JPS60214735A - Rectal administration composition of fatty acid - Google Patents

Abstract

PURPOSE:The titled composition containing at least one selected from essential fatty acids, metal salts, lower alkyl esters mono-, di- and triglycerides thereof as an active constituent. CONSTITUTION:A rectal administration composition, containing at least one selected from essential fatty acids, e.g. linolic acid, metal salts thereof, e.g. an alkali metal or alkaline earth metal salt, lower alkyl esters thereof and mono-, di- and triglycerides thereof as an active constituent, and safely and easily administrable. Polyoxyl 40 stearate, polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, etc. may be cited as a surfactant as an additive component in medicines. Anal suppository, soft capsule, etc. may be cited as the dosage form. A vegetable fat or oil, e.g. peanut oil, olive oil or corn oil, and a mineral oil, e.g. vaseline, may be cited as the oily base.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は必須脂肪酸、その金属塩、その低級アルキルエ
ステル、そのモノ。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to essential fatty acids, their metal salts, their lower alkyl esters, and their monomers.

ジ又はトリグリセリドを含有する直腸投与組成物に関す
る。The present invention relates to rectally administered compositions containing di- or triglycerides.

近年、手術前後の栄養管理に高カロリー輸液法が行なわ
れている。高カロリー輸液はブドウ糖及びアミノ酸を大
量に含む高張液であり、血流量の多い中心静脈内に適用
されている。末梢からの投与と違って血栓形成をみるこ
となく持続投与ができ、水分の過剰に陥ることなく十分
なカロリーが補給される。そのため、上部消化管屡、消
化管縫合不全の死亡率の低下、急性膵炎怠者の高い救命
率など臨床面での普及は目覚しく、適応も拡大されてい
る。特に、消化器外科、小児外科の領域で大きな貢献を
している。In recent years, high-calorie infusion methods have been used for nutritional management before and after surgery. High-calorie infusions are hypertonic solutions containing large amounts of glucose and amino acids, and are applied into central veins where blood flow is high. Unlike peripheral administration, it can be administered continuously without causing blood clot formation, and sufficient calories are supplied without causing water overload. Therefore, its clinical use has been remarkable, with reductions in mortality rates for upper gastrointestinal disorders and gastrointestinal suture failure, and high survival rates for patients with acute pancreatitis, and its indications are also being expanded. In particular, he has made significant contributions in the fields of gastrointestinal surgery and pediatric surgery.

しかし、ブドウ糖を主体とする高カロリー輸液は日常の
食事習慣とはかなり違った栄養法であり、そのため、非
生理的な栄養法のもたらす潜在的な代謝異常が起こる。However, high-calorie infusions containing glucose as a main component are nutritional methods that are quite different from daily eating habits, and therefore, potential metabolic abnormalities occur that result in non-physiological nutritional methods.

無脂肪高カロリー輸液を施行すると、２〜４週で血清脂
肪酸組成が必須脂肪酸欠乏状態のパターンを示す。すな
わち、リノール酸やアラキドン酸のような必須脂肪酸分
画が減り、体内で糖質から生成されるパルミチン酸やオ
レイン酸などの分画が増えてくる。また、正常時にはほ
とんど認められないオレイン酸由来のエイコサトリエン
酸分画が増量してくる。実際の高カロリー輸液により皮
膚疹はじめ典型的な必須脂肪酸欠乏状態の症状をみるこ
とはまれであり、一旦発生しても直ちに生命の危険を伴
うものではない。しかし、特に小児では必須脂肪酸欠乏
症が生じやすく、新生児の発育のカロリー源として、ま
た、高カロリー輸液時の脂肪代謝の正常化には脂肪投与
が必要である。When fat-free, high-calorie infusions are administered, serum fatty acid composition shows a pattern of essential fatty acid deficiency within 2 to 4 weeks. In other words, the fraction of essential fatty acids such as linoleic acid and arachidonic acid decreases, and the fraction of palmitic acid and oleic acid produced from carbohydrates in the body increases. Furthermore, the amount of eicosatrienoic acid fraction derived from oleic acid, which is hardly observed under normal conditions, increases. Typical symptoms of essential fatty acid deficiency, such as skin rash, are rarely seen with actual high-calorie infusions, and even if they occur, they are not immediately life-threatening. However, essential fatty acid deficiencies are particularly likely to occur in children, and fat administration is necessary as a calorie source for neonatal development and to normalize fat metabolism during high-calorie infusions.

そのため、現在、高カロリー輸液時に脂肪乳剤が併用さ
れ末梢より投与されている。脂肪乳剤は大豆油、レシチ
ンの組合わせによるが、脂肪酸構成の５０％はリノール
酸が占めている。脂肪乳剤併用により、血清脂肪酸組成
は必須脂肪酸欠乏時のパターンを示さない。Therefore, currently, fat emulsions are used in conjunction with high-calorie infusions and administered peripherally. The fat emulsion is based on a combination of soybean oil and lecithin, and linoleic acid accounts for 50% of the fatty acid composition. With the combined use of fat emulsion, serum fatty acid composition does not show the pattern seen in essential fatty acid deficiency.

最近、高カロリー輸液に関する手技及び製剤技術が著し
゛く向上したことによって、患者は比較的早期に退院し
、自宅でこの栄養療法を続けることが可能となった。In recent years, significant improvements in procedures and formulation techniques for high-calorie infusions have made it possible for patients to be discharged from the hospital relatively early and continue this nutritional therapy at home.

しかし、一方の脂肪乳剤は、高カロリー輸液とは別の経
路（末梢）から投与しなければならないため家庭で投与
することができない。したがって、安全かつ容易に投与
できる脂肪製剤の開発が望まれている。However, fat emulsions cannot be administered at home because they must be administered through a different route (peripherally) than high-calorie infusions. Therefore, it is desired to develop a fat preparation that can be administered safely and easily.

本発明者らは、このような実状にかんがみ鋭意研究した
結果、必須脂肪酸、その金属塩その低級アルキルエステ
ル、及びそのモノ、ジャトリグリセリドが直腸より吸収
され、界面活性剤添加によりその吸収がより高められる
ことを見い出し、この知見に基づき本発明を完成するに
至った。The inventors of the present invention conducted extensive research in light of the above-mentioned circumstances, and found that essential fatty acids, their metal salts, their lower alkyl esters, and their mono- and jatriglycerides are absorbed through the rectum, and that the absorption is further enhanced by the addition of surfactants. Based on this finding, the present invention was completed.

すなわち、本発明は必須脂肪酸、その金属塩、その低級
アルキルエステル及びそのモノ、ジャトリグリセリドの
中から選ばれた少なくとも一種を有効成分として含有す
る直腸投与組成物である。That is, the present invention is a composition for rectal administration containing as an active ingredient at least one selected from essential fatty acids, metal salts thereof, lower alkyl esters thereof, mono- and jatriglycerides thereof.

本発明で使用される脂肪酸は、リノール酸をはじめとす
る必須脂肪酸であり、その金属塩はアルカリ金属又はア
ルカリ土類金属の塩である。また、本発明で使用される
脂肪酸の低級アルキルエステル及びモノ、ジャトリグリ
セリドは前記脂肪酸のメチル、エチル等の低級アルキル
エステル及びモノ、ジャトリグリセリドである。The fatty acids used in the present invention are essential fatty acids including linoleic acid, and the metal salts thereof are alkali metal or alkaline earth metal salts. Further, the lower alkyl esters and mono- and jatriglycerides of fatty acids used in the present invention are lower alkyl esters such as methyl and ethyl, and mono- and jatriglycerides of the aforementioned fatty acids.

本発明における添加物、すなわち薬理学的に許容される
界面活性剤としては、ステアリン酸ポリオキシル４０、
ポリソルベート８０、ラウリル硫酸ナトリウム、セスキ
オレイン酸ソルビタン、ラウロマクロゴール、モノステ
アリン酸グルセリン、グリセリン脂肪酸エステル、ソル
ビタン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレン高級脂肪族
アルコール、プロピレングリコール脂肪ＷＩＮエステル
、ジノ々ルミチン酸ピリドキシン、トリオレイン酸ソル
ビタン、モノオレイン酸誘導体、モノラウリン酸誘導体
、ポリオキシエチレンノニルフェニルエーテル、ポリオ
キシエチレンラウリルエーテル、ポリオキシエチレンセ
チルエーテル、スクワラン、ラウロイルサルコシンナト
リウム、ミリスチン酸インプロピル、パルミチン酸イソ
プロピル等である。The additives in the present invention, that is, pharmacologically acceptable surfactants, include polyoxyl stearate 40,
Polysorbate 80, sodium lauryl sulfate, sorbitan sesquioleate, lauromacrogol, glycerin monostearate, glycerin fatty acid ester, sorbitan fatty acid ester, polyoxyethylene higher fatty alcohol, propylene glycol fatty WIN ester, pyridoxine dinorumitate, trio These include sorbitan oleate, monooleic acid derivatives, monolauric acid derivatives, polyoxyethylene nonylphenyl ether, polyoxyethylene lauryl ether, polyoxyethylene cetyl ether, squalane, sodium lauroylsarcosine, inpropyl myristate, isopropyl palmitate, and the like.

本発明の組成物を製剤化するにあたっては、通常の肛門
化剤に成型するか、液状の脂肪酸またはそのトリグリセ
リド等を軟カプセルに充填するか、またはチューブに入
れ用時注入する剤型とすることにより調製される。基剤
としては、油性基剤としてラッカセイ油、オリーブ油、
トウモロコシ油、ヒマシ油、カカオ脂、脂肪酸のグリセ
リンエステル、たとえばウイテプゾール（商品名；ダイ
ナミツト／−ベル社製）、ＳＢ−基剤（商品名：鐘淵化
学社製）などの植物油脂類とワセリン、パラフィンなど
の鉱物油類及びポリエチレングリフール類などがある。When formulating the composition of the present invention, it may be formed into a conventional analizing agent, or filled with liquid fatty acids or their triglycerides, etc. into soft capsules, or put into a tube and injected at the time of use. Prepared by As a base, peanut oil, olive oil,
Vegetable oils and fats such as corn oil, castor oil, cacao butter, glycerin esters of fatty acids, such as Uitepsol (trade name: Dynamite/- manufactured by Bell Co., Ltd.), SB-base (trade name: manufactured by Kanebuchi Kagaku Co., Ltd.), and petrolatum, These include mineral oils such as paraffin and polyethylene glyfurs.

本発明の直腸投与組成物中に当該界面活性剤を添加する
場合、１〜５％の割合とする。When the surfactant is added to the rectally administered composition of the present invention, the proportion thereof is 1 to 5%.

実施例１ リノール酸６００■と高級脂肪酸のトリグリセリド（ウ
イテブゾールＨ１５：商品名；ダイナミツトノーベル社
製）７００ｑとを、４ｏ〜４５℃で加温し均一に混融し
たのちプラスチック製の坐剤の型に充填し徐々に冷却し
て肛門坐剤を得る。Example 1 600 ml of linoleic acid and 700 q of higher fatty acid triglyceride (Uitebusol H15: trade name; manufactured by Dynamite Nobel) were heated at 4°C to 45°C to uniformly melt and then molded into a plastic suppository. Fill it and gradually cool it to obtain an anal suppository.

実施例２ トリオレイン６００■と高級脂肪酸のトリグリセリド（
ウィテプゾールＨ１５：商品名；ダイナミツトノーベル
社製）７００ｒｎｇとを４０〜４５℃で加温し均一に混
融した後、実施例１の方法に準じて肛門坐剤を得る。Example 2 Triolein 600■ and higher fatty acid triglyceride (
700 rng of Witepsol H15 (trade name; manufactured by Dynamite Nobel) were heated at 40 to 45° C. to uniformly mix and melt, and then rectal suppositories were obtained according to the method of Example 1.

実施例ろ あらかじめ乳鉢で細かくすりつぶしたり／−ル酸ナトリ
ウム３２３．５ｒｎｇと高級脂肪酸のトリグリセリド（
ウィテプゾールＨ１５：商品名；ダイナミツトノーベル
社製）６７６．５ｒｎｇとを４０〜４５℃で加温し均一
に混和分散させた後、実施例１の方法に準じて肛門坐剤
を得る。Example 323.5 rng of sodium chlorate and triglyceride of higher fatty acid (
Witepsol H15 (trade name; manufactured by Dynamite Nobel) 676.5 rng was heated at 40 to 45° C. and mixed and dispersed uniformly, followed by obtaining a rectal suppository according to the method of Example 1.

実施例４〜８ 実施例１の方法に準じて、ラウリル硫酸ナトリウム、ラ
ウロマクロゴール、モノステアリン酸グリセリン、ポリ
ソルベート８０又はポリオキシエチレンセチルエーテル
を添加剤としテ含有スルリノール酸のメチル、エチルエ
ステル。Examples 4-8 According to the method of Example 1, methyl and ethyl esters of te-containing sullinoleic acid were prepared using sodium lauryl sulfate, lauromacrogol, glyceryl monostearate, polysorbate 80, or polyoxyethylene cetyl ether as additives.

モノ、ジ又はトリグリセリドの肛門坐剤を得る。Obtain mono-, di- or triglyceride rectal suppositories.

坐剤１ｙ中の含量を表■に示す。The content in the suppository 1y is shown in Table ■.

実施例９ リノール酸３００　ｍｇとポリエチレングリコール４０
０の７００■とを混合し、軟カプセルに充填し、直腸投
与軟カプセル剤を得る。Example 9 300 mg of linoleic acid and 40 mg of polyethylene glycol
0 to 700 ml and filled into soft capsules to obtain soft capsules for rectal administration.

試験例１ ２４時間絶食した体重約６００ｙの雄性ラットの肛門よ
り約Ｌ５　ｃｙｎの深部に実施例１で得られた脂肪酸坐
剤を投与した。吸収を確認するために実施例１の坐剤１
ｙ−に対してリノール酸〔１２、１３−３Ｈ〕−２５／
ｌｃｉを混合した坐剤とし、う７）への投与量は坐剤と
して４ＤＯｍｇ（１０メＣｉ　）さした。血中放射能の
測定は経時的に鎖骨下静脈より採血し、常法により得た
血漿を常法に従って測定した。得られた結果を第１図に
示す。Test Example 1 The fatty acid suppository obtained in Example 1 was administered into the anus of a male rat weighing approximately 600 y, which had been fasted for 24 hours, at a depth of approximately L5 cyn. Suppository 1 of Example 1 to confirm absorption
Linoleic acid [12, 13-3H]-25/ for y-
A suppository was prepared by mixing lci, and the dose for step 7) was 4DOmg (10mCi) as a suppository. Blood radioactivity was measured by collecting blood from the subclavian vein over time, and measuring plasma obtained by a conventional method. The results obtained are shown in FIG.

試験例２ ２４時間絶食した体重約ｂｏｏｙの雄性ラットの肛門よ
り約Ｌ５ｃＩｎの深部に実施例２で得られたトリグリセ
リド坐剤を投与した。吸収を確認するために実施例２の
坐剤１ｙに対してトリオレイン（９，Ｉ　＋　−３Ｈ（
Ｎ　）　）−２５声Ｃ１を混合した坐剤とし、テントへ
の投与量は坐剤よして４ＤＯ＋＋＋ｇ（１０ａｃ１）と
した。血中放射能の測定は経時的に鎖骨下静脈より採血
し、常法により得た血漿を常法に従って測定した。得ら
れた結果を第１図に示す。Test Example 2 The triglyceride suppository obtained in Example 2 was administered into the anus of a male rat weighing approximately booy that had been fasted for 24 hours, at a depth of approximately L5 cIn. To confirm the absorption, triolein (9,I + -3H(
N))-25 voice C1 was mixed into a suppository, and the amount administered into the tent was 4DO+++g (10ac1). Blood radioactivity was measured by collecting blood from the subclavian vein over time, and measuring plasma obtained by a conventional method. The results obtained are shown in FIG.

第１図から明らかなように、必須脂肪酸であるリノール
酸は、直腸からの吸収が良好で投与後２時間以降にその
血中濃度が急激に上昇し、また、トリグリセリドについ
ても吸収の増加が認められる。As is clear from Figure 1, linoleic acid, an essential fatty acid, is well absorbed from the rectum, and its blood concentration rises rapidly after 2 hours after administration, and an increase in the absorption of triglycerides was also observed. It will be done.

以上の記載のように、本発明の直腸投与組成物は、経口
又は経腸的に栄養が摂取できない患者の必須脂肪酸欠乏
症を治療するため、安全かつ容易に投与できる製剤を提
供するものであり、医療上極めて有用である。As described above, the rectally administered composition of the present invention provides a formulation that can be safely and easily administered to treat essential fatty acid deficiency in patients who cannot take nutrients orally or enterally. It is extremely useful medically.

【図面の簡単な説明】[Brief explanation of the drawing]

第１図は、本発明組成物のラット直腸吸収におけるリノ
ール酸、及びそのトリグリセリドの血中濃度推移を示し
たものである。 特許出願人　森下製薬株式会社FIG. 1 shows the changes in the blood concentration of linoleic acid and its triglyceride during rectal absorption of the composition of the present invention in rats. Patent applicant Morishita Pharmaceutical Co., Ltd.

Claims (2)

【特許請求の範囲】[Claims] （１）必須脂肪酸、その金属塩、その低級アルキルエス
テル及びそのモノ。 ジオトリグリセリドの中から選ばれた少なくとも一種を
有効成分として含有することを特徴とする直腸投与組成
物。(1) Essential fatty acids, their metal salts, their lower alkyl esters and their monomers. 1. A composition for rectal administration, comprising at least one selected from diotriglycerides as an active ingredient. （２）５組成物の医薬品添加成分として薬理学的に許容
される界面活性剤を含有する特許請求の範囲第１項記載
の直腸投与組成物。(2) 5. The composition for rectal administration according to claim 1, which contains a pharmacologically acceptable surfactant as a pharmaceutical additive component of the composition.