JPS5976070A - ピペラジン誘導体の製造方法 - Google Patents
ピペラジン誘導体の製造方法Info
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- C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、一般式
〔式中、Ｒは、非置換フェニル環又は、１がら４個の炭
素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基、ハ０デン又はトリフルオルメチル基の１個又は
１個よシ多くで置換されているフェニル環であるか、又
は、２環の、芳香族環又は脂環−芳香族環なるべくはナ
フチル基、テトラヒドロナフチル基又はインダニル基、
又は１壌又は２環へテロ環、なるべくはピリジル基、ピ
リミジニル基、イソキノリル基またはチアゾリル基を表
わし； Ｒ２は水素、１から４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアルコキシ基又は）・ロゲン原子を表わし； Ａは直接結合か又は−０ＣＨ２−を表わし；Ｒ６は水素
、ヒドロキシル基又は１から４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基又はアシルオキシ基を表わし、そして。
素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基、ハ０デン又はトリフルオルメチル基の１個又は
１個よシ多くで置換されているフェニル環であるか、又
は、２環の、芳香族環又は脂環−芳香族環なるべくはナ
フチル基、テトラヒドロナフチル基又はインダニル基、
又は１壌又は２環へテロ環、なるべくはピリジル基、ピ
リミジニル基、イソキノリル基またはチアゾリル基を表
わし； Ｒ２は水素、１から４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアルコキシ基又は）・ロゲン原子を表わし； Ａは直接結合か又は−０ＣＨ２−を表わし；Ｒ６は水素
、ヒドロキシル基又は１から４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基又はアシルオキシ基を表わし、そして。
ｍはｓ Ｒ６がＯＨ基である場合には０よｐ大であるも
のとして、０から５までの整数とする〕を有する新しい
、ラセミ体又は光学活性のあるフェニルピペラジン運び
にそれの生理的に許容されうる酸付加塩、の製造方法に
関する。なお、上記式中の−ＣｍＨ２ｍ−は直鎖状でも
枝分れ鎖状でもよいとする。
のとして、０から５までの整数とする〕を有する新しい
、ラセミ体又は光学活性のあるフェニルピペラジン運び
にそれの生理的に許容されうる酸付加塩、の製造方法に
関する。なお、上記式中の−ＣｍＨ２ｍ−は直鎖状でも
枝分れ鎖状でもよいとする。
本発明の方法は
一般式
（式中Ｘは開裂してＨ−Ｘを与える陰イオンとして容易
に除きうる基を表わし、Ｑは２個の水素原子であシ、ｐ
は１であ、！ｌ） ｓ Ｒ３ｗ Ｒ４およびＲ５は水素
原子でメジ、そしてＲｙ Ｒ２＊ Ｒ６ｍ Ａおよびｍ
は上記定義の意味を有する）を有する化合物を環化し、
そして所望によシ得られた化合物を適当な酸との反応に
より生理学的に許容されうる酸付加塩に変換することｔ
−特徴とする方法である。
に除きうる基を表わし、Ｑは２個の水素原子であシ、ｐ
は１であ、！ｌ） ｓ Ｒ３ｗ Ｒ４およびＲ５は水素
原子でメジ、そしてＲｙ Ｒ２＊ Ｒ６ｍ Ａおよびｍ
は上記定義の意味を有する）を有する化合物を環化し、
そして所望によシ得られた化合物を適当な酸との反応に
より生理学的に許容されうる酸付加塩に変換することｔ
−特徴とする方法である。
式■の化合物の環化は、カセイないしは温和なアルカリ
の存在下に行なうのが適当である。
の存在下に行なうのが適当である。
上記方法の出発化合物は、１部は既知のものであり、１
部１工既知の方法に従って製造しうるものである。
部１工既知の方法に従って製造しうるものである。
一般式Ｈの化合物は、一般式
（但し式中ｈ Ｒ２ｔ Ａ ？ Ｘ及びｍは上記の意味
を有する）を有するニトロ化合物を一般式■（式中Ｒは
上記の意味を有する）のピペラジンと反応させて製造し
うる。次いで、ニトロ基を接触的に環元してアミン基と
する。得られた一般式Ｘ■２ （但し式中ｓ Ｒｔ Ｒ２ｔ Ａ及びｍは上記の意味を
有する）の化合物を、たとえば、ω−クロルアシルクロ
ライド、６−クロルゾロビルイソシアネート、又はω−
イソシアネート−アルカノ カーポネートと反応させて
、一般式Ｋ （Ｒ６＝Ｈ）の化合物を生成させうる。
を有する）を有するニトロ化合物を一般式■（式中Ｒは
上記の意味を有する）のピペラジンと反応させて製造し
うる。次いで、ニトロ基を接触的に環元してアミン基と
する。得られた一般式Ｘ■２ （但し式中ｓ Ｒｔ Ｒ２ｔ Ａ及びｍは上記の意味を
有する）の化合物を、たとえば、ω−クロルアシルクロ
ライド、６−クロルゾロビルイソシアネート、又はω−
イソシアネート−アルカノ カーポネートと反応させて
、一般式Ｋ （Ｒ６＝Ｈ）の化合物を生成させうる。
Ｒ６が水素でないか又はＣｍＨ２ｍが分枝している時に
は、一般式Ｉの化合物は不整炭素原子を４１ｊ〜。
は、一般式Ｉの化合物は不整炭素原子を４１ｊ〜。
ラセミ体並びに光学活性対掌体の形で存在しうる。
光学活性化合物をうるには、光学活性のある補助酸たと
えば、ジベ／シイルーＤ−ｆｉ石酸、ジーｐ−トルイル
−Ｄ−ｆｉ石酸又はＤ−ブロムカンファー−８−スルホ
ン酸を用いてジアステレオマー塩とし、これを分別沈殿
又は分別結晶により分割できる。Ｒ６が水素でなくそし
て更にＣｍＨ２ｍが枝分れしておれば、更に、スレオ−
及びエリスロー形が生成上うる。
えば、ジベ／シイルーＤ−ｆｉ石酸、ジーｐ−トルイル
−Ｄ−ｆｉ石酸又はＤ−ブロムカンファー−８−スルホ
ン酸を用いてジアステレオマー塩とし、これを分別沈殿
又は分別結晶により分割できる。Ｒ６が水素でなくそし
て更にＣｍＨ２ｍが枝分れしておれば、更に、スレオ−
及びエリスロー形が生成上うる。
本発明による化合物は、適肖々酸と反応させる従来法に
より、生理的に許容される酸付加塩に変えうる。適当な
酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸。
より、生理的に許容される酸付加塩に変えうる。適当な
酸には、塩酸、臭化水素酸、硫酸。
メタンスルホン酸、コハク酸又は泗石酸がおる。
式■の化合物又はそれらの生理的に許容されうる酸付加
塩は有用な治療剤としての性質、特に中枢抑制性を有し
、しかも毒性は非常に少なく、それゆえに、鎮静剤、精
神遮断剤又はトランキライザ゛−として人に用いて適当
であるようである。それらの抗アドレナリン（ａｄｒｅ
ｎｏｌｙｔｌｃ ）性は血圧降下及び気管支けいれん緩
解剤として適箔であることを保証する。解熱、鎮痛、抗
ヒスタミン及び抗コレステリン作用を有することも記し
ておきたい。ＤＡＳ １ １８９ ５５３に記載の類似
の化合物よシも、それらの中枢抑制作用において、鴬＜
はどすぐれている。
塩は有用な治療剤としての性質、特に中枢抑制性を有し
、しかも毒性は非常に少なく、それゆえに、鎮静剤、精
神遮断剤又はトランキライザ゛−として人に用いて適当
であるようである。それらの抗アドレナリン（ａｄｒｅ
ｎｏｌｙｔｌｃ ）性は血圧降下及び気管支けいれん緩
解剤として適箔であることを保証する。解熱、鎮痛、抗
ヒスタミン及び抗コレステリン作用を有することも記し
ておきたい。ＤＡＳ １ １８９ ５５３に記載の類似
の化合物よシも、それらの中枢抑制作用において、鴬＜
はどすぐれている。
これ１でに、特に有用であることの示された化合物運び
に酸付加塩としては、そのＲが〇−又はｍ −ト１フル
基である化合物、たとえば、１−［：４−（１−へキサ
ヒドロピリミジン−２−オン−イル）−７エネテル］−
４−（ｍ−トリル）−ピペラジンがある。
に酸付加塩としては、そのＲが〇−又はｍ −ト１フル
基である化合物、たとえば、１−［：４−（１−へキサ
ヒドロピリミジン−２−オン−イル）−７エネテル］−
４−（ｍ−トリル）−ピペラジンがある。
本発明による化合物は１から１００ｍ９．なるべくは５
から５０ｍ９の量で投与するのが有利である。
から５０ｍ９の量で投与するのが有利である。
本発明の化合物は、助剤、担体、崩壊剤、結合剤、被覆
又は滑剤、フレーバー、甘味剤、放出を抑制する剤又は
可溶化剤を用いて、既知の方法によシ、投与に便利な形
態たとえば１ｍ液、エマルジョン、錠剤、被覆錠剤又は
゛持続的に放出される形となしうる。
又は滑剤、フレーバー、甘味剤、放出を抑制する剤又は
可溶化剤を用いて、既知の方法によシ、投与に便利な形
態たとえば１ｍ液、エマルジョン、錠剤、被覆錠剤又は
゛持続的に放出される形となしうる。
相当する錠剤は、活性成分と既知の助剤たとえば不活性
希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は
乳糖、コーンスター舅又はアルギン酸のような崩壊剤、
殿粉又はプラテンのような結合剤、ステアリン酸マグネ
シウム又はタルクのような滑剤そして（又は）持続的放
出をうるための助剤たとえばカルボキシポリメチレン、
カルボキシメチルセルローズ、セルローズアセテートフ
タレート又はポリビニルアセテートがある。
希釈剤たとえば炭酸カルシウム、リン酸カルシウム又は
乳糖、コーンスター舅又はアルギン酸のような崩壊剤、
殿粉又はプラテンのような結合剤、ステアリン酸マグネ
シウム又はタルクのような滑剤そして（又は）持続的放
出をうるための助剤たとえばカルボキシポリメチレン、
カルボキシメチルセルローズ、セルローズアセテートフ
タレート又はポリビニルアセテートがある。
錠剤はいくつかの層から成立ちうる。錠剤と同様にして
製造された芯に慣用の助剤たとえばポリビニルピロリド
ン又はシェラツク、アラビヤゴム。
製造された芯に慣用の助剤たとえばポリビニルピロリド
ン又はシェラツク、アラビヤゴム。
タルク、２酸化チタン又は糖を用いて相当する被覆錠剤
を製造できる。放出を持続させる又は配合禁忌を避ける
ために、芯も又いくつかの層から成立ちうる。つまり、
放出を持続さすための錠剤被覆も又、いくつかの層ニジ
な夛うる。この場合に。
を製造できる。放出を持続させる又は配合禁忌を避ける
ために、芯も又いくつかの層から成立ちうる。つまり、
放出を持続さすための錠剤被覆も又、いくつかの層ニジ
な夛うる。この場合に。
錠剤のために上記したような助剤を使用しうる。
軟質ｒラチンカプセル又は類似の封じられたカプセルを
製造するためには、活性成分を植物油と混合しうる。硬
質ゲラテンは、粉末状の固体担体材料たとえば乳糖、し
よ糖、ンルビトール、マンニトール、ば扛いしよ殿粉、
とうもろこし殿粉のような殿粉又はアミロペクチン、セ
ルローズ訪導体又はプラテンと組合わせて活性成分の力
粒を含有しうる。
製造するためには、活性成分を植物油と混合しうる。硬
質ゲラテンは、粉末状の固体担体材料たとえば乳糖、し
よ糖、ンルビトール、マンニトール、ば扛いしよ殿粉、
とうもろこし殿粉のような殿粉又はアミロペクチン、セ
ルローズ訪導体又はプラテンと組合わせて活性成分の力
粒を含有しうる。
本発明による活性成分又は活性成分の組合わせのジュー
スは、更に加えて、甘味剤、たとえば。
スは、更に加えて、甘味剤、たとえば。
サッカリン、シクラメート、グリセリン又は砂糖。
韮びに味の改良剤、たとえばフレーバーたとえばバニリ
ン又はオレンジ抽出物を含有しうる。更に加えて１Ｍ濁
助剤又は濃化剤たとえばナトリウムカルボキシメチルセ
ルローズ、湿潤剤たとえば脂肪族アルコールとエチレン
オキサイドとの縮合生成物又は保護物質たとえばｐ−ヒ
ドロキシベンゾエートを用いうる。
ン又はオレンジ抽出物を含有しうる。更に加えて１Ｍ濁
助剤又は濃化剤たとえばナトリウムカルボキシメチルセ
ルローズ、湿潤剤たとえば脂肪族アルコールとエチレン
オキサイドとの縮合生成物又は保護物質たとえばｐ−ヒ
ドロキシベンゾエートを用いうる。
注射溶液は従来法で製造しうる。つまシ、ｐ−ヒドロキ
シベンゾエートのような保存剤又はコンブレクソンのよ
うな安定剤を加え、そして注射用のバイアル又はアンプ
ルに詰める。溶液は又安定剤そして（又は）緩衝液を含
有しうる。
シベンゾエートのような保存剤又はコンブレクソンのよ
うな安定剤を加え、そして注射用のバイアル又はアンプ
ルに詰める。溶液は又安定剤そして（又は）緩衝液を含
有しうる。
適°当な生薬も又、活性成分又は活性成分の組合わせを
、従来からそのために用いられて来た助剤たとえば中性
脂肪又はポリエチレングリコールないしはそ扛らの誘導
体と混合して製造しうる。植物油又はパラフィン油と活
性成分とを組合わせてプラテンカプセルを製造しうる。
、従来からそのために用いられて来た助剤たとえば中性
脂肪又はポリエチレングリコールないしはそ扛らの誘導
体と混合して製造しうる。植物油又はパラフィン油と活
性成分とを組合わせてプラテンカプセルを製造しうる。
次に例で本発明を説明する。
例１
１１．３Ｆ（３８，５ミリモル）の１−（ｐ−アミノフ
ェネチル）−４−（ｍ−）リル）−ピペラジンと、４．
６ Ｆ （３８，５ミリモル）の６−クロルプロピルイ
ソシアネートと、１２０ｍ／のトルエンとを軽くかきま
ぜながら合併する。それから２時間反応させ、吸引Ｆ取
する。９０％の収量で得ら扛る６−クロルプロピル尿素
（融点１６８＃Ｃ）’にアルコールに浴解し、モル当量
のカセイアルカリ１ と１５分間還流させる。冷却し、吸引戸数し、水で洗い
、乾燥する。得られた１−［４−（１−ヘキサヒドロピ
リミジン−２−オン−イルクーフェネチル］ −４−（
ｍ −１−リル）−ピペラジンの塩基（融点２１６度Ｃ
）’Ｉｆアルコール中で反応させてメタンスルホン酸塩
（融点２５１がら２５２度Ｃ）とする。
ェネチル）−４−（ｍ−）リル）−ピペラジンと、４．
６ Ｆ （３８，５ミリモル）の６−クロルプロピルイ
ソシアネートと、１２０ｍ／のトルエンとを軽くかきま
ぜながら合併する。それから２時間反応させ、吸引Ｆ取
する。９０％の収量で得ら扛る６−クロルプロピル尿素
（融点１６８＃Ｃ）’にアルコールに浴解し、モル当量
のカセイアルカリ１ と１５分間還流させる。冷却し、吸引戸数し、水で洗い
、乾燥する。得られた１−［４−（１−ヘキサヒドロピ
リミジン−２−オン−イルクーフェネチル］ −４−（
ｍ −１−リル）−ピペラジンの塩基（融点２１６度Ｃ
）’Ｉｆアルコール中で反応させてメタンスルホン酸塩
（融点２５１がら２５２度Ｃ）とする。
次の化合物を前記方法と同様にして製造する。
２
第１頁の続き
ＡＥＭ ７１６９−４Ｃ
０発 明 者 アンドン・メントルプドイツ連邦共和
国インゲルハイ ム／ライン・ラインシュトラ− セロ５ ＠発明者 タルト・シュロム ドイツ連邦共和国インゲルハイ ム／ライン・アルブレヒト・ド ユレル・シュトラーセ１２ ０発 明 者 ペテル・ダンネンベルクドイソ連邦共和
国オツケンハイ ム・ヤコブスベルク１４ ５９６−
国インゲルハイ ム／ライン・ラインシュトラ− セロ５ ＠発明者 タルト・シュロム ドイツ連邦共和国インゲルハイ ム／ライン・アルブレヒト・ド ユレル・シュトラーセ１２ ０発 明 者 ペテル・ダンネンベルクドイソ連邦共和
国オツケンハイ ム・ヤコブスベルク１４ ５９６−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 一般式■ ２ 〔式中％Ｒは、非置換フェニル環又は、１から４個の炭
素原子を有するアルキル基、アルコキシ基又はアルキル
チオ基、ハロケ９ン又はトリフルオルメチル基の１個又
は１個よシ多くで置換されているフェニル環であるか、
又は、２壌の、芳香族環又は脂環−芳香族環なるべくは
す７チル基、テトラヒドロナフチル基又はインダニル基
、又は１項又は２項へテロ環、なるべくはピリジル基、
ピリミジニル基、インキノリル基またはチアゾリル基を
表わし： Ｂ、は水素、１から４個の炭素原子を有するアルキル基
又はアルコキシ基又は）・ロゲン原子を表わし； Ａは直接結合か又は−０ＣＲ２−を表わし；Ｐ６は水素
、ヒドロキシル基又は１から４個の炭素原子を有するア
ルコキシ基又はアシルオキシ基を表わし、そして。 ｍは％ Ｒ６がＯＨ基である場合には０よシ大であるも
のとして、０から５までの整数とする〕を有する。ラセ
ミ化合物又は光学活性化合物又はそれらの酸付加塩の製
造方法であって、 一般式 （式中Ｘは開裂してＨ−Ｘ全与える陰イオンとして容易
に除きうる基を表わし、Ｑは２個の水素原子であり、ｐ
は１であシｓ Ｒ３ｔ Ｒ４およびＲ５仁１、水素原子
であり、そしてＲｙ Ｒ２、Ｒ６、Ａおよびｍは上記定
義の意味を有する）を有する化合物を環化し、そして所
望によシ得られた化合物を適当な酸との反応により生理
学的に許容されうる酸同加塩に変換することを特徴とす
る方法。
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