JPS60163816A - Antimicrobial agent - Google Patents

Abstract

NEW MATERIAL:A compound expressed by formula I [R<1> is H or lower alkyl; R<3> is carboxy or -COO<->; R<2> is acetoxy or (1-methyl-1H-tetrazol-5-yl)thio when R<3> is carboxy, and formula II (Y is H, hydroxymethyl or carbamoyl) when R<3> is -COO<->; n is 2 or 3] or a salt thereof. EXAMPLE:7beta-{( z )-2-( 2-Aminothiazolyl-4-ly )-2-[ ( 2-pyrrolidon-3-yl )oxyimino] acetamido}-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate. USE:A remedy for various infections diseases, chemotherapeutic agent for mammals and nutriment supply agent for feeds. PREPARATION:A compound expressed by formula III (R<4> is a protecting group) or a reactive derivative thereof is condensed with a compound expressed by formula IV (R<5> is carboxy or -COO<->) or a salt thereof to eliminate the protecting group and afford thr aimed compound expressed by formula I or salt thereof.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は抗菌剤に関し、更に詳しくは一般式（但しＩ　
Ｒ’は水素原子又は低級アルキル基　Ｒ８はカルボキシ
基又は式−ＣＯＯ−で示される基を表わし。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to an antibacterial agent, and more particularly to an antibacterial agent having the general formula (wherein I
R' represents a hydrogen atom or a lower alkyl group; R8 represents a carboxy group or a group represented by the formula -COO-;

Ｒ１はＲ８がカルボキシ基である場合にはアセトキシ基
又は（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チ
オ基、Ｒ８が式−Ｃα丁で示される基である＋／２ｙＹ
− 場合には式−Ｎ　でホされる基を表わし、Ｙは水素原子
、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基、ｎは整数２
又は３を表わす。） で示される７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−オキシイミノーアセタ−３＝ ミド〕　−３−セフェム−４−カルボン酸化合物モしく
はその薬理的に許容しうる塩を有効成分としてなる抗菌
剤に関する。R1 is an acetoxy group or a (1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio group when R8 is a carboxy group, and R8 is a group represented by the formula -Cα+/2yY
- represents a group of the formula -N in which Y is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group or a carbamoyl group, and n is an integer 2
Or represents 3. ) 7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoacet-3=mido)-3-cephem-4-carboxylic acid compound or its pharmacology The present invention relates to an antibacterial agent containing a commercially acceptable salt as an active ingredient.

本発明に係る新規セファロスポリン化合物（１）もしく
はその薬理的に許容しうる塩はダラム陽性菌及びグラム
陰性菌を含む広範囲の各種微生物に対し優れた抗菌活性
を有し、抗菌剤として有用な医薬化合物である。例えば
、該化合物（１）は前記ダラム陽性菌やグラム陰性菌に
より惹起される各種感染症治療剤として１人間を含む哺
乳動物の化学療法剤として、或いは動物飼料の栄養補給
剤として用いることができる。The novel cephalosporin compound (1) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention has excellent antibacterial activity against a wide variety of microorganisms including Durum-positive bacteria and Gram-negative bacteria, and is useful as an antibacterial agent. It is a pharmaceutical compound. For example, the compound (1) can be used as a therapeutic agent for various infectious diseases caused by the Durum-positive bacteria and Gram-negative bacteria, as a chemotherapeutic agent for mammals including humans, or as a nutritional supplement for animal feed. .

上記本発明に係る化合物（１）においては、オキシイミ
ノ基の異性配置がＺ（すなわち、シン）配置である化合
物が好ましい。また本発明に係る化合物（Ｉ）において
は２（すなわち、シン）異性体が最良の生物学的性質を
有するが、該異性体（２配置）はＥ（すなわち、アンチ
）異性体を少量含むものであってもよい。In the compound (1) according to the present invention, a compound in which the isomer configuration of the oximino group is Z (ie, syn) configuration is preferable. Furthermore, in the compound (I) according to the present invention, the 2 (i.e., syn) isomer has the best biological properties, but the isomer (2 configuration) contains a small amount of the E (i.e., anti) isomer. It may be.

より具体的には１本発明に係る化合物（１）としては、
一般式（１）において９例えばＲ１が水素原子又はメチ
ル基、エチル基、プロピル基の如き低級アルキル基であ
りｌ　Ｒ”はＲ８がカルボキシ基である場合にはアセト
キシ基又は（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イ
ル）チオ基であるか、或いはＲ８が式−ＣＯσで示され
る基である場合には式ドロキシメチル基又はカルバモイ
ル基であり；ｎが整数２又は３である化合物が挙げられ
る。これらのうち好ましい化合物としては、一般式（Ｉ
）においてｌ　Ｒ’が水素原子又はメチル基であり、Ｒ
はばかカルボキシ基である場合にはアセトキシ基又は（
１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ基で
あるか、或いはＲ８が式−ＣＯσで示される′３゛ 基である場合には式−Ｎ　で示される基であり。More specifically, the compound (1) according to the present invention includes:
In general formula (1), when R1 is a hydrogen atom or a lower alkyl group such as a methyl group, ethyl group, or propyl group, R'' is an acetoxy group or (1-methyl-IH -tetrazol-5-yl)thio group, or, when R8 is a group represented by the formula -COσ, a droxymethyl group or a carbamoyl group; n is an integer of 2 or 3. Among these, preferred compounds include the general formula (I
), l R' is a hydrogen atom or a methyl group, and R
If it is a carboxy group, an acetoxy group or (
1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio group, or when R8 is a '3' group represented by the formula -COσ, it is a group represented by the formula -N.

Ｙは水素原子、ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基
であり、ｎが整数２又は３である化合物が挙げられる。Y is a hydrogen atom, a hydroxymethyl group, or a carbamoyl group, and examples include compounds where n is an integer of 2 or 3.

他の好ましい化合物としては、一般式（１）においてｌ
　Ｒ’が水素原子又はメチル基であり：Ｒ２はＲ８がカ
ルボキシ基である場合には（１−５− メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ基である
か、或いはＲ１１が式−Ｃｏ１で示される基である場合
には式−〇　でボされる基であり、Ｙは水素原子、３−
ヒドロキシメチル基、４−ヒドロキシメチル基又は４−
カルバモイル基であす；ｎが整数２又は３である化合物
が挙げられる。さらに他の好ましい化合物としては、一
般式（Ｉ）においてｌ　Ｒ’が水素原子でありｌ　Ｒ２
が式−〇“で示される基であり＋　Ｒ”が式−〇〇σで
示される基であり、Ｙが水素原子、３−ヒドロキシメチ
ル基、４−ヒドロキシメチル基又は４−カルバモイル基
であり、ｎが整数２である化合物が挙げられる。またよ
り好ましい化合物としては、一般式（１）において＋　
Ｒ’が水素原子であり　Ｒ２が式ＱＹで示される基、Ｒ
″が式−ＣＯσで示される基、Ｙが水素原子、ｎが整数
２である化合物、即ち７β−（（Ｚ）−２−（２−アミ
ノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−
３−イル）オキシイミノ］アセタミド）−３−（１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト又はその薬理的に許容しうる塩が挙げられる。またと
りわけが式−ＣＯσで示される基、Ｙが水素原子、ｎが
整数２である化合物の左旋性異性体、即ち７β−（（Ｚ
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［
（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３−
セフェム−４−カルボキシレート又はその薬理的に許容
しうる塩が挙げられる。Other preferred compounds include l in general formula (1).
R' is a hydrogen atom or a methyl group; R2 is a (1-5-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio group when R8 is a carboxy group, or R11 is a formula -Co1; When the group is represented by the formula -〇, Y is a hydrogen atom, 3-
Hydroxymethyl group, 4-hydroxymethyl group or 4-
Examples include compounds where n is a carbamoyl group; n is an integer of 2 or 3. Still other preferred compounds include general formula (I) in which l R' is a hydrogen atom and l R2
is a group represented by the formula -〇", + R" is a group represented by the formula -〇〇σ, and Y is a hydrogen atom, a 3-hydroxymethyl group, a 4-hydroxymethyl group, or a 4-carbamoyl group. , n is an integer 2. Further, as a more preferable compound, in general formula (1), +
R' is a hydrogen atom, R2 is a group represented by the formula QY, R
'' is a group represented by the formula -COσ, Y is a hydrogen atom, and n is an integer 2, i.e., 7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2- Pyrrolidone-
3-yl)oximino]acetamido)-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate or a pharmacologically acceptable salt thereof. Also especially the levorotatory isomer of the compound of the formula -COσ, where Y is a hydrogen atom and n is an integer 2, i.e. 7β-((Z
)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[
((3S)-2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetamide)-3-(1-pyridiniomethyl)-3-
Cephem-4-carboxylate or a pharmacologically acceptable salt thereof can be mentioned.

本発明に係るセファロスポリン化合物（Ｉ）もしくはそ
の薬理的に許容しうる塩は、ストレプトコッカス（５ｔ
ｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ　）属（例えば、ストレプトコ
ッカス・フエカーリス（Ｓ　、　ｆａｅｃａｌｉｓ　）
　、ストレプトコッカス−ニュー　モニエ（Ｓ、ｐｎｅ
ｕｍｏｎｉａｅ　）ｌ、　スタフィロコッカス（Ｓｔａ
ｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　）属（例えば。The cephalosporin compound (I) or a pharmacologically acceptable salt thereof according to the present invention can be used for Streptococcus (5t
reptococcus) (e.g., Streptococcus faecalis (S, faecalis)
, Streptococcus pneumoniae (S, pne
umoniae)l, Staphylococcus (Sta.
phylococcus) genus (e.g.

スタフィロコッカス・アウレウス（Ｓ　、ａｕｒｅｕｓ
　）　。Staphylococcus aureus (S, aureus
).

スタフィロコッカス・エビデルミゾイス（Ｓ、ｅｐｉｄ
ｅｒｍｉｄｅｓ　）　）及びシュードモナス（Ｐｓ　ｅ
　ｕｄｏ　ｍｏｎａｓ　）属（例えば、ショートモナス
・アエルギノーザ（−７− ｐ、　ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ　）、シュードモナス・ビ
ュチダ（Ｐ。Staphylococcus eidermizois (S, epid.
ermides)) and Pseudomonas (Ps.
udomonas) genera (e.g., Shortmonas aeruginosa (-7-p, aeruginosa), Pseudomonas butida (P.

ｐｕｔｉｄａ　）、シュードモナス・スタッツエリ　（
Ｐ。putida), Pseudomonas stutzeri (
P.

５ｔｕｔｚｅｒｉ　）　）などに属する広範囲の種々の
細菌に対し優れた抗菌活性を示し、特にダラム陽性菌及
びグラム陰性菌の両方に対し優れた抗菌活性を示すとい
う特徴がある。例えば、ストレプトコッカス、フエカー
リス（Ｓｔｒｅｐｔｏｅｃｏｃｃｕｓ　ｆａｅｃａｌｉ
ｓ）　ＣＮ４７８に対する最小発育阻止濃度（Ｍ、　Ｉ
　、Ｃ）　［寒天平板希釈法、３７℃で２０時間培養〕
を測定したところ１本発明に係る７β−（（Ｚ）−２−
（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ピ
ロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３
−（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カル
ボキシレート（ｌ！−異性体）及び７β−（（Ｚ）−２
−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（１−
メチル−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕ア
セタミド１３−［（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン
酸ｉｔ　前記細菌に対しそれぞれ１２．５及び２５μ９
／ｒｎｌのＭ、１．Ｃ。It exhibits excellent antibacterial activity against a wide variety of bacteria belonging to the genus 5 tutzeri), and is particularly characterized by excellent antibacterial activity against both Durham-positive bacteria and Gram-negative bacteria. For example, Streptococcus faecali
s) Minimum inhibitory concentration (M, I) for CN478
, C) [Agar plate dilution method, culture at 37°C for 20 hours]
As a result of measurement, 1 7β-((Z)-2-
(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3
-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (l!-isomer) and 7β-((Z)-2
-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((1-
Methyl-2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetamide 13-[(1-methyl-IH-tetrazole-
5-yl)thiomethyl]-3-cephemu-4-carboxylic acid 12.5 and 25 μ9 for the bacteria, respectively.
/rnl M, 1. C.

ヲ示スのに対し、セフメツキシム（化学名ニアβ−（（
Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）　−２
−（メトキシイミノ）アセタミド）−３−〔（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチルツー３
−セフヱムー４−カルボン酸）及びセフタジジム（化学
名ニアβ−［（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−カルボキシプロップ−２−イルオ
キシイミノ）アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート）のＭ、１
．Ｃ。In contrast, cefmetuxime (chemical name near β-((
Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2
-(methoxyimino)acetamide)-3-[(1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl2-3
-cefimu-4-carboxylic acid) and ceftazidime (chemical name nia-[(Z)-2-(2-aminothiazole-4)
-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yloxyimino)acetamide)-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate)
．． C.

は前記細菌に対しそれぞれ１００μＦ／、Ｊ以上である
。are respectively 100 μF/J or more for the bacteria.

また、７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕　アセタミド）−３−（、，１−メチル−Ｉ
Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セフ
ェムー４−カルボン酸のスタフィ０コツｔ）７．．７’
７Ｌ／ｌ’７Ｘ　（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ　ａ
ｕｒｅｕｓ　）　２５２　Ｒに対する抗菌活性はセフメ
ツキシム及びセフタジジムよりも１６倍以上強い。加え
て。In addition, 7β-((Z)-2-(2-aminothiazole-
4-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino] acetamido)-3-(,,1-methyl-I
H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephemu-4-carboxylic acid starch t)7. ．． 7'
7L/l'7X (Staphylococcus a
The antibacterial activity against C. ureus ) 252 R is more than 16 times stronger than that of cefmetuxime and ceftazidime. In addition.

化合物（Ｉ）もしくはその塩は、ノくシラス（Ｂａｃｉ
ｌｌｕｓ）９− 属（例えば、　ハシ−５ス＠サブチリｘ　（Ｂ、５ｕｂ
ｔｉｌｉｓ））。Compound (I) or a salt thereof is
(B, 5ub
tilis)).

エシェリキア（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ　）属（例えば
、エシェリキア・　’リ　（Ｅ、ｃｏｌｉ　）　）　、
クレブシェラ（Ｋｌｅｂｓｉｅｌｌａ）［（例、ｔｉｅ
ｒ　、クレブシェラ・ニューモニエ（Ｋ、ｐｎｅｕｍｏ
ｎｉａｅ））、エフｆｏバクター（Ｅｎｔｅｒｏｂａｃ
ｔｅｒ　）属（例えば、エンテロバクタ−・アエロゲネ
ｘ　（Ｅ　、ａｅｒｏｇｅｎｅｓ　）　、エンテロバク
タ−・クロアカｘ　（Ｅ、ｃｌｏａｃａｅ　）　）　、
セレイシア（５ｅｒｒａｔｉ　ａ　）属（例えハ、セレ
イシア・マルセツセンス（Ｓ。Escherichia genus (e.g., Escherichia 'li (E, coli)),
Klebsiella [(e.g. tie
r, Klebsiella pneumoniae (K, pneumo
niae), Enterobacter
ter) genus (e.g., Enterobacter aerogenes x (E, aerogenes), Enterobacter cloacae x (E, cloacae)),
The genus Seresia (5errati a) (e.g. Ha, Seresia marsetuscens (S.

ｍａｒｃｅｓｃｅｎｓ　）　）などに属する細菌に対し
ても優れた抗菌活性を示す。It also exhibits excellent antibacterial activity against bacteria belonging to genus marcescens).

さらに１本発明に係るセファロスポリン化合物（１）も
しくはその塩は、シトロバクタ−（Ｃｉｔｒ。Furthermore, one cephalosporin compound (1) or a salt thereof according to the present invention is Citrobacter (Citr).

ｂａｃｔｅｒ　）属、プロテウス（Ｐｒｏｔｅｕｓ　）
属、シゲ−７（Ｓｈｉｇｅｌｌａ）属、　ヘモ７　イ／
ｌ／　ス（Ｈａｅｍｏｐｈｊｌｕｓ　）属。bacter ) genus, Proteus
Genus, Shigella genus, Haemo7i/
Genus Haemophjlus.

サルモネラ（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ）属に属する細菌に
対しても優れた抗菌活性を示す。さらにまた、セファロ
スポリン化合物（■）もしくはその塩は生体組織での吸
収性が良く、また治療効果が長時間持続するため、スタ
フィロコッカス・アウレウスやシュー１〇− 一トモナス・アエルギノーザを含む種々の細菌の感染症
に対しても優れた防禦効果を示すという特徴がある。ま
た、化合物（１）もしくはその塩は種々のβ−ラクタマ
ーゼ産生細菌に対し安定性が良く、とくにプロテウス・
ブルガリス（Ｐｒｏｔｅｕｓｙｌｌｌｇａｒｉｓ　）に
より産生されるβ−ラクタマーゼに対し安定性が良い。It also shows excellent antibacterial activity against bacteria belonging to the genus Salmonella. Furthermore, cephalosporin compounds (■) or their salts have good absorbability in living tissues and have a long-lasting therapeutic effect, so they can be used to treat various diseases including Staphylococcus aureus and Schau10- and Tomonas aeruginosa. It is also characterized by its excellent protective effect against bacterial infections. In addition, compound (1) or its salt has good stability against various β-lactamase producing bacteria, especially Proteus.
It has good stability against β-lactamase produced by Proteusylgaris.

さらに、化合物（１）もしくはその塩は低毒性であり、
高い安全性を示す。例えば、７β−（（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（
１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレー）　（／−異性体）をＳＤ系雌雄性ラット投与量
１０００ＴＩ９／ＫＰで１４日間連続的に皮下投与して
もラットの死亡例は認められなかった。Furthermore, compound (1) or a salt thereof has low toxicity,
Demonstrates high safety. For example, 7β-((Z)-2-(2
-aminothiazol-4-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3-(
Even when 1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylene (/-isomer) was subcutaneously administered to male and female SD rats at a dose of 1000 TI9/KP for 14 consecutive days, no deaths were observed in the rats. Ta.

本発明に係るセファロスポリン化合物（１）は医薬とし
て使用する場合、遊離化合物としても、またその薬理的
に許容しうる塩としても使用することができる。薬理的
に許容しうる塩としては１例えばナトリウム塩、カリウ
ム塩、カルシウム塩。When the cephalosporin compound (1) according to the present invention is used as a medicine, it can be used as a free compound or as a pharmacologically acceptable salt thereof. Examples of pharmacologically acceptable salts include sodium salts, potassium salts, and calcium salts.

−１１− アルミニウム塩の如き非毒性金属塩；トリアルキルアミ
ン（例えば、トリエチルアミン）の如き非毒性アミンと
の塩：塩酸、臭化水素酸の如き無機酸との塩；シュウ酸
、酒石酸の如き有機酸との塩などが挙げられる。これら
塩は９例えば化合物（Ｉｌを水性溶媒中室温付近で等量
のアルカリ試薬又は酸で処理することにより容易に取得
することができる。セファロスポリン化合物（１）もし
くはその塩は経口的にも非経口的（例えば、静脈内、筋
肉内、皮下）にも投与することができる。-11- Non-toxic metal salts such as aluminum salts; salts with non-toxic amines such as trialkylamines (e.g. triethylamine); salts with inorganic acids such as hydrochloric acid and hydrobromic acid; organic salts such as oxalic acid and tartaric acid. Examples include salts with acids. These salts can be easily obtained by treating the compound (Il) with an equal amount of an alkaline reagent or acid in an aqueous solvent at around room temperature.The cephalosporin compound (1) or its salt can also be obtained orally. It can also be administered parenterally (eg, intravenously, intramuscularly, subcutaneously).

本発明に係る化合物（Ｉ）もしくはその塩の１日当りの
投与量は、患者の年令９体重、状態および疾患の種類に
よっても異なるが９通常、１日当りの投与量は体重１当
り約０．００２〜約０．２９．　好ましくは０．０１〜
０．０４２が適当である。The daily dose of Compound (I) or a salt thereof according to the present invention varies depending on the patient's age, weight, condition, and type of disease; however, the daily dose is usually about 0.9 kg per body weight. 002 to about 0.29. Preferably 0.01~
0.042 is appropriate.

本発明に係る化合物（１）もしくはその塩を医薬として
使用する場合前記化合物（１）を経口もしくは非経口投
与に適した医薬賦形剤と結合又は混合した医薬製剤とし
て使用することができる。このような賦形剤としては１
例えばゼラチン、ラクトース・グルコース、塩化ナトリ
ウム、デン粉、ステアリン酸マグネシウム、タルク、植
物油、その他通常の賦形剤などを好適に使用することが
できる。医薬製剤は錠剤、被覆剤、丸剤、カプセルの如
き固型剤であってもよ（、溶液、けん濁液、乳液の如き
液剤であってもよい。これら医薬製剤は殺菌され及び／
又は安定剤、湿潤剤、乳化剤の如き補助剤を含むもので
あってもよい。When the compound (1) or a salt thereof according to the present invention is used as a medicine, the compound (1) can be used as a pharmaceutical preparation by combining or mixing with a pharmaceutical excipient suitable for oral or parenteral administration. Such excipients include 1
For example, gelatin, lactose/glucose, sodium chloride, starch, magnesium stearate, talc, vegetable oil, and other conventional excipients can be suitably used. Pharmaceutical formulations may be solid formulations such as tablets, coatings, pills, capsules (or liquid formulations such as solutions, suspensions, emulsions). These pharmaceutical formulations may be sterilized and/or
Alternatively, it may contain auxiliary agents such as stabilizers, wetting agents, and emulsifiers.

本発明に係るセファロスポリン化合物（Ｉ）は−１ （但しｌ　Ｒ’は保護基を表わし　Ｒ＋及びｎは前記と
同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその反応性誘導体と一般式 （但しｌ　Ｒ’はＲ２がアセトキシ基又は（１−メチル
−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオ基である場合に
はカルボキシ基又は保護されたカルボキシ式−ＣＯσで
示される基を表わし、Ｒ２及びＹは前記と同一意味を有
する。） で示される化合物もしくはその塩とを縮合反応させて一
般式 （但しｌ　Ｒ’１Ｒ２１Ｒ’＋　Ｒ’及びＴ１は前記と
同一意味を有する。） で示される化合物とし１次いで該化合物（ＩＶ）から保
護基を除去することにより製することができる。The cephalosporin compound (I) according to the present invention is a compound represented by -1 (wherein R' represents a protecting group, and R+ and n have the same meanings as above) or a reactive derivative thereof, and a general formula (wherein l R' represents a carboxy group or a group represented by the protected carboxy formula -COσ when R2 is an acetoxy group or a (1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thio group, and R2 and Y are (has the same meaning as above) or a salt thereof to form a compound represented by the general formula (wherein 1 R'1R21R'+ R' and T1 have the same meaning as above) It can then be produced by removing the protecting group from the compound (IV).

また、化合物（１）のうち一般式 を表わし、　Ｒ’、　Ｒ”、　Ｙ及び１】は前記と同一
意味を有する。） で示されるセファロスポリン化合物は、一般式（但しｌ
　Ｒ７は水素原子又は保護基を表りシ、Ｒ’及びｎは前
記と同一意味を有する。） で示される化合物もしくはその塩と一般式（但し、Ｙは
前記と同一意味を有する。）で示されるピリジン化合物
もしくは（１−メチル−５−メルカプト）テトラゾール
又はそれらの塩とを反応させｌ　Ｒ７が保護基である場
合にはさらに該保護基を除去することによっても製する
ことができる。In addition, among compound (1), the cephalosporin compound represented by the general formula (R', R'', Y and 1] have the same meanings as above) is a cephalosporin compound represented by the general formula (wherein
R7 represents a hydrogen atom or a protective group; R' and n have the same meanings as above. ) or a salt thereof is reacted with a pyridine compound or (1-methyl-5-mercapto)tetrazole or a salt thereof represented by the general formula (wherein, Y has the same meaning as above). When is a protecting group, it can also be produced by further removing the protecting group.

−１５− 上記製法において、保護基Ｒ４又はＲ７としては。-15- In the above production method, the protecting group R4 or R7 is:

ペプチド合成化学分野でアミノ基の保護基として通常用
いられる保護基であればよく９例えば酸処理、還元、加
溶媒分解、加水分解の如き通常の処理により容易に除去
しうる保護基を用いるのが好ましい。一方、化合物（Ｉ
ｌｌ）又は（ＩＶ）においてＲ６が保護されたカルボキ
シ基である場合、カルボキシ基の保護基としては加水分
解、酸処理、還元の如き通常の処理により容易に除去し
うる保護基を用いるのが好ましい。また＋　Ｒ５がカル
ボキシ基である場合には、化合物（［）は当該縮合反応
に先だってその塩に変換するのが好ましい。化合物（■
）。Any protecting group that is commonly used as a protecting group for amino groups in the field of peptide synthesis chemistry may be used.9 For example, it is preferable to use a protecting group that can be easily removed by conventional treatments such as acid treatment, reduction, solvolysis, and hydrolysis. preferable. On the other hand, compound (I
When R6 is a protected carboxy group in ll) or (IV), it is preferable to use a protecting group for the carboxy group that can be easily removed by conventional treatments such as hydrolysis, acid treatment, and reduction. . Further, when +R5 is a carboxy group, the compound ([) is preferably converted into a salt thereof prior to the condensation reaction. Compound (■
).

化合物（Ｖ）及び（■−メチルー５−メルカプト）テト
ラゾールの塩としては９例えばナトリウム塩。Examples of salts of compound (V) and (■-methyl-5-mercapto)tetrazole include 9, for example, the sodium salt.

カリウム塩の如き無機塩、トリメチルアミン塩。Inorganic salts such as potassium salts, trimethylamine salts.

トリエチルアミン塩の如き有機アミン塩が好適に挙げら
れる。また、化合物（ＩＩ）には一般式（但し、※は炭
素原子が不斉炭素原子であることを意味し＋　Ｒ’及び
ｎは前記と同一意味を有する。）で示される基が不斉炭
素原子を有するため２個の光学異性体が存在するが、化
合物（ＩＩ）は光学異性体及びラセミ体のいずれも本発
明の目的に使用することができる。さらに９本願明細書
及び特許請求の範囲において、化合物（１）　、（１−
ａ　）、　（ＩＦ）。Preferred examples include organic amine salts such as triethylamine salt. Further, in compound (II), the group represented by the general formula (* means that the carbon atom is an asymmetric carbon atom, + R' and n have the same meanings as above) is an asymmetric carbon atom. Compound (II) has two optical isomers because it has atoms, but both optical isomers and racemic forms of compound (II) can be used for the purpose of the present invention. Further, nine compounds (1), (1-
a), (IF).

（ＩＶ）又は（■）のうちＲ１が水素原子でありｎが２
である化合物の左旋性異性体とは前記化合物の不斉炭素
原子の絶対配置がＳ−配置であることを意味し、また右
旋性異性体とは前記化合物の不斉炭素原子の絶対配置が
Ｒ−配置であることを意味する。Among (IV) or (■), R1 is a hydrogen atom and n is 2
A levorotatory isomer of a compound means that the absolute configuration of the asymmetric carbon atom of the compound is S-configuration, and a dextrorotatory isomer means that the absolute configuration of the asymmetric carbon atom of the compound is means R-configuration.

化合物（Ｉ［）もしくはその反応性誘導体と化合物（ｆ
ｆｌ）もしくはその塩との縮合反応は常法により容易に
実施することができる。例えば、遊離の化合物（Ｉ［）
と化合物（Ｉｌｌ）との縮合反応は適当な溶媒（例えば
、クロロホルム、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド、ピリジ
ン、ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフラン）中脱
水剤（例えば、ジシクロへキシルカルボジイミド；ジメ
チルホルムアミドとオキシ塩化リン又はジメチルホルム
アミド・とシュウ１７− 酸クロリドから調製されるヴイルスマイヤー試薬）の存
在下−５０℃〜５０℃で実施するのが好ましい。Compound (I[) or its reactive derivative and compound (f
The condensation reaction with fl) or a salt thereof can be easily carried out by a conventional method. For example, free compound (I[)
The condensation reaction between and compound (Ill) is carried out using a dehydrating agent (e.g. dicyclohexylcarbodiimide; dimethylformamide; oxychloride) in a suitable solvent (e.g. chloroform, N,N-dimethylacetamide, pyridine, dimethylformamide, tetrahydrofuran). It is preferably carried out at -50°C to 50°C in the presence of phosphorus or dimethylformamide (Vilsmeyer's reagent prepared from oxalic acid chloride).

また、化合物（Ｉｆ）の反応性誘導体（例えば、酸ハラ
イド、混酸無水物、活性エステル、酸アジド。Also, reactive derivatives of compound (If) (eg, acid halides, mixed acid anhydrides, active esters, acid azides).

ホルム、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメチルアセ
タミド、ピリジン）中脱酸剤（例えば、水酸化アルカリ
金属、炭酸アルカリ金属、炭酸水素アルカリ金属、トリ
アルキルアミン、Ｎ、Ｎ−ジアルキルアニリン、ピリジ
ン）の存在もしくハ非存在下−５０℃−５０℃で実施す
るのが好ましい。form, dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, pyridine) and deoxidizers (e.g., alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal bicarbonates, trialkylamines, N,N-dialkylanilines, pyridine). Preferably, the reaction is carried out at -50°C to 50°C in the presence or absence of .

かくして得られる化合物（ＩＶ）から保護基を脱離する
には９例えば加水分解、加溶媒分解、酸処理。In order to remove the protecting group from the thus obtained compound (IV), for example, hydrolysis, solvolysis, acid treatment.

還元の如き常法により容易に実施することができる。例
えば、保護基Ｒ４がホルミル基、アセチル基。This can be easily carried out by conventional methods such as reduction. For example, the protecting group R4 is a formyl group or an acetyl group.

ｔｅｒｔ、−ブトキシカルボニル基、トリチル基又はベ
ンズヒドリル基であり、カルボキシ基の保護基がｔｅｒ
ｔ、−ブチル基又はベンズヒドリル基である場合１　こ
れら保護基は化合物（ｒｖ）を適当な溶媒（例１８− えば、水、酢酸、ジオキサン）又は無溶媒中−３０℃〜
７０℃において酸（例えば、ギ酸、トリフルオロ酢酸、
塩酸、臭化水素）で処理することにより除去することが
できる。なお１本反応において。tert, -butoxycarbonyl group, trityl group or benzhydryl group, and the protecting group for the carboxy group is tert.
In the case of t, -butyl group or benzhydryl group 1 These protecting groups are used to protect the compound (rv) from -30°C in a suitable solvent (e.g., water, acetic acid, dioxane) or without a solvent.
Acids (e.g. formic acid, trifluoroacetic acid,
It can be removed by treatment with hydrochloric acid, hydrogen bromide). In addition, in one reaction.

酸としてトリフルオロ酢酸を用いる場合には、アニソー
ルの存在下に実施するのが好ましい。また保’ｔｌ基Ｒ
’がベンジルオキシカルボニル基、ｐ−メトキシベンジ
ルオキシカルボニル基、ベンジル基。When trifluoroacetic acid is used as the acid, it is preferably carried out in the presence of anisole. Also, hold 'tl group R
' is a benzyloxycarbonyl group, a p-methoxybenzyloxycarbonyl group, a benzyl group.

ｐ−メトキシベンジル基又は３．４−ジメトキシベンジ
ル基であり、カルボキシ基の保護基がベンジル基、ｐ−
メトキシベンジル基又はｐ−ニトロベンジル基である場
合、これら保護基の除去は化合物（ＩＶ）を水素ガス気
流中触媒（例えば、パラジウム−炭酸バリウム、パラジ
ウム・炭素、パラジウム黒）の存在下に接触還元するこ
とにより実施水）中常圧乃至加圧下０℃〜１００’Ｃで
実施するのが好ましい。保護基Ｒ４がトリフルオロアセ
チル基。p-methoxybenzyl group or 3,4-dimethoxybenzyl group, and the protecting group for the carboxy group is benzyl group, p-
In the case of methoxybenzyl group or p-nitrobenzyl group, removal of these protecting groups involves catalytic reduction of compound (IV) in the presence of a catalyst (e.g., palladium-barium carbonate, palladium on carbon, palladium black) in a hydrogen gas stream. The reaction is preferably carried out in water) at normal pressure to pressurized at 0°C to 100'C. Protective group R4 is trifluoroacetyl group.

ヒバロイル基、メトキシカルボニル基又はエトキ−１９
− ジカルボニル基であり、カルボキシ基の保護基カメチル
基又はエチル基である場合、これら保護基は化合物（Ｉ
Ｖ）を適当な溶媒（例えば、メタノール。hivaloyl group, methoxycarbonyl group or ethoxy-19
- a dicarbonyl group, and a carboxyl group protecting group is a carmethyl group or an ethyl group, these protecting groups are
V) in a suitable solvent (e.g. methanol).

エタノール、水）中０℃〜７０℃においてアルカリ試薬
（例えば、水酸化すｌ−ＩＪウム、水酸化カリウム）又
は酸（例えば、塩酸、臭化水素酸）で加水分解すること
により実施することができる。さらに、保Ｗ基マがクロ
ロアセチル基である場合。It can be carried out by hydrolysis with alkaline reagents (e.g., sulfur hydroxide, potassium hydroxide) or acids (e.g., hydrochloric acid, hydrobromic acid) at 0°C to 70°C in ethanol, water). can. Furthermore, when the W-binding group is a chloroacetyl group.

該保護基は適当な溶媒（例えば、メタノール、エタノー
ル、水）中化合物（ＩＴ）を２０℃〜８０℃１こお（但
いＹは前記と同一意味を有する）で示されるピリジン化
合物又は（１−メチル−５−メルカプト）テトラゾール
或いはそれらの塩との反応は適当な溶媒（例えば、水、
アセトニトリル、ジメチルホルムアミド、Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアセタミド。The protecting group is a pyridine compound or (1 -Methyl-5-mercapto)tetrazole or their salts in a suitable solvent (e.g. water,
Acetonitrile, dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide.

或いはこれらの混合溶媒）中０°Ｃ〜１００℃でヨウ（
ｔｊ−トリウム、ヨウ化カリウム、炭酸水素す）　ＩＪ
ウム又はリン酸緩衝溶液の存在下に実施するの力（好ま
しい。or a mixed solvent of these) at 0°C to 100°C.
tj-thorium, potassium iodide, hydrogen carbonate) IJ
(preferably) in the presence of a phosphate buffer solution.

かくして得られる化合物において　Ｒ７が保護基である
化合物の保護基の除去は上記化合物（ＩＶ）から保護基
を除去する方法と同様にして実施することができる。In the compound thus obtained, the protecting group of the compound in which R7 is a protecting group can be removed in the same manner as the method for removing the protecting group from the above compound (IV).

なお１本発明に係る化合物（１）を製するに際し用いら
れる化合物（Ｉｔ）も新規化合物であり１例えば一般式 （但しｌ　Ｒ’は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物と一般式 （但し、Ｘは／％ロゲン原子を表わしＩ　Ｒ’及び１１
は前記と同一意味を有する。） で示される化合物とを適当な溶媒（例えば、ジメチルス
ルホキシド）中アルカリ試薬（例えば、炭酸カリウム）
の存在下１０°Ｃ〜５０℃で反応させて一般式 （但し＋　Ｒ’＋　Ｒ’及びｎは前記と同一意味を有す
る。）で示される化合物とし１次いで該化合物（■）を
加水分解することにより製することができる。また。Note that the compound (It) used in producing the compound (1) according to the present invention is also a new compound; (However, X represents /% rogen atom, I R' and 11
has the same meaning as above. ) and an alkaline reagent (e.g., potassium carbonate) in a suitable solvent (e.g., dimethyl sulfoxide).
to form a compound represented by the general formula (where + R'+ R' and n have the same meanings as above) by reacting at 10°C to 50°C in the presence of It can be manufactured by Also.

化合物（ＩＩ）は化合物（ＶＩ）を加水分解して一般式
（但しｌ　Ｒ’は前記と同一意味を有する。）で示され
る化合物とし９次いで該化合物（■）と−（但し＋　Ｒ
’＋　１１及びＸは前記と同一意味を有する。）で示さ
れる化合物とを適当な溶媒（例えば、ジメチルスルホキ
シド、ジメチルホルムアミド）中膜酸剤（例えば、水素
化ナトリウム）の存在下１０℃〜４０℃で反応させるこ
とによっても製することができる。なお、前記した如く
、化合物（ＩＩ）は−２２一 般式 （但し、※は炭素原子が不斉炭素原子であることを意味
しｌ　Ｒ’及びｎは前記と同一意味を有する。）で示さ
れる基が不斉炭素原子を有するため、２個の光学異性体
を含むものである。これら光学異性体は当該化合物を光
学分割することにより、各光学異性体に分離することが
できる。例えば、化合物（ＩＩ）においてＲ１が水素原
子、ｎが整数２．Ｒ４がトリチル基である化合物は、該
化合物（ＩＩ）のラセミ体をＬ−又はＤ−フェニルアラ
ニンメチルエステルと適当な溶媒（例えば、メタノール
とジオキサンとの混液）中で反応させて当該化合物のジ
アステレオマーを形成させ１次いで該ジアステレオマー
を分別再結晶し難溶性塩を結晶として又易溶性塩を溶液
中から各々採取することにより、各成分に分離すること
ができる。本分別再結晶は１０℃〜４０℃で実施するの
が好ましい。Compound (II) is obtained by hydrolyzing compound (VI) to obtain a compound represented by the general formula (where l R' has the same meaning as above). 9 Then, the compound (■) and - (where + R
'+11 and X have the same meanings as above. ) in an appropriate solvent (e.g. dimethylsulfoxide, dimethylformamide) in the presence of a membrane acid agent (e.g. sodium hydride) at 10°C to 40°C. As mentioned above, compound (II) is represented by the general formula -22 (where * means that the carbon atom is an asymmetric carbon atom, and R' and n have the same meanings as above). Since the group has an asymmetric carbon atom, it contains two optical isomers. These optical isomers can be separated into each optical isomer by optically resolving the compound. For example, in compound (II), R1 is a hydrogen atom, n is an integer 2. A compound in which R4 is a trityl group can be prepared by reacting the racemic compound (II) with L- or D-phenylalanine methyl ester in an appropriate solvent (e.g., a mixture of methanol and dioxane) to obtain diastereoisomerization of the compound. It is possible to separate each component by forming diastereomers, then fractionally recrystallizing the diastereomers, crystallizing the poorly soluble salts, and collecting easily soluble salts from the solution. This fractional recrystallization is preferably carried out at 10°C to 40°C.

尚１本明細書において、低級アルキル基とは炭−２３− 素数１〜４のアルキル基を意味する。Note that in this specification, lower alkyl group refers to carbon-23- It means an alkyl group having a prime number of 1 to 4.

実験例１ （抗菌活性、血１１匹） 下記検体化合物の最小発育阻止濃度（Ｍ、１．Ｃ，。Experimental example 1 (Antibacterial activity, blood 11 animals) Minimum inhibitory concentration (M, 1.C,) of the following test compound.

ｐ９　／　ｍ／！　）をミ！　−’　−”ヒントン寒天
、（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ　ａｇａｒ　）　（
ＭＨＡ　−ニッスイ社製）培地を使用して寒天平板希釈
法（日本化学療法学会標準法）により測定してめた。そ
の結果は上記第１又は２表に示す通りである。p9/m/! ) to Mi! -' -”Hinton agar, (Mueller-Hinton agar) (
The measurement was carried out by the agar plate dilution method (standard method of the Japanese Society of Chemotherapy) using MHA (manufactured by Nissui Co., Ltd.) medium. The results are shown in Table 1 or 2 above.

１．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート（ｌ−異性体） ２．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）
−３−セフェム−４−カルボキシレート３゜　７β−（
（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２
−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセ
タミド）セファロスポランｍ＜ｚ−異性体）・ナトリウ
ム塩 ４．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ］アセタミド）セファロスポラン酸・ナトリウム
塩５．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−［（２−ピロリドン−゛３−イル）オ
キシイミノ〕アセタミド）−３−（（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−３−セフェ
ムー４−カルボン酸・ナトリウム塩６．７β−（（Ｚ）
−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（
２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド
）−３−（４−カルバモイル−１−２５− ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレ
ート ７．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−（２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕アセタミド）−３−（４−ヒドロキシメチル−ｌ
−ビリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ８．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ）アセタミドｌ−３−（３−ヒドロキシメチル−
１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート ９．７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４
−イル）−２−［（１−メチル−２−ピロリドン−３−
イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（（１−メチ
ル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕−３
−セフェムー４−カルボ２６− ン酸ガドリウム塩 １０、　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−［（２−ピペリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕アセタミド）−３−［（１−メチル−ＩＨ
−テトラゾール−５−イル）チオメチル〕　−３−セフ
ェム−４−カルボン酸・ナトリウム塩 セフメツキシム；７β［（Ｚ）−２−（２−アミノチア
ゾール−４−イル）−２−（メトキシイミノ）アセタミ
ド）−３−［（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−
イル）チオメ゛チル）−３−セフェム−４−カルボン酸 セフタジジム＝７β−［：（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（２−カルボキシプロップ
−２−イルオキシイミノ）アセタミド）−３−（１−ピ
リジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレー
ト −２９− 実験例２ （マウスにおける細菌感染症防禦効果）雄性マウス（１
群：１０匹９体重コ２０±１２）に非治療対照マウスを
２４時間以内に死亡させるに十分な各種細菌を腹腔内に
接種した。これら細菌は６％ムチン加生理食塩液にけん
濁して接種した。菌接種１時間後に検体化合物を筋肉的
投与し。1.7β-((Z)-2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetamido)-3-(1-pyridiniomethyl)
-3-cephem-4-carboxylate (l-isomer) 2.7β-((Z)-2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetamido)-3-(1-pyridiniomethyl)
-3-cephem-4-carboxylate 3゜ 7β-(
(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2
-((2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetamide)cephalosporan m<z-isomer) sodium salt 4.7β-((Z)-2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamido)cephalosporanic acid, sodium salt 5.7β-((Z)-2-(2-aminothiazole-
4-yl)-2-[(2-pyrrolidon-'3-yl)oxyimino]acetamide)-3-((1-methyl-IH
-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephemu 4-carboxylic acid, sodium salt 6.7β-((Z)
-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((
2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3-(4-carbamoyl-1-25-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate 7.7β-((Z)-2-(2-amino Thiazole-4
-yl)-2-(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetamide)-3-(4-hydroxymethyl-l
-Viridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate 8.7β-((Z)-2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino)acetamide l-3-(3-hydroxymethyl-
1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate 9.7β-((Z)-2-(2-aminothiazole-4
-yl)-2-[(1-methyl-2-pyrrolidone-3-
yl)oximino]acetamido)-3-((1-methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3
-Cephemu-4-carboxylic acid gadolinium salt 10,7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-piperidon-3-yl)oximino]acetamide)- 3-[(1-methyl-IH
-tetrazol-5-yl)thiomethyl] -3-cephem-4-carboxylic acid, sodium salt cefmetuxime; 7β[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acetamide) -3-[(1-methyl-IH-tetrazole-5-
(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-carboxyprop-2-yloxy) (imino)acetamide)-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate-29- Experimental Example 2 (Bacterial infection prevention effect in mice) Male mice (1
Groups of 10 mice (9 mice, weight 20±12) were intraperitoneally inoculated with enough bacteria to kill untreated control mice within 24 hours. These bacteria were suspended in a saline solution containing 6% mucin and inoculated. One hour after bacterial inoculation, the test compound was administered intramuscularly.

菌接種７日後の生存率より、検体化合物の５０９６有効
量（ＥＤ６０．７ｎ９／に９　）をプロビット（ｈｏｂ
ｆｔｏ）法によってめた。結果は下記第３表に示す通り
である。尚、検体化合物は実験例１と同じであり。Based on the survival rate 7 days after bacterial inoculation, 5096 effective doses (ED60.7n9/9) of the test compound were added to probit (hob).
fto) method. The results are shown in Table 3 below. Note that the test compound was the same as in Experimental Example 1.

また第３表中には実験例１と同様にして測定した検体化
合物のＭ、１．Ｃ：、（μｆ’／ｉ　）も併記した。Table 3 also shows the M, 1. C:, (μf'/i) is also written.

３０− −３１− （注）：※：カッコ内の数値は検体化合物の最小発育阻
止濃度（Ｍ、１．Ｃ，μｇ／ｒｎｌ）を表わす。30- -31- (Note): *: The value in parentheses represents the minimum inhibitory concentration (M, 1.C, μg/rnl) of the test compound.

〔目的化合物（１）の調製） （１−ａ）　オキシ塩化リン１８．２Ｌｉをジメチルホ
ルムアミド９．２艷に水冷・か（拝上に滴下し、該混合
物を２５°Ｃ〜３５℃で３０分間かく拌する。該混合物
を０℃に冷却後、クロロホルム１００　ｒｎｌを加え、
更に一３５℃に冷却する。この混合物に（Ｚ）−２−（
２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（
２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸（ｌ！
−異性体）２０２及びトリエチルアミン５．６　ｍ／の
Ｎ、Ｎ−ジメチルアセタミド１６０ｍ１溶液を一３５℃
〜−２５℃で滴下し、同温で２０分間か（拌する。反応
混合物に７−アミノセファロスポラン酸溶液（この溶液
は７−アミノセファロスポラン酸１５ｙ、）リフチルク
ロロシラン４８９．ピリジン３５．６ｍｌ及びＮ、Ｎ−
ジメチルアセタミド１６０ｒｎｌの混合物を１０°Ｃ〜
２０℃で２時間か（拌することにより調製される）を−
３５℃〜−２０℃でかく拝上に滴下する。混合物を同温
で２０分間かく拌した後、該混合物を氷水２／中に注入
し激しくかく拌する。析出沈殿をろ取し。[Preparation of target compound (1)] (1-a) 18.2 Li of phosphorus oxychloride was added dropwise to 9.2 liters of dimethylformamide in a water-cooled solution, and the mixture was heated at 25°C to 35°C for 30 minutes. Stir. After cooling the mixture to 0°C, add 100 rnl of chloroform,
Further cool to -35°C. Add (Z)-2-( to this mixture
2-) dithylaminothiazol-4-yl)-2-((
2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetic acid (l!
-isomer) 202 and 5.6 m/triethylamine in 160 ml of N,N-dimethylacetamide at -35°C.
Add dropwise at ~-25°C and stir for 20 minutes at the same temperature.To the reaction mixture are added 7-aminocephalosporanic acid solution (this solution is 7-aminocephalosporanic acid 15y), 489 ml of riftylchlorosilane, and 35.6 ml of pyridine. and N, N-
A mixture of 160 rnl of dimethylacetamide was heated to 10°C.
(prepared by stirring) for 2 hours at 20°C.
Drop it onto the surface at 35°C to -20°C. After stirring the mixture at the same temperature for 20 minutes, the mixture was poured into ice water 2/2 and stirred vigorously. Filter the precipitate.

氷、酢酸エチル、エーテルで順次洗浄後減圧乾燥するこ
とにより、７β−（（Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミ
ノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−
３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラ
ン酸（ｒ−異性体）２６．５７を無色粉末として得る。By sequentially washing with ice, ethyl acetate, and ether and drying under reduced pressure, 7β-((Z)-2-(2-1-ditylaminothiazol-4-yl)-2-((2-pyrrolidone-
26.57 of 3-yl)oximino]acetamido)cephalosporanic acid (r-isomer) is obtained as a colorless powder.

ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄａ）δ： ２．０６　（３Ｈ，ｓ）　、　２．１−２．５　（２Ｈ
，ｍ）　、３．１−３．４　（２Ｈ，ｍ）　。NMR (DMSOda) δ: 2.06 (3H,s), 2.1-2.5 (2H
, m), 3.1-3.4 (2H, m).

３．４５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）　、　３．７
５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１８Ｈｚ）　。3.45 (IH, d, J=18Hz), 3.7
5 (IH, d, J=18Hz).

４．６−５．０２　（３Ｈ，ｍ）　、５．１７　（ｌＨ
，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。4.6-5.02 (3H, m), 5.17 (lH
, d, J=5Hz).

５．６−５．９　（ｌＨ，ｍ）　、　６．８１　（ｌ）
（、Ｓ）　、　７．１−７．６　（１５Ｈ，ｍ）　。5.6-5.9 (lH, m), 6.81 (l)
(,S), 7.1-7.6 (15H,m).

７．９７　（ＩＨ９Ｓ）　、　８．８８　（ＩＨ９ｂｒ
　、ｓ　）　。7.97 (IH9S), 8.88 (IH9br
, s).

９．６４　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝６Ｈｚ　）（１−ｂ）
　ヨウ化ｔトリウム６７．５９及びピリジン１０．９９
を水１８−とジメチルホルムアミド１８−との混液に加
え、該混合物を８０℃に加熱する。9.64 (IH, d, J=6Hz) (1-b)
Thorium iodide 67.59 and pyridine 10.99
is added to a mixture of water 18- and dimethylformamide 18- and the mixture is heated to 80°C.

混合物に７β−（ＣＺ＞−２−（２−トリチルアミノチ
アゾール−４−イル）−２−［（２−ピロリド３３− ノー３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロス
ポラン酸（ｌ−異性体）ｕ、ｓｙを加え、該混合物を８
０℃で３５分間かく拌する。冷後９反応混合物に氷水９
０ｒｎｌを加え、該混合物を酢酸エチルで洗浄する。混
合物を減圧下に濃縮して酢酸エチルを留去した後１０％
塩酸で液性をｐＨ２とする。The mixture contains 7β-(CZ>-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-pyrrolido33-no-3-yl)oximino]acetamido)cephalosporanic acid (l-isomer) u , sy and the mixture was
Stir for 35 minutes at 0°C. After cooling, add ice water to the reaction mixture.
Add 0rnl and wash the mixture with ethyl acetate. The mixture was concentrated under reduced pressure to remove ethyl acetate, and then 10%
Adjust the pH of the solution to 2 with hydrochloric acid.

析出晶をろ取し、水で洗浄後乾燥することにより。By filtering the precipitated crystals, washing with water, and drying.

７β−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕アセタミド）−３−（１−ビリジニオメチ
ル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（ｌ！−異
性体）１１．９ｙを淡黄色粉末として得る。7β-((Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3-(1-viridiniomethyl)-3-cephem- 11.9y of 4-carboxylate (l!-isomer) is obtained as a pale yellow powder.

（１−Ｃ）　７　β　−（（Ｚ）−２−（２−１−リ　
チルアミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−
（１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボ
キシレート　（ｌ！−異性体）５．５２を８０％ギ酸水
溶液９０　ｔｎｌに溶解し、該溶液を室温で１時間かく
拌する。反応液を減圧下に濃縮後残有に３４− 水２００ｍ／を加える。不溶物をろ去し、ろ液を酢酸エ
チルで洗浄後減圧下に濃縮して酢酸エチルを留去する。(1-C) 7 β-((Z)-2-(2-1-li)
thylaminothiazol-4-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3-
5.52 of (1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (l!-isomer) are dissolved in 90 tnl of 80% aqueous formic acid and the solution is stirred at room temperature for 1 hour. After concentrating the reaction solution under reduced pressure, 200 m/34-water was added to the residue. Insoluble matters were removed by filtration, and the filtrate was washed with ethyl acetate and concentrated under reduced pressure to distill off the ethyl acetate.

残有（水溶液）を非イオン性吸着樹脂（商品名：ダイヤ
イオンＨＰ−２０，三菱化成社製）２００ｒｎｌを充填
したカラムに導通する。カラムを水で洗浄後２０％メタ
ノール水溶液で溶出する。溶出液を減圧下に濃縮乾固す
る。残有をアセトンで粉末とし、ろ取することにより、
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−〔（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕アセタミドｌ−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート（Ｉ！−異性体）１
．６Ｐを淡黄色粉末として得る。The remaining residue (aqueous solution) is passed through a column filled with 200 rnl of a nonionic adsorption resin (trade name: Diaion HP-20, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation). After washing the column with water, it is eluted with a 20% methanol aqueous solution. The eluate is concentrated to dryness under reduced pressure. By powdering the residue with acetone and filtering it,
7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetamide l-3-(1-pyridiniomethyl)-3
-cephem-4-carboxylate (I!-isomer) 1
．． 6P is obtained as a pale yellow powder.

本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：（６Ｒ。Indication based on the absolute configuration of this levorotatory isomer: (6R.

７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−［（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−
イル）オキシイミノ〕アセタミド−３−（１−ピリジニ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレート ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： −３５− ２，２−２，７（２Ｈ，ｍ）　、　３．１−３．８　（
４Ｈ，ｍ）　。7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazole-
4-yl)-2-[((3S)-2-pyrrolidone-3-
yl)oximino]acetamido-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate NMR (D20) δ: -35- 2,2-2,7(2H,m), 3.1-3. 8 (
4H, m).

５．０５　（ＬＨｌｔ　、Ｊ＝７Ｈｚ）　、　５．２８
　（ＬＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　。5.05 (LHlt, J=7Hz), 5.28
(LH, d, J=5Hz).

５．３６　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ−１４Ｈｚ）　、　５．６
３　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１４Ｈｚ）　。5.36 (IH, d, J-14Hz), 5.6
3 (IH, d, J=14Hz).

５．８７　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　６．９８
　（ＩＨ，Ｓ）。5.87 (IH, d, J=5Hz), 6.98
(IH, S).

８．１０　（２Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）　、　８
．５７　（ＩＨ，ｔ　、　Ｊ＝７．５Ｈｚ）。8.10 (2H,t, J=7.5Hz), 8
．． 57 (IH,t, J=7.5Hz).

８．９８　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ　＝　７．５　Ｈｚ　）
〔α）”　−３８，０°（Ｃ＝１．水）ｌ） （２）　オキザリルクロリド１．８１４ジメチルホルム
アミド１．１５７７１／含有クロロホルム４５ｒｎｌ溶
液に一５℃〜０℃で加え、該混合物を同温で１５分間か
く拌する。混合物に（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノ
チアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕酢酸（ｌ！−異性体）４．９Ｏ
Ｓ’　及びトリエチルアミン０．９７９のクロロホルム
４５ｒｎｌ溶液を一３０℃で加え、同温で５分間かく拌
する。この混合物に７β−アミノ−３−（１−ピリジニ
オメチル）−３−セフェム−４−カルボキシレートのク
ロロホルム溶液（この溶液は前記セフェム化合物・２塩
酸塩５．Ｂｐをクロロホルム４５ｒｎｌにけん濁し、該
けん濁液にＮ、Ｏ−ビス（ト特開昭ＧＯ−１６３８１Ｇ
（１ω リメチルシリル）アセタミド１２．７．ｎｌを加えて前
記塩を溶解させることにより調製する）を−３０°Ｃ〜
−１０℃で加える。混合物を同温で３０分間かく拌後。8.98 (IH, d, J = 7.5 Hz)
[α)” -38,0° (C=1.water) l) (2) Add 1.814 oxalyl chloride 1.814 dimethylformamide 1.15771/containing 45rnl of chloroform solution at -5°C to 0°C, and add the mixture. Stir for 15 minutes at the same temperature. Add (Z)-2-(2-)dithylaminothiazol-4-yl)-2-((2-pyrrolidone-3) to the mixture.
-yl)oximino]acetic acid (l!-isomer) 4.9O
A solution of S' and 0.979 of triethylamine in 45 rnl of chloroform is added at -30°C, and stirred at the same temperature for 5 minutes. To this mixture was added a chloroform solution of 7β-amino-3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (this solution was prepared by suspending 5.Bp of the above cephem compound dihydrochloride in 45rnl of chloroform, Add N, O-bis (To JP-A-Sho GO-16381G) to the liquid.
(1ω-limethylsilyl)acetamide 12.7. (prepared by dissolving the salt by adding nl) at -30°C to
Add at -10°C. After stirring the mixture at the same temperature for 30 minutes.

減圧下に濃縮乾固する。残有に８０％ギ酸水溶液１ＯＯ
ｒｎｌを加え、該混合物を室温で１時間かく拌する。混
合物に水１１０ｍ１を加え、不溶物をろ去する。Concentrate to dryness under reduced pressure. 100% 80% formic acid aqueous solution remaining
rnl is added and the mixture is stirred at room temperature for 1 hour. Add 110 ml of water to the mixture and filter off insoluble matter.

ろ液を酢酸エチルで洗浄後減圧下に濃縮乾固する。The filtrate was washed with ethyl acetate and concentrated to dryness under reduced pressure.

残有を水に溶解し、該溶液を非イオン性吸着樹脂（商品
名：ダイヤイオンＩＩ−ＴＰ−２０．三菱化成社製）を
充填したカラムに導通する。カラムを水で洗浄後２０％
メタノール水溶液で溶出する。溶出液を減圧下１こ濃縮
乾燥量する。残有をアセトンで粉末とし、ろ取すること
により、７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール
−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）オ
キシイミノ〕　アセタミド）−３−（１−ピリジニオメ
チル）−３−セフェム−４−カルボキシレート（ｔ！−
異性体）２．２２９を得る。The remaining residue is dissolved in water, and the solution is passed through a column filled with a nonionic adsorption resin (trade name: Diaion II-TP-20, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation). 20% after washing the column with water
Elute with methanol aqueous solution. The eluate was concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was powdered with acetone and filtered to obtain 7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino] acetamide). -3-(1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate (t!-
isomer) 2.229 is obtained.

本品の物理化学的性質は上記（１−Ｃ）で得た標品と一
致した。The physicochemical properties of this product were consistent with the specimen obtained in (1-C) above.

３７− （３−ａ）　（Ｚ）−２−（２−１−ジチルアミノチア
ゾール−４−イル’）−２−１：（２−ピロリドン−３
−イル）オキシイミノ〕酢酸３．２９をテトラヒドロフ
ラン６０ｉにけん濁し、該けん濁液に７−アミツセフア
ロスボラン酸ｔｅｒｔ、−ブチルエステル２．０！Ｍ、
１−ヒドロキシベンゾトリアゾール１．２７９及びジシ
クロへキシルカルボジイミド１．９３１を加え室温で３
時間かく拌する。不溶物をろ去し、ろ液を減圧下に濃縮
する。残有を酢酸エチルに溶解し、該溶液を１％塩酸、
５％炭酸水素六トリウム水及び水で順次洗浄する。酢酸
エチル液を乾燥後減圧下に濃縮乾固する。残有をシリカ
ゲルクロマトグラフィー（溶媒、クロロホルム：メタノ
ール＝　９８．５　：　１．５　’）で精製することに
より、７β−（（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチア
ゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イ
ル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラン酸ｔ
ｅｒｔ、−ブチルエステル４．３７を淡黄色粉末として
得る。37- (3-a) (Z)-2-(2-1-ditylaminothiazol-4-yl')-2-1: (2-pyrrolidone-3
-yl)oximino]acetic acid was suspended in 60 grams of tetrahydrofuran, and the suspension was added with 2.0 grams of tert,-butyl 7-amitscephalosboranic acid. M,
Add 1.279 ml of 1-hydroxybenzotriazole and 1.931 ml of dicyclohexylcarbodiimide and stir at room temperature.
Stir for some time. Insoluble matter is filtered off, and the filtrate is concentrated under reduced pressure. The residue was dissolved in ethyl acetate, and the solution was diluted with 1% hydrochloric acid,
Wash sequentially with 5% hexathorium bicarbonate water and water. After drying the ethyl acetate solution, it is concentrated to dryness under reduced pressure. By purifying the residue with silica gel chromatography (solvent, chloroform:methanol = 98.5:1.5'), 7β-((Z)-2-(2-)ditylaminothiazol-4-yl)- 2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamido)cephalosporanic acid t
ert,-butyl ester 4.37 is obtained as a pale yellow powder.

Ｍ　ｐ　１３５−１４５℃（分解） ３８− ＮＭＲ（ＣＤＣ７？８）　δ： １．５２　（９Ｈ，Ｓ）　、　２．０２　（３Ｈ，８）
　、　２．２−２．７　（２Ｈ，ｍ）。M p 135-145°C (decomposition) 38-NMR (CDC7?8) δ: 1.52 (9H,S), 2.02 (3H,8)
, 2.2-2.7 (2H, m).

３．０−３．５　（４Ｈ，ｍ）、４．５−５．３　（４
Ｈ，ｍ）、５．６−６．０（ｌＨ，ｍ）。3.0-3.5 (4H, m), 4.5-5.3 (4
H, m), 5.6-6.0 (lH, m).

６．７０　（ＩＨ，Ｓ　）　６．９−７．５　（１７Ｈ
，ｍ）　、　８．４−８．７　（ｌＨ，ｂｒｏａｄ）（
３−ｂ）７β−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノ千
アゾールー４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−
イル）オキシイミノ］アセタミド）セファロスポラン酸
ｔｅｒｔ　、−ブチルエステル１．０９をトリフルオロ
酢酸２０ｒｎｌ及びアニソール１ｒｎｌの混液に加え、
該混合物を室温で２０分間かく拌する。6.70 (IH,S) 6.9-7.5 (17H
, m), 8.4-8.7 (lH, broad) (
3-b) 7β-((Z)-2-(2-tritylaminothianazol-4-yl)-2-[(2-pyrrolidone-3-
yl)oximino]acetamido)cephalosporanic acid tert, -butyl ester was added to a mixture of 20 rnl of trifluoroacetic acid and 1 rnl of anisole,
The mixture is stirred at room temperature for 20 minutes.

混合物を減圧下に濃縮してトリフルオロ酢酸を留去する
。残有にエーテルを加え、析出粉末をろ取する。粉末を
水１０ｍ／にけん濁し、該けん濁液に炭酸水素ナトリウ
ムを前記粉末が溶解する迄加える。The mixture is concentrated under reduced pressure to remove trifluoroacetic acid. Add ether to the residue and filter the precipitated powder. The powder is suspended in 10 m/ml of water, and sodium bicarbonate is added to the suspension until the powder is dissolved.

得られる溶液を酢酸エチルで洗浄後、非イオン性吸着樹
脂（商品名：アンバーライトＸＡＤ−２，ローム・アン
ド・ハス社製）を充填したカラムに導通する。溶出液を
減圧下に濃縮して溶媒を留去する。残有にアセトンを加
え、析出粉末をろ取することにより、７β−（（Ｚ）−
２−（２−アミノチ−３９− アゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−
イル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラン酸
・ナトリウム塩３２０■を無色粉末として得る。After washing the resulting solution with ethyl acetate, it is passed through a column filled with a nonionic adsorption resin (trade name: Amberlite XAD-2, manufactured by Rohm & Hass). The eluate is concentrated under reduced pressure to remove the solvent. By adding acetone to the residue and filtering the precipitated powder, 7β-((Z)-
2-(2-aminothi-39-azol-4-yl)-2-((2-pyrrolidone-3-
320 ml of sodium salt of oximinoacetamido)cephalosporanic acid is obtained as a colorless powder.

ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： ２．１０　（３Ｈ，Ｓ）、　２．：ｌ’−２，７（２Ｈ
，ｍ）、　３．１５−３．８５　（４Ｈ，ｍ）。NMR (D20) δ: 2.10 (3H,S), 2. :l'-2,7(2H
, m), 3.15-3.85 (4H, m).

４．６−５．００　（２Ｈ，ｍ）　、　５．ＯＬ　（Ｌ
Ｈ，ｔ、　Ｊ＝７Ｈｚ）。4.6-5.00 (2H, m), 5. OL (L
H, t, J=7Hz).

５．１６　（ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　５．７７
　（ｌＨ，ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　）。5.16 (lH, d, J=5Hz), 5.77
(lH,d, J=5Hz).

６．９８　（ＩＨ，Ｓ　） （４）　ヨウ化１トリウム１３９及び水４ｍｌの混合物
を８０℃でかく拌し、該混合物にピリジン３．６９及び
７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕アセタミド）セファロスポラン酸３．２７を加え７
５℃・−８０℃で１時間かく拌する。6.98 (IH,S) (4) A mixture of 139 monothorium iodide and 4 ml of water was stirred at 80°C, and 3.69 pyridine and 7β-((Z)-2-(2-aminothiazole) were added to the mixture. -4-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamido)cephalosporanic acid 3.27 was added to 7
Stir at 5°C/-80°C for 1 hour.

冷後１反応混合物を水１５０ｍ１に法部し、該混合物を
減圧下に濃縮乾固する。残有を水１５０ｍ１に溶解し、
該溶液を２Ｎ塩酸でｐＨ１とする。不溶物をろ去し、ろ
液を酢酸エチルで洗浄後２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液で
ｐＨ６とする。この溶液を減圧上特開昭ＧＯ−１６３８
１８（１１） に濃縮して全量３０ｍ１とする。得られる溶液を非イオ
ン性吸着樹脂（商品名′ダイヤイオンＨＰ−２０゜三菱
化成社製）を充填したカラムに導通する。カラムを水で
洗浄後、２０％メタノール水溶液で溶出する。溶出液を
減圧下に濃縮乾固する。残有にアセトンを加え、析出粉
末をろ取することにより。After cooling, the reaction mixture was poured into 150 ml of water, and the mixture was concentrated to dryness under reduced pressure. Dissolve the remaining in 150ml of water,
The solution is brought to pH 1 with 2N hydrochloric acid. Insoluble materials were removed by filtration, and the filtrate was washed with ethyl acetate and adjusted to pH 6 with a 2N aqueous sodium hydroxide solution. This solution was heated under reduced pressure using JP-A-Sho GO-1638.
18 (11) to a total volume of 30 ml. The resulting solution is passed through a column filled with a nonionic adsorption resin (trade name: Diaion HP-20, manufactured by Mitsubishi Chemical Corporation). After washing the column with water, it is eluted with a 20% methanol aqueous solution. The eluate is concentrated to dryness under reduced pressure. By adding acetone to the residue and filtering off the precipitated powder.

７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−４−イ
ル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕アセタミド）−３−（１−ピリジニオメチル）−３
−セフェム−４−カルボキシレート０．６７Ｆを粉末と
して得る。7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3-(1-pyridiniomethyl)-3
- Cephem-4-carboxylate 0.67F is obtained as a powder.

Ｉｖｌ、ｐ、、＞２５０°Ｃ ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： ２．２−２．７　（２Ｈ，ｍ）、　３．１−３．７　（
４Ｈ，ｍ）、　４．９−５．５　（４Ｈ，ｍ）・５．８
０（ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）、６．９２　（ＩＨ９Ｓ
）　、７．８　９．１　（５Ｈ１ｍ）。Ivl, p,, >250°C NMR (D20) δ: 2.2-2.7 (2H, m), 3.1-3.7 (
4H, m), 4.9-5.5 (4H, m)・5.8
0 (lH, d, J=5Hz), 6.92 (IH9S
), 7.8 9.1 (5H1m).

〔α冗’＋［３，４°（Ｃ＝１．０．水）上記（１１〜
（４）記載方法に準じて下記目的化合物を得る。[α+'+[3,4°(C=1.0.Water) above (11~
(4) The following target compound is obtained according to the described method.

（５）７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イ４１− ル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラ７酸（
ｌ！−異性体）・ナトリウム塩 本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：（６Ｒ。(5) 7β-((Z)-2-(2-aminothiazole-
4-yl)-2-((2-pyrrolidone-3-yl)oxyimino]acetamido)cephalospora heptaic acid (
l! -isomer)・Sodium salt Display based on the absolute configuration of the levorotatory isomer: (6R.

７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル）−２−（（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−
イル）オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラン酸
・ナトリウム塩 ＮＭＲ（Ｄ、、Ｏ）δ： ２．１２　（３Ｈ，ｓ）　、　２．３−２．６（２Ｈ，
ｍ）、　３．２−３．９　（４Ｈ，ｍ）。7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazole-
4-yl)-2-(((3S)-2-pyrrolidone-3-
yl)oximino]acetamido)cephalosporanic acid sodium salt NMR (D,,O)δ: 2.12 (3H,s), 2.3-2.6 (2H,
m), 3.2-3.9 (4H, m).

４．７５　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝１３Ｈｚ）　、　４．９
５　（ＩＨ，ｄ　、　Ｊ＝１３Ｈｚ）　。4.75 (IH, d, J=13Hz), 4.9
5 (IH, d, J=13Hz).

５．１０　（ＬＨ，ｔ　、　Ｊ−７Ｈｚ）　、５．２５
　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　。5.10 (LH,t, J-7Hz), 5.25
(LH, d, J=5Hz).

５．８５　（ｌＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、７．０８　
（ＩＨ，ｓ　）（６）　７Ｂ−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン
−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド１３−　（１−
ピＩＪ　シニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキ
シレート（ｄ−異性体） 本右旋性異性体の絶対配置に基く表示：　（６Ｒ。5.85 (lH, d, J=5Hz), 7.08
(IH,s)(6) 7B-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino)acetamide 13-(1-
(6R) (6R.

７Ｒ）−７−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾール−
４−イル”）−２−［（（３Ｒ）−２−ピロリド＝４２
＝ ノー３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（１
−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−カルボキシ
レート ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： ２．１−２．７　（２Ｈ，ｍ）　、　３．１−３．７　
（４Ｈ，ｍ）　、　４．９−５．５　（４Ｈ，ｍ）。7R)-7-((Z)-2-(2-aminothiazole-
4-yl”)-2-[((3R)-2-pyrrolido=42
= nor-3-yl)oxyimino]acetamide)-3-(1
-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate NMR (D20) δ: 2.1-2.7 (2H,m), 3.1-3.7
(4H, m), 4.9-5.5 (4H, m).

５．７９　（ｌＨ，ｄ、　Ｊ−５Ｈｚ）　、　６．９２
　（ＬＨ，ｓ）　、　７．８−９．１　（５Ｈ，ｍ）〔
α）：’＋４５．７°（Ｃ＝　１．水）（７−ａ）　７
β−（（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−
４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）オキ
シイミノ〕アセタミド）セファロスポラン酸 ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄｇ）δ： ２．０３　（３Ｈ，Ｓ　）、　２．１−２．５　（２Ｈ
，ｍ）、　３．０−３．７　（４Ｈ，ｍ）　。5.79 (lH, d, J-5Hz), 6.92
(LH, s), 7.8-9.1 (5H, m) [
α):'+45.7°(C=1.water)(7-a) 7
β-((Z)-2-(2-tritylaminothiazole-
4-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamido)cephalosporanic acid NMR (DMSO-dg) δ: 2.03 (3H,S), 2.1-2.5 (2H
, m), 3.0-3.7 (4H, m).

４．４−５．２　（４Ｈ，ｍ）、　５．５−５．９（ｌ
Ｈ，ｍ）、　６．７１　（ｌＨ，８）　。4.4-5.2 (4H, m), 5.5-5.9 (l
H, m), 6.71 (lH, 8).

７．０−７．６　（１５Ｈ，ｍ）　、　７．８４　（Ｉ
Ｈ，Ｓ）　、　８．８０　（ｌＨ，ｂｒｏａｄ　Ｓ）。7.0-7.6 (15H, m), 7.84 (I
H, S), 8.80 (lH, broad S).

９．５０　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｄ） （７−ｂ）　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ
ール−４−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノ〕アセタミド）セファロスポラン酸・ナ
トリウム塩 −４３− 水晶の物理化学的性質は上記（３−ｂ）で得た標品と一
致した。9.50 (IH, broad d) (7-b) 7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide) Cephalosporanic acid sodium salt-43- The physicochemical properties of the crystal were consistent with the specimen obtained in (3-b) above.

（８−ａ）７β−（（Ｚ）−２−（２−１すｆ　／ｌ／
　７ミノチアゾールー４−イル）−２−（（２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−〔
（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕−３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリル
エステル Ｍ、ｐ、１２２−１２６℃（分解） ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！、）δ： ２．２−２．７　（２Ｈ，ｍ）　、　３．０−３．５　
（２Ｈ，ｍ）　、　３．６−３．７５　（２Ｈ，ｍ）。(8-a)7β-((Z)-2-(2-1sf/l/
7minothiazol-4-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3-[
(1-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephemu 4-carboxylic acid benzhydryl ester M, p, 122-126°C (decomposition) NMR (CDCI!,) δ: 2.2-2 .7 (2H, m), 3.0-3.5
(2H, m), 3.6-3.75 (2H, m).

３．７８　（３Ｈ，Ｓ　）　、　４．２−４．４　（２
Ｈ，ｍ）　、　５．０３　（２Ｈ，ｍ）　。3.78 (3H,S), 4.2-4.4 (2
H, m), 5.03 (2H, m).

５．７−６．０５　（ｔＨ，ｍ）　、　６．７５　（ｌ
Ｈ，ｓ）　、　６．８８　（ＩＨ，ｓ）　。5.7-6.05 (tH, m), 6.75 (l
H,s), 6.88 (IH,s).

７．１−７．５　（２７Ｈ−ｍ）　、　８．８０　（ｌ
Ｈ，ｂｒｏａｄ）（８−ｂ）　７β１（Ｚ）−２−（２
−アミノチアゾール−４−イル）−２−（（２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−［
（［−メチル−［Ｈ−テトラゾール−５−イル）チオメ
チル〕−３−セフェムー４−カルボン酸・ナトリウム塩 ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）　δ　： ２．１−２．５　（２Ｈ，ｍ）　、　３．１−３．５　
（２’Ｈ，ｍ）、　３．９４　（３’Ｈ，ｓ）　。7.1-7.5 (27H-m), 8.80 (l
H, broad) (8-b) 7β1(Z)-2-(2
-aminothiazol-4-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3-[
([-Methyl-[H-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephemu 4-carboxylic acid sodium salt NMR (DMSOd6) δ: 2.1-2.5 (2H, m), 3.1- 3.5
(2'H, m), 3.94 (3'H, s).

４．２−４．５　（２Ｈ，ｍ）　、４．６−４．８　（
ｌＨ，ｍ）、５．０３　（ｌＨ，ｄ　、　Ｊ　＝５Ｈｚ
）　、５．５−５．８　（ｌＨ，ｍ）　、　６．７６　
（ＩＨｌｓ　）　、７．３　（２Ｈ。4.2-4.5 (2H, m), 4.6-4.8 (
lH, m), 5.03 (lH, d, J = 5Hz
), 5.5-5.8 (lH, m), 6.76
(IHLs), 7.3 (2H.

ｂｒｏａｄ　Ｓ　）、　ｓ、ｏｏ　（ＩＨ，Ｓ　）　、
９．５５　（１）（、ｂｒｏａｄ）（９）７β−（（Ｚ
）−２−（２−アミノチアゾール−４−イル）−２−（
（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミ
ド）−３−（４−カルバモイル−１−ピリジニオメチル
）−３−セフェム−４−カルボキシレート Ｍ、ｐ、１６３−１６６°Ｃ（分解） ＮＭＲ（ＣＦＩＩＣＯ２Ｄ）δ： ２．５−３．０　（２Ｈ，ｍ）　、　３．５−４．０　
（４Ｈ，ｍ）　、　５．２−５．５　（３Ｈ，ｍ）　。broad S), s,oo (IH,S),
9.55 (1) (, broad) (9)7β-((Z
)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(
(2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3-(4-carbamoyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate M, p, 163-166°C (decomposition) NMR (CFIICO2D) δ: 2.5-3.0 (2H, m), 3.5-4.0
(4H, m), 5.2-5.5 (3H, m).

５．５−５．８　（ｌＨ，ｍ）　、　５．９−６．２　
（ＩＩ−１，ｍ）　、　７．３５　（ＬＨ，ｓ　）　。5.5-5.8 (lH, m), 5.9-6.2
(II-1,m), 7.35 (LH,s).

８．４−８．７　（２Ｈ，ｍ）　、　９．１−９．４　
（２Ｈ，ｍ）（ｔｏ）　７β−（（Ｚ）−２−（２−ア
ミノチアゾール−４−イル）−２−（２−ピロリドン−
３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（４−ヒ
ドロキシメチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフェ
ム−４−カルボキシレート ＝４５− Ｍ、Ｉ）　、１６２−１８４℃（分解）ＮＭＲ（Ｄ２０
）　δ： ２．３−２．７　（２Ｈ，ｍ）　、　３．１−３．７　
（４Ｈ，ｍ）　、　４．８−５．０　（２Ｈ，ｍ）。8.4-8.7 (2H, m), 9.1-9.4
(2H,m)(to) 7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(2-pyrrolidone-
3-yl)oximino]acetamide)-3-(4-hydroxymethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-carboxylate = 45-M,I), 162-184°C (decomposition) NMR (D20
) δ: 2.3-2.7 (2H, m), 3.1-3.7
(4H, m), 4.8-5.0 (2H, m).

５．０３　（２Ｈ９Ｓ　）　、　５．２４　（ＬＨ９ｄ
　、　Ｊ＝５Ｈｚ）　、　５．３−５．６　（ｌＨＪｎ
）　。5.03 (2H9S), 5.24 (LH9d
, J=5Hz), 5.3-5.6 (lHJn
).

５．８３　（ＬＨ，ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）　、　６．８１　
（ＩＨ，Ｓ）、　７．８−８．２（２Ｈ，ｍ）。5.83 (LH, d, J=5Hz), 6.81
(IH, S), 7.8-8.2 (2H, m).

８．６−９．０（２Ｈ，ｍ） （１１）　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾ−
ルー−４−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル
）オキシイミノ〕アセタミド）−３−（３−ヒドロキシ
メチル−１−ピリジニオメチル）−３−セフェム−４−
カルボキシレート Ｍ、１）、１２８−１３５°Ｃ（分解）ＮＭＲ（Ｄ、Ｏ
）δ： ２．１−２．８（２Ｈ，ｍ）、　３．１−３．８（４Ｈ
，ｍ）、　４．８６　（２Ｈ，８）。8.6-9.0(2H,m) (11) 7β-((Z)-2-(2-aminothiazo-
(4-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetamide)-3-(3-hydroxymethyl-1-pyridiniomethyl)-3-cephem-4-
Carboxylate M, 1), 128-135 °C (decomposition) NMR (D, O
) δ: 2.1-2.8 (2H, m), 3.1-3.8 (4H
, m), 4.86 (2H, 8).

４．９−５．１　（２Ｈ，ｍ）　、　５．２７　（ＬＨ
，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）　。4.9-5.1 (2H, m), 5.27 (LH
, d, J=5Hz).

５．３−５．６　（ＩＨ，ｍ）　、　５．８３　（ＬＨ
９ｄ、Ｊ＝５Ｈｚ）、　６．９６　（旧、Ｓ）。5.3-5.6 (IH, m), 5.83 (LH
9d, J=5Hz), 6.96 (old, S).

７．７−８．２　（ｌＨ，ｍ）　、　８．３−８．６　
（ｌＨ，ｍ）　、　８．６−９．１　（２Ｈ，ｍ）（＋
２）７β−（（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（１−メチル−２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕アセタ４６− ミド）−３−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５
−イル）チオメチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸
ベンズヒドリルエステル１．５８　ｇを得る。7.7-8.2 (lH, m), 8.3-8.6
(lH,m), 8.6-9.1 (2H,m)(+
2) 7β-((Z)-2-(2-)ditylaminothiazol-4-yl)-2-[(1-methyl-2-pyrrolidon-3-yl)oximino]aceta46-mido)-3- ((1-methyl-IH-tetrazole-5
-yl)thiomethyl]-3-cephemu-4-carboxylic acid benzhydryl ester 1.58 g are obtained.

ＮＭＲ（ＣＤＣＩ！８）δ： ２．２−２．６　（２Ｈ，ｍ）　、　２．７５（３Ｈ，
Ｓ　）、　３．１−３．５　（２Ｈ，ｍ）　。NMR (CDCI!8) δ: 2.2-2.6 (2H, m), 2.75 (3H,
S), 3.1-3.5 (2H, m).

３．５−３．８　（２Ｈ，ｍ）、　３．８４　（３）１
．Ｓ　）、　４．２−４．４（２Ｈ，ｍ）　。3.5-3.8 (2H, m), 3.84 (3)1
．． S), 4.2-4.4 (2H, m).

４．８−５．２　（２Ｈ，ｍ）　、　５．８−６．１（
ｌ）Ｔ、ｍ）、　６．７２　（ｌＨ，ｓ　）　。4.8-5.2 (2H, m), 5.8-6.1 (
l)T,m), 6.72 (lH,s).

６．９０　（ｌＨ，ｓ　）　、　７．０−７．５　（２
５’）（、ｍ）　、　８．５−８．８　（２Ｈ，ｂｒｏ
ａｄ）（１３）　７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチ
アゾール−４−イル）−２−（（１−メチル−２−ピロ
リドン−３−イル）オキシイミノ〕アセタミド）−３−
（（Ｌ−メチル−ＬＨ−テトラゾール−５−イル）チオ
メチル〕−３−セフェムー４−カルボン酸・ガドリウム
塩 ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： ２．１−２．７　（２Ｈ，ｍ）、２．８９（３Ｈ，ｓ）
、　３．２−３．８（４Ｈ，ｍ）。6.90 (lH,s), 7.0-7.5 (2
5') (, m), 8.5-8.8 (2H, bro
ad) (13) 7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-((1-methyl-2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetamide)-3-
((L-Methyl-LH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephemu 4-carboxylic acid gadolinium salt NMR (D20) δ: 2.1-2.7 (2H, m), 2.89 ( 3H,s)
, 3.2-3.8 (4H, m).

４．０５　（３Ｈ，Ｓ）　、　４．０５−４．３　（２
Ｈ，ｍ）、　４．９−５．３　（２Ｈ，ｍ）　。4.05 (3H,S), 4.05-4.3 (2
H, m), 4.9-5.3 (2H, m).

５．７３　（ｌＨ，ｄ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　）、　７．０
０　（ＩＨ，ｓ　）（１４−ａ）　７β−（（Ｚ）　２
−　（２−）すｆル７ミ−４７− フチアゾール−４−イル）−２−［：（２−ピペリドン
−３−イル）オキシイミノ］アセタミド）−１−（（１
−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）チオメチル
〕−３−セフェムー４−カルボン酸ベンズヒドリルエス
テル ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　δ： ２．００−２．５　（４Ｈ，ｍ）　、　３．０−３．３
　（２Ｈ，ｍ）　、　３．６−３．８　（２Ｈ，ｍ）。5.73 (lH, d, J=5Hz), 7.0
0 (IH,s)(14-a) 7β-((Z) 2
-(2-)sufl7mi-47-phthiazol-4-yl)-2-[:(2-piperidon-3-yl)oxyimino]acetamide)-1-((1
-Methyl-IH-tetrazol-5-yl)thiomethyl]-3-cephemu 4-carboxylic acid benzhydryl ester NMR (DMSO-d6) δ: 2.00-2.5 (4H, m), 3.0-3 .3
(2H, m), 3.6-3.8 (2H, m).

３．８　（３Ｉ（、Ｓ　）　、　４．１−４．３　（２
Ｈ，ｍ）　、　４．６−４．８　（ｌＨ，ｍ）　。3.8 (3I(,S), 4.1-4.3 (2
H, m), 4.6-4.8 (lH, m).

４．９−５．４　（ｌＨ，ｍ）、　５．８５　（ＬＨ，
ｄ、ｄ、Ｊ＝８Ｈｚ　、　Ｊ＝５Ｈｚ　）６．７１　（
ｌＨ，ｓ　）、　６．８１　（ＩＨ，Ｓ　）、　７．０
−７．６　（２６Ｈ，ｍ）　。4.9-5.4 (lH, m), 5.85 (LH,
d, d, J=8Hz, J=5Hz)6.71 (
lH,s), 6.81 (IH,S), 7.0
-7.6 (26H, m).

９．６３　（ＩＨｄ、　Ｊ＝９Ｈｚ　）（１４−ｂ）７
β−（（Ｚ）−２−ｙミｚチｙゾール−４−イル）−２
−（（２−ピペリドン−３−イル）オキシイミノ〕アセ
タミド）−３−（（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−
５−イル）チオメチツリー３−セフェム−４−カルボン
酸・ｔトリウム塩ＮＭＲ（Ｄ２０）δ： １．５−２．３　（４Ｈ，ｍ）、　３．０−３．４（２
Ｈ，ｍ）　、　３．４−３．６　（２Ｈ，ｍ）　。9.63 (IHd, J=9Hz) (14-b)7
β-((Z)-2-ytiazol-4-yl)-2
-((2-piperidon-3-yl)oxyimino]acetamide)-3-((1-methyl-IH-tetrazole-
5-yl)thiomethytree 3-cephem-4-carboxylic acid thorium salt NMR (D20) δ: 1.5-2.3 (4H, m), 3.0-3.4 (2
H, m), 3.4-3.6 (2H, m).

３．９０　（３Ｈ，ｍ）　、　４．０−４．２　（２Ｈ
，ｍ）　、　５．０３　（ＩＨ，ｄ、　Ｊ＝５Ｈｚ　）
。3.90 (3H, m), 4.0-4.2 (2H
, m), 5.03 (IH, d, J=5Hz)
.

５．６３　（ＩＨｌｄ、Ｊ＝５Ｈｚ　）、　５．８５　
（ＩＨｌＳ　）〔原料化合物（ＩＩ）の調製〕 （１）　（Ｚ）−２−（２−）ジチルアミノチアゾール
−４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸エチルエステ
ル１５．８５’をジメチルスルホキシド７０ｍ１に溶解
し、該溶液に無水炭酸カリウム５，８９を加える。混合
物を室温で２０分間かく拌する。混合物に３−ブロモ−
２−ピロリドン６．６２を加え、室温で２０時間かく拌
する。反応混合物を水８００ｄに法部し、析出晶をろ取
後水で洗浄する。結晶をクロロホルムに溶解し、該溶液
を水で洗浄後乾燥する。クロロホルム液を減圧下に濃縮
して溶媒を留去する。残有に酢酸エチル１００ｒｎｌを
加え、該混合物を室温で放置する。析出晶をろ取し、乾
燥することにより。5.63 (IHld, J=5Hz), 5.85
(IHlS) [Preparation of raw material compound (II)] (1) 15.85' of (Z)-2-(2-)ditylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid ethyl ester was added to 70 ml of dimethyl sulfoxide. Dissolve and add anhydrous potassium carbonate to the solution. Stir the mixture for 20 minutes at room temperature. 3-bromo- in the mixture
Add 6.62 g of 2-pyrrolidone and stir at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was poured into 800 ml of water, and the precipitated crystals were collected by filtration and washed with water. The crystals are dissolved in chloroform, and the solution is washed with water and dried. The chloroform solution is concentrated under reduced pressure to remove the solvent. 100 rnl of ethyl acetate are added to the residue and the mixture is left to stand at room temperature. By filtering and drying the precipitated crystals.

（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ〕酢酸エチルエステル１６．０９を得る。(Z) -2-(2-tritylaminothiazole-4-
16.09 of ethyl acetate is obtained.

Ｍ、ｐ、２０９−２１０℃ Ｎ　Ｍ　Ｒ（ＣＤ　Ｃ１ｓ　）δ： １．３０　Ｃ３Ｈ，ｔ　、　Ｊ＝７）Ｔｚ　）　、　２
．１−２．６　（２Ｈ，ｍ）　。M, p, 209-210°C NMR (CDC1s) δ: 1.30 C3H,t, J=7)Tz), 2
．． 1-2.6 (2H, m).

３．１−３．６　（２Ｈ，ｍ）　、　４．３４　（２Ｈ
，ｑ、　Ｊ＝７Ｈｚ）　。3.1-3.6 (2H, m), 4.34 (2H
, q, J=7Hz).

＝４９− ４．９０　（ＬＲｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）　、　６．５３
　（ＩＨ，ｓ　）　、　７．０−７．６　（１７Ｈ，ｍ
）（Ｚ）　−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕酢酸エチルエステル１６．ＯＦをメタノール１
６０ｍ／と２Ｎ水酸化ナトリウム水溶液３０ｍ１との混
液に加え、該混合物を３０分間加熱還流する。=49-4.90 (LRt, J=7Hz), 6.53
(IH,s), 7.0-7.6 (17H,m
)(Z) -2-(2-tritylaminothiazole-4
-yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetic acid ethyl ester 16.OF in methanol 1
60 ml of aqueous 2N sodium hydroxide solution and the mixture is heated under reflux for 30 minutes.

冷後、析出晶をろ取し、メタノールで洗浄する。After cooling, the precipitated crystals are collected by filtration and washed with methanol.

結晶を水３０ｍ１にけん濁し、該けん濁液を２Ｎ塩酸で
ｐＨ３とする。析出晶を、う取し、乾燥することにより
、（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−
イル）−２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイ
ミノ）酢酸１１．４９を得る。The crystals are suspended in 30 ml of water, and the suspension is adjusted to pH 3 with 2N hydrochloric acid. By collecting and drying the precipitated crystals, (Z)-2-(2-tritylaminothiazole-4-
11.49 of yl)-2-((2-pyrrolidon-3-yl)oximino)acetic acid are obtained.

Ｍ、Ｔ）、１５０−１５３℃（分解） ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ、）δ： １．８−２．４（２Ｈ，ｍ）、２．９−３．４（２Ｈ，
ｍ）、　４．６３（ＩＨ，ｔ、　Ｊ−７Ｈｚ）　、　６
．７６　（ＩＨ，Ｓ）　、　６．９−７．６　（１５Ｈ
，ｍ）　、　７．８５　（ＬＨ，ｓ　）　。M, T), 150-153°C (decomposition) NMR (DMSO-d,) δ: 1.8-2.4 (2H, m), 2.9-3.4 (2H,
m), 4.63 (IH, t, J-7Hz), 6
．． 76 (IH, S), 6.9-7.6 (15H
, m), 7.85 (LH,s).

８．７０　（ＩＨ，ｂｒｏａｄ　ｓ　）＋２）　（Ｚ）
−２−（２−）ジチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−（（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢
酸３０り及びメタノール６０ｒｎｌ５０− をし−フェニルアラニンメチルエステルｔｏ、、５９　
含有ジオキサン１００ｒｎｌに加え、該混合物を５０℃
に加熱して前記酸を溶解させる。この溶液にジオキサン
７００ｒｒＬｌを加え、該混合物を室温で５時間かく拌
する。析出品をろ取（ろ液を　ろ液■　と称する）シ、
得られた粗製物（１４，３Ｆ　）をメタノール２４ｒｎ
ｌに溶解する。この溶液にジオキサン２８０ｒｎｌを加
え、該混合物を室温で４時間かく拌する。析出晶をろ取
（ろ液を　ろ液■　と称する）することにより、（Ｚ）
−２−（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−
２−［（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢
酸（ｌ！−異性体）　、　Ｌ−フェニルアラニンメチル
エステル塩１２．２　Ｆ　ヲ得る。8.70 (IH, broad s ) + 2) (Z)
-2-(2-)ditylaminothiazol-4-yl)-
2-((2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino)acetic acid and 60 methanol to phenylalanine methyl ester, 59
The mixture was heated to 50°C.
to dissolve the acid. 700 rrLl of dioxane are added to this solution and the mixture is stirred at room temperature for 5 hours. Filter the precipitate (the filtrate is referred to as filtrate■),
The obtained crude product (14,3F) was dissolved in methanol 24rn
Dissolve in l. 280 rnl of dioxane are added to this solution and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. By filtering the precipitated crystals (the filtrate is called filtrate), (Z)
-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-
2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetic acid (l!-isomer), L-phenylalanine methyl ester salt 12.2 F is obtained.

〔α〕甘せ１４．０°（Ｃ＝　１．メタノール）上記で
得られた塩１２．２９をメタノール１２０ｄに溶解し、
該溶液にＯ，１，Ｎ塩酸１７６ｍ／を加える。混合物ヰ
水冷下に２時間か（拌する。析出品をろ取し、メタノー
ルで洗浄することにより、（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−５１− 一　〔（２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢
酸（／−異性体）７．４Ｍを得る。[α] Sweetened 14.0° (C = 1. methanol) Dissolve the salt 12.29 obtained above in 120d of methanol,
176 m/O,1,N hydrochloric acid are added to the solution. The mixture was stirred for 2 hours while cooling with water. The precipitate was collected by filtration and washed with methanol to give (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-51- [(2 -pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetic acid (/-isomer) 7.4M is obtained.

本左旋性異性体の絶対配置に基く表示：　（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−（
（（３Ｓ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕酢酸 Ｍ、ｐ、１４２−１４３℃（分解） 〔α〕’、、６−３８．８°（Ｃ＝１．　ジメチルホル
ムアミド）（３）上記（２）で得られたろ液■及び■を
合わせ、この溶液を減圧下に濃縮乾固する。残有をメタ
ノール２５０　ｍｌに溶解し、該溶液に０．］Ｎ塩酸４
５０４を滴下する。混合物を水冷下に２時間かく拌する
。Representation based on the absolute configuration of this levorotatory isomer: (Z)-2-
(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(
((3S)-2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetic acid M, p, 142-143°C (decomposition) [α]', 6-38.8° (C = 1. dimethylformamide) (3) The filtrates ① and ② obtained in step (2) above are combined, and this solution is concentrated to dryness under reduced pressure. Dissolve the remaining residue in 250 ml of methanol, and add 0.0% to the solution. ]N hydrochloric acid 4
Drop 504. The mixture was stirred for 2 hours under water cooling.

析出晶をろ取し、メタノールで洗浄後乾燥することによ
り、（Ｚ）−２〜（２−トリチルアミノチアゾール−４
−イル）−２−［（２−ピロリドン−３−イル）オキシ
イミノ〕酢酸（ｄ−異性体を過剰に含む）２０９を得る
。このようにして得られた（Ｚ）−２−（２−トリチル
アミノチアゾール−４−イル）−２−［（２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸２０９及びメタノー
ル４０ｒｎｌをＤ−フェニルアラニンメチルエステル７
．０９　含有ジオキサン７０ｍ１に加え、該混合物を５
０℃に加熱して前記酸を溶解する。この溶液にジオキサ
ン４５０ｍＡ’を加え、該混合物を室温で４時間かく拌
する。析出晶をろ取し、得られる粗製物（１３，３９）
をメタノール２０Ｊ７＋７！に溶解する。この溶液にジ
オキサン２６〇−を加え、該混合物を室温で４時間かく
拌する。By filtering the precipitated crystals, washing with methanol and drying, (Z)-2 to (2-tritylaminothiazole-4
-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetic acid (containing an excess of the d-isomer) 209 is obtained. 209 rnl of (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetic acid thus obtained and 40 rnl of methanol were mixed with D-phenylalanine methyl ester. 7
．． 09 Add the mixture to 70 ml of dioxane containing 5
Heat to 0°C to dissolve the acid. 450 mA' of dioxane is added to this solution and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours. Crude product obtained by filtering the precipitated crystals (13, 39)
methanol 20J7+7! dissolve in 260 ml of dioxane is added to this solution and the mixture is stirred at room temperature for 4 hours.

析出晶をろ取することにより、ＣＺ）　−２−（２−ト
リチルアミノチアゾール−４−イル）−２−［：（２−
ピロリドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸（ｄ−異性
体）　・Ｄ−フェニルアラニンメチルエステル塩１２．
Ｏｆ＋を得る。By filtering the precipitated crystals, CZ) -2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[:(2-
pyrrolidon-3-yl)oxyimino]acetic acid (d-isomer) - D-phenylalanine methyl ester salt 12.
Get Of+.

〔α）：　＋１３．９°（Ｃ＝１．メタノール）上記で
得られた塩１２．０！７をメタノール１２０ｍ／に溶解
し、該溶液に０．１Ｎ塩酸１７４ｍ１を加える。混合物
を水冷下に２時間かく拌する。析出晶をろ取し、メタノ
ールで洗浄することにより、（Ｚ）−２−（２−）クチ
ルアミノチアゾール−４−イル）−２＝（（２−ピロリ
ドン−３−イル）オキシイミノ〕酢酸（ｄ−異性体）　
７．３９を得る。[α): +13.9° (C=1.methanol) 12.0!7 of the salt obtained above is dissolved in 120 ml of methanol, and 174 ml of 0.1N hydrochloric acid is added to the solution. The mixture was stirred for 2 hours under water cooling. The precipitated crystals were collected by filtration and washed with methanol to give (Z)-2-(2-)cutylaminothiazol-4-yl)-2=((2-pyrrolidon-3-yl)oxyimino)acetic acid (d - isomer)
We get 7.39.

＝５３一 本右旋性異性体の絶対配置に基く表示：　（Ｚ）−２−
（２−トリチルアミノチアゾール−４−イル）−２−Ｃ
（（３Ｒ）−２−ピロリドン−３−イル）オキシイミノ
〕酢酸 Ｍ、Ｐ、　１４３−１４４℃（分解） 〔α〕も’＋３７．４°（Ｃ＝１．　ジメチルホルムア
ミド）（４）　（Ｚ）　−２−（２−）リチルアミノチ
アゾールー４−イル）−２−ヒドロキシイミノ酢酸１．
３６−２をジメチルホルムアミド」０１ｎｌに溶解し、
該溶液に水素化ナトリウム（６０％油状分散物）０．２
４Ｆを加える。混合物を室温で１５分間かく拌する。混
合物に３−ブロモ−２−ピペリドン０．６５Ｆを加え、
該混合物を室温で１．５時間かく拌する。反応混合物を
水に法部し、該混合物を酢酸エチルとテトラヒドロフラ
ン（１：　ｌ）との混液で洗浄する。水滴を１０％塩酸
でｐＨ３とし、酢酸エチルとテトラヒドロフラン（１：
　ｔ）との混液で抽出する。抽出液を乾燥後減圧下に濃
縮乾固する。残有をエーテルで粉末とし、ろ取する。粉
末（１，３９）をシリカゲルクロマトグラフィー（溶媒
、メタノール：５４− クロロホルム＝１４）で精製することにより。=53 Representation based on the absolute configuration of a single dextrorotatory isomer: (Z)-2-
(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-C
((3R)-2-pyrrolidon-3-yl)oximino]acetic acid M, P, 143-144°C (decomposition) [α] also' +37.4° (C = 1. dimethylformamide) (4) (Z) -2-(2-)Ritylaminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetic acid1.
36-2 was dissolved in 01 nl of dimethylformamide,
Add 0.2 of sodium hydride (60% oily dispersion) to the solution.
Add 4F. Stir the mixture for 15 minutes at room temperature. Add 3-bromo-2-piperidone 0.65F to the mixture,
The mixture is stirred at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture is poured into water and the mixture is washed with a mixture of ethyl acetate and tetrahydrofuran (1:1). The water droplets were adjusted to pH 3 with 10% hydrochloric acid, and ethyl acetate and tetrahydrofuran (1:
Extract with a mixture with t). After drying the extract, it is concentrated to dryness under reduced pressure. Powder the residue with ether and filter it. By purifying the powder (1,39) by silica gel chromatography (solvent: methanol:54-chloroform=14).

（Ｚ）−２−（２−）クチルアミノチアゾール−４−イ
ル）−２−［（２−ピペリドン−３−イル）オキシイミ
ノ〕酢酸０．８５９を得る。0.859 of (Z)-2-(2-)cutylaminothiazol-4-yl)-2-[(2-piperidon-3-yl)oximino]acetic acid is obtained.

Ｍ、ｐ、１４５−１５０℃（分解） 上記ｍ記載方法に準じて下記原料化合物を得る。M, p, 145-150℃ (decomposition) The following raw material compound is obtained according to the method described in m above.

（５−ａ）　（Ｚ）−２−（２−トリチルアミノチアゾ
ール−４−イル）−２−［（１−メチル−２−ピロリド
ン−３−イル）オキシイミノ）酢酸エチルエステル ＮＭＲ　（ＣＤＣＩ！．）　δ： １、３０（３Ｈ．ｔ　、　Ｊ＝７Ｈｚ）、　２．０−２
．７　（２Ｈ．ｍ）　、　２．８８　（３Ｈ．Ｓ）。(5-a) (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-[(1-methyl-2-pyrrolidon-3-yl)oximino)acetic acid ethyl ester NMR (CDCI!.) δ: 1, 30 (3H.t, J=7Hz), 2.0-2
．． 7 (2H.m), 2.88 (3H.S).

３、０−３．６（２Ｈ，ｍ）、　４．３４（２Ｈ．ｑ．
Ｊ＝７Ｈｚ　）　。3, 0-3.6 (2H, m), 4.34 (2H.q.
J=7Hz).

４、９２（ｌＨ．ｔ　、　Ｊ＝７）Ｔｚ）、６．５４（
ＬＨ．ｓ）、　６．８７　（ｌＨ．ｓ　）。4, 92 (lH.t, J=7)Tz), 6.54 (
LH. s), 6.87 (lH.s).

７、０　−　７．５　（１５　Ｈ．　ｍ）（５−ｂ）　
（Ｚ）　−２−（２−　）クチルアミノチアゾール−４
ーイル）　−２−　（（１−メチル−２−ピロリドン−
３−イル）オキシイミノ〕酢酸＃キ＃を尋１〒 Ｍ．ｒｌ．　１４２−１４５℃（分解）−５５− ＮＭＲ（ＤＭＳＯｄ６）　δ　： ２．０−２．５（２Ｈ，ｍ）、２．７７（３Ｈ，Ｓ）、
３．１−３．４（２Ｈ，ｍ）。7, 0 - 7.5 (15 H.m) (5-b)
(Z)-2-(2-)cutylaminothiazole-4
-yl) -2- ((1-methyl-2-pyrrolidone-
3-yl)oximino]acetic acid rl. 142-145°C (decomposition) -55-NMR (DMSOd6) δ: 2.0-2.5 (2H, m), 2.77 (3H, S),
3.1-3.4 (2H, m).

Claims (1)

【特許請求の範囲】 一般式 （但しｌ　Ｒ’は水素原子又は低級アルキル基＋　Ｒ”
はカルボキシ基又は式−ＣＯＯ−で示される基を表わし
。 Ｒ２はＲ１＋がカルボキシ基である場合にはアセトキシ
基又は（１−メチル−ＩＨ−テトラゾール−５−イル）
チオ基Ｉ　Ｒ”が式−ＣαＹで示される基である場合に
は式−くｙで示される基を表わし、Ｙは水素ＷＸ　子、
　ヒドロキシメチル基又はカルバモイル基、ｎは整数２
又は３を表わす。） で示される７β−（（Ｚ）−２−（２−アミノチアゾー
ル−４−イル）−２−オキシイミノーアセタ２− ミド〕　−３−セフェム−４−カルボン酸化合物もしく
はその薬理的に許容しろる塩を有効成分としてなる抗菌
剤。[Claims] General formula (where l R' is a hydrogen atom or a lower alkyl group + R''
represents a carboxy group or a group represented by the formula -COO-. R2 is an acetoxy group or (1-methyl-IH-tetrazol-5-yl) when R1+ is a carboxy group
When the thio group I R" is a group represented by the formula -CαY, it represents a group represented by the formula -Cy, where Y is hydrogen WX,
Hydroxymethyl group or carbamoyl group, n is an integer 2
Or represents 3. ) 7β-((Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-oxyiminoaceta-2-mide)-3-cephem-4-carboxylic acid compound or its pharmacologically acceptable compound An antibacterial agent containing white salt as an active ingredient.