JPS5993079A - ビンカミン酸エステルの製法 - Google Patents
ビンカミン酸エステルの製法Info
- Publication number
- JPS5993079A JPS5993079A JP12015083A JP12015083A JPS5993079A JP S5993079 A JPS5993079 A JP S5993079A JP 12015083 A JP12015083 A JP 12015083A JP 12015083 A JP12015083 A JP 12015083A JP S5993079 A JPS5993079 A JP S5993079A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- general formula
- acid
- racemized
- represented
- optically active
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Landscapes
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、ラセミ化もしくは光学活性な一般式()
(式中、Rは01−4アルキル基である)σ)ビンカミ
ン酸エステル及び医薬として¥1−容され得るそitら
の酸伺加地の製法に関する。
ン酸エステル及び医薬として¥1−容され得るそitら
の酸伺加地の製法に関する。
ビンカミン酸エステル及びアポビンカミン酸ニスiル目
、医薬として有用々活性を示すことが報告され、ている
。特に、ビンカミン酸エステルのうち、%VCメチルエ
ステル(ビンカミン)は血管拡張剤として重要である。
、医薬として有用々活性を示すことが報告され、ている
。特に、ビンカミン酸エステルのうち、%VCメチルエ
ステル(ビンカミン)は血管拡張剤として重要である。
一般E (II) (7)ビンカミン酸エステルは簡単
で収率の商い方法により製造できることが判った。即ち
、ラセミ化もしくは光学活性な式010 %式% lo−N C2H5 の14−オキソ−15−ヒドロキシイミノ−3(χ。
で収率の商い方法により製造できることが判った。即ち
、ラセミ化もしくは光学活性な式010 %式% lo−N C2H5 の14−オキソ−15−ヒドロキシイミノ−3(χ。
17α−E−ホモーエブルナンを一般式R1−OHのア
ルコールとラセミ化もしくは光学活性な一般式(11)
のビンカミン酸エステルを装造するとき、塩基の存在下
、もしくは1−20モル尚知知酸の存在下60々いし8
0℃の温度で5ないし10分間反応させ、 そして得られた新規なラセミ化もしく6光学活件カ一般
式(IV) 2H5 (式中 R1は上記定義の通りである)のヒドロキシア
ミノーエブルナン計導体を処理し、そして得らオフ、た
ラセミ化もしくは光学活性な一般式(1)のアポビンカ
ミン酸エステル及び一般式(■)のビンカミン酸エステ
ルの混合物を分離し、そして場合によって、得られた一
般式(1)のアポビンカミン酸ニスデルもしくは一般式
(11)のビンカミン酸エステルを再ニスデル化し、 そし、て、Iりr望ならば、ラセミ化もしくは光学活性
な一般式(II)のビンカミン酸エステルを医薬としで
酌容さil−得る酸伺加地に転換し、及び/又はラセミ
化もしくは光学活性なビンカミン酸エステル(一般式(
11) )を分割する。
ルコールとラセミ化もしくは光学活性な一般式(11)
のビンカミン酸エステルを装造するとき、塩基の存在下
、もしくは1−20モル尚知知酸の存在下60々いし8
0℃の温度で5ないし10分間反応させ、 そして得られた新規なラセミ化もしく6光学活件カ一般
式(IV) 2H5 (式中 R1は上記定義の通りである)のヒドロキシア
ミノーエブルナン計導体を処理し、そして得らオフ、た
ラセミ化もしくは光学活性な一般式(1)のアポビンカ
ミン酸エステル及び一般式(■)のビンカミン酸エステ
ルの混合物を分離し、そして場合によって、得られた一
般式(1)のアポビンカミン酸ニスデルもしくは一般式
(11)のビンカミン酸エステルを再ニスデル化し、 そし、て、Iりr望ならば、ラセミ化もしくは光学活性
な一般式(II)のビンカミン酸エステルを医薬としで
酌容さil−得る酸伺加地に転換し、及び/又はラセミ
化もしくは光学活性なビンカミン酸エステル(一般式(
11) )を分割する。
式(Ill)のラセミ化もしくは光学活性な出発原料は
−ぞ2式(Vl (式中 R2はcl−4アルギルであシ、そしてX−は
酸の陰イオンである)の化合物又はその酸付加鳩を、、
、i、(元し、そしてイ4ら)j、たラセミ化のもしく
C光学11彊/1なT i+2一般式へDのシス及び/
もしくはトランス化合物: C2工15 (式中、T(は上記定義通りである)もしくし1、その
酸旧加塩を場合によって分離せずに、又は分別結晶及O
・/もしくζ・よ分割した後に、アルカリ剤で処理し、
そしてイ↓Iらノ1.た式(Vll)2H5 のラセミ化もしくt」、光学活性なシス及び/もしくは
トランス化合物を場合によってニトロソ化剤によって分
別結晶及び/又は分割した後に反応さぜることによって
製造する。
−ぞ2式(Vl (式中 R2はcl−4アルギルであシ、そしてX−は
酸の陰イオンである)の化合物又はその酸付加鳩を、、
、i、(元し、そしてイ4ら)j、たラセミ化のもしく
C光学11彊/1なT i+2一般式へDのシス及び/
もしくはトランス化合物: C2工15 (式中、T(は上記定義通りである)もしくし1、その
酸旧加塩を場合によって分離せずに、又は分別結晶及O
・/もしくζ・よ分割した後に、アルカリ剤で処理し、
そしてイ↓Iらノ1.た式(Vll)2H5 のラセミ化もしくt」、光学活性なシス及び/もしくは
トランス化合物を場合によってニトロソ化剤によって分
別結晶及び/又は分割した後に反応さぜることによって
製造する。
式(曲の化合物と一般式R(川のアルコールとの反応を
塩基中で実施するならは、一般式(財)の新規な化合物
が牛1ノν、芒れる。塩基として、一般式ROHのアル
コールとナトリウムのようなアルカリ金属とで牛/jk
智it lどアルコレートを使用できる。
塩基中で実施するならは、一般式(財)の新規な化合物
が牛1ノν、芒れる。塩基として、一般式ROHのアル
コールとナトリウムのようなアルカリ金属とで牛/jk
智it lどアルコレートを使用できる。
一般式(財)の化合物を赤水性酸で処理うるならば、7
0ζ1Li=、−jるビンカミン酸ニスフルが一般式(
1)のアポビンカミン酸ニスデルと一銘に主生成物とし
て生1+′yさiする。一般式(1)及び(11)の化
合物は結晶化によってJjに分離さtしる。
0ζ1Li=、−jるビンカミン酸ニスフルが一般式(
1)のアポビンカミン酸ニスデルと一銘に主生成物とし
て生1+′yさiする。一般式(1)及び(11)の化
合物は結晶化によってJjに分離さtしる。
異なるアルキル基を有Jる、ビンカミン酸エステル及び
アポビンカミン酸エステルを製造し々けノtfよならな
いならば、例えは、ビンカミン及びアポビンカミン酸エ
チルエステルを同時に製造しなりればならないなら前記
適当なエステルは結晶分離後に、前記エステルを再ニス
デル化することによって所’4Mのエステルに転換でき
る。この再エステル化は公知方法によって実施でき、か
ような方法の一つにより、再エステル化されるべき(1
′合物を、この分子に導入すべきエステルに対↓1・6
、するアルコールと共に酸の存在下で加熱する。酸どし
て、任意の無(残もしくは有機酸、例えば、硫酸、P−
トルエンスルホン酸等を使用できる。
アポビンカミン酸エステルを製造し々けノtfよならな
いならば、例えは、ビンカミン及びアポビンカミン酸エ
チルエステルを同時に製造しなりればならないなら前記
適当なエステルは結晶分離後に、前記エステルを再ニス
デル化することによって所’4Mのエステルに転換でき
る。この再エステル化は公知方法によって実施でき、か
ような方法の一つにより、再エステル化されるべき(1
′合物を、この分子に導入すべきエステルに対↓1・6
、するアルコールと共に酸の存在下で加熱する。酸どし
て、任意の無(残もしくは有機酸、例えば、硫酸、P−
トルエンスルホン酸等を使用できる。
従って該中間生成物(IV)は、反応を1〜20モル当
量A呈度、好ましくは6〜10モル当h1の酸のイr注
下、60〜80℃、5〜1o分程度のごく緩和な栄作下
で行なうことによシ、得ることができるが、多量の酸の
使用や、よシ篩温度の適用や、長時間の反応によって一
般式(1)の化合物に転換さiする。
量A呈度、好ましくは6〜10モル当h1の酸のイr注
下、60〜80℃、5〜1o分程度のごく緩和な栄作下
で行なうことによシ、得ることができるが、多量の酸の
使用や、よシ篩温度の適用や、長時間の反応によって一
般式(1)の化合物に転換さiする。
一般式(II)の化合物は、適当な酸を〃j加して医桑
としてW[答塾れイUる扁に転換できる。塩酸J’l’
lll 、臭素−2廟等、リン1月篇;ローダン酸地、
硫酸塩、イ1Ife酸水累J、4A、7Mζ石i宜塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、硝[\表地、ザリチル酸地
、安2u杏酸地、rぜ酸j11、ゾロビメン19)拡孔
酸塩、スルホン酸塩等の+47.を生成することができ
る。
としてW[答塾れイUる扁に転換できる。塩酸J’l’
lll 、臭素−2廟等、リン1月篇;ローダン酸地、
硫酸塩、イ1Ife酸水累J、4A、7Mζ石i宜塩、
コハク酸塩、マレイン酸塩、硝[\表地、ザリチル酸地
、安2u杏酸地、rぜ酸j11、ゾロビメン19)拡孔
酸塩、スルホン酸塩等の+47.を生成することができ
る。
本発明の方法によれ1.:l、一般式(II)のラセミ
化及び光学活性な化合物の両方共製造することができる
。合成の過程でイ!(た一般式(VDの化合物が光学的
に活性々らば、次に一般式(11)の目的生Dy物も光
学的に活性である。他方、一般式(VDの化合物がラセ
ミ体ならは目r1−μm:成物もラセミ体である。所望
ならば、一般式(n)のラセミ什化合物は分割される。
化及び光学活性な化合物の両方共製造することができる
。合成の過程でイ!(た一般式(VDの化合物が光学的
に活性々らば、次に一般式(11)の目的生Dy物も光
学的に活性である。他方、一般式(VDの化合物がラセ
ミ体ならは目r1−μm:成物もラセミ体である。所望
ならば、一般式(n)のラセミ什化合物は分割される。
不発、明の朶1規な製法はり下に記i、Vの例により説
明できる。しかし2、とれらの例tよ本発明の剃J、囲
を限′;j−”−」−ることはない。
明できる。しかし2、とれらの例tよ本発明の剃J、囲
を限′;j−”−」−ることはない。
径考i;II l
a) 1−(2′−メトキシカルボニルエチル)−1
−エチル−1,2,3,4,6,7−ヘキザヒ10−1
2■]−イン′ドロ[2,3−a〕−キノリノニウム−
クロリド27.Og(72,0ミリモル)をメタノール
300 rn13に溶かし、そして木炭に相持]〜たパ
ラジウムl (1、!i’の111石下で水紛した。理
論量の水素の消費は5時間で完了した。この触媒−(、
−次に瀘jKし、メタノールで洗浄し、ぞしてこのP液
を共空中で蒸発させブζ。この残渣を水20゜meに溶
かし、炭酸すトリウム水溶液を加えてこの溶液を、+1
8−9のアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで数回
抽出した。とのジクロロメタン抽出液を硫酸マグネシウ
ム」二で乾燥し、そしてこの溶姪をJLζυ中で蒸発除
去した。この残留物(250,9)をメタノール3od
で粉砕して]、 9.0 、V(775チ)の水累俺加
異性体混合物を沈fIr質させた。
−エチル−1,2,3,4,6,7−ヘキザヒ10−1
2■]−イン′ドロ[2,3−a〕−キノリノニウム−
クロリド27.Og(72,0ミリモル)をメタノール
300 rn13に溶かし、そして木炭に相持]〜たパ
ラジウムl (1、!i’の111石下で水紛した。理
論量の水素の消費は5時間で完了した。この触媒−(、
−次に瀘jKし、メタノールで洗浄し、ぞしてこのP液
を共空中で蒸発させブζ。この残渣を水20゜meに溶
かし、炭酸すトリウム水溶液を加えてこの溶液を、+1
8−9のアルカリ性にし、そしてジクロロメタンで数回
抽出した。とのジクロロメタン抽出液を硫酸マグネシウ
ム」二で乾燥し、そしてこの溶姪をJLζυ中で蒸発除
去した。この残留物(250,9)をメタノール3od
で粉砕して]、 9.0 、V(775チ)の水累俺加
異性体混合物を沈fIr質させた。
こうしてイL(らilだ]、 9.0 gの異ゼ(2体
混合りをメタノールJ707)+lから再結晶させた。
混合りをメタノールJ707)+lから再結晶させた。
、7.(1g(285%)の1β−(2′−メ[・ギン
カルボニル−エチル)−1α−エチル−1,2,3,4
,6,7,12,121>α−メクタヒド+1インドロ
[2,3−a)キノ11シンを沈殿さuk。#+!I!
A:142−143℃ この用液を蒸発させ、そしてシス−拍−件体を多く名む
ンヌートランス異性体混合物9.og(367チ)を結
晶化埒せ、そしてこの混合物もその後閉環してもよい。
カルボニル−エチル)−1α−エチル−1,2,3,4
,6,7,12,121>α−メクタヒド+1インドロ
[2,3−a)キノ11シンを沈殿さuk。#+!I!
A:142−143℃ この用液を蒸発させ、そしてシス−拍−件体を多く名む
ンヌートランス異性体混合物9.og(367チ)を結
晶化埒せ、そしてこの混合物もその後閉環してもよい。
h)参考例18に翫′載のようにH1■製(〜た1β−
(2′−メトキシカルボニル−エチル)−1α−エチル
−7,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒ
ドロ−471口(2,3−a)キノリノ77、(l g
(20ミリモル)を50係水素什ナトリウノ、懸濁液1
yの存在下窒素雰囲気において絶えず投打しながら無水
トルエン360m1中で12時間沸胎゛さぜた。冷却後
、との混液を25%イll[L酸水浴液100m1’3
yd3回で抽出した。前記酸の層を氷(’::−1・で
(S>水酸化アンモニウム4−?#を添加してP11=
9のアルカリ性にし、そしてこのアルカリ性溶液をジク
ロロメタンで数回抽出し、た。この合併した不様浴液を
fiffi酸マグネシウム上で乾燥し、沖過し、そして
この加液を真空中で蒸発乾固した。この残渣をメタノー
ル力・ら結晶化させ、こうして融点165−1 (i
7℃の目的化合物を白色結晶の形でイ4tた(文献によ
る融点:164℃、エーテルから再結晶、ハンガリー特
許明糺l14163769号参照)。
(2′−メトキシカルボニル−エチル)−1α−エチル
−7,2,3,4,6,7,12,12bα−オクタヒ
ドロ−471口(2,3−a)キノリノ77、(l g
(20ミリモル)を50係水素什ナトリウノ、懸濁液1
yの存在下窒素雰囲気において絶えず投打しながら無水
トルエン360m1中で12時間沸胎゛さぜた。冷却後
、との混液を25%イll[L酸水浴液100m1’3
yd3回で抽出した。前記酸の層を氷(’::−1・で
(S>水酸化アンモニウム4−?#を添加してP11=
9のアルカリ性にし、そしてこのアルカリ性溶液をジク
ロロメタンで数回抽出し、た。この合併した不様浴液を
fiffi酸マグネシウム上で乾燥し、沖過し、そして
この加液を真空中で蒸発乾固した。この残渣をメタノー
ル力・ら結晶化させ、こうして融点165−1 (i
7℃の目的化合物を白色結晶の形でイ4tた(文献によ
る融点:164℃、エーテルから再結晶、ハンガリー特
許明糺l14163769号参照)。
収−量″:5.0g(79係)
IRスペクトル(KBr) : 1690 (M’アミ
ド−CO) C)内考例1 a)Icよって単1iiIP1〜だシス
−トランスエステルの混合物9.0Iを水素化ナトリウ
ム懸濁液1.3&の存在下、無水トルエン46(l m
l中において例1b)によって閉扉した。イ(Iられた
116合物を処理して14−カギソー3α、1フα−E
−ホモーエブルナンと14−オキソ−3β、17α−E
−ポモーエブルナンとの異性体混合物を牛h′y、 l
、、ぞしてこれをノクロロメタンzome及びコニー−
フル3 Q m、lの混液からn結晶什させた。こうし
て45g(55%)の14−オキソ−3α、j7(χ−
E−ホモーエブルナンを得り。
ド−CO) C)内考例1 a)Icよって単1iiIP1〜だシス
−トランスエステルの混合物9.0Iを水素化ナトリウ
ム懸濁液1.3&の存在下、無水トルエン46(l m
l中において例1b)によって閉扉した。イ(Iられた
116合物を処理して14−カギソー3α、1フα−E
−ホモーエブルナンと14−オキソ−3β、17α−E
−ポモーエブルナンとの異性体混合物を牛h′y、 l
、、ぞしてこれをノクロロメタンzome及びコニー−
フル3 Q m、lの混液からn結晶什させた。こうし
て45g(55%)の14−オキソ−3α、j7(χ−
E−ホモーエブルナンを得り。
出発インモニウム塩に関係する全体の収率は42.8%
であった。14−オキソ−3α、17α−E−ホモーエ
プルナンの総重搦は95I/であった0 iiVli点: 105−167℃(メタノールから円
結晶) 参考例 2 l−(2’−メ)ギシカルボニルーエチル)−1−エチ
ル−1、2、3、4、6、7−へキツヒドl−1−12
H−インFo[2,3−a:]キノリジニウムクロリド
42g(11,2ミリモル)全木炭相持・?ラジウム触
媒20gの存在下、水400m1中において水素添加し
た。理論柘の水素の消費は311、〒間で光子した。こ
の触媒を沖過し、水で斂回洗?イ1し、イ()られた炉
液を5%炭酸ナト11ウム水溶液を・添加することによ
ってアルカリ性(pH=9)にシ、ソシてノクロロメタ
ンで3回抽出した。この有私・連相を乾燥し、この溶媒
を除去し、39gのdi−14−オキソ−3α、17α
−E−ホモーエブルナン及びde−14−オキソ−3β
+17a−E−ホモーエブルナンからなる残留混合物を
例1b)に記載のように無水トルエン2 (l Oml
中の水素化す) IJウム06g懸濁液の存在下で加熱
した。
であった。14−オキソ−3α、17α−E−ホモーエ
プルナンの総重搦は95I/であった0 iiVli点: 105−167℃(メタノールから円
結晶) 参考例 2 l−(2’−メ)ギシカルボニルーエチル)−1−エチ
ル−1、2、3、4、6、7−へキツヒドl−1−12
H−インFo[2,3−a:]キノリジニウムクロリド
42g(11,2ミリモル)全木炭相持・?ラジウム触
媒20gの存在下、水400m1中において水素添加し
た。理論柘の水素の消費は311、〒間で光子した。こ
の触媒を沖過し、水で斂回洗?イ1し、イ()られた炉
液を5%炭酸ナト11ウム水溶液を・添加することによ
ってアルカリ性(pH=9)にシ、ソシてノクロロメタ
ンで3回抽出した。この有私・連相を乾燥し、この溶媒
を除去し、39gのdi−14−オキソ−3α、17α
−E−ホモーエブルナン及びde−14−オキソ−3β
+17a−E−ホモーエブルナンからなる残留混合物を
例1b)に記載のように無水トルエン2 (l Oml
中の水素化す) IJウム06g懸濁液の存在下で加熱
した。
この反応混液は例1h)に記載のように処理し、こうし
て1.5&(43,4%)のde−14−オギソー3α
、17(χ−E−ホモーエブルナンをイリ/こ。
て1.5&(43,4%)のde−14−オギソー3α
、17(χ−E−ホモーエブルナンをイリ/こ。
M(点:165 1(37℃(メタノールから)光考例
3 木炭知持・Pラジウム3μの存在下、エタノール360
m1中において、1− (2’−エトキシカルボニル−
エチル)−1−エチル−1、2、3、4。
3 木炭知持・Pラジウム3μの存在下、エタノール360
m1中において、1− (2’−エトキシカルボニル−
エチル)−1−エチル−1、2、3、4。
6.7−へギザヒドロ−12H−インドロ〔2,3−a
〕キノリノウムクロリド7.0.?(18ミリモル)を
水素添加した。i¥1′算情の水素を約13時間で消費
し、その後、この触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、
このp液を真空中で蒸発乾固した。この残渣を水200
m+、l!に溶かし、この溶液を5%炭酸ジトリウム
水浴液でアルカリ性にし、そしでノクロロメクンで数回
抽出した。この’M’ 1811iを(IiIj IV
マグネシウム上で乾燥し、このr液を蒸発乾固し、そし
でイ(fられた異性体混合物をエタノール10dから7
TJ結晶させた。
〕キノリノウムクロリド7.0.?(18ミリモル)を
水素添加した。i¥1′算情の水素を約13時間で消費
し、その後、この触媒を濾過し、エタノールで洗浄し、
このp液を真空中で蒸発乾固した。この残渣を水200
m+、l!に溶かし、この溶液を5%炭酸ジトリウム
水浴液でアルカリ性にし、そしでノクロロメクンで数回
抽出した。この’M’ 1811iを(IiIj IV
マグネシウム上で乾燥し、このr液を蒸発乾固し、そし
でイ(fられた異性体混合物をエタノール10dから7
TJ結晶させた。
3.7.!i’(57%)のde−1β−(2’−、Z
トキシカルd−二ルーエチル)−1α−エチル−1,2
゜3.4.fi、7,12,12bα−オクタヒドロ−
インドロ[2,3−a:]ギノリ・ジンを沈殿させた。
トキシカルd−二ルーエチル)−1α−エチル−1,2
゜3.4.fi、7,12,12bα−オクタヒドロ−
インドロ[2,3−a:]ギノリ・ジンを沈殿させた。
(;″(1(点−136−138℃(エタノールから再
結晶) IRスペクトル(KBr): 3400 (インドール
N+()、1730(−m−’ (Co2C2H,、)
NMRス被クトりl、 (cDcz3) :δ= 8.
12 ppm LH。
結晶) IRスペクトル(KBr): 3400 (インドール
N+()、1730(−m−’ (Co2C2H,、)
NMRス被クトりl、 (cDcz3) :δ= 8.
12 ppm LH。
S(インドール−1ぐH)、7.48−6.99(4H
。
。
m1ニジ′j査族プロトン、4.00 (2IT 、
J=7.3(!P!l 、 C00CH2CH,、)、
1.27−1.(14(6H,2t 。
J=7.3(!P!l 、 C00CH2CH,、)、
1.27−1.(14(6H,2t 。
J−7,3cps 、C00CH2CI■s及びC11
2C1(、)C22113oN202についての分七ド
分子量=354.48言1算値:C74,53係 H8
,!’13% N7.90係実測値:C74,5(関係
H8,47チ N7.69係放置すると、(1,60
&(9チ)の1β−(2′−エトキシカルボニル−エチ
ル)−1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,
12bβ−オクタヒト゛ローインドロ[2,3−a]−
キノリジンが母液から沈殿した。
2C1(、)C22113oN202についての分七ド
分子量=354.48言1算値:C74,53係 H8
,!’13% N7.90係実測値:C74,5(関係
H8,47チ N7.69係放置すると、(1,60
&(9チ)の1β−(2′−エトキシカルボニル−エチ
ル)−1α−エチル−1,2,3,4,6,7,12,
12bβ−オクタヒト゛ローインドロ[2,3−a]−
キノリジンが母液から沈殿した。
仕Il1点:105−107℃(エタノールから111
結晶) IRス波ツクトルKllr): 332 (1(インド
ール−NH) 、 17 ]、 2 crn−’ (C
O2C2H5,)NMRス−!!りl−ル(CDC73
) ’δ=8.78ppm :(L H、s 、インド
ール−NH)、 7.46−6.90(4H+ m +
iy香族プロトン、 4.16 (21−1、d。
結晶) IRス波ツクトルKllr): 332 (1(インド
ール−NH) 、 17 ]、 2 crn−’ (C
O2C2H5,)NMRス−!!りl−ル(CDC73
) ’δ=8.78ppm :(L H、s 、インド
ール−NH)、 7.46−6.90(4H+ m +
iy香族プロトン、 4.16 (21−1、d。
J−7,3cps 、C00C■−1zcHs ) 、
133 (3+1 、t 、J=7.3cps+CH2
C!I3)、0.66(3H,t、J=7.3cps
、 C00CI(2CH,) C22■l3oN20についての分析二分子邦二543
.48訂鏝値:C74,53φ H853乃 N 7.
9 (l係実測値:C74,12係 H844係 N7
72係」−記のように製造した3、7 & (1,0,
4ミリモル)のde−1β−(2’−−−I−トキシカ
ルがニル−エチル)−1α−エチル−1、2、3、4、
6、7、1,2。
133 (3+1 、t 、J=7.3cps+CH2
C!I3)、0.66(3H,t、J=7.3cps
、 C00CI(2CH,) C22■l3oN20についての分析二分子邦二543
.48訂鏝値:C74,53φ H853乃 N 7.
9 (l係実測値:C74,12係 H844係 N7
72係」−記のように製造した3、7 & (1,0,
4ミリモル)のde−1β−(2’−−−I−トキシカ
ルがニル−エチル)−1α−エチル−1、2、3、4、
6、7、1,2。
12bα〜オクタヒドロ−インドロ[:2,3−a〕キ
ノリジンを前のfljに記載のように無水(・ルエン1
70m1中で閉環した。この反応により目的仕合物24
F(745チ)が生成された。
ノリジンを前のfljに記載のように無水(・ルエン1
70m1中で閉環した。この反応により目的仕合物24
F(745チ)が生成された。
呂申点:165−167℃(メタノールから)参考例
4 木炭相持・Pラジウム20gの存在下、水500me中
において6.0 & (15,4ミリモル)の1−(2
′エトキ/カル、」?ニルーエチル)−1−エチル−1
,2,3,4,6,7−ヘキラヒドロー12I(−イン
ドロ[2,3−allソノ1ジニウムクロリ1゛を水素
添加した。計a州の水素を:約2時間で消費し、その後
にこの触媒を沖過し、水θ、した。このFi液を5係炭
酸すトリウム水溶液を添加して一アルカリIgi (p
”= 9 )にし、そしてジクロロメタンで斂回抽出し
た。この有(((相を硫酸マグネシウム」二で乾た・l
もし、この溶媒を除き、そ]7てイ41られだ異性体混
合物5.5J9を水素す) +1ウム!7+Th濁液0
8!?の存在下、無水トルエン25 Q m、l=中に
おいて、前述の例に記載のように閉環した。得られた異
性体混合物はジクロロメタン及びエーテルもしくはメタ
ノールの混液から再結晶させ、そしてこのようにして2
.9.!9(61係)の目的仕合物をイ尋た。
4 木炭相持・Pラジウム20gの存在下、水500me中
において6.0 & (15,4ミリモル)の1−(2
′エトキ/カル、」?ニルーエチル)−1−エチル−1
,2,3,4,6,7−ヘキラヒドロー12I(−イン
ドロ[2,3−allソノ1ジニウムクロリ1゛を水素
添加した。計a州の水素を:約2時間で消費し、その後
にこの触媒を沖過し、水θ、した。このFi液を5係炭
酸すトリウム水溶液を添加して一アルカリIgi (p
”= 9 )にし、そしてジクロロメタンで斂回抽出し
た。この有(((相を硫酸マグネシウム」二で乾た・l
もし、この溶媒を除き、そ]7てイ41られだ異性体混
合物5.5J9を水素す) +1ウム!7+Th濁液0
8!?の存在下、無水トルエン25 Q m、l=中に
おいて、前述の例に記載のように閉環した。得られた異
性体混合物はジクロロメタン及びエーテルもしくはメタ
ノールの混液から再結晶させ、そしてこのようにして2
.9.!9(61係)の目的仕合物をイ尋た。
融点:165−167℃(メタノールから11結晶)
参考例 5
ノL
無水トルエン40m1中に5.8 、r (18,8ミ
リモル)のde −1,4−オキノー3(1−17α−
E−ポモーエブルナンを懸濁させた。この懸濁液にte
rt−7’チア+z= トUル12rnlを加えて、無
水トルエン40m1中のカリウムtert−ブヂレ−)
4.0.9(35,461,1モル)の懸濁液を窒素雰
囲気下で絶えず搦゛拌しながらこの混液に加えた。この
t’、−; ITを家温でI n+jr間続けた。均一
な溶液が生成された。
リモル)のde −1,4−オキノー3(1−17α−
E−ポモーエブルナンを懸濁させた。この懸濁液にte
rt−7’チア+z= トUル12rnlを加えて、無
水トルエン40m1中のカリウムtert−ブヂレ−)
4.0.9(35,461,1モル)の懸濁液を窒素雰
囲気下で絶えず搦゛拌しながらこの混液に加えた。この
t’、−; ITを家温でI n+jr間続けた。均一
な溶液が生成された。
この反応を層クロマトグラフィー(KO−G −ベンゼ
ン:メタノール=14:3、出発原料のRf−値し、l
、目的仕合物のRf 値よシ高い)で追跡した〇この
反応の完了後に、得た反応混液は塩化アンモニラ−’−
12,9を含む水150m1で振如し、そしてこの水層
をトルエン30m1宛で2回抽出した。合(Jlシたト
ルエン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、済過し、そし
てこのp液を1も空中で10m1に濃縮し7た。沈殿し
たオキシムをp過及び冷トルエンにで洗浄した。
ン:メタノール=14:3、出発原料のRf−値し、l
、目的仕合物のRf 値よシ高い)で追跡した〇この
反応の完了後に、得た反応混液は塩化アンモニラ−’−
12,9を含む水150m1で振如し、そしてこの水層
をトルエン30m1宛で2回抽出した。合(Jlシたト
ルエン層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、済過し、そし
てこのp液を1も空中で10m1に濃縮し7た。沈殿し
たオキシムをp過及び冷トルエンにで洗浄した。
収量:4.4g(69%)
1.1す(虚:258℃(文献上のM111点゛260
℃、収率、60係(バンカ゛リー牛r訂第163769
号参照)) I Itスペクト# ([3r) : 32 (10(
OH) 。
℃、収率、60係(バンカ゛リー牛r訂第163769
号参照)) I Itスペクト# ([3r) : 32 (10(
OH) 。
17 (15(ラクタムCo) 、 1640(ML−
”(C=N )実施例 無水Φ件下、1..17.9 (21,6ミリモル)の
ナトリウムメチレートの存在下無水メタノール40m1
中に卦いて参考例5のようにつくったde−14−オキ
ソ−15−ヒドロキシイミノ−3α、17(χ−E−ホ
モーエブルナン3,219.5ミリモル)を1時間加熱
した。冷却後、前記ナトリウムメチレートを酢酸で分解
し、ぞしてこの溶液を真空中で蒸発乾固した。この残液
に水30m(!を加え、このpl Iを1=1の水酸化
アンモニウム水溶液の添加によってゆっくり8に調節し
、そしてこのアルカリ性溶液をジクロロメタンで3回抽
出した。この有機相を乾燥し、済過し、そしてこの炉液
を蒸発し、かつ残渣をメタノール20rnlから1町結
晶させた。
”(C=N )実施例 無水Φ件下、1..17.9 (21,6ミリモル)の
ナトリウムメチレートの存在下無水メタノール40m1
中に卦いて参考例5のようにつくったde−14−オキ
ソ−15−ヒドロキシイミノ−3α、17(χ−E−ホ
モーエブルナン3,219.5ミリモル)を1時間加熱
した。冷却後、前記ナトリウムメチレートを酢酸で分解
し、ぞしてこの溶液を真空中で蒸発乾固した。この残液
に水30m(!を加え、このpl Iを1=1の水酸化
アンモニウム水溶液の添加によってゆっくり8に調節し
、そしてこのアルカリ性溶液をジクロロメタンで3回抽
出した。この有機相を乾燥し、済過し、そしてこの炉液
を蒸発し、かつ残渣をメタノール20rnlから1町結
晶させた。
収4i゛:目的化合物2.42.9(69%)Ai!I
i点:179℃(メタノール)IH7,ベクトル: (
KBr): 3420(N■l、OH)。
i点:179℃(メタノール)IH7,ベクトル: (
KBr): 3420(N■l、OH)。
1710確 (CO2CH3)
NMRスペクトル(CDCl2):δ=8(15ppm
(1丁(、NH)、7.6−7.0(4H,m、芳香族
foトン)3.5(3H,9、C02CH3) 、 1
.1 (3H,t 、Cr12C113)マススペクト
ル: m/e 70 eVM+= 369弐〇21 ’
27N303についての分析二分子量=369.44 計Q、値:C68,27% N7.36チ N11.3
B係実測値:C68,58係 N729係 N11.2
8チこの出発原料のRf−値は目的仕合物のRf (1
<G−G s、ベンゼン−メタノール−1,4,3)よ
り高かった。
(1丁(、NH)、7.6−7.0(4H,m、芳香族
foトン)3.5(3H,9、C02CH3) 、 1
.1 (3H,t 、Cr12C113)マススペクト
ル: m/e 70 eVM+= 369弐〇21 ’
27N303についての分析二分子量=369.44 計Q、値:C68,27% N7.36チ N11.3
B係実測値:C68,58係 N729係 N11.2
8チこの出発原料のRf−値は目的仕合物のRf (1
<G−G s、ベンゼン−メタノール−1,4,3)よ
り高かった。
実施例 2
参考例5に記載のように製造したdl−14−オキソ−
15−ヒドロキシイミノ−3α、17α−E−ポモーエ
ブルナン0.5.?(1,5ミリモル)ヲ無水エタノー
ル20m1中において無水条件下、ナトリウムメチレー
ト 加熱した。51ω剰のナトリウムエチレー11’r[で
分解し、そしてこの溶媒を真空中で除去した。この残渣
に水20m1を加え、そしてこの混合物に次に1:1の
希水酸化アンモニウム水溶液をゆっくシ添加してアルカ
リtt (pH= 8 )にし、そしてこのアルカリ性
溶液をジクロロメタンで数回抽出した。合併した有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過し、そしてこの枦
液を蒸発乾固し、そしてとの残渣をエタノールから再結
晶させた。
15−ヒドロキシイミノ−3α、17α−E−ポモーエ
ブルナン0.5.?(1,5ミリモル)ヲ無水エタノー
ル20m1中において無水条件下、ナトリウムメチレー
ト 加熱した。51ω剰のナトリウムエチレー11’r[で
分解し、そしてこの溶媒を真空中で除去した。この残渣
に水20m1を加え、そしてこの混合物に次に1:1の
希水酸化アンモニウム水溶液をゆっくシ添加してアルカ
リtt (pH= 8 )にし、そしてこのアルカリ性
溶液をジクロロメタンで数回抽出した。合併した有機層
を硫酸マグネシウム上で乾燥し、瀘過し、そしてこの枦
液を蒸発乾固し、そしてとの残渣をエタノールから再結
晶させた。
収量二目的仕合物0.28g(49,3係)融点:15
6−158℃(エタノールから)TRス被クりル(KI
’3r) : 3400 (NH,0Il) 。
6−158℃(エタノールから)TRス被クりル(KI
’3r) : 3400 (NH,0Il) 。
170()(X−1(CO2C2H5)NMRス被クト
り(cpcz5) :δ=8.3 ppm (IH。
り(cpcz5) :δ=8.3 ppm (IH。
NH) 、 4.0 (2H、q 、 J = 7.3
cps 、 CJX)OCH2CH3) 。
cps 、 CJX)OCH2CH3) 。
1.18(3H,t、J=7.3cps、C00CIT
2C1(、)。
2C1(、)。
1.18 (3H、t 、 J=7.3 cplICo
oC■T2CI+3)C22H29N303についての
分析;分子¥=31’l:347言[1−値:Cf18
.90チ T(7,62係 N ]、 0. !+ 5
%実測値:C68,69チ N7.45チ N 10.
!l 5チ実施例 3 de−ビンカミン及びde−アポビンカミン実施例1に
記R,14のように製造したdg−14−メトキシ−カ
ルボニル−14−ヒドロキシアミノ−3α、16α−エ
ブルナン0.44 & (1,,1,9ミリモル)を氷
f11「酸1.6ml中において緩かに加熱しながらf
:’、r7J・し、この溶液に5チ硫酸水溶液16me
を加え、そしてとの溶液を水浴上で2時間加熱した。
oC■T2CI+3)C22H29N303についての
分析;分子¥=31’l:347言[1−値:Cf18
.90チ T(7,62係 N ]、 0. !+ 5
%実測値:C68,69チ N7.45チ N 10.
!l 5チ実施例 3 de−ビンカミン及びde−アポビンカミン実施例1に
記R,14のように製造したdg−14−メトキシ−カ
ルボニル−14−ヒドロキシアミノ−3α、16α−エ
ブルナン0.44 & (1,,1,9ミリモル)を氷
f11「酸1.6ml中において緩かに加熱しながらf
:’、r7J・し、この溶液に5チ硫酸水溶液16me
を加え、そしてとの溶液を水浴上で2時間加熱した。
水冷下濃水酸什アンモニウム水溶液を加えてこの混液を
アルカリ性にし、そして得られたアルカリ性溶液をジク
ロロメタンで3回抽出した。合併した有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そしてい過し、この溶液から前記
溶媒を真空蒸発することによって除去した。
アルカリ性にし、そして得られたアルカリ性溶液をジク
ロロメタンで3回抽出した。合併した有機溶液を硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そしてい過し、この溶液から前記
溶媒を真空蒸発することによって除去した。
di−ビンカミン、de−アポビンカミン及び出発原料
を含む残菊に、無水メタノール15m1及びすトリウム
メチレート90Sを加えた。この出発ヒドロキシアミノ
仕合物は溶液中に残った。沈殿した1用粋なde−ヒ゛
ンカミンを沖過し、そしてメタノールで洗浄した。
を含む残菊に、無水メタノール15m1及びすトリウム
メチレート90Sを加えた。この出発ヒドロキシアミノ
仕合物は溶液中に残った。沈殿した1用粋なde−ヒ゛
ンカミンを沖過し、そしてメタノールで洗浄した。
収融:cte−ヒ:yカミンo、18g(42%)融点
:234℃(クロロベンゼン) との生成物のマススペクトル及びIRスペクトルはハン
ガIJ−特許り」細書第163143号によって製造し
たdl−ビンカミンのスペクトルと同一であった。
:234℃(クロロベンゼン) との生成物のマススペクトル及びIRスペクトルはハン
ガIJ−特許り」細書第163143号によって製造し
たdl−ビンカミンのスペクトルと同一であった。
このナトリウムメチレート含有のr液に、メタノール中
の硫酸の溶液(メタノール37m1及び濃硫酸1.3m
e) 11mlを加え、そしてこの溶液を111!?間
半加熱l−だ。この混液を次に氷水に注ぎ、濃水酸化ア
ンモニウム水溶液でアルカリ性にし、そL5てジクロ[
1メタンで数回抽出した。合併した溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そしてこの炉液を蒸発悼せ、そしてこ
の残渣をメタノール2mlから結晶化した。
の硫酸の溶液(メタノール37m1及び濃硫酸1.3m
e) 11mlを加え、そしてこの溶液を111!?間
半加熱l−だ。この混液を次に氷水に注ぎ、濃水酸化ア
ンモニウム水溶液でアルカリ性にし、そL5てジクロ[
1メタンで数回抽出した。合併した溶液を硫酸マグネシ
ウム上で乾燥し、そしてこの炉液を蒸発悼せ、そしてこ
の残渣をメタノール2mlから結晶化した。
収量: 013 g (32チ)
この生成物は例8に記載のd1!−アポビンカミンと、
全ての%+理及び化学的Q1「徴において−i!lL
l’c。
全ての%+理及び化学的Q1「徴において−i!lL
l’c。
参考例 6
50%水素什す) IJウム懸濁液1.8gの存在下、
無水トルエン450m1中において、絶えず(7J拌し
ながら、0 1β−(2′−メトキシカルボニル)−エ
チル−1−エチル−1,2,3,4,6,7゜12.1
2α−メクタヒドローインドロ〔2,3−a)−キノリ
ジン9.8.9 (28,8ミリモル)を5時間加熱し
た。冷却後、この溶液を25係硫酸水溶液120m/!
宛3回振盪し、そしてこの水性層を冷却下、濃水酸化ア
ンモニウム水溶液を添加してアルカリ性(pH=9)に
し、そしてこの溶液をジクロロメタンで数回抽出した。
無水トルエン450m1中において、絶えず(7J拌し
ながら、0 1β−(2′−メトキシカルボニル)−エ
チル−1−エチル−1,2,3,4,6,7゜12.1
2α−メクタヒドローインドロ〔2,3−a)−キノリ
ジン9.8.9 (28,8ミリモル)を5時間加熱し
た。冷却後、この溶液を25係硫酸水溶液120m/!
宛3回振盪し、そしてこの水性層を冷却下、濃水酸化ア
ンモニウム水溶液を添加してアルカリ性(pH=9)に
し、そしてこの溶液をジクロロメタンで数回抽出した。
との抽出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、fj′i〕ノ
ウじ、そしてこの溶11ILをこの炉液から真壁除去し
、そしてこの残液をメタノールから結晶化させブこ。
ウじ、そしてこの溶11ILをこの炉液から真壁除去し
、そしてこの残液をメタノールから結晶化させブこ。
収量:5.3&(fio係)、融点152−154℃(
分j1jイ) 〔α〕ゎ=+32.5° (cxx2
ct2. c二135) 然考例 7 (リ−1,4−オキソ−15−ヒドロキシイミノ−無水
トルエン12me及びtert −ブチルニトリfiv
4.8 me中に(、+−) −14−オキソ−3α
、16α−E−ホモーエブルナン2.10.!i’(6
,8ミリモル)を渭・濁させ、そしてこの懸濁液に、無
水トルエン12m1中に!1fti /i5さぜたプJ
リウムtert−ブチレート1.53g(13,1ミI
Jモル)を留素雰囲気下、絶えず()シ拌しながら添加
した。この混液を室温で1時間拐拌し、その後、水80
m1中の塩什アンモニウム4.2gを加え、次いで15
分間Bキ拌し7た。このトルエン層を分離し、そしてと
の水相をトルエンで2回抽出した。合併したトルエン溶
液を(Ilfi:酸マグネシウムで乾燥し、流過し、そ
してこの?)1液を真壁中でル、て発乾固した。この残
l* 1.9 、!i7をイIIだが、これをメタノー
ル8mlに溶かし、そしてこの溶液のPIIはメタノー
ル中の塩酸を加えて5に調節した。沈殿した塩酸塩を濾
過し、そしてメタノールで洗浄した。
分j1jイ) 〔α〕ゎ=+32.5° (cxx2
ct2. c二135) 然考例 7 (リ−1,4−オキソ−15−ヒドロキシイミノ−無水
トルエン12me及びtert −ブチルニトリfiv
4.8 me中に(、+−) −14−オキソ−3α
、16α−E−ホモーエブルナン2.10.!i’(6
,8ミリモル)を渭・濁させ、そしてこの懸濁液に、無
水トルエン12m1中に!1fti /i5さぜたプJ
リウムtert−ブチレート1.53g(13,1ミI
Jモル)を留素雰囲気下、絶えず()シ拌しながら添加
した。この混液を室温で1時間拐拌し、その後、水80
m1中の塩什アンモニウム4.2gを加え、次いで15
分間Bキ拌し7た。このトルエン層を分離し、そしてと
の水相をトルエンで2回抽出した。合併したトルエン溶
液を(Ilfi:酸マグネシウムで乾燥し、流過し、そ
してこの?)1液を真壁中でル、て発乾固した。この残
l* 1.9 、!i7をイIIだが、これをメタノー
ル8mlに溶かし、そしてこの溶液のPIIはメタノー
ル中の塩酸を加えて5に調節した。沈殿した塩酸塩を濾
過し、そしてメタノールで洗浄した。
収皐:L]的仕合物の壌酸塩1.4Q、?(55%)を
州だ。
州だ。
融点:254−257℃(メタノールから)IRスペク
トル(Kllr) : 1730 (CO) 。
トル(Kllr) : 1730 (CO) 。
16357B−” (C=N )
との地糸に1目的化合物の塩酸塩から、こilを5チ炭
酸ナト1ノウム水溶液に溶かし、そしてこの溶液をジク
ロロメタンで抽出し、この抽出液を乾燥し、濾過し、そ
してこの炉液を泳発乾固してっくった。目的什合物によ
る地糸は油状の残渣として得らノ]、だ。
酸ナト1ノウム水溶液に溶かし、そしてこの溶液をジク
ロロメタンで抽出し、この抽出液を乾燥し、濾過し、そ
してこの炉液を泳発乾固してっくった。目的什合物によ
る地糸は油状の残渣として得らノ]、だ。
〔(Y〕。= + 61°(C= 1 、 C112C
t2)14工訂出願人 リグター ケ8デオン ウ゛エノエスゼディノヤール
エル、デー。
t2)14工訂出願人 リグター ケ8デオン ウ゛エノエスゼディノヤール
エル、デー。
11、r ;’e’l出願代理人
弁理± 9 木 朗
弁3111士 西 舘 利 之
弁理士 山 口 昭 之
第1頁の続き
@発明者 イエノネ・ファルカス
ハンガリー国ブダペストXXIマ
グヤール・ウツツア11
0発 明 者 アンドラス・ネメス
ハンガリー国ブダペストIIハン
コシ・ウツツア11
0発 明 者 へドヴイヒ・ベルスカイハンガリー国ブ
ダペストXIモ スコタリイ・ウツツア37 0発 明 者 力タリノ・ラクズナー ハンガリー国ブダペストV力口 ルイ・エム・ウツツア7 手続補正書(方式) %式% 昭和58年 1.11訂願 へ′5120150号2
、発明の名称 ビンカζ′ノ酸エステルの製法 3、補II−“をする名 ・l= f’lとの関係 特許出願人4、代J11!
人 5 補正命令の日付 昭和58年】1月29日(発送日) 6、補正の対象 明#l書 7、補正の内容 明細書の浄書(内容に変更なし) 8、添附鳶類の目録 浄書明細書 1通
ダペストXIモ スコタリイ・ウツツア37 0発 明 者 力タリノ・ラクズナー ハンガリー国ブダペストV力口 ルイ・エム・ウツツア7 手続補正書(方式) %式% 昭和58年 1.11訂願 へ′5120150号2
、発明の名称 ビンカζ′ノ酸エステルの製法 3、補II−“をする名 ・l= f’lとの関係 特許出願人4、代J11!
人 5 補正命令の日付 昭和58年】1月29日(発送日) 6、補正の対象 明#l書 7、補正の内容 明細書の浄書(内容に変更なし) 8、添附鳶類の目録 浄書明細書 1通
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1一般式(n) 2H5 (式中 njはcl−4アルキル基である)で表ゎジれ
るラセミ化もしくは))シ学活性なビンカミン酸エステ
ル並ひに医薬として許容され得るそれらのfβイリ加坊
を製造するに際し、一般式小り≦ C2I(5 (式中、Rは上記定義の通りである)で表わされるラセ
ミ化もしくは光学活性なヒドロキシアミノーエブルナン
誘導体を酸で処J!!u L、次いで所望ならば、得ら
il、た一般式(It)で表わされるラセミ化もしくは
光学活+′1゛なビンカミン酸エステルを医薬としてW
r容され得る塩に転換するか、及び/又は得られたラセ
ミ化ビンカミン酸ニスデルを分割することを特徴とする
前記一般式(11)で表わされるラセミ化もしくけ光学
活1′1:などンカミン酸エステルまたは医薬として旧
芥され得るそれらの酸イテ1加塩の製法。 2一般式(It) 2115 (式中、RはC1−4アルキル基である)で表わされる
ラセミ化もしくは光学活性なビンカミン酸工ステル並び
に医薬として許容され得るそれらの酸付加塩を製造する
に当たり、式(IIDで表わされるラセミ化もしくは光
学活性な14−オキソ−15−ヒドロキシイミノ−3α
、17α−E−ポモーエブルナンもしくはそのラセミ体
を一般式n OII (式中、Rは前記定義の通シであ
る)で表わされるアルコールと、酸の存在下vl−おい
て反応させ、次いで、所望ならば、イ4谷られた一般式
(n)で表わされるラセミ化もしくは光学活性なビンカ
ミン酸ニスデルを医薬としてπ[容され得る地に転換す
るか、及び/又は得ら)]、たラセミ什ビンカミン酸エ
ステルを分割することを面像とする前記一般式(1)で
表わさり、るラセミ化もしくは光学活性なビンカミン酸
エステルまだは医薬として許容されイ!↓るそノ]−ら
の酸伺加塩の製法。 3、一般式(II) C2■I5 (式中、Rは01−4アルキル基である)で表わされる
ラセミ化もしくは光学活性なピンカミン酸二、スプル並
ひに医薬として許容されイ(するそれらの酸イj加」福
を製、告するに当り、式(II+)2H5 で表わされるラセミ化もしくは光学活性な14−オキソ
−15−ヒドロキシイミノ−3α、17α−E−ホモー
エブルナンを一般式Rorm(式中、Rltま前記定義
の通りである)で表わさオしるアルコールと、J、+t
A 7ijの存在下に反応さぜ、イリられだ一般式) (5 (式中、Rは上紀定艦の通りである)で表わされるラセ
ミ化もしくは光学活性なヒドロ・1−シアミノーエブル
ナン誘)!゛弄体酸で処理し、次いで所望ならば、得ら
れた一般式(11)で表わされるラセミ化もしくt、1
光学活伯々ビンカミン酸エステルにぞの医薬としてπF
容され待る地に転3g1Hするか、及び/又ハ得うれた
ラセミ化ビンカミン酸エステルを分割することを重機と
する前記一般式(n)で表わされるラセミ化もし7<V
、に光学活性などンカミン酸ニスデルまたは医薬として
tYr容さiLq<4るそれらの酸付加塩の製法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
HU634 | 1977-05-26 | ||
HURI000634 HU180514B (hu) | 1977-05-26 | 1977-05-26 | Eljárás apovinkaminsav-észterek, illetve vinkaminsav-észterek és apovinkaminsavészterek egyidejű előállítására |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5993079A true JPS5993079A (ja) | 1984-05-29 |
JPS6148839B2 JPS6148839B2 (ja) | 1986-10-25 |
Family
ID=11001031
Family Applications (3)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53061757A Expired JPS5910674B2 (ja) | 1977-05-26 | 1978-05-25 | アポビンカミン酸エステルの製法 |
JP12014983A Granted JPS5993078A (ja) | 1977-05-26 | 1983-07-01 | ヒドロキシアミノ−エブルナン誘導体およびその製法 |
JP12015083A Granted JPS5993079A (ja) | 1977-05-26 | 1983-07-01 | ビンカミン酸エステルの製法 |
Family Applications Before (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP53061757A Expired JPS5910674B2 (ja) | 1977-05-26 | 1978-05-25 | アポビンカミン酸エステルの製法 |
JP12014983A Granted JPS5993078A (ja) | 1977-05-26 | 1983-07-01 | ヒドロキシアミノ−エブルナン誘導体およびその製法 |
Country Status (2)
Country | Link |
---|---|
JP (3) | JPS5910674B2 (ja) |
HU (1) | HU180514B (ja) |
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010034013A (ja) * | 2008-07-29 | 2010-02-12 | Michiko Endo | スライド式コンセントテーブルタップ |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
HU181495B (en) * | 1979-05-31 | 1983-07-28 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing hydroxy-imino-eburnane derivatives |
US4446139A (en) * | 1979-05-31 | 1984-05-01 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Hexahydroindoloquinolizinium and octahydroindoloquinolizine esters, and method of increasing blood flow in an animal with hydroxyamino-eburnane derivatives |
HU180927B (en) * | 1979-07-13 | 1983-05-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Process for producing 1k-hydroximino-e-homoe-eburane de rivatives |
IL60613A (en) * | 1979-08-16 | 1983-12-30 | Richter Gedeon Vegyeszet | Dermatological compositions applicable directly to the skin comprising an eburnamenine derivative and process for their preparation |
JPH0258618U (ja) * | 1988-10-25 | 1990-04-26 |
-
1977
- 1977-05-26 HU HURI000634 patent/HU180514B/hu not_active IP Right Cessation
-
1978
- 1978-05-25 JP JP53061757A patent/JPS5910674B2/ja not_active Expired
-
1983
- 1983-07-01 JP JP12014983A patent/JPS5993078A/ja active Granted
- 1983-07-01 JP JP12015083A patent/JPS5993079A/ja active Granted
Cited By (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP2010034013A (ja) * | 2008-07-29 | 2010-02-12 | Michiko Endo | スライド式コンセントテーブルタップ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS616072B2 (ja) | 1986-02-24 |
JPS53147100A (en) | 1978-12-21 |
JPS5910674B2 (ja) | 1984-03-10 |
JPS6148839B2 (ja) | 1986-10-25 |
JPS5993078A (ja) | 1984-05-29 |
HU180514B (hu) | 1983-03-28 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN114040906A (zh) | 帕拉米韦三水合物的新制备方法及其水系干燥 | |
JPS5993079A (ja) | ビンカミン酸エステルの製法 | |
Schroeder et al. | Benzofuro [3, 2-b] indoles | |
IE62754B1 (en) | Tetracyclic antidepressants | |
RU2145602C1 (ru) | Способы получения ламотриджина, промежуточные соединения и способ получения фармацевтической композиции | |
JP2702519B2 (ja) | 多形結晶形態の転換法 | |
JPS5845429B2 (ja) | ベンゾグアナミン誘導体 | |
SU694071A3 (ru) | Способ получени производных пиперазина или их кислых аддитивных солей или четвертичных солей | |
SE430888B (sv) | Optiskt aktiv vensterroterande n-(1-etyl-2-pyrrolidinyl-metyl)-2-metoxi-5-sulfamoylbensamid och forfarande att framstella denna | |
Carney et al. | Investigations in Heterocycles. XVIII. The Synthesis of 1, 2-Disubstituted 5, 6, 7, 8-Tetrahydro-4-quinazolinethiones1 | |
Shaw | Serotonin Analogs. The Synthesis of 5-Dimethylaminoindoles | |
Jansen et al. | 72. Some 4-substituted oxazoles | |
JPH0285237A (ja) | 3‐アミノクロトン酸メチルの製造方法 | |
JPS6160673A (ja) | グアニジノチアゾ−ル誘導体の製造法 | |
JPS63211264A (ja) | インドリン類の製造法 | |
JPS5855459A (ja) | 光学活性トリプトフアン誘導体の製造法 | |
JPS61137869A (ja) | ピペラジン誘導体 | |
JPS6121636B2 (ja) | ||
US2517496A (en) | Preparation of symmetrical monoaminodihydroxytoluene | |
KR790001260B1 (ko) | 크산틴 유도체의 제조방법 | |
JPS5936633B2 (ja) | ベンゾクマリン誘導体の製造法 | |
JPS5835499B2 (ja) | 1↓−(3↓−トリフルオロメチルフエニル)↓−2↓−(2↓−ベンゾイロキシエチルアミノ)↓−プロパンの製造法 | |
JPS59167591A (ja) | 8−(ヒドロキシカルボニルメチル)ピロリチジンの製造法 | |
JPS6031822B2 (ja) | ジェン付加物の製造方法 | |
JPS61103852A (ja) | 2−フエニルプロピオン酸エステル類の光学分割法 |