JP2591640B2 - Novel 2-oxapregnane compound - Google Patents
Novel 2-oxapregnane compoundInfo
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は新規な２−オキサプレグナン化合物に関し、
さらに詳しくは一般式 式中、Ｘはステロイド骨格の11位、15位又は16位に結
合されている水酸基又はオキソ基を表わす、 で示される化合物に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel 2-oxapregnane compound,
For more details, general formula In the formula, X represents a hydroxyl group or an oxo group bonded to the 11-position, 15-position or 16-position of the steroid skeleton.
本発明者らは、或る種の新規な17α−アルカノイルオ
キシ−６−ハロゲノ−２−オキサ−4,6−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン化合物が優れた抗男性ホルモン活性を
有することを見出し、先に提案した（特開昭61−204198
号公報参照）。The present inventors have found that certain novel 17α-alkanoyloxy-6-halogeno-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione compounds have excellent antiandrogenic activity, Proposed earlier (JP-A-61-204198)
Reference).
今回、本発明において、前記式（Ｉ）で表わされる新
規な２−オキサプレグナン化合物が、さらに優れた抗男
性ホルモン活性を有することが見出された。Now, in the present invention, it has been found that the novel 2-oxapregnane compound represented by the formula (I) has more excellent antiandrogenic activity.
従って、本発明の前記式（Ｉ）の化合物はアンドロゲ
ン依存性疾病、例えば前立腺肥大症、前立腺癌、脱毛
症、瘡、脂漏等の予防、治療、処置における薬剤とし
ての用途が期待される。Therefore, the compound of formula (I) of the present invention is expected to be used as a drug in the prevention, treatment and treatment of androgen-dependent diseases such as prostatic hyperplasia, prostate cancer, alopecia, acne and seborrhea.
前記式（Ｉ）においてＸで表わされる水酸基又はオキ
ソ基は、ステロイド骨格の11位、15位又は16位のいずれ
かの位置に１個だけ結合しており、Ｘが水酸基を表わす
場合、該水酸基はα位 の立体配置をとることができるが、中でも、Ｘがステロ
イド骨格の15位に結合しているのが好ましく、とりわけ
Ｘが15位に結合したβ位の水酸基である式（Ｉ）の化合
物が好適である。In formula (I), only one hydroxyl group or oxo group represented by X is bonded to any one of the 11-position, 15-position and 16-position of the steroid skeleton, and when X represents a hydroxyl group, Is the α position In particular, a compound of the formula (I) in which X is bonded to the 15-position of the steroid skeleton, and in particular, X is a β-hydroxyl group bonded to the 15-position is preferable. It is.
本発明によれば、前記式（Ｉ）の化合物においてＸが
水酸基を表わす場合の式（Ｉ）の化合物、すなわち式 式中、水酸基はステロイド骨格の11位、15位又は16位
に結合されている、 の化合物は、式 式中、−OR1はステロイド骨格の11位、15位又は16位
に結合されており、R1は低級アルカノイル基を表わす、 の化合物を加水分解することにより製造することができ
る。According to the present invention, the compound of the formula (I) wherein X in the compound of the formula (I) represents a hydroxyl group, that is, the compound of the formula (I) Wherein the hydroxyl group is attached to the 11-position, 15-position or 16-position of the steroid skeleton. In the formula, -OR 1 is bonded to the 11, 11 or 16 positions of the steroid skeleton, and R 1 represents a lower alkanoyl group.
式（II）の化合物の加水分解は、通常、メタノール、
エタノール等のアルコール類；テトラヒドロフラン、ジ
オキサン等のエーテル類；ジメチルホルムアミド又はこ
れらの混合物等の溶媒中で、酸又はアルカリ例えば、炭
酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、塩
酸等を用いて行なうことができる。反応温度は一般に０
〜50℃好ましくは室温付近が適しており、酸又はアルカ
リの使用量は式（II）の化合物１モル当り少なくとも１
モル、好ましくは1.1〜1.5モルの割合で使用するのが有
利である。The hydrolysis of the compound of formula (II) is usually carried out with methanol,
Alcohols such as ethanol; ethers such as tetrahydrofuran and dioxane; and solvents such as dimethylformamide or a mixture thereof using an acid or alkali such as potassium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, hydrochloric acid, and the like. . The reaction temperature is generally 0
To 50 ° C., preferably around room temperature, and the amount of acid or alkali used is at least 1 per mole of the compound of formula (II).
It is advantageous to use them in moles, preferably 1.1 to 1.5 moles.
かくして、前記式（Ｉ）においてＸが水酸基を表わす
場合の本発明の化合物、すなわち前記式（Ｉ−ａ）の化
合物が得られ、この化合物はさらに酸化反応に付すこと
により、前記式（Ｉ）においてＸがオキソ基を表わす場
合の本発明の化合物に変えることができる。Thus, a compound of the present invention wherein X represents a hydroxyl group in the formula (I), that is, a compound of the formula (Ia) is obtained, and this compound is further subjected to an oxidation reaction to obtain the compound of the formula (I) In which X represents an oxo group.
式（Ｉ−ａ）の化合物の酸化は、例えばアセトン中
で、クロム酸、硫酸及び水の混合物よりなるジョーンズ
（Jones）試薬で処理することにより行なうことができ
る。反応は一般に０℃乃至室温、好ましくは氷冷下に行
なうことができ、ジョーンズ試薬の使用量は式（Ｉ−
ａ）の化合物１モル当り通常1.5〜２モル程度が好適で
ある。Oxidation of the compound of formula (Ia) can be effected, for example, by treatment with Jones reagent consisting of a mixture of chromic acid, sulfuric acid and water in acetone. The reaction can be generally carried out at 0 ° C. to room temperature, preferably under ice-cooling.
Usually about 1.5 to 2 mol per 1 mol of the compound of a) is suitable.
かくして、前記式（Ｉ）においてＸがオキソ基を表わ
す場合の本発明の化合物を得ることができる。Thus, the compound of the present invention wherein X in the formula (I) represents an oxo group can be obtained.
なお、前記式（II）の化合物においてR1で表わされる
低級アルカノイル基としては炭素原子数２〜４個のアル
カノイル基を挙げることができ、とりわけアセチル基が
好適である。In the compound of the formula (II), examples of the lower alkanoyl group represented by R 1 include alkanoyl groups having 2 to 4 carbon atoms, and an acetyl group is particularly preferable.
また、前記式（Ｉ−ａ）の化合物は、Ｘがオキソ基を
表わす場合の式（Ｉ）の化合物を還元することによって
も製造することができる。Further, the compound of the formula (Ia) can also be produced by reducing the compound of the formula (I) when X represents an oxo group.
還元は、Ｘがオキソ基を表わす場合の式（Ｉ）の化合
物を錯金属水素化物で処理する、例えば、テトラヒドロ
フラン中で水素化トリ−tert−ブトキシアルミノリチウ
ムを反応させるか、或いはメタノール中で水素化ホウ素
ナトリウムを反応させることにより行なうことができ
る。反応温度は一般に０℃乃至室温程度が適している。Reduction is carried out by treating a compound of formula (I) where X represents an oxo group with a complex metal hydride, for example by reacting tri-tert-butoxyaluminolithium hydride in tetrahydrofuran or by hydrogenation in methanol. The reaction can be performed by reacting sodium borohydride. Generally, the reaction temperature is suitably from about 0 ° C. to about room temperature.
かくして生成する式（Ｉ）の化合物は、それ自体既知
の方法、例えば過、抽出、クロマトグラフィー、再結
晶等により単離、精製することができる。The compound of formula (I) thus produced can be isolated and purified by a method known per se, for example, filtration, extraction, chromatography, recrystallization and the like.
前記反応において出発原料として使用される式（II）
の化合物は従来の文献に未載の新規な化合物であり、Ｘ
の結合位置により下記の反応式Ａ（Ｘがステロイド骨格
の11位に結合している場合）、反応式Ｂ（Ｘがステロイ
ド骨格の15位に結合している場合）又は反応式Ｃ（Ｘが
ステロイド骨格の16位に結合している場合）のいずれか
に記載された方法に従い製造することができる。Formula (II) used as a starting material in the above reaction
Is a novel compound which has not been published in the conventional literature, and X
The following reaction formula A (when X is bonded to position 11 of the steroid skeleton), reaction formula B (when X is bonded to position 15 of the steroid skeleton) or reaction formula C (where X is (In the case of binding to position 16 of the steroid skeleton).
上記各式中、R2は有機酸残基、例えばメタンスルホニ
ル基、Ｐ−トルエンスルホニル基、アセチル基等を表わ
し、Acはアセチル基を表わし、R1は前記の意味を有す
る。 In each of the above formulas, R 2 represents an organic acid residue, for example, a methanesulfonyl group, a P-toluenesulfonyl group, an acetyl group, etc., Ac represents an acetyl group, and R 1 has the above-mentioned meaning.
上記各式中、R1及びAcは前記の意味を有する。 In the above formulas, R 1 and Ac have the above-mentioned meanings.
上記各式中、R1及びAcは前記の意味を有する。 In the above formulas, R 1 and Ac have the above-mentioned meanings.
なお、上記の反応式Ａ、反応式Ｂ及び反応式Ｃにおけ
る反応条件の詳細は、後記実施例を参照されたい。For details of the reaction conditions in the above reaction formula A, reaction formula B and reaction formula C, see Examples described later.
本発明により提供される前記式（Ｉ）の２−オキサプ
レグナン化合物は、前述した通り、優れた抗男性ホルモ
ン活性を有し、前立腺肥大症治療剤；前立腺癌治療剤；
若年性、壮年性、老人性、円形、脂漏性及び粃糖性脱毛
症の治療剤；養毛料；尋常性瘡治療剤等として有用で
ある。As described above, the 2-oxapregnane compound of the formula (I) provided by the present invention has excellent antiandrogenic activity, and is used for treating prostatic hyperplasia; treating prostate cancer;
It is useful as a remedy for juvenile, middle-aged, senile, round, seborrheic and pityriatric alopecia;
本発明の式（Ｉ）の化合物の優れた抗男性ホルモン活
性は、下記に示す実験によって立証される。The excellent antiandrogenic activity of the compounds of the formula (I) according to the invention is demonstrated by the experiments described below.
抗男性ホルモン作用の測定 ウイスター系雄性幼若ラットを去勢し、一群５匹とし
て各群に分ける。このうちの一群は未処理、他の一群に
はプロピオン酸テストステロン（男性ホルモン）0.05mg
/1日を皮下投与し、さらに他の一群には試験化合物を経
口投与すると共に、プロピオン酸テストステロン0.05mg
/1日を皮下投与する。１週間後に解剖し、前立腺を取出
して、それぞれの重量を測定し、下記式より抑制率を算
出する。Measurement of anti-androgen action Male immature Wistar rats are castrated and divided into groups of 5 rats. One group was untreated and the other group was testosterone propionate (male hormone) 0.05mg
/ 1 day subcutaneously, and the other group is orally administered the test compound and testosterone propionate 0.05 mg
/ 1 day subcutaneously. One week later, the prostate is dissected, the prostate is taken out, each weight is measured, and the inhibition rate is calculated from the following formula.
ここで、 a:プロピオン酸テストステロン単独投与群の前立腺重量
（mg）、 b:プロピオン酸テストステロン＋試験化合物投与群の前
立腺重量（mg）、 c:未処理群の前立腺重量（mg）。 Here, a: prostate weight (mg) in the testosterone propionate alone administration group, b: prostate weight (mg) in the testosterone propionate + test compound administration group, c: prostate weight (mg) in the untreated group.
結果を下記表に示す。なお抗男性ホルモン作用は、抗
男性ホルモン剤として広く使われている酢酸クロルマジ
ノン（CMA）を１とした場合の比活性で表わした。The results are shown in the table below. The antiandrogen action was expressed as a specific activity when chlormadinone acetate (CMA), which is widely used as an antiandrogen, was set to 1.
かくして、本発明の式（Ｉ）で表わされる化合物は、
抗男性ホルモン剤として、人間その他の温血動物に対す
る治療、処置のために、経口投与、非経口投与（例えば
筋注、静注、皮下投与、直腸投与など）又は局所投与す
ることができる。 Thus, the compounds of the present invention represented by the formula (I)
As an antiandrogen, it can be administered orally, parenterally (eg, intramuscularly, intravenously, subcutaneously, rectally, etc.) or topically for the treatment and treatment of humans and other warm-blooded animals.
本発明の化合物は、薬剤として用いる場合、経口投
与、非経口投与又は局所投与に適した種々の形態に製剤
することができる。例えば、本発明の化合物は、この種
薬剤に通常使用される無毒性の賦形剤、結合剤、滑沢
剤、崩壊剤、防腐剤、等張化剤、安定化剤、分散剤、酸
化防止剤、着色剤、香味剤、緩衝剤等の添加物を使用し
て製剤することができる。When used as a medicament, the compounds of the present invention can be formulated in various forms suitable for oral, parenteral or topical administration. For example, the compounds of the present invention may contain non-toxic excipients, binders, lubricants, disintegrants, preservatives, isotonic agents, stabilizers, dispersants, antioxidants commonly used in this class of drugs. It can be formulated using additives such as agents, coloring agents, flavoring agents, buffers and the like.
かかる薬剤は、その用途に応じて、固体形態（例えば
錠剤、硬カプセル剤、軟カプセル剤、顆粒剤、散剤、細
粒剤、丸剤、トローチ錠など）、半固体形態（例えば座
剤、軟膏など）及び液体形態（注射剤、乳剤、懸濁液、
ローション、スプレーなど）のいずれかの製剤形態に調
製することができる。しかして、使用し得る無毒性の上
記添加物としては、例えばでん粉、ゼラチン、ブドウ
糖、乳糖、果糖、マルトース、炭酸マグネシウム、タル
ク、ステアリン酸マグネシウム、メチルセルロース、カ
ルボキシメチルセルロースまたはその塩、アラビアゴ
ム、ポリエチレングリコール、ｐ−ヒドロキシ安息香酸
アルキルエステル、シロップ、エタノール、プロピレン
グリコール、ワセリン、カーボワックス、グリセリン、
塩化ナトリウム、亜硫酸ソーダ、リン酸ナトリウム、ク
エン酸等が挙げれる。該薬剤はまた、治療学的に有用な
他の薬剤を含有することもできる。Such drugs may be in solid form (eg, tablets, hard capsules, soft capsules, granules, powders, fine granules, pills, troches, etc.) and semi-solid forms (eg, suppositories, ointments) depending on their use. And liquid forms (injectables, emulsions, suspensions,
Lotion, spray, etc.). Thus, non-toxic additives which can be used include, for example, starch, gelatin, glucose, lactose, fructose, maltose, magnesium carbonate, talc, magnesium stearate, methylcellulose, carboxymethylcellulose or salts thereof, gum arabic, polyethylene glycol , P-hydroxybenzoic acid alkyl ester, syrup, ethanol, propylene glycol, petrolatum, carbowax, glycerin,
Examples include sodium chloride, sodium sulfite, sodium phosphate, citric acid and the like. The agent can also contain other therapeutically useful agents.
該薬剤中における本発明の化合物の含有量はその剤形
に応じて異なるが、一般に固体及び半固体形態の場合に
は１〜100重量％の濃度で、そして液体形態の場合には
0.1〜10重量％の濃度で該活性化合物を含有しているこ
とが望ましい。The content of the compound of the present invention in the medicament depends on its dosage form, but is generally in a concentration of 1 to 100% by weight in solid and semi-solid forms, and in a liquid form.
It is desirable to contain the active compound in a concentration of from 0.1 to 10% by weight.
本発明の化合物の投与量は、対象とする人間をはじめ
とする温血動物の種類、投与経路、症状の軽重、医者の
診断等により広範に変えることができるが、一般に１日
当り、0.02〜2mg/kg程度とすることができる。しかし、
上記の如く患者の症状の軽重、医者の診断に応じて、上
記範囲の下限よりも少ない量又は上限よりも多い量を投
与することはもちろん可能である。上記投与量は１日１
回又は数回に分けて投与することができる。The dose of the compound of the present invention can be varied widely depending on the kind of human or other warm-blooded animals including the subject, the administration route, the severity of symptoms, diagnosis by a doctor, etc., but is generally 0.02 to 2 mg per day. / kg. But,
As described above, it is of course possible to administer an amount smaller than the lower limit or larger than the upper limit of the above range, depending on the severity of the symptoms of the patient and the diagnosis of the doctor. The above dosage is 1 per day
It can be administered once or in several divided doses.
以下実施例により本発明をさらに説明する。 Hereinafter, the present invention will be further described with reference to examples.
実施例１ （ａ）11β,17α−ジアセトキシ−1,4,6−プレグナトリ
エン−3,20−ジオン−0.68g及びｍ−クロロ過安息香酸
1.08gをクロロホルム3.4mlに溶解し、室温で９時間撹拌
した。生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を10％亜硫
酸水素ナトリウム水溶液、次いで４％水酸化ナトリウム
水溶液で洗浄した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液
で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留
去して、11β,17α−ジアセトキシ−６α,7α−エポキ
シ−1,4−プレグナジエン−3,20−ジオン0.58gを得た。Example 1 (a) 11β, 17α-diacetoxy-1,4,6-pregnatriene-3,20-dione-0.68 g and m-chloroperbenzoic acid
1.08 g was dissolved in chloroform 3.4 ml and stirred at room temperature for 9 hours. The product was extracted with ethyl acetate and the extract was washed with a 10% aqueous sodium bisulfite solution and then with a 4% aqueous sodium hydroxide solution. The organic layer was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to obtain 0.58 g of 11β, 17α-diacetoxy-6α, 7α-epoxy-1,4-pregnadiene-3,20-dione.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.33（3H,s）、
2.02（3H,s）、2.08（3H,s）、2.10（3H,s）、3.51（1
H,m）、3.73（1H,d,J＝3.5Hz）、5.44（1H,dd,J＝3Hz,6
Hz）、6.28（1H,dd,J＝2Hz,10Hz）、6.46（1H,d,J＝1.5
Hz）、6.77（1H,d,J＝10Hz） （ｂ）上記（ａ）工程で得たエポキシド化合物6.3gをピ
リジン32mlに溶解し、−20℃でオゾンを150分間通じ
た。反応混合物を室温で10分間撹拌し、10％亜硫酸水素
ナトリウム水溶液3mlを加え、室温で１時間撹拌した。
生成物を酢酸エチルで抽出し、10％硫酸水溶液、次いで
飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。溶媒を留去して、11β,17α−ジアセ
トキシ−６α,7α−エポキシ−１ξ−ヒドロキシ−２−
オキサ−４−プレグネン−3,20−ジオン 5.0gを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.84 (3H, s), 1.33 (3H, s),
2.02 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.10 (3H, s), 3.51 (1
H, m), 3.73 (1H, d, J = 3.5Hz), 5.44 (1H, dd, J = 3Hz, 6
Hz), 6.28 (1H, dd, J = 2Hz, 10Hz), 6.46 (1H, d, J = 1.5
Hz), 6.77 (1H, d, J = 10 Hz) (b) 6.3 g of the epoxide compound obtained in the above step (a) was dissolved in 32 ml of pyridine, and ozone was passed at -20 ° C. for 150 minutes. The reaction mixture was stirred at room temperature for 10 minutes, 3 ml of a 10% aqueous sodium bisulfite solution was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
The product was extracted with ethyl acetate, washed with a 10% aqueous sulfuric acid solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give 11β, 17α-diacetoxy-6α, 7α-epoxy-1ξ-hydroxy-2-.
5.0 g of oxa-4-pregnene-3,20-dione was obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.82（3H,s）、1.26（3H,s）、
2.02（3H,s）、2.06（3H,s）、2.11（3H,s）、3.49（1
H,d,J＝4Hz）、3.59（1H,d,J＝4Hz）、5.34（1H,s）、
5.51（1H,m）、6.16（1H,s） （ｃ）上記（ｂ）工程で得たラクトール化合物5.0g、水
酸化ナトリウム0.45g、酢酸ナトリウム2.5g、水素化ホ
ウ素ナトリウム0.36g、フェノール0.84g、テトラヒドロ
フラン25ml、メタノール20ml及び水10.6mlの混合物を室
温で30分間撹拌した。反応混合物に氷15g及び濃塩酸18m
lを加え、室温で25分間撹拌した。反応混合物に水500ml
を加え、生成する結晶を過して、６β−クロロ−11
β,17α−ジアセトキシ−７α−ヒドロキシ−２−オキ
サ−４−プレグネン−3,20−ジオン 3.8gを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.82 (3H, s), 1.26 (3H, s),
2.02 (3H, s), 2.06 (3H, s), 2.11 (3H, s), 3.49 (1
H, d, J = 4Hz), 3.59 (1H, d, J = 4Hz), 5.34 (1H, s),
5.51 (1H, m), 6.16 (1H, s) (c) 5.0 g of the lactol compound obtained in the above step (b), 0.45 g of sodium hydroxide, 2.5 g of sodium acetate, 0.36 g of sodium borohydride, 0.84 g of phenol , 25 ml of tetrahydrofuran, 20 ml of methanol and 10.6 ml of water were stirred at room temperature for 30 minutes. 15 g of ice and 18 m of concentrated hydrochloric acid were added to the reaction mixture.
l was added and stirred at room temperature for 25 minutes. 500 ml of water in the reaction mixture
And the resulting crystals are passed through to give 6β-chloro-11.
3.8 g of β, 17α-diacetoxy-7α-hydroxy-2-oxa-4-pregnene-3,20-dione was obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.49（3H,s）、
2.03（3H,s）、2.05（3H,s）、2.11（3H,s）、4.08（1
H,broad s）、4.14及び4.26（2H,ABq,J＝10.5Hz）、4.4
8（1H,d,J＝3Hz）、5.33（1H,m）、5.96（1H,s） （ｄ）上記（ｃ）工程で得たクロルヒドリン化合物3.8g
をピリジン11mlに溶解し、０℃で塩化メタンスルホニル
2.5mlを滴加し、室温で20時間撹拌した。反応混合物に
３％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し、抽出液
を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナト
リウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。溶媒を留去して,6β−クロロ−11β,17α−ジアセ
トキシ−７α−メタンスルホニルオキシ−２−オキサ−
４−プレグネン−3,20−ジオン 3.5gを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.84 (3H, s), 1.49 (3H, s),
2.03 (3H, s), 2.05 (3H, s), 2.11 (3H, s), 4.08 (1
H, broad s), 4.14 and 4.26 (2H, ABq, J = 10.5Hz), 4.4
8 (1H, d, J = 3 Hz), 5.33 (1H, m), 5.96 (1H, s) (d) 3.8 g of the chlorohydrin compound obtained in the above step (c)
Was dissolved in 11 ml of pyridine, and methanesulfonyl chloride was added at 0 ° C.
2.5 ml was added dropwise and stirred at room temperature for 20 hours. 3% Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off, and 6β-chloro-11β, 17α-diacetoxy-7α-methanesulfonyloxy-2-oxa-
3.5 g of 4-pregnene-3,20-dione were obtained.
（ｅ）上記（ｄ）工程で得たメシレート化合物162mg、
酢酸カリウム120mg及びジメチルスルホキシド1.2mlの混
合物を室温で23時間撹拌した。反応混合物に水を加え、
生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素
ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で
洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を留去し
た。得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホル
ム：アセトン（9:1）〕で精製して、６−クロロ−11β,
17α−ジアセトキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエ
ン−3,20−ジオン80mgを得た。(E) 162 mg of the mesylate compound obtained in the step (d),
A mixture of potassium acetate 120 mg and dimethyl sulfoxide 1.2 ml was stirred at room temperature for 23 hours. Water is added to the reaction mixture,
The product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained crude product was purified by TLC [developing solvent, chloroform: acetone (9: 1)] to give 6-chloro-11β,
80 mg of 17α-diacetoxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.84（3H,s）、1.31（3H,s）、
2.03（3H,s）、2.08（3H,s）、2.09（3H,s）、4.20（2
H,s）、5.26（1H,m）、6.17（1H,s）、6.40（1H,broad
d,J＝2Hz） MS（m/z）:464（M+）、422、421、404、379 （ｆ）６−クロロ−11β,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 1.0g、約2
8％ナトリウムメチラートメタノール溶液0.24ml、テト
ラヒドロフラン120ml及びメタノール50mlの混合物を室
温で２時間撹拌した。反応混合物に３％塩酸を加え、生
成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナ
トリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗
浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：
アセトン（7:1）〕で精製して、17α−アセトキシ−６
−クロロ−11β−ヒドロキシ−２−オキサ−4,6−プレ
グナジエン−3,20−ジオン 157mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.84 (3H, s), 1.31 (3H, s),
2.03 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 4.20 (2
H, s), 5.26 (1H, m), 6.17 (1H, s), 6.40 (1H, broad)
d, J = 2 Hz) MS (m / z): 464 (M + ), 422, 421, 404, 379 (f) 6-chloro-11β, 17α-diacetoxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3 , 20-dione 1.0g, about 2
A mixture of 0.24 ml of a methanol solution of 8% sodium methylate, 120 ml of tetrahydrofuran and 50 ml of methanol was stirred at room temperature for 2 hours. 3% hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent was subjected to TLC [developing solvent, chloroform:
Acetone (7: 1)] to give 17α-acetoxy-6
157 mg of -chloro-11β-hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.97（3H,s）、1.45（3H,s）、
2.07（3H,s）、2.08（3H,s）、4.21及び4.49（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.23（1H,m）、6.13（1H,s）、6.41（1H,bro
ad d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、380、379、362、337、319、30
1、271 実施例２ 17α−アセトキシ−６−クロロ−11β−ヒドロキシ−
２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 100
mg、ジョーンズ試薬0.5ml及びアセトン40mlの混合物を
０℃で７分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物
を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリ
ウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄
し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去し
て、17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6
−プレグナジエン−3,11,20−トリオン98mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.97 (3H, s), 1.45 (3H, s),
2.07 (3H, s), 2.08 (3H, s), 4.21 and 4.49 (2H, ABq, J
= 11Hz), 4.23 (1H, m), 6.13 (1H, s), 6.41 (1H, bro
ad d, J = 2Hz) MS (m / z): 422 (M + ), 380, 379, 362, 337, 319, 30
1,271 Example 2 17α-acetoxy-6-chloro-11β-hydroxy-
2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione 100
A mixture of mg, 0.5 ml of Jones reagent and 40 ml of acetone was stirred at 0 ° C. for 7 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give 17α-acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6.
98 mg of pregnadiene-3,11,20-trione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.69（3H,s）、1.36（3H,s）、
2.06（3H,s）、2.13（3H,s）、3.97（1H,d,J＝11Hz）、
5.02（1H,d,J＝11Hz）、6.25（1H,s）、6.35（1H,broad
d,J＝1.5Hz） MS（m/z）:420（M+）、402、378、335 実施例３ （ａ）６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキサ−4,
6−プレグナジエン−3,20−ジオン104.8g、オキシ塩化
リン500g及びピリジン1.5lの混合物を室温で14日間撹拌
した。氷水中に反応混合物を加え、析出した結晶を取
し、メタノールより再結晶して、６−クロロ−２−オキ
サ−4,6,16−プレグナトリエン−3,20−ジオン83.6gを
得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.69 (3H, s), 1.36 (3H, s),
2.06 (3H, s), 2.13 (3H, s), 3.97 (1H, d, J = 11Hz),
5.02 (1H, d, J = 11Hz), 6.25 (1H, s), 6.35 (1H, broad
d, J = 1.5 Hz) MS (m / z): 420 (M + ), 402, 378, 335 Example 3 (a) 6-chloro-17α-hydroxy-2-oxa-4,
A mixture of 104.8 g of 6-pregnadiene-3,20-dione, 500 g of phosphorus oxychloride and 1.5 l of pyridine was stirred at room temperature for 14 days. The reaction mixture was added to ice water, and the precipitated crystals were collected and recrystallized from methanol to obtain 83.6 g of 6-chloro-2-oxa-4,6,16-pregnatriene-3,20-dione.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.97（3H,s）、1.23（3H,s）、
2.28（3H,s）、4.06及び4.24（2H,ABq,J＝11Hz）、6.19
（1H,s）、6.36（1H,d,J＝2Hz）、6.72（1H,dd,J＝2Hz,
3Hz） MS（m/z）:346（M+）、331、303、175 （ｂ）上記（ａ）工程で得たデヒドロ化合物500mg及び
ジメチルホルムアミド13mlの混合物を水素化ナトリウム
90mg、tert−ブタノール7.5ml及びジメチルホルムアミ
ド13mlの混合物に加え、酸素加圧下（40kg/cm2）におい
て−28℃で４時間撹拌した。反応混合物を５％酢酸水溶
液100mlに注ぎ、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出
液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで、飽和塩化
ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展開
溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕で精製して、
６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキサ−4,6,15−
プレグナトリエン−3,20−ジオン85mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.97 (3H, s), 1.23 (3H, s),
2.28 (3H, s), 4.06 and 4.24 (2H, ABq, J = 11Hz), 6.19
(1H, s), 6.36 (1H, d, J = 2Hz), 6.72 (1H, dd, J = 2Hz,
3 Hz) MS (m / z): 346 (M + ), 331, 303, 175 (b) A mixture of 500 mg of the dehydro compound obtained in the above step (a) and 13 ml of dimethylformamide was treated with sodium hydride.
The mixture was added to a mixture of 90 mg, 7.5 ml of tert-butanol and 13 ml of dimethylformamide, and stirred at −28 ° C. under oxygen pressure (40 kg / cm 2 ) for 4 hours. The reaction mixture was poured into 100 ml of 5% aqueous acetic acid and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent was purified by TLC [developing solvent, chloroform: acetone (9: 1)],
6-chloro-17α-hydroxy-2-oxa-4,6,15-
85 mg of pregnatriene-3,20-dione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.86（3H,s）、1.23（3H,s）、
2.27（3H,s）、4.08及び4.24（2H,ABq,J＝11Hz）、6.11
（1H,dd,J＝3Hz,6Hz）、6.21（1H,s）、6.35（1H,broad
d,J＝6Hz）、6.48（1H,d,J＝1.5Hz） MS（m/z）:362（M+）、319、301 なお、上で得た17α−ヒドロキシ化合物を無水酢酸−
ピリジンを用いる常法でアセチル化することにより、17
α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6,15−プ
レグナトリエン−3,20−ジオンが得られた。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.86 (3H, s), 1.23 (3H, s),
2.27 (3H, s), 4.08 and 4.24 (2H, ABq, J = 11Hz), 6.11
(1H, dd, J = 3Hz, 6Hz), 6.21 (1H, s), 6.35 (1H, broad
d, J = 6 Hz), 6.48 (1 H, d, J = 1.5 Hz) MS (m / z): 362 (M + ), 319, 301 The 17α-hydroxy compound obtained above was treated with acetic anhydride-
By acetylation in the usual manner using pyridine, 17
α-Acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6,15-pregnatriene-3,20-dione was obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.87（3H,s）、1.24（3H,s）、
2.04（3H,s）、2.18（3H,s）、4.09及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、6.22（1H,s）、6.32（1H,broad d,J＝6H
z）、6.43（1H,dd,J＝2.5Hz,6Hz）、6.47（1H,broad
s） MS（m/z）:404（M+）、361、319、301 （ｃ）上記（ｂ）工程で得た17α−ヒドロキシ化合物83
1mg、酢酸リチウム5.4g、Ｎ−ブロモアセトアミド380m
g、酢酸54ml及び酢酸エチル18mlの混合物を室温で35分
間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を酢酸エチ
ルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液
で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去
して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ベンゼン：酢
酸エチル（4:1）〕で精製して、15β−アセトキシ−16
α−ブロモ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ−２−オキ
サ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 270mgを得
た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.87 (3H, s), 1.24 (3H, s),
2.04 (3H, s), 2.18 (3H, s), 4.09 and 4.25 (2H, ABq, J
= 11Hz), 6.22 (1H, s), 6.32 (1H, broad d, J = 6H)
z), 6.43 (1H, dd, J = 2.5Hz, 6Hz), 6.47 (1H, broad
s) MS (m / z): 404 (M + ), 361, 319, 301 (c) 17α-hydroxy compound 83 obtained in the above step (b)
1 mg, lithium acetate 5.4 g, N-bromoacetamide 380 m
g, 54 ml of acetic acid and 18 ml of ethyl acetate were stirred at room temperature for 35 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and dried over anhydrous sodium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent was purified by TLC [developing solvent, benzene: ethyl acetate (4: 1)] to give 15β-acetoxy-16.
270 mg of α-bromo-6-chloro-17α-hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.96（3H,s）、1.23（3H,s）、
2.14（3H,s）、2.24（3H,s）、4.09及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、5.10（1H,d,J＝2.5Hz）、5.45（1H,m）、6.1
4（1H,broad s）、6.21（1H,s） （ｄ）上記（ｃ）工程で得たブロモ化合物270mg、水素
化トリブチルスズ2ml、2,2′−アゾビスイソブチロニト
リル25mg及びテトラヒドロフラン15mlの混合物を２時間
加熱還流した。反応混合物を減圧留去して得られた油状
物質をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（19:
1）〕で精製して、15β−アセトキシ−６−クロロ−17
α−ヒドロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−
3,20−ジオン 169mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.96 (3H, s), 1.23 (3H, s),
2.14 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.09 and 4.23 (2H, ABq, J
= 11Hz), 5.10 (1H, d, J = 2.5Hz), 5.45 (1H, m), 6.1
4 (1H, broads), 6.21 (1H, s) (d) 270 mg of the bromo compound obtained in the above step (c), 2 ml of tributyltin hydride, 25 mg of 2,2'-azobisisobutyronitrile and 15 ml of tetrahydrofuran The mixture was heated at reflux for 2 hours. The oily substance obtained by evaporating the reaction mixture under reduced pressure was subjected to TLC [developing solvent, chloroform: acetone (19:
1)] to give 15β-acetoxy-6-chloro-17
α-hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadiene-
169 mg of 3,20-dione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.92（3H,s）、1.25（3H,s）、
2.10（3H,s）、2.30（3H,s）、4.09及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、5.39（1H,m）、6.21（1H,s）、6.28（2H,d,J
＝2Hz） （ｅ）上記（ｄ）工程で得た15β−アセトキシ化合物15
mg、無水酢酸0.25ml、ジオキサン1ml及び60％過塩素酸
１μｌの混合物を室温で20分間撹拌した。反応混合物に
水を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽
和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をTL
C〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（19:1）〕で精
製して、６−クロロ−15β,17α−ジアセトキシ−２−
オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン14mgを得
た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.92 (3H, s), 1.25 (3H, s),
2.10 (3H, s), 2.30 (3H, s), 4.09 and 4.23 (2H, ABq, J
= 11Hz), 5.39 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.28 (2H, d, J
= 2Hz) (e) 15β-acetoxy compound 15 obtained in step (d) above
A mixture of mg, 0.25 ml of acetic anhydride, 1 ml of dioxane and 1 μl of 60% perchloric acid was stirred at room temperature for 20 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate, dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent was distilled off. The obtained crude product is TL
C [Developing solvent, chloroform: acetone (19: 1)] to purify 6-chloro-15β, 17α-diacetoxy-2-
14 mg of oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.91（3H,s）、1.26（3H,s）、
2.06（3H,s）、2.08（3H,s）、2.09（3H,s）、4.10及び
4.25（2H,ABq,J＝11Hz）、5.34（1H,m）、6.22（1H,
s）、6.27（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:464（M+）、404、379、362、344、319、30
1 （ｆ）６−クロロ−15β,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 110mg、炭
酸カリウム40mg、メタノール10ml及び水5mlの混合物を
室温で100分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成
物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、溶媒を留去した。得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、ベンゼン：酢酸エチル（5:1）〕で精製し
て、17α−アセトキシ−６−クロロ−15β−ヒドロキシ
−２−オキサ−4,6−プレクナジエン−3,20−ジオン15m
gを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.91 (3H, s), 1.26 (3H, s),
2.06 (3H, s), 2.08 (3H, s), 2.09 (3H, s), 4.10 and
4.25 (2H, ABq, J = 11Hz), 5.34 (1H, m), 6.22 (1H,
s), 6.27 (1H, d, J = 2 Hz) MS (m / z): 464 (M + ), 404, 379, 362, 344, 319, 30
1 (f) A mixture of 110 mg of 6-chloro-15β, 17α-diacetoxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione, 40 mg of potassium carbonate, 10 ml of methanol and 5 ml of water was stirred at room temperature for 100 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was dried over anhydrous sodium sulfate and the solvent was distilled off. The obtained crude product is subjected to TLC
Purified with [developing solvent, benzene: ethyl acetate (5: 1)], 15α-acetoxy-6-chloro-15β-hydroxy-2-oxa-4,6-precnadiene-3,20-dione 15m
g was obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.99（3H,s）、1.24（3H,s）、
2.08（6H,s）、4.10及び4.25（2H,ABq,J＝11Hz）、4.49
（1H,m）、6.20（1H,s）、6.56（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、379、362、344、337、319、30
1 さらに、６−クロロ−15β,17α−ジヒドロキシ−２
−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン10mg及
び15β−アセトキシ−６−クロロ−17α−ヒドロキシ−
２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン35mg
を得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.99 (3H, s), 1.24 (3H, s),
2.08 (6H, s), 4.10 and 4.25 (2H, ABq, J = 11Hz), 4.49
(1H, m), 6.20 (1H, s), 6.56 (1H, d, J = 2Hz) MS (m / z): 422 (M + ), 379, 362, 344, 337, 319, 30
1 Further, 6-chloro-15β, 17α-dihydroxy-2
-Oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione 10 mg and 15β-acetoxy-6-chloro-17α-hydroxy-
2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione 35 mg
I got
実施例４ 17α−アセトキシ−６−クロロ−15β−ヒドロキシ−
２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン1mg、
ジョーンズ試薬５μｌ及びアセトン0.5mlの混合物を０
℃で５分間撹拌した。反応混合物に水を加え、生成物を
酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウ
ム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、
無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、17
α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6−プレ
グナジエン−3,15,20−トリオン1mgを得た。Example 4 17α-acetoxy-6-chloro-15β-hydroxy-
2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione 1 mg,
A mixture of 5 μl of Jones reagent and 0.5 ml of acetone was added to 0
Stirred at C for 5 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and then with a saturated aqueous sodium chloride solution,
It was dried over anhydrous magnesium sulfate. Remove the solvent and remove
1 mg of α-acetoxy-6-chloro-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,15,20-trione was obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.81（3H,s）、1.22（3H,s）、
2.13（3H,s）、2.17（3H,s）、4.08及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、6.22（1H,s）、7.16（1H,broad s） MS（m/z）:420（M+）、360、335、317、299 実施例５ 17α−アセトキシ−６−クロロ−２−オキサ−4,6−
プレグナジエン−3,15,20−トリオン1mg、水素化トリ−
tert−ブトキシアルミノリチウム4mg及びテトラヒドロ
フラン0.4mlの混合物を室温で35分間撹拌した。反応混
合物に３％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出し
た。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕で精製
して、17α−アセトキシ−６−クロロ−15α−ヒドロキ
シ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン
0.1mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.81 (3H, s), 1.22 (3H, s),
2.13 (3H, s), 2.17 (3H, s), 4.08 and 4.25 (2H, ABq, J
= 11 Hz), 6.22 (1 H, s), 7.16 (1 H, broad s) MS (m / z): 420 (M + ), 360, 335, 317, 299 Example 5 17α-acetoxy-6-chloro-2 -Oxa-4,6-
Pregnadiene-3,15,20-trione 1 mg, hydrogenated tri-
A mixture of 4 mg of tert-butoxyaluminolithium and 0.4 ml of tetrahydrofuran was stirred at room temperature for 35 minutes. 3% hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent is
Purify with [developing solvent, chloroform: acetone (9: 1)] and obtain 17α-acetoxy-6-chloro-15α-hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione.
0.1 mg was obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.74（3H,s）、1.22（3H,s）、
2.04（3H,s）、2.14（3H,s）、4.09及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.31（1H,m）、6.21（1H,s）、6.97（1H,d,J
＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、379、362、344、337、301 さらに、17α−アセトキシ−６−クロロ−15β−ヒド
ロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジ
オン 0.8mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.74 (3H, s), 1.22 (3H, s),
2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 4.09 and 4.23 (2H, ABq, J
= 11Hz), 4.31 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.97 (1H, d, J
= 2 Hz) MS (m / z): 422 (M + ), 379, 362, 344, 337, 301 and 17α-acetoxy-6-chloro-15β-hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3. 0.8 mg of 2,20-dione was obtained.
実施例６ （ａ）６−クロロ−２−オキサ−4,6,16−プレグナトリ
エン−3,20−ジオン 3.6g、ｍ−クロロ過安息香酸4.6g
及びジクロロメタン40mlの混合物を室温で24時間撹拌し
た。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、抽出液を５％チ
オ硫酸ナトリウム水溶液、５％炭酸ナトリウム水溶液、
飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を留去して、６−クロロ−16
α,17α−エポキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン
−3,20−ジオン 3.4gを得た。Example 6 (a) 3.6 g of 6-chloro-2-oxa-4,6,16-pregnatriene-3,20-dione, 4.6 g of m-chloroperbenzoic acid
And 40 ml of dichloromethane were stirred at room temperature for 24 hours. The reaction mixture was extracted with ethyl acetate, and the extract was extracted with 5% aqueous sodium thiosulfate, 5% aqueous sodium carbonate,
The extract was washed successively with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off to give 6-chloro-16.
3.4 g of α, 17α-epoxy-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione was obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:1.11（3H,s）、1.20（3H,s）、
2.03（3H,s）、3.76（1H,s）、4.05及び4.22（2H,ABq,J
＝11Hz）、6.17（1H,s）、6.24（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:362（M+）、346、302、267 （ｂ）上記（ａ）工程で得たエポキシド化合物174mg、
濃硫酸0.35ml及び氷酢酸7mlの混合物を室温で１時間撹
拌した。反応混合物に氷水を加え、生成物を酢酸エチル
で抽出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、
次いで飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マ
グネシウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成
物をTLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕
で精製して、16β−アセトキシ−６−クロロ−17α−ヒ
ドロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−
ジオン56mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.11 (3H, s), 1.20 (3H, s),
2.03 (3H, s), 3.76 (1H, s), 4.05 and 4.22 (2H, ABq, J
= 11Hz), 6.17 (1H, s), 6.24 (1H, d, J = 2Hz) MS (m / z): 362 (M + ), 346, 302, 267 (b) Obtained in the above step (a) 174 mg of epoxide compound,
A mixture of 0.35 ml of concentrated sulfuric acid and 7 ml of glacial acetic acid was stirred at room temperature for 1 hour. Ice water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract is saturated aqueous sodium hydrogen carbonate,
Then, it was washed with a saturated aqueous solution of sodium chloride and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent was subjected to TLC [developing solvent, chloroform: acetone (9: 1)].
To give 16β-acetoxy-6-chloro-17α-hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-
56 mg of dione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:1.03（3H,s）、1.22（3H,S）、
2.08（3H,s）、2.24（3H,s）、4.06及び4.23（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.85（1H,dd,J＝6Hz,8Hz）、6.19（1H,s）、
6.30（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、379、362、334、301 （ｃ）上記（ｂ）工程で得たアセテート化合物764mg、
無水酢酸12ml、ジオキサン24ml及び60％過塩素酸0.09ml
の混合物を室温で５分間撹拌した。反応混合物に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、ベンゼ
ン：酢酸エチル（7:3）〕で精製して、６−クロロ−16
β,17α−ジアセトキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジ
エン−3,20−ジオン518mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.03 (3H, s), 1.22 (3H, S),
2.08 (3H, s), 2.24 (3H, s), 4.06 and 4.23 (2H, ABq, J
= 11Hz), 4.85 (1H, dd, J = 6Hz, 8Hz), 6.19 (1H, s),
6.30 (1H, d, J = 2 Hz) MS (m / z): 422 (M + ), 379, 362, 334, 301 (c) 764 mg of the acetate compound obtained in the above step (b),
Acetic anhydride 12 ml, dioxane 24 ml and 60% perchloric acid 0.09 ml
Was stirred at room temperature for 5 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent was purified by TLC [developing solvent, benzene: ethyl acetate (7: 3)] to give 6-chloro-16.
518 mg of β, 17α-diacetoxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:1.10（3H,s）、1.22（3H,s）、
2.09（3H,s）、2.12（3H,s）、2.19（3H,s）、4.07及び
4.24（2H,ABq,J＝11Hz）、5.25（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）、
6.19（1H,s）、6.28（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:464（M+）、422、404、379、362、320、30
1 （ｄ）６−クロロ−16β,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン273mg、炭酸
カリウム44mg、テトラヒドロフラン20ml、メタノール10
ml及び水3.7mlの混合物を室温で25分間撹拌した。反応
混合物に３％塩酸を加え、生成物を酢酸エチルで抽出
し、抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次いで飽
和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物をTLC
〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（9:1）〕で精製
して、17α−アセトキシ−６−クロロ−16β−ヒドロキ
シ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン
75mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.10 (3H, s), 1.22 (3H, s),
2.09 (3H, s), 2.12 (3H, s), 2.19 (3H, s), 4.07 and
4.24 (2H, ABq, J = 11Hz), 5.25 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz),
6.19 (1H, s), 6.28 (1H, d, J = 2Hz) MS (m / z): 464 (M + ), 422, 404, 379, 362, 320, 30
1 (d) 6-chloro-16β, 17α-diacetoxy-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-dione 273 mg, potassium carbonate 44 mg, tetrahydrofuran 20 ml, methanol 10
A mixture of ml and 3.7 ml of water was stirred at room temperature for 25 minutes. 3% Hydrochloric acid was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent is
Purified with [developing solvent, chloroform: acetone (9: 1)] to give 17α-acetoxy-6-chloro-16β-hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione.
75 mg were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:1.00（3H,s）、1.23（3H,s）、
2.07（3H,s）、2.14（3H,s）、4.08及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、4.31（1H,dd,J＝5Hz,8Hz）、6.21（1H,s）、
6.31（1H,d,J＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、380、362、337、301 実施例７ （ａ）６−クロロ−２−オキサ−4,6,16−プレグナトリ
エン−3,20−ジオン300mg、アセトン10ml及び氷酢酸0.1
mlの混合物に過マンガン酸カリウム144mg、アセトン6ml
及び水1mlの混合物を加え、０℃で３分間撹拌した。反
応混合物に10％亜硫酸ナトリウム水溶液1.2mlを加え沈
殿物を過した。液を留去し、残渣を酢酸エチルで抽
出した。抽出液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、次い
で飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した。溶媒を留去して得られた粗生成物を
TLC〔展開溶媒、クロロホルム：アセトン（4:1）〕で精
製して、６−クロロ−16α,17α−ジヒドロキシ−２−
オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 82mgを
得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 1.00 (3H, s), 1.23 (3H, s),
2.07 (3H, s), 2.14 (3H, s), 4.08 and 4.25 (2H, ABq, J
= 11Hz), 4.31 (1H, dd, J = 5Hz, 8Hz), 6.21 (1H, s),
6.31 (1H, d, J = 2 Hz) MS (m / z): 422 (M + ), 380, 362, 337, 301 Example 7 (a) 6-chloro-2-oxa-4,6,16- Pregnatriene-3,20-dione 300 mg, acetone 10 ml and glacial acetic acid 0.1
144 mg of potassium permanganate, 6 ml of acetone in a mixture of ml
And 1 ml of water were added and stirred at 0 ° C. for 3 minutes. 1.2 ml of a 10% aqueous sodium sulfite solution was added to the reaction mixture, and the precipitate was removed. The liquid was distilled off, and the residue was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by evaporating the solvent
Purified by TLC [developing solvent, chloroform: acetone (4: 1)], and purified by 6-chloro-16α, 17α-dihydroxy-2-.
82 mg of oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione were obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.74（3H,s）、1.20（3H,s）、
2.24（3H,s）、4.07及び4.23（2H,ABq,J＝11Hz）、5.08
（1H,dd,J＝3Hz,8Hz）、6.18（1H,s）、6.26（1H,broad
s） （ｂ）上記（ａ）工程で得たジオール化合物75mg、無水
酢酸1.2ml、ジオキサン2.4ml及び60％過塩素酸９μｌの
混合物を室温で10分間撹拌した。反応混合物に水を加
え、生成物を酢酸エチルで抽出した。抽出液を飽和炭酸
水素ナトリウム水溶液、次いで飽和塩化ナトリウム水溶
液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を
留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロロホ
ルム：アセトン（9:1）〕で精製して、６−クロロ−16
α,17α−ジアセトキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジ
エン−3,20−ジオン 30mgを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.74 (3H, s), 1.20 (3H, s),
2.24 (3H, s), 4.07 and 4.23 (2H, ABq, J = 11Hz), 5.08
(1H, dd, J = 3Hz, 8Hz), 6.18 (1H, s), 6.26 (1H, broad
s) (b) A mixture of 75 mg of the diol compound obtained in the above step (a), 1.2 ml of acetic anhydride, 2.4 ml of dioxane and 9 μl of 60% perchloric acid was stirred at room temperature for 10 minutes. Water was added to the reaction mixture, and the product was extracted with ethyl acetate. The extract was washed with a saturated aqueous solution of sodium hydrogen carbonate and then with a saturated aqueous solution of sodium chloride, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent was purified by TLC [developing solvent, chloroform: acetone (9: 1)] to give 6-chloro-16
30 mg of α, 17α-diacetoxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione was obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.77（3H,s）、1.21（3H,s）、
1.95（3H,s）、2.09（3H,s）、2.16（3H,s）、4.09及び
4.25（2H,ABq,J＝11Hz）、6.21（1H,s）、6.25（1H,bro
ad s）、6.30（1H,m） MS（m/z）:464（M+）、422、404、379、362、320、30
1 （ｃ）６−クロロ−16α,17α−ジアセトキシ−２−オ
キサ−4,6−プレグナジエン−3,20−ジオン 100mgを0.
1N塩酸のメタノール溶液に溶解し、10日間放置した。水
に反応混合物を加え、生成物を酢酸エチルで抽出した。
抽出液を水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶
媒を留去して得られた粗生成物をTLC〔展開溶媒、クロ
ロホルム、アセトン（9:1）〕で精製して、17α−アセ
トキシ−６−クロロ−16α−ヒドロキシ−２−オキサ−
4,6−プレグナジエン−3,20−ジオンを得た。 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.77 (3H, s), 1.21 (3H, s),
1.95 (3H, s), 2.09 (3H, s), 2.16 (3H, s), 4.09 and
4.25 (2H, ABq, J = 11Hz), 6.21 (1H, s), 6.25 (1H, bro
ad s), 6.30 (1H, m) MS (m / z): 464 (M + ), 422, 404, 379, 362, 320, 30
1 (c) 100 mg of 6-chloro-16α, 17α-diacetoxy-2-oxa-4,6-pregnadien-3,20-dione
It was dissolved in a methanol solution of 1N hydrochloric acid and left for 10 days. The reaction mixture was added to water and the product was extracted with ethyl acetate.
The extract was washed with water and dried over anhydrous magnesium sulfate. The crude product obtained by distilling off the solvent was purified by TLC [developing solvent, chloroform, acetone (9: 1)] to give 17α-acetoxy-6-chloro-16α-hydroxy-2-oxa-
4,6-Pregnadien-3,20-dione was obtained.
1H-NMR（CDCl3，δ）:0.81（3H,s）、1.21（3H,s）、
2.04（3H,s）、2.14（3H,s）、4.10及び4.25（2H,ABq,J
＝11Hz）、5.35（1H,m）、6.21（1H,s）、6.31（1H,d,J
＝2Hz） MS（m/z）:422（M+）、380、362、337、301 1 H-NMR (CDCl 3 , δ): 0.81 (3H, s), 1.21 (3H, s),
2.04 (3H, s), 2.14 (3H, s), 4.10 and 4.25 (2H, ABq, J
= 11Hz), 5.35 (1H, m), 6.21 (1H, s), 6.31 (1H, d, J
= 2Hz) MS (m / z): 422 (M + ), 380, 362, 337, 301
Claims (3)
されている水酸基又はオキソ基を表わす、 で示される化合物。(1) General formula In the formula, X represents a hydroxyl group or an oxo group bonded to the 11-position, 15-position or 16-position of the steroid skeleton.
る請求項１記載の化合物。2. The compound according to claim 1, wherein X is bonded to position 15 of the steroid skeleton.
ドロキシ−２−オキサ−4,6−プレグナジエン−3,20−
ジオンである請求項１記載の化合物。(3) 17α-acetoxy-6-chloro-15β-hydroxy-2-oxa-4,6-pregnadiene-3,20-
The compound according to claim 1, which is a dione.
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