JPS60222496A - Steroid derivative having aldosterone antagonism - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound shown by the formula I (X is hydroxy, Y is alkali metallic salt of carboxyethyl, or X and Y together with neighboring carbon atom form lactone ring shown by the formula II). EXAMPLE:17-Hydroxy-6beta-,7beta-methylene-3-oxo-17alpha-pregna-1, 4, 11-triene-21-carboxylic acid.gamma-lactone. USE:A hypotensive diuretic. Useful for remedying hypertension, renal edema, etc. PREPARATION:3-17-Bis(ethylene dioxide)-androsta-5,11-diene as a starting raw material is deketalized, reacted with a secondary amine to give enamine shown by the formula III, which is processed into a compound shown by the formula IV, to give a halohydrin shown by the formula V. The compound shown by the formula V is processed into an allyl alcohol derivative, and converted into a silyl ether. Then, beta-methylene group is introduced to the compound shown by the formula VI, the prepared silyl ether is processed into a hydroxyl compound, and oxidized, to give the desired substance.

Description

【発明の詳細な説明】[Detailed description of the invention]

Ａ０発明の概略および目的 本発明は下記一般式（Ｉ）で表わされる抗アルドステロ
ン活性を有するステロイド誘導体およびこれらステロイ
ド誘導体から選ばれた少なくとも一種を含む医療用組成
物に関する。 （１）　（Ｉｆ） 〔式中、Ｘはヒドロキシを表わし、Ｙはカルボキシエチ
ルのアルカリ金属塩を表わすか、またはＸおよびＹは隣
接位炭素原子と共に上式（Ｕ）で表わされるラクトン環
を形成している。またＣＩ−Ｃ，の破線は二重結合の存
在もしくは不存在を表わす。〕本発明の目的はステロイ
ド骨格のＣ１１’１２に二重結合を有し、かつＣ６−Ｃ
７に６β、７βメチレン基を有することを特徴とする新
規なステロイド誘導体を提供することにある。本発明目
的化合物（１）はミネラルコルチコイドレセプターへの
親和力が強く、抗アルドステロン活性を有するので降圧
利尿剤として本態性および腎性高血圧症並びに心性およ
び腎性浮腫などの治療に用いられる他、原発性アルドス
テロン症の診断および症状の改善などに用いられ得るな
ど、その薬理効果の応用が期待される有用な化合物であ
る。 Ｂ、先行技術 抗アルドステロン剤は遠位尿細管でアルドステロンに拮
抗し、ナトリウム再吸収およびカリウム***を抑制し、
その結果カリウム喪失をきたすことなく利尿効果をもた
らすことから、従来より原発性アルドステロン症の診断
および症状の改善に単独で、また本態性および腎性高血
圧症並びに心性および腎性浮腫などの治療には他剤と併
用するなどして用いられてきた。 抗アルドステロン剤としては、スピロノラクト７　（Ｓ
ｐｉｒｏｎｏｌａｃｔｏｎｅ）［Ｔｈｅ　Ｍｅｒｃｋ　
Ｉｎｄｅｘ第１０版８６１０　’：］、およびその類縁
化合物であるフロレノン酸カリウム（ｐｏｔａｓｓｉｕ
ｍ　ｐｒｏｒｅｎｏａｔｅ）［Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍ
、　Ｔｈｅｒ、　１８　、３９１（１９７５）］。 カフＬ／／：／酸カリ＋７　ム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　
ｃａｎｒｅｎｏａｔｅ）［Ｃｌ１ｎ、　Ｐｈａｒｍ、　
Ｔｈ、ｅｒ、　２１　、６０２（１９７７））。 メクスレノン酸カリ＋７　ム（ｐｏｔａｓｓｉｕｍ　ｍ
ｅＸｒｅｎｏ　−ａｔｅ）［Ｊ、Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、
　Ｅｘｐ、　Ｔｈｅｒ、２０ｇ　、　１４４（１９７９
））などが挙げられる他、スピロレノン（（Ｓｐｉｒｏ
ｒｅｎｏｎ）　［Ｉ特開昭５５−１６２７９９］、１７
−ヒドロキシ−１α、２α：６β、７β；１５β。 １６β−トリメチレン−３−オキソ−１７σ−プレダン
−４−エン−２１−カルボン酸・叉’＜　’ｘ’ｙ×ｒ
−ラクトン〔特開昭５８−１８８９００１゜および本発
明者らの特願昭５８−１４９８０記載の化合物の例があ
る。 Ｃ１構成 一般式（Ｉ）に関する上記定義中、アルカリ金属塩とは
リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩などを意味する
。 上記一般式（Ｉ）で示される本発明化合物は、３゜１７
−ビス（エチレンジオキシ）−アンドロスタ−５，１１
−ジエン〔特開昭５ｌ−２６８６ｆ）］を原料化合物と
して以下のように製造される。 （以下余白） （工程式中、Ｒ，Ｒ，およびＲ２はメチル、エチル１ｎ
−７”口ピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｔｅｒｔ−
ブチルなどの低級アルキル、またはフェニルなどを表わ
す。また式ＣＰ）および式（（１）中のに２の３種のＲ
２は同じであっても異っていてもよい。）（第１工程） 本工程は化合物（ａ）のケタールを通常の脱ケタール化
反応の条件に従って、酸触媒存在下に加水分解してケト
ンとする工程であり、酸触媒としては過塩素酸、塩酸、
硫酸などの無機酸あるいはベンゼンスルホン酸、Ｐ−ト
ルエンスルホン酸などの芳香族スルホン酸などを用いれ
ばよい。溶媒としてはメタノール、エタノールなどのア
ルコール系溶媒、アセトン、テトラヒドロフラン、ジオ
キサンなどの水と混和し得る溶媒を水との共存下に用い
ればよく、反応は室温または加熱下で行えば数分から数
時間で完了する。 （第２工程） 本工程は化合物（ｂ）の３位のケトンと２級アミンを選
択的に反応させてエナミンを形成させる工程である。２
級アミンとしてはジアルキルアミン。 またはアゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、モルホリ
ンなどの環状２級アミンなどを好ましくはケトンに対し
て過剰に用いればよく、溶媒としてはメタノール、エタ
ノールなどのアルコール系溶媒、ベンゼン、トルエン、
キシレンなどの芳香族系溶媒、ピリジン、ジメチルホル
ムアミドなどを用いればよい。反応系から生成した水を
除去するタメニベンゼン、トルエン、キシレ／などを用
いて共沸蒸留を行ったり、炭酸カリウム、塩化カルシウ
ムなどの乾燥剤を用いたり、水分離器□□□ｔｅｒＳｅ
ｐａｒａｔｏｒ　）を用いたりしてもよい。また、酢酸
。 ｐ−トルエンスルホン酸などの酸触媒を用いると反応が
進行しやすい。反応は室温ないし加熱下で行えば数分か
ら数時間で完了する。 （第３工程） 本工程は化合物（Ｃ）のエナミン部分を塩酸塩とした後
、１７位のケトンを核試薬に抵抗性を示すエチレンケタ
ール基に変換して保護し、さらに第２工程で形成させた
エナミンを希塩基で加水分解してケトン体（ｄ）に戻す
工程である。エチレンケタール基の導入は無溶媒または
溶媒の存在下、酸触媒を用いて、エチレングリコールを
反応させて行われる。溶媒としては、例えば、ベンゼン
、トルエンなどの炭化水素系溶媒、エーテル、テトラヒ
ドロフラン、ジオキサンなどのエーテル系溶媒。 ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルムなどの
ハロゲン化炭化水素およびこれらの混液などが用いられ
、酸触媒としては、例えば、過塩素酸、塩酸、硫酸など
の無機酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ−）ルエンスルホン
酸などの有機酸、三フッ化ホウ素、塩化亜鉛二酸化セレ
ンなどのルイス酸が挙げられる。反応は室温または加熱
下で数時間で完了する。エナミンの加水分解はアンモニ
ア水などの希塩基を用いて室温下で行われる。 また、本工程で導入されるエチレンケタール基は限定的
なものではなく、他のケタール基であってもよい。 （第４工程） 本工程は化合物（ｄ）のＣ，−Ｃ，二重結合をＣ，−Ｃ
，二重結合に移動させ、さらに３位のケトンを還元して
ヒドロキシ体（ｅ）を得る工程である。二重結合の移動
は、適当な溶媒中、カリウム・ｔｅｒｔ　−ブトキシド
を化合物（ｄ）に対して約１０当量用い、室温で数時間
撹拌させた後、反応液を冷却下、酢酸中に加えれば達成
される。溶媒としては、例えば、ｔｅｒｔ−フタノール
、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラヒドロフラン
、ジメチルスルホキシド、ジメチルホルムアミド、ジク
ロロメタンなどが用いられる。３位のケトンの還元は、
水素化ホウ素ナトリウム（Ｎ　ａ　Ｂ　Ｈ４）　、水素
化シアノホウ素ナトリウム（ＮａＢ（ＣＮ）Ｈρ、水素
化ホウ素リチウム（Ｌ　ｉ　ＢＨ４）、水素化ホウ素テ
トラメチルアンモニウム（（ＣＨすＰｎＨａ＞、水素化
ホウ素（Ｂ１−１．）　、水素化アルミニウムリチウム
（ＬｉＡＩＨ４）、水素化アルミニウムナトリウム（Ｎ
ａＡＩ　Ｈ４）　、水素化アルミニウムビス（２−メト
キシエトキシ）ナトリウム（ＮａＡ１　）１２（ＯＣＲ
，ＣＨ２０ＣＨ，）２）　、水素化アンモニウムリチウ
Ａ　）　’Ｊ　ス（ｔｅｒｔ　−））　キシ旧（ＬｉＡ
ＩＨ（Ｌｅｒｔ　−ＢｕＯ）ａなどの水素化金属を還元
剤として用いる。 反応に用いられる溶媒としては、例えば、水、メタノー
ル、エタノール、イソプロパツールなどのアルコール系
溶媒、エーテル、テトラヒドロフラン、グライム、ジグ
ライムなどのエーテル系溶媒。 ベンゼン、トルエン、キシレンなどの芳香族系溶媒など
が各還元剤の性質に応じて適宜選択される。 具体的には、水素化ホウ素ナトリウムに対しては、メタ
ノール、エタノール、イソプロパツール、ジグライムな
ど、およびこれらと水の混液を用い、水素化アルミニウ
ムリチウムに対しては上記のエーテル系溶媒を用いる。 反応は冷却ないし室温下で数分から数時間で完了する。 （第５工程） 本工程は化合物（ｅ）のケタールを通常の脱ケタール反
応の条件に従って、酸触媒存在下に加水分解してケトン
とする工程であり、第１工程で用いたのと同様の＼牧水
と混和しうる溶媒を水との共゛存下で用いて反応を行え
ば、室温または加熱下で数分から数時間で完了する。 （第６エ程） 本工程はメチレン基供与試薬を１７位のカルボニル基に
作用させてエポキシ環を形成する工程である。メチレン
基供与試薬としては反応選択性の高いジメチルスルホニ
ウムメチリドを用いるか、これは水素化ナトリウムとジ
メチルスルホキシドの混液を６０〜７５℃で水素ガスの
発生が止まるマチ数分力ら数時間反応させて作製したメ
チルスルフィニルメチドのナトリウム塩とトリメチルス
ルホニウムヨーダイトを反応させて得うれる。溶媒とし
てはエーテル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グラ
イム、ジグライム、ベンゼン、トルエンなどの非プロト
ン性溶媒とジメチルスルホキシドとの混液を用いればよ
く、冷却下または室温下で反応を行えば数時間から数日
で完了する。 （第７エ程） 本工程は塩基の存在下、マロン酸ジアルキルエステルを
用いて、エポキシ環を開裂してラクトン体（ｈ）に変換
せしめる工程であり、塩基としては、ナトリウムメトキ
シド、ナトリウムエトキシド、カリウムエトキシドなど
のアルカリ金属アルコキシドなどが用いられ得る。溶媒
としてはメタノール。 エタノール、イソプロパツールなどのアルコール系溶媒
などを用いればよく、反応は加熱還流下で行えば数時間
で完了する。なお生成物は単離することなく次の工程に
用いられる。 （第８工程） 本工程はアルカリ加水分解により２１位のアルコキシカ
ルボニル基を除き、得られたγ−ヒドロキシカルボン酸
のアルカリ金属塩を酸で処理するか、マタはｒ−ヒドロ
キシカルボン酸を脱水条件下に加熱することにエリ、γ
−ラクトン体（りに戻す工程である。溶媒としては、メ
タノール、エタノールなどのアルコール系溶媒、水など
を用ｔｌ）ればよい。またアルカリとしては水酸化リチ
ウム。 水酸化ナトリウム、水酸化カリウムなどの水酸化アルカ
リ金属を用いればよく、酸としては塩酸。 硫酸、ｐ　−）ルエンスルホン酸などを用いればよい。 脱水条件下に加熱してｒ−ラクトン体を得る反応の溶媒
としては、キシレン、ブロモベンゼン。 クロロベンゼンなどが望ましく、加熱還流下、数時間で
反応は達成される。 （第９工程） 本工程は化合物（ｉ）の３位のヒドロキシ基を保護する
ための工程であり、例えばアシル化などが行われる。ア
シル化は、無水酢酸、塩化アセチル。 塩化ピパロイル、塩化ベンゾイルなどのアシル化剤を用
い、常法に従って行う。溶媒としてはベンゼン、トルエ
ンなどの芳香族系溶媒、ピリジンなどを用いればよく、
必要に応じて４−ジメチルアミノピリジンなどを加えて
もよい。反応は室温下、数時間で°達成される。 （第１０工程） 本工程は化合物（ｊ）のＣ，−Ｃ，二重結合をエポキシ
化する工程である。反応は次亜ハロゲン化水素酸を用い
、生成したハロヒドリン体（ｋ）からハロゲン化水素酸
を脱離してエポキシ環を得る方法など常法により行えば
よい。次亜ハロゲン化水素酸としてはＮ−ブロモアセト
アミド、Ｎ−ブロモスクシンイミド、Ｎ−クロロスクシ
ンイミドなどを含水アセトンまたはジオキサン中に加え
て生成する次亜臭化水素酸、および次亜塩化水素酸など
を化合物（ｊ）に対して約当モル量用いればよい。反応
は過塩素酸、塩酸、硫酸などの酸の存在下に行ってもよ
く、数分から数時間で完了する。次に、生成したハロヒ
ドリン体（ｋ）からハロゲン化水素酸を脱離してエポキ
シ環を得る反応は、メタノール、エタノール、イソプロ
パツールなどのアルコール系溶媒の存在下、酢酸カリウ
ム、酢酸ナトリウムなどの塩基を用いて、加熱還流上数
分から数時間で完了する。 （第１１工程） 本工程は化合物（Ｊ）のエポキシ環を開裂してアリルア
ルコール体（ｎ）とする工程である。ジフェニルジセレ
ニドをエタノールに溶かし、水素化ホウ素ナトリウムで
還元して生成するセレニウムアニオ／が化合物（１）と
反応して生成したヒドロキシセレニド体に過酸化水素水
を加えるとセレノオキシド体を経て所望のアリルアルコ
ール体が得られる。 ヒドロキソセレニド体を得る反応の溶媒としてはメタノ
ール、エタノール、イソプロパツールなどのアルコール
系溶媒の他、ジオキサン、エーテル。 テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒などを用いれ
ばよく、反応は加熱還流下で行えば、数時間で完了する
。 続いてアリルアルコール体を得る反応の溶媒としてはメ
タノール、エタノール、イソプロパツールナトのアルコ
ール系溶媒＋ベンゼン、トルエンなどの芳香族系溶媒、
ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素などまたはこれらの混液を用いればよく、反応は室
温から加熱還流下の温度で数時間で完了する。本工程は
チオフェノールのアニオンを反応試薬に用いて、エーテ
ル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、グライム、ジグ
ライム、ベンゼン、トルエンなどの非極性溶媒中で行っ
ても達成される。 （第１２工程） 本工程は化合物（ｎ）の３位のアシル基を加水分解して
ヒドロキシ基とした後、これを次工程の反応条件から保
護するためにシリルエーテルとする工程である。アシル
基の加水分解には炭酸水素カリウム、炭酸水素す）　Ｉ
Ｊウムなどの弱塩基を用（するのが好ましい。溶媒とし
てはメタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、ジ
オキサン、アセトンなどの水と混和し得る溶媒を水との
共存下に用いれはよく、反応は室温または加熱還流下で
行えば数時間で完了する。次に、シ１７　）レエーテル
を得る反応にはオルガノシリルノ１ライド、例えば、ク
ロロトリメチルシラン、クロロトリエチルシラン。 ブロモトリメチルシラン、ブロモトリエチルシラン、ジ
メチル−A0 Outline and Objectives of the Invention The present invention relates to a steroid derivative having anti-aldosterone activity represented by the following general formula (I) and a medical composition containing at least one selected from these steroid derivatives. (1) (If) [wherein, X represents hydroxy, Y represents an alkali metal salt of carboxyethyl, or X and Y together with adjacent carbon atoms form a lactone ring represented by the above formula (U) are doing. Further, the dashed line CI-C represents the presence or absence of a double bond. ] The object of the present invention is to have a double bond at C11'12 of the steroid skeleton, and a C6-C
An object of the present invention is to provide a novel steroid derivative characterized by having 6β and 7β methylene groups at 7. The compound (1) of the present invention has a strong affinity for mineralocorticoid receptors and has antialdosterone activity, so it is used as an antihypertensive diuretic to treat essential and renal hypertension, cardiac and renal edema, etc. It is a useful compound whose pharmacological effects are expected to be applied, such as in diagnosing hyperaldosteronism and improving symptoms. B. Prior art anti-aldosterone agents antagonize aldosterone in the distal tubule and inhibit sodium reabsorption and potassium excretion;
As a result, it has a diuretic effect without causing potassium loss, so it has traditionally been used alone for the diagnosis and symptom improvement of primary hyperaldosteronism, as well as for the treatment of essential and renal hypertension, and cardiac and renal edema. It has been used in combination with other drugs. Spironolact 7 (S
pironolactone) [The Merck
Index 10th edition 8610': ], and its related compound potassium florenonate (potassiu
m prorenoate) [Cl1n, Pharm
, Ther, 18, 391 (1975)]. Cuff L//:/potassium +7
canrenoate) [Cl1n, Pharm,
Th, er, 21, 602 (1977)). Potassium mexlenonate + 7 m
eXreno-ate) [J, Pharmacol,
Exp, Ther, 20g, 144 (1979
)), spirolenone ((Spiro
Renon) [I JP-A-55-162799], 17
-Hydroxy-1α, 2α: 6β, 7β; 15β. 16β-trimethylene-3-oxo-17σ-predan-4-ene-21-carboxylic acid <'x'y×r
-Lactone [Examples of compounds described in JP-A-58-1889001 and the present inventors' patent application 14980-1982 are given. In the above definition regarding C1 constituent general formula (I), the alkali metal salt means lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc. The compound of the present invention represented by the above general formula (I) has a 3°17
-bis(ethylenedioxy)-androsta-5,11
- It is produced as follows using diene [JP-A-51-2686f] as a raw material compound. (Left below) (In the process formula, R, R, and R2 are methyl, ethyl 1n
-7” mouth pill, isopropyl, n-butyl, tert-
Represents lower alkyl such as butyl, or phenyl. Also, formula CP) and formula (3 R of 2 in formula (1)
2 may be the same or different. ) (First step) This step is a step in which the ketal of compound (a) is hydrolyzed to a ketone in the presence of an acid catalyst according to the conditions of a normal deketalization reaction, and the acid catalyst is perchloric acid, hydrochloric acid,
Inorganic acids such as sulfuric acid or aromatic sulfonic acids such as benzenesulfonic acid and P-toluenesulfonic acid may be used. As a solvent, an alcoholic solvent such as methanol or ethanol, or a water-miscible solvent such as acetone, tetrahydrofuran, or dioxane may be used in the coexistence of water, and the reaction can be carried out within a few minutes to several hours if carried out at room temperature or under heating. Complete. (Second Step) This step is a step in which the ketone at the 3-position of compound (b) and the secondary amine are selectively reacted to form an enamine. 2
Dialkyl amines are preferred amines. Alternatively, cyclic secondary amines such as azetidine, pyrrolidine, piperidine, and morpholine may preferably be used in excess of the ketone, and solvents include alcoholic solvents such as methanol and ethanol, benzene, toluene,
An aromatic solvent such as xylene, pyridine, dimethylformamide, etc. may be used. Remove water generated from the reaction system by performing azeotropic distillation using tamenibenzene, toluene, xylene, etc., using a drying agent such as potassium carbonate or calcium chloride, or using a water separator □□□terSe.
parent ) may also be used. Also, acetic acid. The reaction progresses easily when an acid catalyst such as p-toluenesulfonic acid is used. If the reaction is carried out at room temperature or under heating, it will be completed in several minutes to several hours. (Third step) This step converts the enamine moiety of compound (C) into a hydrochloride, converts the ketone at position 17 into an ethylene ketal group that is resistant to nuclear reagents for protection, and then forms the compound in the second step. In this step, the enamine obtained is hydrolyzed with a dilute base to return it to a ketone body (d). The ethylene ketal group is introduced by reacting ethylene glycol with an acid catalyst in the absence of a solvent or in the presence of a solvent. Examples of the solvent include hydrocarbon solvents such as benzene and toluene, and ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, and dioxane. Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, and mixtures thereof are used, and examples of acid catalysts include inorganic acids such as perchloric acid, hydrochloric acid, and sulfuric acid, benzenesulfonic acid, p-)luenesulfonic acid, etc. Lewis acids such as boron trifluoride, zinc chloride, and selenium dioxide. The reaction is completed in a few hours at room temperature or under heat. Hydrolysis of enamines is carried out at room temperature using a dilute base such as aqueous ammonia. Furthermore, the ethylene ketal group introduced in this step is not limited, and other ketal groups may be used. (4th step) In this step, the C, -C, and double bonds of compound (d) are
, to the double bond, and further reduces the ketone at position 3 to obtain the hydroxy compound (e). To transfer the double bond, use approximately 10 equivalents of potassium tert-butoxide relative to compound (d) in an appropriate solvent, stir at room temperature for several hours, and then add the reaction solution to acetic acid under cooling. achieved. As the solvent, for example, tert-phthanol, benzene, toluene, ether, tetrahydrofuran, dimethyl sulfoxide, dimethylformamide, dichloromethane, etc. are used. The reduction of the third ketone is
Sodium borohydride (N a B H4), sodium cyanoborohydride (NaB(CN)Hρ, lithium borohydride (L i BH4), tetramethylammonium borohydride ((CHSPnHa>), borohydride ( B1-1.), lithium aluminum hydride (LiAIH4), sodium aluminum hydride (N
aAI H4), sodium aluminum bis(2-methoxyethoxy) hydride (NaA1) 12 (OCR
,CH20CH,)2) ,Ammonium hydride LiA
A metal hydride such as IH(Lert-BuO)a is used as a reducing agent. Examples of the solvent used in the reaction include water, alcohol solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol, and ether solvents such as ether, tetrahydrofuran, glyme, and diglyme. Aromatic solvents such as benzene, toluene, and xylene are appropriately selected depending on the properties of each reducing agent. Specifically, methanol, ethanol, isopropanol, diglyme, etc., and a mixture of these and water are used for sodium borohydride, and the above-mentioned ether solvents are used for lithium aluminum hydride. The reaction is completed in several minutes to several hours under cooling or room temperature. (Fifth step) This step is a step in which the ketal of compound (e) is hydrolyzed to a ketone in the presence of an acid catalyst according to the conditions of a normal deketalization reaction, and the same method as used in the first step is used. If the reaction is carried out using a solvent that is miscible with water in the presence of water, it will be completed in a few minutes to several hours at room temperature or under heat. (Sixth Step) This step is a step in which a methylene group donating reagent is made to act on the carbonyl group at the 17th position to form an epoxy ring. Dimethylsulfonium methylide, which has high reaction selectivity, is used as the methylene group-donating reagent, or it is prepared by reacting a mixture of sodium hydride and dimethylsulfoxide at 60 to 75°C for a few minutes to several hours until hydrogen gas generation stops. It can be obtained by reacting the sodium salt of methylsulfinyl methide prepared with trimethylsulfonium iodite. As the solvent, a mixture of dimethyl sulfoxide and an aprotic solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, glyme, diglyme, benzene, or toluene may be used.If the reaction is carried out under cooling or at room temperature, the reaction can be completed in several hours to several days. do. (Step 7) This step is a step of cleaving the epoxy ring and converting it into a lactone (h) using a malonic acid dialkyl ester in the presence of a base. As the base, sodium methoxide, sodium ethoxy Alkali metal alkoxides such as potassium ethoxide and potassium ethoxide can be used. Methanol is used as a solvent. An alcoholic solvent such as ethanol or isopropanol may be used, and the reaction can be completed in several hours by heating under reflux. Note that the product is used in the next step without being isolated. (8th step) In this step, the alkoxycarbonyl group at position 21 is removed by alkaline hydrolysis, and the resulting alkali metal salt of γ-hydroxycarboxylic acid is treated with acid, or r-hydroxycarboxylic acid is dehydrated under dehydration conditions. Eri to heat down, γ
- This is a step of returning the lactone to lactone.As the solvent, alcoholic solvents such as methanol and ethanol, water, etc. may be used. Also, lithium hydroxide is an alkali. Alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide may be used, and the acid used is hydrochloric acid. Sulfuric acid, p-)luenesulfonic acid, etc. may be used. Xylene and bromobenzene are used as solvents for the reaction to obtain r-lactone by heating under dehydration conditions. Chlorobenzene and the like are preferred, and the reaction can be accomplished in several hours under heating and reflux. (Ninth Step) This step is a step for protecting the 3-position hydroxy group of compound (i), and includes, for example, acylation. Acylation is acetic anhydride, acetyl chloride. It is carried out according to a conventional method using an acylating agent such as piparoyl chloride or benzoyl chloride. As the solvent, aromatic solvents such as benzene and toluene, pyridine, etc. may be used.
4-dimethylaminopyridine or the like may be added as necessary. The reaction is accomplished in a few hours at room temperature. (10th Step) This step is a step of epoxidizing C, -C, and double bonds of compound (j). The reaction may be carried out by a conventional method such as using hypohalous acid and eliminating the hydrohalic acid from the generated halohydrin (k) to obtain an epoxy ring. Examples of hypohalous acid include hypobromic acid produced by adding N-bromoacetamide, N-bromosuccinimide, N-chlorosuccinimide, etc. to aqueous acetone or dioxane, and hypochlorous acid. It may be used in an approximately equivalent molar amount to (j). The reaction may be carried out in the presence of an acid such as perchloric acid, hydrochloric acid, or sulfuric acid, and is completed in several minutes to several hours. Next, the reaction to remove the hydrohalic acid from the generated halohydrin (k) to obtain an epoxy ring is carried out using a base such as potassium acetate or sodium acetate in the presence of an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or isopropanol. The reaction is completed in several minutes to several hours under heating under reflux. (Step 11) This step is a step in which the epoxy ring of compound (J) is cleaved to obtain an allyl alcohol compound (n). When diphenyl diselenide is dissolved in ethanol and reduced with sodium borohydride, the selenium anio/produced by reacting with compound (1) and hydrogen peroxide solution is added to the hydroxyselenide form, which forms through the selenooxide form. The desired allyl alcohol is obtained. In addition to alcoholic solvents such as methanol, ethanol, and isopropanol, dioxane and ether can be used as solvents for the reaction to obtain the hydroxoselenide compound. An ether solvent such as tetrahydrofuran may be used, and the reaction can be completed in several hours by heating under reflux. Subsequently, the solvent for the reaction to obtain the allyl alcohol is an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or isopropyl alcohol + an aromatic solvent such as benzene or toluene,
A halogenated hydrocarbon such as dichloromethane or dichloroethane or a mixture thereof may be used, and the reaction is completed in several hours at a temperature ranging from room temperature to reflux. This step can also be accomplished using a thiophenol anion as a reaction reagent in a nonpolar solvent such as ether, tetrahydrofuran, dioxane, glyme, diglyme, benzene, or toluene. (Step 12) This step is a step in which the 3-position acyl group of compound (n) is hydrolyzed to form a hydroxy group, and then converted into a silyl ether in order to protect it from the reaction conditions of the next step. For hydrolysis of acyl groups, potassium hydrogen carbonate, hydrogen carbonate) I
It is preferable to use a weak base such as Jum. As a solvent, a water-miscible solvent such as methanol, ethanol, tetrahydrofuran, dioxane, or acetone may be used in the presence of water, and the reaction can be carried out at room temperature or heated. If it is carried out under reflux, it will be completed in several hours.Next, for the reaction to obtain silylether, an organosilylno1lide such as chlorotrimethylsilane or chlorotriethylsilane is used. Bromotrimethylsilane, bromotriethylsilane, dimethyl-

【−ブチルクロロシランなどを用いればよい。 溶媒としてはエーテル、テトラヒドロフランなどのエー
テル系溶媒、ジメチルホルムアミド 質に応じて選択したものを用いればよく、要すればピリ
ジン、イミダゾールなどを触媒として用Ｖ）でもよい。 特に、ジメチル−ｔ−ブチルクロロシランをイミダゾー
ルの存在下）こジメチルホルムアミド 収率で得られる。反応は室温ないし加熱下で行えは数分
から数時間で完了する。 （第１３工程） 本工程はメチレン基供与試薬を用いて化合物Φ）の６６
とＣ７の炭素の間にβ−メチレン基を導入する工程であ
る。メチレン基供与試薬としてはシモンズースミス（Ｓ
ｉｒｍｌｏｎｓ−Ｓｍｉｔｈ）試薬またはその類似試薬
を用い、溶媒としてはエーテル、グライム。 ジグライム、テトラヒドロフランなどのエーテル系溶媒
，１００％エタノールなどを用いればよい。 シモンズースミス試薬またはその類似試薬ハ’）　ヨー
ドメタンと亜鉛−銅カップルの反応，ヨウ化亜鉛トジア
ゾメタンの反応，ショートメタンと酢酸銀および亜鉛末
から調製した亜鉛−銀カツプルの反応などにより調製す
ればよい。反応は室温なＧ）し加熱下で数時間で完了す
る。 （第１４工程） 本工程は化合物ｔｑ）のシリルエーテルを開裂してヒド
ロキシ体とした後、これを酸化してケトン体とする工程
である。シリルエーテルの開裂は、テトラヒドロフラン
中テトラーｎープチルアンモニウムフルオリド（（Ｑ−
甲鳩ＣＨ２Ｑ（２）、Ｎ＋Ｆ−）を用いて行うのが好ま
しい。反応は室温で数分から数時間で完了する。続いて
ケトン体とする反応は適当な酸化試薬、例えば、ピリジ
ニウム・ジクロメートピリジニウム・クロロクロメート
、ニクロム酸カリウムなどを用い、ジクロロメタン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシドなどの適当
な溶媒中で加熱して行えば数時間で完了する。本工程に
より本発明目的化合物（Ｓ）が得られる。 （第１５工程） 本工程は動力学的東件下に脱水素剤を用いてＣ。 −Ｃ２二重結合を形成する工程であり、脱水素剤として
は酸化力の高い２，３−ジクロロ−５，６−ジシアツベ
ンゾキノン（ＤＤＱ）などのキノン系脱水素剤を用いる
か、あるいは二酸化セレンが用いられうる。溶媒はメタ
ノール、エタノール、イソプロパツール、【−ブタノー
ル＋”−モしくは５ｅｃ−ペンタノールなどのアルコー
ル系溶媒、ジオキサン、エーテル、テトラヒドロフラン
などのエーテル系溶媒、ベノゼン、トルエンなどの芳香
族系溶媒酢酸などから試薬の性質にあわせて適宜選択し
て用いればよく、反応は加熱還流下で行えば、数時間で
完了する。本工程により本発明目的化合物（りが得られ
る。 なお、化合物（ｊ）から化合物（ｎ）に至るまでの工程
は別工程でも行い得るので以下にその方法を示す。 （別工程） 第１６エ程 本工程は化合物（ｊ）を酸化して７位にケトンを有する
化合物（ｕ）を得る工程である。反応には適当な酸化試
薬２例えば、サレット（Ｓａｒｅｔり試薬（無水クロム
酸−ピリジン）、コーンフォース（Ｃｏｒｎ−ｆｏｒｔ
ｈ）試薬（無水クロム酸−ピリジン−水）。 などが用いられ得るが、コリンズ（Ｃｏｌｌｉｎｓ）試
薬（無水クロム酸−ピリジン（１：　２　）　）、無水
クロム酸と３．５−ジメチルピラゾールのコンプレック
スなどを用いるのが好ましい。溶媒としてはピリジン、
ジクロロメタン、ジクロロエタンなどのハロゲン化炭化
水素などを用いればよく、反応は室温ないし加熱下で行
えば数時間で完了する。 第１７エ程 本工程は化合物（ｕ）の７位のケトンを還元してヒドロ
キシにする工程であり、第４工程の後半に記載と同様の
還元剤および溶媒を用いて冷却ないし室温下で反応を行
えば数分から数時間で完了する。 特に塩化セリウム（ＣｅＣ１３）存在下、水素化ホウ素
ナトリウムをメタノール、エタノールなどのアルコール
系溶媒中で用いれば、α、β−不飽和不飽和ケト還体的
に数分でアリルアルコール体となる。 第１８工程 本工程は化合物（■）Ｃ６−Ｃ６二重結合を酸化してエ
ポキシ環を形成する工程である。反応は無水過酸化ｔｅ
ｒｔ−ブタノールを用いバナジウムオキシアセチルアセ
トン（ＶＯ（ＣＯ２ＣＯ（Ｊ−１２ｃＯｃ１−１２）２
）またはチタニウムアルコキシド（例えばチタニウム・
テトライソプロポキシドなど）の存在下、ハロゲン化炭
化水素系溶媒（例えば、ジクロロメタンなど）、または
ベンゼンなどの溶媒中、冷却ないし溶媒の加熱還流下で
行えは数分から数時間で完了する。 加熱還流下に反応を行えば反応は数分て完了する。 第１９工程 本工程は化合物（Ｗ）の７位のヒドロキシをクロリドに
変換する工程である。反応にはトリフェニルホスフィン
、四塩化炭素から生成する試薬を用いるのが望ましい。 溶媒としては四塩化炭素などを用いればよく、ピリジン
を添加して行うことが好ましい。反応は加熱還流下で行
えば数分から数時間で完了する。 第２０工程 本工程は還元条件下に化合物（Ｘ）のエポキシ環を開裂
し、塩素を脱離することにより、Ｃ１１−Ｃ？二重結合
を形成する工程である。反応は亜鉛と酸（酢酸など）を
用い、メタノール、エタノール、イソプロパツールなど
のアルコール系溶媒中、室温ないし加熱下で行えば数時
間で完了する。 これら一連の反応工程は、前後して行われることも可能
である。例えば化合物（ｅ）を第１６エ程から第２０工
程までと同様の反応に付して化合物（ｎ）に対応するス
テロイド骨格の３位かヒドロキソてぁす１７位がケター
ルである化合物とした後、１７位のケタールをγ−ラク
トン体に変換することも可能であり、ざらには、あらか
じめ６β、７βメチレンを導入しておいた後、順次反応
を進めることも可能である。 また、反応工程中の各生成物は、単離することなく次の
工程に用いてもよい。 上記の方法により得られる化合物（ｉ）〜（Ｘ）はすべ
てラクトン環を有するが、メタノール、エタノール、ｎ
−プロパツール、イソ＼プロパツールナトのアルコール
系溶媒中、１対応モル量の水酸化アルカリ水溶液と反応
させて以下に示されるようにラクトン環の開裂したヒド
ロキシとカルボキシエチルのアルカリ金属塩（リチウム
塩、ナトリウム塩、カリウム塩など）にすることができ
る。反応は室温ないし加熱下に行い数時間で達成される
。 〔式中、Ｍはアルカリ金属塩（リチウム塩、ナトリウム
塩、カリウム塩など）を表わす。〕本発明化合物は経口
投与によりまたは非経口で投与することができ、その投
与方法に応じて種々の剤型に製剤することができる。例
えば、錠剤。 カプセル剤、丸剤、顆粒剤、細粒剤、水剤、乳剤などに
なしうる。製剤化の際には通常用いられる担体または賦
形剤９例えば、乳糖、シヨ糖、澱粉。 セルロース、タルク、ステアリン酸マグネシウム。 酸化マグネシウム、硫酸カルシウム、アラビアゴム末、
ゼラチン、アルギン酸ナトリウム、安息香酸ナトリウム
、ステアリン酸などが使用される。 注射薬は、蒸留水、生理食塩水、リンゲル液などを用い
て調製する。 本発明化合物は経口投与では成人１口約１０〜２００１
ｎｇ、静脈注射による場合では約０．５〜５０■が投与
される。 以下に実施例を示して本発明の態様を明らかにする。 実施例１ アンドロスタ−４，１１−ジエン−３＋１７−シオンヱ ３．１７−ビス（エチレンジオキシ）−アンドロスタ−
５，１１−ジエン１２５．２８ｇ（６７，９ミリモル）
をジオキサン３００−および水１０ｏｒｎ１．の混液に
溶解し、これに６Ｎ−過塩素酸水溶液１２ｄを加え室温
にて２２時間反応させる。生成物を酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル層は飽和の炭酸水素す）　Ｉ）ラム水溶
液及び水で洗った後無水硫酸マグネシウムで乾燥し溶媒
を留去する。得られた結晶性生成物をジクロロメタン−
エーテルヨリ再結晶して１８．７２ｇ’（収率９７％）
の標題化合物２を得る。 融点　１７１〜１７４℃。 ＮＭＲ：δＣＤ”３　：１．００（Ｓ　、３Ｈ）　、　
１．１７　（８、３Ｈ）　。 ５．５０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＨ）、５．７２（Ｓ、
ＩＨ）、５．７２（ｄ−ｄ、Ｊ＝１０＆２Ｈｚ４Ｈ）。 実施例２ ３−ピロリジノ−アンドロスタ−３，５，１１−トリエ
ン−１７−オン　３ アンドロスタ−４，１１−ジエン−３，１７−ジオン　
２　１７．２ｇ（６０，５ミリモル）にメタノール３６
０ｒｎｌを加え、加熱して溶解＼し、熱時これにピロリ
ジン　５．６２ｍ／　（６７，３ミリモル）を加え、徐
々に室温まで放冷する。生じた結果を戸数し、冷メタノ
ールで１回洗った後乾燥すると１９．３８ｇ（収率９５
％）の標題化合物見を得る。 融点　２０６−２０９℃。 ＮＭＲ：δ””Ｂ：　０．９６　（ｓ　、　６Ｈ）　、
　３．０−３．３　（ｍ　、　４Ｈ）。 ４．８２（ｓ、ＩＨ）、５．０５−５．２５（ｍ、ＩＨ
）、５．６４（ｄ−ｄ。 Ｊ＝１．５　＆　ＩＱＩ（ｚ　、　ＩＨ）　、６．１３
（ｄ−ｄ、Ｊ＝２　＆　１ＱＨｚ。 ＩＨ）。 、ＣＨＣＩ ＩＲ，νｍａｘ　３１５９２．１６１８．１７２８ｃｍ
　。 実施例３ １７−エチレンジオキシーアンドロスター４，１１−ジ
エン−３−オン　４ ３−ピロリジノ−アンドロスタ−３，５，１１−トリエ
ン−１７−オン　ユ　２２．２６ｇ（６５，９ミリモル
）ヲクロロホルムーメタノール（１：１）混液６００ｒ
ｎ！、に溶解させ、水冷上塩酸ガスを通じる′ことによ
り飽和させる。過剰の塩酸ガスを窒素ガスで除いた後、
溶媒を留去する。得られた残液及びＰ−トルエンスルホ
ン酸・１水和物　１．５５９（８，１５ミリモル）をエ
チレングリコール４６０ｒｎｌに溶かし約９０℃に保ち
減圧下エチレングリコールを４時間かけて蒸留して除く
。得られた残渣を水６００ｍｔ蚤こ溶かした後２５％ア
ンモニア水５０ｒｎｌ。 （０，６６−ｖ−ル）ヲ加え、ジクロロメタンで抽出す
る。ジクロロメタン層は水で１回、飽和食塩水で１回洗
い無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を溜去する。得ら
れた残液をベンゼン−酢酸エチル（４；１）の混液を溶
出溶媒とするシリカゲルクロマトグラフィーにより分離
精製することにより１４．９ＩＣ収率６９チ）の標題化
合勧進を得る。 融点　１３９−１４０℃（ジクロロメタン−メタノール
から再結晶）・ ＮＭＲ：δＣＤ”３；　０．９６（Ｓ　、３Ｈ）　、１
．１３（Ｓ　、３Ｈ）　。 ３．９４（Ｓ、４Ｈ）、５．５６（ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２，
ＩＨ）、５．７８（’、ＩＨ）、５．９２（ｄ−ｄ＋Ｊ
＝２に１０Ｈｚ、ＩＨ）。 ｃｔ−ｉｃ　ｔ ＩＲニジ　３　１６５６σ　。 ａｘ 実施例４ １７−エチレンジオキシ−３β−ヒドロキシアンドロス
タ−５，１１−ジエン　５ １７−エチレンジオキシーアンドロスター４゜１１−ジ
エン−３−オン　４　１．４６ｇ（４，４５ミリモルン
をジメチルスルホキシド（以下ＤＭＳＯと略す）６０−
に溶かし、カリウム　ｔｅｒｔ、−ブトキシド４．３７
ｇ（３９，２ミリモル）を加え、室温において２．５時
間撹拌する。反応液を０℃において酢酸９．０ｒｎ！（
１５７ミリモル）を含むジクロロメタン溶液７０ｒｎｌ
にあけ、氷水を加えた後ジクロロメタンで抽出する。ジ
クロロメタン層を水で２回、飽和食塩水で１回洗った後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後溶媒を溜去する。メタ
ノール−水（１０：１）混液１１０ｒｎ／に水素化ホウ
素ナトリウム６９３〜（１Ｂ、２ミｌＪモル）を加え、
次いで上記の残渣のＤＭＳＯ溶液１１０−を滴下し、５
〜７℃において１０分間撹拌する。反応液を氷水及びジ
クロロメタンにあけ、ジクロロメタン層を希塩酸で１回
、飽和重曹水で１回、飽和食塩水で１回洗った後、無水
硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られた
残渣をベンゼン−酢酸エチル（４：１〜２：１）混液を
溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より分離精製し、得られた主生成物をジクロロメタン−
エーテルから再結晶することにより１．０２ｇ（収率７
０％）の標題化合物Σを得る。 融点　２１７℃。 ＮＭＲ：δＣＤ”；０．９１（Ｓ、３Ｈ）、０．９６（
Ｓ、３Ｈ）。 ３．３〜３．８（Ｉｎ、１Ｂ）　、３．９（８，３Ｈ）
　、５．３〜５．６（ｍ、ＩＨ）、５．５８（ｄ、Ｊ＝
１０Ｈ１，ＩＨ）、５．９０（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ、ＩＨ
）。 引き続いてベンゼン−酢酸エチル（２：１）の混液を用
いて溶出し得られた副生成物をエーテルから再結晶する
ことにより、１７−エチレンジオキシ−３β−ヒドロキ
シ−アンドロスタ−５，１１−ジエン１０３〜（収率７
％）を得る。 融点　１５９−１６２℃。 ＮＭＲ：δＣＤ”’；０．９２（Ｓ、３Ｈ）、０．９６
（ＩＩ、３Ｈ）。 ３．９３　（Ｓ　、　４Ｈ）　、　３．８〜４．２（ｍ
、　ＩＨ）　、　５．４〜５．６　（ｍ。 ＩＨ）、５．５９（ｄ、Ｊゴ１１Ｈｚ　、　ｌｌ−１）
　、　５．８９　（ｄ　、　Ｊ＝１１Ｈｚ　、　１ｔｔ
）。 実施例５ ３β−ヒドロキシ−アンドロスタ−５１１１’エンー１
７−オン　６ １７−エチレンジオキシ−３β−ヒドロキシ−アンドロ
スタ−５，１１−ジエン　５９４１■（２，８５ミリモ
ル）をジオキサン　９０．＋７及び水９ｄに溶かし、６
０％過塩素酸４−を加える。室温において３時間撹拌後
、反応液を氷水及びジクロロメタンにあけ、ジクロロメ
タン層を飽和重曹水で１回、飽和食塩水で１回洗０、無
水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を溜去する。得られた
残渣をベンゼン−酢酸エチル（２：１）の混液を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分
離精製し、得られた主生成物をジクロロメタン−エーテ
ルから再結晶することにより、８００〜（収率９８％）
の標題化合物見を得る。 融点　１５３−１５４℃。 ＮＭＲ：δＣｐ”；０．９５（Ｓ　、３Ｈ）　、０．９
９（Ｓ　、３１（）　。 ３．３〜３．８’（ｔｎ、　１ｔ−１）　、　５．３−
５．５　（ｍ、　ＩＨ）　、　５．５６　（ｄ　。 Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＨ）　、６．１０（ｄ、Ｊ＝１０）Ｉ
Ｚ、ＩＨ）。 ＩＲニジ譜’ｇ’３　１７３２ｃｍ　’。 実施例６ ３β−ヒドロキシ−（１７８）−スピロ〔アンドロスタ
−５，１１−ジエン−１７，２’象−オキシラン〕　Ｌ （以下余白） ６０％油性水素化ナトリウム４４６〜（１１，２ミＩＪ
モル）及びＤＭＳＯ１２−の混液を６０℃で水素ガスの
発生が止まるまで約１時間反応させる。 冷後テトラヒドロフラン（以下ＴＨＦと略す）１２ｒｎ
ｌで希釈した後、−５〜０℃に冷却する。この混液に撹
拌下にまずトリメチルスルホニウムヨーダイト（純度９
８％）２．３２ｇ（１１，２ミリモル）のＤＭＳＯ１２
ｍ／溶液を滴下し、引き続いて３β−ヒドロキシ−アン
ドロスタ−５＋１１−ジエン−１７−オン　６　８００
１Ｒｇ（２，７９ミリモル）の１”ＨＦ溶液１２ｒｎｌ
を反応温度を一５〜０℃に保つ様に滴下する。反応液は
ざらに０℃で２時間、室温にて３時間反応させる。反応
液を氷水及び酢酸エチルにあけ、酢酸エチル層は水で２
回、飽和食塩水で１回洗った後、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を溜去する。得られた残渣をベンゼン−
酢酸エチル（９：　１　）を溶出溶媒とするシリカゲル
クロマトグラフィーで分離精製することにより得られた
副生成物をエーテル−石油エーテルから再結晶すると３
β−メトキシ−（１７Ｓ）−スピロ〔アンドロスタ−５
＋１１−ジエン−１７，２−オキシラン〕２３１■（収
率２６％）を得る。 融点　１１７−１２０℃。 ＮＭＲ：δ””；　０．９６　（Ｓ　、　６Ｈ）　、　
２．５９　（ｄ　、　Ｊ＝＝５Ｈｙ、。 ｆＨ）、２．８１（ｄ、Ｊ＝５Ｈ２，ＩＨ）、３．３６
（Ｓ、３Ｈ）。 ５．３−５．５（ｍ、ＩＨ）、５．５４（１！、２Ｈ）
。 引キ続いてベンゼン−酢酸エチル（２：１）の混液を用
いて溶出することにより得た主生成物をジクロロメタン
−エーテルから再結晶すると、４３５■（収率５２％）
の標題化合物りを得る。 融点　１６５−１６８℃。 ＮＭＲ：δＣＤ”３’　０．９６　（Ｓ　、　６Ｈ）　
、　２．５９　（ｄ　、　Ｊ＝５ｆｌｚ。 ＩＨ）、２．８０（ｄ、Ｊ’５Ｈ１，１８）、３．３−
３．７（ｍ、１ｌ−１）。 ５．３−５．５（ｍ、１ｌ−１）、５．５（Ｓ　、２ｌ
−１）。 実施例７ ３β−アセトキシ−１７−ヒドロキシ−１７α−フレブ
ナ−５＋１１−’；エン−２１−カルボン酸・γ−ラク
トン　１０ ナトリウム　１．１３！ｆ（４９，１ミリモル）と工１
／−ルア５ｍ！、より調製したナトリウムエトキシドの
エタノール溶液にマロン酸ジエチルエステル１６、（１
（１０５ミｌＪモル）を室温で滴下した後、約１０分間
反応させる。この溶液に３β−ヒドロキシ−（１７Ｓ）
−スピロ〔アンドロスタ−５゜１１−ジエン−１７，２
’−オキシラン〕７　９．８３ｆ（３２，７ミｌＪモル
）を加えた後、撹拌下に５時間加熱還流させる。室温に
戻した後、減圧上溶媒を留去し、得られる残渣に水酸化
ナトリウム９，６ｇを含む水−エタノール（９：１）混
液を加え、室温で１６時間激しく撹拌する。反応液に濃
塩酸を加えて酸性とした後、不溶物を戸数し、Ｐ液をジ
クロロメタンで抽出する。ジクロロメタン層を水で１回
洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去
する。得られた残渣及び上述の不溶物にキシレン１５０
ｍ１を加え、モレキュラー・シーブス４Ａを加えたディ
ーン・スターク（Ｄｅａｎ　−３ｔａｒｋ）式分水器を
そなえたフラスコ中で約３時間加熱還流させる。減圧に
てキシレンを留去して得られた残渣をピリジン３０−に
浴かし、無水酢酸１５−及び４−ジメチルアミノピリジ
ン（純度９９％）４０４■（３，２７ミリモル）を加え
て室温ｉこおいて２時間撹拌する。溶媒を減圧下留去し
、碍ら１１ナニ残渣５！；主水及びミ゛１０口くダニに
あ１１已、ジクロロメタン層は希塩酸で１回、飽和重曹
水で１回、飽和食塩水で１回洗った後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥後、溶媒を留去する。得られた残渣をベン
ゼン−酢酸エチル（４：１）の混液を溶出溶媒とするシ
リカゲルクロマトグラフィーにより分離精製し、得られ
る主生成物をジクロロメタ７−　ｘ−チルから再結晶す
ることにより９．９６ｇ（収率７９％）の標題化合物１
０を得る。 融点　１３４−１３８°Ｃ（ジクロロメタン−エーテル
より再結晶）。 ＮＭＲ：δ””３：１．０（Ｓ、６Ｈ）、２．０２（Ｓ
、３Ｈ）、４．６（ｍ、１８）、５．４８（ｍ、１ｌ−
１）、５．６２（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ。 Ｉｆ−１）　、　５．８９　（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ　、　
ＩＩ（）。 ＸＲニジ””３　１７２６，１７６５α−１゜ａｘ 実施例８ ３β−アセトキシ−５β、６β−エポキシ−１７−ヒド
ロキシ−１７α−プレ／１ネ７１１−エン−２１−カル
ボン酸・γ−ラクトン　ビ ／２ ３β−アセトキシ−１７−ヒドロキソ−１７α−プレグ
ナ−５１１１−ジエン−２１−カルボッ酸・ｒ−ラクト
ン　１０　３．３０ｇ（８，５８ミリモル）をジオキサ
ン６７ｒｎ！、に溶かし、０．５Ｎ過塩素酸６．７−を
加えた後、１５℃においてＮ−ブロモアセトアミド（純
度〉９７％）１．３９ｇ（９，９０ミリモル）を加える
。１５℃で４５分間撹拌した後、氷水、チオ硫酸ナトリ
ウム及びジクロロメタンの混合物中にあけ、ジクロロメ
タン層は水で２回洗った後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥し、溶媒を留去する。得られた残渣をエタノール１６
５ｍ／に溶かし、酢酸カリウム１．２６ｇ（１２，９ミ
リモル）を加え、３０分間還流する。反応液を氷水及び
ジクロロメタンにあけ、ジクロロメタン層は飽和重曹水
で１回、飽和食塩水で１回洗った後、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥し溶媒を留去する。得られた残渣をシリカゲ
ルクロマトグラフィーにかけ、ベンゼン−酢酸エチルの
混液により溶出することＩこより、２．６６９の標題化
合物賂及びその５α・６α−エポキシ異性体からなる粗
生成物を得る。 ＮＭＲ：δＣＤ”３：０．９４（Ｓ　、６Ｈ）　、２．
０Ｃ５，３Ｈ）　、４．８（ｍ、ＩＨ）、５．４４（ｄ
、Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＨ）、５．７６（ｄ−ｄ。 Ｊ＝２　＆　１ＱＨｚ、　ＩＨ）。 ■Ｒニジ：１３１７２２．１７６０ｃｍ　。 実施例９ ３β−アセトキシ−５β、１７−ジヒドロキシ−６α−
フエニルセレノ−１７α−プレグネー１１−エンー２１
−カルボン酸・γ−ラクトン　１３ジフェニルジセレニ
ド８．０８ｇ（２５，９ミリモル）をエタノール１３５
艷に溶かし、水冷下水素化ホウ素ナトリウム２．０７ｆ
（５４，７ミリモル）を少量ずつ加え、室温で３０分間
撹拌する。３０分後酢酸３．４ｒｎｌ（５９ミＩＪモル
）ヲ加えり後、実施例８で得られた３β−アセトキシ−
５β、６β−エポキシ−１７−ヒドロキシ−】７α−プ
レグネー１１−エンー２１−カルボン酸・γ−ラクトン
蓚　を主とする粗生成物２．６６１６．６４ミリモル）
の”Ｉ”　ＨＦ溶液２５ｒｎｌを滴下し、１５時間還流
する。今後、反応液を氷水及びジクロロメタンにあけ、
ジクロロメタン層を飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を溜去する。残渣をベンゼン
−酢酸エチル（９：１）の混液を用いて溶出することに
より、主生成物として標題化合物１３２．４２５Ｆ（収
率６５％）を得る。 ＮＭＲ：δＣＤ”３；０．９５（Ｓ、６Ｈ）、２．０７
（Ｓ、３Ｈ）。 ３．４〜３．８　（ｍ、　１ｌ−１）　、　５．２（ｍ
、　ＩＨ）　、　５．５．１　（ｄ　、　Ｊ＝１０Ｈｚ
、ＩＨ）、５．７５（ｄ　ｄ、Ｊ＝２＆１０Ｈｚ、ＩＨ
）。 ＩＲ：δＣＨ”３１７２９．１７５８．３５５０ｃｍ　
”。 ａｘ 引き続いてベンゼン−酢酸エチル（９：１〜４：１）の
混液を用いて溶出することにより、副生成物として３β
−アセトキシ−５α、１７−シヒドロキシー６β−フェ
ニルセレノ−１７α−フレグネー１１−エンー２１−カ
ルボン酸・γ−ラクトン１．０７ｇ（収率２９％）を得
る。 融Ａ　１４７−１５０°Ｃ（ジクロロメタンより再結晶
）。 ＮＭＲ：δＣＤ”３；１．０？（８，３Ｈ）　、　１．
１２（８，３Ｈ）　。 ３．１６（ｍ、ＩＨ）、５．１５（ｍ、ＩＨ）、５．５
１（ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ　、ＩＨ）、５．７７（’　、Ｊ
＝１０Ｈｚ、ＩＨ）。 Ｉｋ”ＣＨ”３１７２０．１７６１　ｃｍ　’ａｘ 実権例１０ ３β−アセトキシ−５β、１７−シヒドロキシー１７α
−プレグネー６．１１−ジエン−２１−カルボン酸・ｒ
−ラクトン　１４ ３β−アセトキシ−５β、１７−シヒドロキシー６α−
フェニルセレノ−１７α−プレグネー１１−エンー２１
−カルボン酸・γ−ラクトン　１３２．４２ｆＩ（４，
３４ミリモル）をジクロロメタン層リ メタノール混合液（１：１）７６ｍ／に溶かし、ピ△ジ
ン０．７７ｍ／（９，５ミリモル）を加えた後、３゜チ
過酸化水素水５ｒｎ！、（４８ミリモル）を加えて室温
で１時間撹拌する。反応液を氷水及びジクロロメタンに
あけ、ジクロロメタン層は水で１回、飽和重曹水で１回
、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥
し、溶媒を溜去する。得られた残渣をベンゼン２５ｒｎ
！、に溶かし、ピリジン０．７７ｉ（９，５ミリモル）
を加えた後、４時間還流する。今後、反応液を氷水及び
ジクロロメタンにあけ、ジクロロメタン層は飽和重曹水
で１回、飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸マグネシウム
で乾燥して溶媒を溜去する。得られた残渣はベンゼン−
酢酸エチル（２：１）の混液を溶出溶媒とするシリカゲ
ルクロマトグラフィーにより分離精製して標題化合物１
４１．５２ｆ（収率８７％）を得る。 融点　１８５−１８８°Ｃ（ジクロロメタン−エーテル
より再結晶）。 ＮＭＲ：δ””３：０．９３（Ｓ　、３Ｈ）、　１．０
１（Ｓ　、３Ｈ）　、２．０９（Ｓ　、３ｌ−１）　、
５．ｘＯ（ｍ、１ｌ−１）、５．４９（ｓ　、１）す、
　５．６４（ｄ、Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＨ）、５．７９（ｄ
、Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＨ）。 ＩＲニジＣＨ”３１７３８，１７６２．３５６０ｃｍ　
０ａｘ 実施例１１ ３β−ジメチル−１−ブチルシロキシ−５β。 １７−シヒドロキシー１７α−プレグナ−６，１１−ジ
エン−２１−カルボン酸・γ−ラクトン１６（但し、式
中　Ｍｅはメチルを表わし、Ｌ−Ｂｕはｔｅｒｔ−ブチ
ルを表わす。） ３β−アセトキシ−５β、１７−シヒドロキシー１７α
−プレグネー６，１１−ジエン−２１−カルボン酸・γ
−ラクトン１４１．５２ｇ（３，７９ミリモル）をメタ
ノール−水　（４：１）の混液１００−に溶かし、炭酸
水素カリウム１．１４ｇ（１１，４ミｌＪモル）を加え
４時間還流する。水冷下ＩＮ塩酸１１．４．ｎＪ（１１
，４ミリモル）を加えた後、溶媒を溜去、乾固する。残
渣にキシレン１０〇−を加えた後、１０５〜１１５℃に
おいて１．５時間加熱する。溶媒を溜去後、残渣に氷水
及びジクロロメタンを加え、ジクロロメタン層を飽和食
塩水で１回洗い、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒
を溜去すると３β、５β、１７−）ジヒドロキシ−１フ
α−プレグナ−６，１１−ジエン−２１−カルボン酸・
ｒ−ラクトン１５を得る。ジメチル−（−ブチルクロロ
シランＩｔ、１．４３９　（９，４８ミリモル）及びイ
ミダゾール０．６５ｆ（９，４８ミリモル）をジメチル
ホルムアミド（以下ＤＭＦと略す）２０−に溶かし室温
３０分撹拌後、ＤＭＦｌｏｒｎｌ、に溶かした上記のト
リヒドロキシ体を滴下で する。室温４．５時間撹拌後、反応溶液を氷水及びジク
ロロメタンにあけ、ジクロロメタン層は水で３回洗った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を溜去する。 得られた残渣をベンゼン−酢酸エチル（９：１）の混液
を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により分離精製して１．３８Ｆ（収率７７％）の標題化
合物穂を得る。 融点　１８５−１８７℃（ジクロロメタン−エーテルか
ら再結晶）。 ＮＭＲ：δＣＤ”８：０．９１（Ｓ　、１２Ｈ）、１．
０（Ｓ　、３Ｈ）　。 ４．１６（ｍ、１ｌ−１）、５．５０（Ｓ、２Ｈ）、５
．７３（Ｓ、２Ｈ）。 ＩＲニジＣＨＣｌ５１７６１．３４９０ｃｍ　’ａｘ 実施例１２ ３β−ジメチル−【−ブチルシロキシ−５β。 １７−シヒドロキシー６β、７β−メチレン−１７α−
プレグネー１１−エンー２１−カルボン酸・ｒ−ラクト
ン１７ 酢酸銀２８ｎｙｉ（０，１７ミリモル）及び亜鉛末４．
８ｇ（７３ミリグラムアトム）から調製した亜鉛−銀カ
ップルの”Ｉ’ＨＦ溶液１溶液１唖−ｔ−ブチルシロキ
シ−５β＋　１　７−シヒドロキシー１７α−プレグナ
−６＋１１−ジエン−２１−カルボン酸・γーラクトン
括の１”ＨＦＩ液２〇−を加えた後、ショートメタン４
．２　ｒｎｌ（　５　３β＋７モル）の１”ＨＦ溶液１
０ｍ１を２０−３０℃にお０て１時間にわたって滴下す
る。滴下後、室温をこおいて３時間撹拌する。反応液を
ジクロロメタンで２倍に希釈して亜鉛−銀カップルをセ
ライトを用いて沖去する。Ｐ液は水冷した飽和塩化アン
モニウム水溶液及びジクロロメタンにあけ、ジクロロメ
タン層はさらに水で１回、飽和食塩水で１回洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を溜去する。得
られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにか
け、ベンゼン−酢酸エチル（１５：１〜９：１）の混液
て溶出すると主生成物として標題化合物１７０．８９ｇ
（収率６３％）を得る。 融点　１７９−１８１°Ｃ（ジクロロメタン−エーテル
より再結晶）。 ＮＭＲ：δＣＤＣｌ３：０．８０（８　、３Ｈ）　、０
．９１　（Ｓ　、９Ｈ）　。 ０、９９（Ｓ，３Ｈ）、４．０９（ｍ，ＩＨ）、５．５
５（ｄ．、Ｉ＝１０Ｈｚ，ＩＨ）、５．７３（ｄ，Ｊ＝
１０Ｈ２，ＩＨ）。 ■ＲニジＣＨＣｌ３１７６０，３４５０ｃｒｎ−１。 ａｘ 実施例１３ １７−ヒトロキシー６β，７β−メチレン−３−オキソ
−１７α−プレグナ−４．１１−ジエン−２１−カルボ
ン酸・γーラクト／猜 （以下余日） ／９ ３β−ジメチル−１−ブチルシロキシ−５β。 １７−シヒドロキシー６β，７β−メチレン−１７α−
プレグナ−１１−エン−２１−カルボン酸・ｒ−ラクト
ン　１．７　１．１０１２．２６ミリモル）を”Ｉ’Ｈ
Ｆｌ０ｒｎ／に溶かし、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウ
ムフルオリドア６７■（２．９４ミリモル）の１”　ｌ
−Ｉ　Ｆ溶液１０−を滴下し、室温において３０分間撹
拌する。反応液に氷水及びジクロロメタンを加え、ジク
ロロメタン層を水で２回、次いで飽和食塩水で１回洗っ
た後無水硫酸マグネシウムで乾燥，溶媒を溜去する。得
られた残液をＤＭＦ４０ｍ／に溶かし、ピリジニウムジ
クロメート（６、７８ミｌＪモル）を加え、８０℃にお
いて１０時間加熱する。過剰のピリジニウムジクロメー
トをメタノールで分解した後、ジクロロメタン層加えて
３倍に希釈した後、不溶物をセライトを用いて沖去する
。Ｐ液は水で１回，飽和食塩水で１回洗い、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥後、溶媒を溜去する。得られた残渣を
ベンゼン−酢酸エチル（４：１〜２；１）混液を溶出溶
媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより分
離精製し、得られた主生成物をジクロロメタン−エーテ
ルから再結晶することにより、４３８■（収率５５％）
の標題化合物１９を得る。 融点　２２１−２２３℃。 ＮＭＲ：δＣＤ”３；１．０２（Ｓ，６Ｈ）、５．６１
（ｄ，Ｊ＝１０Ｈ２，ＩＨ）、５．８９（ｄ−ｄ．Ｊ＝
２＆　ＩＱ）ｌｚ．ＩＨ）。 ６、０６（ｓ，ＩＨ）。 １ＲニジＣＨ”１６５２．１７７０ｃｍ　’。 ｍａｘ 実施例１４ １７−ヒトロキシー６β、７β−メチレン−３−オキソ
−１７α−プレグナ−１，４，１１−）ジエン−２１−
カルボン酸・γ−ラクトン靭１７−ヒトロキシー６β、
７β−メチレン−３−オキソ−１７α−プレグナ−４，
１１−ジエン−２１−カルボッ酸・γ−ラクトン１９２
４５■（０，７０ミリモル）及び２．３−ジクロロ−５
，６−ジシアツベンゾキノン（純度９０％）２４４〜（
０，９７ミＩＪモル）のジオキサン７ｍｌ溶液を撹拌下
に４時間加熱還流させる。今後ジクロロメタン７ｒｎ１
．で希釈して不溶物を炉去する。Ｐ液を氷水及びジクロ
ロメタンにあけ、ジクロロメタン層は１饅水酸化ナトリ
ウム水溶液で１回、水で１回、飽和食塩水で１回洗った
後、無水硫酸マグネシウムで乾燥、溶媒を溜去する。得
られた残渣をベンゼン−酢酸エチル（４；１〜２：１）
混液を溶出溶媒とするシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより分離精製すると１９３■（収率７９％）の標
題化合動始を非結晶性粉末として得る。 ＮＭＲ：δＣＤ”：　１．０５（８，３Ｈ）、１．０６
（Ｓ、３Ｈ）。 ５．７７（ｄ、Ｊ＝；１ＱＨｚ、ＩＨ）、５．９２（ｄ
−ｄ、Ｊ＝２に１０Ｈｚ、ＩＨ）、６．２３（ｄ　’、
Ｊ＝１．５１ｋｌＯＨｚ、ＩＨ）。 ６．３６（ｄ　、Ｊ＝１．５Ｈｚ、ＩＨ）、７．０４（
ｄ、Ｊ＝１０Ｈｚ。 １Ｍ）。 ＩＲ：　ｖ’：’ｉ’ｓ　１６６１　＋　１７６６　ｃ
ｍ−１゜以下に本発明目的化合物およびその中間体の物
性を一覧表にして示す。 ｃ以下余白）[-Butylchlorosilane or the like may be used. As the solvent, an ether solvent such as ether or tetrahydrofuran, or one selected depending on the type of dimethylformamide may be used, and if necessary, pyridine, imidazole, etc. may be used as a catalyst (V). In particular, dimethyl-t-butylchlorosilane (in the presence of imidazole) is obtained in dimethylformamide yield. The reaction can be carried out at room temperature or under heating and is completed in several minutes to several hours. (13th step) This step uses a methylene group donating reagent to form the compound Φ) 66
This is a step of introducing a β-methylene group between carbon C7 and C7. As a methylene group donating reagent, Simmons-Smith (S
irmlons-Smith reagent or its similar reagent, and the solvent is ether or glyme. An ether solvent such as diglyme, tetrahydrofuran, 100% ethanol, etc. may be used. Simmons-Smith reagent or its similar reagent c) If prepared by reaction of iodomethane and zinc-copper couple, reaction of zinc iodide diazomethane, reaction of short methane and zinc-silver couple prepared from silver acetate and zinc dust, etc. good. The reaction is completed in several hours at room temperature and under heating. (Step 14) This step is a step in which the silyl ether of compound tq) is cleaved to form a hydroxyl form, and then oxidized to form a ketone form. Cleavage of the silyl ether was performed using tetra-n-butylammonium fluoride ((Q-
It is preferable to carry out using the instep pigeon CH2Q(2), N+F-). The reaction is complete in minutes to hours at room temperature. Subsequently, the reaction to form a ketone body can be carried out using an appropriate oxidizing reagent such as pyridinium dichromate, pyridinium chlorochromate, potassium dichromate, etc., by heating in an appropriate solvent such as dichloromethane, dimethylformamide, or dimethyl sulfoxide. Complete in a few hours. The objective compound (S) of the present invention is obtained through this step. (Step 15) This step is carried out using a dehydrogenating agent under kinetic conditions. -C2 double bond is formed, and as a dehydrogenating agent, a quinone dehydrogenating agent such as 2,3-dichloro-5,6-dicyazbenzoquinone (DDQ) with high oxidizing power is used, or a Selenium can be used. Solvents include alcoholic solvents such as methanol, ethanol, isopropanol, [-butanol+''- or 5ec-pentanol, ethereal solvents such as dioxane, ether, and tetrahydrofuran, and aromatic solvents such as benozene and toluene.acetic acid. The reaction may be appropriately selected and used according to the properties of the reagent, and the reaction can be completed in several hours if carried out under heating and reflux.This step yields the object compound of the present invention (compound (j)). The steps from to compound (n) can be performed in separate steps, so the method is shown below. (Separate step) 16th step This step oxidizes compound (j) to form a compound having a ketone at the 7-position. This is the process of obtaining (u).For the reaction, an appropriate oxidizing reagent 2 is used, such as Saret reagent (chromic anhydride-pyridine), Corn-fort
h) Reagent (chromic anhydride-pyridine-water). However, it is preferable to use Collins reagent (chromic anhydride-pyridine (1:2)), a complex of chromic anhydride and 3,5-dimethylpyrazole, and the like. Pyridine as a solvent,
Halogenated hydrocarbons such as dichloromethane and dichloroethane may be used, and the reaction can be completed in several hours if carried out at room temperature or under heating. Step 17 This step is a step in which the ketone at position 7 of compound (u) is reduced to hydroxy, and the reaction is carried out under cooling or at room temperature using the same reducing agent and solvent as described in the latter half of step 4. It can be completed in a few minutes to a few hours. In particular, when sodium borohydride is used in an alcoholic solvent such as methanol or ethanol in the presence of cerium chloride (CeC13), it becomes an allyl alcohol form in a few minutes as an α,β-unsaturated unsaturated keto reductant. 18th Step This step is a step of oxidizing the C6-C6 double bond of compound (■) to form an epoxy ring. The reaction is anhydrous peroxide
Vanadium oxyacetylacetone (VO(CO2CO(J-12cOc1-12)2) using rt-butanol
) or titanium alkoxides (e.g. titanium
The reaction can be carried out in the presence of a halogenated hydrocarbon solvent (such as dichloromethane) or a solvent such as benzene, in the presence of a halogenated hydrocarbon (such as tetraisopropoxide), or under cooling or heating under reflux of the solvent, and is completed in several minutes to several hours. If the reaction is carried out under heating under reflux, the reaction will be completed in several minutes. 19th Step This step is a step of converting the 7-hydroxyl of compound (W) into chloride. It is desirable to use a reagent generated from triphenylphosphine and carbon tetrachloride for the reaction. Carbon tetrachloride or the like may be used as the solvent, and it is preferable to add pyridine. If the reaction is carried out under heating and reflux, it will be completed in several minutes to several hours. 20th step In this step, the epoxy ring of compound (X) is cleaved under reducing conditions and chlorine is eliminated, whereby C11-C? This is the process of forming double bonds. The reaction can be completed in several hours using zinc and an acid (such as acetic acid) in an alcoholic solvent such as methanol, ethanol, or isopropanol at room temperature or under heat. These series of reaction steps can also be performed one after the other. For example, after compound (e) is subjected to the same reaction as in steps 16 to 20 to form a compound in which the 3-position of the steroid skeleton corresponding to compound (n) or the 17-position of the hydroxotease is a ketal. , it is also possible to convert the ketal at position 17 into a γ-lactone, and it is also possible to proceed with the reaction sequentially after introducing 6β and 7β methylene in advance. Furthermore, each product in the reaction step may be used in the next step without being isolated. Compounds (i) to (X) obtained by the above method all have a lactone ring, but methanol, ethanol, n
- An alkali metal salt (lithium salt) of hydroxy and carboxyethyl with the lactone ring cleaved as shown below by reacting propatool, iso\propatournato with a corresponding molar amount of aqueous alkali hydroxide in an alcoholic solvent. , sodium salt, potassium salt, etc.). The reaction is carried out at room temperature or under heating and is accomplished in several hours. [In the formula, M represents an alkali metal salt (lithium salt, sodium salt, potassium salt, etc.). ] The compound of the present invention can be administered orally or parenterally, and can be formulated into various dosage forms depending on the method of administration. For example, tablets. It can be made into capsules, pills, granules, fine granules, solutions, emulsions, etc. Carriers or excipients commonly used in formulation 9, such as lactose, sucrose, and starch. Cellulose, talc, magnesium stearate. Magnesium oxide, calcium sulfate, gum arabic powder,
Gelatin, sodium alginate, sodium benzoate, stearic acid, etc. are used. Injectables are prepared using distilled water, physiological saline, Ringer's solution, etc. When administered orally, the compound of the present invention is approximately 10 to 200 ml per mouthful for adults.
ng, approximately 0.5 to 50 μg by intravenous injection. Examples are shown below to clarify aspects of the present invention. Example 1 Androsta-4,11-diene-3+17-sion 3.17-bis(ethylenedioxy)-androsta-
125.28 g (67.9 mmol) of 5,11-diene
of dioxane and 100 m of water. 12 d of a 6N aqueous perchloric acid solution was added thereto, and the mixture was allowed to react at room temperature for 22 hours. The product is extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was saturated with hydrogen carbonate.) I) Washed with rum aqueous solution and water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained crystalline product was dissolved in dichloromethane.
18.72 g' (yield 97%) after recrystallizing with ether
The title compound 2 is obtained. Melting point: 171-174°C. NMR: δCD”3: 1.00 (S, 3H),
1.17 (8, 3H). 5.50 (d, J=10H2, IH), 5.72 (S,
IH), 5.72 (dd, J=10&2Hz4H). Example 2 3-pyrrolidino-androsta-3,5,11-trien-17-one 3-androsta-4,11-diene-3,17-dione
2 17.2 g (60.5 mmol) of methanol 36
Add 0rnl and dissolve by heating. 5.62 m/(67.3 mmol) of pyrrolidine is added to this while hot, and the mixture is allowed to cool gradually to room temperature. The resulting product was weighed, washed once with cold methanol, and dried to yield 19.38 g (yield: 95
%) of the title compound. Melting point 206-209°C. NMR: δ””B: 0.96 (s, 6H),
3.0-3.3 (m, 4H). 4.82 (s, IH), 5.05-5.25 (m, IH
), 5.64 (d-d. J=1.5 & IQI(z, IH), 6.13
(dd, J=2 & 1QHz. IH). , CHCI IR, νmax 31592.1618.1728cm
. Example 3 17-ethylenedioxy-androsta-4,11-dien-3-one 4 3-pyrrolidino-androsta-3,5,11-trien-17-one 22.26 g (65.9 mmol) of chloroform -Methanol (1:1) mixture 600r
n! , and saturated by passing hydrochloric acid gas over water. After removing excess hydrochloric acid gas with nitrogen gas,
The solvent is distilled off. The resulting residual liquid and 1.559 (8.15 mmol) of P-toluenesulfonic acid monohydrate were dissolved in 460 rnl of ethylene glycol and the solution was kept at about 90 DEG C. to remove the ethylene glycol by distillation over 4 hours under reduced pressure. The resulting residue was dissolved in 600 ml of water, followed by 50 rnl of 25% ammonia water. (0,66-vol) was added and extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed once with water and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The resulting residue was separated and purified by silica gel chromatography using a mixture of benzene-ethyl acetate (4:1) as an eluent to obtain the title compound with a yield of 14.9 IC (69 cm). Melting point 139-140°C (recrystallized from dichloromethane-methanol) NMR: δCD”3; 0.96 (S, 3H), 1
．． 13(S, 3H). 3.94 (S, 4H), 5.56 (d, J=10H2,
IH), 5.78 (', IH), 5.92 (dd+J
= 2 to 10Hz, IH). ct-ic t IR Niji 3 1656σ. ax Example 4 17-ethylenedioxy-3β-hydroxyandroster-5,11-diene 5 17-ethylenedioxy-androster 4゜11-dien-3-one 4 1.46 g (4,45 mmol was dissolved in dimethyl sulfoxide (hereinafter abbreviated as DMSO) 60-
Potassium tert,-butoxide dissolved in 4.37
g (39.2 mmol) and stirred at room temperature for 2.5 hours. The reaction solution was heated to 0°C and acetic acid was added at 9.0 rn! (
70 rnl of dichloromethane solution containing 157 mmol)
After adding ice water, extract with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed twice with water and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. Add 693 ~ (1B, 2 mlJ mol) of sodium borohydride to 110rn/ml of methanol-water (10:1) mixture,
Then, a solution of the above residue in DMSO 110- was added dropwise, and 5
Stir for 10 minutes at ~7°C. The reaction solution was poured into ice water and dichloromethane, and the dichloromethane layer was washed once with dilute hydrochloric acid, once with saturated aqueous sodium bicarbonate, and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography using a benzene-ethyl acetate (4:1 to 2:1) mixture as an eluent, and the main product obtained was purified by dichloromethane-ethyl acetate.
Recrystallization from ether yielded 1.02 g (yield 7
0%) of the title compound Σ. Melting point: 217°C. NMR: δCD”; 0.91 (S, 3H), 0.96 (
S, 3H). 3.3-3.8 (In, 1B), 3.9 (8,3H)
, 5.3-5.6 (m, IH), 5.58 (d, J=
10H1, IH), 5.90 (d, J=10Hz, IH
). Subsequently, 17-ethylenedioxy-3β-hydroxy-androsta-5,11- Diene 103 ~ (yield 7
%). Melting point 159-162°C. NMR: δCD''; 0.92 (S, 3H), 0.96
(II, 3H). 3.93 (S, 4H), 3.8-4.2 (m
, IH), 5.4-5.6 (m. IH), 5.59 (d, J Go 11Hz, ll-1)
, 5.89 (d, J=11Hz, 1tt
). Example 5 3β-hydroxy-androsta-5111′en-1
7-one 6 17-ethylenedioxy-3β-hydroxy-androsta-5,11-diene 5941 (2.85 mmol) in dioxane 90. +7 and dissolved in 9d of water, 6
Add 0% perchloric acid 4-. After stirring at room temperature for 3 hours, the reaction solution was poured into ice water and dichloromethane, and the dichloromethane layer was washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography using a mixture of benzene and ethyl acetate (2:1) as an eluent, and the main product obtained was recrystallized from dichloromethane-ether to obtain 800-( yield 98%)
Obtain a view of the title compound. Melting point 153-154°C. NMR: δCp''; 0.95 (S, 3H), 0.9
9(S, 31(). 3.3-3.8'(tn, 1t-1), 5.3-
5.5 (m, IH), 5.56 (d. J=10H2, IH), 6.10 (d, J=10)I
Z, IH). IR Niji score 'g'3 1732cm'. Example 6 3β-hydroxy-(178)-spiro[androsta-5,11-diene-17,2'-oxirane] L (Left below blank) 60% oily sodium hydride 446~(11,2 miIJ
mol) and DMSO12- is reacted at 60° C. for about 1 hour until the generation of hydrogen gas stops. Tetrahydrofuran (hereinafter abbreviated as THF) 12rn after cooling
After diluting with l, cool to -5 to 0°C. Add trimethylsulfonium iodite (purity 9) to this mixed solution while stirring.
8%) 2.32 g (11.2 mmol) DMSO12
m/solution dropwise followed by 3β-hydroxy-androsta-5+11-dien-17-one 6 800
1 Rg (2,79 mmol) of 1” HF solution 12 rnl
is added dropwise while maintaining the reaction temperature at -5 to 0°C. The reaction solution was allowed to react at 0° C. for 2 hours and at room temperature for 3 hours. The reaction solution was poured into ice water and ethyl acetate, and the ethyl acetate layer was diluted with water.
After washing twice with saturated saline and once with saturated saline, it was dried over anhydrous magnesium sulfate and the solvent was distilled off. The resulting residue was dissolved in benzene.
When a by-product obtained by separation and purification by silica gel chromatography using ethyl acetate (9:1) as an eluent is recrystallized from ether-petroleum ether, 3 is obtained.
β-methoxy-(17S)-spiro[androsta-5
+11-diene-17,2-oxirane] 231 (yield 26%) is obtained. Melting point 117-120°C. NMR: δ""; 0.96 (S, 6H),
2.59 (d, J==5Hy,. fH), 2.81 (d, J=5H2, IH), 3.36
(S, 3H). 5.3-5.5 (m, IH), 5.54 (1!, 2H)
. Subsequently, the main product obtained by elution using a mixture of benzene and ethyl acetate (2:1) was recrystallized from dichloromethane-ether to give 435 μm (yield 52%).
The title compound is obtained. Melting point 165-168°C. NMR: δCD"3' 0.96 (S, 6H)
, 2.59 (d, J=5flz. IH), 2.80 (d, J'5H1,18), 3.3-
3.7 (m, 1l-1). 5.3-5.5(m, 1l-1), 5.5(S, 2l
-1). Example 7 3β-acetoxy-17-hydroxy-17α-phlebnar-5+11-'; En-21-carboxylic acid/γ-lactone 10 Sodium 1.13! f (49,1 mmol) and f 1
/- Lua 5m! Malonic acid diethyl ester 16, (1
(105 mlJ mol) was added dropwise at room temperature and allowed to react for about 10 minutes. In this solution, 3β-hydroxy-(17S)
- Spiro [androsta-5゜11-diene-17,2
After adding 9.83 f (32.7 mlJ mol) of oxirane]7, the mixture is heated under reflux for 5 hours while stirring. After returning to room temperature, the solvent was distilled off under reduced pressure, and a water-ethanol (9:1) mixture containing 9.6 g of sodium hydroxide was added to the resulting residue, followed by vigorous stirring at room temperature for 16 hours. After making the reaction solution acidic by adding concentrated hydrochloric acid, insoluble matter is removed, and the P solution is extracted with dichloromethane. The dichloromethane layer was washed once with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. 150 g of xylene was added to the obtained residue and the above-mentioned insoluble matter.
ml and heated to reflux for about 3 hours in a flask equipped with a Dean-3tark water separator containing Molecular Thieves 4A. The residue obtained by distilling off xylene under reduced pressure was bathed in 30-pyridine, and 15- and 4-dimethylaminopyridine (purity 99%) of acetic anhydride (3.27 mmol) was added thereto at room temperature i. Set aside and stir for 2 hours. The solvent was distilled off under reduced pressure, leaving a residue of 11 nm. After washing the main water and 11 times with mites, the dichloromethane layer was washed once with dilute hydrochloric acid, once with saturated aqueous sodium bicarbonate, and once with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. leave The obtained residue was separated and purified by silica gel chromatography using a mixture of benzene-ethyl acetate (4:1) as an eluent, and the main product obtained was recrystallized from dichloromethane 7-x-tyl to give 9.96 g. (yield 79%) of the title compound 1
Get 0. Melting point 134-138°C (recrystallized from dichloromethane-ether). NMR: δ””3:1.0 (S, 6H), 2.02 (S
, 3H), 4.6 (m, 18), 5.48 (m, 1l-
1), 5.62 (d, J=10Hz. If-1), 5.89 (d, J=10Hz,
II (). XR Niji""3 1726,1765α-1°ax Example 8 3β-acetoxy-5β,6β-epoxy-17-hydroxy-17α-pre/1-711-ene-21-carboxylic acid/γ-lactone bi/2 3β-acetoxy-17-hydroxo-17α-pregna-5111-diene-21-carboxylic acid/r-lactone 10 3.30 g (8.58 mmol) of dioxane 67rn! , and after addition of 6.7-mL of 0.5N perchloric acid, 1.39 g (9.90 mmol) of N-bromoacetamide (purity>97%) are added at 15°C. After stirring at 15° C. for 45 minutes, the mixture was poured into a mixture of ice water, sodium thiosulfate and dichloromethane, and the dichloromethane layer was washed twice with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained residue was diluted with ethanol 16
1.26 g (12.9 mmol) of potassium acetate was added, and the mixture was refluxed for 30 minutes. The reaction solution was poured into ice water and dichloromethane, and the dichloromethane layer was washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue is subjected to silica gel chromatography and eluted with a benzene-ethyl acetate mixture to give a crude product consisting of 2.669 of the title compound and its 5α/6α-epoxy isomer. NMR: δCD"3: 0.94 (S, 6H), 2.
0C5,3H), 4.8(m, IH), 5.44(d
, J=10H2, IH), 5.76 (d-d. J=2 & 1QHz, IH). ■R Niji: 131722.1760cm. Example 9 3β-acetoxy-5β,17-dihydroxy-6α-
phenylseleno-17α-pregne-11-en-21
- Carboxylic acid/γ-lactone 8.08 g (25.9 mmol) of 13 diphenyl diselenide was added to 135 g of ethanol.
Dissolve in water and add 2.07f of sodium borohydride under water cooling.
(54.7 mmol) is added in small portions and stirred for 30 minutes at room temperature. After 30 minutes, 3.4 rnl (59 mmol) of acetic acid was added, and the 3β-acetoxy-
2.6616.64 mmol of crude product mainly consisting of 5β, 6β-epoxy-17-hydroxy-]7α-pregnone-11-ene-21-carboxylic acid and γ-lactone)
Add dropwise 25 rnl of "I" HF solution and reflux for 15 hours. From now on, pour the reaction solution into ice water and dichloromethane,
The dichloromethane layer was washed once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent was distilled off. The residue is eluted with a mixture of benzene-ethyl acetate (9:1) to obtain the title compound 132.425F (yield 65%) as the main product. NMR: δCD”3; 0.95 (S, 6H), 2.07
(S, 3H). 3.4-3.8 (m, 1l-1), 5.2 (m
, IH), 5.5.1 (d, J=10Hz
, IH), 5.75 (d d, J=2&10Hz, IH
). IR:δCH”31729.1758.3550cm
”. ax Subsequently, by elution using a mixture of benzene-ethyl acetate (9:1 to 4:1), 3β was obtained as a by-product.
-acetoxy-5α,17-cyhydroxy-6β-phenylseleno-17α-Fregne 11-ene-21-carboxylic acid/γ-lactone 1.07 g (yield 29%) is obtained. Melt A 147-150°C (recrystallized from dichloromethane). NMR: δCD"3; 1.0? (8,3H), 1.
12(8,3H). 3.16 (m, IH), 5.15 (m, IH), 5.5
1(d, J=10Hz, IH), 5.77(', J
= 10Hz, IH). Ik”CH”31720.1761 cm 'ax Actual example 10 3β-acetoxy-5β, 17-cyhydroxy-17α
-pregné6.11-diene-21-carboxylic acid r
-Lactone 14 3β-acetoxy-5β, 17-cyhydroxy-6α-
Phenylseleno-17α-pregne-11-en-21
-Carboxylic acid/γ-lactone 132.42fI (4,
34 mmol) was dissolved in 76 m/l of a dichloromethane phase/remethanol mixture (1:1), and 0.77 m/(9.5 mmol) of Pidgin was added thereto, followed by 5 rn/l of 3° hydrogen peroxide solution. , (48 mmol) and stirred at room temperature for 1 hour. The reaction solution was poured into ice water and dichloromethane, and the dichloromethane layer was washed once with water, once with saturated aqueous sodium bicarbonate, and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was mixed with 25rn of benzene.
! 0.77i (9.5 mmol) of pyridine, dissolved in
After adding, reflux for 4 hours. Thereafter, the reaction solution was poured into ice water and dichloromethane, and the dichloromethane layer was washed once with saturated aqueous sodium bicarbonate and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue is benzene-
The title compound 1 was separated and purified by silica gel chromatography using a mixture of ethyl acetate (2:1) as an eluent.
41.52f (87% yield) is obtained. Melting point 185-188°C (recrystallized from dichloromethane-ether). NMR: δ""3: 0.93 (S, 3H), 1.0
1 (S, 3H), 2.09 (S, 3l-1),
5. xO(m, 1l-1), 5.49(s, 1),
5.64 (d, J=10H2, IH), 5.79 (d
, J=10H2, IH). IR Niji CH” 31738, 1762.3560cm
0ax Example 11 3β-dimethyl-1-butylsiloxy-5β. 17-cyhydroxy-17α-pregna-6,11-diene-21-carboxylic acid/γ-lactone 16 (wherein, Me represents methyl and L-Bu represents tert-butyl) 3β-acetoxy-5β, 17-cyhydroxy-17α
-pregnay 6,11-diene-21-carboxylic acid γ
- 141.52 g (3.79 mmol) of the lactone is dissolved in 100 g of a mixture of methanol and water (4:1), and 1.14 g (11.4 mlJ mole) of potassium bicarbonate is added thereto and refluxed for 4 hours. IN Hydrochloric acid under water cooling 11.4. nJ(11
, 4 mmol), the solvent was distilled off and dried. After adding 100 - of xylene to the residue, it is heated at 105-115°C for 1.5 hours. After distilling off the solvent, ice water and dichloromethane were added to the residue, and the dichloromethane layer was washed once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. Pregna-6,11-diene-21-carboxylic acid.
r-lactone 15 is obtained. Dimethyl-(-butylchlorosilane It, 1.439 (9.48 mmol) and imidazole 0.65f (9.48 mmol) were dissolved in dimethylformamide (hereinafter abbreviated as DMF) 20- and stirred at room temperature for 30 minutes. The above dissolved trihydroxy compound was added dropwise. After stirring at room temperature for 4.5 hours, the reaction solution was poured into ice water and dichloromethane. The dichloromethane layer was washed three times with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was evaporated. The obtained residue is separated and purified by silica gel column chromatography using a mixture of benzene and ethyl acetate (9:1) as an eluent to obtain a panicle of the title compound of 1.38F (yield 77%). Melting point 185-187°C (recrystallized from dichloromethane-ether). NMR: δCD"8:0.91 (S, 12H), 1.
0(S, 3H). 4.16 (m, 1l-1), 5.50 (S, 2H), 5
．． 73 (S, 2H). IR NidiCHCl51761.3490cm'ax Example 12 3β-dimethyl-[-butylsiloxy-5β. 17-cyhydroxy-6β, 7β-methylene-17α-
Pregne 11-ene-21-carboxylic acid/r-lactone 17 28 nyi (0.17 mmol) of silver acetate and zinc powder 4.
I'HF solution of zinc-silver couple prepared from 8 g (73 milligram atoms) 1 solution 1 solution of t-butylsiloxy-5β + 1 7-cyhydroxy-17α-pregna-6 + 11-diene-21-carboxylic acid/γ-lactone group After adding 1 inch of HFI liquid 20-, short methane 4
．． 2 rnl ( 5 3β + 7 moles) in 1” HF solution 1
0 ml is added dropwise over 1 hour at 20-30°C. After the addition, the mixture was allowed to cool to room temperature and stirred for 3 hours. The reaction solution was diluted twice with dichloromethane and the zinc-silver couple was removed using Celite. The P solution is poured into a water-cooled saturated aqueous ammonium chloride solution and dichloromethane, and the dichloromethane layer is further washed once with water and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent is distilled off. The obtained residue was subjected to silica gel column chromatography and eluted with a mixture of benzene and ethyl acetate (15:1 to 9:1) to obtain 170.89 g of the title compound as the main product.
(yield 63%). Melting point 179-181°C (recrystallized from dichloromethane-ether). NMR: δCDCl3: 0.80 (8, 3H), 0
．． 91 (S, 9H). 0, 99 (S, 3H), 4.09 (m, IH), 5.5
5 (d., I=10Hz, IH), 5.73 (d., J=
10H2, IH). ■R Niji CHCl31760,3450crn-1. ax Example 13 17-hydroxy 6β,7β-methylene-3-oxo-17α-pregna-4.11-diene-21-carboxylic acid/γ-lacto/sauce (hereinafter referred to as Atoday) /9 3β-dimethyl-1- Butylsiloxy-5β. 17-cyhydroxy-6β,7β-methylene-17α-
Pregna-11-ene-21-carboxylic acid/r-lactone 1.7 1.1012.26 mmol) was converted into "I'H
1” l of tetra-n-butylammonium fluoride 67 μm (2.94 mmol) dissolved in Fl0rn/
-IF solution 10- is added dropwise and stirred at room temperature for 30 minutes. Ice water and dichloromethane were added to the reaction solution, and the dichloromethane layer was washed twice with water and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residual liquid was dissolved in 40 m/DMF, pyridinium dichromate (6.78 mlJ mol) was added, and the mixture was heated at 80° C. for 10 hours. After decomposing excess pyridinium dichromate with methanol, a dichloromethane layer was added and diluted three times, and insoluble materials were removed using Celite. The P solution is washed once with water and once with saturated saline, dried over anhydrous magnesium sulfate, and then the solvent is distilled off. The obtained residue was separated and purified by silica gel column chromatography using a benzene-ethyl acetate (4:1 to 2:1) mixture as an eluent, and the main product obtained was recrystallized from dichloromethane-ether. 438■ (yield 55%)
The title compound 19 is obtained. Melting point 221-223°C. NMR: δCD”3; 1.02 (S, 6H), 5.61
(d, J=10H2, IH), 5.89 (d-d.J=
2 & IQ)lz. IH). 6, 06 (s, IH). 1R NijiCH"1652.1770cm'. max Example 14 17-Hydroxy6β,7β-methylene-3-oxo-17α-pregna-1,4,11-)diene-21-
Carboxylic acid/γ-lactone 17-hydroxyloxy6β,
7β-methylene-3-oxo-17α-pregna-4,
11-diene-21-carboxylic acid/γ-lactone 192
45■ (0.70 mmol) and 2,3-dichloro-5
,6-dicyazbenzoquinone (purity 90%) 244~(
A solution of 0.97 mmol) in 7 ml of dioxane is heated to reflux with stirring for 4 hours. Dichloromethane 7rn1 from now on
．． Dilute with water and remove insoluble matter. The P solution was poured into ice water and dichloromethane, and the dichloromethane layer was washed once with an aqueous solution of sodium hydroxide, once with water, and once with saturated brine, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The resulting residue was mixed with benzene-ethyl acetate (4:1 to 2:1).
Separation and purification by silica gel column chromatography using the mixed solution as an eluent yields 193 ml (yield 79%) of the title compound as an amorphous powder. NMR: δCD”: 1.05 (8,3H), 1.06
(S, 3H). 5.77 (d, J =; 1QHz, IH), 5.92 (d
-d, 10Hz at J=2, IH), 6.23(d',
J=1.51klOHz, IH). 6.36 (d, J=1.5Hz, IH), 7.04 (
d, J = 10Hz. 1M). IR: v':'i's 1661 + 1766 c
m-1° The physical properties of the compounds of the present invention and their intermediates are listed below. (margin below c)

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １、一般式： ％式％（） 〔式中、Ｘはヒドロキシを表わし、Ｙはカルボキシエチ
ルのアルカリ金属塩を表わすが、またはＸおよびＹは隣
接位炭素原子と共に上式（１）で表わされるラクトン環
を形成している。またＣ、−Ｃ，の破線は二重結合の存
在もしくは不存在を表わす。〕で表わされる化合物。 ２、一般式： ％式％） （） 〔式中、Ｘはヒドロキシを表わし、Ｙはカルボキシエチ
ルのアルカリ金属塩を表わすか、またはＸおよびＹは隣
接位炭素原子と共に上式（ＩＩ）で表わされるラクトン
環を形成している。またＣ、−Ｃ２の破線は二重結合の
存在もしくは不存在を表わす。〕で表わされる化合物か
ら選ばれた少なくとも一種を含む医療用組成物。[Claims] 1. General formula: % formula % () [In the formula, X represents hydroxy and Y represents an alkali metal salt of carboxyethyl, or X and Y together with adjacent carbon atoms represent the above formula It forms a lactone ring represented by (1). Further, the broken lines C, -C, represent the presence or absence of a double bond. ] A compound represented by 2. General formula: % formula %) () [In the formula, X represents hydroxy, Y represents an alkali metal salt of carboxyethyl, or X and Y together with adjacent carbon atoms are represented by the above formula (II) It forms a lactone ring. Moreover, the broken line of C and -C2 represents the presence or absence of a double bond. ] A medical composition containing at least one selected from the compounds represented by: