JPS6019754A - Production of aromatic carboxylic acid amide derivative - Google Patents

Abstract

PURPOSE:To produce the titled compound useful as a remedy for allergic diseases, easily, in high efficiency, under an easily controllable mild condition, without side reactions, by treating a phosphorus compound with a basic substance, and reacting the product with a nucleus-substituted benzaldehyde compound. CONSTITUTION:The phosphorus compound of formula I [R<1> is H or 1-3C lower alkyl; R<2> is 1-3C lower alkyl; Z is group of formula II (X<1> is 1-10C alkyl, phenyl, etc.; X<2> is 1-10C alkoxy; Hal is Cl or Br), etc.] is treated with a basic substance to obtain the phosphorus ylide derivative of formula III (Z' is group of formula IV, etc.). The compound is made to react with the nucleus-substituted benzaldehyde compound of formula V (Y is 1-4C straight or branched chain lower alkoxyl, etc.; n is 2 or 3) to afford the objective aromatic carboxylic acid amide derivative of formula VI. Since the process can be carried out under mild condition, the amount of by-product can be reduced and the product can be purified easily. There is absolutely no generation of harmful gas.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法に関
するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing aromatic carboxylic acid amide derivatives.

更に詳しくいえば、本発明はアレルギーに起因する疾患
の治療薬として有用な、一般式（式中のＲ１は水素原子
又は炭素数が１〜６の低級ア１ルキル基であり、Ｒ３は
水素原子又は炭素数が１〜３の低級アルキル基であり、
Ｙは互いに同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素
数が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコキシル基
。More specifically, the present invention provides a drug useful as a therapeutic agent for diseases caused by allergies, expressed by the general formula (where R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, and R3 is a hydrogen atom). or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms,
Y may be the same or different, each being a linear or branched lower alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms.

水酸基及び炭素数が２〜５の低級アシルオキシ基の中か
ら選ばれる基であシ、ｎは２又は３である）で表わされ
る芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造方法に関するも
のである。The present invention relates to a method for producing an aromatic carboxylic acid amide derivative represented by a group selected from a hydroxyl group and a lower acyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, where n is 2 or 3.

本発明の製造力Ｕ、によってｍられる一般式（１）で表
わされる化合物、′１．′ｉに式 で表わされる。Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル
）アントラニル酸及びその薬理学的に許容される塩は、
人を含む咄乳動物において顕著な抗アレルギー作用な示
し、ナレルギーに起因する種々の疾患、例えば気管支ぜ
ん息、アトピー性皮フ炎、アレルギー性彷炎などの予防
及び治療用医薬品としてきわめて有用である。The compound represented by the general formula (1), which is m by the manufacturing capacity U of the present invention,'1. 'i is expressed by the formula. N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid and its pharmacologically acceptable salts are:
It exhibits remarkable antiallergic activity in mammals including humans, and is extremely useful as a drug for the prevention and treatment of various diseases caused by allergies, such as bronchial asthma, atopic dermatitis, and allergic phlegmonitis.

本発明は、このように医薬品どして有用な一般式（１）
の化合物を効率」：〈製造する方法に関するものである
。The present invention thus provides the general formula (1) which is useful as a pharmaceutical product.
"Efficiency": "Relates to a method of producing a compound.

本発明の方法に」：つて得られる一般式（１）の化合物
は公知の化合物であり、その製造方法も既にいくつか提
案されている。従来、この化合物は、一般式 （式中のＦｊｌ、、Ｙ及びｎは前記と同じ意味をもつ）
で表わされる核置換ケイ皮酸類の反応性官能的誘導体と
、一般式 （式中のＲ３は前記と同じ意味をもつ）で表わされるア
ミノ安息香酸及びそのエステル類とを反応させる方法（
特公昭５６−４０７１０号、同５６−４０７１１号、同
５７−４７９０６号、同５７−３６９０５号）によって
専ら製造されていた。しかしながら、この製造方法は操
作が面倒な上、反応が加熱条件下で行われるため出発原
料の分解、副反応などによる副生物が生じやすく、精製
にも手間を要するもという欠点があった。その上、出発
原料の核置換−７〜 ケイ皮酸類（２）の反応性官能的誘導体として、例えば
酸・・ロゲン化物を製造する時に、・・ロゲン化水素等
の有害ガスが発生する等いくつかの難点があつｌこ。The compound of general formula (1) obtained by the method of the present invention is a known compound, and several methods for its production have already been proposed. Conventionally, this compound has the general formula (in the formula, Fjl, Y and n have the same meanings as above)
A method of reacting a reactive functional derivative of a nuclear-substituted cinnamic acid represented by the following with an aminobenzoic acid represented by the general formula (R3 in the formula has the same meaning as above) and its esters (
They were manufactured exclusively by Japanese Patent Publications No. 56-40710, No. 56-40711, No. 57-47906, and No. 57-36905). However, this production method has disadvantages in that it is cumbersome to operate, the reaction is carried out under heating conditions, which tends to produce by-products due to decomposition of starting materials, side reactions, etc., and also requires time and effort for purification. Moreover, when producing acid halides as reactive functional derivatives of cinnamic acids (2), for example, harmful gases such as hydrogen halogenide are generated. That's the drawback.

本発明者らはこれらの問題点を解決すべく研究した結果
、ウィティヒ（Ｗｉｔ；ｔ：ｉ、ｇ　）反応を応用する
ことにより、きわめて緩和な反応で、簡単かつ安全に、
効率よく目的物が製造できることを見出し本発明をなす
に至った。すなわち本発明によれば、一般式 ］ 〔式中のＲ］は前記と同じ意味をもち　Ｒ２は炭素−１
仁二数が１〜乙の低級アルキル基であり、Ｚは式、（た
だし、各式中のｘｌ　は炭素数が１〜１０のアルキル基
、フェニル基又は置換フェニルＬ　Ｘ２８− は炭素数が１〜１０のアルコキシル基、　Ｈ＋ａｌは塩
素原子、臭素原子又はヨウ素原子）で示される基である
〕 で表わされるリン化合物を塩基性物質で処理して、一般
式 ］ 〔式中のＲ１及びＲ２は前記と同じ意味をもち、２′は
式 ％式％） （ただし、各式中のＸ″及びＸ２は前記と同じ意味をも
ち、Ｂ＋は塩基性物質から誘導される陽イオンである）
で示される基である〕で表わされるリンイリド誘導体を
製造し、これと一般式、（式中のＹ及びｎは前記と同じ
意味をもつ）で表わされる核置換ベンズアルデヒド類と
を反応さぜることにＪ：つて、一般式、 （式中のＲ１，Ｒ２，Ｙ及びｎは前記と同じ意味をもつ
） で表わさ才する芳香族カルボン酸アミド誘導体を製造す
る。次いでこれを常法によりエステル基を加水分解し、
さらに所望に応じ生成物を塩に変えることによって、一
般式 （式中のＲ］およびＴ〕は前記と同じ意味をもち、Ｙ′
は互いに同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素数
が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコキシル基又
は水酸基である） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体及びその薬
理学的に許容される塩を製造することができる。As a result of research to solve these problems, the present inventors found that by applying the Wittig (Wit; t:i, g) reaction, the reaction can be easily and safely carried out with an extremely mild reaction.
The present invention was accomplished by discovering that the desired product can be efficiently produced. That is, according to the present invention, the general formula] [R in the formula] has the same meaning as above, and R2 is carbon-1
It is a lower alkyl group with a number of 1 to 2, and Z is a formula, (in each formula, xl is an alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, and phenyl group or substituted phenyl L ~10 alkoxyl groups, H+al is a group represented by a chlorine atom, bromine atom, or iodine atom)] A phosphorus compound represented by the following is treated with a basic substance to form the general formula] [In the formula, R1 and R2 are the above-mentioned (However, X'' and X2 in each formula have the same meaning as above, and B+ is a cation derived from a basic substance.)
Producing a phosphorus ylide derivative represented by ] and reacting it with a nuclear-substituted benzaldehyde represented by the general formula (Y and n in the formula have the same meanings as above). Then, an aromatic carboxylic acid amide derivative represented by the general formula (R1, R2, Y and n in the formula have the same meanings as above) is produced. Next, the ester group was hydrolyzed by a conventional method,
Furthermore, by converting the product into a salt if desired, the general formula (R] and T] have the same meanings as above, and Y'
may be the same or different, each being a linear or branched lower alkoxyl group or hydroxyl group having 1 to 4 carbon atoms. Acceptable salts can be manufactured.

本発明の製造力υモは反応操作がきわめて簡単であり、
反応も室温ないしは冷却下という緩和な条件下で進行す
るため副生成物が少なく精製も容易である。更に、例え
ば酸・・ロゲン化物の製造時に発生するハロゲン化水素
ガスのような有害なガスの発生も皆無である。このよう
に、本製造方法は従来の製造方法に比べ、きわめて容易
に、効率よく目的物を製造することができる。The manufacturing capability of the present invention is that the reaction operation is extremely simple;
Since the reaction proceeds under mild conditions such as at room temperature or under cooling, there are few by-products and purification is easy. Furthermore, there is no generation of harmful gases such as hydrogen halide gas generated during the production of acids and halides. In this manner, the present manufacturing method can manufacture a target object much more easily and efficiently than conventional manufacturing methods.

本発明の製造方法において原料として用いられる一般式
（６）の核置換ベンズアルデヒド類は公知の化合物であ
シ、市販品として入手しうるか、あるいは文献記載の方
法により容易に製造しうるものである。このような化合
物の例としては、２．３−．２．４−．２．５−又は３
，４−ジヒドロキシベンズアルデヒド、２．３−．２．
．４−．２，５−又は６，４−ジアセトキシベンズアル
デヒド、２．３−．２．１−．２．５−．３゜１１− ４−又はろ、５−ジメトキシベンズアルデヒド。The nuclear-substituted benzaldehyde of general formula (6) used as a raw material in the production method of the present invention is a known compound and can be obtained as a commercial product or easily produced by methods described in literature. Examples of such compounds include 2.3-. 2.4-. 2.5- or 3
, 4-dihydroxybenzaldehyde, 2.3-. 2.
．． 4-. 2,5- or 6,4-diacetoxybenzaldehyde, 2.3-. 2.1-. 2.5-. 3゜11- 4-orro,5-dimethoxybenzaldehyde.

２　、、Ｓ−，２，４−，２，５−又は３，４−ジェト
キシベンズアルデヒド、２．３−．２．４−。2,,S-,2,4-,2,5- or 3,4-jethoxybenzaldehyde, 2.3-. 2.4-.

２．５−又は３，４−ジェトキシベンズアルデヒド、２
．３−．２．４−．２．５−又は６．４−ジブトキシベ
ンズアルデヒド、２−ヒドロキシ−６−メトキシベンズ
アルデヒド、２−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアル
デヒド、２−ヒドロキシ−５−メトキシベンズアルデヒ
ド、３−ヒドロキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
４−ヒドロキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２−
アセトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２−アセ
トキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。2.5- or 3,4-jethoxybenzaldehyde, 2
．． 3-. 2.4-. 2.5- or 6.4-dibutoxybenzaldehyde, 2-hydroxy-6-methoxybenzaldehyde, 2-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde, 2-hydroxy-5-methoxybenzaldehyde, 3-hydroxy-4-methoxybenzaldehyde,
4-Hydroxy-3-methoxybenzaldehyde, 2-
Acetoxy-3-methoxybenzaldehyde, 2-acetoxy-4-methoxybenzaldehyde.

２−アセトキシ−５−メトキシベンズアルデヒド。2-acetoxy-5-methoxybenzaldehyde.

６−アセトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。6-acetoxy-4-methoxybenzaldehyde.

４−アセトキシ−６−メトキシベンズアルデヒド。4-acetoxy-6-methoxybenzaldehyde.

２−エトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド。2-Ethoxy-3-methoxybenzaldehyde.

２−工Ｉ・キシ−４−メトキシベンズアルデヒド。2-Product I xy-4-methoxybenzaldehyde.

２−工トキシ−５−メトキシベンズアルデヒド。2-ethoxy-5-methoxybenzaldehyde.

６−エトキシー４−メトキシベンズアルデヒド。6-ethoxy 4-methoxybenzaldehyde.

１２− ４−エトキシ−６−メトキシベンズアルデヒド。12- 4-Ethoxy-6-methoxybenzaldehyde.

２−プロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド。2-Propoxy-3-methoxybenzaldehyde.

２−プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。2-Propoxy-4-methoxybenzaldehyde.

２−グロボキシー５−メトキシベンズアルデヒド。2-Globoxy 5-methoxybenzaldehyde.

６−プロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。6-Propoxy-4-methoxybenzaldehyde.

４−プロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド。4-Propoxy-3-methoxybenzaldehyde.

２−ブトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド。2-Butoxy-3-methoxybenzaldehyde.

２−ブトキシ−４−メトキシベンズアルデヒド。2-Butoxy-4-methoxybenzaldehyde.

２−ブトキシ−５−メトキシベンズアルデヒド。2-Butoxy-5-methoxybenzaldehyde.

６−プトギシー４−メトキシベンズアルデヒド。6-Ptogycy 4-methoxybenzaldehyde.

４−ブトキシ−６−メトキシベンズアルデヒド。4-Butoxy-6-methoxybenzaldehyde.

２−インプロポキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、
２−イソプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
２−インプロポキシ−５−メトキシベンズアルデヒド、
３−インプロポキシ−４−メトキシベンズアルデヒド、
４−イソプロポキシ−６−メトキシベンズアルデヒド、
２−第二プトキシ−３−メトキシベンズアルデヒド、２
−第二ブトキシ−４−メトキシベ／ズアルデヒド、２−
第二プトキン−５−メトキシベンズアルデヒド、６−第
二ブトギシー４−メトキシベンズアルデヒド。2-inpropoxy-3-methoxybenzaldehyde,
2-isopropoxy-4-methoxybenzaldehyde,
2-inpropoxy-5-methoxybenzaldehyde,
3-inpropoxy-4-methoxybenzaldehyde,
4-isopropoxy-6-methoxybenzaldehyde,
2-Secondoxy-3-methoxybenzaldehyde, 2
-sec-butoxy-4-methoxybe/dualdehyde, 2-
5-methoxybenzaldehyde, 6-methoxybenzaldehyde, 4-methoxybenzaldehyde.

４−第二ブトキシ−６−メトキシペンズアルデヒド、２
．３．４−．２．４．５−．２．４．６−又ハｓ　、　
４　、　ｓ　−）　＋）メトキシベンズアルデヒドなど
をあげることができる。4-sec-butoxy-6-methoxypenzaldehyde, 2
．． 3.4-. 2.4.5-. 2.4.6-Also,
4, s-) +) methoxybenzaldehyde, etc.

本発明の製造方法においてもう一方の原料として用いら
れる一般式（４）のリン化合物は新規な化合物であるが
、常法によりトリアルキルホスフィン、トリフェニルホ
スフィン、１・り置換フェールホスフィン、トリアルキ
ルポスファイト、などのリン化合物と（１−）・ロアシ
ルアミノ安息香酸アルキルエステルとの反応により容易
に製造することができる。この反応に用いられるホスフ
ィン類及びホスファイト類はいずれも公知の化合物であ
り、市販品どして入手しつるか、文献記載の方法により
製造することができる。このような化合物として、トリ
エチルホスフィン、トリーｎ−ブチルホスフィン、トリ
ーローオクチルボスフィン、トリフェニルボスフィン、
１−ＩＪス（４−メトキシフェニル）ホスフィン、トリ
ス（４−メチルフェニル）ホスフィン、トリメチルボス
ファイト、トリエチルボスファイト、トリイソプロピル
ホスファイト、ト１７　ｎ−ブチルホスファイト、トリ
ーｎ−デシルポスファイトなどをあげることができる。The phosphorus compound of general formula (4) used as the other raw material in the production method of the present invention is a new compound, but trialkylphosphine, triphenylphosphine, 1-disubstituted ferlphosphine, trialkylphosphine, etc. It can be easily produced by reacting a phosphorus compound such as phytophyte with an alkyl ester of (1-)-roacylaminobenzoic acid. The phosphines and phosphites used in this reaction are both known compounds and can be obtained as commercially available products or produced by methods described in literature. Such compounds include triethylphosphine, tri-n-butylphosphine, tri-rooctylbosphine, triphenylbosphine,
1-IJsu(4-methoxyphenyl)phosphine, tris(4-methylphenyl)phosphine, trimethylbosphite, triethylbosphite, triisopropylphosphite, 17-n-butylphosphite, tri-n-decylphosphite, etc. I can give it to you.

本発明の製造方法はいわゆるウィティヒ反応の一種であ
り、一般式（４）のリン化合物を塩基性物質で処狸して
得られるリンイリド誘導体（５）と核置換ベンズアルデ
ヒド類（６）との反応によりオレフィン結合を製造１７
、目的物を得るものである。この場合、リンイリド誘導
体（５）は通常反応系の中で製造し、単離することなく
次の反応に供せられるが、安定なイリドの場合はいった
ん単離、ｆｌ　７１４した後、次の反応を行うこともで
きる。The production method of the present invention is a type of so-called Wittig reaction, and involves the reaction of a phosphorus ylide derivative (5) obtained by treating a phosphorus compound of general formula (4) with a basic substance and a nuclear-substituted benzaldehyde (6). Producing olefinic bonds 17
, which obtains the object. In this case, the phosphorus ylide derivative (5) is usually produced in a reaction system and subjected to the next reaction without isolation, but in the case of a stable ylide, it is isolated once, subjected to fl 714, and then subjected to the next reaction. You can also do

一般式（４）のリン化合物からリンイリド誘導体（５）
への変換及び一般式（６）の核置換ベンズアルデヒド類
とのオレフィン生成反応は通常のウイテイヒ反応及び類
似反応の方法に従って行うことができる。Phosphorus ylide derivative (5) from the phosphorus compound of general formula (4)
The conversion to olefin and the olefin-forming reaction with the nuclear-substituted benzaldehyde of general formula (6) can be carried out according to conventional Wittig reaction and similar reaction methods.

すなわち、一般式（４）のリン化合物を不活性有機溶媒
に溶解し、これに塩基性物質を加えて一定時間反応させ
、次いで一般式（６）の核置換ペンズアルデ１５− ヒト類を加え、室温ないし冷却下に反応させる。That is, the phosphorus compound of general formula (4) is dissolved in an inert organic solvent, a basic substance is added thereto and reacted for a certain period of time, then the nuclear-substituted pennzalde 15-human compound of general formula (6) is added, and the mixture is heated at room temperature. or react under cooling.

この１易合塩基性物質としては、ナトリウムアミド、水
素化すトリウム、ナトリウムメト午シト、ナトリウムメ
トキシド、ポタシウムーｔ−ブトキシド、リチウムアミ
ドなどのような化合物が用いられる。Compounds such as sodium amide, thorium hydride, sodium methoxide, sodium methoxide, potassium t-butoxide, lithium amide and the like are used as the easily synthesized basic substance.

又、溶媒としてはメタノール、エタノール、クロロホル
ム、塩化メチレン、ジオキサン、ジエチルエーテル、テ
トラヒドロフラン、ベンゼン、トルエン、アセトニトリ
ルなどを用いることができも一般式（５）のリンイリド
誘導体が安定なイリドの場合、一般式（４）のリン化合
物を水又はアルコールに溶解又は懸濁し、水酸化す）　
ＩＪウム、水酸化カリウム、炭酸すトリウム、炭酸カリ
ウムなどと反応させてリンイリド誘導体（５）を製造１
〜、単離精製した後、これと核置換ベンズアルデヒド類
（６）とを不活性有機溶媒、例えばメタノール、エタノ
ール、クロロホルム、塩化メチレン、ジオキサン、ジエ
チルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、トルエ
ン、アセトニトリル、酢酸、酢酸エチルなどに溶解し、
室温ないし冷却下に反応させること１６− によって目的物を製造することができる。In addition, as a solvent, methanol, ethanol, chloroform, methylene chloride, dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, acetonitrile, etc. can be used.If the phosphorus ylide derivative of general formula (5) is a stable ylide, the general formula (4) Dissolve or suspend the phosphorus compound in water or alcohol and hydroxylate it)
Produce phosphorus ylide derivative (5) by reacting with IJum, potassium hydroxide, thorium carbonate, potassium carbonate, etc. 1
After isolation and purification, this and the nuclear-substituted benzaldehyde (6) are mixed in an inert organic solvent such as methanol, ethanol, chloroform, methylene chloride, dioxane, diethyl ether, tetrahydrofuran, benzene, toluene, acetonitrile, acetic acid, acetic acid. Dissolved in ethyl etc.
The desired product can be produced by reacting at room temperature or under cooling.

また、一般式（４）のリン化合物がトリアルキルホスフ
ァイトがら誘導される、（（２−，５−又は４−アルコ
キシカルボニルフェニル）カルバモイルメチル〕ホスホ
ン酸ジアルキルエステルの場合、不活性有機溶媒、例え
ばベンゼン、トルエン、エタノール、ピリジンなどの溶
媒中、ピペリジンなどの有機塩基又はそれらの酢酸塩な
どの塩の存在下に、核置換ベンズアルデヒド類（６）と
反応し、次いでアルコール中水酸化ナトリウムなどで加
水分解することによっても目的物を製造することができ
る。When the phosphorus compound of general formula (4) is a ((2-,5- or 4-alkoxycarbonylphenyl)carbamoylmethyl)phosphonic acid dialkyl ester derived from a trialkyl phosphite, an inert organic solvent, e.g. React with nuclear-substituted benzaldehydes (6) in a solvent such as benzene, toluene, ethanol, or pyridine in the presence of an organic base such as piperidine or a salt thereof such as acetate, and then hydrate with sodium hydroxide in alcohol. The desired product can also be produced by decomposition.

本発明の製造方法を好適に実施するには、一般式（４）
で表わされるリン化合物を２０〜４０倍川のメタ用−ル
に溶解し、これに必要用ないしやや過剰１ｉＩのナトリ
ウムメトキシドを加え、室温ないし冷却下で暫時かきま
ぜる。次いでこれに一般式（６）で表わされる核置換ベ
ンズアルデヒド類を加え、室温ないし冷却下で２時間〜
１０数時間かき１ぜる。溶媒を減圧下に留去し、残留物
を小計のアルコールに溶解して氷水に注ぎ、頃酸酸性ど
して析出する結晶をろ堰、水洗し、適当な溶媒で再結晶
することにより一般１ｓ（１’）で表わされる化合物を
得る。さらに、得ら（１，た生成物を精製後又は和結晶
のまま水又はアルコールに溶解又は懸濁し、必要計ない
しやセ過１ｊ＋ｌ　ｆｊｌの水酸化ナトリウムを加え、
室温ないし加温下に卜数分〜数時間かきまぜる。In order to suitably carry out the production method of the present invention, general formula (4)
The phosphorus compound represented by is dissolved in 20 to 40 times the amount of sodium methoxide, and to this is added 1iI of sodium methoxide as needed or slightly in excess, and the mixture is stirred for a while at room temperature or under cooling. Next, a nuclear-substituted benzaldehyde represented by the general formula (6) is added to this, and the mixture is heated at room temperature or under cooling for 2 hours.
Stir and stir for about 10 hours. The solvent is distilled off under reduced pressure, the residue is dissolved in a small amount of alcohol, poured into ice water, and then acidified. A compound represented by (1') is obtained. Furthermore, the obtained product (1) is dissolved or suspended in water or alcohol after purification or as a crystal, and 1j+l fjl of sodium hydroxide is added thereto,
Stir at room temperature or under heating for several minutes to several hours.

溶媒を減圧下に濃縮した後塩酸酸性とし、析出する結晶
をろ取、水洗し、適当な溶媒で再結晶することにより一
般式（１つで表わされる化合物を得る。After concentrating the solvent under reduced pressure, it is acidified with hydrochloric acid, and the precipitated crystals are collected by filtration, washed with water, and recrystallized with an appropriate solvent to obtain a compound represented by the general formula (1).

本発明方法において核置換基に水酸基をもつようなベン
ズアルデヒド類（６）を用いる場合は、水酸基をあらか
じめアセチル基などによって保護した後、一般式（５）
のイリド誘導体と反応させる方が好ましい。この保護基
は常法により除去することができる。When using benzaldehydes (6) having a hydroxyl group as a nuclear substituent in the method of the present invention, the hydroxyl group is protected in advance with an acetyl group, and then the general formula (5) is used.
It is preferable to react with a ylide derivative of This protecting group can be removed by conventional methods.

本製造方法によって得１′）れる一般式（１）の化合物
でＲ３が水素原ｒであるカルボン酸類（１″）は、常法
によりカルボキシル基を医薬品として許容される塩、例
えばナトリウム、カリウム、カルシウム。The carboxylic acids (1'') obtained by the present production method, in which R3 is a hydrogen atom r, in the compound of general formula (1) (1'), can be prepared by converting the carboxyl group into a pharmaceutically acceptable salt, such as sodium, potassium, etc., by a conventional method. calcium.

マグネシウムなどのような金属塩とすることができる。It can be a metal salt such as magnesium.

例えば、一般式（１″）の化合物のアルコール溶液に、
これと当モルの水酸化ナトリウムの水溶液を加え、適当
な時間加温することにより容易にナトリウム塩どするこ
とができる。あるいは一般式（１′）の化合物のアルコ
ール溶液に、これと当モルの水酸化すトリウム水溶液を
加え、適当な時間加温することにより、エステルの加水
分解と同時にナトリウム塩とすることもできる。For example, in an alcohol solution of the compound of general formula (1″),
The sodium salt can be easily converted to the sodium salt by adding this and an equimolar aqueous solution of sodium hydroxide and heating for an appropriate period of time. Alternatively, the ester can be hydrolyzed simultaneously to form a sodium salt by adding an equimolar amount of an aqueous sodium hydroxide solution to an alcoholic solution of the compound of general formula (1') and heating for an appropriate period of time.

本発明の製造方法は従来の製造方法に比べ反応操作が単
純かつ容易であり、また反応条件が緩和で副反応が起り
にくく、精製も簡単である。更に原ｆ」を含め、全製造
過程において有害ガス等の発生は皆無であるという利点
がある。In the production method of the present invention, the reaction operation is simpler and easier than in conventional production methods, the reaction conditions are mild, side reactions are less likely to occur, and purification is simple. Furthermore, there is an advantage that no harmful gases are generated during the entire manufacturing process, including the raw material f.

本発明によって製造される芳香族カルボン酸アミド誘導
体は、気管支ぜん息、アトピー性成フ炎、アレルギー性
貴炎などアレルギーに起因する種々の疾患の予防及び治
療に広く使用することができる。The aromatic carboxylic acid amide derivatives produced according to the present invention can be widely used for the prevention and treatment of various diseases caused by allergies, such as bronchial asthma, atopic inflammation, and allergic inflammation.

以下実施例及び参考例によって本発明をさらに１９− 詳細に説明する。な１６各参考例及び実施例中における
生成物の融点はいずれも未補正である。The present invention will be explained in further detail below using Examples and Reference Examples. The melting points of the products in each of the 16 Reference Examples and Examples are uncorrected.

参考例１ トリフェニルボスフィン２０．０　ｇとＮ−クロルアセ
チルアントラニル酸メチル１２．Ｏｊｉとをベンゼン１
５０ｍ１に溶解し、１７時間還流した。今後析出した結
晶をろ取し、ベンゼンで洗浄後乾燥して、（（２−メト
キシカルボニルフェニル）カルバモイルメチル〕トリフ
ェニルホスホニウムクロリド９．０ｇを得た。Reference Example 1 20.0 g of triphenylbosphine and 12.0 g of methyl N-chloroacetylanthranilate. Oji and benzene 1
The solution was dissolved in 50ml and refluxed for 17 hours. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with benzene, and dried to obtain 9.0 g of ((2-methoxycarbonylphenyl)carbamoylmethyl)triphenylphosphonium chloride.

融点　１６６〜１６５°Ｃ（分解） 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） −ｙｃｏ　：　１７０５　、１６７０ｃｍ−”核磁気共
鳴スペクトル（ｑｏ　ＭＨｚ　、ｃＤｃ４３）δ：　３
．７０　（５Ｈ、ｅ　）　、　５．４９　（２Ｈ，ｄ。Melting point 166-165°C (decomposed) Infrared absorption spectrum (KBr) -yco: 1705, 1670cm-"Nuclear magnetic resonance spectrum (qo MHz, cDc43) δ: 3
．． 70 (5H, e), 5.49 (2H, d.

Ｊ”’　１５　Ｈｚ　）、 ７．０〜８．０　（１９Ｈ、ｍ　）　、　１１．６２　
（ＩＨ。J"' 15 Hz), 7.0-8.0 (19H, m), 11.62
(IH.

Ｓ） 元素分析値（Ｃ２８Ｈ２５ＣｅＮＯ３トシテ）２０− ０％　Ｈチ　Ｎ％ 計η＠６Ｂ、６４　５，１４　２．８６〜　実測値　６
Ｂ、４２　５．１１　２．６８参考例２ 対応する原料を用い、参考例１と実質的に同様の操作を
行なって以下の化合物を得た。S) Elemental analysis value (C28H25CeNO3) 20-0% Hchi N% Total η@6B, 64 5,14 2.86 ~ Actual value 6
B, 42 5.11 2.68 Reference Example 2 Using the corresponding raw materials, substantially the same operation as in Reference Example 1 was performed to obtain the following compound.

参考例ろ トリエチルポスファイ）　１６．０　、！７とＮ−クロ
ルアセチルアントラニル酸メチル９．０５’とを１４０
〜１５０°Ｃで３時間反応さぜた。反応終了後過剰のト
リエチルホスファイトを減圧下に留去して、油状物の（
（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメチ
ル〕ホスホン酸ジエチル１３．０９を得た。Reference example (triethylposphi) 16.0,! 7 and methyl N-chloroacetylanthranilate 9.05' to 140
The reaction was stirred at ~150°C for 3 hours. After the reaction is complete, excess triethyl phosphite is distilled off under reduced pressure to obtain an oily substance (
13.09 of diethyl (2-methoxycarbonylphenyl)carbamoylmethyl]phosphonate was obtained.

赤外線吸収スペクトル（液膜） −ｄｃｏ　：　１６８５　ｃｎｒ−１ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　ＣＤ０１３）
δ：　１．３３　（６Ｈ、ｔ　、　Ｊ＝７Ｈ２）　、　
３．０３（２Ｈ、ｄ、、Ｊ＝２０Ｈ２）　、３．８９　
（３Ｈ。Infrared absorption spectrum (liquid film) -dco: 1685 cnr-1 Nuclear magnetic resonance spectrum (90MHz, CD013)
δ: 1.33 (6H, t, J=7H2),
3.03 (2H, d,, J=20H2), 3.89
(3H.

［１）、４．１３　（２Ｈ、ｑ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　。[1), 4.13 (2H, q, J=7Hz).

４．２２　（２Ｈ、ｑ、　、　Ｊ＝７Ｈ２）　、　６．
９〜８．８　（４Ｈ、ｍ）　、　１１．２２　（ＩＨ，
ｓ　）参考例４ 対応する原料を用い、参考例６と実質的に同様の操作を
行なって以下の化合物を得た。4.22 (2H, q, , J=7H2), 6.
9-8.8 (4H, m), 11.22 (IH,
s) Reference Example 4 Using the corresponding raw materials, substantially the same operation as in Reference Example 6 was performed to obtain the following compound.

実施例１ １（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル〕トリンエ：ルホスホニウムクロリド５，１６．９
に水１５０ｔｔｌとベンゼン１００ｍ１を加え、水冷下
かきまぜながら０．４８．９の水酸化ナトリウムを水２
０Ｈ１に溶かした液を滴下した。滴下後さらに１５分間
かきまぜた後ベンゼン層を分取し、水洗後無水硫酸マグ
ネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下に留去し、残留物を
ベンゼン−ジエチルエーテルで再結晶して、〔（２−メ
トキシカルボニルフェニル）カルバモイルメチレンシト
リフェニルホスホラン４．７ｇを得た。Example 1 1(2-methoxycarbonylphenyl)carbamoylmethyl]trine:phosphonium chloride 5,16.9
Add 150 ttl of water and 100 ml of benzene to the solution, and add 0.48.9 sodium hydroxide to 2 ml of water while stirring under water cooling.
A solution dissolved in 0H1 was added dropwise. After the addition, the mixture was stirred for an additional 15 minutes, and the benzene layer was separated, washed with water, and dried over anhydrous magnesium sulfate. The solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was recrystallized from benzene-diethyl ether to obtain 4.7 g of [(2-methoxycarbonylphenyl)carbamoylmethylenecittriphenylphosphorane.

融点　１６０〜１６３°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） １）ｃＱ　：　１６７０　ｔｌｎ−” 核磁気共鳴スペクト、ｎ、　（９０ＭＨｚ　、　０ＤＯ
７３）δ：　３．８２　（３Ｈ、ｓ　）　、　６．６〜
８．８　（２０Ｔ（。Melting point 160-163°C Infrared absorption spectrum (KBr) 1) cQ: 1670 tln-” Nuclear magnetic resonance spectrum, n, (90MHz, 0DO
73) δ: 3.82 (3H, s), 6.6~
8.8 (20T(.

ｍ　）　、　１０．４３　（ＩＨ、ｓ　）元素分析値（
Ｃ２８Ｈ２４ＮＯ３Ｆとして）０％　■（％　Ｎ％ 計算値　７４，１６　５．３３　３．０９実測値　７４
．１９　５，１４　２゜８６（（２−メトキシカルボニ
ルフェニル）カルバモイルメチレン〕トリフェニルホス
ホラン５００　ｍ９と３．４−ジメトギシベンズアルデ
ヒド１Ｂ’＋ｍ９ヲメタノール２０＠ｌに溶解し、室温
で２．５時間かきまぜた。反応終了後溶媒を減圧下に留
去し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（
溶出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル−５：１）により精製
し、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再結晶してＮ−（３，
４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸メチル２
６５　ｍ９を得た。m), 10.43 (IH, s) elemental analysis value (
(as C28H24NO3F) 0% ■(% N% Calculated value 74,16 5.33 3.09 Actual value 74
．． 19 5,14 2゜86 ((2-methoxycarbonylphenyl)carbamoylmethylene] triphenylphosphorane 500 m9 and 3,4-dimethoxybenzaldehyde 1B' + m9 were dissolved in methanol 20@l, 2.5 at room temperature After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was subjected to silica gel column chromatography (
Elution solvent: benzene:ethyl acetate (5:1)) and recrystallized from benzene-n-hexane to obtain N-(3,
Methyl 4-dimethoxycinnamoyl)anthranilate 2
65 m9 was obtained.

融点　１４１〜１４３°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（Ｋ１３ｒ　） νＣｏ　：　１７００　、１６８０　ｃｍ　’核磁気共
鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　ａＤａｙ３）δ：３．
８３（３Ｈ，ｓ）　、５．８６（６Ｈ，ｅ）。Melting point: 141-143°C Infrared absorption spectrum (K13r) νCo: 1700, 1680 cm Nuclear magnetic resonance spectrum (90MHz, aDay3) δ: 3.
83 (3H, s), 5.86 (6H, e).

６．４０　（ＩＨ、ｄ　、　Ｊ　＝１５Ｈｚ　）　。6.40 (IH, d, J = 15Hz).

６．７〜８．９　（８Ｈ、ｍ　）　、　１１．２７（Ｉ
Ｈ，８） 元素分析値　Ｃ１，ＱＨｌ、　９ＮＯ５として０％　Ｈ
係　Ｎ％ 計算値　６６．８５　５．６１　４．１［］実測値　６
７．００　５．５８　３．８５実施例２ （（２−メトギシ力ルポニルフェニル）カルバモイルメ
チル）　ｌ−ＩＪフェニルホスホニウムクロリドｉ、ｏ
ｇをメタノール４０ｍ１に加え、水冷下かきまぜながら
ナトリウムメトキシド０．１１　．９を加えた。暫時か
きまぜた後３．４−ジメトキシベンズアルデヒド０．３
４．９を加え、室温で１７時間かきまぜた。反応終了後
溶媒を減圧下に留去し、残留物に塩酸水溶液を加えて酸
性とした後塩化メチレンで抽出した。抽出液を水洗後無
水硫酸マグネシウムで乾燥し、溶媒を減圧下に留去した
。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ベンゼン；酢酸エチル＝５：１）によ、！ｌ）　
ｌｎＪ　’Ｍ　Ｌ、、、ベンゼン−ｎ−ヘキサンより再
結晶してＮ−（３゜４−ジメトキシシンナモイル）アン
トラニル酸メ２７− チル０．５ｇを得た。このものの物性は実施例１で得た
化合物と同一であることを示した。6.7-8.9 (8H, m), 11.27 (I
H, 8) Elemental analysis value C1, QHl, 0% H as 9NO5
Relationship N% Calculated value 66.85 5.61 4.1 [] Actual value 6
7.00 5.58 3.85 Example 2 ((2-methoxyluponylphenyl)carbamoylmethyl) l-IJ phenylphosphonium chloride i, o
Add 0.11.g of sodium methoxide to 40ml of methanol and stir while cooling with water. Added 9. After stirring for a while, 3.4-dimethoxybenzaldehyde 0.3
4.9 was added and stirred at room temperature for 17 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was made acidic by adding aqueous hydrochloric acid solution, and then extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried over anhydrous magnesium sulfate, and the solvent was distilled off under reduced pressure. The residue was subjected to silica gel column chromatography (elution solvent: benzene: ethyl acetate = 5:1). l)
Recrystallization from benzene-n-hexane gave 0.5 g of methyl N-(3°4-dimethoxycinnamoyl)anthranilate. The physical properties of this product were shown to be the same as the compound obtained in Example 1.

実施例３ （（２−１トギシカルポニルフエニル）カルバモイルメ
チレン）　ｌ−リフェニルボスホラン４５３ｍ９とバニ
リン１５２１ｎ９とをメタノール２０．ｌに加え、室温
で２時間かきまぜた。反応終了後溶媒を減圧下に留去し
、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出
溶媒：ベンゼン：酢酸エチル−５，１）により精製１〜
だ後、塩化メチレン−ジエチルエーテル−ｎ−ヘキサン
よシ再結晶してＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシ
ンナモイル）アントラニル酸メチル２６”ｃｍ９を得た
。Example 3 ((2-1-carponylphenyl)carbamoylmethylene) 453m9 of 1-riphenylbosphorane and 1521n9 of vanillin were mixed in 20% methanol. 1 and stirred at room temperature for 2 hours. After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: benzene:ethyl acetate-5,1).
Thereafter, it was recrystallized from methylene chloride-diethyl ether-n-hexane to obtain 26"cm9 of methyl N-(4-hydroxy-3-methoxycinnamoyl)anthranilate.

融点　１２７〜１２８°Ｃ 赤外線吸収スベクｉ・ル（ＫＢｒ　） すＯＨ：　３４７ＯｔＭ刊 ｄｃｏ　：　１６７０　、１６２０　ｃｎｒ−１核磁気
共鳴スヘクト／ｌ、　（９０ＭＨ２，ｄ６−ＤＭＳＯ）
δ：　３．８２　（？［、ｓ　）　、　３．８６　（３
Ｈ、ｓ）。Melting point 127-128°C Infrared absorption spectrum (KBr) OH: 347OtM dco: 1670, 1620 cnr-1 nuclear magnetic resonance spectrum/l, (90MH2,d6-DMSO)
δ: 3.82 (?[,s), 3.86 (3
H, s).

６．６〜８．６　（９Ｈ、ｍ　）　、　９．４２２８− （ＩＨ、８）　１０．７１　（ＩＨ、Ｂ　）元素分析値
　（０１，８Ｈ１，７ＮＯ５として）０％　Ｎ％　Ｎ％ 計算値　６６．０４　５．２４　４．２８実測値　６６
．１６　５．０３　４．１２Ｎ−（４−ヒドロキシル３
−メトキシシンナモイル）アントラニル酸メチル２００
ｍ９をエタノール５ｒｓｌと水５ｍｌの混液に加え、こ
れに水酸化ナトリウ’ｂ１ｏｏｍｙを加えて５０℃で１
時間かきまぜた。6.6-8.6 (9H, m), 9.4228- (IH, 8) 10.71 (IH, B) Elemental analysis value (as 01,8H1,7NO5) 0% N% N% Calculated value 66 .04 5.24 4.28 Actual value 66
．． 16 5.03 4.12N-(4-hydroxyl 3
-Methoxycinnamoyl) methyl anthranilate 200
Add m9 to a mixture of 5 rsl of ethanol and 5 ml of water, add sodium hydroxide 'b1oomy and incubate at 50°C for 1 hour.
I stirred the time.

反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留物に希塩酸を加
えて酸性とし、析出結晶をろ取した後アセトンより再結
晶してＮ−（４−ヒドロキシ−３−メトキシシンナモイ
ル）アントラニル酸１５０ｍ９ヲ得た。After the reaction, the solvent was distilled off under reduced pressure, the residue was made acidic by adding dilute hydrochloric acid, the precipitated crystals were collected by filtration, and then recrystallized from acetone to obtain N-(4-hydroxy-3-methoxycinnamoyl)anthranilic acid. Obtained 150m9.

融点　２６１〜２６５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　） １）ｏＨ：　３５００　ｃｍ　’ ν００　：　１６７０　、１６５０α−１核磁気共鳴ス
ペクトル（９０ＭＨｚ　、　ｄ６　ＤＭＳＯ）δ：　３
．８２　（３Ｈ、ｓ　）　、　６．５〜８．ａ　（９Ｈ
。Melting point 261-265°C Infrared absorption spectrum (KBr) 1) oH: 3500 cm' ν00: 1670, 1650α-1 nuclear magnetic resonance spectrum (90MHz, d6 DMSO) δ: 3
．． 82 (3H, s), 6.5-8. a (9H
.

ｍ）、９．２−９．７　（１Ｈ、ｂｒ　）。m), 9.2-9.7 (1H, br).

１Ｌ２２　（ＩＨ、ｅ　） 元素分析値　（０，７Ｈ１，Ｎｏ５として）０％　Ｉ（
％　Ｎ％ 言１算（直　６５．１７　／１．８２　４．４７実測値
　６５．２Ｂ　４．７９　４．４５実施例４ （（３−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル）ポスホン酸ジエチル５００ｍｇをメタノール２０
ｖｔｔに溶解１．、氷冷下かきまぜながら５０係水素化
ナトリウムＩ　Ａ　６　ｍ９を加え、さらに１時間かき
まぜた。これに３，４−ジメトキシベンズアルデヒド２
５２ｍｇを加え、室温で６時間かきまぜた。1L22 (IH, e) Elemental analysis value (as 0,7H1,No5) 0% I(
% N% Word 1 calculation (Direct 65.17 / 1.82 4.47 Actual value 65.2B 4.79 4.45 Example 4 500 mg of diethyl ((3-methoxycarbonylphenyl)carbamoylmethyl) phosphonate was dissolved in methanol 20
Dissolved in vtt1. Then, while stirring under ice-cooling, 6 m9 of 50% sodium hydride IA was added, and the mixture was further stirred for 1 hour. To this, 3,4-dimethoxybenzaldehyde 2
52 mg was added and stirred at room temperature for 6 hours.

反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留物を小計のエタ
ノールに溶解して氷水に注ぎ希塩酸を加え酸性とした。After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in a small amount of ethanol, poured into ice water, and made acidic by adding dilute hydrochloric acid.

析出結晶をろ取、水洗し含水アルコールで再結晶して６
〜（３，４−ジメトキシシンナモイルアミン）安息香酸
メチル５６０ｍ９を得た。The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and recrystallized with hydrous alcohol.
~560 m9 of methyl benzoate (3,4-dimethoxycinnamoylamine) was obtained.

融点　１２８〜１３００Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ジＯＱ　：　１７０’５　、　１６５０　Ｃ１ｎ　’核
磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　０ＤＯ１３）δ
：　３．７８　（３Ｈ、ｓ　）　、　３．８５　（６Ｈ
、ｓ）。Melting point 128-1300C Infrared absorption spectrum (KBr) DiOQ: 170'5, 1650 C1n' Nuclear magnetic resonance spectrum (90MHz, 0DO13) δ
: 3.78 (3H, s), 3.85 (6H
, s).

６．３〜８．３　（１０Ｈ、ｍ　） 元素分析値　（Ｃ］、９Ｈ］、りＮ○５どして）Ｃチ　
Ｎ％　Ｎ％ 割算１直　６６、Ｂ５　５．６１　４．１０実測値　６
７．０９　５，７９　３．８９実施例５ （（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル〕ホスホン酸ジエチル５００７＋１９を乾燥ジオキ
サン２０ｍ１に溶解し、水冷下かきまぜながらリチウム
アミド７０ｍ９を徐々に加え、室温で１時間かきまぜた
。これに３．４−ジメトキシベンズアルデヒド２５２Ｔ
ＩＱを加え、室温で１８時間かきまぜた。反応終了後反
応液に希塩酸を加えて酸性　゛とし、塩化メチレンで抽
出した。抽出液を水洗、乾燥し、減圧下に溶媒を富去し
た。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶
出溶媒：ベンゼン：酢酸エチル−７：１）で精製した後
ペン３１− ゼンー〇−ヘキサンＪ：り再結晶してＮ−（３，４−ジ
メＩ・キシシンナモイル）アントラニル酸メチル５５０
ｍ９をイＵだ。このものの物性は実施例１で得た化合物
と同一であることを示した。6.3~8.3 (10H, m) Elemental analysis value (C], 9H], RiN○5 etc.) Cchi
N% N% Division 1 shift 66, B5 5.61 4.10 Actual value 6
7.09 5,79 3.89 Example 5 Diethyl ((2-methoxycarbonylphenyl)carbamoylmethyl]phosphonate 5007+19 was dissolved in 20 ml of dry dioxane, 70 ml of lithium amide was gradually added while stirring under water cooling, and the mixture was dissolved at room temperature for 1 Stir for an hour.Add 3,4-dimethoxybenzaldehyde 252T to this.
Add IQ and stir at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, dilute hydrochloric acid was added to the reaction solution to make it acidic, and the mixture was extracted with methylene chloride. The extract was washed with water, dried, and the solvent was removed under reduced pressure. The residue was purified by silica gel column chromatography (elution solvent: benzene: ethyl acetate - 7:1), and then recrystallized with pen 31-zene-hexane J: N-(3,4-dimeI xycinnamoyl). Methyl anthranilate 550
m9 is iU. The physical properties of this product were shown to be the same as the compound obtained in Example 1.

実施例６ （（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル〕ホスボン酸ジイソプロピル５０１１　ｍ９を乾燥
アセトニトリル５Ｄｔｔｔｌに溶解し、水冷下かきまぜ
ながらリチウノ・アミド６４ｍｇを加え、室温で１時間
かきまぜた。こＪｌに３．４−ジメトキシベンズアルデ
ヒド２３２７１１！１７を加え、室温で１７時間。Example 6 5011 m9 of diisopropyl ((2-methoxycarbonylphenyl)carbamoylmethyl]phosboxylate was dissolved in 5 Dtttl of dry acetonitrile, and 64 mg of lithium amide was added while stirring under water cooling, followed by stirring at room temperature for 1 hour. Add 4-dimethoxybenzaldehyde 232711!17 and leave at room temperature for 17 hours.

反応さぜた。反応終了後実施例５と同様の操作を行い、
Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル
酸メチル３２０　ｍ９を得た。このものの物性は実施例
１で得た化合物と同一であることを示しプこ。I reacted. After the reaction was completed, the same operation as in Example 5 was carried out,
320 m9 of methyl N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilate was obtained. The physical properties of this product indicate that it is the same as the compound obtained in Example 1.

実施例７ （１−（（２−／’ｌ・キシカルボニルフェニル）カル
バモイルメチル）ホスホン酸ジエチル５００ｍノをメタ
ノール２Ｄｐｔに溶解し、水冷下かきまぜ−６２〜 なから５０％水素化ナトリウム１４０ｍ９を加え、さら
に室温で１時間かぎまぜた。これに３．４−ヅメ１キシ
ベンズ゛アルデヒド２３２　ｍ９を加え、室温で１８時
間反応させた。反応終了後溶媒を減圧下に留去し、残留
物に希塩酸を加えて酸性とし、塩化メチレンで抽出した
。抽出液を水洗、乾燥し、減圧下に溶媒を留去した。残
留結晶を塩化メチレン−ジエチルエーテル−ｎ−ヘギサ
ンで再結晶してＮ−（３，４−ジメトキシ−α−メチル
シンナモイル）アントラニル酸メチル３４４ｍｇヲ得り
。Example 7 500 m of diethyl (1-((2-/'l xycarbonylphenyl)carbamoylmethyl)phosphonate was dissolved in 2 Dpt of methanol, stirred under water cooling, and 140 m9 of 50% sodium hydride was added. The mixture was further stirred at room temperature for 1 hour. To this was added 232 m9 of 3,4-dume-1-xybenzaldehyde, and the mixture was allowed to react at room temperature for 18 hours. After the reaction was completed, the solvent was distilled off under reduced pressure, and dilute hydrochloric acid was added to the residue. The extract was washed with water, dried, and the solvent was distilled off under reduced pressure.The remaining crystals were recrystallized from methylene chloride-diethyl ether-n-hegisan to give N-(3, 344 mg of methyl 4-dimethoxy-α-methylcinnamoyl)anthranilate was obtained.

融点　１５３〜１５５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ　） ＩＪＣＯ：１６９０，１６６５α−１ 核磁気共鳴スペクトル（９０ＭＨｚ　、　ｄ、、、−Ｄ
ＭＳＯ）δ：２．１７（３）１．Ｓ）　、３．７７（６
Ｈ，Ｓ）。Melting point 153-155°C Infrared absorption spectrum (KBr) IJCO:1690,1665α-1 Nuclear magnetic resonance spectrum (90MHz, d, , -D
MSO) δ: 2.17 (3) 1. S), 3.77 (6
H, S).

３．８６（３Ｈ、８）　、　７．０〜８．７　（９Ｈ。3.86 (3H, 8), 7.0-8.7 (9H.

ｍ　）　、　１１．２０　（ＩＨ、８）元素分析値　（
Ｃ２ＯＨ２］Ｎ０５として）０％　Ｈ係　Ｎ％ 計Ｗ１直　６７．５９　５．９６　’５．９４実測値　
６７．７８　６，１３　３．８６実施例８ （（２−メトキシカルボニルフェニル）カルバモイルメ
チル〕ホスホン酸ジエチル１．０　、！９と３゜４−ジ
メトギシベンズアルデヒド５７０ｍ９トヲベンゼン３１
］ｙ／に溶解し、これにピペリジンｉｏｎｍ２と酢酸５
ｏｍｇを加え、脱水装置を付して５０時間加熱還流した
。今後溶媒を減圧下に留去し、残留物をエタノール６０
Ｗ１１に溶解し、水酸化カリウム１１を加えて６０℃で
４時間加温した。反応終了後溶媒を減圧下に留去１〜、
残留物に氷水と希塩酸を加え析出する結晶をろ取、水洗
し、乾燥後クロロホルムより再結晶してＮ−（３，４−
ジメトキシシンナモイル）アントラニル酸６３４ｍ９を
得た。m), 11.20 (IH, 8) Elemental analysis value (
C2OH2] As N05) 0% H section N% Total W1 shift 67.59 5.96 '5.94 Actual value
67.78 6,13 3.86 Example 8 ((2-methoxycarbonylphenyl)carbamoylmethyl]diethyl phosphonate 1.0,!9 and 3°4-dimethoxybenzaldehyde 570 m9 tobenzene 31
] Y/, piperidine ion m2 and acetic acid 5
omg was added, and the mixture was heated under reflux for 50 hours with a dehydrator attached. Afterwards, the solvent was distilled off under reduced pressure, and the residue was dissolved in ethanol 60%
It was dissolved in W11, potassium hydroxide 11 was added thereto, and the mixture was heated at 60°C for 4 hours. After the reaction is completed, the solvent is distilled off under reduced pressure.
Ice water and dilute hydrochloric acid were added to the residue, and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried, and recrystallized from chloroform to give N-(3,4-
634m9 of dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid was obtained.

融点　２０８〜２０８．５°Ｃ 赤外線吸収スペクトル（ＫＢｒ） １７００　：　１６９０　、１６５５　ｔ）ｍ−”核磁
気共鳴スヘクｌ−／Ｉ、　（９０ＭＨ２，ａ６−ＤＭＳ
Ｏ）δ　：　３．７７　（３Ｈ、１３）　、３．７９　
（３Ｈ、ｓ）。Melting point 208-208.5°C Infrared absorption spectrum (KBr) 1700: 1690, 1655 t) m-”Nuclear magnetic resonance spectrum l-/I, (90MH2, a6-DMS
O) δ: 3.77 (3H, 13), 3.79
(3H, s).

６．７３（ＩＨ，ｄ、、Ｊ＝１６Ｈｚ）。6.73 (IH, d,, J=16Hz).

６．９〜８．７　（８Ｈ、ｍ　）、１１．３３（ＩＨ、
Ｓ　） 元素分析値　（Ｃｌ８Ｈ１，７”０５として）０％　Ｎ
％　Ｎ％ 計算値　６６．０４　５，２４　４．２８実測値　６６
．１２　５．２２　４．２６実施例９ Ｎ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラニル
酸メチル１．７ｇに１０％水酸化ナトリウム水溶液４０
ｙ＋／を加え１時間加温した。今後析出した結晶をろ取
してＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイル）アントラ
ニル酸のナトリウム塩１．４Ｊを得た。6.9-8.7 (8H, m), 11.33 (IH,
S) Elemental analysis value (as Cl8H1,7”05) 0% N
% N% Calculated value 66.04 5,24 4.28 Actual value 66
．． 12 5.22 4.26 Example 9 1.7 g of methyl N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilate and 10% aqueous sodium hydroxide solution 40
y+/ was added and heated for 1 hour. The precipitated crystals were collected by filtration to obtain 1.4 J of the sodium salt of N-(3,4-dimethoxycinnamoyl)anthranilic acid.

これを適酷の水に加温、溶解し、希塩酸を加えて酸性と
した。析出した結晶をろ取、水洗し、乾燥後クロロホル
ムより再結晶してＮ−（３，４−ジメトキシシンナモイ
ル〕アントラニル酸１．ＤＩを得た。このものの物性は
実施例８で得たものと６５− 同一であることを示した。This was heated and dissolved in water, and diluted hydrochloric acid was added to make it acidic. The precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, dried and recrystallized from chloroform to obtain N-(3,4-dimethoxycinnamoyl]anthranilic acid 1.DI.The physical properties of this product were the same as those obtained in Example 8. 65- Showed to be identical.

実施例１０ 対応する原料ケ用（八、前記各実施例と実質的に同様の
操作を行うことにより、以下の化合物を得ることができ
た。Example 10 Using the corresponding raw materials (8) By performing substantially the same operations as in each of the above Examples, the following compounds could be obtained.

３６一36 one

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １一般式 〔式中のＲ］は水素原子又は炭素数が１〜３の低級アル
キル基であり、Ｒ２は炭素数が１〜３の低級アルギル基
であり、Ｚは式 （ただし、各式中のＸｌ　は炭素数が１〜１０のアルキ
ル基、フェニル基又は置換フェニル基　Ｘ２は炭素数が
１〜１０のアルコキシル基、Ｈａｌは塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子）で示される基である〕 で表わされるリン化合物を塩基性物質で処理して、一般
式 〔式中のＲ１及びＲ２は前記と同じ意味をもち、Ｚ′は
式 ％式％） （ただし、各式中のｘｌおよびｘ２は前記と同じ意味を
もち、Ｂ＋は塩基性物質から誘導される陽イオンである
）で示される基である〕 で表わされるリンイリド誘導体を製造し、次いでこれと
、一般式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
ぞれ炭素数が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコ
キシル基、水酸基及び炭素数が２〜５の低級アシルオキ
シ基の中から選ばれる基であり、ｎは２又は３である） で表わされる核置換ベンズアルデヒド類とを反応させる
ことを特徴とする、一般式 （式中のＲ１，、Ｒ２、ｙ及びｎは前記と同じ意味をも
つ）で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体の製造
方法。 ２一般式 〔式中のＲ１は水素原子又は炭素数が１〜３の低級アル
キル基であり、Ｒ２は炭素数が１〜３の低級アルギル基
であり、２は式 （ただし、各式中のＸｌ　は炭素数が１〜１０のア／ｌ
／　キ／ｌ／　基ｓ　フェニル基又は置換フェニル：Ｌ
　Ｘ”は炭素数が１〜１０のアルコキシル基、Ｈａｄは
塩素原子、臭素原子又はヨウ素原子である）で示される
基である〕 で表わされるリン化合物を塩基性物質で処理して、一般
式 ］ （式中のＲ１及びＲ２は前記と同じ意味をもち、Ｚ′は
式 ％式％） ） （ただし、各式中のＸ］及びＸ２は前記と同じ意味をも
ち、Ｂ＋は塩基性物質から誘導される陽イオンである）
で示される基である〕 で表わされるリンイリド誘導体を製造し、これと、一般
式 （式中のＹは互いに同じでも異なっていてもよく、それ
ぞれ炭素数が１〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコ
キシル基、水酸基及び炭素数が２〜５の低級アシルオキ
シ基の中から選ばれる基であり、ｎは２又は３である） で表わされる核置換ベンズアルデヒド類とを反応させ、
次いで常法によりエステル基を加水分解しさらに所望に
よりその生成物を塩に変えることを特徴とする、一般式 （式中のＲ１及びｎは前記と同じ意味をもち、Ｙ′は互
いに同じでも異なっていてもよく、それぞれ炭素数が１
〜４の直鎖状又は枝分れ状の低級アルコキシル基又は水
酸基である） で表わされる芳香族カルボン酸アミド誘導体及び薬理学
的に許容される塩の製造方法。[Scope of Claims] 1 General formula [R in the formula] is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R2 is a lower argyl group having 1 to 3 carbon atoms, and Z is a formula (However, in each formula, Xl is an alkyl group, phenyl group, or substituted phenyl group having 1 to 10 carbon atoms, X2 is an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, and Hal is a chlorine atom, bromine atom, or iodine atom). A phosphorus compound represented by xl and x2 have the same meanings as above, and B+ is a cation derived from a basic substance. The Y's may be the same or different, and are each selected from a linear or branched lower alkoxyl group having 1 to 4 carbon atoms, a hydroxyl group, and a lower acyloxy group having 2 to 5 carbon atoms. is a group represented by the general formula (wherein R1, R2, y and n have the same meanings as above). A method for producing an aromatic carboxylic acid amide derivative represented by 2 general formula [In the formula, R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group having 1 to 3 carbon atoms, R2 is a lower argyl group having 1 to 3 carbon atoms, and 2 is a formula (however, in each formula, Xl is a/l having 1 to 10 carbon atoms
/ Ki/l/ Group s Phenyl group or substituted phenyl: L
"X" is an alkoxyl group having 1 to 10 carbon atoms, Had is a chlorine atom, bromine atom, or iodine atom)] A phosphorus compound represented by the following is treated with a basic substance to obtain the general formula] (R1 and R2 in the formula have the same meanings as above, Z' is formula%) (However, X] and X2 in each formula have the same meanings as above, and B+ is derived from a basic substance. cation)
A phosphorus ylide derivative represented by the following is prepared, and this is combined with a linear or branched group having 1 to 4 carbon atoms, in which Y may be the same or different from each other. A group selected from a lower alkoxyl group, a hydroxyl group, and a lower acyloxy group having 2 to 5 carbon atoms, where n is 2 or 3) is reacted with a nuclear-substituted benzaldehyde represented by
Then, the ester group is hydrolyzed by a conventional method, and if desired, the product is converted into a salt. Each carbon number is 1.
A method for producing an aromatic carboxylic acid amide derivative and a pharmacologically acceptable salt thereof, which are linear or branched lower alkoxyl groups or hydroxyl groups of -4.