JPS60141286A - 動物細胞の培養方法および装置 - Google Patents
動物細胞の培養方法および装置Info
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- JPS60141286A JPS60141286A JP58251788A JP25178883A JPS60141286A JP S60141286 A JPS60141286 A JP S60141286A JP 58251788 A JP58251788 A JP 58251788A JP 25178883 A JP25178883 A JP 25178883A JP S60141286 A JPS60141286 A JP S60141286A
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- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
- C12M41/00—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation
- C12M41/26—Means for regulation, monitoring, measurement or control, e.g. flow regulation of pH
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
(産業上の利用分野)
本発明は、動物細胞の培養方法および装置、殊に動物細
胞の培養における培養液の溶存酸素濃度およびpH値の
制御に関する。
胞の培養における培養液の溶存酸素濃度およびpH値の
制御に関する。
(従来技術)
動物細胞の培養に於て、培#液内の溶存酸素濃度(DO
2)の制御は、一般には培養容器内の気相の酸素分圧を
変化させることによって行なわれている。置体的には、
D O2が設定値より高い時には窒素(N2)ガスを気
相部に流し気相中の酸素分圧を低下させ、これにより、
培養液中の酸素分圧即ち、D O2を低下させる。一方
、D O2が設定値より低い時には酸素(02)ガスを
気相部に流し、気相中の酸素分圧を上昇させることによ
り培#液のD O2を」−昇させる。しかし、この従来
の方法では、pH値制御の為にあらかじめ培養容器内の
気相中に混合しである二酸化炭素(CO2)分圧が、窒
素または酸素の追加に応じて低下し、培養液のpH値が
上昇する。
2)の制御は、一般には培養容器内の気相の酸素分圧を
変化させることによって行なわれている。置体的には、
D O2が設定値より高い時には窒素(N2)ガスを気
相部に流し気相中の酸素分圧を低下させ、これにより、
培養液中の酸素分圧即ち、D O2を低下させる。一方
、D O2が設定値より低い時には酸素(02)ガスを
気相部に流し、気相中の酸素分圧を上昇させることによ
り培#液のD O2を」−昇させる。しかし、この従来
の方法では、pH値制御の為にあらかじめ培養容器内の
気相中に混合しである二酸化炭素(CO2)分圧が、窒
素または酸素の追加に応じて低下し、培養液のpH値が
上昇する。
また、pH値の制御は、培養液中にあらかじめ添加する
電槽H1aHCO3)と培養容器内の気相中のCO2ガ
ス分圧を増減することにより行なわれる。
電槽H1aHCO3)と培養容器内の気相中のCO2ガ
ス分圧を増減することにより行なわれる。
すなわち、pH値が設定値より高い時には、CO2ガス
を気相部に流し、気相中のCO2分圧を−上昇させ、液
相中のCO2分圧をそれに応じて高めて、pH値を低下
させる。一方、pH値が設定(14より低い時には、空
気、02ガス、N2ガス又はこれらの混合ガスを気相部
に流し、気相中のCO2分圧を低下させることにより、
pH値を一]−昇させる。しかし、この従来の方法では
、気相中のCO2分圧変化が02分圧変化を伴なう為、
培#:液のD 02レベルにも変化を住する。
を気相部に流し、気相中のCO2分圧を−上昇させ、液
相中のCO2分圧をそれに応じて高めて、pH値を低下
させる。一方、pH値が設定(14より低い時には、空
気、02ガス、N2ガス又はこれらの混合ガスを気相部
に流し、気相中のCO2分圧を低下させることにより、
pH値を一]−昇させる。しかし、この従来の方法では
、気相中のCO2分圧変化が02分圧変化を伴なう為、
培#:液のD 02レベルにも変化を住する。
このように、動物細胞の培養においては、pH又はD
O2のいずれか一方を制御しようとすると、互いの制御
系が相り一干渉し良好な制御結果が得られない。
O2のいずれか一方を制御しようとすると、互いの制御
系が相り一干渉し良好な制御結果が得られない。
(発明の目的)
本発明は、動物細胞の培養において、pH値とD O2
値の制御を、相1jに影響を41′することなく行ない
得るような、培養方法および装置を提供することを目的
とする。
値の制御を、相1jに影響を41′することなく行ない
得るような、培養方法および装置を提供することを目的
とする。
(発明の構成)
上記目的を達成するため、本発明は次の構成を有する。
すなわち、本発明による動物細胞の培養方法は、培養容
器内の気相部に少くとも窒素、酸素、二酸化炭素を制御
しながら供給して、培f#液内のpH値および溶存酸素
濃度を所定値に維持し、動物細胞の培養全行なう動物細
胞の培養方法において、pH値が所定値から外れたとき
二酸化炭素の流量の増減によりpH埴の制御を行なうと
同時に、二酸化炭素の流量の増減により生しる気相部の
酸素分圧の変化を袖なうように窒素および酸素の流量を
増減させ、培養液の溶存酸素濃度が所定値から外れたと
き二酸化炭素の/Jlt、量は変化させずに窒素および
酸素の流量の増減により培養液の溶存酸素濃度の制御を
行なうことにより、培養液内のpH値および熔存酸素戸
を所定値に維持することを特徴とする。
器内の気相部に少くとも窒素、酸素、二酸化炭素を制御
しながら供給して、培f#液内のpH値および溶存酸素
濃度を所定値に維持し、動物細胞の培養全行なう動物細
胞の培養方法において、pH値が所定値から外れたとき
二酸化炭素の流量の増減によりpH埴の制御を行なうと
同時に、二酸化炭素の流量の増減により生しる気相部の
酸素分圧の変化を袖なうように窒素および酸素の流量を
増減させ、培養液の溶存酸素濃度が所定値から外れたと
き二酸化炭素の/Jlt、量は変化させずに窒素および
酸素の流量の増減により培養液の溶存酸素濃度の制御を
行なうことにより、培養液内のpH値および熔存酸素戸
を所定値に維持することを特徴とする。
また、本発明による動物細胞の培養装置は、動物細胞を
培養するための培養容器と、前記培養容器に接続され少
くとも窒素、酸素および二酸化炭素の流星をそれぞれ調
節する流量δII節手段を有する気体供給手段と、窒素
、酸素および二酸化炭素の流量を測定する流量4(11
定千1渋と、前記培養容器内に形成される培養液のpH
値および溶存酸素濃度を検出する検出手段と、前記測定
手段および検出手段からの信号を受けpH値信号に応じ
て二酸化炭素の流量を増減しpH値を所定の値に制御す
るとともに二酸化炭素流量の増減による酸素分圧の変化
を補償するに必要な窒素および酸素の流量の変化を演算
してその演算結果に基づき前記流量調節手段を制御して
窒素および酸素の流量を変化させ、溶存酸素濃度信号に
より溶存酸素濃度を所定の値に制御するに必要な窒素お
よび酸素の流量を演算してその演算結果に基づき前記流
量調節手段を制御して二酸化炭素の流量を変化させる制
御回路手段とからなる。
培養するための培養容器と、前記培養容器に接続され少
くとも窒素、酸素および二酸化炭素の流星をそれぞれ調
節する流量δII節手段を有する気体供給手段と、窒素
、酸素および二酸化炭素の流量を測定する流量4(11
定千1渋と、前記培養容器内に形成される培養液のpH
値および溶存酸素濃度を検出する検出手段と、前記測定
手段および検出手段からの信号を受けpH値信号に応じ
て二酸化炭素の流量を増減しpH値を所定の値に制御す
るとともに二酸化炭素流量の増減による酸素分圧の変化
を補償するに必要な窒素および酸素の流量の変化を演算
してその演算結果に基づき前記流量調節手段を制御して
窒素および酸素の流量を変化させ、溶存酸素濃度信号に
より溶存酸素濃度を所定の値に制御するに必要な窒素お
よび酸素の流量を演算してその演算結果に基づき前記流
量調節手段を制御して二酸化炭素の流量を変化させる制
御回路手段とからなる。
ここで、培養容器への酸素の供給は、酸素ガスのみによ
って行なう必要はなく、空気と酸素ガスあるいは空気の
みによって酸素の供給を行なってもよく、安全性を考慮
すれば、空気を主体にして酸素の供給を行ない、空気だ
けでは溶存酸素濃度の維持が困難なときに、酸素を追加
的に供給するようにすることが好ましい。
って行なう必要はなく、空気と酸素ガスあるいは空気の
みによって酸素の供給を行なってもよく、安全性を考慮
すれば、空気を主体にして酸素の供給を行ない、空気だ
けでは溶存酸素濃度の維持が困難なときに、酸素を追加
的に供給するようにすることが好ましい。
(発明の効果)
本発明によれば、培養系のpH値および溶存酸素濃度を
測定し、pH値が所定値から外れたときには二酸化炭素
の流量を増減してpH値の制御を行なうと同時に、二酸
化炭素の流量増減により生じる気相部の酸素分圧の変化
を予想して、その変化を袖なうように窒素および酸素の
流量を増減させる。
測定し、pH値が所定値から外れたときには二酸化炭素
の流量を増減してpH値の制御を行なうと同時に、二酸
化炭素の流量増減により生じる気相部の酸素分圧の変化
を予想して、その変化を袖なうように窒素および酸素の
流量を増減させる。
また、溶存酸素濃度が所定値から外れたときには窒素お
よび酸素の流星の増減により該溶存酸素濃度の制御を行
なうと同時に、窒素および酸素の流量増減により生じる
気相部の二酸化炭素分圧の変化を予想して、その変化を
補なうように二酸化炭素の流量を増減させる。したがっ
て、pH値および溶存酸素濃度のいずれか一方の制御に
より、他方が影響を受けて変化する、という従来の方法
および装置の欠点が晴消される。
よび酸素の流星の増減により該溶存酸素濃度の制御を行
なうと同時に、窒素および酸素の流量増減により生じる
気相部の二酸化炭素分圧の変化を予想して、その変化を
補なうように二酸化炭素の流量を増減させる。したがっ
て、pH値および溶存酸素濃度のいずれか一方の制御に
より、他方が影響を受けて変化する、という従来の方法
および装置の欠点が晴消される。
(実施例の説明)
第1図において、培養容2:目内には培養液2があり、
その−1二方には二酸化炭素と酸素、窒素および空気の
混合ガスからなる気相部3が形成されている。容器1に
は、培養池2内に位置するようにffl拌羽根4が設け
られ、このII i’!≧羽根4は上方に伸びる駆動軸
5を介してモーター6により低速で駆動され、培養液を
攪拌する。この攪拌により、気相部3中の気体が培養液
への熔h?が促進される。
その−1二方には二酸化炭素と酸素、窒素および空気の
混合ガスからなる気相部3が形成されている。容器1に
は、培養池2内に位置するようにffl拌羽根4が設け
られ、このII i’!≧羽根4は上方に伸びる駆動軸
5を介してモーター6により低速で駆動され、培養液を
攪拌する。この攪拌により、気相部3中の気体が培養液
への熔h?が促進される。
培養液のpH値および溶存酸素濃度は、気相部3の二酸
化炭素分圧および酸素分圧により影響される。
化炭素分圧および酸素分圧により影響される。
容器1の下部外周には温水ジャケット7が形成され、該
ジャケット7には温水供給管8および排水管9が設けら
れて温水が循環される。ジャケット7内には温度センサ
10が配置され、温水供給管8には流量調節弁11が設
けられており、温度センナ】0からの信号は流量制御回
路12に送られて、該制御回路12の出力により流量調
節弁11が制御され、ジャケット7内の温水の温度を所
要範囲に維持する。
ジャケット7には温水供給管8および排水管9が設けら
れて温水が循環される。ジャケット7内には温度センサ
10が配置され、温水供給管8には流量調節弁11が設
けられており、温度センナ】0からの信号は流量制御回
路12に送られて、該制御回路12の出力により流量調
節弁11が制御され、ジャケット7内の温水の温度を所
要範囲に維持する。
容器1の気相部3には混合ガス供給管15とlJr出管
16とが開口し7ている。混合ガス供給管15ば、それ
ぞれ流口調節弁17.18.19.2゜を有するGo、
供給管21、Nンイj(給管22.02供給管23およ
び空気供給管24に接続されている。供給管21.22
.23.24にはそれぞれ流量計25.26.27.2
8が設けられ、流9信号XCO2、XN2、XO2、X
Al+2を先住する。
16とが開口し7ている。混合ガス供給管15ば、それ
ぞれ流口調節弁17.18.19.2゜を有するGo、
供給管21、Nンイj(給管22.02供給管23およ
び空気供給管24に接続されている。供給管21.22
.23.24にはそれぞれ流量計25.26.27.2
8が設けられ、流9信号XCO2、XN2、XO2、X
Al+2を先住する。
また、流騎11tJ節弁17.18.19.20には、
それぞれ弁駆動回路29.30.31.32が設けられ
、その出力により各々の弁が開方向または閉方向に駆動
される。混合ガス供給管15には、流量調節弁33が配
置され、容器1内の気相部3には圧力計:(4があって
、その出力である圧力信号は、流量制御回路35に与え
られ、該回路35がその出力によ〃)流量調節弁33を
制御して気相部3の圧力をほぼ一定値に維持する。培養
液2内には、溶存酸素濃度検出器36とpH検出器37
とが配置されている。
それぞれ弁駆動回路29.30.31.32が設けられ
、その出力により各々の弁が開方向または閉方向に駆動
される。混合ガス供給管15には、流量調節弁33が配
置され、容器1内の気相部3には圧力計:(4があって
、その出力である圧力信号は、流量制御回路35に与え
られ、該回路35がその出力によ〃)流量調節弁33を
制御して気相部3の圧力をほぼ一定値に維持する。培養
液2内には、溶存酸素濃度検出器36とpH検出器37
とが配置されている。
流量調節弁17.18、I9.20の開度を制御するた
めに、制御回路50が設けられる。制御回路50ば、マ
イクロコンピュータにより構成すればよいが、機能的に
は、溶存酸素濃度の制御を行なうD 02制御演算部5
0aと、pH値のSti制御を行なうpl+制御演算部
50bを有すると考えてよい。
めに、制御回路50が設けられる。制御回路50ば、マ
イクロコンピュータにより構成すればよいが、機能的に
は、溶存酸素濃度の制御を行なうD 02制御演算部5
0aと、pH値のSti制御を行なうpl+制御演算部
50bを有すると考えてよい。
■〕02制御演算部50aには溶存酸素濃度検出器36
とからのDO2信号が入力されるほか、流量計25.2
6.27.28からの流量信号XCO2、XN2、X
02、X綜が入力される。pH制御演算部50bには流
量計25からの流量信号XCO2とpH検出器37から
のpH信号が入力される。pl+制御演算部50bの出
力は、一方では弁駆動回路29に与えられ、また他方で
ばD O2制御演算部50aに入力される。■〕02制
御演算部50aの出力は、弁駆動回路30.31.32
に与えられる。
とからのDO2信号が入力されるほか、流量計25.2
6.27.28からの流量信号XCO2、XN2、X
02、X綜が入力される。pH制御演算部50bには流
量計25からの流量信号XCO2とpH検出器37から
のpH信号が入力される。pl+制御演算部50bの出
力は、一方では弁駆動回路29に与えられ、また他方で
ばD O2制御演算部50aに入力される。■〕02制
御演算部50aの出力は、弁駆動回路30.31.32
に与えられる。
第2図は、制御回路50の作動を模式的に説明する機能
ブロック図で、pH制御演算部50bはpH検知器37
からの検知pH値をpH値設定値と比較し、その差に基
づいてCO2流量修正信号dcO2を形成する。本例に
おいては、CO2流量修正信号dcO2は次のようにし
て形成される。すなわち、培養容器1の気相部3に供給
される二酸化炭素、窒素、酸素および空気の流IJ、X
co2、XN2、XO2、X AI!’の総量Fを式 %式%) により定義し、所要のpH値をZaで表わし、検知pH
値と所要pH値Z8との差△Zaがある値、たとえば0
.05〜0.1 pH値の範囲内の適当なイ直より大き
いとき、すなわち 1△Z81〉0.05〜0.1 のとき、dcO2−−αF Cjirr要pH値>+j
ellpHl直のとき〕・・・(2) dcoz=αF r所要p用直<4alpH直のとき〕
・・・(3) (ただし、αばO8旧〜0.05の適当な値とする)ま
た、1△Za l≦0.05〜0.1のとき dco2
=o HHHf41と定める。この演算は、pl+制
御演算部50bのdcO2演算部51において行なわれ
る。
ブロック図で、pH制御演算部50bはpH検知器37
からの検知pH値をpH値設定値と比較し、その差に基
づいてCO2流量修正信号dcO2を形成する。本例に
おいては、CO2流量修正信号dcO2は次のようにし
て形成される。すなわち、培養容器1の気相部3に供給
される二酸化炭素、窒素、酸素および空気の流IJ、X
co2、XN2、XO2、X AI!’の総量Fを式 %式%) により定義し、所要のpH値をZaで表わし、検知pH
値と所要pH値Z8との差△Zaがある値、たとえば0
.05〜0.1 pH値の範囲内の適当なイ直より大き
いとき、すなわち 1△Z81〉0.05〜0.1 のとき、dcO2−−αF Cjirr要pH値>+j
ellpHl直のとき〕・・・(2) dcoz=αF r所要p用直<4alpH直のとき〕
・・・(3) (ただし、αばO8旧〜0.05の適当な値とする)ま
た、1△Za l≦0.05〜0.1のとき dco2
=o HHHf41と定める。この演算は、pl+制
御演算部50bのdcO2演算部51において行なわれ
る。
このようにして形成されたC O2流量修正信号dcO
2は、所要二酸化炭素流量YCO2の演算に用いられる
。この演算はY Co 2演算部52において、次式に
基づいて行なわれる。
2は、所要二酸化炭素流量YCO2の演算に用いられる
。この演算はY Co 2演算部52において、次式に
基づいて行なわれる。
YCO2=XCO2+ d CO2°1°(5)このよ
うにして得られた所要二酸化炭素流量Y Co 2の信
号は、pl+制御演算部50bの出力として弁駆動回路
29に与えられる。
うにして得られた所要二酸化炭素流量Y Co 2の信
号は、pl+制御演算部50bの出力として弁駆動回路
29に与えられる。
さらに、CO2流量修正信号dcO2は、pH制御演算
部50bからD02制御演算部50aに送られる。D
02制御演算部50aはD O2検知器36からのDO
2信号を受けてDO2設定値zbと比較し、その差△z
bがある値、たとえば0、0 O5〜0.02atmの
範囲内の適当な値より大きいとき、すなわち 1△Zb l >0.005〜0.02のとき、d C
O2−βF ’C59i要DO2値〉4MflDO2値
のとき〕・・・(6) dcO2””−βF口要D02 fllli<検知r1
02値ノトキ〕・・・(7) (ただし、βは0.01〜0.05の適当な(直とする
)また、I△Zbl≦0.005〜0.02のとき d
co2=0・・・(8) の式によりdo2の値を演算する。この演算はdo2演
算部53において行なう。dotおよびdc02信号は
、いずれも流■演算部54に入力される。演算部54に
は、流量計25.26.27.28からの流量信号Xc
02、XN2、XO2、X AIRが入力され次の演算
を行なう。
部50bからD02制御演算部50aに送られる。D
02制御演算部50aはD O2検知器36からのDO
2信号を受けてDO2設定値zbと比較し、その差△z
bがある値、たとえば0、0 O5〜0.02atmの
範囲内の適当な値より大きいとき、すなわち 1△Zb l >0.005〜0.02のとき、d C
O2−βF ’C59i要DO2値〉4MflDO2値
のとき〕・・・(6) dcO2””−βF口要D02 fllli<検知r1
02値ノトキ〕・・・(7) (ただし、βは0.01〜0.05の適当な(直とする
)また、I△Zbl≦0.005〜0.02のとき d
co2=0・・・(8) の式によりdo2の値を演算する。この演算はdo2演
算部53において行なう。dotおよびdc02信号は
、いずれも流■演算部54に入力される。演算部54に
は、流量計25.26.27.28からの流量信号Xc
02、XN2、XO2、X AIRが入力され次の演算
を行なう。
すなわち、まず空気を酸素より優先的に使用するものと
して、空気だけで必要な酸素量を得られるかどうかが判
別される。すなわち、必要な酸素量は、現在の酸素流量
XO2と、空気流量X AIR中に含まれる酸素分圧す
なわち(1,/ 5 ) XAleと、02YAF量修
正値do2の和であり、その値が総ガスfiFから二酸
化炭素分を除いた量の115と等しいか、それより小さ
いばあいには、供給空気流量の増減により必要な酸素量
を得ることができる。
して、空気だけで必要な酸素量を得られるかどうかが判
別される。すなわち、必要な酸素量は、現在の酸素流量
XO2と、空気流量X AIR中に含まれる酸素分圧す
なわち(1,/ 5 ) XAleと、02YAF量修
正値do2の和であり、その値が総ガスfiFから二酸
化炭素分を除いた量の115と等しいか、それより小さ
いばあいには、供給空気流量の増減により必要な酸素量
を得ることができる。
この条件は次式で表わされる。
(115) (F (XCO2+dCO2>) ≧X
024− (1/ 5 ) X AR+ d 02 ・
・・(91(9)式から 5dQ2+dCO2≦F (XCO2+ 5 XO2+
X7up)・・・00) が得られる。ここで、酸素の全量を空気により供給する
ことができるのであるから、目標酸素流量Y02はゼロ
としてよい。さらに酸素量のバランスから次式が得られ
る。
024− (1/ 5 ) X AR+ d 02 ・
・・(91(9)式から 5dQ2+dCO2≦F (XCO2+ 5 XO2+
X7up)・・・00) が得られる。ここで、酸素の全量を空気により供給する
ことができるのであるから、目標酸素流量Y02はゼロ
としてよい。さらに酸素量のバランスから次式が得られ
る。
YAIR=5 (XO2+d02) +XAltz ・
・・(11)また、総ガス量のバランスから次式が得ら
れる。
・・(11)また、総ガス量のバランスから次式が得ら
れる。
YN2=F −(5(XO2+d02)→−XAIR+
XCO2+(+co2 )・・・(12) D O2制御演算部50aは、演算部54において、(
9)式による判別を行ない、(9)式が成立するばあい
には、YO2=0とし、(11)式および(12)式に
より演算を行なって、目標空気流量信号YAII!およ
び目標窒素流量信号YN2を形成し、これらをそれぞれ
弁駆動回路32.30に出力する。これによって、流量
調整弁18.20は所要の開度に調節される。流量調整
弁19は、駆動回路31からの信号により閉じられる。
XCO2+(+co2 )・・・(12) D O2制御演算部50aは、演算部54において、(
9)式による判別を行ない、(9)式が成立するばあい
には、YO2=0とし、(11)式および(12)式に
より演算を行なって、目標空気流量信号YAII!およ
び目標窒素流量信号YN2を形成し、これらをそれぞれ
弁駆動回路32.30に出力する。これによって、流量
調整弁18.20は所要の開度に調節される。流量調整
弁19は、駆動回路31からの信号により閉じられる。
(12)式は培養容器1内の圧力を一定に維持するため
に必要な総ガス量から(5)式で得られる二酸化炭素流
量と(11)式で得られる空気流量を除いたものである
。すなわち、前述した制御は、CO2流量修正値に基づ
いて必要な二酸化炭素流量を先ず定め、次いで気相部3
中の酸素分圧が所要(16にA’(を持されるように空
気流量を定め、それに応じて窒素流量を修正するもので
ある。CO2O2流圧修正値ロのばあい、すなわちpH
値が所定範囲内にあるばあいには、二酸化炭素流目は変
化させず、D O2信号に基づいて必要な空気流量Y
02および窒素流量YN2を定めることになる。
に必要な総ガス量から(5)式で得られる二酸化炭素流
量と(11)式で得られる空気流量を除いたものである
。すなわち、前述した制御は、CO2流量修正値に基づ
いて必要な二酸化炭素流量を先ず定め、次いで気相部3
中の酸素分圧が所要(16にA’(を持されるように空
気流量を定め、それに応じて窒素流量を修正するもので
ある。CO2O2流圧修正値ロのばあい、すなわちpH
値が所定範囲内にあるばあいには、二酸化炭素流目は変
化させず、D O2信号に基づいて必要な空気流量Y
02および窒素流量YN2を定めることになる。
次に(9)式による条(1が成立しないばあい、すなわ
ち空気の供給のみで必要酸素量が得られないばあいには
、(9)式に対応する条件式は(115) (F −(
XCO2+dco2) 1<Xoz+ (115) X
AlpHdo2・・・(13)となる。この条件式は次
のように書きかえることができる。
ち空気の供給のみで必要酸素量が得られないばあいには
、(9)式に対応する条件式は(115) (F −(
XCO2+dco2) 1<Xoz+ (115) X
AlpHdo2・・・(13)となる。この条件式は次
のように書きかえることができる。
5 dQ2+ dco2>F −(XCO2+ 5 X
02+X、、、、)・・ (14) 空気と酸素の供給割合の調整により内圧の制御がiiJ
能であるから、窒素の供給は不要と考えてよい。
02+X、、、、)・・ (14) 空気と酸素の供給割合の調整により内圧の制御がiiJ
能であるから、窒素の供給は不要と考えてよい。
したがって、YN2=0とする。この条件のもとでは、
一定圧力を維持するために、 YO2→−YAl*=F (XCO2+dcot )
・ ・ (15)が成立し、供給酸素pのバランスから
、Yo2=’、4 (5(XO2]−d02) +XA
+B+Xc021−dc02Fl・・・(16) Ym−’A (5(F−XO2XCO2do2dco2
) −XA11り・・・(17) が得られる。DO2制御演算部50aは、(13)式に
よる判別を行ない、(13)式が成立するばあい、YN
2=0とし、次いで(16)式および(17)式による
演算を行なって所要酸素流量Y 02および所要空気流
量Y AIRを定め、弁駆動回路31.32に信号を与
えて弁19.20を制御する。もち論、このとき弁18
は閉じられる。空気の供給を行なわずに、酸素と窒素の
供給割合の変更のみで所要酸素供給量を得ることも、も
ち論可能であり、そのための式は、内圧一定とすれば酸
素供給里のバランスから容易に得ることができる。
一定圧力を維持するために、 YO2→−YAl*=F (XCO2+dcot )
・ ・ (15)が成立し、供給酸素pのバランスから
、Yo2=’、4 (5(XO2]−d02) +XA
+B+Xc021−dc02Fl・・・(16) Ym−’A (5(F−XO2XCO2do2dco2
) −XA11り・・・(17) が得られる。DO2制御演算部50aは、(13)式に
よる判別を行ない、(13)式が成立するばあい、YN
2=0とし、次いで(16)式および(17)式による
演算を行なって所要酸素流量Y 02および所要空気流
量Y AIRを定め、弁駆動回路31.32に信号を与
えて弁19.20を制御する。もち論、このとき弁18
は閉じられる。空気の供給を行なわずに、酸素と窒素の
供給割合の変更のみで所要酸素供給量を得ることも、も
ち論可能であり、そのための式は、内圧一定とすれば酸
素供給里のバランスから容易に得ることができる。
第3図は、第1図および第2図に基づいて説明した上記
実施例のプログラムフローチャー1・の−例を示すもの
である。制御装置50を構成するマイクロブロセ4I−
に、このフローを実現するために必要なプログラムを&
+1み込み、そのプログラムを適当な間隔で、たとえば
60秒ごとに実行することにより、培養容器1内の培f
液2および気相部3の条イ11を適正に制御することが
できる。
実施例のプログラムフローチャー1・の−例を示すもの
である。制御装置50を構成するマイクロブロセ4I−
に、このフローを実現するために必要なプログラムを&
+1み込み、そのプログラムを適当な間隔で、たとえば
60秒ごとに実行することにより、培養容器1内の培f
液2および気相部3の条イ11を適正に制御することが
できる。
図では気相へのガスフィールド法を示しであるが、高密
度培養((III胞数が1XIO/mβ以上、通常lX
l0 /mn〜1X10 /m7り時には、シリコンデ
ユープなどのガス透過膜を利用することにより、培#液
中のpH、D O2を均一に制御することができる。ガ
ス透過膜は、特開昭58−116678号公報の記載に
準じて用いることかできる。
度培養((III胞数が1XIO/mβ以上、通常lX
l0 /mn〜1X10 /m7り時には、シリコンデ
ユープなどのガス透過膜を利用することにより、培#液
中のpH、D O2を均一に制御することができる。ガ
ス透過膜は、特開昭58−116678号公報の記載に
準じて用いることかできる。
本発明は、単層培1&:法及び浮遊培養法により生育す
る動物細胞のすべてに対して使用できる。たとえば、 a ) 線141: !F ia III 1lid、
Ra1h 3T3 C1one A31 (八aro
nson。
る動物細胞のすべてに対して使用できる。たとえば、 a ) 線141: !F ia III 1lid、
Ra1h 3T3 C1one A31 (八aro
nson。
S、八、& Todaro、G、T、、J、Ce1l
Physoil、、?2+141<1968) ) 、
CCRP−3−1801(Faley、G、、et;
al、。
Physoil、、?2+141<1968) ) 、
CCRP−3−1801(Faley、G、、et;
al、。
Cancer Res、、20,930. (1,96
0) ) 、WI−38(llayflick、L、、
Fxp+Ce1l Res+ 3%+614(1965
) ) 、 L929 (Stanford、に、に、
、et、 al、、F’。
0) ) 、WI−38(llayflick、L、、
Fxp+Ce1l Res+ 3%+614(1965
) ) 、 L929 (Stanford、に、に、
、et、 al、、F’。
Nat、Cancer In5t、、 9.229 (
1948) ) 、 CV−1(Jensen+F、c
、+et、a!、+Pro、N、a、s、+52+53
(1964) ) 、BIIK−21C1one 13
(Macpharson、1. 八。
1948) ) 、 CV−1(Jensen+F、c
、+et、a!、+Pro、N、a、s、+52+53
(1964) ) 、BIIK−21C1one 13
(Macpharson、1. 八。
& 5toclcer+M、G、P、、J、Nat、C
ancer 1nst、+30゜795 (1963)
)、 b)上皮様ネ111胞、Chang Liver (C
I+ang、I?、S、PSIEBM。
ancer 1nst、+30゜795 (1963)
)、 b)上皮様ネ111胞、Chang Liver (C
I+ang、I?、S、PSIEBM。
lj7.40 (1954) ) 、 Pl、 (Po
gh、J、 &Lund、1111’SIEIIM、9
4.532 (1,957) ) 、 l1ela (
Gey、G、O,。
gh、J、 &Lund、1111’SIEIIM、9
4.532 (1,957) ) 、 l1ela (
Gey、G、O,。
ct、al、、J、Rxp、Med、、97,695
(1953) ) 、 Vi(Yasumura、Y、
et、al 、Cancer Res、、26,529
(1966)BS−C−1(llopps、 H,F
i、+ et、 at−+ 、1.Immunol、。
(1953) ) 、 Vi(Yasumura、Y、
et、al 、Cancer Res、、26,529
(1966)BS−C−1(llopps、 H,F
i、+ et、 at−+ 、1.Immunol、。
狙、416 (H163) )。
C)リンパ芽球槌細胞、R1”Ml 1788 (Mo
ore、G、E、。
ore、G、E、。
eL、al、、J、Nat、Cancer In5t、
、4.’j、1.119 (1969> ) 。
、4.’j、1.119 (1969> ) 。
CCpF−CnM (Foley、G、lE、、 ct
、81.、Cancer、’18,552(+965)
) 、Ell−3(Ijpstein、M、八、&
Barr、Y、M、。
、81.、Cancer、’18,552(+965)
) 、Ell−3(Ijpstein、M、八、&
Barr、Y、M、。
Lancet、i、 252 (1964) ) 、M
PC−II (Laslcov。
PC−II (Laslcov。
Il &Sct+arff+ M、D、+J、1Exp
、Med、+131 +515(+970> )などの
培養に好適である。
、Med、+131 +515(+970> )などの
培養に好適である。
また、本発明において用いられる培地としては、E−M
UM (Eagle、 !1.+5cjence、13
し、432 (1959) ) 。
UM (Eagle、 !1.+5cjence、13
し、432 (1959) ) 。
11−MEM (Dulbecco、Il、l1nd
FreeIIlar++G、+ν+rology、 8
+396 (1959) ) 、RPMr−1640
(Moore、G、E、、et、al、。
FreeIIlar++G、+ν+rology、 8
+396 (1959) ) 、RPMr−1640
(Moore、G、E、、et、al、。
J、A、M、八、、 199.519 (1967)
)およびRITC55−9(YamRne、 T、et
、al、、lミxp、cell Res、、134.4
70(1981) )などが好ましい。
)およびRITC55−9(YamRne、 T、et
、al、、lミxp、cell Res、、134.4
70(1981) )などが好ましい。
実験例1
ヒ日n帯血リンパ球由来リンパ芽球細胞(Sato。
T、et、al、、F、xp、Ce1l 1ies、、
13B 、1.27−134 (19B2) )を、
RITC55−9培地1,000mj+に細胞数4〜5
×105fllil/mβになるよう、けん濁した。こ
れを10100O容のガラス製スピンナーフラスコ(B
ellco社製)で攪拌数150 rpmで培養をおこ
なった。この時、本発明の装置を用いてpl+は7.2
±0.05にコントロールし、溶存酸素濃度(D02)
は0.05±0.02atmに制御した。なお、比較例
として、本発明の装置を用いずに、スピンナーフラスコ
気相部を5%炭酸ガスを含む空気との混合ガスを流す方
法による培養をおこなった。ガス流量は、両者共に、培
養器排出ガス口で200m1!/minとした。培養中
、培養液を1〜2ml抜きとり、生細胞数を測足した。
13B 、1.27−134 (19B2) )を、
RITC55−9培地1,000mj+に細胞数4〜5
×105fllil/mβになるよう、けん濁した。こ
れを10100O容のガラス製スピンナーフラスコ(B
ellco社製)で攪拌数150 rpmで培養をおこ
なった。この時、本発明の装置を用いてpl+は7.2
±0.05にコントロールし、溶存酸素濃度(D02)
は0.05±0.02atmに制御した。なお、比較例
として、本発明の装置を用いずに、スピンナーフラスコ
気相部を5%炭酸ガスを含む空気との混合ガスを流す方
法による培養をおこなった。ガス流量は、両者共に、培
養器排出ガス口で200m1!/minとした。培養中
、培養液を1〜2ml抜きとり、生細胞数を測足した。
その結果を第4図に示す。
実験例2
マウス胎仔由来細11i!lBa1b3T3をウィルス
SV40でトランスフオームした細胞、Ba1b/ 3
T3 SV40transformed (Todar
o+G、T、、5cience、162゜1024 (
196B>)、を10%pBs’ <牛胎児血清)を含
むn−M聞培地100mβに細胞数4〜5X105(1
晶l / m nになるよう、けん嗣した。
SV40でトランスフオームした細胞、Ba1b/ 3
T3 SV40transformed (Todar
o+G、T、、5cience、162゜1024 (
196B>)、を10%pBs’ <牛胎児血清)を含
むn−M聞培地100mβに細胞数4〜5X105(1
晶l / m nになるよう、けん嗣した。
これをCytodex l (ファルマシア社!h’、
!>を4 g / l!含む10%pr+s’n−肛門
培地900m1に添加した。
!>を4 g / l!含む10%pr+s’n−肛門
培地900m1に添加した。
これを100mp容量のガラス時マイクロキャリアーフ
ラスコ(Rellco社製)内でIW件数5 Orpm
で培養をおこなった。
ラスコ(Rellco社製)内でIW件数5 Orpm
で培養をおこなった。
この時、本発明の装置を用いてpl+7.0±0.05
に制御し、))02は、0.1.0±0.02atmに
コントロールした。なお、比較例として、本発明の装置
を用いずに、マイクロキャリアーフラスコ気相部を5%
炭酸ガスを含む空気との混合ガスを流す方法による培養
を、)9こなった。ガス流量は、両者共に、培養器排出
ガス「1で100mA/minとした。培養中、培養l
tMを1〜2ml抜きとり、核染色により細胞数を測定
した。その結果を第5図に示す。
に制御し、))02は、0.1.0±0.02atmに
コントロールした。なお、比較例として、本発明の装置
を用いずに、マイクロキャリアーフラスコ気相部を5%
炭酸ガスを含む空気との混合ガスを流す方法による培養
を、)9こなった。ガス流量は、両者共に、培養器排出
ガス「1で100mA/minとした。培養中、培養l
tMを1〜2ml抜きとり、核染色により細胞数を測定
した。その結果を第5図に示す。
第1図は本発明の一実施例を示す動物細胞培養装置の制
御系の楯I)(図、第2図は制御装置の作用を説明する
ためのブロック図、第3図は制御装置のプログラムフロ
ーチャート、第4図および第5図は比較実験例を示す図
表である。 ■・・・培養容器、2・・・培養液、 3・・・気相部、4・・・攪拌羽根、 21・・・CO2供給管、22・・・N2供給管、23
・・・02供給管、 17.18.19.20・・・流量調節弁、25.26
.27.28・・・流量針、36・・・D O2検知器
、 37・・・pH値検知器、50・・・制御回路。 第3図
御系の楯I)(図、第2図は制御装置の作用を説明する
ためのブロック図、第3図は制御装置のプログラムフロ
ーチャート、第4図および第5図は比較実験例を示す図
表である。 ■・・・培養容器、2・・・培養液、 3・・・気相部、4・・・攪拌羽根、 21・・・CO2供給管、22・・・N2供給管、23
・・・02供給管、 17.18.19.20・・・流量調節弁、25.26
.27.28・・・流量針、36・・・D O2検知器
、 37・・・pH値検知器、50・・・制御回路。 第3図
Claims (6)
- (1) 培養容器内の気相部に少くとも窒素、酸素、二
酸化炭素を制御しながら供給して、培養液内のpl!お
よび溶存酸素濃度を所定値に維持し、動物細胞の培養を
行なう動物細胞の培養方法において、pH値が所定値か
ら外れたとき二酸化炭素の流量の増減によりpH値の制
御を行なうと同時に、二酸化炭素の流量の増減により生
じる気相部の酸素分圧の変化を補なうように窒素および
酸素の流量を増減させ、培養液の溶存酸素濃度が所定値
から外れたとき二酸化炭素の流量は変化させずに窒素お
よび酸素の流量の増減により培養液の溶存酸素濃度の制
御を行なうことにより、培養液内のpH値および溶存酸
素濃度を所定値に維持することを特徴とする、動物細胞
の培養方法。 - (2)前記第1項の培養方法において、酸素の供給は、
空気または空気とV素ガスの形で行なわれる培養方法。 - (3)前記第1項または第2頃の培養方法において、培
養容器内の内圧を所定値に調節することを特徴とする培
養方法。 - (4)動物細胞を培養するための培養容器と、前記培養
容器に接続され少くとも窒素、酸素および二酸化炭素の
流量をそれぞれ調節する流量調節手段を有する気体供給
手段と、窒素、酸素および二酸化炭素の流量を測定する
流量測定手段と、前記培養容器内に形成される培養液の
pH値および溶存酸素濃度を検出する検出手段と、前記
測定手段および検出手段からの信号を受けpH値信号に
応じて二酸化炭素の流星を増減しpH値を所定の(1道
に制御するとともに二酸化炭素流量の増減による酸素分
圧の変化を補償するに必要な窒素および酸素の流量変化
を演算してその演算結果に基づき前記流量調節手段を制
御して窒素および酸素の流量を変化させ、溶存酸素濃度
信号により溶存酸素濃度を所定の値に制御するに必要な
窒素および酸素の流量を演算してその演算結果に基づき
前記流訃調節手段を制御して二酸化炭素の流量を変化さ
せる制御回路手段とからなる、動物細胞の培養装置。 - (5)前記第4項の培養装置において、前記気体供給手
段は酸素および空気供給手段を有し、空気または空気と
酸素ガスの供給により気相中の酸素量を維持するように
なった培養装置。 - (6)前記第4項または第5項の培養装置において、前
記容器内の内圧を所定値に維持する内圧調節装置が設け
られた、動物♀111胞の培養装置。
Priority Applications (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58251788A JPS60141286A (ja) | 1983-12-28 | 1983-12-28 | 動物細胞の培養方法および装置 |
EP84308612A EP0147975A3 (en) | 1983-12-28 | 1984-12-11 | Method and apparatus for culture of animal cells |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP58251788A JPS60141286A (ja) | 1983-12-28 | 1983-12-28 | 動物細胞の培養方法および装置 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS60141286A true JPS60141286A (ja) | 1985-07-26 |
Family
ID=17227938
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP58251788A Pending JPS60141286A (ja) | 1983-12-28 | 1983-12-28 | 動物細胞の培養方法および装置 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0147975A3 (ja) |
JP (1) | JPS60141286A (ja) |
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JP2018533936A (ja) * | 2015-10-30 | 2018-11-22 | エフ.ホフマン−ラ ロシュ アーゲーF. Hoffmann−La Roche Aktiengesellschaft | バイオリアクターにおける状態逸脱のモニタリング |
US11866686B2 (en) | 2015-10-30 | 2024-01-09 | Hoffmann-La Roche, Inc. | Identification of calibration deviations of pH-measuring devices |
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JPH088857B2 (ja) * | 1988-03-07 | 1996-01-31 | ヤマサ醤油株式会社 | 酵素反応方法およびそれに使用する反応装置 |
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1983
- 1983-12-28 JP JP58251788A patent/JPS60141286A/ja active Pending
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1984
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