1> 

  
 <EMI ID=4.1> 

  
pour effectuer en douceur la conversion en position 3, procédé dans lequel un

  
 <EMI ID=5.1> 

  
a été protégé avec un groupe acyle , tel que formyle, alcanoyle inférieur,

  
ou analogue, une céphalosporine C ou un de ses dérivés est utilisée comme produit de départ. Cependant, ces publications décrivent que même selon ce procédé, il est préférable d'effectuer la réaction dans l'eau ou dans un solvant organique aqueux à un pH proche de la neutralité.

  
Quant au procédé dans lequel un dérivé de la céphalosporine C est utilisé comme produit de départ, il est décrit par exemple dans le brevet britannique

  
1 400 804 et dans la publication de brevet japonaise Kokai (rendue publique)

  
95 088/76, que la conversion en position 3 s'effectue dans l'eau ou dans un solvant organique aqueux en présence d'un halogénure ou d'un sel minéral d'un métal

  
 <EMI ID=6.1> 

  
produit de départ un acide céphalosporanique acylé, une céphalosporine C ou un de ces dérivés sont compliqués car le groupe amino en position 7 doit être acylé, ou il est nécessaire d'utiliser un produit de départ acyle et alors le groupe acyle doit être éliminé par iminohalogénation, iminoéthérification, hydrolyse,ou analogue après la conversion en position 3. Dans cette réaction, la conversion per se en position 3 avec un thiol ou son sel s'effectue dans un solvant aqueux dans les conditions préférées mentionnnées ci-dessus, et en général, le rendement

  
 <EMI ID=7.1> 

  
 <EMI ID=8.1>   <EMI ID=9.1> 

  
l'on effectue la réaction dans un solvant non aqueux en présence de trifluorure de bore ou d'un de ses complexes, on obtient un résultat: satisfaisant.

  
Un objet de. la présence invention est de fournir un procédé de prépara::ion

  
 <EMI ID=10.1> 

  
important en tant qu'intermédiaire d'un composé céphalosporine à partir d'un acide céphalosporanique eu d'un de ses dérives au niveau du groupe carboxyle avec un rendement et une pureté élèves et par mise en oeuvre d'une exploitation industrielle facile.

  
Les autres objets et avantages de la présente invention ressortiront de la description suivante-

  
Selon la présente invention, on, a &#65533;is au point un procédé de préparation d'un

  
 <EMI ID=11.1> 

  
par la formule générale CI)

  

 <EMI ID=12.1> 


  
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyloxy en CI-4;

  
R<2> représente un groupe amino ou un groupe représenté par la formule 

  

 <EMI ID=13.1> 


  
différents, représentent l'hydrogène ou des résidus organiques qui ne participent pas à la réaction, ou la formule

  

 <EMI ID=14.1> 


  
représentent l'hydrogène ou des résidus organiques qui ne participent pas à la réaction ; R représente un résidu d'un composé thiol ; et la ligne en pointillé dans le noyau céphem signifie qu'il y a une double liaison entre les positions 3  <EMI ID=15.1> 

  

 <EMI ID=16.1> 


  
 <EMI ID=17.1> 

  

 <EMI ID=18.1> 


  
 <EMI ID=19.1> 

  
thiol , dans un solvant organique en présence de trifluorure de bore ou

  
d'un de Ses complexes. Selon ce procédé, on obtient un bon résultat non seule-

  
 <EMI ID=20.1> 

  
 <EMI ID=21.1> 

  
(I)et (II) mentionne es ci-dessus, on peut exemplifier les groupes

  
 <EMI ID=22.1> 

  
A titre de groupe acyloxy ou carbamoyloxy non substitué ou substitué pour

  
 <EMI ID=23.1>  
 <EMI ID=24.1> 
 <EMI ID=25.1> 
 <EMI ID=26.1> 
 <EMI ID=27.1> 

  
 <EMI ID=28.1> 

  
 <EMI ID=29.1> 

  
(1) Résidu aliphatique : groupes alkyle, par exemple :

  
 <EMI ID=30.1> 

  
(2) Résidu alicyclique : groupes cycloalkyle. tels que, cyclopentyle,

  
cyclohexyle. cycloheptyle et analogues; et groupes cycloalcenyle tels que, cyclopentényle. cyclohexenyle et analogues.

  
(3) Résidu aromatique : groupes aryle, tels que, phényle, naphtyle et

  
analogues.

  
 <EMI ID=31.1> 

  
 <EMI ID=32.1> 

  
naison , n'importe quelle position dans la molécule, tels que pyrrolidyle, pipérazinyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, pyrazolyle, oxazolyle,

  
 <EMI ID=33.1> 

  
zolyle, thiadiazolyle, triazolyle, tétrazolyle et analogues.

  
(6) Groupe acyle : groupes acyle dérives des acides carboxyliques organiques. 

  
 <EMI ID=34.1> 

  
 <EMI ID=35.1> 

  
aromatique, un groupe aliphatique ou un groupe alicyclique est lié

  
 <EMI ID=36.1> 

  
 <EMI ID=37.1> 

  
fornique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide butanoïque, l'acide

  
 <EMI ID=38.1>  le phenyle, le naphtyle, et analogues et à titre de résidu hétérocyclique,

  
 <EMI ID=39.1> 

  
et analogues.

  
Chacun des groupes constituant las acides carboxyliques organiques ci-dessus peuvent en outre être substitues par ua substituant tel qu'un atome d'halogène,

  
 <EMI ID=40.1> 

  
 <EMI ID=41.1> 

  
carboxyle, un groupe carboxyle protégé ou analogues. 

  
A titre de groupe protecteur dans un groupe hydroxyle protège, amino proté- 

  
 <EMI ID=42.1> 

  
ceux qui seront mentionnes ci-après relativement au substituant dans le  groupe R . 

  
 <EMI ID=43.1> 

  
les composés suivants : <EMI ID=44.1> 

  
esters, tels que propinyl ester ec analogues ; les aryl(substitués ou non)

  
 <EMI ID=45.1> 

  
par un atome d'halogène, un groupe nitro, un groupe alcoxy ou analogues ; et les esters formés par réaction entre un acide carboxylique et le  <EMI ID=46.1> 

  
imidazole, le triazolopyridone et analogues.

  
Le sel dans l'expression "un composé de formule générale (I) ou (II), un de ses dérivés au niveau du groupe carboxyle ou un de ses sels" utilisé

  
 <EMI ID=47.1> 

  
du groupe basique (par exemple, groupe amino). Comme sel au niveau du groupe

  
 <EMI ID=48.1> 

  
sodium, potassium et analogues ; les sels avec les métaux alcalino- terreux, tels que calcium, magnésium et analogues ; les sels d'ammonium, les sels

  
avec des bases organique-: contenant de l'azote telles que triéthylamine, diéth;--

  
 <EMI ID=49.1> 

  
et analogues. Comme sel au niveau du groupe basique, on peut citer les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique

  
et analogues ; les sels avec des acides organiques, tels que acide oxalique, acide formique, acide trichloroacétique, acide trifluoroacétique et analogues ; et les sels avec des acides sulfoniques, tels que acide méthanesulfonique,

  
 <EMI ID=50.1> 

  
peuvent être préparés et isolés préalablement ou ils peuvent être préparés dans le système de réaction. Les hydrates ds composés de départ et des composés attendus indiqués ci-dessus sont également inclus dans la présente invention.

  
dans les formules générales (I) et (III) représente des résidus de

  
 <EMI ID=51.1> 

  
alcoxythiocarbonyle, aryloxythiocarbonyle, cycloalkyloxythiocarbonyle, amidino, et hétérocyclique, substitués ou non substitués. Plus parti-

  
 <EMI ID=52.1> 

  
éthyle, propyle, butyle, isobutyle et analogues ; les groupes cycloalkyle  <EMI ID=53.1> 

  
propoxythiocarbonyle, butoxythiocarbonyle et analogues ; les groupes aryloxythiocarbonyle, tels que phénoxythiocarbonyle et analogues ; les groupes

  
 <EMI ID=54.1> 

  
avec ou sans atome d'oxygène ou de soufre.

  
En outre, les groupes représentant peuvent être substitués par au moins

  
 <EMI ID=55.1> 

  
mercapto, amino et carboxyle peuvent être protégés avec un groupe protecteur ,

  
 <EMI ID=56.1> 

  
céphalosporines.Le groupe protecteur pour le groupe amino comprend tous les  groupes qui peuvent être utilisés comme groupes amino protecteurs classiques,   <EMI ID=57.1> 

  
 <EMI ID=58.1> 

  
 <EMI ID=59.1> 

  
 <EMI ID=60.1> 

  
tous les groupes qui peuvent être généralement utilisés comme groupes protecteurs

  
 <EMI ID=61.1> 

  
4-bromobenzyloxycarbonyle, 4-méthoxybenzyloxycarbonyle, 3-4-dimêthoxybenzyloxycarbonyle, 4-(phénylazo) benzyloxycarbonyle, 4-(4-méthoxyphénylazo)benzylo-

  
 <EMI ID=62.1> 

  
1-adamantyloxycarbonyle, 1-cyclopropylëthoxycarbonyle, 3-quinolyloxycarbonyle, trifluoroacétyle et analogues ; benzyle ; trityle ; méthoxyméthyle ; 2-nitrophénylthio ; 2,4-dinitrophënylthio et analogues.

  
Le groupe protecteur pour le groupe carboxyle comprend tous les groupes qui peuvent généralement être utilisés comme groupes carboxyle-protecteurs, par exemple les groupes formant un ester tels que méthyle, éthyle, propyle,

  
 <EMI ID=63.1>   <EMI ID=64.1> 

  
le tétrachlorure de titane ; et analogues.

  
Les sels du composés thiol représentés par la formule générale (III) peuvent être sous forme de sel basique ou sous forme de sel acide suivant le type de R et comprennent à la fois les sels basiques et acides. Comme exemple de sel, la liste des sels des composes représentés par les formules (I) et (II) mentionnées ci-dessus convient. Comme produit pour former le sel du composé thiol, on peut utiliser les produits nécessaire pour former des sels des composes représentés dans les formules générales (I) et (II).

  
 <EMI ID=65.1> 

  
analogues ; les sels complexes avec des acides aliphatiques tels que acide acétique, acide propionique, et analogues ; les sels complexes avec

  
 <EMI ID=66.1> 

  
complexe avec des esters carboxyliques tels que formate de méthyle, formate d'éthyle, acétate d'éthyle, et analogues ; et les sels complexes avec des phénol tels que phénol et analogues ; et analogues parmis lesquels les sels complexes de dialkyl éther, les sels complexes d'acide aliphatique et les sels complexes de nitrile sont particulièrement préférés.

  
Le composé représenté par la formule générale (II) dans laquelle R  représente

  

 <EMI ID=67.1> 


  
signification que ci-dessus, peut être synthétisé par réaction de l'acide

  
 <EMI ID=68.1> 

  
(publication du brevet japonais n[deg.] 28 913/69), et le composé représenté par la formule générale (II) dans laquelle R représente un groupe alkyloxy en

  
 <EMI ID=69.1> 

  
 <EMI ID=70.1> 

  
atome d'hydrogène d'une manière connue en soi (Journal of Synthetic Organic  <EMI ID=71.1> 

  
 <EMI ID=72.1> 

  
 <EMI ID=73.1> 

  
rocycliques tels que acétonitrile, propionitrile, butyronitrile, isobutyroni-

  
 <EMI ID=74.1> 

  
 <EMI ID=75.1> 

  
méthyl cétone, diéthyl cétone, diisopropyl cétone, mésityl oxyde, méthylhep-

  
 <EMI ID=76.1> 

  
furone, et analogues. Les éthers comprennent des éthers aliphatiques saturés,

  
 <EMI ID=77.1> 

  
 <EMI ID=78.1> 

  
 <EMI ID=79.1> 

  
 <EMI ID=80.1> 

  
éthyl isopropyl éther, éthyl butyl éther, éthyl isobutyl éther., éthylène

  
 <EMI ID=81.1> 

  
 <EMI ID=82.1> 

  
trahydropyrane, dioxane et analogues. Les sulfolanes comprennent le sulfolane et analogues. Le solvant organique utilise dans la présente invention peut former un complexe avec le triiluorure de bore et ce complexe solvant organique

  
 <EMI ID=83.1> 

  
dans la présente invention. 

  

 <EMI ID=84.1> 


  
 <EMI ID=85.1> 

  
 <EMI ID=86.1> 

  
que l'anhydride acétique, l'anhydride trifluoroacëtique, et analogues ; et des composes minéraux pour sécher tel que le sulfate de magnésium anhydre, le chlo-

  
 <EMI ID=87.1> 

  
 <EMI ID=88.1> 

  
Les conditions de réaction indiquées ci-dessus ne sont pas limitées

  
et elles peuvent être modifiées de façon appropriée suivant le type des réactifs

  
 <EMI ID=89.1> 

  

 <EMI ID=90.1> 
 

  

 <EMI ID=91.1> 


  

 <EMI ID=92.1> 


  

 <EMI ID=93.1> 


  
 <EMI ID=94.1> 

  
ce qui donné un composé représenté par la formule générale (I) dans laquelle

  
 <EMI ID=95.1> 

  
 <EMI ID=96.1> 

  
ou dans le cas où l'on utilise un certain traitement ultérieur, le groupe

  
 <EMI ID=97.1> 

  
 <EMI ID=98.1> 

  
 <EMI ID=99.1> 

  
être effectuées sans isoler le produit résultant. Le composé ainsi obtenu

  
 <EMI ID=100.1> 

  
 <EMI ID=101.1> 

  
 <EMI ID=102.1> 

EXEMPLE 

  
 <EMI ID=103.1> 

  
 <EMI ID=104.1> 

  
 <EMI ID=105.1>  
 <EMI ID=106.1> 
 <EMI ID=107.1> 
 <EMI ID=108.1> 
 
 <EMI ID=109.1> 
  <EMI ID=110.1> 

  
à la solution de réaction tout en refroidissant par la glace et en poursuivant l'agitation pendant 2 heures. Des cristaux sont ainsi précipités et on les recueille par filtration, on les lave 2 fois avec des portions de 5 ml d'acétone

  
 <EMI ID=111.1> 

  
 <EMI ID=112.1> 

  
possédant un point de fusion de i84 - i8o[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=113.1> 

  

 <EMI ID=114.1> 

EXEMPLE 

  
 <EMI ID=115.1> 

  
transformer la suspension en une solution. On chauffe cette solution à 50[deg.]C pen-

  
 <EMI ID=116.1> 

  
 <EMI ID=117.1> 

  
 <EMI ID=118.1> 

  
 <EMI ID=119.1> 

  
 <EMI ID=120.1> 

  
3,75 (2H, s, C2-CH2), 4,61, 4,35 (2H,

  
 <EMI ID=121.1> 

  
C6-H), 7,58 (5H, s, phényl)

  
 <EMI ID=122.1> 

  

 <EMI ID=123.1> 


  
EXEMPLE_3 

  
 <EMI ID=124.1> 

  
poranique et 3,00 g de 2-mercaptobenzoxazole, puis on ajoute à ceci 8,52 g du complexe trifluorure de bore-diéthyl éther pour transformer la suspension

  
 <EMI ID=125.1> 

  
mettre à la réaction, et on traite la solution de réaction résultante de la  <EMI ID=126.1> 

  
 <EMI ID=127.1> 

  
 <EMI ID=128.1> 

  
Après achèvement de la réaction, on élimine le solvant par distillation sous

  
 <EMI ID=129.1> 

  
dissoudre. On refroidit la solution résultante avec de la glace et on ajuste le

  
 <EMI ID=130.1> 

  
taux ayant précipite par filtration,on lave avec 5 ml d'eau puis

  
 <EMI ID=131.1> 

  
 <EMI ID=132.1> 

  
lique.

  
 <EMI ID=133.1> 

  
le rendement est de 82,5 %.

  
(3) Quand on substitue d'autres complexes trifluorure de bore au complexe trifluorure de bore-diéthyl éther ci-dessus en (1), on obtient les résultats suivant :

  

 <EMI ID=134.1> 


  
EXEMPLE_5 

  
 <EMI ID=135.1> 

  
!  <EMI ID=136.1> 

  
 <EMI ID=137.1> 

  

 <EMI ID=138.1> 


  
E:.:sY?LE 

  
 <EMI ID=139.1> 

  
pension résultante 9,64 g du complexe trifluorure de bore-diéthyl éther pour

  
 <EMI ID=140.1> 

  
dant 1 heure pour la soumettre à la réaction puis on la traite de la même manière que dans l'exemple 4 ce qui donne 2,56 g (rendement 82,1 %) d'acide 7-amino-3-

  
 <EMI ID=141.1> 

  
de fusion de 209[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=142.1> 

  
 <EMI ID=143.1> 

  
 <EMI ID=144.1> 

  
EXEMPLE_7 

  
 <EMI ID=145.1> 

  
résultante 2,0 g du complexe trifluorure de bore-diéthyl éther pour transformer

  
 <EMI ID=146.1> 

  
pour la soumettre à la réaction puis on la traite de la mène manière que dans

  
 <EMI ID=147.1> 

  
230[deg.]C ou plus.

  
 <EMI ID=148.1>  

  

 <EMI ID=149.1> 

SIMPLES 

  
 <EMI ID=150.1> 

  
 <EMI ID=151.1> 

  
 <EMI ID=152.1> 

  
 <EMI ID=153.1> 

  
 <EMI ID=154.1> 

  

 <EMI ID=155.1> 


  
EXEMPI&#65533;9 

  
 <EMI ID=156.1> 

  
 <EMI ID=157.1> 

  
de fusion de 235[deg.]C ou plus.

  
 <EMI ID=158.1> 

  

 <EMI ID=159.1> 


  
 <EMI ID=160.1> 

  
) Dans 50 ml d'acide acétique, on met en suspension 4,81 g du dihydrate du sel

  
résultant de l'action de l'acide p-toluênesulfonique sur l'acide
-&#65533;4 
 <EMI ID=161.1> 
 <EMI ID=162.1> 

  
 <EMI ID=163.1> 

  
 <EMI ID=164.1> 

  
 <EMI ID=165.1>  identiques à ceux de l'échantillon étalon.

  
 <EMI ID=166.1> 

  
 <EMI ID=167.1> 

  
 <EMI ID=168.1> 

  
 <EMI ID=169.1> 

  
On ajoute au résidu 45 ml de méthanol et 5 ml d'eau pour le dissoudre et on ajus-

  
 <EMI ID=170.1> 

  
refroidissant avec de la glace. On recueille par filtration les cristaux ayant

  
 <EMI ID=171.1> 

  
 <EMI ID=172.1> 

  
 <EMI ID=173.1> 

  
 <EMI ID=174.1> 

  
 <EMI ID=175.1>  
 <EMI ID=176.1> 
 <EMI ID=177.1> 

  
sous pression réduite. On ajoute au résidu résultant 5 ml de chlorure de méthy-

  
 <EMI ID=178.1> 

  
 <EMI ID=179.1> 

  
 <EMI ID=180.1> 

  
niques dans la coucha aqueuse par extraction avec 5 ml de chlorure de méthylène 

  
 <EMI ID=181.1> 

  
 <EMI ID=182.1>  
 <EMI ID=183.1> 
 <EMI ID=184.1>   <EMI ID=185.1> 

  
 <EMI ID=186.1> 

  
EXEMPLE_26 

  
 <EMI ID=187.1> 

  
du complexe trifluorure de bore-diéthyl éther (poids spécifique 1,125) pour transformer la suspension en une solution. On fait réagir cette solution à température ambiante toute la nuit. On élimine par distillation sous pression réduite le solvant de la solution de réaction résultante, on ajoute au résidu résultant 2 ml d'eau et 2 ml d'acétone après quoi on agite pendant 30 minutes la solution résultante tout en refroidissant avec de la glace. On ajuste alors

  
 <EMI ID=188.1> 

  
 <EMI ID=189.1> 

  
 <EMI ID=190.1> 

  
 <EMI ID=191.1> 

  
 <EMI ID=192.1> 

  
sont identiques à ceux de l'échantillon étalon.

  
 <EMI ID=193.1> 

  
 <EMI ID=194.1> 

  
diéthyl éther pour transformer la suspension en une solution. On fait réagir

  
 <EMI ID=195.1> 

  
201 - 203[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=196.1> 

  
RMN (D20 + CF3C02D) ppm :

  
1,55 (3H, t J=7 cps, -CH2-CH3)'

  
3,81 (2H, s, C2-CH2)' 

  
4,35 (2H, s, C3-CH2)'

  
 <EMI ID=197.1> 

  
EXEMPLE_2$ 

  
Dans 14 ml d'acétonitrile anhydre, on met en suspension 2,72 g d'acide  <EMI ID=198.1> 

  
 <EMI ID=199.1> 

  
 <EMI ID=200.1> 

  
 <EMI ID=201.1> 

  
 <EMI ID=202.1> 

  
 <EMI ID=203.1> 

  
sont identiques à ceux de l'échantillon étalon.

  
 <EMI ID=204.1> 

  
Dans 14 ml de nitrométhane, on met en suspension 2,72 g d'acide 7-aminocépha-

  
 <EMI ID=205.1> 

  
à la suspension résultante 3,5 g de trifluorure de bore à une température de 0 à 8[deg.]C pour transformer la suspension en une solution. On fait réagir cette

  
 <EMI ID=206.1> 

  
solution de réaction résultante et on la dilue avec 15 ml d'eau puis on ajuste

  
 <EMI ID=207.1> 

  
avec de la glace. On recueille par filtration les cristaux ayant ainsi précipité on les lave avec 5 ml d'eau puis 5 ml d'acétone et on les sèche ce qui donne 2,97

  
 <EMI ID=208.1> 

  
de ce produit sont identiques à ceux de l'échantillon étalon.

  
 <EMI ID=209.1> 

  
 <EMI ID=210.1> 

  
 <EMI ID=211.1> 

  
ajoute à la suspension résultante 8,0 g de trifluorure de bore et 50 ml d'acéto-

  
 <EMI ID=212.1> 

  
en une solution. On fait réagir cette solution à 25[deg.]C pendant 2,5 heures puis on la traite de la même manière que dans l'exemple 1 (1) ce qui donne 10,7 g

  
 <EMI ID=213.1> 

  
céphem-4-carboxylique possédant un point de fusion de 202 - 204[deg.]C (décomposition).

  
 <EMI ID=214.1> 

  
RMN (D20 + CF3COOD) ppm :

  
3,75 (2H, s, C2-CH2)'

  
 <EMI ID=215.1> 

  
 <EMI ID=216.1> 

  

 <EMI ID=217.1> 


  
EXEMPLE 21

  
De la même manière que dans l'exemple 18, on fait réagir 2,72 g d'acide

  
 <EMI ID=218.1>   <EMI ID=219.1>  <EMI ID=220.1> 

  
 <EMI ID=221.1> 

  
 <EMI ID=222.1> 

  
 <EMI ID=223.1> 

  

 <EMI ID=224.1> 


  
 <EMI ID=225.1> 

  
Quand de la même manière que dans l'exeraple 1, on soumet à la réaction l'acide 7-aminocéphalosporanique, un composé thiol convenable représenté par la

  
 <EMI ID=226.1> 

  
 <EMI ID=227.1> 

  
plus :

  
 <EMI ID=228.1> 

  
4-carboxylique,   <EMI ID=229.1> 

  
EXEMPLE_23 

  
Dans 3 fil d'acétonitrile anhydre, on met en suspension 1,0 g d'acide

  
 <EMI ID=230.1> 

  
puis on ajoute à la suspension résultante 5 ml d'acétonitrile contenant 0,80 g

  
 <EMI ID=231.1> 

  
en une solution. On fait réagir cette solution à 25[deg.]C pendant 2,5 heures puis on la traite de la même manière que dans l'exemple 1 ce qui donne 1,25 g (rendement

  
 <EMI ID=232.1> 

  
sition). 

  
 <EMI ID=233.1> 

  

 <EMI ID=234.1> 


  
 <EMI ID=235.1> 

  
3,80 (2H, s, C2-H)

  
 <EMI ID=236.1> 

  
solution de réaction résultante de la même manière que dans l'exemple 18 ce qui donne 5,4 g (rendement 82,2 %) d'acide 7-amino-3-(éthoxycarbonylméthyl-

  
 <EMI ID=237.1> 

  
210[deg.]C (décomposition),

  
 <EMI ID=238.1> 

  
 <EMI ID=239.1> 

  
1,29 (3H, t J=7 cps, ¯CH2CH3),

  
 <EMI ID=240.1> 

  
 <EMI ID=241.1>  

  
 <EMI ID=242.1>   <EMI ID=243.1> 

  

 <EMI ID=244.1> 


  
 <EMI ID=245.1> 

  
trifluorure de bore -acide acétique pour transformer la suspension en une

  
 <EMI ID=246.1> 

  
cinq heures.On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et

  
 <EMI ID=247.1> 

  
 <EMI ID=248.1> 

  
 <EMI ID=249.1> 

  
 <EMI ID=250.1>   <EMI ID=251.1> 

  
 <EMI ID=252.1> 

  
 <EMI ID=253.1> 

  
 <EMI ID=254.1> 

  
 <EMI ID=255.1>   <EMI ID=256.1> 

  
d'éthyle. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et

  
on ajoute au résidu résultant du diéthyl éther et ensuite on soumet le mélange

  
 <EMI ID=257.1> 

  
 <EMI ID=258.1> 

  
par distillation sous pression réduite. On ajoute alors au résidu ainsi obtenu

  
 <EMI ID=259.1> 

  
la couche aqueuse puis on la lave avec 5 ml d'acétate d'éthyle. On ajoute à

  
 <EMI ID=260.1> 

  
à 4,0 en ajoutant de l'ammoniaque concentres tout en refroidissant avec de la glace. On recueille par filtration les cristaux ayant ainsi précipité, on les lave avec 2 ni! d'eau puis 5ml d'acétone et on les sèche, ce qui donne 0,25 g

  
 <EMI ID=261.1> 

  
EXEMPLE 30

  
Quand de la mena manière que dans l'exemple 29, on utilise un composé thiol

  
 <EMI ID=262.1>   <EMI ID=263.1> 

Claims (1)

1. <EMI ID=264.1>

   <EMI ID=265.1>

   <EMI ID=266.1>

   <EMI ID=267.1>

   <EMI ID=268.1>

   représenté par la formule générais

   <EMI ID=269.1>

   <EMI ID=270.1>

   dérivés au niveau du groupe carboxyle ou un de ses sels, avec un compose thiol

   <EMI ID=271.1>

   <EMI ID=272.1>

   dans laquelle R a la même signification que ci-dessus, ou un de ses sels dans un solvant organique en présence de trifluorure de bore ou d'un composé complexe de celui-ci. <EMI ID=273.1>

   <EMI ID=274.1>

   <EMI ID=275.1>

   <EMI ID=276.1>

   <EMI ID=277.1>

   <EMI ID=278.1>

   <EMI ID=279.1>

   <EMI ID=280.1>

   <EMI ID=281.1>

   <EMI ID=282.1>

   <EMI ID=283.1>

   <EMI ID=284.1>

   <EMI ID=285.1>

   <EMI ID=286.1>

   <EMI ID=287.1>

   <EMI ID=288.1>

   19.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que est un

   <EMI ID=289.1> <EMI ID=290.1>

   23.- Procéda salon la revendication 22, caractérisa en ce que X est l'acëtoxy.

   34

   24.- Procède selon la revendication 3, caractérisé en ce que R , R et R ,

   <EMI ID=291.1>

   <EMI ID=292.1>

   <EMI ID=293.1>

   groupe hétérocyclique contenant des atomes de 0, N et S seuls ou dans n'importe

   <EMI ID=294.1>

   25.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que R et R ,

   <EMI ID=295.1>

   <EMI ID=296.1>

   sont différents l'un de l'autre et représentent un atome d'hydrogène ou un groupe aryle substitué ou non substitué.

   27.- Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que est

   <EMI ID=297.1>

   28.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le solvant organique est un nitrile, un nitroalcane, un acide carboxylique organique,

   <EMI ID=298.1>

   29.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un agent de déshydratation.

   30.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence de trifluorure de bore.

   31.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un complexe de trifluorure de bore.

   <EMI ID=299.1>

   de trifluorure de bore est un complexe de dialkyl éther, un complexe d'amine,

   <EMI ID=300.1>

   carboxylique, ou un complexe de phénol.

   <EMI ID=301.1> <EMI ID=302.1>

   <EMI ID=303.1>

   qui contient ce l'azote, le groupe hétérocyclique contenant au moins un atome d'azote avec ou sans oxygène ou soufre, cas groupes étant substitués ou non.

   36.- Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce que R est un

   <EMI ID=304.1>

   37.- Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce que R est un groupe hétérocyclique contenant de l'azote, substitué ou non substitué qui contient au moins un atome d'azote avec ou sans oxygène ou soufre.

   38.- Procédé selon la revendication 37, caractérisé en ce que R est

   un groupe tétrazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, oxazolyle, thiazolyle, isoxazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, pyridyle, pyrazinyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, quinolyle, isoquinolyle, quinazolyle, indolyle, indazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle , thiatriazolyle, triazinyle, benzimida-

   <EMI ID=305.1>

   substitué ou non substitué.

   39.- Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que est un groupe tétrazolyle, thiadiazolyle, ou triazolyle, substitué ou non substitué.

   40.- Procédé selon la revendication 39, caractérisé en ce que R est un

   <EMI ID=306.1>

   41.- Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, R représente un groupe alkyle, aryle ou hétérocyclique substitué ou non Substitue, et la double liaison dans le noyau-céphem est située entre les positions 3 et 4

   <EMI ID=307.1>

   'groupe hétérocyclique- contenant de l'azote, substitué ou non substitué qui... contient au noms un atonie d'azote avec ou sans oxygène ou soufre.

   <EMI ID=308.1>

   45.- Procède selon la revendication 44, caractérisé en ce que R est un

   <EMI ID=309.1>

   46.- Procède selon la revendication 44, caractérisé en ce que le composé

   <EMI ID=310.1>

   <EMI ID=311.1>

   47.- Procédé selon la revendication 44, caractérisé en ce que le composé. <EMI ID=312.1>

   <EMI ID=313.1>

   <EMI ID=314.1>

   <EMI ID=315.1>

   <EMI ID=316.1>

   dication 1.

   52,- Procède selon la revendication 51, caractérisé en ce que le composé

   <EMI ID=317.1>

   <EMI ID=318.1> <EMI ID=319.1>

   55. Procède selon la revendication 54, caractérisé en ce que R représente un groupe 2-(1,3,4-thiadiazolyl), 2-(5-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl), 2-(l-mé-

   <EMI ID=320.1>

   56. Procédé selon la revendication 55, caractérisé en ce que le composé attendu est un composé représenté par la formule générale (I) selon la revendi- cation 1. j

   <EMI ID=321.1>

   <EMI ID=322.1>

   <EMI ID=323.1>

   58. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un atome d'hydrogène, R est un groupe amino, R est un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué et la double liaison dans le noyau céphem est située

   entre la position 2 et 3. <EMI ID=324.1>

   61. Procédé selon la revendication 60, caractérisé en ce que le composé

   <EMI ID=325.1>

   i

   62. Procède selon la revendication 61, caractérisé en ce qu'un compose

   <EMI ID=326.1>

   <EMI ID=327.1>

   <EMI ID=328.1>

   <EMI ID=329.1>

   non substitué et la double liaison dans le noyau céphem est située entre les positions 3 et 4.

   <EMI ID=330.1>

   <EMI ID=331.1> <EMI ID=332.1>

   55. Procède selon la revendication 65, caractérisé en ce que le

   <EMI ID=333.1>

   revendication 1.

   67. Procède selon la revendication 66, caractérisé en ce qu'un compose représente par la formule générale (II) selon la revendication 1, dans laquelle

   <EMI ID=334.1>

   <EMI ID=335.1>

   70. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on effec-

   <EMI ID=336.1>

   <EMI ID=337.1>

   du composé représenta par la formule générale (II) selon la revendication 1, est utilisé conne produit de départ.

   72. Procédé selon la revendication 44, caractérisé en ce que le composé attendu est un ester du composé représente par la formule générale (1) selon la revendication 1. <EMI ID=338.1>

   <EMI ID=339.1>

   <EMI ID=340.1>

   <EMI ID=341.1>

   <EMI ID=342.1>

   32. Procédé selon la -il, caractérisé en ce que l'on effec-

   <EMI ID=343.1>

   83. Procédé selon la revendication 82, caractérisé en ce que l'on effectue la réaction en présence d'un agent de déshydratation.

   84. Procédé selon la revendication 82, caractérisé en ce qu'un sel

   <EMI ID=344.1>

   utilise corme produit de départ.

   85. Procédé selon la revendication 82, caractérisé en ce que le composé

   <EMI ID=345.1>

   revendication 1.

   36. Procédé selon la revendication 82, caractérisé en ce que le composé attendu est un sel du compose représente par la formule générale (I) selon la revendication 1.

   87. Procédé selon la revendication <1>. caractérisé en ce que le solvant organique est sous forme d'un complexe avec du trifluorure de bore. <EMI ID=346.1>

   94. Procédé selon la revendication 82, caractérisé en ce que le trifluorure de bore ou la complexe de trifluorure de bore est utilise dans une quantité

   <EMI ID=347.1>

   la revendication 1.

   <EMI ID=348.1>

   du composé thiol représente par la formule générale (III)est de 1 à 1,5 moles par mole du composé représenté par la formule générale (II) .

   96. Procédé selon la revendication 47, caractérisé en ce que le solvant organique est un complexe d'un éther ou d'un acide aliphatique avec un trifluorure de bore.

   97. Procédé selon la revendication 87, caractérisé en ce que le solvant organique est un complexe d'un éther ou d'un acide aliphatique avec un trifluorure de bore.

   98. Procédé selon la revendication 38, caractérisé en ce que R représente

   <EMI ID=349.1> <EMI ID=350.1>