JPS60226811A - Antiarteriosclerotic - Google Patents

Abstract

PURPOSE:An antiarteriosclerotic that contains tritoqualine as an active ingredient, thus showing strong action to inhibit the formation of peroxidized lipids and being used for human and animals. CONSTITUTION:The objective drug contains, as an active ingredient, tritoqualine of formula I, chemical name: 7-amino-4,5,6-triethoxy-3-(5,6,7,8-tetrahydro-4-methoxy-6-methyl-1,3-d ioxolo[4,5-g]isoquinoline-5-yl phthalide or its salt, which has been clinically used as an antiallergic. The antiarterioscletrotic can be used in any forms and the dose is 0.1-100mg/kg body weight/day, usually 1-30mg/kg body weight/day. The compound of formula I is obtained by reaction of 4,5,6- triethoxy-7-nitrophthalide with contarnine of formula III in a solvent and reduction of the resultant phthalide isoquinoline with tin.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗動脈硬化剤に関する。[Detailed description of the invention] The present invention relates to anti-arteriosclerotic agents.

向がｉ＠、近注目されている。これは、過酸化脂質に曲
する基礎的研究が進歩するとともに血清中の過酸化脂質
が徽倉定量出来るようになシ、動脈硬化に関連した各種
の病態や実験的動脈硬化症において、過酸化脂質の動向
ｉ１つの臨床的ないし芙紳的指標として追うことが可能
になってきたからである（最近医学、３６巻、６ｊり頁
、秦葭　哉）。The direction is i@, which has been attracting attention recently. As basic research into lipid peroxide progresses, it has become possible to quantify lipid peroxide in serum. This is because it has become possible to follow trends in lipids as a clinical or clinical indicator (Recent Igaku, Vol. 36, p. 6, Yoshiya Hata).

過酸化脂質が動脈硬化症の病理発生や進展に関与するこ
とを推測させる事実は、臨床統計、症例報告、血小板機
能の解析、実験生化学および病理的観察、動物実験など
の分野から集積してきている。Facts that suggest that lipid peroxides are involved in the pathogenesis and progression of arteriosclerosis have been accumulated from fields such as clinical statistics, case reports, analysis of platelet function, experimental biochemistry and pathological observations, and animal experiments. There is.

その薬理作用機構としては、血小板の凝集や粘着の促進
が過酸化脂質により促進されることや、過酸化脂質から
のラジカル移動によって生じる異常低比重リポタンパク
（変性ＬＤＬ　）がマクロファージに貧食されやすく、
その結果泡沫細胞の形成を促進し、動脈壁にＬＤＬ由来
のコレステロール蓄積が生じることが明らかにされてお
シ、また、最近、過酸化脂質にょる内皮細胞のタンパク
変性が、内皮細胞の損傷、壊死、脱落を生せしめること
が明らかにされている（動脈硬化、を巻、λり５頁、１
５′ざ２年。Its pharmacological mechanism of action is that lipid peroxide promotes platelet aggregation and adhesion, and that abnormal low-density lipoproteins (denatured LDL) produced by radical transfer from lipid peroxide are easily phagocytosed by macrophages. ,
It has been shown that this promotes the formation of foam cells and causes accumulation of LDL-derived cholesterol in the arterial wall.In addition, it has recently been shown that protein denaturation of endothelial cells due to lipid peroxide causes endothelial cell damage and It has been shown that it causes necrosis and sloughing (Arteriosclerosis, Vol. 5, p. 1).
5' 2 years.

泉田秀輝）。Hideki Izumida).

これらの事実よシ、過酸化脂質低下剤あるいは過酸化脂
質産生抑制剤は、血管の硬化を抑制する抗動脈硬化剤と
して作用することが示唆される。These facts suggest that lipid peroxide lowering agents or lipid peroxide production inhibitors act as anti-arteriosclerotic agents that suppress blood vessel hardening.

発明の構成 本発明基らね、抗アレルギー剤として臨床に用いられて
いるトリトクアリンについて、その薬理作用メカニズム
研究の過程で、この化合物が強い過酸化脂質形成抑制作
用を有することを見出し、本発明に到達した。Structure of the Invention Based on the present invention, in the course of research on the pharmacological mechanism of action of tritoqualin, which is clinically used as an anti-allergy agent, it was discovered that this compound has a strong inhibitory effect on lipid peroxide formation, and the present invention has been made based on this invention. Reached.

すなわち、本発明の要旨はトリトクアリン又はその塩を
有効成分とする抗動脈硬化剤にある。That is, the gist of the present invention is an antiarteriosclerotic agent containing tritoqualin or a salt thereof as an active ingredient.

以下、本発明の詳細な説明する。The present invention will be explained in detail below.

ます、本発明において用いられるトリトクアリン（Ｔｒ
ｉｔｏｑｕａｌｉｎｅ　）は、下記構造式（１）で示さ
れる７−アミノ−！、ｊ、４−　トリエトキシ−３−（
ｊ、ｔ、７．１−テトラヒトローダ−メトキシ−６−メ
チル−／、３−ジオキシ口Ｃ”＋’　”）インキノリン
−ｊ−イル）フタライドであり、トリトカリン（Ｔｒｉ
ｔｏｃａｌｉｎθ）、ハイボスタミン（Ｈｙｐｏｓｔａ
ｍｉｎｅ　）とも呼ばれる（　０２６Ｈ３２Ｎ２０ｇ　
）。First, tritoqualin (Tr
itoqualine) is 7-amino-! represented by the following structural formula (1). , j, 4-triethoxy-3-(
j,t,7.1-tetrahydrodermethoxy-6-methyl-/,3-dioxy(C"+'")inquinolin-j-yl)phthalide, tritocalin (Tri
tocalinθ), hybostamine (Hyposta
Also called (mine) (026H32N20g
).

また、その塩としては、薬学的に許容される塩、たとえ
ば塩酸、リン酸、硝酸等の無機酸塩、又は、酢酸、コハ
ク酸、プロピオン酸、シュウ酸、アジピン酸等の有機酸
塩が挙げられる。Examples of the salt include pharmaceutically acceptable salts, such as inorganic acid salts such as hydrochloric acid, phosphoric acid, and nitric acid, and organic acid salts such as acetic acid, succinic acid, propionic acid, oxalic acid, and adipic acid. It will be done.

このトリトクアリンは、公知の方法によって製造される
。This tritoqualin is produced by a known method.

たとえば、下記反応式で示されるように、４Ｚ、ｊ、４
−　）リエトキシ−７一二トロフタライド（■）（たと
えは英国特許第ｒ７３．り３５号明細書）を溶媒中でコ
タル＝　ｙ　（Ｃｏｔａｒｎｉｎｅ　）　（ｉｌｌ）と
反応させ、得られるフタライドイソキノリン類、すなわ
ち、１−メチル−６，７−メチレンジオキシ−ざ−メト
キシ−／−〔弘１’ｌ’　）リエトキシー７−ニトロ７
タリジルー（３）　〕’＋’＋３＋”−テトラヒドロイ
ソキノリン（１’Ｖ）　’に錫等によって還元すること
によシトリトクアリン（１）に導くことができる。For example, as shown in the reaction formula below, 4Z, j, 4
-) Liethoxy-7-ditrophthalide (■) (for example, British Patent No. R73.35) is reacted with Cotarnine (ill) in a solvent, and the resulting phthalide isoquinolines, i.e. , 1-methyl-6,7-methylenedioxy-za-methoxy-/-[Hiroshi1'l')riethoxy7-nitro7
Citritoqualin (1) can be obtained by reducing talijiru(3)]'+'+3+''-tetrahydroisoquinoline(1'V)' with tin or the like.

Ｎｏ、　ＯＣＨｐ　０Ｈ （ＩＩ）　（ＩＩＩ） Ｎ０２ ＜ＴＶ） 本発明に保る抗動脈硬化剤は、いかなる方法でも投与で
きるが、好適には以下のような方法が実施される。No, OCHp 0H (II) (III) N02 <TV) The anti-arteriosclerotic agent according to the present invention can be administered by any method, but the following method is preferably carried out.

すなわち皮下注射、静脈内注射、筋肉注射、腹腔内注射
等の非経口投与もまた経口投与も可能である。That is, parenteral administration such as subcutaneous injection, intravenous injection, intramuscular injection, and intraperitoneal injection, as well as oral administration are possible.

投与量は患者の年令、健康状態、体重、同時処理がある
ならばその種類、処理頻度、所望の効果の性質等により
決定される。The dosage is determined depending on the patient's age, health condition, weight, type of concurrent treatment, if any, frequency of treatment, nature of desired effect, etc.

一般的に有効成分の７日投与量は０．／〜１００■／＃
体重、通常ｌ〜３０■／＃体重であり、１回あるいはそ
れ以上投与される。Generally, the 7-day dosage of the active ingredient is 0. /~100■/#
Body weight, usually 1 to 30 cm/# body weight, and is administered in one or more doses.

経口投与する場合は錠剤、カプセル剤、粉剤、エリキシ
ル剤等の形態で、また非経口投与の場合は液体あるいは
懸濁等の殺菌した液状の形態で用いられる。上述の様な
形態で用いられる場合、固体あるいは液体の毒性のない
製剤的担体が組成に含まれ得る。For oral administration, it is used in the form of tablets, capsules, powders, elixirs, etc., and for parenteral administration, it is used in sterilized liquid forms such as liquids or suspensions. When used in the forms described above, solid or liquid non-toxic pharmaceutical carriers can be included in the composition.

固体担体の例としては通常のゼラチンタイプのカプセル
が用いられる。また有効成分を補助薬とともにあるいは
それなしに錠剤化、粉末包装される。As an example of a solid carrier, conventional gelatin type capsules are used. The active ingredient may also be packaged as a tablet or powder, with or without adjuvants.

これらのカプセル、錠剤、粉末は一般的にｊ〜り５％、
好ましくは−ｊ〜りＯ％重童の有効成分を含む。These capsules, tablets, and powders generally contain 5%,
Preferably, it contains -j to 0% active ingredients.

すなわちこれらの投与形式ではｊ　−ｊ　００　ｍｔ；
１、好ましくは２６−１５θ■の有効成分を含有するの
がよい。i.e. for these modes of administration j −j 00 mt;
1, preferably 26-15θ■.

液状用体としては水あるいは石油、ピーナツ油、大豆油
、ミネラル油、ゴマ油等の動植物超速の、または合成の
油等が用いられる。As the liquid medium, water, petroleum, animal/vegetable ultrafast or synthetic oils such as peanut oil, soybean oil, mineral oil, sesame oil, etc. are used.

壕だ、一般に生理食塩水、デキスト石−スあるいは類似
のショ糖溶液、プロピレングリコール、ポリエチレング
リコール等のグリコール類が液状用体として好ましく、
とくに生理食塩水を用いた注射室の場合には通常Ｏ，Ｓ
〜２０％、好ましくは／−１０％重量の有効成分を含む
ようにする。Generally, physiological saline, dextrose or similar sucrose solutions, and glycols such as propylene glycol and polyethylene glycol are preferred as liquid agents;
Especially in the case of an injection room using physiological saline, O, S is usually used.
~20%, preferably /-10% by weight of active ingredient.

経口投与の液剤の場合、Ｏ，Ｓ〜ＩＯ％重葉の有効成分
を含む懸濁液あるいはシロップがよい。In the case of a liquid preparation for oral administration, a suspension or syrup containing the active ingredient in an amount of O,S to IO% is preferred.

この場合の担体としては、香料、シロップ、製剤学的ミ
セル体等が用いられる。As the carrier in this case, fragrances, syrups, pharmaceutical micelles, etc. are used.

発明の効果 本発明に係る抗動脈硬化剤は、強い過酸化脂質形成抑制
効果を有し、ヒト及び動物の抗動脈硬化剤として有用で
ある。Effects of the Invention The anti-arteriosclerotic agent according to the present invention has a strong effect of inhibiting lipid peroxide formation, and is useful as an anti-arteriosclerotic agent for humans and animals.

実施例 以下、実施例によりさらに本発明の詳細な説明するが、
本発明は、その要旨を超えない限シ、以下の実施例に限
定されない。EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be further explained in detail with reference to examples.
The present invention is not limited to the following examples unless it exceeds the gist thereof.

実施例１ イン　ヴイトロ（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ　）における過酸化
脂質は、ラット肝臓ミクロゾームを用いて簡単に発生さ
せることが可能であり、この糸を用いて化合物の過酸化
脂質形成阻害能を測定することが出来る。ミクロゾーム
は、λ≠時間絶食させたラットより常法に従って調製し
、最終濃度を／ｊ−／Ｉ■蛋白蛋白／上、この糸にＦ８
　（Ｎｏ、　）！ｌ、ＡＤＰ　（アデノシン　ニリン酸
）。Example 1 Lipid peroxide in vitro can be easily generated using rat liver microsomes, and this thread can be used to measure the ability of compounds to inhibit lipid peroxide formation. . Microsomes were prepared according to a conventional method from rats fasted for λ≠ hours, and the final concentration was set to /j-/I■Protein/, and F8 was added to this thread.
(No, )! l, ADP (adenosine diphosphate).

ＮＡＤＰＨにコチンアミドアテニン　ジヌクレオチド　
フォスフェート）、グルコース６−リン酸、グルコース
６−リン酸脱水素酵素をそれぞれ最終濃度が２００　μ
Ｍ　、　７　ｍＭ、７．！ｒ　ｍＭ、２０ｍＭ、２．０
インターナシヨナルユニツトになるように加える。これ
’ｉ３７Ｃでインキュベートして過酸化脂質全生成させ
トリトクアリンとヴイタミンＥの過酸化脂質形成抑制効
果を測定した。過酸化脂質の定’ＩｎｋはＴＥＡ（チオ
パルピッレート法、バイオケミカル　メディスン、／ｊ
巻、）／λ頁、／り７６年、八木国夫）法に従ッテ行イ
、蛋白／７ｎ９中のＭＤＡ　（マロンジアルデヒド）の
童（ｎｍｏｚｅ　）で表、わした。Cotinamide atenine dinucleotide to NADPH
phosphate), glucose 6-phosphate, and glucose 6-phosphate dehydrogenase to a final concentration of 200 μl each.
M, 7mM, 7. ! rmM, 20mM, 2.0
Add to make it an international unit. This was incubated in i37C to generate total lipid peroxide, and the inhibitory effects of tritoqualin and vitamin E on lipid peroxide formation were measured. The constant Ink of lipid peroxide is TEA (thioparpyrate method, biochemical medicine, /j
In accordance with Kunio Yagi's method, published in 1976, MDA (malondialdehyde) in protein/7n9 was expressed as nmoze.

結果を表／に示す。The results are shown in Table/.

表　７ 実施例２ ｉｎ　ｖｉｔｒｏでコラ−ゲナーゼによって分離した分
離肝細胞を用いて肝細胞膜に過酸化脂質を形成させるこ
とも可能である。Table 7 Example 2 It is also possible to form lipid peroxides in hepatocyte membranes using isolated hepatocytes separated by collagenase in vitro.

フエノバルビタールを飲料水に加え、／：Ｊ！！ｉ間飼
育したラット（２ｊＯ−３ｏｏｙ　）の肝臓よりコラ−
ゲナーゼ潅流法により分離肝細胞ｆｆ、ａｔ＝＋し 角フラスコに入れ、３７ＣでインキュペーＩＦ、四塩化
炭素添加により過酸化脂質を形成させ、トリトクアリン
とヴイタミミンＥの過酸化脂質形成抑制効果を測定した
。過象化脂質の定量は三原らの方法（薬学雑誌、１０コ
巻、７号。Add phenobarbital to drinking water, /:J! ! Cola from the liver of rats (2jO-3ooy) reared for i
Hepatocytes ff, at=+ were isolated by the genease perfusion method and placed in a square flask, and lipid peroxide was formed by adding incupe IF and carbon tetrachloride at 37C, and the inhibitory effects of tritoqualin and vitamin E on lipid peroxide formation were measured. Quantification of hypermorphic lipids was performed by the method of Mihara et al. (Pharmaceutical Journal, Volume 10, Issue 7).

１．７Ｏ−６７７（／りｇ２））に従って行い、過酸化
脂質の形成ｆ麩害率（チ〕で表わした。1.7O-677 (/g2)) and was expressed as the formation rate of lipid peroxide (f).

結果を表２に示す。The results are shown in Table 2.

表　λ 実施例３ 全動物で過酸化脂質を形成させる系としては、四塩化炭
素を用いたラット四九■化炭素肝障害モテルがある。四
塩化炭素（オリーブオイルに対し２５％ｖ／ｖ　）　２
　ｍε／ＡＩＪ’ｉｌ・口でラットに投与すると２≠時
間後岐肝臓中の過酸化脂質は未処理群に比較して約６倍
に増加する。肝臓中の過酸化脂質れ前述の三原らの方法
によって定量１７肝臓ｌｆ中のＭＤＡの景（ｎｍｏｌｅ
　）で表わした。Table λ Example 3 As a system for forming lipid peroxide in all animals, there is a rat carbon tetra9ide liver injury model using carbon tetrachloride. Carbon tetrachloride (25% v/v to olive oil) 2
When mε/AIJ'il is orally administered to rats, lipid peroxide in the branched liver increases approximately 6 times compared to the untreated group after 2≠ hours. Lipid peroxide in the liver was determined by the previously described method of Mihara et al.
).

トリトクアリンは、界面活性剤′ｉウィーンざＯ“で懸
濁させて、四塩化炭素投与前３時間に２ｊ％ｊＯ％　１
００ｍ９／）ｃ９でｆＪｆ口投再投与。Tritoqualin was suspended in the surfactant ``Winza O'' and administered at 2j%jO% 1 for 3 hours before carbon tetrachloride administration.
00m9/) Administer fJf orally again at c9.

結果を表３に示す。ガお、肝細胞障害の指標であるＧＯ
Ｔ（グルタミン−オキザロ酢酸トランスアミナーゼ）活
性を併記する。The results are shown in Table 3. GO, an indicator of liver cell damage
T (glutamine-oxaloacetate transaminase) activity is also listed.

表　３Table 3

Claims (1)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）トリ）クアリンまたはその塩を有効成分とする抗
動脈硬化剤。(1) Tri) An anti-arteriosclerotic agent containing quarine or its salt as an active ingredient.