JPS60209520A - リポキシゲナーゼ阻害剤の細胞保護的使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は細胞保護を誘発す６る目的でホニュウ動物特に
ヒトにリポキシゲナーゼ阻害剤を投与する事に関連する
。これらの化合物はホニュウ動物のロイコトリエン生合
成の阻害剤として有用である。それ故、アレルギー性症
状、喘息、心臓血管障害、炎症の治療剤として有用であ
る。

本発明以前、文献にはりポキシゲナーゼ阻害剤が細胞保
護作用を有するとの記録は無かった。

本発明はりポキシゲナーゼ阻害剤、特に、弐Ｉ： ■ の化合物又はその薬学的に許容し得る塩の細胞保護を誘
発するだめの使用に関連しており、さらにはりボキシゲ
ナーゼ阻害剤及び他の生物学的活性成分を含有する組成
物に関連する。

本発明は一般的にはりポキシゲナーゼ阻害剤、具体的に
は式■の化合物の細胞保護剤としての使用に関連する。

これらの化合物は細胞保護活性を有している為、びらん
性胃炎、びらん性食道炎、腸炎、エタノール−誘発出血
性びらん、肝虚血、肝、膵、腎、心筋組織の毒物物質誘
発障害又は壊死、Ｃα４及びＤ−力ラクトサミンの如き
肝毒性物質により誘発される肝実質損傷、虚血性腎不全
、疾病〜誘発肝損傷、胆汁酸塩−誘発膵臓又は胃損傷、
外傷又はストレスにより誘発される細胞損傷、グリセロ
ール−誘発腎不全の如き病状の予防又は治療に用いる事
ができる。

化合物の細胞保護作用は、動物及びヒトにおいて、アス
ピリン又はインドメタシンによる潰瘍誘発作用の如き、
強刺激による有害作用に対する胃腸管粘膜の抵抗性増加
を調べる事により観察できる。動物実験では、細胞保護
化合物は、非ステロイド系抗炎症剤の胃腸管に及ぼす影
響を少くず・ると共に、強酸、強塩基、エタノール、高
張食塩水等の経口投与により誘発される胃腸損傷を予防
する事が明らかとなった。

細胞保護作用の測定には、２種類の検定法を用いる事が
できる。この方法は、ＴＡＩエタノール誘発損傷アッセ
イ及び、（Ｂｌインドメタシン誘発潰瘍アッセイである
。

Ａ、エタノール−誘発損傷アッセイ ２４時間絶食したＳｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラット
（Ｓ、Ｄ、）に１．０　ｍの無水エタノールを経口投与
ｆＰ、ｏ、）する。エタノール投与１５分前に、ラット
の各群に、水性賦形剤（５チ（重量）メチルセルロース
水）又は種々の投与量の検定化合物を経口投与する。１
時間後、動物を殺し、胃粘膜の損傷を調べる。

Ｂ、インドメタシン−誘発潰瘍アッセイ２４時間絶食し
たＳ、Ｄ、ラットにインドメタシンを１０〜／　Ｋ９、
経口投与（Ｐ、Ｏ，）Ｉ。

て潰瘍を誘発する。インドメタチン投与１５分前にラッ
トの各群に、水性賦形剤（５％（重量）メチルセルロー
ス水）又は種々の投与量の検定化合物を経口投与する。

４時間後、動物を殺し、胃粘膜の潰瘍を調べる。

リポキシゲナーゼ阻害剤を細胞保護剤として、一般には
、体重Ｉ　Ｋｑあたり、０．ＩＩＪ＆−５００■を投与
する事ができる。用いる正確な量は、中でも、損傷した
細胞を治療するのに投与するか又は先の損傷を予防する
かに依存し、損傷細胞の性質（例えば、胃腸潰瘍形成に
対する腎症性壊死）、及び誘発剤の性質に依存する。

ホニュウ動物、特にヒトの細胞を保護する式■の化合物
の効果的な１日投与量は約１４／Ｋｇ〜５０■／にりで
あり、約１０μｇ／Ｋｒ〜１０ｍｇ、／Ｋｇが好適であ
る。この投与量は、−回に又は分割して投与できる。

細胞保護作用を有する効果的な量のりボキシゲナーゼ阻
害剤を用いて、ホニュウ動物、特にヒトに投与する場合
、多くの投与経路を用いる事ができる。例えば、経口、
直腸、経皮、非経口、筋肉内、静脈内投与等を用いる事
ができる。投与形は、錠剤、トローチ、分散剤、懸濁ち
す、溶液、カプセル等である。

実施に当り、リポキシゲナーゼ阻害剤を活性成分として
、薬剤担体と共に、従来の製剤法に基づき均一に混合す
る事ができる。担体は投与を目的とした製剤、（例えば
経口又は静脈注射）の形態に依存して広範な形を取る事
ができる。経口投与のための組成物を製造する場合、通
常の任意の薬剤媒体を用いる事ができる。例えば、水、
グリコール、オイル類、アルコ、−ル類、香味料、防腐
剤、着色料等を、懸濁剤、エリキシル、液剤の如き経口
用液剤に用いる事ができる。粉剤、カプセル、錠剤の如
き経口用固形剤の場合は、デンプン、糖類、希釈剤、顆
粒化剤、潤青剤、結合剤、崩壊剤を用いる事ができる。

投与が簡単なため、錠剤及びカプセル剤が最も長所のあ
る経口用単位投与形である。この場合間らかに、固形薬
剤担体が用いられる。必要な場合には、錠剤は常法に従
い糖衣錠又は腸溶剤とする事ができる。

上述の一般的投与形の他に、米国特許第３．８４５．７
７０号；第３．９１６．８９９号；第３．５３６，８０
９号：第３，５９８，１２３号；第３．６３０．２００
号及び第４，００８，７１９号に記載の如く、制御した
遊離法及び／又は到達法により投与する事もできる。

適切な投与形に製剤する場合、従来の混合法と、成分、
例えば希釈剤、担体等を用いる事ができる。以下に、式
Ｉの化合物の代表的な薬剤投与を例示する。

式■の化合物　０．７−３５０ メチルセルローズ　５．０ ツイーン８０　（Ｔｗｅｅｎ８０）　’０．５ベンジル
アルコール　９０ メチルパラベン　］８ プロピルパラジン　０２ 注射用水を加えて全量１ｍｌにする。

式■の化合物　０．７−３５０ 微品質セルローズ　０−３４９．８ プロピトン　１４０ 微品質セルローズ　９００ 前糊化デンプン　４３．５ ステアリン酸マグネシウム　２−２５ ００ 式■の化合物　０．７−３５０ 乳糖末　２４８．５−５９８．３ ステアリン酸マグネシウム　１−１５ ００ リポキシゲナーゼ阻害剤に加えて、シクロオキシゲナー
セ阻害剤又は非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤｓ）
の如き、他の活性成分を含有せしめる事ができる。Ｎ５
ＡＩＤｓ　は５群に分類する事ができる。

（１）　プロピオン酸誘導体； （２）酢酸誘導体； （３）　フェナミン酸（ｆｅｎａｍｉｃ　ａｃｉｄ　）
　誘導体； （４）ヒフェニルカルボキシル酸誘導体；及び （５）　オキシカム類 又はそれらの薬学的に許容し得る塩。

使用することのできるプロピオン酸誘導体はイブプロフ
ェン、イブプロフエンアルミニウム、インドプロフェン
、ケトプロフェン、ナプロキセン、ベノ牛すプロフエン
、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブフ
ェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ミロプロフ
ェン、チオキサプロフェン、スプロフエン、アルミノプ
ロフェン、チアプロフェン酸、フルプロフェン、ブクロ
キシ酸である。類似の鎮痛、抗炎症作用を有する、構造
関連プロピオン酸誘導体も木酢に含まれる。

ここに定義される、こうした［プロピオン酸誘導体」は
遊離の−ＣＨ（（ＪＪ３）　Ｃｏｏｎ又は又は−ＣＭ２
ＣＨ２Ｃｏｏ　Ｎａ　基）、典形的に、環、特に芳香環
に直接又はカルボニル基を介して結合した、非麻酔性鎮
痛／非ステロイド性抗炎症剤である。

用いる事のできる酢酸誘導体はインドメタシン、スリン
ダック、トルメチン、ツメピラツク、ジクロツェナツウ
、フェンクロフェナック、アルクロフエチック、イブフ
ェナック、インキセパツク、プロフェナック、チオビナ
ツク、シトメタシン、アセトメタシン、フーンチアザツ
ク、クリダナツク、オキシビナツク、フェンクロシン酸
である。類似の鎮痛及び抗炎症作用を有する構造関連酢
酸誘導体も、木酢に含まれる。

ここに定義される、こうした「酢酸誘導体」は遊離の−
ＣＨ２ＣＯＯＨ基（場合により、薬学的に許容し得る塩
の形、例えば−ＣＨ２ＣＯＯＮａ　）を有し、典形的に
は環、特に、芳香環、又は複素芳香環に、直接結合した
、非麻酔性鎮痛／非ステロイド性抗炎症剤である。

用いる事のできる１、フェナミン酸誘導体は、メツエナ
ミン酸、メクロフエナミン酸、フルフェナミン酸、ニフ
ルミル酸、トルフェナミン酸、である。類似の鎮痛及び
抗炎症作用を有する構造関連フェナミン酸誘導体も木酢
に含まれる。

ここに定義される、こうした「フェナミン酸誘導体」は
、非麻酔性鎮痛／非ステロイド性抗炎症剤であり、基本
構造： を有し、種々の置換基を結合せしめる事ができ、更に遊
離の−ＣＯ６Ｈ基は薬学的に許容し得る塩、例えば−〇
〇〇””Ｎａ＋の形でも良い。

用いる事のできるビフェニルカルボキシル酸誘導体ハ、
ジフルニサール、フルフエニサールである。類似の鎮痛
及び抗炎症作用を有する構造関連ビ′フェニルカッしホ
キシル酸誘導体も、木酢に含まれる。

ここで定義される、こうした「ビフエニノしカルボン酸
誘導体」は、非麻酔性鎮痛／非ステロイド性抗炎症剤で
あり、基本構造：を有し、種々の置換基を結合せしめる
事ができ、遊離の−ＣＯＯＨ基は薬学的に許容し得る塩
、例えば−Ｃｏｏ　Ｎａの形でも良い。

本発明に用いる事のできるオキシカム類は、ピロキシカ
ム、ストキシカム、インキジカム、及び、４−ヒドロキ
シ−１，２−ベンゾチアジン１，１−ジオキサイド４−
（Ｎ−フェニル）−カルボキサミドである。類似の鎮痛
及び抗炎症作用を有する構造関連オキシカム類も木酢に
含まれる。

ここに定義される、こうした「オキシカム類」は、非麻
酔性鎮痛／非ステロイド性抗炎症剤であり、一般式： ＨＯ Ｏ２ を有する。

（式中のＲはアリール又は複素アリール環系である） 以下に示すＮ５ＡＩＤＳも用いる事ができる。

すなわち、アヤメクチン、アルミノプロフェン、アムフ
エナツクナトリウム、アミノプロフェン、アントラフェ
ン、アントラフェニン、アウラノフイン、ペンダザツク
リジネート、ベンジダミン、ジブロジン、プロペラモー
ル、ブフエゾラック、カルプロフェン、シンメタチン、
チプロクアゾン、クリダナツク、クロキシメート、ダジ
ダミン、デボキサメット、デルメタチン、ブトミジン、
デキシンドプロフエン、ジアセレイン、ジフェンラミド
、ジフェンビラミド、エモルファゾン、エンフェナミン
酸、エノリカム、エビリシール、エテルサレート、エト
ドラック、エトフェナメート、フエネチソールメシレー
ト、フェンクロフェナック、フェンクロラック、フエン
ドサール、フエンフルミソール、フェンチアザツク、フ
エプラソン、ブロクタフエニン、フルニキシン、フルク
ロプロフェン、フルブロクアゾン、ホピルトリン、ホス
ホサール、フルクロプロフェン、フロフェナック、グル
カメタチン、グアイメサール、イブ゛プロキサム、イソ
フエソラツク、イソキシカ、インプロフェン、インキセ
パツク、イソキシカム、レフエタミンＨα、レフルノミ
ド、ロフエミゾール、ロナゾラックカルシウム、ロジン
ァゾール、ロキソプロフエン、リジンクロニキシネート
、メクロフエナメートナトリウム、メセクラゾン、ミロ
プロフェン、ナブメトン、ニクチンドール、ニメスリド
、オルパノキシン、オキサメタチン、オキサバドール、
オキサプロジン、ペリソキサールシトレート、ピメプロ
フエン、ピメタチン、ピペロキセン、ビラソラツク、ビ
ルフェニドン、ビルプロフェン、プラノプロフェン、プ
ロゲルメタチンマレエート、ブロクアゾン、ピリドキシ
プロフェン、ストキシカム、スプロフエン、タルメタチ
ン、タルニフルメート、テノキシカム、チアソリノブタ
ソン、チェラビンＢ１チアプロフェン酸、チアラミドＨ
α、チンラミゾール、チメカジン、チオキサプロフェン
、トルフェナミン酸、トルパドール、トリブタミド、ウ
フエナメート、及びシトメタチンである。

会社コード番号で示した以下のＮ５ＡＩＤｓも用いる事
ができる。すなわち： ４８０１５６Ｓ、ＡＡ８６１、ＡＤ１４９１、ＡＤ１５
９０、ＡＦＰ８０２、ＡＦＰ８６０、ＡＨＲ６２９３、
Ａｌ７７Ｂ、ＡＰ５０４、ＡＵ８００１、ＢＡＹｏ８２
７６、ＢＰＰＣ。

ＢＷ５４０Ｃ１ＢＷ７５５Ｃ１ＣＨＩＮＯＩＮＩ２７、
ＣＮＩ　００、Ｃ０８９３ＸＸ、ＣＰＰ、Ｄ１０２４２
、］）　Ｋ　Ａ　９、ＤＶ１７、ＥＢ３８２、ＥＧＹＴ
２８２９、ＥＬ５０８、Ｒ１０４４、ＦＺ、ＧＰ５３６
３３、ＧＰ６５０、ＧＶ３６５８、ＨＧ／３、ＩＴα、
ＩＴＦ１１ＴＦ１８２、ＫＢ１０４３、ＫＣ８９７３、
ＫＣＮＴＥ、ｌ６０９０、ＫＭＥ４、ＬＡ２８５１、Ｌ
Ｔ６９６、ＬＵ２０８８４、Ｍ７０７４、ＭＥ　Ｄ　１
５、ＭＧ１８３１１、ＭＲ７１４、ＭＲ８９７、ＭＹ、
３０９、Ｎ０１６４．０Ｎ０３１４４、ｐＲ８２３、Ｐ
Ｖ１０２、ＰＶ１０８、ＱＺ１６、Ｒ８３０、Ｒ８２１
３１、ＲＵ１６０２９、ＲＵ２６５５９、ＲＵＢ２６５
、Ｓ　ＣＲ１５’２．５Ｈ４４０，５ＩＲ１３３，５Ｉ
Ｒ１３６，５ＩＲ９２，５ＰＡＳ５１０．５Ｑ２７２３
９．５Ｔ２８１．５Ｘ１０３２．５Ｙ６００１．５ａＨ
４６７９８、ＴＡ６０、ＴＡＩ９０１、ＴＥＩ６１５、
ＴＶＸ２７０６、ＴＶＸ　９６０、ＴＺＩ６１５、Ｕ６
０２５７、ＵＲ２３１０，ＭＹ２３２０５、ＷＹ４１７
７０、ＹＭ０９５６１、ＹＭ１３１６２、ＹＳ１０’３
３、及びＺＫ３１９４５である。

最後に、用いる事のできるＮ５ＡＩＤｓはサリチレート
特にアスピリン、フェニルブタソン及び薬学的に許容で
きるその塩である。

リポキシゲナーゼ阻害剤は又、係属中の米国特許出願箱
５２０，０５１号及び第５２０．０５２号（１９８３年
８月５日出願、本明細書に引用文献として記載）に記述
されたようなロイコトリエン拮抗体及び、欧州特許出願
番号第５６．１７２号及び第６１．８００号；及び英国
特許明細書箱２．０５８．７８５号に記載されている如
き、当業者にとって既知の他の薬剤と併用できる。これ
らの薬剤組成物は又、第二の活性成分として、ベナドリ
ル、ドラマミン、ヒスタジル、フエネルガン等の如き抗
ヒスタミン剤を含有せしめる事ができる。あるいは又、
欧州特許出願第１１．０．６７号に記載の如きプロスタ
グランジン拮抗体又は米国特許第 ４．２３７，１６０号に記載の如きトロンボキサン拮抗
体も含有せしめる事が、できる。これらの組成物は又、
米国特許第４，３２５，９６１号に記載のα−フルオロ
メチルヒスチジンの如きヒスチジンデカルボキシラーゼ
阻害剤も含有せしめる事ができる。リポキシゲナーゼ阻
害剤は又、例えばシメチジン、ラニチジン、チルフェナ
ジン、ファモチジン、欧州特許第８１．１０２９７６．
８号（’ＥＰ８１１０２’９７６：８　）に記載のアミ
ノチアシアソール類及び米国特許第４．２８３．４０８
号；第４，３６２，７，３６号；第４．３９４，５０８
号；欧州特許出願第４０，６９６号；係属中の米国特許
出願第３０１，６１６号（１９８１年９月１４日出願）
に記載の化合物の如きＨｌ又はＲ２−受容体拮抗物質と
併用出来る長所がある。上述の引用文献の各々は、本明
細書に参考文献として引用する。本薬剤組成物は米国特
許第４．２５５．４３１号に記載のオメプラソールの如
きに／Ｈアデノシントリホスファターゼ（ＡＴＰａｓｅ
　）阻害剤を含有することができる。リポキシゲナーゼ
阻害剤のＮ５ＡＩＤ又は他の活性成分に対する重量比け
１０００：１〜１　：　１０００の範囲で変量できるが
、２００°１〜１：２００の範囲が好適で、各化合物の
効果のある量が用いられる。

本発明の更なる実施態様は、細胞保護効果を有する量の
りポキシゲナーゼ阻害剤、特に式■の化合物とＮＳ　Ａ
　Ｉ　Ｄとを投与することを特徴とするＮ５ＡＩＤｓの
望ましくない副作用を緩和する方法にある。この併用の
場合Ｎ５ＡＩＤ投与前３０分〜投与後３０分の間にリポ
キシゲナーゼ阻害剤を投与する。リポキシゲナーゼ阻害
剤はＮ５ＡＩＤ投与前又は投与と同時に投与するのが良
い。

本発明の組成物及び方法において、４−フロモー２，７
−シメトキシー３Ｈ−フェノチアジン−３−オンが特に
好捷しいものである。

本発明における有用な化合物は以下に示す式■の化合物
である。

■ 式中、 Ｘは１又は３位に存在し、０．Ｓｌ又はＮＲ；　Ｒは水
素、Ｃ１〜Ｃ６の枝鎖又は直鎖アルキル、ＣＮ又はフェ
ニル；Ｙは、０、Ｓｅ。

ｓ、ｓｏ、ＳＯ２又１−１：ＮＲ：点線は１位と、２位
との間又は２位と３位との間の任意の二重結合を表わす
。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ２は各々独立して、 （１）水素： （２）炭素数１〜６のアルキル； （３）炭素数２〜６のアルケニル； （４＋　−（ＣＨ２）。Ｍ 式中のｎはＯ〜６、 Ｍ　ｉｃｌ：　ａ）　ＯＲ５； ｂ）ハロケン； ｃ）　ＣＦ３： ｄｉ　ＳＲ，、ここてＲ１は水素；低級アルコキシ−低
級−アルキル；低級ア シロキシ−低級アルキル；Ｃ，−Ｃ６ アルキル；サンジル；フェニル又は 置換フェニル、ここで置換基ばＣ１− ０３アルキル、ハロケン、ＣＮ、ＣＦ３、ＣＯＯＲｅ　
、ＣＨ２ＣＯＯＲ６、（ＣＨ２）ｎＮＲ４Ｒｇ、式中ｎ
は０〜２、Ｃ１−Ｃ５ア／１，１キシ、ｏＨ，ハローＣ
１〜Ｃ６アルキル；　−−（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲｅ、式
中ｍは０〜６及びＲ６は水素、フェニル、又はＣ，− Ｃ６アルキル；ＣＮ；ホルミル；過フ ルオロアルキル；又はＣＨ２−Ｒ，２−妙吟一→→、Ｒ
７２はｃ、−、Ｃ５アルキル、ジメチルアミノ、又はフ
ェニル； ｅ）フェニル又は上述Ｒ０で定義した 置換フェニル： ｆ）　ＣＯＯＲａ　： １ ｇ）ＣＲ＋４、ＲＩ４はＨ、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲｅ、
ｎは０〜４、Ｃ，−Ｃ６アルキル、 ＣＦ３、フェニル又は上述Ｒ５で定 義した置換フェニル； ｈ）テトラソール； １ ｉ）　−ＮＨ−Ｃ−Ｒ，、Ｒ７はｃ、　−ｃ、アルキル
、ベンジル、又はフェニル； Ｊ）　’　ＮＲ８Ｒ９、Ｒ８及びＲ９は、各々独立して
、Ｈ、フェニル、上述のＲ５ で定義した置換フェニル、Ｃ，−Ｃ４ アルキル、ＣＩ’−Ｃ４アルキルアミノアルキル、又は
これらが結合してい るＮと一緒になって５〜８員環の複 素環を形成する；中により選出した もの： ｋ）　−ＮＨ８Ｏ２Ｊ　ｏ　、Ｒ＋　ｏはＯＨ，Ｃ，−
Ｃ。

アルキル、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、フェニル又はＣＦ、
； １）０ １ −Ｃ−ＣＨ２０Ｈ： ｍ）　ＳＯＲ＋＋、Ｒ＋＋はｃ、−ｃ、アルキル、フェ
ニル又は上述のＲ６で定義した 置換フェニル、（ＣＨ２）ｍ　ＣＯＯＲ６、ｍは１〜６
、ＣＮ１ホルミル、又は過フ ルオロ−Ｃ，−Ｃ，アルキル； ｎ）　−ＣＯＮＲ３Ｒｇ　： ｏ）　−８Ｏ２ＮＲ８Ｒｇ； ｐ）　５Ｏ２ＲＩ３　、Ｒ１３はＯＨ’　、　Ｃ，−Ｃ
，アルキル、Ｈ１フェニル、上述のＲ１ で定義した置換フェニル、 （ＣＨ２ｂｒ＋　Ｃ０ＯＲ６、ｍは１〜６、Ｃ’Ｎ又は
過フルオロ−Ｃ，−Ｃ，アルキル： ｑ）Ｎｏ２： １ ｒ）　−０−Ｃ−Ｒ，４，； １ ｓ）　ＯＣＮＲＢＲｇ　； １ ｔ）　−０−Ｃ−ＯＲ，； ｕ）ＣＮ： ｖ）　ＮＲ１５Ｒ１、Ｒ１，及びＲＩ６は、ＨＮＲ、ｓ
　Ｒ１ａが必須アミノ酸であるような基；又は （５１Ｒ＋　、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４の任意の２個は、−
緒に結合し、炭素数５又は６の飽和又は不飽和の第４番
目の環を形成する；中より選出しだもの；及び ＴはＨ１ハロゲン、又１ｄＣＦ、、；である。

式Ｉの化合物の周囲にある番号は、置換基の位置を表わ
す。Ｔ１Ｒ１、Ｒ２、Ｒ８及びＲ２は、構造中のいが、
なる位置にも存在し得る。Ｒ１、’Ｒ２Ｌ　Ｒ３及び■
ζ、は結合して、例えば、基本的な３環式構造に−（Ｃ
Ｈ２）３４−で、第４環を形成せしめることができる。

この第４番目の環は、炭素数５〜６で、飽和又は不飽和
結合を有する。例えば、式■の化合物は、置換基Ｒ１、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４のうちの２個を用いて環化して、製造
する。

式中２はＣＨ，ＣＨ２又は結合であり、点線は場合によ
り二重結合を表わす。Ｒけ第４環を作るのに用いられな
い式Ｉの置換基である（Ｒ７、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ１及び／
又けＴ）。

弐Ｕの好ましい化合物は式ＩＩ　ｆａｌの構造を有する
。

式ａ 〔式中、Ｒａは水素、ハロゲン（Ｆ、Ｂｒ、α、Ｉ）、
ＣＨ３、ＣＦ３、Ｃ０Ｒｄ　１ＮＨＲｄ　。

ＳＲｄおよびＯＲｄより選ばれ；Ｒｂ　は水素、ハロゲ
ン（Ｆ、Ｂｒ、α、■）ＣＨ３、ＣＦ３　、ＣＨ２０Ｈ
’、　ＯＲ，ｄ　、　ＳＲｄ’、　Ｃ０Ｒｄ　、　Ｃ０
０Ｒｄ　。

ＣＨ２Ｃ００Ｒｄ及びＣＨ（ＣＨ３）Ｃ００Ｒｄよシ選
ばれ：Ｒｄは水素、フェニル、Ｃ１−４の直鎖又は枝鎖
のアルキル：Ｒｏ　は水素又けＯＲｄ：Ｙはｏ、ｓ、、
ｓｏ又はｓｏ７より選ばれたものである。

可能な場合、薬学的に許容できる、対応する式Ｉの塩が
含まれる。例えば式■が塩基性の場合はカルボキシル酸
付加塩又は鉱酸付加塩、式Ｉが酸性の場合は金属塩、例
えばＮａ、Ｋ　、’　ＮＨ４塩である。

特に指定しないかぎりアルキルとは、直鎖、枝鎖及びシ
クロアルキル基である。特に指定しないかぎり、ハロゲ
ン又はハロとはα、Ｂｒ１１及びＦである。

１群の好ましい組成物には式： の化合物が含まれる。

更に好ましい式Ｉ　（ａｔの化合物はＸがＯ又はＮＨ，
Ｙがｓ、ｏ、ｓｏ又はＳＯ２である化合物である。更に
より好ましい式１　（ａｌの化合物は式： の化合物である。式中 ａ）Ｔ、Ｒ３及びＲ２が水素、 ｂ）　Ｔ　ｓ　ＲＩ　、Ｒ２が水素、 ｃ）、Ｔ、Ｒｓ　、Ｒ４が水素、 ｄ）Ｔ１Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３が水素、 又は ｅ）Ｔ、Ｒ３、２、Ｒ２が水素であり、式中のＲＩ　、
Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４及びＴは式Ｉについて定義した通りで
ある。

好ましい組成物の他の群は式Ｉ　（ｂｌの化合物を含む
。

更に好捷しい式Ｉ　ｆｂｌの化合物けＸが０又はＮＨ，
、Ｙがｏ、ｓ、ｓｏ、Ｓ０２の化合物である。

更により好ましい式Ｉ　（ｂｌの化合物は式Ｉ　（ｃｌ
の化合物である。

式中、 ａ）Ｔ、Ｒ３及びＲ２が水素、 ｂ）Ｔ、Ｒ，、Ｒ２が水素、 ｃ）Ｔ、Ｒ３及びＲ４７％水素、 ｄ）Ｔ、Ｒ，、２、Ｒ８が水素、 ｅ）Ｔ、Ｒ３、４、Ｒ２が水素、 ｆ）Ｔ１Ｒ３、Ｒ４が水素、Ｒ１け４位に存在する。

ｇ）Ｔ−Ｒ３、Ｒ２が水素、Ｒ１は４位に存在する。

ｈ）　Ｔ％　Ｒ４、Ｒ３、Ｒ２が水素、Ｒ１は４位に存
在する。

１）Ｒ２及びＲ３が水素 ｊ）　ＲＩ及びＲ２が水素、 ｋ）Ｒ３及びＲ１が水素、 １）Ｒ２，Ｒ３が水素、Ｔは４位に存在する。

ｒｎ）Ｔ１及びＲ３が水素、Ｒ２は４位に存在する。

ｎ）　Ｔ及びＲ３が水素、Ｒ１は４位、Ｒ２は２位に存
在する。

ｏ）　Ｔ及びＲ３が水素、Ｒ４は７位、Ｒ２は４位、Ｒ
２は２位に存在する。

ｐ）　Ｔが水素、ＲＩ　、Ｒ２、Ｒ３Ｎ及びＲ４はそれ
ぞれ１，２，４．７位に存在する。

特に好ましい式Ｉ　（ｃｌの一連の化合物は単位−（Ｃ
Ｈ２）　ｎＭ中のｎが０又は１の化合物である。

本発明の組成物−中の有用な式■の化合物を以下の表に
示す。各表中、Ｔ及びＲ，％Ｒ，の欄に示される基の数
字は構造中の置換基の位置を表わす。

００００００　架　臣００００００ ＆ｌ　ζ　−梃　Ｉ＋＋　−ζ　ζ　７Ｚ　ω　ω　ω
　η　ω 工　国　１）工　工　１）　工　工　工　工　匡　開田
　田 １１　ｄ ＣＱ　（１）　ＣＱ　φ　ω　ω　ω　ω　ω　ω　ω
　φ［Ｆ］　ト　ω　■　０　−　へ　Ｃｆ′Ｉ　寸　
０　０　トの　の　の　ω　寸　寸　寸　寸　寸　寸　
寸　寸匡 匡 ＝ 口 工　工　工　匡　国　匡　国　工　工　匡　工　工工　
工　工　工　工　匡　エ　エ　工　工　工　工’：　Ｃ
／ｌ　Ｏ’　ＯＯＯＯＯＯＯＯＯＯ→　の　リ　ト　ω
　■　Ｏ−へ　の　寸　（イ）　０〉　０　［Ｆ］　［
Ｆ］　Ｏ０ト　ト　ト　ト　ト　ト　ト匡　国　丑　１
）１）１）工 工　工　丑　国　エ　エ　国 匡　工　寸　寸　寸　寸　寸　扇 動 畷 １ｒ′１ ０　０　０　０　０　Ｑ　ＯＳ １ 一　国　匡　匡　国　工　匡　ヱ　工　匡　匡　工　工
　エ　ヱ　匡ｒ′　９ 寸　工　国　匡　国　工　匡　工　へ　匡　工　工　工
　国　工　匡工 片 ω　ω　ω　Ｗ　ω　ω　ω　ω　ω　９　の　ω　ω
　Ｗ　ω　η１）０１８　国　工　匡　１）匡　工　工
　１）工　匡　国　匡　工工　匡　国　工　工　丑　工
　工　国　国　１）エ　エ　工　工ω　ω　ω　ψ　ω
　φ　ω　ω　ω　の　ω　ω　ｇ　の　０国　工　工
　工　工　匡　工　１）国　工　工　工　工ω　の　ω
　ω　リ　ω　囚　ω　φ　の　ω　φ　の　ω　の国
　国　１）匡　工　１）　国　国　工　工　工　工い 工　寸　匡　工　工　国　工　工　工　工　工国　工　
工　国　工　工　エ　匡　国　匡　工ａＱ’Ｃ０ＩＩＸ
ＩＩＱＯＥＩＣＱ鋲ＥＩＥ１　１　１　１．１　１　ｌ
　１ 寸　寸　−ｅＰ　寸　寸　寸　寸　寸　寸　工　１）１
）工　工国０１８　国　工　１）工　丑　匡　１）工　
丑　工　国　匡　国　工国　１）　工　匡　匡　工　工
　ミ　匡　国　工　エ　工　匡　匡国 セ　ω　φ　ω　リ　ω　ω　ω　ω　ω　ω　η　φ
　ω　ω　ω去 Ｏ 匡　に　匡　匡　工　匡　閃　１）匡　Φ　匡　匡　工
　国００　ｏ　ＯＯＯｏ　Ｏｏ　ＯＯＯＯＯω　ω　ω
　ω　ω　Ｗ　ω　リ　の　リ　Ｗ　０　０　０や 配　Ｏり 条　羊 寸 駆 鼠 ド 工　丑　丑　匡　１）工　工　匡　匡　匡　丑　工　工
　国匡　匡　国　Ｅｉ　１）匡　工　工　匡　工　工　
１）匡　開国　冒　匡　１）匡　工　匡　１）匡　工　
工　丑　１）丑国　工　匡　匡　匡　工　＝　工　国　
匡　工　工　匡　Ｕω　ω　〃　ω　の　の　ω　ω　
ω　ω　ω　φ　ω　φ田 匡 田 伽。

し 閑 エ　エ　工　国　工　工　工　１）匡　工　１）工　工
　国ＢＩ：　匡　匡　匡　工　工　工　ミ　国　工　１
）匡　匡　工に　工　工 工　１）１）匡　匡　国　１）−Ｑ　−Ｏ○　国　国ｉ
ｒ　工　匡　工　工　工　匡　国　匡　工　匡　匡　工
　工ご；　工　こ　５５　お　５　工　匡　５．Ｊｄ−
ロミ ｔゝ＼ Σ　に） 国　国　０　０　匡　工　工　工　国　大　工　工　工
　■ζｌ〕ζ〆〕〔メ〕ζメコζメンζ〆）Ｃ〆）こ〆
）（メンＣ〆〕Ｌ〆〕こ〆）（〆〕〔〆）国　１）１）
　国　国　国　丑　Ｏエ　エ　工　国　工　丑　工　＝
ミ　国　工　工　１）工　匡　匡　国　工　工　匡　匡
　工　匡　田川 国　工　工　国　国　工　１）　工　匡　国　国　１）
　二　匡　１）　工１）国　工　工　丑　１）１）エ　
エ　匡　１）工　工　匡　二　国　匡１）０：　国　工
　工　１）工　工　工　工　国　匡　工　工　匡　１）
　工国　国　工　工　丑　工　閑　工　国　真　国　工
　工　工　置　工　工国 匡 ψ　リ 匡　匡　１）匡　匡　工　国　工　匡　匡　工　エ　エ
　開田　工　匡　国　匡　エ　エ　エ　匡　エ　エ　工
　匡　匡Ｃ／ＩｃＩ）　ω　囚　φ　リ　ｆ　リ　ω　
ω　■　φ　φ　φト 工　工　工　国　匡　１）工　。

■ 口　Ｕ −セ １　用 地 １）　１）　匡　Ｏ 式■の化合物は、新規及び既知化合物を含む。これらの
化合物は、当業者にとって加用可能な任意の方法で製造
する事ができる。

Ｘ＝Ｏの化合物における、製造性の１つとして、次式で
示される適切なフェノチアジンの酸化を含む。

この分野では種々の酸化剤及び酸化系が教示されている
。例えばＰｂＯ，、ＨＮＯ，、Ｋ２ｃｒ２０ｔ　、ヨウ
素、Ｆｅα３等である。

ハロゲン置換基を有する式■の化合物の製造に有用な他
の方法は、次式に示す如く適切なフェノチアジン又はそ
の同族体の直接ハロゲン化である。

α 式Ｉの多くの化合物の製造に有用な他の方法は適切なア
ニリンを次式に示す如き適切なキノンと反応せしめるも
のである。

この一般法は、文献に記載されている。

中間体、フェノチアジン−３−オンの特定の製法は次式
で示される。

Ａ　Ｂ　旦　２ 本方法ではアニリン１モルあたり２モルのキノンの使用
を必要とする。多くの適切な溶媒が用いられる。これら
溶媒の例は酢酸、低級アルカノール、酢酸／Ｈ２０、低
級アルカノール／水、その他、極性溶媒である。良好な
溶媒は化合物Ａ、Ｂ及びＤが可溶でＣが実質的に不溶の
溶媒である。本反応は、室温で容易に実施できる。−１
０℃のような低温を用いることができ、高められた温度
も用いることができるが、その必要はない。

本方法は、本出願人による米国特許出願第４５９．９２
３号（１９８３年、１月２８日出願）中により詳細に記
述されており、本明細書に参考文献として導入する。

本発明の特定の化合物を製造する他の有用な方法は、特
定のフェノチアジン又はベンツ［ａ］フェノチアジンを
重クロム酸カリウム、Ｎａ刀２．２．３−ジクロロ−５
，６〜ジシアノ−１，４−ベンツキノン（ＤＤＱ）の如
き標準的な酸化剤により酸化せしめるものである。

これら種々のベンツ［ａｌフェノチアジン及びフェノチ
アジンは本出願人による米国特許出願第５３９，３４２
号及び第５３９，２１５号中にそれぞれ記載されており
（両者共に、１９８３年１０月５日出願）、本明細書に
引用文献としで記載される。

式Ｉ及びＩＩの化合物の製造及び使用法を以下の実施例
に示す。ここに示す実施例は、単に本発明を理解するた
めのものであり、本発明を何ら限定するものではない。

全ての温度はセラ氏であり訂正されていない。

１３リツトルのＭｅＯＨ中で攪拌した１、７２Ｋｇ（１
６モル）のＰ−ペンツキノンの懸濁液に、６００ｄのＭ
ｅＯＨに溶かした１、　０　Ｋ９’　（８モル）の２−
アミノチオフェノールの溶液を、１時間以上かけて、ゆ
つくシと加えた。出来た赤色混合物を室温で更に２時間
攪拌し、生成物、３Ｈ−フェノチアジン−３−オンをＦ
取した。

本３Ｈ−フエノチアジンー３−オンをメタノールで十分
に洗浄し、乾燥して１．０７　Ｋｑの３Ｈ−フェノチア
ジン−３−オンを得た （６１．４９％収率）ａ　ｍ、ｐ　、１５７−１５９℃
。

方法Ｂ １２５リツトルのＮ２０及び１２５リツトルのＨＯＡｃ
　Ｋ溶かした１１Ｋｇの硝酸第２セリウムアンモニウム
の攪拌溶液に、１０℃で、５００’ｄのアセチンに溶か
した１００ｇのフェノチアジンの溶液を２０分以上かけ
て滴加した。生成物、３Ｈ−フェノチアジン−３−オン
を戸数し、十分水洗した後、乾燥して９２ｇの粗３Ｈ−
フェノチアジンー３−オンを得た。粗３Ｈ−フェノチア
ジンー３−オンを最少量のＣＨ２α２に溶かし、１０倍
量のシクロヘキサンで希釈すると、沈澱が形成した。

これを濾過し乾燥して３５ｇの３Ｈ〜フェノチアジン−
３−オンを得た。

実施例 １２５リツトルの氷酢酸に♂かした５００、ｐ（２，３
４モル）の３Ｈ−フェノチアジン−３−オンの攪拌溶液
に、１．２５　Ｋ９の重クロム酸カリウムを加えた。混
合物を室温で１／２時間攪拌した。次に、本混合物に、
氷酢酸中の塩素ＩＭ溶液２．３４モルを４時間かけて滴
加した。反応の進行をｔｉｃでチェックし、過剰の塩素
が加えられない事を確めた。塩素を加え終った後、混合
物を、室温で更に１／２時間攪拌した。次に、これを、
１２０リツトルの水中に、はげしく攪拌下、注ぎ入れた
。沈澱した４−クロロ−３Ｈ−フェノチアジン−３−オ
ンを１晩放置した。水溶液の大部分を、サイホンで吸出
し、残りを濾過しだ。戸数した沈澱を十分水洗しメタノ
ールで洗浄した。

これを乾燥し、５０４ｇの粗４−クロロー３Ｈ−フェノ
チアジン−３−オンを得、トルエンで再結晶した。ｍ、
ｐ、　２２１℃実施例２に記載の方法に従い、３Ｈ−フ
ェノチアジン−３−オンの代りに、２，７−シメトキシ
ー３Ｈ−フェノチアジン−３−オンを用いて表記化合物
を得た。ｍ、ｐ、　２６４℃元素分析値゛ 計ｐ値　Ｃ１５４６３；Ｈ，３，２７；Ｎ１４．５５：
Ｓ、１０．４２： α、１］、、５２゜ 実測値；Ｃ１５４，６４；Ｈ，３，３１、Ｎ、４．５３
　：Ｓ、１０．６０、 α、１１６９゜ 実施例２の方法に従い、３Ｈ−フェノチアジン−３−オ
ンの代りに１，７−シメチルー３Ｈ−フェノチアジン−
３−オンを用いて表記化合物を得た。ｍ、ｐ、２１５−
２１８℃元素＠析値： 計算値゛Ｃ１６０，９８；Ｈ１３６６、Ｎ１５．０８　
；Ｓ、１　１．６３　；α、　１２．８６ 実測値゛Ｃ１６０，７８；Ｈ１３７５；Ｎ、４．９９；
Ｓ、１１７９； α、　１３０１ 実施例２の方法に従い、３Ｈ−フェノチアジン−３−オ
ンの代りに２，７−シメチルー３Ｈ−フェノチアジン−
３−オンを用いて、表記化合物を得た。ｍ、　ｐ、　１
９３　１９５℃元素分析値： 計算値：Ｃ，６０，９８：Ｈ，３，６６、Ｎ、５．０８
；Ｓ、１１６３； α、１２．８６ 実測値：Ｃ，６０８９；Ｈ，３，７９；Ｎ、５２２；Ｓ
、１１．６３； α、　１２５０ 実施例２の方法に従い３Ｈ−フェノチアジン−３−オン
の代りに２−メチル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン
を用いて表記化合物を得た。ｍ、　ｐ、　２０６℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ１５９，６６；Ｎ１３０８；Ｎ、　５．３５
　：　Ｓ、　１２．２５　；α、１３．５５　。

実測値：Ｃ１５９，５９：Ｈ，３，３５、：Ｎ、５．３
２；Ｓ、１２６４　； α、１３．２７ 実施例２の方法に従い、３Ｈ−フェノチアジン−２−オ
ンの代りに、７−メチル−３Ｈ−フ千ノチアジンー３−
オンを用いて表記化合物を得た。ｍ、Ｉ）、　２１８℃
。

要素分析値： 計算値：　Ｃ，５９，６６；　Ｈ，３，ｏ　８　：Ｎ１
５．３５　；Ｓ、１２．２５　； α、　１　３．５　５　。

実測値：Ｃ１５９，４８；Ｎ１３．１７　：Ｎ１５．２
７　；Ｓ、１２４０　； α、１３６３ 実施例２の方法に従い、３Ｈ−フェノチアジン−３−オ
ンの代りに７−エトキシー２−メトキシ−３Ｈ−フェノ
チアジン−３−オンを用いて表記化合物を得た。ｍ、ｐ
、２３６−２３９　℃　。

元素分析値： 計算値：Ｃ，５５，９９；Ｈ，３，７６；Ｎ、４３５　
；Ｓ、９．９６　； α、　１１０２ 実測値：Ｃ１５６，０５；Ｎ１３９３；Ｎ、４．３７：
Ｓ　、　１０．１１； α、　１０．９９゜ 実施例２の方法に従い、３Ｈ−フェッチアシン−３−オ
ンの代りに２−メチル−３Ｈ−フェノチアジン−３−オ
ン、塩素の代りに臭素を用いて表記化合物を得た。ｍ、
ｐ、１９０℃元素分析値： 言ＩＮ値　Ｃ，５０９９；Ｈ、２６３；Ｎ、４５７：Ｓ
、１０４７； Ｂｒ　１’２６．’０９ 実測値：Ｃ１５０，９７：Ｎ１２６９：Ｎ、４．６１：
Ｓ、１　（１５６； Ｂｒ、２６．２４ 実　施　例　１０ オン １５ｍ１のメタノール中のＰ−ペンツキノン（３，０，
９）の懸濁液に、１０ｍ１のメタノールに溶かしだ２−
アミノ−３−メトキシチオフェノール（２，２ｇ）の溶
液を加えた。混合物を室温で４５分間攪拌し、真空上濃
縮した。

残すをエーテルで粉砕し、ｒ過した。得られた暗色固形
物を、シリカケルにて、ＥｔＯＡｃて流出したクロマト
クラフィーを行って精製し目的の化合物を得た。ｍ、ｐ
、２０６　２’０７℃元素分析値 計算値　Ｃ，６４，１８；Ｈ，３，７３：Ｎ、５．７６
　：５１１３１８ 実測値：　Ｃ，６４，１０；Ｎ１３８３：Ｎ、５．６９
：Ｓ、１３．４０ オン 実施例１０の方法に従い、２−アミ人−３−メトキシチ
オフェノールの代りに２−アミノ−５−フルオロチオフ
ェノールを用い１表記化合物を得た。ｍ、ｐ、２４０℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ１６２，３３：Ｈ，２，６１：Ｎ、６．０６
　ＳＳ、１３．８６　； Ｆ、８．２１ 実測値：Ｃ，６２，２６：Ｎ１２．７０：Ｎ、６０５；
Ｓ、１４．０４： Ｆ、８．０６ 実　施　例　１２ ４−クロロ−７−フルオロ−３Ｈ−フェノチアジン−３
−オン °実施例２の方法に従い、３Ｈ−フェノチアジン−３−
オンの代りりに７−フルオロ−３Ｈ−フェノチアジン−
３−オン−を用いて表記化合物を得た。ｍ、ｐ、２５’
０−２５５℃元素分析値： 計算値：Ｃ，５４，２５：Ｈ，１，９０：Ｎ、５．２７
　；Ｓ、１　２．０７　：Ｆ　、　７．１　５　；　α
、　１３．３．４゜実測値：　Ｃ，５４，１０：Ｎ１２
．０１　：Ｎ１５．３５　：Ｓ、１２．２０　： Ｆ、７．２０：　α、　１　３．５　０実施例１０の方
法に従い、２−アミノ−３−メトキシチオフェノールの
代りに２−アミノ−５−フルオロチオフェノール；Ｐ−
ベンゾキノンの代りに２−メトキシ一旦−ベンゾキノン
を用いて表記化合物を得た。ｍ、ｐ。

２５２　℃　。

元素分析値： 計算値：Ｃ１５９，７６：Ｎ１３．０８：Ｎ、５．３６
　：Ｓ、１２．２７　： Ｆｌ　７．２６゜ 実測値：Ｃ，５９，６０：Ｈ，３，１１；Ｎ、５．２０
：Ｓ、１２．１７： Ｆ、７．３３ −３−オン 実施例１０の方法に従い、２−アミノ−３−メトキシチ
オフェノールの代りに、２−アミノチオフェノールＰ−
ペンツキノンの代りに、２，６−シメトキシ一旦−ペン
ソキノンを用いて表記化合物を得た。ｍ、ｐ、　１９３
℃元素分析値 言−１算　イ直　：Ｃ，６１，５２：Ｈ，１１，０６；
Ｎ１５．１２　；Ｓ、Ｉ　Ｊ、７３゜ 実演ｌｉｆ直　、　Ｃ、６１，３７：Ｈ，４，１４；Ｎ
、５．１６：Ｓｌ　１２．９０゜ 実施例１０の方法に従い、２−アミノ−３−メトキシチ
オフェノールの代りに、２−アミノチオフェノール、Ｐ
−ベンゾキノンの代りに、２．３−ジメトキシ−５−メ
チル一旦−ベンゾキノンを用いて、表記化合物を得た。

ｍ、ｐ、　１．３８℃ 元素分析値： 割算値：Ｃ，６２，７０；Ｈ１４５６；Ｎ、４．８７　
；Ｓ、１１．１６゜ 実測値：　Ｃ，６２，７２；ｎ、４．７４　；Ｎ、４．
９２：Ｓ、１１．２８ 実施例１０の方法に従い、２−アミノ−３−メトキシチ
オフェノールの代りに、２−アミノ−５−メチルチオフ
ェノール、Ｐ−ベンゾキノンの代りに２−メチル一旦−
ベンゾキノンを用いて、表記の混合物を得た。シリカゲ
ルを用い、ＣＨ２（１４２中１０％ＦＪｔＯＡｃ溶液で
流出したクロマトグラフィーを行い、最初に、２．７−
シメチルー３Ｈ−フエノチアジンー３−オンを得た。ｍ
、ｐ、１７７℃ 元素分析値： 計算値：　Ｃ，６９，７０：Ｈ１４６ｏ；Ｎ、５．８１
：Ｓ、１３．２９゜ 実測値：Ｃ１６９゜５１；Ｈ，４，８２；Ｎ、５７８；
ｓ、１芝２７　及び 二番目に１，７−シメチルー３Ｈ−フェノチアジン−３
−オンを得た。ｍ、ｐ、１６８−１７０　℃　。

元素分析値： 計算値：Ｃ，６９，７０；Ｈ１４，６０：Ｎ、５．８１
；Ｓ、１３．２９　。

実測値：Ｃ，６９，５９；Ｈ１４６３；Ｎ、５．８０：
Ｓ、１３．４０ 実施例１ｏの方法に従い、２−アミノ−３−メトキシチ
オフェノールの代りに２−アミノル５−フルオロチオフ
ェノール、Ｐ−ベンゾキノンの代りに２．６−ジクロロ
−Ｐ−ベンゾキノンを用い、上記化合物を得た。ｍ、　
ｐ。

２５６、−２５８　℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ，４８，０２；Ｈ，１，３４：Ｎ、４．６８
　；Ｓ、１０．６８　； Ｆ１６３３；α、２３．６２ 実測値：Ｃ，４７，９３：Ｈ，１，４２：Ｎ、４．６３
　；Ｓ、　１０．７５　；Ｆ、６４２：α、２３８０ 実施例１０の方法に従い、２−アミノ−３−メトキシチ
オフェノニルの代りに２−アミノ−５−フルオロチオフ
ェノール；Ｐ−ペンツキノンの代りに２，５−ジクロロ
−Ｐ〜ペンツキノンを用いて、表記化合物を得た。

ｍ、ｐ、２４５−２４７℃ 元素分析値： 割算値：　Ｃ，４８，０２；Ｈ，１，３４：Ｎ１”６３
３、 実測値：Ｃ，４８，２０：Ｈｌｌ、１４　：Ｎ、６．２
０ 実施例１０の方法に従い、２−アミノル３−メトキシチ
オフェノールの代りに、２−アミノ−５−メチルチオチ
オフェノール；Ｐ−ベンゾキノンの代りに２−メトキシ
−Ｐ−ベンゾキノンを用いて、表記化合物を得た。

ｍ、ｐ、２２２−２２４℃ 元素分析値゛ 計算値°Ｃ１５８，１１：Ｈ，３，８３；Ｎ、４．８４
；Ｓ、２２．１６　。

実Ｉ１１り値：　Ｃ１５８，２８；Ｈ，４，２４；Ｎ、
４．６２　；Ｓ、２２．０２゜ ジン−３−オン及び２．４−ビス（トリフルオロ−メチ
ル）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン アセトニトリル（１４０ｍｌ）に溶かした、３Ｈ−フェ
ノチアジン−３〜オン（ＸＯ＆）、ヨウ化トリフルオロ
メチル（ＳＯ，？）、ピリジン（４０ｍｌ　）を溶かし
た溶液を４５０ワツトランプで３日間照射した。揮発性
物質を真空下留去し、残すを、シリカゲルにて、５チＥ
ｔＯＡｃ／ＣＨ２Ｃｌ２で溶出したクロマトグラフィー
で精製した。最初に２，４−ビス（トリフルオロ−メチ
ル）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン（６５ｏ　ｍｙ
　）を得た。　ｍ、　ｐ、１７３−１７５℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ，４８，１４：Ｈ，１，４４：Ｎ、４．０１
；Ｓ、９．１８： Ｆ１３２．６４ 実測値：Ｃ，４８，２５：１１．１７２；Ｎ、　４．０
０　：Ｓ、　９．２８　：Ｆ、３２．５１ 次に４−トリフルオロメチル−３Ｈ−フェノチアジン−
３−オンを得た。（］、、　７６　ｇ　）、ｍａｐ。１
８４−１８５℃ 元素分析値。

割算値：Ｃ１５５５１；Ｈ１２１５； Ｎ、　４．９８　：Ｓ、　１１．４０　；Ｆ、２０．２
７゜ 実測値゛Ｃ１５５，６０：　Ｈ１２１４；Ｎ、５．２２
；Ｓ、１１．４３； Ｆ、　２０．４　’１　。

実　施　例　２１ ４−７セチルー３Ｈ−フェノチアジン−３−オン ベンセン（２４０ｄ）に溶かした３　Ｈ−フェノチアジ
ン−３−オン（２ｇ）及びアセトアルデヒド（３２ｍｌ
　）の溶液を４５０ワツトランプで２日間照射した。揮
発性物質を真空上留去し、残すをシリカゲルにて、　２
５ｅＩ）ＥｔＯＡｃ　／ヘキサンで流出したクロマトグ
ラフィーを行い目的化合物を得た。ｍ、ｐ、２２２℃ 元素分析値゛ 計算値’Ｃ，６５，８７：Ｈ１３５５；Ｎ、５．４９；
Ｓ、１２．５６゜ 実測値：Ｃ１６５８８；Ｈ２ＢＯ３； Ｎ、５．３０；５１１２．７０ 実施例　２２ ４−ブロモ−２，７−シメトキシー３Ｈ−フェノチアジ
ン−３−オン 工程１：２−メトキシ−Ｐ−ペンツキノン水（８リツト
ル）に溶かした水酸化ナトリウムの溶液にバニリン（２
，４３２に９）を加えた。

水浴中１０℃に冷却し、過酸化水素水（３０％）（２，
４リツトル）を、反応混合物の温度が３０℃以下になる
ようにして加えた。滴加後（約２時間）、反応混合物を
、水（４リツトル）及び酢酸（６’４０ｄ）中の過ヨウ
素酸ナトリウム（８８０ｇ）懸濁液中に、水浴で１０℃
冷却しながら３時間かけて加えた。

（反応混合物の温度は３５℃以下に保つ）。

沈澱を濾過し冷水で洗浄、次にエタノール／ヘキサン（
１：１）で洗浄した。’／ｌ１−ｉ：合物を風乾し表記
化合物を得た。（１，９Ｋｙ）。ｍ、ｐｌ　４　４　−
　１　４　７　℃ 工程２２−アミノ−５−メトキシチオフエ８Ｎ水酸化カ
リウム（１３リツトル）の溶液に、２−アミノ−６−メ
ドキシヘンソチアソール（，７５（ｊｇ）を加え、混合
物を１８時間還流しだＯ溶液に、講Ｉ−１αを７Ｊｌｌ
えて１）ＩＩ　８．０にし、次に酢酸を力口えてｐＨ６
，０にした。形成した沈澱をｒ取し水洗して表記化合物
を得たが、これを直ちに工程：うに用い／ζ。

工程３２，７−シメトキシー３　ＩＩ−フェノメタノー
ル（８リツトル）中の２−メトキシ−Ｐ−ペンツキノン
（１，１５に９）（］二不呈１）の懸濁液にメタノール
（６リツトル）中の２−アミノ−５−メトキシ−チオフ
ェノール（工程２より）の懸ｌ′Ｉｉ液を少しずつ加え
た。

反応混合物を室温で１５分間攪拌し、濾過して得た固形
物をメタノール（８リツトル）で洗浄した。単離して得
た生成物をＤＭＦ（１６リツトル）中で、２時間洗浄後
、濾過して風乾した。粗生成物を熱ＤＭＦ（１，６リツ
トル）（１３０°　−１４０℃）に溶かし、セライトを
通して濾過しだ。ｒ液を室温に冷却し、出来た結晶を濾
過しだ。メタノール（８リツトル）で洗浄し風乾して表
記化合物を得た（７０３．！／）。ｍ、ｐ、２３７　２
３８℃工程４４−フロモー２，７−シメトキシー３１（
−フェノチアジン−３−オン 酢酸（７５リツトル）中の２，７−シメトーＦ　シー３
　Ｈ−フェノチアジン−３−オン（２５０ｇ）（工程３
）の懸濁液に、酢酸（２８リツトル）に溶かした臭素（
２８０ｇ）の溶液を３０分以上かけて加え、２時間攪拌
した。メタノール（１２リツトル）を力［」え、黒色性
よ液が橙色懸濁液に変色するまで攪４１した。次に沈澱
を濾過し、メタノールで洗ａ１した後、風乾して目的化
合物を得た（３１２ｇ）、ｍ、ｐ、２６０°　−２６１
℃ 元素分析値 計Ｈ１直°Ｃ１４７，７４：Ｈ１２８６；Ｎ、３．９８
：Ｓ、９．１０； １３ｒ、２２．６９ 実測値”Ｃ１４７，７４：Ｈ１２８１：Ｎ、３．９０　
：　Ｓ、９．０２； Ｂｒ、２２３７ 実　施　例　２３ ４−クロロ−２−エトキシ−３Ｈ−フェノチアジン−３
〜オン及び４−クロロ−２，７−ジェトキシ−３Ｈ−フ
エノチアジン−３−オン 無水エタノール（７５ｍｅ　）中に金属ナトリウム（５
０６〜）を溶かし、４−クロロ−３Ｈ−フェノチアジン
−３−オン（’４．９５　、！ｉ＋）を加えて、室温で
１晩攪拌した。溶媒を真空下留去し、残すをアセトン（
５００ｍｌ　）中で１時間攪拌した後濾過しだ。ｉｔを
留去し残すを、シリカゲルにて、５　％　ＥｔＯＡｃ　
／　トルエンで流出したカラムクロマトグラフィーにて
精製し、最初に４−クロロ−２〜エトキシ−３Ｈ−フェ
ノチアジン−３−オン（１，３３ｇ）を得た。ｍ、ｐ、
１８８−１８９’Ｃ 元素分析値： 言ト算１直　：　Ｃ、５７，６３；Ｈ、３４５；Ｎ、４
．８０；Ｓ、１０９９： α、１２１５ 実ＩｊＩｌｊ１直　Ｃ、５７，６６；Ｈ、３５４：Ｎ、
４．８１；Ｓ、１１．１６； α、１２０２ 第２番目に４−クロロ−２，７〜ジェトキシ−３Ｈ−フ
ェノチアジン−３−オン（１１０ｍｙ　）を得た。ｍ、
ｐ、２２７　２２８℃元素分析値： 計算値：Ｃ，５７，２２：Ｈ，４２０：Ｎ、４．１７：
Ｓ、９．５５； α、１０．５６　。

実ｉｌｌすｆ直　Ｃ、５７，１９＋　Ｊｌ　、４．　Ｊ
　５　：Ｎ　、　４．０　７　；　Ｓ、　９．６　２　
：ＣＩ、ｌ　（１，６１。

ち工こ　施　７ｆ１２４ ２−（ｎ−ブチルチオ）　−３０−フェノチアジン−３
−オン ７５　ｍｅのメタノールに溶かした３　Ｈ−フェノチア
シン−３−オン（０，６４，９＋に、トリエチルアミン
（１，０ｍＪ）及びＩ７−フタンチオール（０，５８Ｉ
ｎｅ）を加えた。イ昆合１勿を雪←、ｍで７１８時間攪
ゼ１し、２，３−フクロロー５，６−シシアノー１，４
〜ヘンツキノン（Ｑ、　６７ｇ）を加えた。混合物を２
時間、′シ鍮１１１、で攪拌し真空上溶媒留去しノ乙。

残すを中性アルミナ（Ａｃｔ　ＩＩＩ　）にて、１５　
％　Ｆ、ｔＯΔＣ／ヘキサンで流出のクロマトクラフィ
ーにより精選し表記化合物を得た。ｍ、ｐ、　１３３℃ 元素分析１直： 言１η　イ直　Ｃ、６３，７８；　Ｉ（、５０２；Ｎ、
４．６５ 実」り値　Ｃ，６３，６１；Ｈ１５０４；Ｎ　、　４５
１ 実　施　例　２５ ４−（ｎ−ブチルチオ）−３１１−フェノチアジン−３
−オン ２０　ｍｅのＴ　ＩＩ　Ｆに溶かしたフェッチアシン−
３−オン（ｏ、ｚｔ、ｙ＋の、＠液：てトリエチルアミ
ン（０，２８ｍＪ）及Ｃ−ｎ〜ブタンチオール（０，２
ｍｅ　）を力■えた。イ昆合物を１５時貫二竣、流した
後、室１品に冷却した。２，３−フクロロー５，６−ジ
シアツーｌ、４−ヘンツキノン（ＤＤＱ）＋０．２２　
ソ　ノ　を　力こえ　、２５　Ｃて　２時間攪拌した。

溶媒を真空下５留去し、残すを中性アルミナ（Ａｃｔ　
ＩＩＩ　）　’ｒτて、１５　’％　ＥｔＯＡｃ／ヘキ
サンて流出したクロマトクラフィー：てより精製し、表
記化合物を得た。ｍ、ｐ、７２℃元素分析イ直　゛ 計算値；Ｃ１６３，７８：Ｈ１５０２；Ｎ　、　４０５
　；Ｓ　、　２　】　２４実♂１１値’Ｃ，６３，８３
；Ｈ１５０７；Ｎ、４．８６：Ｓ、２１．０６ 実　施　例　２６ ４−（ｎ−ブチルチオ）−２−メチル−３Ｈ−フェノチ
アジン−３−オン １２ｍ１のジクロロエタンに溶かした２−メチル−フェ
ノチアジン−３−オン（０，２３＆）の溶液に、トリエ
チルアミン（０，８ｍｇ）、ｎ−ブタン−チオール（０
，７ｍｌ　）を加えた。混合物を室温で７２時間攪拌し
、２，３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ペン
ツキノン（０２２ｇ）を加えた。混合物を室温で２時間
攪拌した後、溶媒を真空下留去した。

残すを中性アルミナ（Ａｃｔ　ＩＩＩ　）にて、１５％
ＥｔＯＡｃ　／ヘキサンで流出のクロマトグラフィーに
て精製し、表記化合物を得た（１２０〜）。

ｍ、ｐ、９７℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ，６４，７５：Ｈ２Ｓ、４３　；Ｎ、４．４
４ 実測値：Ｃ，６４，６２；Ｈ２Ｓ、５３　：Ｎ　１４．
４３ 実施例２７ ２−８−グルタチオニル−３Ｈ−フェノチアジン−３−
オン フェノチアジン−３−オン（０，２２ｇ）、トリエチル
アミン（ｏ、４１＊）、及びグルタチオン（０，３ｇ）
の混合物を１，２−ジクロロエタン（１２ｍ７り中室温
で５時間攪拌した。

溶媒を真空下留去し、残すを水に溶かして濾過しだ。Ｐ
ｔｉ、を真空上濃縮し、ＸＡＤ樹脂を用い、水で流出し
たクロマトグラフィーを行い、表記化合物を得た。

４−クロロ−２−８−グルタチオニルフェノチアジン−
３−オン 実施例２７の方法に従い３Ｈ−フェノチアジン−３−オ
ンの代りに４−クロロ−３，Ｈ−フェノチアジン−３′
−オンを用いて表記化合物を得た。

実　施　例　２９ ５Ｈ−ペンツ〔ａ〕フェノチアジン−５−オン 実施例１０の方法に従い、２−アミノ−３−メトキシチ
オフェノールの代りに２−７ミノチオフエノール：Ｐ−
ペンツキノンの代りに１，４−ナフトキノンを得いて表
記化合物を得た。１η、ｐ、１７６−１７７℃ ６−クロロ　５Ｈ−ペンツ〔ａ〕フェノチアジン−５−
オン 実施例２の方法に従い、３Ｈ−フェノチアジン−３−オ
ンの代りＶＣ５Ｈ−ペンツ〔ａ〕フェノチアジン−５−
オンを用い表記化合物を得た。ｍ、ｐ、２３０−２３１
℃ ６−メチル−５Ｈ−ペンツ〔ａ〕フェノチア実施例１Ｏ
の方法に従い、２−アミノ−３−メトキシチオフェノー
ルの代りに２−アミノチオフェノール；ｐ−ペンツキノ
ンの代りに２−メチル−１，４−ナフトキノンを用いて
表記化合物を得だ９ｍ、　ｐ、１．８１℃元素分析値 言ｔ３’Ｅ（ｆｆｊ、：　Ｃ、７３，６２，：　Ｈ，４
，００；Ｎ、５．０５：Ｓ、１１５６ 実４【リイ直　°　Ｃ、７３，７７：Ｈ、４１６；Ｎ、
４９９　；　Ｓ、１１６９ 実　ＩＪ＆　例　３２ １−ヒドロキシ−６−メチル−５１（−フェノチアジン
−５−オン 実がＨ９：ｊ　１　’ｏの方法に従い、２−アミノ−３
−メトキシチオフェノールの代りに２−アミノチオフェ
ノール；ｐ−ヘンツキノンの代りに５−ヒドロキシ−２
−メチル−１，４−ナフトキノンを用いて表記化合物を
得た。

ｍ、ｐ、２２６　２２８℃ 元素分析値 言１　Ｗ　イ直　Ｃ，６９，６１：Ｈ、３７８；Ｎ、４
７７：Ｓ、１０９３ 実」り値：Ｃ１６９，６６；　Ｈ１３，９０：Ｎ、４６
６　；ｓ；　１０．７７ 実　施　例　３３ １−メトキシ−６−メチル−５Ｈ−フェノチアジン−５
−オン ＤＭＦ　（２０ｄ）中の１−ヒドロキシ−６−メチル−
５Ｈ−ベンソー〔ａ〕フェノチアジン−５−オン（実施
例３２より）（５００ｍｇ）及び、ヨウ化メチル（２ｒ
ｎｌ）の懸濁液にカリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（５０
０’Ｉ’ｄ　）を加えた。室温で３０分後、ＥｔＯＡｃ
　（２５Ｑｍ／りを加え、次に水（２００ｍｅ　）　を
加えた。水層を除き、有機層を乾燥して留去した。残す
をエーテルで処理し濾過した。風乾し表記生成物を得た
（　４２０　ｍＶ　）　。ｍ、　ｐ、　１７０°−１７
１℃元素分析値： 計算値　Ｃ，７０，３４：Ｈ，４２６；Ｎ、４．５６：
Ｓ、１０４３ 実測値：Ｃ，７０，３７：Ｈ，４４４：Ｎ、４．４５：
Ｓ、１０５２ 実　施　例　３４ ４−ヒドロキシ−３Ｈ−フェノチアジン−孕−オン−５
，５−ジオキシド ２％硫酸水溶液（２５ｒｎｌ）中の３−ヒドロキシ−１
０Ｈ−フェノチアジン−５，５−ジオキシド（］、、７
５，９．７ミリモル）の懸／ｖｉＪ液に、水（２５ｄ　
）　Ｋ溶かした８０％亜塩素ナトリウム溶液を室温で加
えた。混合物を１５分攪拌して、生成した赤澄色沈澱を
濾過し粗生成物（１，７３，９）を得た。ＤＭＦ−メタ
ノールで再結晶して精製した。ｍ、ｐ、２６６℃（分解
）。

元素分析値： 計算値：Ｃ１５５，１６；Ｈ１２７ｏ；Ｎ、５．３６　
：Ｓ、　１２．２７ 実１ｆｌｌｌ　（直：Ｃ，５４，６８；Ｈ，２，７６：
Ｎ、５．３８；Ｓ、１２．４７ ４−クロロ−３Ｈ−フェノキサジン−３−オン 酢Ｉ！２　（２５ｍｅ　）中て溶かした１２ｇの３　Ｈ
−フェノキサジン−３−オンの溶液に、Ｋ２Ｃｒ２０□
（３，７ｇ）を加えた。酢酸中に溶かした塩素の溶液を
懸７蜀液に適加した。ＴＬＣて、チェックし出発物質が
消去した後、反応混、４物を２００　ｍｇのト■２０中
に注ぎ入れた。出来た沈澱を濾過し、（１，２Ｆ）、シ
リカゲルにてクロマトグラフィーを行って表記化合物を
得た。

元素分析１直。

言−１算　値　°　Ｃ、６２，２２；　１１　、　２６
　１　；α、１５．３０゜ 実測値：Ｃ１６２，１０；　Ｈ１２７５；α、１５２４ 実　施　例　３６ ２．４−ジ−ｔ−フチルー１　ｆＩ−フェノチアジン−
１−オン ２０　ｍｅのエーテルに溶かした４、４．９の３゜５−
ジ−ｔ−ブチル−１，２−ペンツキノンの溶液に、５Ｔ
ｎＩ２のエーテルに溶かした１２５ｇの２−アミノチオ
フェノールの溶液を加えた。２５℃で１時間攪拌後、反
応混合物を留去する。残すを、シリカケルにＣ、ペンセ
ン中２係酢酸エチル溶液で流出したフラッシュクロマト
グラフィーにより精製し、８００　ｍｙの表記化合物を
暗青色板状晶として得た。

ｍ、ｐ、１３７　１４１℃ 元素分析値゛ 旧算（直　：Ｃ，７３，８１；Ｈ，７１２；Ｎ、４．３
０　；　Ｓ、　９．８５ 実」リイＬ叙　：　Ｃ、７３，７７；　Ｈ、７，３３：
Ｎ、−１３３；Ｓ、９．８５ 実　栴　例　３７ ４−ブロモ−１，７−シメトキシー３Ｈ−フェノチアジ
ン−３−オン 酢酸（９ｍｌ　）中の、１，７−シメトキシー３Ｈ−フ
ェノチアジン−３−オン（３００ｍｌ）の懸濁液に、酢
酸（１，９２ｍｅ　）中Ｂｒ２の０６：５Ｍ溶液を加え
た。１５分後、メタノールを加え、出来た固形物濾過し
エーテルで洗浄した。

風乾し表記化合物を得た（　３５３　ｍＶ　）。

ｍ、ｐ、２６７〜２７０℃（分Ｍ）。

実　施　例　３８ ４−クロロ−１，７−シメトキシー３Ｈ−フェノチアジ
ン−３−オン及び２．４−ジクロロ−１，７−シメトキ
シー３Ｈ−フェノチアジン−３−オン 酢酸（２４ｍｅ　）中の１，７−シメトキシー３Ｈ−フ
ェノチアジン−３−オン（８００ｍｉ＋）の懸濁液に酢
酸（３１ゴ）中のＣ１２の１１５Ｍ溶液を加えた。１５
分後、メタノールをカ１１え、混合物を濾過した。エー
テルで洗浄（−１風乾して表記の２種化合物を得だ（７
００ｍＷ　）。

シリカケルカラムを用い、（ＥｔＯＡｃ　：　ＣＨ２１
１Ｊ２．１９）クロマトクラフィーを行って精製し、４
−クロロ−１，７−シメトキシー３Ｈ−フェノチアジン
−３−オン。ｍ、　ｐ、　２７８−２８０℃（分解） 元素分析値“ 割算値：Ｃ１５４，６４：Ｈ１３２８；Ｎ、　４．５５
　；Ｓ、１０４２　： α、　１１５２ 実測値：Ｃ１５４４；　Ｈ１３，２６；Ｎ、４６２：Ｓ
、１０５４： α、　１１４８ 及び２，４−ジクロロ−１，７−シメトキシー３Ｈ−フ
ェノチアジン−３−オン、ｍ、　ｐ。

２５９−２６０℃（分解）　、　ｍ／ｅ　３４１を得た
。

実　施　例　３９ ７−メドキシー２−（４−メチルピペラジン−１−イル
）−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン ＤＭＦｆ２０ｍｅ）中の７−メドキシー３　Ｈ−フェン
チアジン−３−オン（］、、　２　、！７　）及びＮ−
メチルピペラジンＨｃｔ　（３，４ｇ）の７昆合物を１
００℃で３時間加熱した。次（でＮａＩＯ４（１ｇ）を
加え、反応混合物を１００℃で１時間加熱した。反応混
合物中に氷水を加え、次に酢酸エチルを加えた。水層を
取り、濾過して得たＰ液をに、Ｃｏ、て塩基性にし／こ
。酢酸エチルで抽出し、有機層を留去した。残すをＣＨ
２（’／’２に溶かし乾・燥して留去すると、粗最終生
成物（＋２．！７）が得られた。シリカケルを用い、１
０　％　ＭｅＯＨ／　ＣＨ２α２て流出しだクロマトク
ラフィーにより精製し、表記化合物を得た。ｍ、ｐ、２
Ｑ８−２０９℃ 実　カイｉ　１２リ　４０ ４−フロモー７−メドキシー２−（４−メチルピペラジ
ン−１−イル）３１（−フェッチ酢酸（１０ｍｅ　）中
の７−メトキシ　２−（４−メチルビペラジン−１−イ
ル）　−３Ｈ−フェッチアシン−３−オン（５００ｍｙ
　）の町ｌ蜀液に、Ｑｌ酸（５ｍｌ　）に溶かした臭素
の溶液（０，５Ｍ　）を力１１え、５分間攪４′１シた
。ヘキサン（１００ｍｅ　）を力１え、出き／コｃ尤し
’Ｄ　’：ｃ　Ｐ　ｉＭした。これを、Ｋ２Ｃｏ、水溶
液（５０ｍｅ　）、ＥｔＯＡｃ　（１００ｍ／り　、メ
タノール（’２０ｍ／）中に懸ｌ蜀し、１５分間攪拌し
た。θ〒過し層を分離後、有機層を食塩水で洗浄した。

乾燥し留去して表記化合物を得た。（１９０ｍｙ　）ｍ
、ｐ、２０９　２１．０℃（分１！７１　）実　施　例
　４１ ４−ブロモ−２，７−シメトキシー３Ｈ−フェッチアシ
ン−３−オン−５，５−ジオキシド 工程１４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２゜７−ジメトキ
シ川ＯＨ−フェッチ 酢酸エチル（２リツトル）及Ｃ−水Ｃ１リットル）のイ
昆液中つ４−クーロモー２．フーシメトキシー３１−（
−フェノチアジン−３−オン（１００ｇ）の懸濁、液（
て、面性酸水素す１リウム（２００ｇ）を攪拌しなから
１度に力ｉえた。燈色反応混合物を窒素気流下１５時間
攪拌した。出来た白色／昆合物を濾過し、同形′吻を窒
素気流下で水洗し、化合物の空気酸化を防いだ。湿潤物
として、表記化合物を（１３゜ｇ）得た。氷晶はそのま
１次の工程（工程２）に用いた。元素分析用試料は風乾
した。

ｍ、ｐ、１８５℃ 元素分析値。

計算値°Ｃ１４７，４７：　Ｉｌ、：う４２：Ｎ　１３
．９５　：　Ｓ　、　９．０５　；Ｂｒ、２２．５６ 実測値　Ｃ１４７，２１；Ｈ１３３９：Ｎ、　３．７４
　：Ｓ、　８．７６　：Ｂｒ、２２．４４゜ 工程２３−アセトキシ−４−ブロモ−２゜７−シメトキ
シー１０−１１−フェノ 湿潤４−フロモー３−ヒドロキシ−２，７−シメトキシ
ー１０１■−フェノチアジン（１３０ｇ）（工程１より
）をピリジンｆ２３０ｒｎｌ）中に懸濁した。混合物を
水浴中０℃に冷却し、無水酢酸（，１９’　５　ｍｅ　
ｌをゆっくり加えた。室温で１／２時間、溶液を攪拌し
た。混合物を減圧下濃縮し最初の１／３量にした。エー
テル゛ヘキサン、１：１（７００ｒｎ！、）を加えると
多量の結晶が析出した。これを濾過し、エーテルで洗浄
して風乾すると、５１４Ｉの純、３−アセトキシ−４−
フロモー２゜７−シメトキシー１０Ｈ−フェノチアジン
が得られた。母液を再び留去し、エーテル及びヘキサン
を加えると３６．３７ｇの粗３−アセトキシー４−ブロ
モ−２，７−シメトキシー１０Ｈ−フェノチアジンが更
に得られた。

ｍ、ｐ、２０１　２０３℃ 元素分析値 計算値：Ｃ，４８，５０：Ｈ，３，５６：Ｎ、３．５３
：Ｓ、８０９ 実１１１１値　Ｃ１４８，３１：Ｈ１３，４７；Ｎ、３
．４７　：　Ｓ、　８．００ 工程３３−アセトキシ−４−ブロモ−２゜７−シメトキ
シー１０Ｈ−フェッチ ＣＨ２α２　、’　ＭｅＯＨｌ（１：　１）（５ｏｏｒ
ｎ１．）中に懸濁した３−アセトキシ−４−ブロモ−２
゜７−シメトキシー１０Ｈ−フェノチアジン（２０ｇ）
（工程２より）の懸？蜀液に、ｍ−クロロ過安息香酸（
２６，０ｇ）を加えた。反応混合物は〔σちに暗褐色を
呈し７．５位におけるスルホキシド中間体に対応するｒ
？ｊ　色比澱物が形成された。混合物を１８時間力１１
熱還流した後、固形物を濾過してエーテルで洗浄した。

このものはスルホキシドが混在している為、同形物をエ
タノール　１．２−ジクロロエタン（５００ｍｅ　）中
に懸ン蜀し、１３５１のｍ−クロロ過安息香酸を力１ノ
えてＩ　ＩＱ　（１５時間）加熱還流した。固形物を濾
過し、エーテルで洗浄物風乾し１３０ｇの：３−アセト
キシ　４−フロモー２，７−シメトキシー１０　Ｈ−フ
ェッチアジ′−／−５．５−ジオキシドを得た。

ｍ、ｐ、　２６０℃ 元素分析値゛ 言」　算　イ直　Ｃ、４４８７：　■１．３２９：Ｎ、
３２７；Ｓ　、　７４９ 実測値　Ｃ１４４８２：Ｈ１３２１； Ｎ　、　３．１８；Ｓ、７．６７ 工程４４−ブロモ−３−ヒドロキシ−２゜７−シメトキ
シー１０■１−フェノチ アジン−５，５−ジオキシド メタノール（１０５ｍｌ）中にｐｉ蜀した３−アセトキ
シ−４−ブロモ−２，７−シメトキシー１０１１−フェ
ノチアジン−５，５−ジオキシド（１０，０，？）の懸
？蜀液に、２Ｎ水酸化ナトリウム（７４ｍｅ　）を窒素
気流下加えた。

２０分後、１０％ｖ／ｖ酢酸水溶１（２５０ｍ６＋を加
えて混合物を酸性にすると多量の化合物が沈澱した。／
昆合物を水ｉ　１０５　ｍｌ　）で希釈し、固形物をＥ
過しだ。これを水及びエーテルで洗浄しデシケータ−中
で乾燥して、表記化合物を定量的に得た。ｍ、ｐ、２５
２　２６０℃（分解）。

工程５４−ブロモ−２，７−シメトキシー３　Ｈ−フェ
ノチアジン−３−オン− ５，５−ジオキシド ＴＨＦ（１０諦）中に懸濁しだ４−ブロモ−３−ヒドロ
キシ−２，７−ジメトキシ−１０Ｈ−フェノチアジン−
ｓ、５−ジオキシド（工程４より）、（１ｇ）の懸濁液
に２゜３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４−ベン
ツキノン（１１７Ｉ）を攪拌下加えた。

１５分後、混合物を濾過し、固形物をエーテルで洗浄し
空気乾燥した。固形物を、シリカゲル層中、ＣＨ２α２
　：　ＥｔＯＡｃ　、　１　：　ｌ　テＦＡすせ、表記
化合物を得た。（３’００■）　、　ｍ、　ｐ。

２２８−２３０’Ｃ（分解χ、ｍ／ｅ　３８３実　施　
例　４２ ２．７−シメトキシー４−（４−メチルピペラジン−１
−イル）　−３Ｈ−フェノチアジン−３−オン−５，５
−ジオキシド ＴＨＦ　（１０ｄ）中に懸濁した４−ブロモ−３−ヒド
ロキシ−２，７−シメトキシー１０　Ｈ−フェノチアジ
ン−５，５−ジオキシド（１ｇ）の懸濁液に、２．３−
ジクロロ−５，６−シシ７ノー１．４−ペンツキノン（
１，１７，９）を攪拌下加えた。２０分後、Ｎ−メチル
ピペラジン（１，４４ｍ／りをゆっくり加えた。２０分
後、混合物にヘキサンを加え、出来た沈澱を濾過しだ。

これをエーテルで洗浄後、風乾した。ＣＨ２α２：　Ｍ
ｅＯＨ（９，５：　０．５）を流出液としてクロマトグ
ラフィーを行い、精製して表記化合物を得た。（２４２
ｍＦ）。

ｍ、ｐ、２６１℃（分解） 元素分析値。

計算値：Ｃ，５８６７：Ｈ１５８３； Ｎ、１０．８０；Ｓ、８２４ 実測値；Ｃ１５８，７３；　Ｈ，５，６７：Ｎ、１０．
８３；Ｓ、８５６ 実　施　例　４３ ４−ヒドロキシ−２，７−シメトキシー３Ｈ−フェノチ
アジン−３−オン−５，５−ジオキシド ＴＨＦ（１０ｍ／ｌに懸濁した４−ブロモ−３−ヒドロ
キシ−２，７−シメトキシー１゜Ｈ−フェノチアジン−
５，５−ジオキシド（１００〜）の懸濁液に水１０．１
ゴ）及び２゜３−ジクロロ−５，６−ジシアノ−１，４
−ベンソキノン（ｏ、ｘ２＆）を攪拌しながら加えた。

２０分後、ヘキサンを加え、固形物を濾過しだ。エーテ
ルで洗浄し、風乾して表記化合物を得だ。ｍ、ｐ、３３
３−３３５℃（分解）。

実　施　例　４４ ■、４−ビス（ｌ−プロピルアミン）−３Ｈ−フェノチ
アジン　３−オン−５，５−ジオキシド ＴＨＦ（５０ｍｅ）に溶かした３−ヒドロキシ−１０Ｉ
］−フェノチアジン−５，５−ジオキシド＋９８９屑グ
）の溶液に２，３−シクロロー５，６−シシ７ノー１，
４−ヘンツキノン（１，８２，！？）を加えた。出来た
緑色混合物を室温で３分攪拌しｎ−プロピルアミン（２
，３６，９）を加えた。混合物を２０分攪拌後濾過しだ
。Ｆ液を留去し、残すを、シリカケルにて、酢酸エチル
　ジクロロメタン、ｌ：２０を用いて流出したクロマト
グラフィーにより精製し表記化合物を、純固形物として
得た（６０６ｍＦ）、ｍ、ｐ、１７４−１７６℃元素分
析値。

言１算イ直　：Ｃ，６０，１４；Ｈ、５，８９：Ｎ、　
１１．６９　；Ｓ、　８．９２ 実測値゛Ｃ１６００８；　ＩＩ、５９３；Ｎ、１１．８
０：Ｓ、８．７１ １．４−ビス（４−メチルピペラジン−１−イル）−３
Ｈ−フェノチアジン−３−オン−実施例４４の方法に従
いｎ−プロピルアミンの代りにＮ−メチルピペラジンを
用いて表記化合物を得た。トルエン−ヘキサン混液て結
晶化し赤色結晶を得だ。ｍ、ｐ、　２４７−２４９℃（
分解層 元素分析値 計算値　Ｃ１５９，８４；Ｈ，６，１６：Ｎ、　１５．
８６　：　Ｓ、　７．２６実測値：Ｃ，５９，９８：Ｈ
，６３５：Ｎ、　１５．５８　：　Ｓ、　７．１ ６−（１−プロピルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ［’ａ］フ
ェノ阜アジアジン−５−オン−７−ジオキシド 工程１：５−アセトキシー１２Ｈ−ベンゾピリジン（１
１５ｒｎＩＶ）中に溶かした５−ヒドロキシ−１２Ｈ−
ベンツ’Ｊａｍ）フェノチアジンＣ５，０，！９）の溶
液に攪拌下、無水酢酸（４８ｒｎ１．）を加えた。反応
は発熱反応であり、冷却せず３０分攪拌を続けた。混合
物を水浴で１０℃に冷却し、黄色結晶を濾過した。エー
テルで洗浄して表記化合物を得た。（２３４ｇ）。生成
物は酢酸エチルで再結晶した。

ｍ、　’ｐ、１”８５．７１　’８６℃工程２：５−ア
セトキシ−１２Ｈ−ベンゾ［ａ〕フェノチアジン〜７，
７−ジ オキシド ジクロロメタン（１２５ｍ１．）に懸濁した５−アセド
キシー１２．Ｈ−ベンゾ〔ａ〕フェノチアジン（１０，
！７）の懸濁液に、メタノール（１２５ｄ）に溶かした
ｍ−クロロ過安息香酸（１８，９）の溶液を加えた。混
合物を２，５時間還流し、室温に冷却した。不溶固形物
を濾過して、目的のスルホン（８，６ｇ）を得た。

固形物はＴＨＦで再結晶した。ｍ、ｐ、２８４−２８７
　℃ 元素分析値： 計算値：Ｃ１６３，７０；Ｈ，３，８６：Ｎ、　４．１
３　：　Ｓ、　９．４５ 実測値：Ｃ，６３，６７；Ｈ，３，８２：Ｎ１４．２０
　：Ｓ、９．４４ 工程３：５−とドロキシ−１２）Ｉ−ベンツ［ａ］フェ
ノチアジン−７，７−ジ オキシド メタノール（２００ｒｎ１．）に懸濁した５−アセトキ
シ−１２Ｈ−ベンゾ〔ａ〕−フェノチアジン−７，７−
ジオキシド（６，ｅｒ”！９　＞の懸濁液に、窒素気流
下、２Ｎ水酸化ナトリウム水（１’３２ｍ）を加えた。

混合物を室温で７分攪拌し、１０％酢酸（２００ｍｌり
及び水（３’Ｏｔ７！’）を加えた。１０分間攪拌後、
混合物を濾過し表記化合物を桃色固形物として（５，６
８，、！９）得た。固形物をＴ　ＩＩ　Ｆで再結晶した
。ｒｉｔ、ｐ、３３４℃（分解） 元素分析値： 計算値：Ｃ，６３，７０；Ｈ１３，８６：Ｎ、　４．１
３　；Ｓ、　９．４５ 実測値：　Ｃ１６３，６７；Ｈ，３，８２；Ｎ１４．２
０　；　Ｓ、　９．４４ 工程４：６−（１−プロピルアミノ）−５Ｈ−ベンゾ〔
ａ〕フェノチアジン−５ −オン−７，７−ジオキシド ＴＨＦ（１０ｍｇ）に懸濁させた５−ヒドロキシ−１２
Ｈ−ベンツ［ａ）−フェノチアジン−７，７−ジオキシ
ド（５，９４ｍＶ）の懸濁液に、２，３−ジクロロ−５
，６−ジシアノ−１，４−ベレソキノン（１，０２１ｇ
）を加えた。混合物を室温で２分間攪拌した後、ｎ−プ
ロビルアミン（０２ｒｎｌ）を加えた。０．５時間攪拌
を続け、混合物を留去した。残すに５０−のジクロロメ
タンを加え、１５分間攪拌して濾過した。涙液を留去し
、残すを、トルエン及びヘキサン混液で再結晶し表記化
合物を赤褐色結晶として得た（４４２■）。

ｍ、ｐ、１４９−１５１℃（分解） 元素分析値： 計算値：Ｃ１６４，７５：Ｈ１４５８；Ｎ１７．９５　
ＳＳ、９．１０゜ 実測値：Ｃ１６４，６６；Ｈ１４，４８：Ｎ、　７．９
５　；Ｓ、　９．０４　。

実　施　例　４７ ６−（４−メチルピペラジン−１−イル）＝５Ｈ−ベン
ゾ〔ａ〕フェノチアジン−５−オン−７，７−ジオキシ
ド 実施例４６、工程４の方法に従い、ｎ−プロピルアミン
の代りにＮ−メチルピペラジンを用いて表記化合物を得
た。ｍ、　ｐ、　１８３℃より徐々に分解。

元素分析値： 割算値：Ｃ，６４，１０：Ｈ，４，８７；Ｎ、　１０６
８：Ｓ、８．１５゜ 実測値：Ｃ，６３，８９：Ｈ１４９ｏ；Ｎ、１０．５６
；Ｓ、８．１　０　。

実　施　例　４８ ６−アミノ−５Ｈ−ベンツ〔ａ〕フェノチア実施例４６
、■程４の方法に従い、ｎ−プロピルアミンの代りに、
２８％アンモニア水を用いて表記化合物を得た。ｍ、ｐ
、２６４−２６６　℃ ここに記述した特定の化合物は１個以上の不整中心を有
する。本発明は、これらの化合物の種々ジアステレオマ
ーのみならず、そのラセミ形及び光学活性形を含む。

ここに記述した化合物のいくつかは１個以上の互変異形
態で存在する。これら全ての互変異形態も本発明の範囲
（で含まれる。

実　施　例　４９ 検定結果 アッセイＢ（インドメタシン−誘発潰瘍アッセイ）に従
い４−ブロモ−２，７−シメトキシー３Ｈ−フェノチア
ジン−３−オンを潰瘍阻害について検定した。表４９−
１における係阻害は次の如く計算した。

平均潰瘍数（対照） 表４９−１ ０．００３　３８ ０．０１　５６ ０．０３　６９ ０１　６６ ０３　７０ ３０　８７ 第１頁の続き ■Ｉｎｔ、ＣＩ、’　識別記号　庁内整理ｃ　１２　Ｎ
　９／９９　７４２１−

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　細胞保護に効果的な量のりポキシゲナーゼ明害剤
   を、治療の必要な哨乳動物に投与する事を特徴とする、
   ホニュウ動物における細胞保護誘発法。 ２、　リポキシゲナーゼ阻害剤が、薬学的に許容しうる
   担体中の 式； （式中、 Ｘは、１又は３位に存在し、０、Ｓ又はＮＲ： Ｒは０、Ｓｅ　、Ｓ、　ＳＯ，ＳＯ２又けＮＲ：点線は
   １位と２位との間又は２位と３ 位との間の任意の二重結合を表わす； Ｒ１、Ｒ２、Ｒ１及びＲ４は、各々独立して以下のもの
   より選ばれる： （１）　水素 （２）炭素数１−６のアルキル、 （３）　炭素数２−６のア九ヶニル、 ＋４１　−（ＣＨ２）ｎＭ　。 式中のｎは０−６、 Ｍはａ）　ＯＲ５、 ｂ）ハロゲン、 ｃ）　ＣＦ３　、 ｄ）　ＳＲ５、Ｒ６けＨ；低級アルコキシル−低級アル
   キル；低級アシ ロキシー低級アルキル；ｃ、−ｃ。 アルキル；ベンジル；フェニル 又は置換フェニル、置換基は ｃ、−ｃ３アルキル、ハロゲン、 ＣＮ　、　ＣＦ３、ＣＯＯＲａ、 ＣＨ２ＣＯＯＲａ　、（ＣＨ２）ｎＮＲｓ　Ｒｐ、ｎは
   ０〜２、ｃ、−ｃ３アルコキシ、 ＯＨ，ハロゲン−ｃ、−ｃ、、−ア ルキルニ ー（、ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ｍは０〜６及びＲ６はＨ
   １フェニル又はｃ、− Ｃ６アルキル：ＣＮ１ホルミル； 過フルオロアルキル；又は ｃＩ（２−Ｒ，２’ＴＩ　ＲＩ２はｃｌ−ｃ、アルキル
   、フェニル又はジメチルア ｅ）フェニル又は、上述のＲ５で 定義した置換フェニル； ｆ）　Ｃ０ＯＲ，： ｇ）　、、Ｃ！Ｒｒ、、４　、Ｒ１４はＨｌ　゛（ＣＨ
   ２）ｎ’　ＣＯＯＲａ　、ｎはＯ〜４、Ｃ，７Ｃ，アル
   キル、ＣＦ３、 フェニル、又は上述Ｒ５で定義 した置換フェニル； ｈ）テトラゾール： ｉ）　−−ＮＨ−Ｃ−Ｒ７、Ｒ７はｃ、　−ｃ：６アル
   キルペンシル、又はフェニ ル； ｊ）　Ｎ、ＲｇＲｇ　、Ｒ８及びＲ９は、独立して水素
   、フェニル、上述の Ｒ３で定義した置換フェニル、 Ｃ，−Ｃ４アルキル、ｃ、ｃ、アル キルアミノアルキル、又はＲ８ およびＲ９はそれらが結合して いるＮと一緒になって５−８個 の環の員を有するヘテロシクロ アルキルを形成する：より選ば れる； ｋ）’　＝ＮＨ８Ｏ２１’ｔ、ｏ、　Ｒ，ｏはＯＨｊ。 Ｃ＋’　Ｃｓアルキル、ｃ、、’−，ｃ６アルコキシ、
   フェニル又はＣＦ３．： ！：　二：、ニア、、ｏ７　：、、Ｕ　。、−Ｃ，７Ａ
   キル、フェニル又は上述のＲ６ で定義した置換フェニル、 （ＣＨ，２）ｍＣＯＯＲ６、ｍは１〜６、ＣＮ、ホルミ
   ル又は過フルオロ Ｃｉ　”４アルキル； ｎ）−Ｃ０ＮＲｇ　Ｒｇ　： 。）　−８ｏ２ＮＲ８Ｒ９； ｐ）　−８Ｏ２Ｒ１３、Ｒ１３はＯＨ，Ｈｌｃ、−Ｃ６
   アルキル、フェニル、 上述のＲ５で定義した置換フェ ニル、（ＣＨ２）ｍＣＯＯＲ６、ｍは１〜６、ＣＮ又は
   過フルオロｃ、−ｃ。 −アルキル； ｑ）Ｎ０２； １ ｒ、）　−ＯＣＲ１４： Ｉ ｓ）　ＯＣＮＲ６Ｒｇ　： １ ｔ）　−０−Ｃ−ＯＲ７： ｕ）　−ＣＮ； ｖ）　ＮＲＩ５Ｒ１６、Ｒ１５及びＲｌｆｉはＨＮＲ、
   ５Ｒ，６が必須アミノ酸であるような基；又は （５１Ｒ，、２、Ｒ３及びＲ４の任意の２個は結合して
   、炭素数５又は６の飽 和又は不飽和の第４番目の環を形成す る；及び Ｔけ水素、ハロゲン又はＣＦ３）の化合物である特許請
   求の範囲第１項記載の方法。 ３、式Ｉの化合物が４−ブロモ−２，７−シメトキシー
   ３Ｈ−フェノチアジン−３−オンである特許請求の範囲
   第２項記載の方法。 ４　投与量が０．１　ｔｔ９〜５００ｍｙ／に９である
   特許請求の範囲第１項記載の方法。 ５、投与量が１μｇ〜５００　ｍ’ｉＡＶである特許請
   求の範囲第４項記載の方法。 ６、細胞保護効果を有する量のりポキシゲナーゼ阻害剤
   とＮ５ＡＩＩ）とを共存させて投与する事を特徴とする
   Ｎ５ＡＩＤの望ましくない副作用を緩第１せしめる方法
   。 ７．Ｎ５ＡＩＤに対するリポキシゲナーゼ阻害剤の重量
   ：重量比が１０００：１〜 １：１００’０の範囲である特許請求の範囲第６項記載
   の方法。 ８、　前記の比が２００二１〜１：２００の範囲である
   特許請求の範囲第６項記載の方法。 ９、　リポキシゲナーゼ阻害剤が式Ｉの化合物である特
   許請求の範囲第６項記載の方法。 １０　リポキシゲナーゼ阻害剤が４−ブロモ−２，７−
   シメトキシー３Ｈ−フェノチアジン−３−オンである特
   許請求の範囲第９項記載の方法。