JPS596866B2 - 5-((2-alkylamino-1-hydroxy)alkyl) carbostyril - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は５−〔（２一アルキルアミノー１−ヒドロキシ
）アルキル〕カルボスチリル誘導体の製造法に関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a method for producing 5-[(2-alkylamino-1-hydroxy)alkyl]carbostyryl derivatives.

本発明により得られる５−〔（２一アルキルアミノー１
−ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体は一般
式〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３は同一又は異なつて水素原
子、Ｃ１〜Ｃ３の低級アルキル基を示す。5-[(2-alkylamino-1) obtained according to the present invention
-Hydroxy)alkyl]carbostyryl derivatives have the general formula [wherein R1, R2 and R3 are the same or different and represent a hydrogen atom or a C1 to C3 lower alkyl group.

Ｒ４及びＲ５は同一又は異なつて水素原子、Ｃ１〜Ｃ４
の低級アルキル基、四員環、五員環若しくは六員環の環
状アルキル基又は低級アラルキル基を示すか、或いは酸
素原子を介しまたは介することなく共有する窒素原子と
共に互に結合してピロリジノ基、ピペリジノ基又はモル
ホリノ基を示す。３．４位の点線は飽和結合または二重
結合を示す。R4 and R5 are the same or different and are hydrogen atoms, C1 to C4
represents a lower alkyl group, a cyclic alkyl group having a four-membered ring, a five-membered ring, or a six-membered ring, or a lower aralkyl group, or is bonded to each other with a shared nitrogen atom through or without an oxygen atom, and is a pyrrolidino group, Indicates a piperidino group or a morpholino group. The dotted line at position 3.4 indicates a saturated bond or double bond.

〕で表わされる化合物である。本発明の上記化合物は新
規化合物であり、ベーターアドレナリン作動神経刺激作
用を有するので気管支拡張剤、血管拡張剤、降圧剤とし
て有用である。本発明に係る５−〔（２−アルキルアミ
ノ−１一ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体
は、一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び３・４位の点線
は上記に同じ、Ｘはハロゲン原子を示す。] This is a compound represented by The above-mentioned compound of the present invention is a new compound and has a beta-adrenergic nerve stimulating effect, and is therefore useful as a bronchodilator, a vasodilator, and an antihypertensive agent. The 5-[(2-alkylamino-1-monohydroxy)alkyl]carbostyryl derivative according to the present invention has the general formula: shows.

〕で表わされる５−〔（２−ハロゲノ一１−ヒドロキシ
）アルル〕カルボスチリル誘導体と一般式，、Ａ 〔式中Ｒ４及びＲ５は上記に同じ。] A 5-[(2-halogeno-1-hydroxy)arl]carbostyryl derivative represented by the general formula, A [wherein R4 and R5 are the same as above.

〕で表わされるアミンとを反応させることにより製造さ
れる。本発明の出発物質即ち式（）で表わされる化合物
は新規化合物であり、該化合物は例えば次のようにして
得られる。即ち第１工程は一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２及び
３・４位の点線は上記に同じ〕で表わされる公知のカル
ボスチリル誘導体と一般式〔式中Ｒ３は上記に同じ、Ｘ
７はハロゲン原子を示す。] is produced by reacting with an amine represented by: The starting material of the present invention, that is, the compound represented by formula (), is a new compound, and the compound can be obtained, for example, as follows. That is, the first step involves combining a known carbostyryl derivative represented by the general formula [in which R1, R2, and the dotted lines at positions 3 and 4 are the same as above] and the general formula [in which R3 is the same as above, X
7 represents a halogen atom.

〕で表わされる公知の酸ハライドとを公知のフリーデル
ークラフツ触媒の存在下で反応させる。次いで第２工程
は、ハロゲン分子又はハロゲン化剤を用いて第１工程で
得られた一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及び３．４位の
点線は上記に同じ。] is reacted with a known acid halide represented by the following formula in the presence of a known Friedel-Crafts catalyst. Next, in the second step, a halogen molecule or a halogenating agent is used to convert the general formula obtained in the first step [wherein R1, R2, R3 and the dotted line at the 3.4-position are the same as above.

〕で表わされる５−アルカノイルカルボスチリル誘導体
を・・ロゲン化する。最後に第３工程では、第２工程で
得られた一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、３・４位の点
線及びＸは上記に同じ。] The 5-alkanoylcarbostyryl derivative represented by... is rogogenated. Finally, in the third step, the general formula obtained in the second step [in the formula, R1, R2, R3, the dotted line at the 3rd and 4th positions, and X are the same as above.

〕で表わされる５−α−ハロゲノアルカノイルカルボス
チリル誘導体を還元する。以下第１工程、第２工程、第
３工程について詳しく説明する。第１工程の出発物質で
ある式（）で表わされる化合物は公知のカルボスチリル
誘導体である。5-α-halogenoalkanoylcarbostyryl derivative represented by ] is reduced. The first step, second step, and third step will be explained in detail below. The compound represented by formula (), which is the starting material in the first step, is a known carbostyril derivative.

第１工程の他の１方の出発物質である式（Ｖ）で表わさ
れる化合物も公知の酸ハライドであつて、具体例として
は例えばハロゲン化アセチル、ハロゲン化プロピオニル
、ハロゲン化−ｎ−ブチリル等が挙げられ、ハロゲン原
子としては塩素、臭素等が挙げられる。式（）で表わさ
れる化合物及び（Ｖ）で表わされる化合物の使用割合は
、通常前者に対して後者を等モル〜５倍モル、好ましく
は等モル〜３倍モル用いるのが望ましい。第１工程に用
いられるフリーデルークラフツ触媒としては公知のもの
が使用され例えば無水塩化アルミニウム、チタンクロラ
イド等が挙げられる。The compound represented by formula (V), which is the other starting material in the first step, is also a known acid halide, and specific examples include acetyl halide, propionyl halide, -n-butyryl halide, etc. Examples of the halogen atom include chlorine and bromine. The ratio of the compound represented by formula () and the compound represented by (V) to be used is usually from 1 to 5 times the mole of the former, preferably from 1 to 3 times the mole of the former. As the Friedel-Crafts catalyst used in the first step, known catalysts are used, such as anhydrous aluminum chloride and titanium chloride.

式（）で表わされる化合物及びフリーデルークラフツ触
媒の使用割合は、通常前者に対して後者を等モル〜５倍
モル、好ましくは等モル〜４倍モル用いるのが望ましい
。第１工程に於ける反応はジクロロエタン、ジクロロメ
タン等のハロゲン化アルキル、二硫化炭素、ニトロベン
ゼン等の溶媒の存在下あるいは過剰の酸ハライドを溶媒
として行なわれる。第１工程に於て反応温度は通常室温
〜１２０゜Ｃ、好ましくは５０〜８０℃であり、反応時
間は通常１〜１５時間、好ましくは３〜１０時間でよい
。The proportion of the compound represented by the formula () and the Friedel-Crafts catalyst to be used is usually from 1 to 5 times the mole of the former, preferably from 1 to 4 times the mole of the latter. The reaction in the first step is carried out in the presence of an alkyl halide such as dichloroethane or dichloromethane, a solvent such as carbon disulfide or nitrobenzene, or using an excess acid halide as a solvent. In the first step, the reaction temperature is usually room temperature to 120°C, preferably 50 to 80°C, and the reaction time is usually 1 to 15 hours, preferably 3 to 10 hours.

次に第２工程に於て上記式（）で表わされる５−アルカ
ノールガスボスチル誘導体のハロゲン化反応はハロゲン
分子またはＮ−ハロゲノコ一・ク酸イミド等のハロゲン
化剤を用いて行なうことができる。式（）で表わされる
化合物とハロゲン分子若しくは・・ロゲン化剤との使用
割合は、通常前者に対して後者を等モル〜１０倍モル、
好ましくは等モル〜５倍モル用いるのが望ましい。ハロ
ゲンとしては塩素、臭素等が挙げられる。第２工程に於
ける反応に用いられる溶媒はジクロロメタン、ジクロロ
エタン、クロロホルム、四塩化炭素等のハロゲン化アル
キル溶媒が適当である。第２工程に於て反応温度は通常
氷冷下〜反応溶媒の沸点、好ましくは室温〜４『Ｃであ
り、この温度で反応は容易に進む。反応時間は通常１〜
１０時間である。第２工程の反応に於て過酸化ベンゾイ
ル、アゾビスイソブチロニトリル等のようなラジカル反
応開始剤を用いても差支えはない。第３工程に用いられ
る還元剤としては公知のものが使用され例えば水素化ホ
ウ素ナトリウム、水素化アルミニウムリチウム等が挙げ
られる。Next, in the second step, the halogenation reaction of the 5-alkanol gas bostyl derivative represented by the above formula () can be carried out using a halogen molecule or a halogenating agent such as N-halogeno-citric acid imide. . The ratio of the compound represented by formula () and the halogen molecule or halogenating agent is usually from equimolar to 10 times the molar ratio of the former to the latter.
It is preferable to use equimolar to 5 times the molar amount. Examples of the halogen include chlorine and bromine. The solvent used in the reaction in the second step is suitably a halogenated alkyl solvent such as dichloromethane, dichloroethane, chloroform, or carbon tetrachloride. In the second step, the reaction temperature is usually between ice cooling and the boiling point of the reaction solvent, preferably between room temperature and 4°C, and the reaction easily proceeds at this temperature. Reaction time is usually 1~
It is 10 hours. There is no problem in using a radical reaction initiator such as benzoyl peroxide, azobisisobutyronitrile, etc. in the second step reaction. As the reducing agent used in the third step, known reducing agents are used, such as sodium borohydride, lithium aluminum hydride, and the like.

式（）で表わされる化合物及び還元剤の使用割合につい
ては、通常は前者に対して後者を等モルなにし大過剰用
いられるが、好ましくは２〜５倍モル用いるのが望まし
い。第３工程の反応に於ける溶媒としては、還元剤とし
て水素化ホウ素ナトリウムを用いる場合にはカセイソー
ダ等の塩基性水溶液、メタノール、エタノール、イソプ
ロパノール等の低級アルコール及び塩基性水溶液と低級
アルコールとの混合溶媒が適当であり、還元剤として水
素化アルミニウムリチウムを用いる場合にはテトラヒド
ロフラン、ジグライム等の溶媒を用いるのがよい。Regarding the ratio of the compound represented by the formula () and the reducing agent, the latter is usually used in equimolar excess of the former, but preferably 2 to 5 times the molar amount. When using sodium borohydride as a reducing agent, the solvent in the third step is a basic aqueous solution such as caustic soda, a lower alcohol such as methanol, ethanol, isopropanol, or a mixture of a basic aqueous solution and a lower alcohol. A suitable solvent is used, and when lithium aluminum hydride is used as the reducing agent, a solvent such as tetrahydrofuran or diglyme is preferably used.

第３工程の反応温度については通常−１５℃〜７０℃で
行なえるが、好ましくはＯ℃〜３０℃で行なうのがよい
。The reaction temperature in the third step is usually -15°C to 70°C, but preferably 0°C to 30°C.

反応時間は通常１〜５時間である。第３工程の反応によ
つて２種の化合物が得られる。The reaction time is usually 1 to 5 hours. Two types of compounds are obtained by the reaction in the third step.

即ち第３工程の目的化合物である５−〔（２一ハロゲノ
一１−ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体と
少量の５−（１・２−エポキシアルキル）カルボスチリ
ル誘導体である。５一（１・２−エポキシアルキル）カ
ルボスチリル誘導体は一般式〔式中Ｒ１、Ｒ２及びＲ３
は上記に同じ〕で表わされる化合物である。That is, the target compound of the third step is a 5-[(2-halogeno-1-hydroxy)alkyl]carbostyryl derivative and a small amount of a 5-(1,2-epoxyalkyl)carbostyryl derivative. 5-(1,2-epoxyalkyl)carbostyryl derivative has the general formula [wherein R1, R2 and R3
is the same as above].

式（）で表わされる本発明の目的化合物がエーテルに不
溶であるのに対し、式（）で表わされる化合物はエーテ
ルに可溶である為、エーテルに対する溶解性の違いを利
用して例えば再結晶等で十分に両者を分離できる。又式
（）で表わされる化合物を塩酸、臭化水素酸等のハロゲ
ン化水素酸中で還流温度まで加熱することによつて容易
に式（）で表わされる目的化合物にすることができる。
従つて本反応を行なつた後、ハロゲン化水素酸中で加熱
して目的化合物を有利に製造することができる。式（）
で表わされる出発物質は上記の如くして得ることができ
る。While the target compound of the present invention represented by the formula () is insoluble in ether, the compound represented by the formula () is soluble in ether. etc. can be sufficient to separate the two. Further, the target compound represented by the formula () can be easily converted into the target compound represented by the formula () by heating the compound represented by the formula () to the reflux temperature in a hydrohalic acid such as hydrochloric acid or hydrobromic acid.
Therefore, after carrying out this reaction, the target compound can be advantageously produced by heating in a hydrohalic acid. formula()
The starting material represented by can be obtained as described above.

本発明の他の１方の出発物質である式（）で表わされる
アミンとしてはメチルアミン、エチルアミン、プロピル
アミン、イソプロピルアミン、ブチルアミン等の低級ア
ルキルアミンのほか、メルエチルアミン、メチルプロピ
ルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン、ジブチル
アミン等のジ低級アルキルアミン、シクロブチルアミン
、シクロペンチルアミン、シクロヘキシルアミン等のシ
クロアルキルアミン、シンクロペンチルアミン、シンク
ロヘキシルアミン等のシンクロアルキルアミン、あるい
はピロリジン、ピペリジン、モルホリン等が挙げられる
。The amine represented by the formula (), which is another starting material of the present invention, includes lower alkylamines such as methylamine, ethylamine, propylamine, isopropylamine, and butylamine, as well as melethylamine, methylpropylamine, and dimethylamine. , di-lower alkylamines such as diethylamine and dibutylamine; cycloalkylamines such as cyclobutylamine, cyclopentylamine and cyclohexylamine; synchroalkylamines such as synclopentylamine and synchlohexylamine; pyrrolidine, piperidine and morpholine.

出発原料の式（）で表わされる化合物と式（）で表わさ
れる化合物との使用割合は通常前者に対して後者を等モ
ルないし大過剰である。本発明の反応に於いては原料と
してのアミンが過剰量用いられる場合は溶媒として使用
される為無溶媒でもよく、又適当な溶媒を用いて反応を
行なつてもよい。The ratio of the starting materials, the compound represented by the formula () and the compound represented by the formula (), is usually in equimolar to large excess of the latter relative to the former. In the reaction of the present invention, when an excess amount of amine is used as a raw material, it is used as a solvent, so it may be used without a solvent, or the reaction may be carried out using a suitable solvent.

この際溶媒としては水、メタノール、エタノール、イソ
プロパノール、アセトニトリル、酢酸エチル、ベンゼン
、テトラヒドロフラン等が用いられる。本発明に於いて
反応温度は通常室温ないし加熱還流下、好ましくは室温
ないし７０′Ｃである、この温度で反応は容易に進行し
好収率で本発明の目的化合物である５−〔（２−アルキ
ルアミノ−１−ヒドロキシ）アルキル〕カルボスチリル
誘導体が得られる。In this case, water, methanol, ethanol, isopropanol, acetonitrile, ethyl acetate, benzene, tetrahydrofuran, etc. are used as the solvent. In the present invention, the reaction temperature is usually room temperature to heating reflux, preferably room temperature to 70'C. At this temperature, the reaction proceeds easily and in good yield, which is the target compound of the present invention, 5-[(2 -alkylamino-1-hydroxy)alkyl]carbostyryl derivatives are obtained.

本発明の反応時間は通常１〜１０時間、好ましくは２〜
６時間がよい。なお本発明の目的化合物（１）は、エタ
ノール、イソプロパノール等のアルコールに溶解した後
、塩酸、硫酸、燐酸等の無機塩あるいはマレイン酸、酒
石酸、シユウ酸、フマール酸、リンゴ酸、乳酸等の有機
酸を加えて酸付加塩にすることができる。The reaction time of the present invention is usually 1 to 10 hours, preferably 2 to 10 hours.
6 hours is good. The object compound (1) of the present invention can be dissolved in an alcohol such as ethanol or isopropanol, and then dissolved in an inorganic salt such as hydrochloric acid, sulfuric acid, or phosphoric acid, or an organic salt such as maleic acid, tartaric acid, oxalic acid, fumaric acid, malic acid, or lactic acid. An acid can be added to form an acid addition salt.

次の上記式（）で表わされる公知のカルボスチリル誘導
体と式（）で表わされている酸ハライドとを反応させて
式（）で表わされ５−アルカノイルカルボスチリル誘導
体を製造する第１工程の一実施態様、式（）で表わされ
る５−アルカノイルカルボスチリル誘導体をハロゲン化
して式（）で表わされる５−α−ハロゲノアルカノイル
カルボスチリル誘導体を製造する第２工程の一実施態様
及び式））で表わされる５−α−ハロゲノアルカノイル
カルボスチリル誘導体を還元して式（）で表わされる５
−〔（２−ハロゲノー１−ヒドロキシ）アルキル〕カル
ボスチリル誘導体を製造する第３工程の一実施態様をそ
れぞれ参考例１、参考例２、参考例３に示し、さらに本
発明の実施例を示す。参考例 １ ８−ヒドロキシカルボスチリル１０Ｖ（０．０６２モル
）に二硫化炭素２０ｍ１及び塩化ｎ−ブチリル１８７（
０．１７モル）を加えて氷冷攪拌下、塩化アルミニウム
２５ｔ（０６１９モル）を少量ずつ加え十分混合する。The first step of producing a 5-alkanoylcarbostyryl derivative represented by the formula () by reacting a known carbostyryl derivative represented by the following formula () with an acid halide represented by the formula () One embodiment of the second step of producing a 5-α-halogenoalkanoylcarbostyryl derivative represented by the formula () by halogenating the 5-alkanoylcarbostyryl derivative represented by the formula ()) 5-α-halogenoalkanoylcarbostyryl derivative represented by formula () is reduced to form 5 represented by formula ().
An embodiment of the third step for producing the -[(2-halogeno-1-hydroxy)alkyl]carbostyryl derivative is shown in Reference Example 1, Reference Example 2, and Reference Example 3, respectively, and further examples of the present invention are shown. Reference example 1 8-hydroxycarbostyryl 10V (0.062 mol), carbon disulfide 20ml and n-butyryl chloride 187 (
0.17 mol) was added thereto, and while stirring under ice-cooling, 25 t (0.619 mol) of aluminum chloride was added little by little and mixed thoroughly.

次に浴温８０℃で１０時間加熱した後傾斜して二硫化炭
素層を除き、砕氷を加えて残留物を結晶化させる。析出
した結晶を沢取し水洗、乾燥後メタノールより再結晶し
て融点２２５℃（分解点）の５−ｎ−ブチリル一８−ヒ
ドロキシカルボスチリル１２．７７を得る。参考例 ２
５−ｎ−ブチリル一８−ヒドロキシカルボスチリル２３
．１ｙ（０，１モル）にクロロホルム５００ｍ２を加え
、室温撹拌下臭素１６ｔ（０．１モル）を徐々に適下し
、臭素の色が消えるまで攪拌を続ける。Next, after heating at a bath temperature of 80° C. for 10 hours, the carbon disulfide layer is removed by tilting, and crushed ice is added to crystallize the residue. The precipitated crystals were collected, washed with water, dried, and then recrystallized from methanol to obtain 12.77 g of 5-n-butyryl-8-hydroxycarbostyryl having a melting point of 225° C. (decomposition point). Reference example 2
5-n-butyryl-8-hydroxycarbostyryl 23
．． 500 m2 of chloroform is added to 1y (0.1 mol), 16t (0.1 mol) of bromine is gradually added dropwise while stirring at room temperature, and stirring is continued until the color of bromine disappears.

濃縮乾固した後残留物をメタノールより再結晶して、融
点２１８〜２１９℃（分解点）の５一（α−ブロモ−ｎ
−ブチリル）−８−ヒドロキシカルボスチリル２４．６
ｔを得る。参考例 ３ ５−（α−プロモブチリル）−８−ヒドロキシカルボス
チリル３．２ｙ（０．０１モル）をメタノール１００ｍ
１に懸濁させ、氷冷下水素化ホウ素ナトリウム１．０ｔ
（０．０２６モル）を攪拌しながら少量ずつ加える。After concentrating to dryness, the residue was recrystallized from methanol to give 5-(α-bromo-n
-butyryl)-8-hydroxycarbostyryl 24.6
get t. Reference Example 3 3.2y (0.01 mol) of 5-(α-promobutyryl)-8-hydroxycarbostyryl was dissolved in 100ml of methanol.
1, and 1.0 t of sodium borohydride under ice-cooling.
(0.026 mol) is added little by little with stirring.

還元剤添加とともに反応系は均一系となる。そのまま同
温度で１５分間撹拌し、さらに室温にて１時間撹拌を行
なう。反応終了後臭化水素酸を加えてＰＨｌ〜２とし減
圧下濃縮乾固する。残渣をメタノール抽出し、メタノー
ル溶液を減圧下濃縮乾固する。次いでエタノールを加え
て不溶物を▲別し、エタノール溶液に氷冷下エーテルを
加えて結晶化し、さらにエタノール−エーテルから再結
晶して融点１８９〜１９０℃の淡黄色針状結晶５−〔（
２−ブロモ−１−ヒドロキシ）ブチル〕−８−ヒドロキ
シカルボスチリル１．２７を得る。実施例 １ ５−〔（２−ブロモ−１−ヒドロキシ）ブチル〕一８−
ヒドロキシカルボスチリル２．０７をメタノール５０ｍ
１捉溶解しイソプロピルアミン３０ｍ１を加え６０℃で
２時間反応させる。As the reducing agent is added, the reaction system becomes homogeneous. The mixture was stirred at the same temperature for 15 minutes, and further stirred at room temperature for 1 hour. After the reaction is completed, hydrobromic acid is added to adjust the pH to ~2 and the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue was extracted with methanol, and the methanol solution was concentrated to dryness under reduced pressure. Next, ethanol was added to separate the insoluble matter, and ether was added to the ethanol solution under ice cooling to crystallize it, which was further recrystallized from ethanol-ether to give pale yellow needle crystals with a melting point of 189-190°C.
1.27 of 2-bromo-1-hydroxy)butyl]-8-hydroxycarbostyryl are obtained. Example 1 5-[(2-bromo-1-hydroxy)butyl]-8-
Hydroxycarbostyril 2.07 methanol 50m
After dissolving the mixture, add 30ml of isopropylamine and react at 60°C for 2 hours.

反応終了後減圧下で濃縮乾固しエタノール２０ｍ１を加
えさらに濃凝乾固を繰り返した後、塩酸飽和エタノール
を加え冷却下結晶化させる。さらにエタノールより再結
晶して融点２１３〜２１５℃（分解）の白色粉末状結晶
の５−〔（２−イソプロピルアミノ−１一ヒドロキシ）
ブチル〕−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩０．９
７を得る。実施例 ２ ５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル〕５一８
−ヒドロキシ−１−メチルカルボスチリル２．３７をイ
ソプロパノール３０ｍ１に溶解し、イソプロピルアミン
１０ｍ１を加え６０℃で５時間攪拌する。After the reaction is completed, the mixture is concentrated to dryness under reduced pressure, 20 ml of ethanol is added thereto, the concentration and dryness are repeated, and ethanol saturated with hydrochloric acid is added to crystallize under cooling. Further, recrystallization from ethanol yields white powdery crystals of 5-[(2-isopropylamino-1-hydroxy) with a melting point of 213-215°C (decomposition).
Butyl]-8-hydroxycarbostyril hydrochloride 0.9
Get 7. Example 2 5-[(2-chloro-1-hydroxy)ethyl]5-8
2.37 ml of -hydroxy-1-methylcarbostyryl was dissolved in 30 ml of isopropanol, 10 ml of isopropylamine was added, and the mixture was stirred at 60°C for 5 hours.

反応終了後減圧下で濃縮乾固し、残渣にエタノール２０
ｍ１を加え濃縮乾固を繰り返す。その ４後イソプロパ
ノール３５ｍ１に溶解し、濃塩酸を加えてＰＨ２〜３と
し冷却下結晶化させる。水より再結晶して融点２０２〜
２０３．５℃の白色粉末状結晶５−〔（２−イソプロピ
ルアミノ−１−ヒドノロキシ）エチル〕−８−ヒドロキ
シ−１−メチルカルボスチリル塩酸塩０．７７を得る。After the reaction was completed, it was concentrated to dryness under reduced pressure, and 20% of ethanol was added to the residue.
Add m1 and repeat the concentration to dryness. After that, it is dissolved in 35 ml of isopropanol, and concentrated hydrochloric acid is added to bring the pH to 2-3, followed by crystallization under cooling. Recrystallized from water with melting point of 202~
0.77 of white powdery crystals of 5-[(2-isopropylamino-1-hydronoxy)ethyl]-8-hydroxy-1-methylcarbostyryl hydrochloride are obtained at 203.5°C.

実施例 ３ ５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル〕一８−
メトキシ−１−メチルカルボスチリル２．３７をイソプ
ロパノール５０ｍ１に溶解し、イソプロピルアミン１０
ｍ１を加え６０℃で５時間攪拌する。Example 3 5-[(2-chloro-1-hydroxy)ethyl]-8-
Dissolve 2.37 methoxy-1-methylcarbostyryl in 50 ml of isopropanol and dissolve 10 ml of isopropylamine.
Add m1 and stir at 60°C for 5 hours.

反応終了後減圧下で濃縮乾固し残渣にエタノール３０ｍ
１を加えて濃縮乾固を繰り返した後、アセトン３０ｍ１
を加えさらにアセトン溶液に濃塩酸を加えてＰＨを２〜
３とし冷却下結晶化させる。析出する結晶を沢取しエタ
ノールより再結晶して融点１７８〜１８０℃の５−〔（
２−イソプロピルアミノ−１−ヒドロキシ）エチル〕−
８−メトキシー１−メチルカルボスチリル塩酸塩０．８
７を得る。実施例 ４５−〔（２−クロロ−１−ヒドロ
キシ）エチル〕−８−ヒドロキシカルボスチリル３．０
ｔをメタノール５０ｍ１に溶解し、イソプロピルアミン
３０ｍ１を加え６０℃で５時間攪拌する。After the reaction is complete, concentrate to dryness under reduced pressure and add 30ml of ethanol to the residue.
After adding 1 and repeating concentration to dryness, add 30ml of acetone.
and then add concentrated hydrochloric acid to the acetone solution to adjust the pH to 2~
3 and crystallize while cooling. The precipitated crystals were collected and recrystallized from ethanol to give 5-[(
2-isopropylamino-1-hydroxy)ethyl]-
8-Methoxy1-methylcarbostyryl hydrochloride 0.8
Get 7. Example 45-[(2-chloro-1-hydroxy)ethyl]-8-hydroxycarbostyryl 3.0
t was dissolved in 50 ml of methanol, 30 ml of isopropylamine was added, and the mixture was stirred at 60°C for 5 hours.

反応終了後減圧下で濃縮乾固し残渣にエタノール３０ｍ
１を加えて濃縮乾固を繰り返した後、イソプロパノール
３０ｍ１に溶解し濃塩酸を加えてＰＨ２〜３とし冷却下
結晶化させる。さらにエタノール−アセトンより再結晶
して融点２１０〜２１２℃（分解）の白色粉末結晶５−
〔（２−イソプロピルアミノ−１一ヒドロキシ）エチル
〕−８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１，２ｙを得
る。実施例 ５ ５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチル〕−８−
ヒドロキシカルボスチリル３．０ｙを７０％エチルアミ
ン水溶液５０ｍ１に加え６０℃で５時間撹拌する。After the reaction is complete, concentrate to dryness under reduced pressure and add 30ml of ethanol to the residue.
After adding 1 and repeating concentration to dryness, the solution was dissolved in 30 ml of isopropanol, and concentrated hydrochloric acid was added to bring the pH to 2-3, followed by crystallization under cooling. Further, it is recrystallized from ethanol-acetone to form a white powder crystal 5- with a melting point of 210-212°C (decomposition).
[(2-isopropylamino-1-monohydroxy)ethyl]-8-hydroxycarbostyril hydrochloride 1,2y is obtained. Example 5 5-[(2-chloro-1-hydroxy)ethyl]-8-
3.0y of hydroxycarbostyril was added to 50ml of a 70% aqueous ethylamine solution and stirred at 60°C for 5 hours.

反応終了後減圧下で濃縮乾固し残渣にエタノール３０ｍ
１を加え、更に濃縮乾固を繰り返す。その後塩化水素飽
和エタノール３０ｍ１を加え冷却下エーテルを加えて結
晶化させる。さらにメタノール−エーテルより再結晶し
て融点１９２〜１９４℃（分解）の白色粉末状結晶の５
−〔（２一エチルアミノ一１−ヒドロキシ）エチル〕−
８−ヒドロキシカルボスチリル塩酸塩１，３７を得る。
実施例 ６５−〔（２−クロロ−１−ヒドロキシ）エチ
ル〕−８−ヒドロキシカルボスチリル３．０ｙをベンジ
ルアミン３０ｍ１に加え３０℃で２時間攪拌する。After the reaction is complete, concentrate to dryness under reduced pressure and add 30ml of ethanol to the residue.
1 and repeat the concentration to dryness. Thereafter, 30 ml of ethanol saturated with hydrogen chloride was added, and while cooling, ether was added to crystallize. Furthermore, it was recrystallized from methanol-ether to obtain white powdery crystals with a melting point of 192-194°C (decomposition).
-[(2-ethylamino-1-hydroxy)ethyl]-
8-Hydroxycarbostyril hydrochloride 1,37 is obtained.
Example 6 3.0y of 5-[(2-chloro-1-hydroxy)ethyl]-8-hydroxycarbostyryl was added to 30ml of benzylamine and stirred at 30°C for 2 hours.

反応液に石油エーテルを加えて析出する結晶を沢取し、
さらに結晶を希塩酸に溶解し希塩酸層を減圧下濃縮乾固
する。残渣をエタノール−アセトンから再結晶して融点
１２０〜１２１℃の白色粉末状結晶５−〔（２−ベンジ
ルアミノ一１−ヒドロイキシ）エチル〕−８−ヒドロキ
シカルボスチリル１．６ｆを得る。実施例 ７〜２４ 上記の各実施例と同様にして得られた本発明の目的化合
物（１）を表１に示す。Add petroleum ether to the reaction solution and collect the precipitated crystals,
Further, the crystals are dissolved in diluted hydrochloric acid, and the diluted hydrochloric acid layer is concentrated to dryness under reduced pressure. The residue is recrystallized from ethanol-acetone to obtain 1.6f of white powdery crystals of 5-[(2-benzylamino-1-hydroxy)ethyl]-8-hydroxycarbostyryl having a melting point of 120-121°C. Examples 7 to 24 Table 1 shows the target compounds (1) of the present invention obtained in the same manner as in each of the above Examples.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２及びＲ＾３は同一又は異なつて水
素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿３の低級アルキル基を示す。 Ｘはハロゲン原子を示す。３・４位の点線は飽和結合ま
たは二重結合を示す。 〕で表わされる５−〔（２−ハロゲノ−１−ヒドロキシ
）アルキル〕カルボスチリル誘導体と一般式▲数式、化
学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾４及びＲ＾５は同一又は異なつて水素原子、
Ｃ＿１〜Ｃ＿４の低級アルキル基、四員環、五員環若し
くは六員環の環状アルキル基又は低級アラルキル基を示
すか、或いは酸素原子を介しまたは介することなく共有
する窒素原子と共に互に結合してピロリジノ基、ピペリ
ジノ基又はモルホリノ基を示す。 〕で表わされるアミンとを反応させることを特徴とする
、一般式▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４、Ｒ＾５及び３
・４位の点線は上記に同じ。 〕で表わされる５−〔（２−アルキルアミノ−１−ヒド
ロキシ）アルキル〕カルボスチリル誘導体の製造法。[Claims] 1 General formula ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. . X represents a halogen atom. The dotted lines at the 3rd and 4th positions indicate saturated bonds or double bonds. ] 5-[(2-halogeno-1-hydroxy)alkyl]carbostyryl derivatives and the general formula ▲ There are mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [In the formula, R^4 and R^5 are the same or different and hydrogen atom,
C_1 to C_4 represent a lower alkyl group, a cyclic alkyl group with a four-membered ring, a five-membered ring, or a six-membered ring, or a lower aralkyl group, or are bonded to each other with a shared nitrogen atom with or without an oxygen atom It represents a pyrrolidino group, a piperidino group, or a morpholino group. ] There are general formulas ▲ mathematical formulas, chemical formulas, tables, etc. ▼ [wherein R^1, R^2, R^3, R^4, R^5 and 3
・The dotted line for 4th place is the same as above. ] A method for producing a 5-[(2-alkylamino-1-hydroxy)alkyl]carbostyryl derivative.