JPS5989655A - 異項環化合物、その製法及びその含有医薬組成物 - Google Patents
異項環化合物、その製法及びその含有医薬組成物Info
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
この発明は新しい異項環化合物（ことにアミジン誘導体
）、その製法及びその含有医薬組成物に関する。
）、その製法及びその含有医薬組成物に関する。
この発明番こよって得られる化合物は、Ｈ２拮抗活性を
有し、ヒスタシン拮抗質で刺激される胃酸の分泌を抑制
する（ Ａｓ＋ｈ ＆ ５ｏｈｉｌａ、 ” Ｂｒ１ｔ
、Ｊ、 Ｐｍｒｗｂ−ｏｏｌ、 Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒ
、 ” ２７． ４２７ （１９６６〕 ；
Ｂｌａｏｋ ｓｔ ａｌ′″１ｉａｔｕｒ＠” ２
３６．２８５ （１９７２）参照ノ。この発明の化合物
の薬理活性は、後で詳しく説明するが、***公開特許！
ｌ！２７３４０７４号明細書による改正法を用い、潅流
ラット胃で例証しつるものである。加えて、Ｈ２拮抗効
果は、上記のＢ１−らの方法に従い、犬の意識的ハイデ
ンハイン嚢で例証される。
有し、ヒスタシン拮抗質で刺激される胃酸の分泌を抑制
する（ Ａｓ＋ｈ ＆ ５ｏｈｉｌａ、 ” Ｂｒ１ｔ
、Ｊ、 Ｐｍｒｗｂ−ｏｏｌ、 Ｏｈｅｍｏｔｈｅｒ
、 ” ２７． ４２７ （１９６６〕 ；
Ｂｌａｏｋ ｓｔ ａｌ′″１ｉａｔｕｒ＠” ２
３６．２８５ （１９７２）参照ノ。この発明の化合物
の薬理活性は、後で詳しく説明するが、***公開特許！
ｌ！２７３４０７４号明細書による改正法を用い、潅流
ラット胃で例証しつるものである。加えて、Ｈ２拮抗効
果は、上記のＢ１−らの方法に従い、犬の意識的ハイデ
ンハイン嚢で例証される。
この発明の化合物は、またモルモットの摘出左房での収
縮頻度へのヒスタミン効果に拮抗するが、モルモットの
摘出胃腸平滑筋のヒスタミ７ｉ１％因収縮（Ｈ０桔抗質
で産生月こけ影響しない。
縮頻度へのヒスタミン効果に拮抗するが、モルモットの
摘出胃腸平滑筋のヒスタミ７ｉ１％因収縮（Ｈ０桔抗質
で産生月こけ影響しない。
ヒスタミン−Ｈ２受容体の阻害剤は、胃酸の基底分泌、
ならびにガストリン、ヒスタミン、メタクロリン又は食
物誘因の胃酸分泌の双方に阻害効果を有するので、かよ
うな阻害剤は、胃酸の過剰分泌による消化性潰瘍の治療
及び胃酸過多症の治療に有用である。
ならびにガストリン、ヒスタミン、メタクロリン又は食
物誘因の胃酸分泌の双方に阻害効果を有するので、かよ
うな阻害剤は、胃酸の過剰分泌による消化性潰瘍の治療
及び胃酸過多症の治療に有用である。
この発明の目的は、改良された活性を示す新規なヒスタ
ミン−Ｈ２受容体阻害剤を提供することにある。この目
的はこの発明によって達成される。
ミン−Ｈ２受容体阻害剤を提供することにある。この目
的はこの発明によって達成される。
かくして、この発明によれば、次の互変異性体の式
（式中Ｒ１は直鎖状Ｏエル６アルキル基又はシクロアル
キル基、Ｒ２は直鎖状０□〜６アルキル基、又蕎まＲ１
とＲ２はそれらが結合する窒素原子と共に形成した５又
は６員環；融は１〜６の炭素原子含有の直鎖状アルキレ
ン基；Ｑは２と５位又は２と４位での結合で分子の残基
に導入されたチオフェン環、２と４位での結合で分子の
残基に導入されたチアゾール環、又はｌと３位での結合
で分子のａｉｓｃ導入されたベンゼン環；Ｑがチオエン
環又はチアゾール環の場合、Ｘはメチレン基、Ｙ＆ま硫
黄原子、ｍは２又は３ｉＱがベンゼン環の場合、Ｘは酸
素原子、Ｙは一重結合手、ｍは２又は３；Ｒ３はアミ７
基又はアリールアミノ基〕に対応する異項環化合物及び
その生理的に受容な塩゛が提供される。
キル基、Ｒ２は直鎖状０□〜６アルキル基、又蕎まＲ１
とＲ２はそれらが結合する窒素原子と共に形成した５又
は６員環；融は１〜６の炭素原子含有の直鎖状アルキレ
ン基；Ｑは２と５位又は２と４位での結合で分子の残基
に導入されたチオフェン環、２と４位での結合で分子の
残基に導入されたチアゾール環、又はｌと３位での結合
で分子のａｉｓｃ導入されたベンゼン環；Ｑがチオエン
環又はチアゾール環の場合、Ｘはメチレン基、Ｙ＆ま硫
黄原子、ｍは２又は３ｉＱがベンゼン環の場合、Ｘは酸
素原子、Ｙは一重結合手、ｍは２又は３；Ｒ３はアミ７
基又はアリールアミノ基〕に対応する異項環化合物及び
その生理的に受容な塩゛が提供される。
この発明による一つの好ましい群の化合物は、Ｒ１カｃ
ｍ〜３アルキル又は０．又は０６のシクロアル・キル、
Ｒが水素原子、メチル又はエチル基、またけ１１Ｒ２Ｎ
−が５又は６員環で特徴づけられる化合物である。
ｍ〜３アルキル又は０．又は０６のシクロアル・キル、
Ｒが水素原子、メチル又はエチル基、またけ１１Ｒ２Ｎ
−が５又は６員環で特徴づけられる化合物である。
この発明の他の好ましい群の化合物は、Ｑが２と５位で
の結合で分子残基に導入゛されるチオフェン環で、基Ｘ
Ｙ（ＯＨ２）。が−０Ｈ２−１１１−（ＯＨ２Ｊ５Ｎ３
、又はＱが２と４位での結合で分子残基に導入されるチ
オフェン又はチアゾール環で基ＸＹ（ＯＨ２７ｍが一０
Ｈ−８−（Ｏ）Ｉ２ノｉ〜３、又はＱが１と３位での結
合で導入されるベンゼン環で基ｘｙ（ａＨ２）、が−ｏ
（ａｇ２）。−〜４であることで特徴付けられる化合物
である。
の結合で分子残基に導入゛されるチオフェン環で、基Ｘ
Ｙ（ＯＨ２）。が−０Ｈ２−１１１−（ＯＨ２Ｊ５Ｎ３
、又はＱが２と４位での結合で分子残基に導入されるチ
オフェン又はチアゾール環で基ＸＹ（ＯＨ２７ｍが一０
Ｈ−８−（Ｏ）Ｉ２ノｉ〜３、又はＱが１と３位での結
合で導入されるベンゼン環で基ｘｙ（ａＨ２）、が−ｏ
（ａｇ２）。−〜４であることで特徴付けられる化合物
である。
゛式ｎ）において、Ｒ１は直鎖’、ｔ、Ｌ６□アルキル
基、好ましくけ直＃１６□〜３アルキル基゛、より好ま
しくはメチル又はエチル基を表わす。Ｒ２は直鎖０□〜
６アルキル基、好ましくは直鎖０□厄、アルキル基、よ
り好ましくはメチル又はエチル基を表わす。置換基Ｒと
Ｒはそれぞれ独立して上記の基から選択しうる。またＲ
１とＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに形成し
た５員又は６員環、例えばピロリジノ又はピペリジノ環
で、好ましくはピペリジノ環である。
基、好ましくけ直＃１６□〜３アルキル基゛、より好ま
しくはメチル又はエチル基を表わす。Ｒ２は直鎖０□〜
６アルキル基、好ましくは直鎖０□厄、アルキル基、よ
り好ましくはメチル又はエチル基を表わす。置換基Ｒと
Ｒはそれぞれ独立して上記の基から選択しうる。またＲ
１とＲ２は、それらが結合する窒素原子とともに形成し
た５員又は６員環、例えばピロリジノ又はピペリジノ環
で、好ましくはピペリジノ環である。
“Ａｌｋ″は１〜６の炭素原子を含有する直鎖状アルキ
レン基、好ましくはＩＺ６の炭素原子を含有するもの、
より好ましくはメチレン基を表わす。
レン基、好ましくはＩＺ６の炭素原子を含有するもの、
より好ましくはメチレン基を表わす。
Ｑはチオフェン、チアゾール又はベンゼン環である。チ
オフェン環は、２と５位の結合手又は２と４位の結合手
によって分子残基に導入しつる。
オフェン環は、２と５位の結合手又は２と４位の結合手
によって分子残基に導入しつる。
チオフェン環が２と４位で導入された化合物が好ましい
。チアゾール環は２と４位で導入され、−万ベンゼン環
は１と３位で分子残基に導入された化合物が好筐しい。
。チアゾール環は２と４位で導入され、−万ベンゼン環
は１と３位で分子残基に導入された化合物が好筐しい。
Ｑがチオフェン又はチアゾール環であるとき、Ｘはメチ
レン基でＹは硫黄原子である。この場合ｍは２又は３で
ある。
レン基でＹは硫黄原子である。この場合ｍは２又は３で
ある。
Ｑがベンゼン環であるとき、Ｘは酸素原子でＹは−重結
合であり、ｍは３又は４である。
合であり、ｍは３又は４である。
Ｒ３はアミノ基、又はアリールアミノ基特にｐ−アミノ
フェニル基を表わす。
フェニル基を表わす。
この発明の化合物は、式（ＩＴ）に対応する化合物とＨ
１
Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ａｌｋ−Ｑ−ＸＹ（ＯＨ２）、−０−ＯＧ
Ｈ３（ＩＩ）（式中Ｒ１，Ｒ２，Ａｌｋ、Ｑ、Ｘ、Ｙ及
びｍは前記の定義と同じ） 式（１）に対応するスルホンアミドとを１ １（２ｙ−ｓ−Ｒ” （１１０１ （式中Ｒは前記の定義と同じ］ それ自体公知の方法で反応させ、次いで得られた化合物
を任意に対応する生理的に受容な塩に導く方法により製
造できる。
Ｈ３（ＩＩ）（式中Ｒ１，Ｒ２，Ａｌｋ、Ｑ、Ｘ、Ｙ及
びｍは前記の定義と同じ） 式（１）に対応するスルホンアミドとを１ １（２ｙ−ｓ−Ｒ” （１１０１ （式中Ｒは前記の定義と同じ］ それ自体公知の方法で反応させ、次いで得られた化合物
を任意に対応する生理的に受容な塩に導く方法により製
造できる。
この方法で、式（ＩＩ）の化合物は式【ｌのスルホンア
ミドと反応させるが、この反応は溶媒中、室温ないし使
用した溶媒の沸点の間の温度で行われる。
ミドと反応させるが、この反応は溶媒中、室温ないし使
用した溶媒の沸点の間の温度で行われる。
溶媒としては、メタノール、エタノールのようなアルコ
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエー
テル類、四塩化炭素、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類が挙げられる。反応生成物は、公知方法によ
って分離できる。例えば反応混合物を濃縮し、クロマト
グラフィーで分離してもよい。クロマト分離に用いる支
持材としては、例えばシリカゲルのような非イオン吸着
剤がある。展開液は、アルコールと／％ロゲン化炭化水
素との混合物、例えばメチレンクロリド−メタノール（
８：２の容量比）がある。
ール類、ジオキサン、テトラヒドロフランのようなエー
テル類、四塩化炭素、クロロホルムのようなハロゲン化
炭化水素類が挙げられる。反応生成物は、公知方法によ
って分離できる。例えば反応混合物を濃縮し、クロマト
グラフィーで分離してもよい。クロマト分離に用いる支
持材としては、例えばシリカゲルのような非イオン吸着
剤がある。展開液は、アルコールと／％ロゲン化炭化水
素との混合物、例えばメチレンクロリド−メタノール（
８：２の容量比）がある。
この発明の化合物は、適当な酸との生理的に受容な塩に
導くことかでき、この反応は公知法によって行うことが
できる。
導くことかでき、この反応は公知法によって行うことが
できる。
適当な酸としては無機酸及び有機酸を含み、無機酸とし
ては塩化水素酸と臭化水素酸、有機酸としては蓚酸、り
んご酸、こはく酸がそれぞれ挙げられる。何れの医薬的
に適する無機酷又は有機酸は、原則としてこの発明の生
理的に受容な塩への変換に用いうる。
ては塩化水素酸と臭化水素酸、有機酸としては蓚酸、り
んご酸、こはく酸がそれぞれ挙げられる。何れの医薬的
に適する無機酷又は有機酸は、原則としてこの発明の生
理的に受容な塩への変換に用いうる。
この発明の式（１）の化合物は、容易に酸付加塩をある
。
。
従って、この発明は式（１）の化合物の酸付加塩、並び
に互変異性体の製造法を提供するものである。
に互変異性体の製造法を提供するものである。
この発明の好ましい化合物として次のものが挙げられる
。
。
Ｎ−’（ｐ−アミノベンゼンスルホニルＪ−［（２−Ｈ
，Ｈ−ジメチルアミノメチルチェニル−４）−メチルチ
オ〕−プロピオナミジン、 Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニルノー３−［（２−
ピペリジニルメチルチェニ／Ｉ／−４）−１チルチオ］
−プロピオナミジン、 Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルボニル）−３−［（２−
Ｎ、ｕ−ジメチルアミノメチルチアゾール−４−イルノ
ーメチルチオ］−プロピオナミジン、Ｎ−（ｐ−アミノ
ベンゼンスルホニルノー４−〔（３−ピペリジニルメチ
ルノーフェノキシ］−ブチロアミジン 及びこれらの生理的に受容な塩類。
，Ｈ−ジメチルアミノメチルチェニル−４）−メチルチ
オ〕−プロピオナミジン、 Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニルノー３−［（２−
ピペリジニルメチルチェニ／Ｉ／−４）−１チルチオ］
−プロピオナミジン、 Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルボニル）−３−［（２−
Ｎ、ｕ−ジメチルアミノメチルチアゾール−４−イルノ
ーメチルチオ］−プロピオナミジン、Ｎ−（ｐ−アミノ
ベンゼンスルホニルノー４−〔（３−ピペリジニルメチ
ルノーフェノキシ］−ブチロアミジン 及びこれらの生理的に受容な塩類。
この発明の特に好ましい化合物としては、次のものが挙
げられる。
げられる。
Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−３−［（２−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−チェニル−４）−メチ
ルチオ］−プロピオナミジン、Ｎ−（ｐ−アミノベンゼ
ンスルホニルノー３−〔（２−ピペリジニルメチルチェ
ニル−４ノーメチルチオ〕−プロピオナミジン 及びこれらの生理的に受容な塩類。
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−チェニル−４）−メチ
ルチオ］−プロピオナミジン、Ｎ−（ｐ−アミノベンゼ
ンスルホニルノー３−〔（２−ピペリジニルメチルチェ
ニル−４ノーメチルチオ〕−プロピオナミジン 及びこれらの生理的に受容な塩類。
この発明による化合物は、好ましくは塩の形で、投与用
の各種製剤とすることができる。この観点で、この発明
はこの発明の少なくとも一つの化合物と医薬用担体もし
くは賦形剤とからなるヒト又は獣医用医薬組成物が提供
される。
の各種製剤とすることができる。この観点で、この発明
はこの発明の少なくとも一つの化合物と医薬用担体もし
くは賦形剤とからなるヒト又は獣医用医薬組成物が提供
される。
この発明の化合物は、経口、口内、局所、非経口又は直
腸投与用に製剤しつるが、経口投与用製剤−こするのが
好ましい。経口投与用の製剤としては、医薬的に受容な
担体と常法に従って製剤化した錠剤、カプセル剤、粉末
剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤の何れであってもよい
。口内投与製剤としては、常法によって作られる錠剤又
は小包の形であってもよい。
腸投与用に製剤しつるが、経口投与用製剤−こするのが
好ましい。経口投与用の製剤としては、医薬的に受容な
担体と常法に従って製剤化した錠剤、カプセル剤、粉末
剤、溶液剤、シロップ剤、懸濁剤の何れであってもよい
。口内投与製剤としては、常法によって作られる錠剤又
は小包の形であってもよい。
この発明の化合物は、注射又は連続注入用の非経口投与
製剤にしてもよい。注射製剤としては、アンプルのよう
な単位投与型や、保存剤を添加した多投群用容器に入っ
た型でもよい。医薬は、油性又は水性賦形剤を用いた懸
濁液、溶液又は乳化液の何れでもよい。これらは懸濁化
剤、安定剤及び／又は分散剤を含んでもよい。又は、使
用前に加える発熱物質を含まない滅菌水のような適当な
賦形剤を用いる再生用の粉末形態でもよい。
製剤にしてもよい。注射製剤としては、アンプルのよう
な単位投与型や、保存剤を添加した多投群用容器に入っ
た型でもよい。医薬は、油性又は水性賦形剤を用いた懸
濁液、溶液又は乳化液の何れでもよい。これらは懸濁化
剤、安定剤及び／又は分散剤を含んでもよい。又は、使
用前に加える発熱物質を含まない滅菌水のような適当な
賦形剤を用いる再生用の粉末形態でもよい。
この発明は、直腸用製剤、例えば通常の串刺用基材（や
し油や他のグリセライド類）を含有する串刺や浣腸剤と
して製剤化しつる。
し油や他のグリセライド類）を含有する串刺や浣腸剤と
して製剤化しつる。
局所用には、軟膏、クリーム、ゲル、ローション、粉末
、スプレーのような通常の形に製剤化され用いられる。
、スプレーのような通常の形に製剤化され用いられる。
経口用において、患者の状態にもよるがこの発明の化合
物は、１日当り５１Ｒ９〜１ｇを１〜４回で用いるのが
適切で、好ましくは１日当り５〜２５０■投与される。
物は、１日当り５１Ｒ９〜１ｇを１〜４回で用いるのが
適切で、好ましくは１日当り５〜２５０■投与される。
これらの投与量は、活性物質の活性度、製剤の種類、投
与される期間との関係で、個々の患者に対して変動さす
必要があろう。例えば、上記の最低投与量で十分な場合
があるが、上記の上限よりさらに多量用いる場合があろ
う。
与される期間との関係で、個々の患者に対して変動さす
必要があろう。例えば、上記の最低投与量で十分な場合
があるが、上記の上限よりさらに多量用いる場合があろ
う。
この発明の化合物は、同じ分野で著名な薬剤と比較して
、薬理学的活性が改良されている点で区別しつる。これ
は、以下で述べる薬理の比較テストの結果から明らかで
あろう。
、薬理学的活性が改良されている点で区別しつる。これ
は、以下で述べる薬理の比較テストの結果から明らかで
あろう。
Ｈ２−拮抗活性を測定する認められた方法としては、ラ
ットの摘出房での生体外のｐＡ２値を測定する方法があ
る（ Ａｒ１ｅｎｓ、 Ｍｏ１ｓａｕｌａｒ Ｐｈａｒ
ｍａｏｏｌｏｇｙＶｏｌ ｌ、 Ａｃａｄｅｍｉｏ Ｐ
ｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９６４ ）。
ットの摘出房での生体外のｐＡ２値を測定する方法があ
る（ Ａｒ１ｅｎｓ、 Ｍｏ１ｓａｕｌａｒ Ｐｈａｒ
ｍａｏｏｌｏｇｙＶｏｌ ｌ、 Ａｃａｄｅｍｉｏ Ｐ
ｒｅｓｓ、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９６４ ）。
その方法により測定した値は次の通りである。
ｐＡ２値
シメチジン（比較） ６．３
実施例２の化合物 ７．１０
実施例１０の化合物 ６．９５
実施例１２の化合物 ７．２０
なお、式（Ｉ）に含まれる化合物も同様な薬理効果を示
す。
す。
次にこの発明を実施例によって例証する。
実施例Ｉ
Ｎ−スルファモイル−３−（（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノメチルチェニル−４）−メチルチオ］−プロピオナ
ミジンの製造 ＩＨ １ メチル−３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチェ
ニル−４）−メチルチオ］−プロピオンイミデート２．
５６ｙ（１０ミリモル）とメタノール３０艷の溶液にス
ルファミド２．４０ｙ（２５ミリモルノを加え、８時間
還流した。次いで、溶媒を減圧蒸去し、残置をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；メチレンクロリドｌメ
タノール８０：２０）で精製し、題記の化合物を得た。
ミノメチルチェニル−４）−メチルチオ］−プロピオナ
ミジンの製造 ＩＨ １ メチル−３−（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチェ
ニル−４）−メチルチオ］−プロピオンイミデート２．
５６ｙ（１０ミリモル）とメタノール３０艷の溶液にス
ルファミド２．４０ｙ（２５ミリモルノを加え、８時間
還流した。次いで、溶媒を減圧蒸去し、残置をカラムク
ロマトグラフィー（シリカゲル；メチレンクロリドｌメ
タノール８０：２０）で精製し、題記の化合物を得た。
無色の油状： Ｒｔ＝０．２ （メチレンクロリド／メ
タノール９ ： １０ ）。
タノール９ ： １０ ）。
収量１．５１１ （４５％）
元素分析：０□１Ｈ２ＯＮ４”３０２ （３３６）計算
値： ０３９．２８ Ｈ５，９５Ｎ１６．６７実験値
： ０３８．９４ Ｈ６，１２Ｎ１６．７１１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル ： δ＝２．１３ （ｓ）（（ＯＨ３
，）２−ＮＪａ＋。
値： ０３９．２８ Ｈ５，９５Ｎ１６．６７実験値
： ０３８．９４ Ｈ６，１２Ｎ１６．７１１Ｈ−Ｎ
ＭＲスペクトル ： δ＝２．１３ （ｓ）（（ＯＨ３
，）２−ＮＪａ＋。
（ａ６−ｎｖｓｏ、’ ２．２７−２．７７
（！ＩＩＪ ＜（ＯＨ２，７２−２４Ｈ。
（！ＩＩＪ ＜（ＯＨ２，７２−２４Ｈ。
（内部標品）） ３．５３ （ａバＳ−０Ｈ
２Ｊ ２Ｈ。
２Ｊ ２Ｈ。
３．６７ （１１〕 （Ｎ−ＯＨ２，）２Ｈ。
６．４３ （リ （−８ｏ２ＭＨ２〕 ２Ｈ（Ｄ２０
で置換可」 ６．８７ ＜８） ＜ｙｆ香族−ＨＪＩＨ。
で置換可」 ６．８７ ＜８） ＜ｙｆ香族−ＨＪＩＨ。
７．２０ （す（芳香族−Ｈ） ＩＨ。
７．３０ （リ （ＮＨ−８０２〕 ＩＨ（Ｄ２０で
置換可） ８．２０ （す（−Ｈ−１（ＪＩＨ （Ｄ２０で置換可ノｐ戸 実施例１ａ メチル−３−［（２−ｉ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−
チェニル−４）−メチルチオノープロピオンイミデート
の製造 ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルノー４−ｓ−チオ
ウレア・メチルチオフェン・ジ塩酸塩と同モル量のクロ
ロプロピオニトリルを水性アルカリ溶液中で０〜１０℃
で反応させ、［（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−４−チェニルメチルチオノープロピオニトリルを得、
これに無水メタノール中０℃で乾燥塩酸ガスを反応させ
てメチル−３−［２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチ
オニル−４ツメチルチオ〕−プロピオンイミデートを得
た。
置換可） ８．２０ （す（−Ｈ−１（ＪＩＨ （Ｄ２０で置換可ノｐ戸 実施例１ａ メチル−３−［（２−ｉ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−
チェニル−４）−メチルチオノープロピオンイミデート
の製造 ２−（Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルノー４−ｓ−チオ
ウレア・メチルチオフェン・ジ塩酸塩と同モル量のクロ
ロプロピオニトリルを水性アルカリ溶液中で０〜１０℃
で反応させ、［（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル）
−４−チェニルメチルチオノープロピオニトリルを得、
これに無水メタノール中０℃で乾燥塩酸ガスを反応させ
てメチル−３−［２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチ
オニル−４ツメチルチオ〕−プロピオンイミデートを得
た。
実施例２
Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−３−［（２−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチェニル−４ノーメチル
チオ］−プロピオニトリルの製造メチル−３−［（２−
Ｎ、Ｈ−ジメチルアミノメチルチェニル−４ノーメチル
チオ］−プロピオンイミデート２．７２Ｆ（１９ミリモ
ル）とｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．３． （
２５ミリモル）とを実施例１と同様に反応させ、題記の
化合物を得た。
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチェニル−４ノーメチル
チオ］−プロピオニトリルの製造メチル−３−［（２−
Ｎ、Ｈ−ジメチルアミノメチルチェニル−４ノーメチル
チオ］−プロピオンイミデート２．７２Ｆ（１９ミリモ
ル）とｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．３． （
２５ミリモル）とを実施例１と同様に反応させ、題記の
化合物を得た。
無色の油： Ｒｆ＝０．４ （メチレンクロリド／メタ
ノール８０ ｉ ２０） 収率２．３．（５６％） 元素分析： ０１７Ｈ２４Ｎ４０２８３ （４１２）計
算値： ０４９．５１ Ｈ５，８３Ｎ １３．５９実
験値： ０４９．３５ Ｈ５，７８Ｍ １３．３１１
Ｈ−蘭スベクトル： δ＝ ２．１７ （ａ）（Ｎ−Ｏ
Ｈ３）２） ６Ｈ。
ノール８０ ｉ ２０） 収率２．３．（５６％） 元素分析： ０１７Ｈ２４Ｎ４０２８３ （４１２）計
算値： ０４９．５１ Ｈ５，８３Ｎ １３．５９実
験値： ０４９．３５ Ｈ５，７８Ｍ １３．３１１
Ｈ−蘭スベクトル： δ＝ ２．１７ （ａ）（Ｎ−Ｏ
Ｈ３）２） ６Ｈ。
（（１６−ＤＭＳＯ，ＲＩｌｆ３
２．４０−２．６７ （ｍ］ （−（ＯＨ２〕、−
４ノ ４Ｈ。
２．４０−２．６７ （ｍ］ （−（ＯＨ２〕、−
４ノ ４Ｈ。
（内部標品ツノ ３．５３ （す（Ｓ−ＯＨ
２］公。
２］公。
３．６３ （す（Ｎ−ＯＨ２Ｊ ２Ｈ。
５．７７ （８］ （−１ｇＨり２Ｈ（Ｄ、０で置換
可〕 ６．５３ （ａ） （芳香族士）佃。
可〕 ６．５３ （ａ） （芳香族士）佃。
６．８３ （す（芳香族ｆ〕ＩＨ。
７．１３ （すＧ香族咽）ＩＨ。
７．４３ （ｄ）（芳香族−リノ笈。
７．７３ （８〕 （−ＭＨ−８ｏ２） ＩＨ（Ｄ
２０で置換可） ８．４０ （８Ｊ （−Ｎｌ（Ｊ ＩＨ（Ｄ２０で置換
可ノｐｐｍ 実施例３ Ｎ−スルファモイル−３−［（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノメチルチアゾール−４−イルフーメチルチオ〕−プ
ロビオナミジンの製造 □′ 皿 １ メチル−３−［（２−ｉ、ｇ−ジメチルアミノメチルチ
アゾール−４−イルノーメチルチオノープロピオンイミ
デート２．７３Ｆ（１０ミリモルノとスルファミド２．
４０ｙ（２５ミリモル］とを実施例１と同様に反応させ
、題記の化合物を得た。
２０で置換可） ８．４０ （８Ｊ （−Ｎｌ（Ｊ ＩＨ（Ｄ２０で置換
可ノｐｐｍ 実施例３ Ｎ−スルファモイル−３−［（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルア
ミノメチルチアゾール−４−イルフーメチルチオ〕−プ
ロビオナミジンの製造 □′ 皿 １ メチル−３−［（２−ｉ、ｇ−ジメチルアミノメチルチ
アゾール−４−イルノーメチルチオノープロピオンイミ
デート２．７３Ｆ（１０ミリモルノとスルファミド２．
４０ｙ（２５ミリモル］とを実施例１と同様に反応させ
、題記の化合物を得た。
無色油状： Ｒｆ＝０．２ （メチレンクロリドｌメタ
ノール９０ ： １０ ） 収量１．２８ｇ（３８％） 元素分析：０□−１９Ｎ５Ｓ３’。（３３７）計算値：
Ｏ３５，６１Ｈ５，６４ 実験値： Ｏ３５，２８Ｈ５，７９ ’Ｈ−１？ＮＲ７，ヘク）ル： ａ ＝ ２．２７
（ｅＪ （（ＯＨ５）２Ｎ−Ｊ ６Ｈ。
ノール９０ ： １０ ） 収量１．２８ｇ（３８％） 元素分析：０□−１９Ｎ５Ｓ３’。（３３７）計算値：
Ｏ３５，６１Ｈ５，６４ 実験値： Ｏ３５，２８Ｈ５，７９ ’Ｈ−１？ＮＲ７，ヘク）ル： ａ ＝ ２．２７
（ｅＪ （（ＯＨ５）２Ｎ−Ｊ ６Ｈ。
（ａ６−Ｉ７ｏ、 ＴＭＳ ２．
３３−２．８３ （ｍ〕 （−（ＯＨ２Ｊ、リ ４Ｈ
。
３３−２．８３ （ｍ〕 （−（ＯＨ２Ｊ、リ ４Ｈ
。
（内部標品）） ３．７３ （す（Ｎ−Ｏ
Ｈ２−） ２）１゜３．８３ （ｓ） （−８−ＯＨ
２リ ２Ｈ。
Ｈ２−） ２）１゜３．８３ （ｓ） （−８−ＯＨ
２リ ２Ｈ。
６．５０ （ｓ、） （−８０２−冊２） ２Ｈ（
Ｄ２０で置換可） ７．４０ （ａ） （−ｉａｕｓｏ２リ ＩＨ（Ｄ２
０で置換可〕 ７．４７ （すＣ香族士）。
Ｄ２０で置換可） ７．４０ （ａ） （−ｉａｕｓｏ２リ ＩＨ（Ｄ２
０で置換可〕 ７．４７ （すＣ香族士）。
８．２７ （ａ） （−Ｎ−ゼノ ＩＨ（Ｄ、０で置
換可）ＰＴｌｍ メチル−３−［（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチ
アゾール−４−イルノーメチルチオノープロピオンイミ
デートは対応する化合物から実施例１＆と同様に得るこ
とができる。
換可）ＰＴｌｍ メチル−３−［（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチ
アゾール−４−イルノーメチルチオノープロピオンイミ
デートは対応する化合物から実施例１＆と同様に得るこ
とができる。
実施例４
Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニルＪ−３−［（２−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−チアゾール−４−イル
ノーメチルチオ］−プロピオナミジンの製造 メチル−３−［（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチ
アゾール−４−イルフーメチルチオ］−プロピオンイミ
デー）２．７３．（１０ミリモルノとｐ−アミノベンゼ
ンスルホンアミド４．３． （２５ミリモルノとを実施
例１と同様に反応させ、題記の化合物を得た。
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチル−チアゾール−４−イル
ノーメチルチオ］−プロピオナミジンの製造 メチル−３−［（２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチ
アゾール−４−イルフーメチルチオ］−プロピオンイミ
デー）２．７３．（１０ミリモルノとｐ−アミノベンゼ
ンスルホンアミド４．３． （２５ミリモルノとを実施
例１と同様に反応させ、題記の化合物を得た。
無色油状： Ｈｆ＝Ｑ、３ （メチレンクロリド／メタ
ノール９０ ： １０ ） 収１１２．７１． （りｓ％） 元素分析：０□６Ｈ２３Ｎ５Ｓ３０２（４１２）計算値
： ０４６．４９ Ｈ５，５７Ｎ １６．９５実験値
： ０４６．７８ Ｈ５，５１Ｎ １６．７２１Ｈ−
兜但スベクトル： δ＝２．２３（８）（（０１（３）
２Ｎす（３Ｈ。
ノール９０ ： １０ ） 収１１２．７１． （りｓ％） 元素分析：０□６Ｈ２３Ｎ５Ｓ３０２（４１２）計算値
： ０４６．４９ Ｈ５，５７Ｎ １６．９５実験値
： ０４６．７８ Ｈ５，５１Ｎ １６．７２１Ｈ−
兜但スベクトル： δ＝２．２３（８）（（０１（３）
２Ｎす（３Ｈ。
（ａ６−ＤＭｓｏ、 ′ｒ３ｇ
２．３３−２．８０ （ｍ） Ｅ（ＯＨ２）２−）
４Ｈ（内部標品ツノ ３−７３ （８）
（Ｎ−研石）２Ｈ。
２．３３−２．８０ （ｍ） Ｅ（ＯＨ２）２−）
４Ｈ（内部標品ツノ ３−７３ （８）
（Ｎ−研石）２Ｈ。
３．８０ （す（−８ＯＨ２つ２Ｈ。
５．７７ （＋４） （−１ＪＩす２Ｈ（Ｄ２０で＠換
可〕 ６．５７ （ｄ）（芳香族−リ２Ｈ。
可〕 ６．５７ （ｄ）（芳香族−リ２Ｈ。
７．３３ （ＲＪ （芳香族士］ＩＨ。
７．４７ （＋１） （芳香族−！り ２Ｈ。
７．８０ （ｓＪ （−卵０２すＩＨ
（Ｄ２０で置換可フ
８．４０ （ｅノ （−Ｎ−ＨＪ ＩＨ（Ｄ２０で
置換可） ＰＩ）Ｉｎ 実施例５ Ｎ−スルファモイル−４−［（３−ＢＴ、Ｎ−ジメチル
アミノメチルノーフェノキシ〕−ブチロアミジンの製造 メチル−４−［（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルノ
ーフェノキシ］−ブチロアミデート２．５０ ｇ（１０
ミリモルノとスルファミド２．４０ｙ（２Ｓミリモルノ
とを実施例１と同様に反応させ、題記の化合物を得た。
置換可） ＰＩ）Ｉｎ 実施例５ Ｎ−スルファモイル−４−［（３−ＢＴ、Ｎ−ジメチル
アミノメチルノーフェノキシ〕−ブチロアミジンの製造 メチル−４−［（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルノ
ーフェノキシ］−ブチロアミデート２．５０ ｇ（１０
ミリモルノとスルファミド２．４０ｙ（２Ｓミリモルノ
とを実施例１と同様に反応させ、題記の化合物を得た。
淡黄色油状： Ｒｒ＝０．２ （メチレンクロリド／メ
タノール５０ ： ５０］ 収率０．８８．（２８％） 元素分析：０□３Ｈ２，Ｎ４０３Ｓ 計算値： ０４９．６８ Ｈ７，０１Ｎ １７．８３
実験値： ａ ４９．３７ Ｈ６，８２Ｎ １７．２
０１Ｈ−ＮＭＲスペクトル： δ＝１−８０−２．５３
（ｍＪ （−ａＨｇ−ａ）！２−Ｊ ４Ｈ（ａ６−床
Ｓｏ、 ’ＦＭＳ ２．１７ （す（（ω−
ノ。Ｎす５Ｈ。
タノール５０ ： ５０］ 収率０．８８．（２８％） 元素分析：０□３Ｈ２，Ｎ４０３Ｓ 計算値： ０４９．６８ Ｈ７，０１Ｎ １７．８３
実験値： ａ ４９．３７ Ｈ６，８２Ｎ １７．２
０１Ｈ−ＮＭＲスペクトル： δ＝１−８０−２．５３
（ｍＪ （−ａＨｇ−ａ）！２−Ｊ ４Ｈ（ａ６−床
Ｓｏ、 ’ＦＭＳ ２．１７ （す（（ω−
ノ。Ｎす５Ｈ。
（内部標品ノ ３．４０ （す（Ｎ−ＯＨ
２） ２Ｈ。
２） ２Ｈ。
４．００ （リ （−００Ｈ２〕 ２Ｈ。
６．５０ （８） （−１−） ２Ｈ（Ｄ２０で置換
可） ６．６７−７．４０ （すＣ香族士）４Ｈ。
可） ６．６７−７．４０ （すＣ香族士）４Ｈ。
７．４０ （す（−０２すＩＨ
（Ｄ２０で置換可］
８．３０（リ （−Ｎ−ツノ ＩＨ
’ （Ｄ２０で置換可］ｐｐｍ
実施例５ａ
メチル−４−［（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルノ
ーフェノキシ］−ブチロイミデートの製造３−（ジメチ
ルアミノメチルノーフェノールを無水ジメチルホルムア
ミド中水素化ナトリウム及び４−クロロブチロニトリル
と反応させ３−Ｎ、Ｈ−ジメチルアミノメチルフェノキ
シブチロニトリルとし、続いて乾燥塩化水素とメタノー
ル／クロロホルム中で反応させて、題記の化合物を得る
。
ーフェノキシ］−ブチロイミデートの製造３−（ジメチ
ルアミノメチルノーフェノールを無水ジメチルホルムア
ミド中水素化ナトリウム及び４−クロロブチロニトリル
と反応させ３−Ｎ、Ｈ−ジメチルアミノメチルフェノキ
シブチロニトリルとし、続いて乾燥塩化水素とメタノー
ル／クロロホルム中で反応させて、題記の化合物を得る
。
実施例６
Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−４−［（３−
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルノーフェノキシ〕−ブチ
ロアミジン メチル−４−（（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルフ
ーフエノキシ〕−ブチロイミデート２．５０ｇ（１０ミ
リモルノとｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．３．
（２５ミリモルノとを実施例１と同様に反応させ、題
記の化合物を得た。
Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルノーフェノキシ〕−ブチ
ロアミジン メチル−４−（（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルフ
ーフエノキシ〕−ブチロイミデート２．５０ｇ（１０ミ
リモルノとｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．３．
（２５ミリモルノとを実施例１と同様に反応させ、題
記の化合物を得た。
無色油状： Ｒｒ＝０．４ （メチレンクロリド／メタ
ノール５０ ： ５０］ 収量１．４８ｙ （３８％〕 元素分析：Ｏ工、Ｈ２６Ｎ４０３Ｓ 計算値： ０５８．４４ Ｈ６，７１Ｎ １４．３４
実験値： ０５８．１４ Ｈ６，７４Ｎ１４．０６１
Ｈ−ＮＭＲスペクトル： δ＝１．８７（ｆｆｉ）（−
０Ｈ２−Ｊ ２Ｈ。
ノール５０ ： ５０］ 収量１．４８ｙ （３８％〕 元素分析：Ｏ工、Ｈ２６Ｎ４０３Ｓ 計算値： ０５８．４４ Ｈ６，７１Ｎ １４．３４
実験値： ０５８．１４ Ｈ６，７４Ｎ１４．０６１
Ｈ−ＮＭＲスペクトル： δ＝１．８７（ｆｆｉ）（−
０Ｈ２−Ｊ ２Ｈ。
（ａ６−ＤＭＳｏ、 ＴＭＳ
２．．１３ （リ （Ｎ−（ＯＨ３ノ。〕 ６Ｈ。
２．．１３ （リ （Ｎ−（ＯＨ３ノ。〕 ６Ｈ。
（内部標品）） ２．３７ （ｔＪ （０
−ＯＨ２Ｊ ２Ｈ。
−ＯＨ２Ｊ ２Ｈ。
３．３７（８］ （Ｎ−ＯＨ２Ｊ ２Ｈ。
３．８７ （ｔ、＞ （−０−０）Ｌ２Ｊ ２Ｈ
。
。
５．８０（リ （−ＮＨ，〕 ２Ｈ
（Ｄ２０で置換可）
６．６０（（１〕（芳香族 −リノ２Ｈ。
６．７３−７．３３ （ｍ〕 （ラテ香族 −■）
４Ｈ０７，５０（ｄ）（芳香族−Ｕ）２Ｈ。
４Ｈ０７，５０（ｄ）（芳香族−Ｕ）２Ｈ。
７．７７（リ （−ＮリーＳＯ２〕 ＩＨ（Ｄ２０で置
換可） ８．４７（８） （−岑） ＩＨ （Ｄ２０で置換可） ｐｐｍ 実施例７ Ｎ−スルファモイル−４−［（３−ピペリジニルメチル
ノーフェノキシ〕−ブチロアミジンメチル−４−［（３
−ピペリジ二ルメチルン−フエノキシ］−ブチロイミデ
ート２．９０ｆ（１０ミリモルノとスルファミド２．４
０ｆ（２５ミリモルノとを実施例１と同様に反応させ、
上記の化合物を得た。
換可） ８．４７（８） （−岑） ＩＨ （Ｄ２０で置換可） ｐｐｍ 実施例７ Ｎ−スルファモイル−４−［（３−ピペリジニルメチル
ノーフェノキシ〕−ブチロアミジンメチル−４−［（３
−ピペリジ二ルメチルン−フエノキシ］−ブチロイミデ
ート２．９０ｆ（１０ミリモルノとスルファミド２．４
０ｆ（２５ミリモルノとを実施例１と同様に反応させ、
上記の化合物を得た。
元素分析：０□ＯＨ２６Ｍ４０３Ｓ（３５４］’Ｈ−ｍ
ｌＲスペ９ ）＃ ： Ｊ ＝ １．４３ （８，ブ
ロートノ２．０ （ｍ〕 （−〇Ｈ２−ＯＨ２−Ｃ
Ｈ２） ２Ｈ。
ｌＲスペ９ ）＃ ： Ｊ ＝ １．４３ （８，ブ
ロートノ２．０ （ｍ〕 （−〇Ｈ２−ＯＨ２−Ｃ
Ｈ２） ２Ｈ。
２．３３（８，ブロートノ
（Ｎ（ＯＨ２］、−１−ＯＨ２Ｊ ６Ｈ３，４３（８
Ｊ （Ｎ−ＯＨ２）２Ｈ。
Ｊ （Ｎ−ＯＨ２）２Ｈ。
４．００ （ｔＪ （−０−ＯＨ２）２Ｈ。
６．４７（８） （−８Ｏ２ＮＨ２）２Ｈ（Ｄ、Ｏで置
換可」 ６、６７−７、３０ （ｍＪ （芳香族−Ｈ）４Ｈ７，
３［８） （ｍ−ｓｏ２） ＩＨ （Ｄ２０で置換可」 ８．２３（す（−Ｎ−説ＩＨ （Ｄ２０で置換可ノｐｐｍ メチｙ−４−［（３−ピペリジニルメチルノーフェノキ
シ］−ブチロアミデートは実施例５ａと同様に、３−（
ピペリジニルメチル」−フェノールと４−クロロブチロ
ニトリルと反応させ次いで塩化水素と反応させて作られ
た。
換可」 ６、６７−７、３０ （ｍＪ （芳香族−Ｈ）４Ｈ７，
３［８） （ｍ−ｓｏ２） ＩＨ （Ｄ２０で置換可」 ８．２３（す（−Ｎ−説ＩＨ （Ｄ２０で置換可ノｐｐｍ メチｙ−４−［（３−ピペリジニルメチルノーフェノキ
シ］−ブチロアミデートは実施例５ａと同様に、３−（
ピペリジニルメチル」−フェノールと４−クロロブチロ
ニトリルと反応させ次いで塩化水素と反応させて作られ
た。
実施例８
メ＋ルー４−［（３−ピペリジニルメチルノーフェノキ
シ〕−ブチロイミデート２．９０ｆ（１０ミリモル）と
ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．３０ｇ（２５ミ
リモル）を実施例１と同様に反応させ、上記の化合物を
得た。
シ〕−ブチロイミデート２．９０ｆ（１０ミリモル）と
ｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．３０ｇ（２５ミ
リモル）を実施例１と同様に反応させ、上記の化合物を
得た。
淡黄色油状： ｕｒ＝０．３ ｋメチレンクロリド／メ
タノール８０ ＋ ２０ ） 収量１．５ｆ（３５％） 元素分析；０□２−０Ｎ、０３Ｂ （４３０，）計算値
： ０６１．３９ Ｈ６，９８Ｎ １３．０２実験値
； ０６１．４４ Ｈ６，９６Ｎ １２．８４１Ｈ−
協徂スベクトル； δ＝１．４３（Ｂ、ブロートノ（ａ
６−ＩＭＩＯ，ＴＭ１１（−（’％」３す６Ｈ（内部標
品）） １．９０ （ｍ） （−０Ｈ２−
ＯＨ２−ＯＨ２す２Ｈ２，３３（！ｌ、ブロード２ （Ｎ（ＯＨ２）２ｉ−０−リ６Ｈ ３．３７（す（Ｎ−ＯＨ２Ｊ ２Ｈ。
タノール８０ ＋ ２０ ） 収量１．５ｆ（３５％） 元素分析；０□２−０Ｎ、０３Ｂ （４３０，）計算値
： ０６１．３９ Ｈ６，９８Ｎ １３．０２実験値
； ０６１．４４ Ｈ６，９６Ｎ １２．８４１Ｈ−
協徂スベクトル； δ＝１．４３（Ｂ、ブロートノ（ａ
６−ＩＭＩＯ，ＴＭ１１（−（’％」３す６Ｈ（内部標
品）） １．９０ （ｍ） （−０Ｈ２−
ＯＨ２−ＯＨ２す２Ｈ２，３３（！ｌ、ブロード２ （Ｎ（ＯＨ２）２ｉ−０−リ６Ｈ ３．３７（す（Ｎ−ＯＨ２Ｊ ２Ｈ。
３．８７（ｔ］ （−ｏ−ｏＨ２） ２Ｈ。
５．８０（リ （−ＮＨ２〕 ２Ｈ
（Ｄ２０置換可）
６．６０（＋１）（芳香族−リノ２Ｈ。
６、７３−７．３３ （ｍ〕（芳香族 −Ｈ） ４Ｈ。
７．５０ （ｄＪ （ｆｆ香族−リ２Ｈ。
７．７７ （ｓＪ （ＮＨ９Ｏ２Ｊ ＩＨ（Ｄ、
０置換可フ ８．４３（ｓＪ （−Ｎ−シ ＩＨ （Ｄ２０置換可ノｐｙｎ 実施例９ Ｎ−スルファモイル−５−［（３−ピペリジニルメチル
ノーフェノキシ］−バレロアミジンメチル−５−（（３
−ピペリジニルメチル）−フエノキシ］−バレロイミデ
ー） ３．０４ｐ （１０ミリモル）とスルファミド２
．４０ｇ （２５ミリモルノとを実施例１と同様に反応
させ、上記の化合物を得た。
０置換可フ ８．４３（ｓＪ （−Ｎ−シ ＩＨ （Ｄ２０置換可ノｐｙｎ 実施例９ Ｎ−スルファモイル−５−［（３−ピペリジニルメチル
ノーフェノキシ］−バレロアミジンメチル−５−（（３
−ピペリジニルメチル）−フエノキシ］−バレロイミデ
ー） ３．０４ｐ （１０ミリモル）とスルファミド２
．４０ｇ （２５ミリモルノとを実施例１と同様に反応
させ、上記の化合物を得た。
黄色油状：ｕｒ＝０．３（メチレンクロリドｌメタノー
ル８０ ： ２０〕 収量１．１８Ｆ（３２％） 元紫分析＝ＣエヮＨ２８Ｎ４０３Ｓ（３６９）計算値：
ａ ５５．４１ Ｈ７，６６Ｎ １５．２０実験値
： ０５５．００ Ｎ７．５３ Ｎ１５．６０１Ｈ
−協叡スベクトル： δ＝１．４３（ｅ、ブロードＪ（
（Ｌ６−ＤＭＳＯ，ｍ （−（ＯＨ２ノ
。す（−鳴り８Ｈ。
ル８０ ： ２０〕 収量１．１８Ｆ（３２％） 元紫分析＝ＣエヮＨ２８Ｎ４０３Ｓ（３６９）計算値：
ａ ５５．４１ Ｈ７，６６Ｎ １５．２０実験値
： ０５５．００ Ｎ７．５３ Ｎ１５．６０１Ｈ
−協叡スベクトル： δ＝１．４３（ｅ、ブロードＪ（
（Ｌ６−ＤＭＳＯ，ｍ （−（ＯＨ２ノ
。す（−鳴り８Ｈ。
（内部標品ノ） １．７３ （ｍ） （−
０Ｈ２−ＯＨ２−ＯＨ２Ｊ ２Ｈ。
０Ｈ２−ＯＨ２−ＯＨ２Ｊ ２Ｈ。
２．３３（ａ、 ブロートノ
（Ｎ（ＯＨ２ノ、；ｏ４−ｏ虐ｍノ ６Ｈ３，３７（８
ノ （Ｎ−ＯＨ２ノ ２Ｈ。
ノ （Ｎ−ＯＨ２ノ ２Ｈ。
３．９７（リ （−０−ＯＨ２ノ ２Ｈ。
６．０（す（ＳＯ２−ＮＨ２Ｊ ２Ｈ
（Ｄ、０置換可フ
ロ、７０−７．３３ （ｍ） （％香族−シ４Ｈ。
７．３７ （ｓ） （ＮＱＳＯ２） ＩＨ（Ｄ２０置
換可） ８．２０（リ （−Ｎ−１（］ ＩＨ （Ｄ２０置換可）１戸 メチル−５−［（３−ピペリジニルメチル）−フェノキ
シ〕−バレロイミデートは実施例５ａと同様の方法で、
３−（ピペリジニルメチル）−フェノールと５−クロロ
バレロニトリルを反応させ、次いで塩化水素と反応させ
て作った。
換可） ８．２０（リ （−Ｎ−１（］ ＩＨ （Ｄ２０置換可）１戸 メチル−５−［（３−ピペリジニルメチル）−フェノキ
シ〕−バレロイミデートは実施例５ａと同様の方法で、
３−（ピペリジニルメチル）−フェノールと５−クロロ
バレロニトリルを反応させ、次いで塩化水素と反応させ
て作った。
実施例１Ｏ
Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニルＪ−５−［（３−
ピペリジニルメチルツーフェノキシ〕−バレロアミシン メチル−５−［（３−ピペリジニルメチル）−フェノキ
シＪ−バレロイミデート３．０４ｇ （１０ミリモルノ
とｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．０３Ｆ（２５
ミリモルノとを実施例１のごとく反応させて上記の化合
物を得た。
ピペリジニルメチルツーフェノキシ〕−バレロアミシン メチル−５−［（３−ピペリジニルメチル）−フェノキ
シＪ−バレロイミデート３．０４ｇ （１０ミリモルノ
とｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．０３Ｆ（２５
ミリモルノとを実施例１のごとく反応させて上記の化合
物を得た。
淡黄色油状： Ｒｆ＝０．３ （メチレンクロリド／メ
タノール８０ ： ２０ ） 収量１．６９Ｆ（３８％） 元素分析：０□３Ｈ３２Ｎ４０３Ｓ（４４５）計算値：
０６２．１４ Ｈ７，２６Ｎ １２．６０実験値：
０６２．３０ Ｈ７，１７Ｎ １２．６５１Ｈ−爬
俄スベクトル ： δ＝ １．４３ （８，ブロートノ
（ｄ６−ＤＭＳＯ，’ｎｍ
（−（ＯＨ２Ｊ３−；−’Ｈ２Ｊ ８Ｈ。
タノール８０ ： ２０ ） 収量１．６９Ｆ（３８％） 元素分析：０□３Ｈ３２Ｎ４０３Ｓ（４４５）計算値：
０６２．１４ Ｈ７，２６Ｎ １２．６０実験値：
０６２．３０ Ｈ７，１７Ｎ １２．６５１Ｈ−爬
俄スベクトル ： δ＝ １．４３ （８，ブロートノ
（ｄ６−ＤＭＳＯ，’ｎｍ
（−（ＯＨ２Ｊ３−；−’Ｈ２Ｊ ８Ｈ。
（内部標品）） １．６３（ｍ）（−ＯＨ
２−ＯＨ２−ＯＨ８） ２Ｈ２，３０（８，ブロード」 （Ｎ（ＯＨ２］、１０Ｈ２−０−ＩＨノ ６Ｈ。
２−ＯＨ２−ＯＨ８） ２Ｈ２，３０（８，ブロード」 （Ｎ（ＯＨ２］、１０Ｈ２−０−ＩＨノ ６Ｈ。
３．３７ （ｅＪ （Ｎ−ＯＨ２７２Ｈ。
３．８７ （ｔＪ （０−ＯＨ２７２Ｈ。
５．８０（リ （−１ｍ２ノ ２Ｈ
（Ｄ２０置換可フ
ロ、６０（ｄノ （うｙ香族 −ｕノ２Ｈ。
６．７０−７．３３ （ｍ）（芳香族−り ４Ｈ。
７．５３（（ｔ］（芳香族−ツ２１゜
７．７３（リ （−−Ｓ％］ ＩＨ
（Ｄ２０置換可）
８．３７（す（−Ｎ−シＩＨ
（Ｄ２０置換可） ｐｐｍ
実施例１１
Ｎ−スルファモイル−３−［（２−ピペリジニルメチル
チェニル−４ノーメチルチオ］−ブロピオナミジン 耶 １ メチル−３−［（２−ピペリジニルメチルチェニル−４
ノーメチルチオ］プロピオンイミデート３．１２ｙ （
１０ミリモルＪとｐ−アミノベンゼンスルホンアミド２
．４０． （２５ミリモルノとを実施例１と同様に反応
させ、上記の化合物を得た。
チェニル−４ノーメチルチオ］−ブロピオナミジン 耶 １ メチル−３−［（２−ピペリジニルメチルチェニル−４
ノーメチルチオ］プロピオンイミデート３．１２ｙ （
１０ミリモルＪとｐ−アミノベンゼンスルホンアミド２
．４０． （２５ミリモルノとを実施例１と同様に反応
させ、上記の化合物を得た。
無色油状： Ｒｆ＝０．２ （メチレンクロリド／メタ
ノール８０ ： ２０ Ｊ 収量０．７９． （２１％） １Ｈ−蘭スベクトル ： δ＝ １．４７ （Ｉｎ、ブ
ロートノ（ｄ、−ＩＭｉｌＯ，ＴＭｉ９
（−（ＯＨ，Ｊ、−） ６Ｈ（内部標品））
２．１３−２．７７ （岬（（ＯＨ２）２−１Ｎ
−（ＯＨ２）２つ８Ｈ。
ノール８０ ： ２０ Ｊ 収量０．７９． （２１％） １Ｈ−蘭スベクトル ： δ＝ １．４７ （Ｉｎ、ブ
ロートノ（ｄ、−ＩＭｉｌＯ，ＴＭｉ９
（−（ＯＨ，Ｊ、−） ６Ｈ（内部標品））
２．１３−２．７７ （岬（（ＯＨ２）２−１Ｎ
−（ＯＨ２）２つ８Ｈ。
３．７０（ｓ、ブロートノ
（−０Ｈ２−８，Ｎ−ＯＨ２〕 ４Ｈ
６，４３（リ （−ｓｏ２ｕす、〕 ２Ｈ（Ｄ、０置換
可） ６．８０（リ （ＮＨ−８Ｏ２〕 ＩＨ（Ｄ２０Ｍ２０
置 換可９３ （ａ） （芳香族−りＩＨ。
可） ６．８０（リ （ＮＨ−８Ｏ２〕 ＩＨ（Ｄ２０Ｍ２０
置 換可９３ （ａ） （芳香族−りＩＨ。
７．２３（す（芳香族−山］ＩＨ。
７．３０（す（−Ｎ−ツＩＨ
（Ｄ２ｏｔａ換可）ｐｍ
メチル−３−［（２−ピペリジニルメチルチェニル−４
）−メチルチオ］−プロピオンイミデートは、実施例１
ａと同様に、２−（ピペリジニルメチルノー４−ｓ−チ
オ尿素メチルチオフェン・ジ塩ｍ塩と等モル量のクロロ
プロピオニトリルとの反応、次いでメタノール−塩酸と
の反応で得られた。
）−メチルチオ］−プロピオンイミデートは、実施例１
ａと同様に、２−（ピペリジニルメチルノー４−ｓ−チ
オ尿素メチルチオフェン・ジ塩ｍ塩と等モル量のクロロ
プロピオニトリルとの反応、次いでメタノール−塩酸と
の反応で得られた。
実施例１２
Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−３−［（２−
ピペリジニルメチルチェニル′″４）−メチルチオ〕−
プロピオンアミジン メチル−３−［（２−ピペリジニルメチルチェニル−４
）−メチルチオ］〜プロピオンイミデー）３．１２ｓ７
（１０ミリモルンとｐ−アミノベンゼンスルホンアミ
ド４．３． （２５ミリモルノとを実施例１と同様に反
応させ、上記の化合物を得た。
ピペリジニルメチルチェニル′″４）−メチルチオ〕−
プロピオンアミジン メチル−３−［（２−ピペリジニルメチルチェニル−４
）−メチルチオ］〜プロピオンイミデー）３．１２ｓ７
（１０ミリモルンとｐ−アミノベンゼンスルホンアミ
ド４．３． （２５ミリモルノとを実施例１と同様に反
応させ、上記の化合物を得た。
淡黄色油状： Ｒｆ＝０．２ （メチレンクロリドｌメ
タノール９０ ： １０］ 収ｆ１１．８５ｇ（４１％） 元素分析：０２０Ｈ２８１ｆ４０２Ｓ３（４５２）計算
値Ｔ Ｏ５３，１０Ｈ６，１９ 実験値： ０５３．４２ Ｈ６，３９１Ｈ−ＩＭｔＸ
ペク）＃ ： δ＝ １．４７ （ｍ、ブロートノ（
＋１．−ＤＭ８０．閣 （−（ＯＨ２フ、
す６Ｈ。
タノール９０ ： １０］ 収ｆ１１．８５ｇ（４１％） 元素分析：０２０Ｈ２８１ｆ４０２Ｓ３（４５２）計算
値Ｔ Ｏ５３，１０Ｈ６，１９ 実験値： ０５３．４２ Ｈ６，３９１Ｈ−ＩＭｔＸ
ペク）＃ ： δ＝ １．４７ （ｍ、ブロートノ（
＋１．−ＤＭ８０．閣 （−（ＯＨ２フ、
す６Ｈ。
（内部標品ツノ ２．３０−２．７３ （ｆ
ｆｉノ（−（０馬す２−、Ｎ−（ω−リ、８Ｈ３，４７
（す（ＯＨ２−８７２Ｈ ３，７０（す（ト０−ノ２Ｈ。
ｆｉノ（−（０馬す２−、Ｎ−（ω−リ、８Ｈ３，４７
（す（ＯＨ２−８７２Ｈ ３，７０（す（ト０−ノ２Ｈ。
５．８３（す（−ＩＨ２）２Ｈ
（ＤＱＯ置換可）
６．６３（１）（芳香族−リノ２Ｈ。
６．９０（す（芳香族−リ１町
７．２０（す（芳香族−少ＩＨ。
７．５０（＋ＩＪ（芳香族−ＨＪ ２Ｈ。
７．８０（リ （ｍ−ｓｏ２ノ ｌＨ
（へＯ置換可ノ
８．４７（す（−Ｈ−ＨノＩＨ
（Ｄ２０置換可）Ｗｍ
実施例１３
Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニルＪ−３−（（２−
ピペリジニルメチルチアゾール−４−イルフーメチルチ
オ〕−プロビオンナ文ジン ＷＨＯ メチル−３−［２−ピペリジニルメチルチアゾール−４
−イル］−プロピオイミデート３．１４ｇ（１０ミリモ
゛ルフとｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．３．
（２５ミリモルノとを実施例１のように反応させ、上記
の化合物を得た。
ピペリジニルメチルチアゾール−４−イルフーメチルチ
オ〕−プロビオンナ文ジン ＷＨＯ メチル−３−［２−ピペリジニルメチルチアゾール−４
−イル］−プロピオイミデート３．１４ｇ（１０ミリモ
゛ルフとｐ−アミノベンゼンスルホンアミド４．３．
（２５ミリモルノとを実施例１のように反応させ、上記
の化合物を得た。
淡黄色油状： Ｒｔ＝０．７ （メチレンクロリド／メ
タノール９０ ： １０］ 収ｌｉｔ １．４５ｙ （３２％） 元素分析”２ＯＮ（２８Ｎ４０２Ｓ３ （４５３〕計算
値： ０５０．３３ Ｈ５，９６Ｎ１５．４５実験値
： ０５０．３２ Ｈ６，２４Ｎ１５．０９１Ｈ−脇
但スベクトル ： δ＝ １．４７ （ｍ、ブロートノ
（ｄ６−ｒｓｌｓＯ，ＴＭＳ
’ （−（Ｏ）Ｌ２Ｊ３リ ６Ｈ。
タノール９０ ： １０］ 収ｌｉｔ １．４５ｙ （３２％） 元素分析”２ＯＮ（２８Ｎ４０２Ｓ３ （４５３〕計算
値： ０５０．３３ Ｈ５，９６Ｎ１５．４５実験値
： ０５０．３２ Ｈ６，２４Ｎ１５．０９１Ｈ−脇
但スベクトル ： δ＝ １．４７ （ｍ、ブロートノ
（ｄ６−ｒｓｌｓＯ，ＴＭＳ
’ （−（Ｏ）Ｌ２Ｊ３リ ６Ｈ。
（内部標品）） ’ ２．３０−２．８０
（ｍ）（−（ＯＨ２〕。−、Ｎ−（ＯＨ２）、リ ８
Ｈ。
（ｍ）（−（ＯＨ２〕。−、Ｎ−（ＯＨ２）、リ ８
Ｈ。
３．７３ （ｓ） （ＯＨ２−８Ｊ ２Ｈ。
３．７７（ｓ〕 （Ｎ−ＯＨ２Ｊ ２Ｈ。
５．８３（リ （−ＮＨ２］ ２Ｈ
（Ｄ、０置換可）
６．６０（ｄ）（芳香族環）２Ｈ。
７．３３（す（芳香族−世ＩＨ。
７、５０ （ｄＪ （芳香族−リン２Ｈ。
７．８０（ｓノ （Ｎ■−８０２）１旦（Ｄ２０＠換可
） ８．４３（ｓ） （−Ｎ−Ｈ） ＩＨ （Ｄ２０置換可）９弾 メチル−３−［２−ピペリジニルメチルチアゾール−４
−イル］−プロピオンイミデートは、実施例１ａに従い
、２−（ピペリジニルメチルノー４−チオウレア・メチ
ルチアゾール・ジ塩醗塩と等モル量のクロロプロピオニ
ドリンとの反応、続いてメタノール・塩酸との反応で作
られた。
） ８．４３（ｓ） （−Ｎ−Ｈ） ＩＨ （Ｄ２０置換可）９弾 メチル−３−［２−ピペリジニルメチルチアゾール−４
−イル］−プロピオンイミデートは、実施例１ａに従い
、２−（ピペリジニルメチルノー４−チオウレア・メチ
ルチアゾール・ジ塩醗塩と等モル量のクロロプロピオニ
ドリンとの反応、続いてメタノール・塩酸との反応で作
られた。
次にこの発明による医薬製剤を例示する。
り錠剤
■／錠 ｌｖ／錠
活性物質 旬、０４゜
圧縮後の重量 １２０．０ ２４０．０活
性物質を２５０μ■フルイに通し、増量剤と混合し、６
．５ ｍｔｓとｇ、Ｑｍ直径のスタンプで、２０及び４
０■強度でそれぞれ圧縮した。錠剤は、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル伊メチルセ
ルロースのような適当なフィルム形成物質を用い、公知
方法でフィルム被覆しうる。
性物質を２５０μ■フルイに通し、増量剤と混合し、６
．５ ｍｔｓとｇ、Ｑｍ直径のスタンプで、２０及び４
０■強度でそれぞれ圧縮した。錠剤は、メチルセルロー
ス、エチルセルロース、ヒドロキシプロピル伊メチルセ
ルロースのような適当なフィルム形成物質を用い、公知
方法でフィルム被覆しうる。
ｂ）カプセル
ｍｙ／カプセル
活性物質 ２０．０８ｔａ−Ｒ
ｘ１５０（）澱粉 ７９．５充填景
１００．０ 活性物質を２５０μ■フルイにかけ、他の材料と混合し
、適当な充填機を用い、混合物を硬質ゼラチンカプセル
（Ａ３）に充填した。充填量を増加させかつ必要に応じ
カプセルサイズを変えて、他の用量のものを作ることか
できる。
ｘ１５０（）澱粉 ７９．５充填景
１００．０ 活性物質を２５０μ■フルイにかけ、他の材料と混合し
、適当な充填機を用い、混合物を硬質ゼラチンカプセル
（Ａ３）に充填した。充填量を増加させかつ必要に応じ
カプセルサイズを変えて、他の用量のものを作ることか
できる。
リ 放出遅延性針
”１１錠
活性物質 ８０クチナＨＲ”
２５ラクトース（Ｂ、Ｐ、）１４
２．５ ステアリン酸マグネシウム（Ｂ、Ｐ、） ２
，５圧縮重量 ２５０．０ ※クチナＨＲは、英国、ロンドンのシポン・プロダクツ
社製の極微小水添ヒマシ油タイプである。
２５ラクトース（Ｂ、Ｐ、）１４
２．５ ステアリン酸マグネシウム（Ｂ、Ｐ、） ２
，５圧縮重量 ２５０．０ ※クチナＨＲは、英国、ロンドンのシポン・プロダクツ
社製の極微小水添ヒマシ油タイプである。
活性物質を２５０μ■フルイを通し、クチナＨ’Ｒ及び
ラクトースと混合する。混合粉末を工業用メタノール（
７４０，Ｐ、 ）で湿潤し、顆粒とし、これを乾燥、フ
ルイＩヒかけ、次いでステアリン酸マグネシウムと混合
す墨。油性顆粒を８．５ ｍｍ直径のスタンプで圧縮し
ｌＯ’Ｋｐ以上の強度（シュレニガー・テスターで）を
有する錠を形成した。
ラクトースと混合する。混合粉末を工業用メタノール（
７４０，Ｐ、 ）で湿潤し、顆粒とし、これを乾燥、フ
ルイＩヒかけ、次いでステアリン酸マグネシウムと混合
す墨。油性顆粒を８．５ ｍｍ直径のスタンプで圧縮し
ｌＯ’Ｋｐ以上の強度（シュレニガー・テスターで）を
有する錠を形成した。
ｄノ 静注用の注射液
％ｗ／ｖ
活性物質 ０．２５注射用水（
Ｂ、Ｐ、） １００．００等腸性にする
ために食塩を加えてもよく、最高の安定性が達せられる
ように希酸又は希アルカリでｐＨを調整してもよい。
Ｂ、Ｐ、） １００．００等腸性にする
ために食塩を加えてもよく、最高の安定性が達せられる
ように希酸又は希アルカリでｐＨを調整してもよい。
溶液を調製し、清澄化し、適当な大きさのアンプルに入
れ窒素置換し、封する。この注射製剤はオートクレーブ
中で加熱滅菌できるが、代りにｐ過で滅菌し、滅菌アン
プルに静菌下での充填を行ってもよい。
れ窒素置換し、封する。この注射製剤はオートクレーブ
中で加熱滅菌できるが、代りにｐ過で滅菌し、滅菌アン
プルに静菌下での充填を行ってもよい。
ｅノ シロップ
キ１５ｍｅ用量
活性物質 加、０スクローゼ
２７５０．０葛留水 加えて
５．０−活性物質、緩衝物質、芳徘剤、保荏剤
、着色剤をいくらかの水に溶解し、一方残りの水を約８
０°Ｃに加熱し、スフローゼを溶解し、冷却する。二つ
の溶液を混合し、所要量に調製し、沢過して清澄化する
。
２７５０．０葛留水 加えて
５．０−活性物質、緩衝物質、芳徘剤、保荏剤
、着色剤をいくらかの水に溶解し、一方残りの水を約８
０°Ｃに加熱し、スフローゼを溶解し、冷却する。二つ
の溶液を混合し、所要量に調製し、沢過して清澄化する
。
第１頁の続き
０発 明 者 シュテファーン・ボスティウス西ドイツ
・ディー８５００ニユルン ベルグ・ウンシュリットプラッ ０発 明 者 へルムート・シクアネイダー西ドイツ・
ディー８５０１エケンタ ール・ムーザー力−２５ ＠発明者 ヘーヘト・ハンセン 西ドイツ・ディー８５４０シユバー バークス７ボルカースドーフア 一、ベーグ１１
・ディー８５００ニユルン ベルグ・ウンシュリットプラッ ０発 明 者 へルムート・シクアネイダー西ドイツ・
ディー８５０１エケンタ ール・ムーザー力−２５ ＠発明者 ヘーヘト・ハンセン 西ドイツ・ディー８５４０シユバー バークス７ボルカースドーフア 一、ベーグ１１
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、次の互変異性体の式 （式中Ｒは直鎮状０□〜６アルキル基又はシフ０アル牛
ル基、Ｒは直鎖状０□〜６アルキル基、又はＲ１とＲ２
はそれらが結合する窒素原子と共に形成した５又は６員
環；ルは１〜６の炭素原子含有の直鎖状アルキレン基；
Ｑは２と５位又は２と４位での結合で分子の残基に導入
されたチオフェン環、２と４位での結合で分子の残基に
導入されたチアゾール環、又は１と３位での結合で分子
の残基に導入されたベンゼン環；ｑがチオエン環又はチ
アゾール環の場合、Ｘはメチレン基、Ｙは硫黄原子、ｍ
は２又は３；ｑがベンゼン環の場合、Ｘは酸素原子、Ｙ
は一重結合手、ｍは２又は３ｉＲはアミノ基又はアリー
ルアミ７基Ｊ に対応する異項環化合物及びその生理的に受容な塩。 ２、 Ｒが０ アルキル基又はＯ６〜６シクロア１
〜３ ルキル基、Ｒが水素原子、メチル基又はエチル基、又は
ＲＲＮ−が５又は６員環基を表わす化金物である特許請
求の範囲１項記載の化合物。 ３、Ｒ３がｐ−アミノフェニル基を表わす化合物である
特許請求の範囲１又は２項記載の化合物。 ４、 Ａｌｋがメチレン基を表わす化合物である特許
請求の範囲１〜３項の何れかに記載の化合物。 ５、 Ｑが２と５位での結合で分子の残基に導入され
たチオフェン環で、基ＸＹ（ＯＨ２）！ｒｌが一０Ｈ２
−８−（ＯＨ２ケ〜３を表わす化合物である特許請求の
範囲１〜４項の何れかに記載の化合物。 ６、 Ｑが２と４位での結合で分子の残基に導入され
たチオフェン又はチアゾール環で、基ＸＹ（ＯＨ２）ｍ
が一０Ｈ２−Ｆ３−（ＯＨ２）；〜３を表わす化合物で
ある特許請求の範囲１〜４項の何れかに記載の化合物。 ７、 Ｑが１と３位での結合で導入されたベンゼン環
で、基ｘＹ（ＯＨ２）ｍが一〇（ＯＨ２）ｉ〜、を表わ
す化合物である特許請求の範囲１〜４項の何れかに記載
の化合物。 ８、Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−３−［（
２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチェニル−４）−メ
チルチオ］−プロビオナミジンとその生理的に受容な塩
である特許請求の範囲１項記載の化合物。 ９、Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−３−［（
２−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルチアゾニル−４−イ
ル］−メチルチオ〕−プロピオナミジンとその生理的に
受容な塩である特許請求の範囲１項記載の化合物。 １０、Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−４−［
（３−Ｎ、Ｎ−ジメチルアミノメチルノーフェノキシ］
−ブチロアミジンとその生理的に受容な塩である特許請
求の範囲１項記載の化合物。 １１、Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−４−［
３−（１−ピペラジニルメチルノーフェノキシ〕−ブチ
ロアミジンとその生理的に受容な塩である特許請求の範
囲１項記載の化合物。 １２、Ｎ−スルファモイル−３−［（２−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノメチルチェニル−４〕−メチルチオノープロ
ピオアミジンとその生理的に受容な塩である特許請求の
範囲１項記載の化合物。 １３、Ｎ−スルファモイル−３−［（２−Ｎ、Ｎ−ジメ
チルアミノメチルチアゾール−４−イル］−メチルチオ
〕−プロピオアミジンとその生理的に受容な塩である特
許請求の範囲１項記載の化合物。 １４、Ｎ−スルファモイル−４−［（３−ｍ、ｉ−ジメ
チルアミノメチルノーフェノキシ］−ブチロアミジンと
その生理的に受容な塩である特許請求の範囲１項記載の
化合物。 １５゜ Ｋ−スルファモイル−４−［（３−ピペリジニ
ルメチルノーフェノキシ］−ブチロアミジンとその生理
的に受容な塩である特許請求の範囲１項記載の化合物。 １６、Ｎ−スルファモイル−５−［（３−ピペリジニル
メチルノーフェノキシ］−バレロアミジンとその生理的
に受容な塩である特許請求の範囲１項記載の化合物。 １７、Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニルノー５−［
（３−ピペリジニルメチル）−フェノキシ］−バレロア
ミジンとその生理的に受容な塩である特許請求の範囲１
項記載の化合物。 １８、Ｎ−スルファモイル−３−（（２−（１−ピペリ
ジニルメチルノーチェニル−４）−メ＋ｌｋチオ］−プ
ロピオナミジンとその生理的に受容な塩である特許請求
の範囲１項記載の化合物。 １９、Ｎ−（ｐ−アミ／ベンゼンスルホニルノー３−［
（２−（１−ピペリジニルメチルノーチェニル−４）−
メチルチオ］−プロピオナミジンとその生理的に受容な
塩である特許請求の範囲１項記載の化合物。 ２０、Ｎ−スルファモイル−［（２−ピペリジニルメチ
ルチェニル−４）−メチルチオ〕−プロピオナミジンと
その生理的に受容な塩である特許請求の範囲１項記載の
化合物。 ２１、Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−３−［
（２−ピペリジニルメチルチェニル−４）−メチルチオ
〕−プロピオナミジンとその生理的に受容な塩である特
許請求の範囲１項記載の化合物。 ２２、Ｎ−（ｐ−アミノベンゼンスルホニル）−３−〔
（２−ピペリジニルメチルチアゾール−４−イルノーメ
チルチオ］−プロピオナミジンとその生理的に受容な塩
である特許請求の範囲１項記載の化合物。 ２３、次の式（Ｉ［） Ｒ１Ｒ２Ｎ−Ａｉｋ−Ｑ−ＸＹ（ＸＩ２）−−００Ｈ３
（Ｉｔ）（式中Ｒ、Ｒ、Ａｌｋ、Ｑ、Ｘ、Ｙとｎは式＋
１３中の定義と同じ） の化合物と、次の式（［） ％式％（［ （式中Ｒ３は式（ＩＪ中の定義と同じ］のスルホンアミ
ドとをそれ自体公知の方法で反応させて、式（Ｉ） （式中Ｒは直鎮状０．〜６アルキル基又はシクロアルキ
ル基、Ｒ２は直鎖状Ｏエル６アルキル基、又はＲ１とＲ
２はそれらが結合する窒素原子と共に形成した５又は６
員環； Ａ１１（は１〜６の炭素原子含有の直鎖状アル
キレン基；Ｑは２と５位又は２と４位での結合で分子の
残基に導入されたチオフェン環、２と４位での結合で分
子の残基に導入されたチアゾール環、又は１と３位での
結合で分子の残基に導入されたベンゼン環：ｑがチオエ
ン環又はチアゾール環の場合、Ｘはメチレン基、Ｙは硫
黄原子、ｍは２又は３ｔＱがベンゼン環の場合、Ｘは酸
素原子、Ｙは一重結合手、ｍは２又は３＋Ｒはアミノ基
又はアリールアミノ基ン の異項環化合物を得、これを任意にその生理的に受容な
塩に導くことを特徴とする異項環化合物の製法。 ２４、次の互変異性体の式に対応する異項環化合物ＨＯ Ｉ （式中Ｒは直鎖状Ｏエル６アルキル基又はシクロアルキ
ル基、Ｒは直鎖状０□〜６アルキル基、又はＲとＲはそ
れらが結合する窒素原子と共に形成した５又は６員環；
出は１〜６の炭素原子含有の直鎖状アルキレン基；Ｑは
２と５位又は２と４位での結合で分子の残基に導入され
たチオフェン環、２と４位での結合で分子の残基に導入
されたチアゾール環、又は１と３位での結合で分子の残
基に導入されたベンゼン環；Ｑがチオエン環又はチアゾ
ール環の場合、Ｘはメチレン基、Ｙは硫黄原子、ｍは２
又は３；Ｑがベンゼン環の場合、Ｘは＃禦原子、Ｙは一
重結合手、ｍは２又は３；Ｒはアミノ基又はアリールア
ミノ基］ 又はその生理的に受容な塩の少なくとも１種と、生理的
に受容な賦形剤、担体もしくは希釈剤の少なくとも一つ
と、さらに任意に他の活性剤とからなるヒスタミンＨ８
受容体阻害活性を有する医薬組成物。
Applications Claiming Priority (2)
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