JPS6013776A - 光学活性３−（ｐ−アルコキシフエニル）グリシツド酸誘導体の製造法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は光学活性３−（Ｐ−アルコキシフェニルグリジ
ッド酸誘導体殊にエステル誘導体の！Ｐ！造法に関する
ものである。

３−（ｐ−メトキシフェニル）グリジッド酸エステル誘
導体〔化合物（■）〕は、冠冠血管強張として有用な医
桑品であるｄ−ｃｉｓ　−２−（４−メトキシフェニル
）−３−アセトキシ−５−（２−ジメチルアミンエチル
）−２，３−ジヒドロ−１゜５−ベンゾチアゼピン−４
（５Ｈ）−オン〔以下化合物（ｉ）という〕の出出発材
として使用されている（特公昭４５−４１３９２．４６
−８９８２等）。

前記各特許公報によると、化合物（Ｉ）を合成するに当
っては、下記ルート１に示す様にルート１ （式中、Ｋはアルキル基を意味する） 化合物（■ａ）（ラセミ体）にオルトニトロチオフェノ
ールを作用させ、続いて加水分解することによって化合
物（Ｉ）の中間体化合物（■）（ラセミ体）を合成する
。次いて化合物（ＩＩ）を光学分割（特公昭５３−１８
０３８）した後、還元、環化、アセチル化及びアルキル
化することによって化合物（Ｉ）を合成する。

しかるに上記の様な化合物（Ｉ）の合成法においては化
合物（■ａ）をラセミ体のままで出発原料とし、合成ル
ートの途中で光学分割を行なっている為、光学分割によ
って分離除去される２体生成物の全てと未反応のｄ体原
料の全てを捨てることになり試剤ロスが大きいという欠
点があった。

そこで本発明者等は試剤ロスが少なくて済む様な化合物
（Ｉ）の合成法について検討を進めた結果、原料化合物
（■を 〔（式中、Ｒ’ハフ　ルーｙ　キシｚ、ＡはＯＲ２又１
；１ｓＲ３を意味する）但しＲ２はアルキル基、Ｒ′は
アルキル基又はアリール基を夫々意味する）〕を合成す
る時点（その直前又は直後）において光学分割操作を行
なうことができれば、以後の工程では光学活性原料化合
物（■）のみを扱うことになるのでその後の合成過程に
おける試剤ロスを極めて僅かに抑えることができ上記欠
点を解消することができるという構想を持つに至った。

本発明はこう−した構想を実現すべく、光学活性原料化
合物（■）の合成法について研究を重ねた結果完成され
たものであって、上記化合物（■Ｄを収率良く容易に製
造できる方法を提供しようとするものである。

しかして上記目的を達成した本発明方法は一般式 （式中、Ｒ１はアルコキシ基、Ｍはアルカリ金属を夫々
意味する） で示される光学活性３−（Ｐ−アルコキシフェニル）グ
リジッド酸アルカリ金属塩に、Ｒ２Ｘ’　（Ｒ２はアル
キル基、ｘｌはハロゲンを夫々意味する）又は　Ｏ Ｒ”５ＣＸ２（Ｒ′ｉ；ｔ　７　ルキル基又ハフ　’）
　−ル基、ｘ２はＸｌと同−又は具なるハロゲンを夫々
意味する）を作用させて、一般式 （式中、ｋｌはアルコキシ基、ＡはＯＲ２又はＳＲ１を
夫々ｔよ味する） て示される光学活性３−（Ｐ−アルコキシフェニル）グ
リンッド酸誘導体を得る点に要旨を有するものである。

本発明方法における原料化合物（ＶＩ）は新蜆な光学活
性化合物であり、下記の方法（ルート２）に従って製造
するのが有利である。

ル−ト２ ０ （式中、Ｒ１はアルコキシ基、ｋは低級アルキル基、Ｍ
はアルカリ金属を夫々意味する） 即ち公知の方法に従って合成した３−（Ｐ−アルフキジ
フェニル）グリジッド酸エステル（ラセミ体、化合物（
■）〕にアルカリ金属水酸化物やアルカリ金属アルコラ
ード等を加えることによって加水分解し３−（Ｐ−アル
コキシフェニル）グリジッド酸アルカリ金属塩〔ラセミ
体、化合物（ＩＶ）〕を得る。尚上記反応の出発物質て
ｔ・る化合物（ＩＩＩ）はカルボン酸エステルであって
ｋで示される低級アルキルとしては、メチル、エチル、
プロピノペイソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキシル
等の炭素数１〜６の炭化水素残基か挙げられる。又に１
で示されるアルコキシ基としＣ（ｊメトキシ基、エトキ
シ基、プロポキシ基等が挙けられる、反応はエタノール
あるいはその他の反応の進行に悪影響を与えない溶媒中
において等モル反応的に進行する。反応温度は特に限定
されないか一般的には氷冷〜室温下に行なわれる。

次いて化合物（ＩＶ）に例えば希酸を加えて中和するこ
とによって３−（ｐ−アルコキシフェニル）グリジッド
酸〔ラセミ体、化合物（Ｖ）〕を得る。

上記反応に提供される希酸としては塩酸、硫酸等の鉱酸
が例示される。反応は反応の進行に悪影響を辱えない有
機溶媒中において冷却〜室温の緩和な条件下で円滑に進
行する。尚上記有機溶媒としては、エーテル、塩化メチ
レン等の溶媒が使用されるが、中でも酢酸エチルか最も
好ましい結果を与える。

次いで化合物（Ｖ）を反応に影響を与えない有機溶媒に
溶解して冷却〜室温の緩和な温度条件下に置き、これに
、別途同じ有機溶媒に溶解しておいた光学活性アミンを
同温良下に加えることにより光学活性３−　（ｐ−アル
コキシフェニル）クリジッド酸のアミン塩〔化合物（Ｖ
ａ）］　を得る。上記有機溶媒としては、エーテル、塩
化メチレン等の汎用溶媒が使用されるが、中でも酢酸エ
チルが最も好ましい結果を与える。又反応に提供される
光学活性アミンとしては光学活性を有する種々のアミン
が利用可能であり、代表的なものを例示すると、α−メ
チルベンジルアミン、α−（１−ナフチル）エチルアミ
ン、α−（２−ナフチノＬ　）エチルアミン、プルシン
、エフェドリン等が挙ケラれるか、中でも１級アラルキ
ルアミンか好ましく、具体的には光学活性α−メチルベ
ンジルアミンを用いると最も好ましい結果が得られる。

尚上記反応において、光学分割剤として６体の光学活性
アミンを用いるとラセミ体である化合ｅ１ｍから６体の
化合物（Ｖｌ）か得られ、又１体の光学活性アミンを用
いるとｌ休の化合＠］（ｖ＋）か得られる。

次いで化合物（Ｖ＋）を分潴した後、別途用意した有機
溶媒中に投入し氷冷〜室温下に希酸等を加えテ中ｆＩ］
し、光学活性３−（Ｐ−アルコキシフェニル）グリジッ
ド酸とする。尚上記有機溶媒としては前記と同様の溶媒
即ちエーテル、塩化メチレン、酢酸エチル、等が例示さ
れ、父上記希酸としては塩酸、硫酸、等の鉱酸か例示さ
れる。続いてエーテル、酢酸エチル等の有様溶媒に溶解
した光学活性３−　（Ｐ−アルコキシフェニル）グリジ
ッド酸に、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属アルコ
ラード、アルカリ金属炭酸塩等の無水アルコール溶液を
作用させることにより光学活性３−（Ｐ−アルコキシフ
ェニル）グリジッド酸アルカリ金属塩〔化合物（■）〕
を得る。

次に本発明の方法１こついて説明する 光学活性原料化合物（ＶＩ）において、Ｒ１で示される
アルコキシ基としてはメトキシ、エトキシ、プロポキシ
、インプロポキシ、ブトキシ、ペンチルオキシ、ヘキシ
ルオキシ等が例示され、又Ｍで示されるアルカリ金属と
してはカリウム、ナトリウム等が例示される。この様な
化合物（Ｖｌ）から光学活性３−（Ｐ−アルコキシフェ
ニル）グリジッド酸誘導体〔化合物（■）〕を得るが、
該化合物（■）はＡで示される置換基がＯＲ’であるエ
ステル誘導体〔化合物（■３）〕及びＡで示される置換
基がＳｋ′であるチオエステル誘導体の２種に分けるこ
とができるので夫々番ごつい一〇説明する。

＋＋＞化合物（ＶＩ）−→化合物（■ａ）光学活性３−
　（Ｐ−アルコキシフェニル）クリジッド酸アルカリ金
属塩〔化合物（■）〕に硝酸銀等の強酸金属塩を作用さ
せて光学活性３−　（Ｐ−アルコキシフェニル）グリジ
ッド酸の対応する金属塩〔化合物（ＶＩ）ａ）を得る。

反応は水等の親水性溶媒や反応に影響を与えない有機溶
媒中において冷却〜室温の緩和な温度条件下に必要によ
り光を遮断して行なう。次いで反応混合物から分離した
化合物（ＶＩ）　ａを有機溶媒中に分散しＲ２ＸＩ　（
Ｒ２はアルキル基、ｘｌはハロゲンを意味する）を作用
させることによって光学活性３−（Ｐ−アルコキシフェ
ニル）グリジッド酸アルキルエステル〔化合物（■）ａ
）を得る。反応に供するＲ２　ＸＩ　としては、Ｒ２が
メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、ペ
ンチル、ヘキシル等の炭素数１〜６の炭化水素残基のい
ずれかであり、且っｘｌか弗素、塩素、臭素、ヨウ素等
のハロゲン元素のいずれかである化合物が挙げられるが
、特にヨウ化物を使用した場合に最も良い結果か得られ
る。父上記有機溶媒としてはアルコール、エーテル、エ
ステル等の反応に影響を尋えない汎用溶媒が使用される
が中でもエーテル類が好ましい。そして反応は冷却〜室
温の緩和な温度条件下に必要により光を遮断し、且つ必
要により攪拌しながら１０〜２４時間をかけて行なわれ
る。

尚上記では化合物（ＶＩ）を一旦化合物（Ｖｌ）　ａで
示される金属塩とし、これにハロゲン化アルキル（Ｒ’
Ｘ’）を作用させて化合物（Ｖｌ［）ａを得たが、反応
溶媒を選択すること匿よって化合物（ＶＩ）と／％ロゲ
ン化アルキルＣＲ２Ｘｉ　）　を直接反応させて化合物
（■）ａを得ることもてきる。

この場合は、化合物（Ｖｌ）をＨＭＰＡ、ＤＭＦ等の極
性溶媒中に溶解し、これに上記と同様のハロゲン化アル
キルを作用させることによって化合物（■）３を得る。

反応は室温〜１００℃の温度条件下必要により攪拌しな
がら２４〜７２時間をかけて行なわれる。尚上記極性溶
媒としてはＨＭＰＡが特に好ましい。

（１１）化合物（ＶＩ）→化合物（■）ｂ光学活性３−
（Ｐ−アルコキシフェニル）グリジッド酸アルカリ金属
塩〔化合物（■）〕及び反応促進剤としての有機塩基を
、無水有機溶媒中に分散させ、これに、０　（式中に′
はアルキル基Ｒ３Ｓ　ＣＸ２ 又はアリール基、ｘ２はハロゲンを示す）で示されるア
ルキルハロチオフォルメートあるいはアリールハロチオ
フォルメートを冷却〜室温の温度条件下に滴下し、次い
で室温〜加温下に一晩反応させると、光学活性３−（Ｐ
−アルコキシフェニル）グリジッド酸のアルキルチオエ
ステル又はアリールチオエステル〔化合物（■）ｂ）　
か得られる、反応に供する　０　としては、Ｒ３がメチ
ル、エチＩ Ｒ３８ＣＸ２ ル、フロビル、イソプロピル、ブチル、ペンチル、ヘキ
シル等の炭素数１〜６の炭化水素残基又はフェニル、ト
リル、キシリル、ナフチル、メチルナフチル、エチルナ
フチル、アンスラニル等のアリール基のいずれかであり
、ｘ２が弗素、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン元素の
いずれかである化合物が例示される。又反応促進剤とし
ての有機塩基としでは、ピリジン、トリエチルアミン、
Ｎ−メチルピロリジン等が、反応溶媒である缶水有機溶
媒としては、無水テトラヒドロフラン、無水エーテル、
無水塩化メチレン等が夫々例示される。

以上の様にして得られた光学活性化合物（■）ａ又は（
■）ｂを原料とし、例えばルート１と同様の操作（但し
光学分割操作を除く）を加えることによって冠血管拡張
剤として有用な化合物（Ｉ）等を得ることができる。

本発明は以上の様に構成されており、光学活性３−（ｐ
−アルコキシフェニル）グリジッド酸誘導体殊にエステ
ル誘導体又はチオエステル誘導体を容易月つ収率良く製
造することかでき、これらを原料とするので以後の工程
を効率良く行なうことができる様になった。

以下本発明の詳細な説明する ＋１１　光学活性３−　（Ｐ−メトキシフェニル）グリ
ジッド酸メチルエステル［化合物（■）ａ］　の合成 実施例１ ｄ−３−（Ｐ−メトキシフェニル）グリジッド酸カリウ
ム塩〔化合物（ＶＩ）　）　０．６　ｆを水３ｍｌに溶
解し、室温＃遮光下、攪拌しながら硝酸銅０．４３９ｆ
を水４ｒｎｌに溶解した溶液を滴下する。１ｏ分後生成
した沈殿物を戸別し、水次いでエーテルで洗浄すると、
ｄ−３−（Ｐ−メトキシフェニル）グリジッド酸の銀塩
０．６’ｌが得られた。この銀塩を無水エーテル５ｍｔ
中に分散し、ヨウ化メチル２．４ｍｌを加えた後室温・
遮光下、１６時間損攪拌る。

不溶物をｒ過すると共にエーテルで洗浄し、洗浄液とＰ
液を合わせた液からエーテルを留去すると、ｄ−３−（
Ｐ−メトキシフェニル）グリジット酸メチルエステル〔
化合物（■））０．４３６（収率：８１％）か得られた
。

油状物質 ［１（液膜法、σ−’）　：　１７４０　（−ＣＯＯＣ
Ｈ，）ＮＭＲ（ＣＤＣＡ’、、δ）　：　３．８０　（
８、３Ｈ）３．４５　（ｄ　、　Ｊ−２、ＩＨ） ４．０１　（ｄ　、、Ｊ＝２　、　ＩＨ）６．７６〜７
．２６　（ｍ、４Ｈ） ２ 〔α）　：　＋１７９．３７（Ｃ−＝０．５１３６．工
’；’／−ル）実施例２ 実施例工と同様に、ｌ−３−（Ｐ−メトキシフェニル）
グリジッド酸カリウム塩を用いて反応を実施すると、／
−３−（Ｐ−メトキシフェニル）グリジッド酸メチルエ
ステルが得られた。

油状物質、収率ニア７％ ２２゜ 〔α）Ｄ　、−１７９，６１（Ｃｍ０．５１８５　、エ
タノール）実施例３ ｄ−３−（Ｐ−メトキシフェニル）グリジッド酸カリウ
ム塩０．５９とヨウ化メチル１．６　ｍｌをＨＭＰＡ５
ｍｔ中において室温下４８時間反応させ乾燥し、エーテ
ルを留去すると、ｄ−３−（Ｐ−メトキシフェニル）グ
リジッド酸メチルエステル０．２２４ＩＣ収率：５０％
）が得られた。

（２）光学活性３−（Ｐ−メトキシフェニル）グリジッ
ド酸チオフェニルエステル〔化合物（■）ｂ〕の合成。

実施例４ ！−３−（Ｐ−メトキシフェニル）グリジッド酸カリウ
ム塩１．０ｇを無水テトラヒドロフラン中に懸濁させ、
Ｎ２気流下、０℃に冷却しながらピリジン款滴を加える
。次いて別途フェニルクロルチオフォルメート０．７４
３９を無水テトラヒドロフラン３−に溶解した溶成を滴
下し、０′Ｃで３０分間（う拌した後室温で１晩反応さ
せる。反応混合物を氷水８６ｍ１とニーデル８６ｍ１の
混合溶液に移しエーテル抽出を行い、更に水層を分離し
てエーテル４０ｒｎｌで抽出する。エーテル層を染めて
飽和食塙水で洗浄した後芒硝て乾燥し、エーテルを留去
すると、ｌ−３−ＣＰ−メトキシフェニル）グリジッド
酸チオフェニルエステルの黄色油状粗製物０．９９５ｇ
（収率：８１％）が得られる。該粗製物をｎ−ヘキサン
とエーテルの混合溶媒に加熱溶解した後、アセトン−ド
ライアイス系下に冷却すると油状物の一部が分離沈降す
る。上澄み渋を採り再度徐動して目的物の白色結晶を得
る。分離した油状物について同様の操作を繰り返して白
色結晶を得る。これらの白色結晶を集めると０．５１８
ｇ（収率；４２％）であった。

融点；６５〜６６゛Ｃ １Ｒ（ＫＢ　ｒ　、Ｃｍ’）　：　１６８０　（−ｃｏ
ｓｃ６Ｈ５）ＮＭＲ（ＣＴ）（Ｊ）、　、δ：　３．８
０　（Ｓ　、　３Ｈ）３．７０　（ｄ　、　Ｊ＝２　、
　ＩＨ）４．１３（ｄ、Ｊ＝２．ＩＨ） ６．７３〜７．４２（ｍ、９Ｈ） ２２゜ 〔α〕ＩＪｌ−２０，７６（ｃ−ｏ５ｏ９ＩｃＨｃＩ！
、）元素分析（ＣＴ６０Ｉ４０３５として）（重且％） 参考例 実施例４と同様に、ラセミ体の３−（Ｐ−メトキシフェ
ニル）グリジッド酸金属塩を用いて反応を実施すると、
ラセミ体の３−（Ｐ−メトキンフェニル）クリジッド酸
ナオフェニルエステルカ得られた。

収率：４３％ 融点ニア０〜７２℃ 実施例４と参考例の比較から光学活性原料化合物〔化合
物（■）〕のエエステル反応はラセミ体の原料化合物の
エステル反応と同程度の収率を得る様に進行することが
分かる。

出願人　沢井製薬株式会社 −Ｔ″−続補正書　（自発） １イ（和５８年１０月１４１」 １事件の表示 昭和５８年特訂願第１２３０４１、 発明の名称 光学活性３−（Ｐ−アルコキシフェニル）グリシンＦ酸
誘導体の製造法 ３、補正をする堪 事件との関係　特許出願人 大阪市旭区赤用１丁目４番２５号 沢井製薬株式会社 代表者　澤　井　治　部 ４代理人　〒５３０ 大阪市北区堂島２丁目３番７号 シンコーヒル 明細書の「発明の詳細な説明」の欄 ６補正の内容 （１）明細書の所定箇所を別紙正誤表の通り訂正します
。

鍬 恕

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ１はアルコキシ基、Ｍはアルカリ金属を夫々
   意味する） で示される光学活性３−（ｐ−アルコキシフェニル）グ
   リジッド酸アルカリ金属塩に、Ｒ”Ｘ’　（Ｒ２はアル
   キル基、Ｘはハロゲンを意味する）又は１ Ｒ３Ｓ　ＣＸ２（Ｒ’はアルキル基又はアリール基、ｘ
   ２はハロゲンを意味する）を作用させて、一般式（式中
   、ｋｌはアルコキシ基、Ａは０Ｒ２Ｘ　（Ｉ　Ｓ　Ｒ′
   を夫々意味する） で示される光学活性３−（Ｐ−アルコキシフェニル）グ
   リジッド酸誘導体を得ることを特徴とする光学活性３−
   　（Ｐ−アルフキジフェニル）グリジッド酸誘導体の製
   造法。