JPS5951246A - Substituted peptide compound - Google Patents
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.
Description
本発明は置換ペプチド化合物、更に評しくは薬理学的活
性を有する新規置換ペプチド化合物およびその塩類なら
びにこれらの化合物の血圧降下剤または鎮痛剤としての
用途に関する。
本発明は次式で示される置換ペプチド化合物およびその
塩類を提供することができる：〔式中、Ｘは
る１−もしくは２−ナフチル、 −（ｃｔ−ｔ２）ｍ−
（シる１−もしくは２−ナフチルオキシ、−５−（低級
アで示される１−もしくは２−ナフチルオキシ、で示さ
れる１−もしくは２−ナフチルチオ；Ｒｌｏはハロゲン
または−Ｙ ”−Ｒ１６；艮１□、腎□、Ｒ１゜および
に′、２はそれぞれ個別に水素または低級アルキル、も
しくはに′１□、艮、２１（１３は水素、炭素数１〜４
の低級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素
数１〜４のアルキルチオ、クロ屹プロ°モ、フルオロ、
トリフルオロメチル、ヒドロキシ、フェニル、フェノキ
シ、フェニルチオまたはフェニルメチル；■（，４は水
素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級
アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロ
キシ；
ｍは０，１．２．３または４；
ｐは１．２または３（１旦しＲ１３とＲ１４のいずれか
が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであ
る場合、ｐは１より大なる整数）。
夏（１５は水素または炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙ
は酸素または硫黄；
が合して構成される非置換５〜６＠環式基あるいは１個
ないしそれ以上の環形成炭素原子が炭素数１〜４の低級
アルキル置換基またはシ（低級（炭素数１〜４の）アル
キル）置換基を有する置換５−（ＣＩ−（２）ｍ−（シ
クロアルキル）、１
−（ＣＨ２）ｒ−８ｔ−１、−（Ｃ’Ｈ２）、、 ５
（低級アルキル）、１１２
ｒは１〜４の整数；
Ｒ１９は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル；
Ｒ２Ｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル；
艮は水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（（Ｊ１
２）４−Ｎｕ−１２，−（（Ｊ１２）２−（Ｍｌ、＝（
０１２）３−０１１、−（Ｃ１１２） ４−０１１
、 −（Ｃ１リ２−５ｔｌ 、 −（Ｃ１１２）、Ｓ
ｌｌ ま−（ＣＨ２）ｒ−ＯＨ、−（ＣＨ２）ｒ−
５−（低級７／Ｌ、キル）、Ｎ［（２
Ｒ３は水素、低級アルキル、
（Ｊｆｌ
１ｌ
−（ＣＩＯ２）ｒ−Ｎｉ１２．−（Ｃ１１２）ｒ−５Ｉ
Ｉ、−（ＣＩＯ２） ｒ−３−（低級アルキル）、（ｍ
、 Ｒ１４，ｐおよびｒは前記と同意義）；艮６は水素
、低級アルキル、ベンジル、ベンズＯＲ２１０
１ＩＩＩ
Ｒ１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル、Ｒ１８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ
またはフェニル、もしくはＲ１７ト”１８が合して−（
Ｃ１１２）２−１−（Ｃ■１２）３−５”２１およびＲ
２２はそれぞれ個別に水素または低級アルキル；
１（２３は低級アルキルを表わす〕。
本発明は、その最も広い観点において前記置換ペプチド
化合物［１］、この化合物を薬剤成分として使用する薬
剤組成物と方法、およびこれらの化合物〔■〕製造にお
いて有用な中間体に関連する。
式［Ｉ］中、種々の記号の定義に用いた用語はそれぞれ
次の意義を有する。低級アルキルは炭素数７を越えない
直鎖もしくは分校状基を包含し、特（こ炭素数４を越え
ない低級アルキルが好ましく、メチルおよびエチルが最
も好ましい。同様に、低級アルコキシおよび低級アルキ
ルチオは酸素または硫黄に結合した前記のような低級ア
ルキルを包含する。
シクロアルキルは炭素数３〜７の飽和環式基を包含し、
このうちシクロペンチルおよびシクロヘキシルが最も好
ましい。
ハロゲンはクロロ、ブロモおよびフルオロヲ包含する。
ハロ置換（低級）アルキルは、１個ないしそれ以上の水
素がクロロ、ブロモまたはフルオロで置換された前記の
ような低級アルキル基、たとえばトリフルオロメチル（
これが好ましい）、ペンタフルオロエチル、２．２．２
−）リクロロエチル、クロロメチル、ブロモメチルなど
を包含する。
が結合し得るすべての環形成炭素原子に結合し得ること
を表わす。
次に本発明化合物［Ｔ］の製造法について詳述する。ｋ
が水素である本発明化合物［Ｉ］は次の方法により製造
することができる。
〔式中、Ｒ２ＯおよびＸ基中のｖＬ６は保護基（たとえ
ばＲ２Ｏがベンジルオキシカルボニル、Ｒ６がベンジル
のような保護基）を表わす。Ｒ１およびＸは前記と同意
義〕
で示されるカルボキシメチルペプチドエステルをその酸
ハライド（たとえば酸クロリド）に変換し・０れと式：
Ｎ
〔式中、Ｒ２およびＲａ は前記と同意義〕で示され
るオキサシロンを反応させ％艮４ｏおよびｐＬ６保護基
を、たとえば水素化により脱離させることにより、ｋお
よびＲ６が水素である化合物［Ｉ］を得ることができる
。
前記カルボキシメチルペプチドエステル中間体［ｒｌ］
は、式：
〔式中、ＸおよびＲ１は前記と同意義〕で示されるペプ
チドエステルとｔｅｒｔ−ブチルブロモアセテートを反
応させ、次いてＲ２Ｏ保護基を導入する（たとえばクロ
ロギ酸ベンジルで処理する）ことにより、得ることがで
きる。
本発明化合物〔１〕は、式：
％式％
〔式中、ｂ ａ ｌ ｏは）＼ロゲン（好ましくはクロ
ロまたはブロモ）を表わす。Ｒ２およびｌ（３は前記と
同意義〕
で示されるケトンと、式：
（）
〔式中、Ｘ、Ｒおよびに１は前記と同意義〕で示される
ペプチドエステルを、炭酸水素ナトリウムのような塩基
の存在下に反応させ、必要（こ応じてＲ６エステル基を
脱離させることによっても得ることができる。
上記ケトン中間体［Ｖ］は、式：
〔式中、”４０はベンジルオキシカルボニルのような保
護基、ｈａｌｏはハロゲンを表わす。Ｒ３は前記と同意
義〕
て示されるケトンを臭化水素と酢酸で処理し１次いてこ
れと式：
％式％１１
１式中、Ｒ２およびｈａｌｏ は前記と同意義〕で示
される酸ハライドを炭酸水素ナトリウムのような塩基の
存在下に反応させることにより得ることができる。
また本発明化合物［Ｔ’ｌは、式：
％式％
〔式中、艮、ｌ（２および良、は前記と同意義〕て示さ
れるアミ７ケトン、特にその塩酸基と、式：（式中、Ｘ
基中の艮、は容勿に１１）、′！離させ得る保護基、ｈ
ａｌｏはハロゲン（好ましくはクロロまたはブロモ）を
表わす。Ｒ１は前記と同１意義〕で示されるハロアセチ
ルアミノ酸（またはイミノ酸）エステルを反応させるこ
と（こよっても得ることがてきる。
更に本発明１１合物［Ｉ］は、式：
〔式中、夏（、ｋｌ、Ｒ２およびｌ（３は前記と同意義
で示されるアミ７ケトンカルボン酸と、式：％式％［
〔式中、Ｘの中のＲ６は容易１こ脱Ｕｌｌさせ得る保護
基を表わす〕
で示されるアミノ酸（またはイミノ酸）エステルを、ジ
シクロへキシルカルボジイミドのようなカップリンク剤
の存在下にカップリング処理することによっても得るこ
とができる。１ｔ６保護基をｌｉｔ：離させることによ
りＲ６が水素であるｆｌｓ合物〔Ｉ〕を僻ることかでき
る。
」二記アミノケトン中間体［ＩＸ］は次のよう１こ製造
することができる。式：
（
％式％］
〔式中、！（４ｏはベンジルオキシカルボニルのような
保護基を表わす。艮は前記と同意義］のようなカルボキ
シアルキルアミンを、たとえばその酸クロリドに変換し
、次いでこれとオキサゾ〔式中、Ｒ１１（２、Ｒ３およ
びＲ４ｏ は前記と同意義〕
で示される化合物を得る。この化合物のに４０保護基を
、たとえば水素化のような還元法により脱離させること
により、アミノケトン中間体〔ＩＸ〕を得ることができ
る。
またｋが水素以外の基であるアミ７ケトン中間体［ＩＸ
］は、ケトン［Ｖ）と式：
％式％］
〔式中、ｋは前記と同意義〕
で示される置南アミンを反応させることにより、得るこ
とができる。
アミ７ケトン力ルボン酸中間体［Ｘｌ］は、アミ７ケト
ン［［Ｘ］と、式：
〔式中、ｐｒｏｔはｔ−ブチルのような容易に脱離させ
得るエステル保護基を表わす。ｈａｌｏおよびＲ１は前
記と同意義〕
て示されるハロ酢酸エステルを反応させて式：〔式中、
Ｒｔ 、 Ｒ２、Ｒ３およびｌ）ｒ ｎ ｔ は前記と
同意義〕
で示されるエステル体を製し、そのエステル保護基を脱
離させること１こより、得ることかできる。
思上（こ述べた種々の反応において、艮、Ｒ１、Ｒ３お
よび１（５のいずれかまたはそのすべてか／、Ｎ１１
である場合１反応の間にこれらの基中のヒドロキシ、ア
ミノ、イミダゾリル、メルカプトまたはグアニジニル官
能基を保護すべきである。適当な保護基は、ベンジルオ
キシカルボニル、The present invention relates to substituted peptide compounds, and more particularly to novel substituted peptide compounds and salts thereof having pharmacological activity, and the use of these compounds as antihypertensives or analgesics. The present invention can provide substituted peptide compounds and salts thereof represented by the following formula: [wherein X is 1- or 2-naphthyl, -(ct-t2)m-
(1- or 2-naphthyloxy, -5-(1- or 2-naphthyloxy represented by lower a), 1- or 2-naphthylthio; Rlo is halogen or -Y''-R16; □, kidney □, R1゜ and ni', 2 are each individually hydrogen or lower alkyl, or ni'1□, 艮, 21 (13 is hydrogen, carbon number 1-4
lower alkyl, lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, chloropromo, fluoro,
Trifluoromethyl, hydroxy, phenyl, phenoxy, phenylthio or phenylmethyl; , bromo, fluoro, trifluoromethyl or hydroxy; m is 0, 1.2.3 or 4; p is 1.2 or 3 (once R13 and R14 are hydrogen, methyl, methoxy, chloro or fluoro); , p is an integer greater than 1) Summer (15 is hydrogen or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms; Y
is oxygen or sulfur; an unsubstituted 5-6@cyclic group formed by combining or one or more ring-forming carbon atoms is a lower alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms or cyclo(lower (lower (carbon number) Substituted 5-(CI-(2)m-(cycloalkyl), 1-(CH2)r-8t-1, -(C'H2),, 5 with 1 to 4) alkyl) substituents
(lower alkyl), 112 r is an integer from 1 to 4; R19 is lower alkyl, benzyl or phenethyl; R2O is hydrogen, lower alkyl, benzyl or phenethyl; 艮 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, -((J1
2) 4-Nu-12,-((J12)2-(Ml, =(
012) 3-011, -(C112) 4-011
, -(C1li2-5tl, -(C112),S
ll Ma-(CH2)r-OH, -(CH2)r-
5-(lower 7/L, kyl), N[(2 R3 is hydrogen, lower alkyl, (Jfl 1l -(CIO2)r-Ni12.-(C112)r-5I
I, -(CIO2) r-3-(lower alkyl), (m
, R14, p and r have the same meanings as above); 6 is hydrogen, lower alkyl, benzyl, benzOR210 1III R17 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl or phenyl, R18 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy or phenyl, Or R17 and “18” together -(
C112)2-1-(C■12)3-5"21 and R
22 is each individually hydrogen or lower alkyl; 1 (23 represents lower alkyl). The present invention, in its broadest aspects, relates to the substituted peptide compound [1], and pharmaceutical compositions and methods using this compound as a pharmaceutical ingredient. , and related to intermediates useful in the production of these compounds [■]. In formula [I], the terms used to define the various symbols have the following meanings: lower alkyl has no more than 7 carbon atoms; Lower alkyl having no more than 4 carbon atoms is preferred, and methyl and ethyl are most preferred. Similarly, lower alkoxy and lower alkylthio include straight-chain or branched groups, such as those bonded to oxygen or sulfur. Includes lower alkyl. Cycloalkyl includes saturated cyclic groups having 3 to 7 carbon atoms,
Among these, cyclopentyl and cyclohexyl are most preferred. Halogen includes chloro, bromo and fluoro. Halo-substituted (lower) alkyl refers to a lower alkyl group as defined above in which one or more hydrogens are replaced with chloro, bromo or fluoro, such as trifluoromethyl (
this is preferred), pentafluoroethyl, 2.2.2
-) Lichloroethyl, chloromethyl, bromomethyl, etc. represents that it can be bonded to all ring-forming carbon atoms that can be bonded. Next, the method for producing the compound [T] of the present invention will be described in detail. k
The compound [I] of the present invention in which is hydrogen can be produced by the following method. [In the formula, R2O and vL6 in the X group represent a protecting group (for example, R2O is a protecting group such as benzyloxycarbonyl and R6 is benzyl). R1 and
A compound [I ] can be obtained. The carboxymethyl peptide ester intermediate [rl]
is the reaction of a peptide ester represented by the formula: [wherein X and R1 have the same meanings as above] with tert-butyl bromoacetate, and then introducing an R2O protecting group (for example, treatment with benzyl chloroformate). It can be obtained by The compound [1] of the present invention has the formula: %Formula% [wherein b a l o represents]\rogene (preferably chloro or bromo). A ketone represented by R2 and l (3 has the same meaning as above) and a peptide ester represented by the formula: It can also be obtained by reacting in the presence of a base and removing the R6 ester group as required. The above ketone intermediate [V] has the formula: In the protecting group, halo represents a halogen. R3 has the same meaning as above] The ketone shown is treated with hydrogen bromide and acetic acid, and then combined with the formula: %Formula%11 In the formula, R2 and halo are The compound of the present invention [T'l is the formula: %formula% [wherein,艮, 1 (2 and 亚 have the same meanings as above), especially the hydrochloric acid group thereof, and the formula: (wherein, X
Of course, the basic one is 11),'! a protecting group that can be removed, h
alo represents halogen (preferably chloro or bromo). It can also be obtained by reacting a haloacetylamino acid (or imino acid) ester represented by R1 having the same meaning as above. Furthermore, compound [I] of the present invention 11 can be obtained by the formula: , summer (, kl, R2 and l (3 are the same meanings as above) and the formula: % formula % [[wherein, R6 in X is a protective compound that can be easily removed by It can also be obtained by coupling an amino acid (or imino acid) ester represented by [representing a group] in the presence of a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide. By this, the fls compound [I] in which R6 is hydrogen can be obtained.'' The diaminoketone intermediate [IX] can be prepared as follows.Formula: (%Formula%) [Formula In the formula, a carboxyalkylamine such as ! (4o represents a protecting group such as benzyloxycarbonyl, 艮 has the same meaning as above) is converted into, for example, its acid chloride, which is then combined with oxazo [where R11 ( 2, R3 and R4o have the same meanings as above] A compound represented by the following is obtained. The aminoketone intermediate [IX] is obtained by removing the 40 protecting group of this compound by a reduction method such as hydrogenation. In addition, the ami7 ketone intermediate [IX
] can be obtained by reacting a ketone [V) with an Okinan amine represented by the formula: % formula %] [where k has the same meaning as above]. The ami 7 ketone carboxylic acid intermediate [Xl] is formed by combining the ami 7 ketone [[X] with the formula: [where prot represents an easily removable ester protecting group such as t-butyl. halo and R1 have the same meanings as above] A haloacetic acid ester represented by the formula: [in the formula,
Rt, R2, R3 and l)rnt have the same meanings as above] It can be obtained by preparing an ester represented by the following and removing the ester protecting group. (In the various reactions mentioned above, any or all of R1, R3 and 1(5)/, N11) If during one reaction hydroxy, amino, imidazolyl, mercapto in these groups or the guanidinyl functionality should be protected. Suitable protecting groups include benzyloxycarbonyl,
【−ブトキシカルボニル、ベンジル、
ベンズヒドリル、トリチルなど、およびニトロ（グアニ
ジニルの場合）を包含する。保護基は、これをたとえば
水素化、酸との処理または反応完結を達成する他の公知
方法により脱離する。
Ｒ６が低級アルキル、ベンジルまたはベンズヒドリルで
ある本発明のエステル生成物［Ｉ］は、水性ジオキサン
中、水酸化ナトリウムとの処理、またはトリメチルシリ
ルプロミドとの処理のような化学的処理により、ｖＬ６
が水素である生成物［Ｉ］を得ることができる。またベ
ンジルまたはベンズヒドリルエステル基は、たとえばパ
ラジウム／炭素触媒の存在下、水素で処理して還元する
ことによりＲｓが水素である生成物〔Ｉ〕を得ることが
できる。
１
ル体［Ｉ］は、前記種々の反応におけるペプチド体［Ｉ
Ｖ）または（Ｖｌ］、もしくはハロアセチルアミノ酸（
またはイミノ酸）エステル［Ｘ］の構造中にすで番こ該
エステル基を有する化合物を１重用することにより得る
ことができる。かかるエステル化合物は、Ｒ６が水素で
あるペプチド［ＩＶ］または［ＶＩ］、もしくはハロア
セチルアミノ酸（またはイミノ酸）エステル〔Ｘ〕のＮ
−原子を保護すのような酸ハライドで処理し、この保護
された化合物と式；
〔式中、Ｌはクロロ、ブロモ、トリルスルボニルなどの
ような脱離させ得る基を表わす。艮、□および艮１８
は前記と同意義〕
で示される化合物を、塩基の存在下に反応させ。
次いで酸との処理または水素化のような方法でＮ−保護
基を脱離させることにより得ることができる。
０
１
エステル体［Ｔ］は、Ｒ６が水素である生成物〔■〕を
化合物〔Ｘ■１〕のモル過剰量で処理すること１こよっ
ても得ることができる。
ステル体［Ｉ］は、１（６が水素である生成物［Ｎを、
式：
〔式中、艮、□−（２□およびＲ２３は前記と同意義〕
で示される化合物のモル過剰量で処理することにより得
ることができる。
Ｒ６が−Ｃ）Ｉ （（ＪＩ２−ＯＨ） ２または物〔Ｉ
〕は、Ｒ６が水素である生成物〔Ｉ〕と、式。
または式：
〔式中、ｒ’ｒｏｔ は前記と同意義］て示される化合
物のモル過剰量を、ジシクロへキシルカルボジイミドの
ようなカップリング剤の存在下）こカップリング処理し
、ヒドロキシ保護基を１１）と離させることにより得る
ことができる。
Ｒ６が低級アルキルである本発明のエステル生成物〔１
〕は、カルボン酸化合物すなわちＩｔ６が水素である化
合物ＣＩ］を常套のエステル化処理。
たとえば式： Ｉｔ６−ｈａｌｏで示されるアルキルハ
ライドまたは式： Ｒ６−ＯＨで示されるアルコールで
処理することにより、該カルボン酸化合物から得ること
かできる。
前記ペプチドエステル中間体［ＩＶ）および〔■］は、
次のように製造することができる。Ｒ６がたとえばベン
ジルであるアミノ酸（またはイミノ酸）エステル〔■〕
の塩酸塩と、式：
〔式中、Ｐｒｏｔは−Ｃ−０−Ｃ（ＣＩＩ３）３のよう
な保護基を表わす。１（およびＲ１は前記と同意義］で
示されるＮ−保護アミノ酸をカップリング処理する。こ
の反応は好ましくはジシクロへキシルカルボジイミドの
ようなカップリング剤の存在下（こ行なう。生成物のＮ
−保護基を、たとえばトリフルオロ酢酸で処理して１Ｉ
ｊ２ ｊｇｌＥさせることにより、ペプチドエステル中
間体〔１■〕および（Ｖｌｌを得ることができる。
ハロアセチルアミノ酸（またはイミノ酸）エステル中間
体［Ｘ］は、アミノ酸（またはイミノ酸）エステル〔■
〕と式：
〔式中、ｈａｌｏは前記と同意義〕
で示されるハロアセチルハライドを反応させることによ
り得ることができる。
Ｒ７がアミンである本発明化合物〔Ｉ〕はＲ７がアジド
である対応する化合物ＣＩ］を還元すること（こより得
ることができる。
式〔Ｉ〕の構造中、ペプチド部分に関する好ましい化合
物〔Ｉ〕は次の通りである。
ｋが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）
アルキルまたはフェニル・；
Ｒｔが水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
）アルキル、ＣＦ３、−（Ｃ１１２）ｒ−ＮＨ３（■
（７□□□ １１
１１
または＝（Ｃ１１２）２−Ｃ−Ｎｌ１２（但しｋが水素
以外の基である場合、Ｒｔは水素である）；Ｒ，ｉ カ
水素、シクロヘキシルまたはフェニル；１
−（ＣＨ２）２−Ｃ−ＮＩＩ２；
Ｒ６が水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級
）アルキル、アリカリ金属塩、０
０
Ｉζ２３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）
アルキル、特に−Ｃ（Ｃ１１３）３；艮、□が水素、炭
素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低＠）アルキルまた
はシクロヘキシル；１（□８が炭素数１〜４の直鎖もし
くは分校状（低級）アルキルまたはフェニル；
１ζが炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級）アル
キル、特１こ−Ｃ（ＣＩ−１３）３；。
Ｒ７が水素；Ｒ７がヒドロキシ；
Ｒ７が一〇−（低級アルキル）（低級アルキルは炭素数
１〜４の直鎖もしくは分校状基）：たは２、Ｒ１３は水
素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、
フルオロまたはヒドロキシ）；
チルオキシまたは２−ナフチルオキシ（ｍはｏｌｌまた
は２、”１３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）；
Ｒ７が−Ｓ−（低級アルキル）（低級アルキルは炭素数
１〜４の直鎖もしくは分枝状基）；メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）；
１（８が一〇−（低級アルキル）（低級アルキルは炭素
数１〜４の直鎖もしくは分校状基）；１または２．Ｒ１
３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブ
ロモ、フルオロまたはヒドロキシ）；
■（８が−Ｓ−（低級アルキル）（低級アルキルは炭素
数１〜４の直鎖もしくは分校状基）；１または２、艮１
３は水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブ
ロモ、フルオロまたはヒドロキシ）；
Ｒ９カフェニル、２−ヒドロキシフェニルマタは４−ヒ
ドロキシフェニル；
Ｒｌｏが双方共１こフルオロまたはクロロ；ｌ（□０が
双方共に−Ｙ−Ｒ□６（Ｙは酸素または硫黄、艮□６
は炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低級）アルキル
、もし、、＜は２個のに１６ が合して構成される非
置換５〜６員環式基あるいは１個ないしそれ以上の環形
成炭素原子がメチルまたはジメチル置換基を有する置換
５〜６ｉ環式基）；Ｒ１１・Ｒ′１１・Ｒ１２ゼ１び１
′１２力ゞす６て水素、モしくは’１１がフェニル、２
−ヒドロキシフェニルまたは４−ヒドロキシフェニル、
”１１．１（１２およびｌζ′１２が水素；である化合
物〔Ｉ〕。
式［Ｉ］の構造中、ペプチド部分に関する最も好ましい
化合物ＣＩ）を以下に列挙する。
ｌｌ２ＣＣＩＩ２
１
−Ｎ−−−−Ｃ−ＣＯＯＩ笥。
１（Ｌ）
［１
■
Ｒが水素またはメチル；
Ｒ１が水素、メチルまたは−（Ｃ■ｌ２）４ＮｉＩ２、
特にメチル（但し艮が水素以外の基で弗る場合、Ｒ１は
水素）；
Ｒ６は水素、炭素数１〜４の直鎖もしくは分校状（低級
）アルキルまたはアルカリ金用塩；１（４カシクロヘキ
シルまたはフェニル；Ｒ７が水素、シクロヘキシル、炭
素数１〜４の２、Ｒ１３は水素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ
）、特にＲ７が水素；
【が２または３、特１こ２；である化合物［Ｔ］。
式〔■］の構造中、ケト部分に関する好ましい化合物〔
■〕を以下に列挙する。
たは２、艮１４ は水素、メチル、メトキシ、メチルチ
オ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ）、特
にフェニル；
ｌ１３が炭素数１〜４の直鎖もしくは分枝状（低（ｍは
Ｏｌｌまたは２、Ｒ１４は水素、メチル、メトキシ、メ
チルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ
、ｒは１〜４の整数）、特（こベンジル；である化合物
〔■〕。
ｋ６が水素である本発明化合物〔Ｉ〕は種々の無機酸ま
たは有機酸との塩を形成する。非毒性であって薬理学的
に許容される塩が好ましいが、その他の塩も生成物を単
離または精製するの（こ有用である。このような薬理学
的に許容される塩類は、ナトリウム、カリウムまたはリ
チウムのような余興の塩類、カルシウムまたはマグネシ
ウムのようなアルカリ土類金１萬の塩類、アルギニン、
リジンなどのようなアミノ酸から誘導される塩類を包含
する。かかる塩は、本発明の酸型化合物と所望のイオン
の供給塩基当帽を、塩沈殿性媒体中で反応させるか、ま
たは水性媒体中で反応させて凍結乾燥すること１こより
、得ることができる。
同様に本発明化合物、特にＲ６がエステル基である化合
物ＣＩ］は、種々の無機酸または有機酸との塩を形成す
る。かかる塩も上記同様に非毒性であって薬理学的に許
容される塩が好ましいが、その他の塩であっても生成物
を＠離または精製するのに有用である。このような薬理
学的１こ許容される塩は、塩酸、メタンスルホン酸、硫
酸、マレイン酸などとの塩を包含する。この塩は生成物
と当量の酸を、塩沈殿性媒体中で反応させることにより
得ることができる。
前記のように、本発明化合物〔Ｉ〕の分子中、（こ、分
子中のケト部分に不整中心が存在する。このように本発
明化合物ＣＩ ］ ｌｉジアステレオマーまたはその混
合物として存在することができる。
前記製造法において出発物質としてラセミ化合物、エナ
ンチオマーまたはジアステレオマーを使用することがで
きる。ジアステレオマー化合物を製造するとき、この生
成物を常套のクロマトグラフィーまたは分別結晶法によ
り分離することができる。
イミノ酸環がモノ置換されている本発明化合物〔Ｉ〕は
シス−トランス異性を現わす。最終生成物の配置は出発
物質〔■〕中のに７、Ｒ８およびＲ９置換基の配置に依
存する。
本発明化合物〔Ｉ〕およびその薬理学的に許容される塩
類は血圧降下剤である。これらの化合物はデカペプチド
であるアンギオテンシンＩのアンギオテンシンｎへの変
換を抑制し、それ故アンギオテンシン関連性高血圧症を
軽減または緩和させるのに有用である。アンギオテンシ
ノーゲン、血中シュードグロブリンに対する酵禦レニン
の作用によりアンギオテンシンＩを産生ずる。アンギオ
テンシン■はアンギオテンシン変換酵素（Ａｃｔ＞）に
よりアンギオテンシンＨに変換する。アンギオテンシン
■は血圧上昇活性物質であって、種々の哺乳類（たとえ
ばヒト）の種々の類型の高面庄の原因となる物質として
関連性がある。本発明化合物は、アンギオテンシン変換
酵素を仰制し、血圧上昇活性物質アンギオテンシンＨの
生成を減退まン（レニン）アンギオテンシン■アンギオ
テンシ△ △ △
ン■系に介在する。このように本発明化合物１種（また
は混合物）を含む組成物を投与することにより、高血圧
症の哺乳類（たとえばヒト）のアンギオテンシン依存性
高面庄を軽減させることができる。血圧を降下させるた
め、約０．１〜１００ｍｇ（好ましくは約１〜５ ｏ＊
＋ｙ） ／Ｋｑ （体＠）７日の投与量を基準としこれ
を１日当り１回好ましくは２〜４回に分けて投与するの
が適当である。活性物質は経口的に投与するのが好まし
いが、皮下、筋肉内、静脈内または腹腔内のような非経
口的１こ投与してもよい。
また本発明化合物はこれを高血圧症治療のための利尿剤
と組合わせて製剤することができる。本発明化合物と利
尿剤を組合わせて成る薬剤は、これを必要とする哺乳類
に、１日当り本発明化合物的３０〜６００ｍｇ、好まし
くは約３０〜３３０ｍｇと利尿剛的１５〜３００１１１
ｇ、好ましくは約１５〜２００ｍｇから成る有効量で投
与することができる。本発明化合物と組合わせて使用す
るために計画される利尿剤の例として、チアジド利尿剤
たとえばクロロチアジド、ヒドロクロロチアジド、フル
メチアジド、ヒドロフルメチアジド、ペンドロフルメチ
アジド、メチクロチアジド、トリクロロメチアジド、ポ
リチアジドまたはベンズチアジド。
およびエタクリン酸、チクリナフエン、クロルタリドン
、フロセミド、ムソリミン、ブメタニド、トリアムテレ
ン、アミロリド、スピロノラクトンおよびこれらの化合
物の塩類があげられる。
血圧を降下させるのに使用するため、本発明化合物を経
口投与用錠剤、カプセル剤またはエリキシル剤のような
組成物、あるいは非経口投与用滅菌溶液もしくは懸濁液
として製剤することができる。許容される薬学的慣行に
適合する単位投与剤型中に本発明化合物［Ｔ］約１０〜
５００ｍｇを、生理学的に許容される媒体、担体、賦形
剤、結合剤、保存剤、安定剤、香味剤などに配合する。
これらの組成物または薬剤中の活性物質の量は前記のよ
うな必要な投与量が投与されるような量とすべきである
。
合物［Ｉ］はエンケファリナーゼ（ｅｎｋｅｐｈａｌ
１ｎａｓｅ ）抑制活性を有し、鎮痛剤として有用であ
る。それ故このような化合物［Ｉ］またはその薬理学的
に許容される塩類の１種ないし１種以上の混合物を含有
する組成物を投与することにより、哺乳類の苦痛を軽減
することができる。活性化合物的０．１〜１０１００ｔ
ｎ好ましくは約１〜５０ｍｇ）／に９（体重）７日の投
与針を基準としてこれを１日当り１回、好ましくは２〜
４回１６分けて投与することにより所望の鎮痛活性を現
わす。組成物は経口的に投与するのが好ましいが、皮下
投与のような非経口的方法で投与してもよい。
次に実施例をあげて本発明の好ましい化合物の製造法を
具体的に説明する。ｉ、ｔｌ −２０はｐｈａｒ−ｍａ
ｃｉａ Ｆｉｎｅ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓがら商業的に入
手できるセファデックス・クロマトグラフィーゲルであ
る。なお、実施例中温度（°Ｃ）を単に「ｏ 」で表示
することもある。
実施例１
１、− ［Ｎ −［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フェニルブチル］−Ｌ−アラニル］−Ｌ−プ
ロリン・−鳴酸塩の製造ニー
（ａｌ Ｅ、−アラニル−Ｌ−プロリン・フェニルメチ
ルエステル・Ｉ）−トルエンスルポン酸塩の製造ニーＮ
＝〔（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］ −Ｌ
−アラ”−７３１０，７ｐ、 Ｌ−フロＩＪ ７− フ
ェニルメチルエステル塩酸１’Ｍ３９６．２ｙ、ジシク
ロへキシルカルボジイミド３３８．６ｐ、 ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物２５１．５ｙ、ジイソプロ
ピルエチルアミン２８５，７ｍｅおよびテトラヒドロ７
ラフ ５０００ ｍｅをｏｏｃで合しくジシクロへキ
シルカルボジイミドをｌａａｌこ加える。）、室温で一
夜１Ｇ拌する。反応混合物を１濾過して濃縮する。残留
物を酢酸エチル４０００ｍ（！に溶解し、５％炭酸水素
ナトリウム（２０００＋＋＋（！Ｘ２回）、５％硫酸水
素カリウム（２０００＋＋＋ｌ？Ｘ２回）、および水で
洗う。酢酸エチル層を乾燥（硫酸マクネシウム）、を農
縮する。残渣をジエチルエーテル３０００ ｍｅに溶解
し、０°Ｃて一夜放置する。混合物を２濾過し、ｒ液を
濃縮して粗Ｎ−［（１，，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル］−Ｌ−アラニルーＬ−プロリン・フェニルメチ
ルエステル６２０ ｆ７ ヲｉｌル。
Ｎ−（（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル）−ｔ
、−アラニル−１、−プロリン・フェニルメチルエステ
ル２７５ｙを水浴上で冷やし、アルコン雰囲気下に冷ト
リフルオロ酢酸（新しく蒸留したもの）５０（ｌｌ＋＋
＋ｅで処理し、室温で１時ｌ旧［１拌する。混合物を減
圧下に濃縮し、２回トルエンと共沸させる。用１−リフ
ルオロ酢酸塩（油状）をエーテル５００η＋ｌ’ｌこ溶
解し、攪拌しなからｐ−トルエンスルホン酸永和物（１
当限）のエーテル６０００ｍ１！溶液でゆっくり処理す
る。生成した沈殿をｒ集する。固体をメタノール１００
０＋＋＋ｆ！に溶解し、エーテル４０００ｍｅで処理し
、冷やす。生成した沈殿を集め、乾燥してＬ−アラニル
−１、−プロＩＪ ７・フェニルメチルエステル・ｐ−
トルエンスルホン酸塩３００５７を得る。ｍ、ｐ、１５
６〜１５８℃＋１）） １− ＣＮ −Ｃ２−（１，、
ｌ−ジメチルエトキシ）−２−オキソエチル］ −’Ｌ
−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル１−Ｌ−アラニル
〕−１・−プロリン・フェニルメチルエステルの製造ニ
ー［−−７ラ＝ ルーＴ、−フロリン・フェニルｌ ｆ
／ｌ／エステル・ｐ−トルエンスルポン酸塩３２．１
Ｂ（７２ミリモル）、ブロモ酢酸ｔｅｒｔ −ブチル
１４−２Ｆ（７２ミリモル）、トリエチルアミン２０゜
１ ｍｅ （１４４ミリモル）およびテトラヒドロ７ラ
ン２９０ｍｅの混合物を室？ＡＡで７２時間攪拌する。
クロロギ酸ベンジルｌ ２．４ｒｎｅＣ８７，８ミＩＪ
モ／ｌ／）とトリエチルアミン１２．５〃＋ｆ’ （８
７，８ミリモル）を加え、混合物を一夜攪拌する。反応
生成物を蒸発させ、水と酢酸エチルの間に分別する。酢
酸エチル溶解物を希塩酸、次いで水で洗い、この酢酸エ
チル溶液を蒸発させ、シリカゲル（２３０〜４００メツ
シユ）上、酢酸エチル／ヘキサン（１：１）溶媒糸（圧
力１０ ｐｓｉ ）を用いるクロマトクラフィーに付し
、１−［：Ｎ−（２−（１，１−ジメチルエトキシ）−
２−オキソエチル］ −Ｎ−Ｃ（’７１ニルメトキシ）
カルボニル１−１、−７ ラ＝ ／１／〕−Ｌ−プロリ
ン・フェニルメチルエステル１９゜５２を得る。
（ｃ） １− ［Ｎ −（カルボキシメチル）−Ｎ−［
（フェニルメトキシ）カルボニル’］−１、−アラニル
］−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエステルの製ユ告
： −
１−［Ｎ−［２−（１，１−ジメチルエトキシ）−２−
オキソエチル］ −Ｎ−Ｃ（フェニルメトキン）カルボ
ニル］−Ｌ−アラニル］ −１，、、−フロリン・フェ
ニルメチルエステル１８Ｐ（３４，ａミリモル）をトリ
フルオロ酢酸５０ｍｅに溶解し、室温で１．５時間放置
する。混合物を蒸発させ、クロロホルム／メタノール／
酢酸（９，６： ０．２ ： ０．２ ）溶媒混合物を
用い、シリカゲル２００ｐの小カラムに通して濾過し、
１−［Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル］−Ｌ −Ｔ ラニル］ −１−−
フロリン・フェニルメチルエステル１１．４りを得る。
（ａｌｌ−［Ｎ−１３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−［（フェニルメトキ
シ）カルボニル］−Ｌ−アラニル］−鳳、−フロリン・
フェニルメチルエステルの”Ａ造ニー１−ＣＮ−Ｃカル
ボキシメチル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニ
ル３−Ｌ−アラニル〕−Ｌ −フロリン・フェニルメチ
ルエステル７．０ｐ（１５，０ミリモル）を乾燥テトラ
ヒドロフラン５０ｍｅに溶解して水浴上で冷やし、オキ
サリルクロリド１．５７ｍ１’（１８ミリモル）、次い
でジメチルホルムアミド４滴を加える。（５分後、混合
物を室温で更に１時間攪拌する。混合物を蒸発させ、テ
トラヒドロフラン３０ｍ＋！に再溶解し、溶液を水浴上
で冷やす。溶液を２−フェニル−４−（フェニルメチル
）−５（４Ｈ）−オキサシロン３．９６ｙ（１５，７５
ミリモル）のテトラヒビ０フラン２４ｍｅ水***液に、
５分間に渡って滴下する。トリエチルアミン２．５ｍｅ
（１７，１ミリモル）を加え、混合物を室温で一夜攪
拌する。混合物を濾過してトリエチルアミン塩酸塩をＰ
去し、テトラヒドロフラン溶液を蒸発させ、ピリジン１
６ｒｒｒｅに再溶解する。４−ジメチルアミノピリジン
ｏ、ｏｓｏｒｎｇを加え、溶液を室温で３時間攪拌する
。氷酢酸１６ｍｅを加え、混合物を１００℃で４５分間
加熱する。反応混合物を冷やして減用下に蒸発させ、酢
酸エチルに溶解し、炭酸水素ナトリウム水溶液および希
塩酸で抽出する。酢酸エチル抽出物を蒸発後、シリカゲ
ル（２３０〜４００メツシユ）」二、酢酸エチル／ベン
ゼン（４：６）溶媒系によるクロマトグラフィーに付し
、１−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
−４−フェニルブチル］ −Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ
）カルボニル〕−Ｌ−７ラニル］−Ｌ−７’ロリンリフ
エニルメチルエステル４．９２を得る。
元素分析、ｃ ４０ Ｈ４ｔ Ｎ３０７．０．４２ ｔ
Ｉ２０ として、計算値：Ｃ，７０，３１１；Ｎ、
６．１５％；１１゜６．１７呪、
実測値：Ｃ，７０，３１％；Ｎ、６．１３％；１１゜６
．０８％。
（ｅｌ １− ＣＮ −（３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−
■、−プロリン・−塩酸塩の製造ニー１−（Ｎ−（３−
、（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル） −Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−
■、−アラニル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチルエス
テル１．０ Ｐ ｌ！を水エタ／ ｋ ３０ ｍｅと
ＩＮ塩酸２．２５ ｍｅ Ｉｎ溶解する。パラジウム／
炭素触媒（１０％）０．２００ｙを加え、溶液を水素雰
囲気下、−夜攪拌する。触媒を「去し、溶液を蒸発させ
る。粗生成物０．７００ｙを、以前の小規模反応から得
られた粗生成物０．３００ｙと合し、メタノール中ｒ、
ｌｌ−２０カラム（１インチ×１５インチ）に通す。所
望の生成物を含む分画を合して蒸発させ、水に溶解して
濾過する。清澄な水溶液を凍結乾燥して１−［Ｎ−〔３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル〕−Ｌ−アラニル］−Ｌ−７’ロリン・−塩酸塩ｏ
、ｓｏｏりを得た。［α］？）５ −−５９．６（メタ
ノール中、Ｃ−１，４）、ｍ、ｐ、 ９８〜１３０℃
（分解）。Ｔ１．、Ｃ（シリカゲル、ｎ−ブタノール／
酢酸／水（４：ｔ：ｔ）ＭＬ、＝０．４４゜
元素分析・０２５′１３ＯＮ３°５°！！°０・７５１
１２°として、
計算値：Ｃ，５９，８８％；ＩＩ、６．３３％；Ｎ １
８．３８幅；Ｃｇ、７．０７％、
実測値：Ｃ，５９，８２％、 Ｈ、６，３０％；Ｎ。
８．４２％＝ＣＩ！、６．８５％。
実施例２
ｌ−（Ｎ−［７−アミノ−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソヘプチル］−１，−アラニル］−■、−プロ
リン・二塩酸塩の製造ニー（ａ） Ｎ ２−ベンゾイル
−Ｎ”−［（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｉ、−
リシンの製造ニーＮ６−［（フェニルメトキシ）カルボ
ニル］−１、−リシン１０．０９Ｆ！（３６ミリモル）
の水性ＩＮ水酸化ナトリウム２６ｍｅ水***液に、ベン
ゾイルクロリド５ｍｅ（４３，２ミリモル）と水性４Ｎ
水酸ｆヒナトリウム１０．８ ｍｅを同時（こ５回に分
けて３０分間に渡って添加する。水浴を除き、室温で更
に１．５時間攪拌を続ける。反応混合物を酢酸エチルで
抽出しく抽出物を捨てる）、水性母液を希塩酸で酸性に
し、酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル抽出物を濃縮し
、残？？Ｅを酢酸エチル／′へキサンから結晶ｆヒして
Ｎ２−ベンゾイル−Ｎ６−（（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕−１、−リシン１２゜９ｙを？与る。ｍ、ｐ、
１１０〜１１２℃（１０９°Ｃ）。
（１）） ２−フェニル−４−［４−（［：（フェニル
メトキシ）カルボニル］アミノ］ブチル］−５（４ＩＩ
）−オキサシロンの製造ニー
Ｎ２−ペンソイル−Ｎ６−１：（フェニルメトキシ）カ
ルボニル１−■、−リシン１１．５３ｙ（３０ミリモル
）をテトラヒドロフラン５５＋＋＋ｌ？ｌこ溶解し、水
浴上で攪拌する。この混合物にジシクロへキシルカルボ
ジイミド６．８ｙ（３３ミリモル）のテトラヒドロフラ
ン溶液を、１５分間に渡って滴下する。１時間後水浴を
除き、室温で更に１８時間攪拌ヲ続ける。ジシクロヘキ
シル尿素を戸別し、減圧下にテトラヒドロフラン溶液を
濃縮する。残渣を酢酸エチル−ヘキサンから結晶化して
２−フェニル−４−〔４−ＥＣ（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］アミノ］ブチル］−５（４１１）−オキサシ
ロン９．４ｙを得る。ｍ、ｐ、７ ’２〜７３°Ｃ（６
８℃）。
（ｃｌ １− ［Ｎ −［３−（ベンゾイルアミノ）−
７−（（（フェニルメトキシ）カルボニル１アミ／１−
２−オキソヘプチル］−Ｎ−［：（フェニルメトキシ）
カルボニル］−１，−アラニル］−１、−プロリン・フ
ェニルメチルエステルの製造ニー１−（Ｎ−（カルボキ
シメチル）−Ｎ−４（フェニルメトキシ）カルボニル〕
−１，、−アラニル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチル
エステル（実施例１ｃの生成物）２．８２Ｐ（６ミリモ
ル）をテトラヒドロフラン２０ｍｅに溶解し、溶液を水
浴上で攪拌する。オキサリルクロリド０．６３〃＋ｅ（
７，２ミリモル）、次いでジメチルホルムアミド４滴を
加える。混合物を水浴上で２０分間攪拌後、雰囲気温度
で更）こ１時間攪拌する。減田下に溶媒を除き、残留物
をテトラヒドロフラン１’Ｏｍｅに再溶解し、水浴上で
冷やす。この***液を攪拌しながらこれ１こ、２−フェ
ニル−４−［４−［［（フェニルメトキシ）カルボニル
１アミノ〕ブチル〕−５（４ｔｌ ）−オキサシロン２
．２ｙ（６ミリモル）のテトラヒドロフラン１４ ｍｅ
Ｑ ｍ液１次いてトリエチルアミン０．８５ ｍ（’
（６ミリモル）を加える。水浴を除き、混合物を雰囲
気温度で一夜攪拌する。沈殴したトリエチルアミン塩酸
塩を２戸去し、母液を減圧下１こ濃縮する。これをピリ
ジン６ ｍｅ ｌこ再溶解し、４−ジメチルアミノピリ
ジン０．０３０ｇ１を加えてこの溶液を室温で３時間攪
拌する。酢酸６ ｒｒｒｒを加え、混合物を１０５°Ｃ
で４５分間加熱する。
これを蒸発させ、酢酸エチルに溶解し、水、希塩酸およ
び炭酸水素すｌ−１ｊウム水溶液で洗う。溶媒を蒸発後
、柑生成物３．８ｙをシリカゲル２３Ｏｙ上、酢酸エチ
ル−ヘキサン（４：３）、次いテ酢酸エチル−ヘキサン
（２：１）溶離剤によるクロマトグラフィー（こ付し、
１−［：Ｎ−１：３−（ベンゾイルアミノ）−７−［［
（フェニルメトキシ）カルボニルコアミノ１−２−オキ
ソヘプチル〕−Ｎ−［（フェニルメトキシ）カルボニル
１− Ｉ−−アラニル〕−Ｌ−プロリン・フェニルメチ
ルエステル１．８ｇＩを得る。
（ｄ） １− ［Ｎ −［７−アミノ−３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソヘプチル］−Ｌ−アラニル）−
Ｉ、−プロリン・二塩酸朧の製造ニー１−［Ｎ−［３−
（ベンゾイルアミノ）−７−〔〔（フェニルメトキシ）
カルボニル〕アミノ］２−オキソヘプチル］ −Ｎ−（
（フェニルメトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル］
−Ｌ −フロリン・フェニルメチルエステル１．３ ｙ
（１，６ミリモル）を、エタノール７５ｍｅと水性ＩＮ
塩酸５ｍｅに溶解する。１０％パラジウム／炭素触媒０
．４５０りを加え、混合物を常圧で一夜水素化する。触
媒を戸去し、溶液を減圧に蒸発させる。残渣を水に溶解
し、凍結乾燥する。凍結乾燥物をエーテルで処理し、１
−［Ｎ−１ニア−アミノ−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソペプチル］−１−−アラニル〕−■、−プロ
リン塩酸塩０．６ｙを得た。ｍ 、ｐ ’。
２−
８０〜１５５°Ｃ；〔α〕 −５０℃（メタノ１）
−
−ル中、ｃ＝１．１ ） ；Ｒ（０，０９（シリカゲル
上、ｎ−ブタノール／酢酸／水（４：１：１））。
元素分析、Ｃ２２■１３２Ｎ４０５・２１１Ｃ／ 、１
．５１−１２０として、
計算値：Ｃ，４９，６３＜；ＩＩ、７．００％；Ｎ。
１０．５２％；Ｃ７７，１３，５５％、実測値：Ｃ，４
９，６３呪、Ｈ，６，８２％；Ｎ。
１０．４８％；Ｃ／’ 、１３．３６％。
実施例３
ｌ−ＣＮ−４３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソヘ
プチル）−Ｌ−アラニル〕−■・−プロリン・−塩酸塩
の製造ニー
（ａｌＮ−ベンゾイル−１）、１□−ノルロイシンの製
造り、１．−フルロイシン３’１．３ｇ（３００ミリモ
ル）を２Ｎ水酸化ナトリウム１５０ ｎ＋／に溶解し、
水浴上で撹拌しながら２Ｎ水酸化ナトリウム１５０ｍ１
とベンゾイル゛クロリ′ド３ Ｂ、３ｍｌ （３３０ミ
リモル）を３０分間に渡って加える。水浴を除き、１゜
５時間後、混合物をエーテルで抽出する。水性部分を２
Ｎ塩酸で酸性にし、結晶ｆｃｔｐ取してＮ−ベンゾイル
−１）、Ｌ−ノルロイシン６８．９ｇを得る。
１ｎｐ１３１〜１３３℃（１２５℃）。
（ｂ）４−ブチル−２−フェニル−５（４ＩＩ ）−オ
キサシロンの製造ニー
水浴上テトラヒドロフラン３０９ｍ１にＮ−ベンゾイル
−１’）、Ｌ−ノルロイシン４０グ（１７０ミリモル）
を、攪拌しながら溶解する。この混合物にジシクロへキ
シルカルボジイミド３８．５２１ｉ’（１８７ミリモル
）のテトラヒドロフラン１９５ ｍｌ溶液を、１５分間
に渡って滴下害る。水浴を除き、室温で史に１８時間階
拌を続ける。ジシクロヘキシル尿素をｒ去し、減圧下に
テトラヒドロフラン溶液を濃縮する。残渣３１．７５’
をシリカゲル上、ヘキサン：エーテル（２：ｌ）で精製
し、４−ブチル−２−フェニル−５（４１１）−オキサ
シロン３２．１９を得る。
（Ｃ１ｌ−ＣＮ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソヘプチル）−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）リルボニ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−■、−プロリンやフェニルメチ
ルエステル
１−ＣＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−（（フェニルメ
トキシ）カルボニル）、−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリ
ン・フェニルメチルエステル（実Ｍｉ例−１ ｃの生成
物）１．４１ｇ（３ミＩＪモル）のテトラヒドロフラン
１０ｒｎｌ俗［を氷．浴上で冷やす。撹拌しながらオキ
サリルクロリド０．３２ｍ／（３．７ミリモル）、次い
でジメチルホルムアミド４滴を加える。混合物を水浴上
、２ （１分間、次いで室温で１時間攪拌する。これを
減圧下に蒸発させ、テトラヒドロフラン５−に再溶解し
、水浴上で冷やす。４−ブチル−２−フェニル−５ （
４ １１ ）−オキサシロン０．６５ＦＣ３ミリモル
）のテトラヒドロフラン５ｍｌ***液、次いでトリエチ
ルアミン０．４３ｍｌ（３、１ミリモル）を滴下する。
この混合物を雰囲気温度で一夜攪拌する。トリエチルア
ミン塩酸塩をＦ去後、テトラヒドロフラン溶液を減化ド
に濃縮する。残留物をシリ、ジン３−に再溶解し、 。
４−ジメチルアミノピリジン０．０１！Ｉｌｌを加えて
混合物を室温で３時間攪拌する。酢酸３ｍｌを加え、混
合物を１００℃で４０分間加熱する。これを蒸発させ、
酢酸エチルに再溶解し、水、飽和炭酸水素ナトリカーム
溶液、希塩酸および水で洗う。蒸発後、残留物をシリカ
ゲル上、酢酸エチル：ベンゼン（４ ：６）溶媒系によ
るクロマトグラフィーに付し、１−１ｍＮ−Ｃ３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−、ｔキンヘプチル）−Ｎ−（
（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−
■、−プロリン・フェニルメチルエステル０．８９を得
ル。
（ｄｌｌ−ＣＮ−１１３−（ベンゾイルアミノ）−２−
ｔ−ｔ−ソヘプチル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン
・−塩酸塩の製造ニー
１−ＣＮ−１：３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
ヘプチル）−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル）
−１、−アラニル〕−■、−プロリン・フェニルメチル
エステル０．９６！ｉ’（１，５ミＩＪモル）をエタノ
ール７５ ｍｌに溶解する。ＩＮ塩酸２ ｍｌ、次いで
１０％パラジウム／炭素触媒０．２００ ｇを加える。
この溶液を水素雰囲気Ｆに一夜攪拌する。触媒を戸去し
、エタノール溶液を蒸発させ、残渣を水に溶解し、凍結
乾燥して１−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソヘプチル］−１、−アラニル〕−ｘ、−プロリン
・−塩酸塩０．６２グを得た。ｍ、ｐ、８６〜１２３℃
ｉ Ｃ”）１）３−６２．９″′（メタノール中、ｃ
１．０５）；Ｒ（０，５７（シリカゲル上、■１−ブ
タノール／酢酸／水（４：ｌ：ｌ））。
元素分析、Ｃ２２１１３□Ｎ３０５・ＩＩＣノー２ｆ１
２０として、計算値：Ｃ，５３，８５％；鳳１，７．４
０％ＨＮ。
８．５７％ｉ（Ｊ、７．２３％、
実測値：Ｃ，５３，８５％；ＩＩ、７．２０％、Ｎ。
８．７３％；（Ｊ、７．２９％。
実施例４
１−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−
４−（３−ピリジニル）ブチル）−１、−アラニル）−
Ｉ、−プロリン・二塩酸塩の製造ニー（ａ） ２− （
ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリンニル）−２−プ
ロペン酸の’Ｍ造： −２−フェニル−４−（３−ピリ
ジニルメチレン） −５（４ＩＩ ）−オキサシロン３
ｇ（１２ミリモル）〔グリフイス（Ｇｒｉｆｆｉｔｈ）
ら：ザ・ジャーナル・オブ・オーガニック拳ケミストリ
ー（Ｊ。
Ｏｒｇ、 Ｃｈｅｍ、）第２９巻２６５９頁参照〕を、
酢ｍ２４ｒｎｌと水性０．５Ｎ塩＠ １５０ ｍｌに溶
解する。
この混合物を室温で一夜４作拌する。これを蒸発させ、
無水エタノールから再蒸発させる。これをテトラヒドロ
フランで処理し、許過して固体を無水エタノールで再度
処理し、２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジ
ニル）−２−プロペン酸２．８グを得る。ｍ、ｐ、２１
５〜２１６−Ｃ（２０３”Ｃ）。
（１）ｌ ２− （ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピ
リジニル）−２−プロパン酸の製ｍ： −２−（ベンゾ
イルアミノ）−３−（３−ピリジニル）−２−プロペン
酸１４ｉｉ１（、ｉ６ミリモル）を水５００ｍ１にｍ解
し、１０％パラジウム／炭素触媒１．８７を用いて一夜
水素化する。触媒を１戸去し、反応混合物を蒸発させて
歩容用： （１００ｍｌ ）に濃縮し、凍結乾燥して生
成物１３．１ｇを得る。
この凍結乾燥物質を無水エタノール−エーテル混合物で
処理し、泥過して２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３
−ピリジニル）−２−プロパン酸１２７を得る。Ｉｌｌ
、ｐ、９９〜１１５℃。
（Ｃ１１−ＣＮ −Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−（３−ピリジニル）ブチル〕−Ｎ−〔（フ
ェニルメトキシ）カルボニル〕−１−−アラニル］−Ｌ
−プロリン・フェニルメチルエステルの製造ニー
１−１ｍＮ−Ｃカルボキシメチル）−Ｎ−Ｃ（フェニル
メトキシ）カルボニル］−Ｌ−アラニル〕−■、−プロ
リン・フェニルメチルエステル（ｌ施例ＩＣの生成物）
６．５ｌｌ（１３，１ミリモル）を、テトラヒドロフラ
ン２０ｍ１に溶解し、溶液を水浴上で攪拌する。これに
オキサリルクロリド、次いてジメチルホルムアミド４滴
を加える。混合物を水浴」−１２０分間Ｉｆ２袢後、雰
囲気温度で史に１時間ロア拝する。溶媒を減圧下に除き
、残渣をテトラヒドロフラン２０ｍ１に再溶解する。
２−（ベンゾイルアミノ）−３−（３−ピリジニル）−
２−プロパンｉｆｆ ４ ｇ（１３ミＩＪモル）ヲテト
ラヒドロフラン４５ｍ１に懸濁し、水浴上て攪Ｊ’ｌ’
、 Ｌなからトリエチルアミン１．９６＋＋＋／！（１
４ミリモル）とジシクロへキシルカルボジイミド２．９
６Ｐ （１４ミＩＪモル）を加える。混合物を室温で一
夜攪拌し、濾過してｒ液を蒸発乾個する。残留物をテト
ラヒドロフラン３０ｍ１に溶解し、水浴−ヒで攪拌する
。この溶液に、前記１−ＣＮ−（カルボキシメチル）−
Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル） −１−−ア
ラニル） −Ｌ −７’ロリン・フ工ニルメチルエステ
ル・酸クロリドのテトラヒビ０フ９フ２０
９ｍｌ （ １ ３．６ ミリモル）を加え、混合物を
室温で一ＩＩ ｉｆｆ拌する。これを濾過してトリエチ
ルアミン塩竣塩を除く。Ｐ液を減圧下に蒸発させ、ピリ
ジ７ １ ５ ｍｌに再溶解し、４−ジメチルアミノピ
リジン０．０６５ｙを加えて混合物を室温で３時間攪拌
する。酢酸１６ｍ／を加え、混合物を１００℃で４５分
間加熱する。これを蒸発させ、酢酸エチルに再溶解し、
炭酸水素ナトリウム水溶液および水で洗う。蒸発後、酢
酸エチル抽出物をシリカゲル上、酢酸エチル溶離剤によ
るクロマトグラフィーに付し、１−ＣＮ−１１３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−（３−ピリジニル
）ブチル〕−Ｎ−Ｃ （フェニルメトキシ）カルボニル
３ − Ｉ− −アラニル）−Ｌ−プロリン・フェニル
メチルエステル３．３１を得る。
（ｄｌ ｌ − Ｃ Ｎ − Ｃ ３ − （ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−（３−ピリジニル）ブチ
ル〕−■。
−アラニル）−Ｌ−プロリン・二塩酸塩の製造ニー前記
Ｃ項記載のフェニルメチルエステル生成物２、６ ９
（ ３．８ ４ミリモル）をエタノール７５ｒｎｌに溶
解し、水性ｌＮ塩！！ｌｉ’８ｍ／、次いで１０％パラ
ジウム／炭素触媒０．６７を加える。１６時間水素化後
、触媒０．５７を追加して更に６時間水素化を続ける。
混合物を濾過し、蒸発させ、前記Ｃ項記載のエステル生
成物０．８２を水素化することにより１１トられた同様
の反応生成物を合する。水素化生成物を、水中Ｌｌｌ−
２０上、クロマトグラフィーに付し、均質な生成物を得
る。この物質の水溶液を水性Ｉｔ塩ｆｌｌ ３ ｍｌで
処理し、溶液を凍結乾燥して１−ＣＮ−［３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−（３−ピリジニル）ブ
チル〕−Ｌ−アラニル）−１、−プロリン・二塩酸塩１
．０ｇを得た。＋ｎ．ｐ， １ ２０ 〜ｉ ３５ Ｌ
：； ［α〕，”−−５５．５°（メタノール中、ｃ
＝ １．１ ） ； １ｔＥ０．１１ （シリカゲル」
二、ｎ−ブタノール／酢酸／水（４：ｌ：１））。
元素分析、Ｃ２４■１２８Ｎ４０５・２１１Ｃノ・２■
２（）として、計算値：Ｃ，５１．３５％ｉｌｌ，５．
７５％ｉ Ｎ。
９、９８％；ＣＪ，１２．６３％、
実測値：Ｃ，５１．３５％； Ｉｔ 、 ５． ８４％
；Ｎ。
９、９６％； ＣＪ， １ ２．８ ４％。
実施例５
ｌ−（Ｎ−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−４−（４−ヒ
ドロキシフェニル）−２−オキソブチル］−１、−アラ
ニル〕−Ｌ−プロリン・−塩酸塩の製造ニー
（ａ）２−フェニル−４−０４−（フェニルメトキシ）
フェニル〕メチル） − ５ − （ ４ ■）−オキ
サシロンの製造ニー
水浴」二、０．５Ｎ水酸化ナトリウム８１□，ｔと水８
１ ｍｌに、０−ベンジル−１・−チロシン１１．Ｏｇ
（４０、５ミリモル）を、強く攪拌しながら溶解する。
この混合物（等ｊＮ部分５個）に、ベンゾイルクロリド
５２４／、ＩＮ水酸化ナトリウム４５．ｍｌおよび更に
水４００ｍ１全晴を２５分間に渡って添加する。水浴を
除き、室を晶で２時間反応させる。混合物を酢酸エチル
で２同抽出する。水性部分を許過してＩＮ塩酸で酸性に
し、結晶をＰ取してＮ−ベンゾイル−０−ベンジル−し
−チロシン１２．９ｙを得る。ｍ．Ｐ．１ ６ ６ 〜
１ ６ ８℃（１６２℃）。
このＮ−ベンゾイル−〇ーベンジルーＬーチロシン１２
．７６ｙ（３５ミリモル）を乾燥テトラヒドロフラン５
０ｍ１に、水浴上攪拌しながら溶解する。これにジシク
ロへキシルカルボジイミド７。７９Ｃ３７．４ミリモル
）とテトラヒドロフラン１８ｍ／の混合物を滴丁する。
２０分後、水浴を除き、室温で一夜反応を進行させる。
ジシクロヘキシル尿素を戸去し、Ｆ液を濃縮乾個する。
粗生成物をエーテル／ヘキサンから結晶化して２−フェ
ニル−４−０４−（フェニルメトキシ）フェニル〕メチ
ル） −５ （ ４ １１ ）−オキサシロン１ ０．
２ ６ ９を得る。ｍ．ｐ．８ ５ 〜８ ７℃（８
３℃）。
（１）ｌ １ − Ｃへ−〔３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−（４−（フェニルメトキシ）フェニ
ルコブチル）−Ｎ − Ｃ ’＜フェニルメトキシ）カ
ルボニル］−１、−アラニル〕− Ｌ− プロリン・フ
ェニルメチルエステルのｔ造ニー
１−ＣＮ−（カルボキシメチル）−Ｎ−Ｃ（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−１，−−７’
ロリン・フェニルメチルエステル（実施例１ｃの生成物
）２．８２ｇ（６ミリモル）を、テトラヒドロフラン２
０ｍ１に溶解し、溶液を水浴上で４ｆ／拌する。オキサ
リルクロリド０．６３ｍｌ （７，２ミリモル）、次い
てジメチルホルムアミド４滴を添ＩＪＩＩ スＺｒ。１
１（’、 合Ｑ’Ａ ’；＝ ７ｋ 浴上テ２０ 分間
１ｅ） ｊ’ｔ’後、′δ囲気温度で更に１時間Ｈ’７
＋＝ｆする。溶媒を減［［三Ｆに除いて残留物をテト
ラヒドロ７ラン１０＋＋＋／に７１Ｊ溶解し、水浴上で
冷やす。この***ｔ１１ｊを１ｑ拝しなからこれに、２
−フェニル−４−［４−（フェニルメトキシ）フェニル
］メチル〕−５（４Ｉｆ ） −オキサシロン２．１４
！２（６ミリモル）のテトラヒドロフラン４０ ｍｅ
Ｒｉπ液を１１（１える。トリエチルアミン０．８４
ｍｅ （６ミＩＪモル）を加え、全反応を通して更に必
要計のトリエチルアミンを加えることにより塩基性環境
を保持する。混合物を雰囲気ｌｒ：ｒ度で一夜樽拌する
。これを沖過してＩ／ｉ液を蒸発させ、ピリジン７ｍｌ
に再溶解する。４−ジメチルアミノピリジン０．０３０
！ｉｌ！を加え、混合物を室温で３時間４１’／袢する
。酢酸７ ｎ１７’を加え、混合物を１００℃で４５分
間加熱する。これを蒸発させて残渣を酢酸エチルに再溶
解し、飽和炭酸水素ナトリウムおよび希塩酸で洗う。中
性の酢酸エチル抽出物を蒸発させ、シリカゲル３００ｇ
上、酢酸エチル：ヘンセン（６，５： ３．５ ）溶媒
系を用いるクロマトクラフィーに付し、ｌ−［Ｎ−［３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−Ｃ４−（フ
ェニルメトキン）フェニル〕フチルＪ−Ｎ−［（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕−１、−アラニル〕−１、−
フロリン−フェニルメチルエステル２．’ｌヲ得る。
（ｃ＋ １− ＣＮ −Ｃ３−（ヘンシイルアミノ）−
４−（４−ヒドロキンフェニル）−２−オキソブチル〕
−Ｌ−アラニルＪ−ｒ、 −フロリン・−塩酸塩の製造
ニー
Ｊ：Ａｅｌ）項記載のエステル生成物１．８ Ｆ （２
，２６ミリモル）をエタノール１５０ ｍｅ （水性Ｉ
Ｎ塩酸３、５ ｍｌ含有）に溶解する。１０％パラジウ
ム／炭素触媒ｏ、 ｓ ｏ ｏ ｙを加え、溶液を水素
雰囲気ドに一夜↑（７袢する。これを蒸発させ、水に溶
解して凍結乾燥して１−［Ｎ−［３−（ベンゾイルアミ
ノ）−４−（４−ヒドロキシフェニル−２−オキソブチ
ル〕−Ｌ−アラニル〕−ｆ−−フロリン・−塩・ｐ２塩
を得た。ｍ、ｐ、１１８〜１５０℃；〔α〕菖２−−６
３．１°（メタノール中、’ ＝ １．０７ ） ；
Ｒ１０，４７（シリカゲル−Ｉ−１ｎ−ブタノール／酢
］雷／水（４：１：１））。
元素分析、Ｃ２，■２９Ｎ３０６＠■Ｃ１・Ｉ２０とし
て、計算値：Ｃ，５７，４２％；１１，６．１６％；へ
。
８．０４％；Ｃノ、６７８％、
実測鎖：Ｃ，５７，４２％；ＩＩ 、 ６．０３％、Ｎ
。
８．０４％；Ｃ，Ｉ２，７．１１％。
実施例６〜６２
前記実施例１〜３および５の操作に従って下記■欄に示
すペプチドエステル体を処理し、１１欄に示すカルボキ
シメチルペプチドエステルを得る。
これをその能クロリドに変換して更に１１［欄に示すオ
キサシロンと反応させて１ｖ欄に示すＮ−保護エステル
生成物を得る。次いでＮ−保護基とエステル基を除き、
１り。か水素であるＶ欄に示す最終生成物を得た（各生
成物の置換基を表１に示す）。
■欄 １１欄
Ｉｌｌ欄 ０
■欄
ｃ＝ｏ ｏ ■欄
（
ｉｌ
Ｃ＝０
２
実施例２０．３６〜３９と４１のＮζ、保護基、実施例
４３と４４の１（３保護基および実Ｍｔｉ例４９．５０
と５２〜５５の１（５保護基は合成の最終］二程のとき
に脱離させる。実施例５７〜６２に示すＲ６エステル基
は脱離させない。
ノリリｉＱ −Ｒ１−−竺？
−Ｉｔ３− − Ｘ−一一−−−−一〜実施例
”１ ｉｔ２′施例
艮、 １ζ２１ζ３（１３０）
１り３Ｘ
ＣＩ Ｉ（Ｃｌ−１３） ２
・ 実施例６３
１−ＣＮ−［（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル］−Ｌ−アラニル）−Ｌ−
プロリン・−塩酸塩の製造ニー（ａｌ （Ｓ ） −３
−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン・
臭化水素酸塩の製造ニーＣ３）−Ｃ３−クロロ−２−オ
キソ−１−（フェニルメチル）フロビル〕カルバミン酸
フェニルメチルエステル５１．４７を、酢１１１（２５
２ｍｌおよび酢酸中３．４５Ｎ臭化水素３４８ｍ１の混
合物に溶解し、室温で１．５時間保持する。反応混合物
を減圧Ｆに濃縮し、エーテルで沈殿させ、（Ｓ）−３−
アミ／−１−クロロ−４−フェニル−２−ブタノン・臭
化水素酸塩３６．６７を得る。ｍ、ｐ、（１７５℃）１
７７〜１７９℃。
（ｂｌ （Ｓ ）−さ−〔３−クロロ−２−オキソ−１
−（フェニルメチル）プロピル〕ベンズアミドの製造−
一
（Ｓ）−３−アミノ−１−クロロ−４−フェニル−２−
ブタノン・臭化水素酸塩３６．３ｙ（１３０，３ミリモ
ル）を、乾燥テトラヒドロフラン５２０−とトリエチル
アミン１８．２ｍ／（１３０，３ミリモル）に、１０分
間に渡って攪拌しながら懸濁する。混合物を水浴上に置
き、ベンゾイルクロリド１５．２ｍ／、次いで炭酸水素
ナトリウム１０．９５ｇを加える。５分後、水浴を除き
、混合物を室温で１．５時間保持する。反応混合物を減
圧Ｆに濃縮し、残渣を水性メタノール（１０％水）１０
００ｒｎ１！に吸収させる。沈殿をｐ果し、メタノール
で洗い、（Ｓ）−Ｎ−Ｃ３−クロロ−２−オキソ−１−
（フェニルメチル）プロピル〕ベンズアミド２５゜３９
を得る。ｍ、ｐ、 （１６０℃）１７０〜１７２℃分解
）、〔α３’Ａ３−−１２９°（ジメチルホルムアミド
中、Ｃ＝１．７）。
（ｃ） ｌ−ＣＮ −（（Ｓ ） −３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｌ−ア
ラニル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエス
テルの製造−一
アルゴン雰囲気下、ジメチルホルムアミド５０ｍ１に、
■、−アラニルーＩ・−プロリン・１，１−ジメチルエ
チルエステル２．４２ｆ（１０：：ＩＪモル）、炭酸水
素ナトリウム０．８４（ｌおよび（Ｓ）−Ｎ−〔３−ク
ロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕
ベンズアミド３．０１ｙを混合して室温で−Ｃｋ攪拌す
る。反応混合物を減圧下、その原容晴の約半分に濃縮し
、残留物を酢酸エチルに吸収させ、飽和炭酸水素すＩ−
ＩＪウムで洗い、粗生成物２．２５ｇを得る。この物質
を酢酸エチル：メタノール（９５：５）に吸収させ、シ
リカゲルカラム１３５ノに適用して酢酸エチル：メタノ
ール（９５：５）で溶離し、１−ｃＮ−＋：（ｓ）−３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル
・１，１−ジメチルエチルエステル０．８６０ｙを得る
。
（ｄｌｌ−（Ｎ−Ｃ（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−１、ーアラニル
）＋Ｌープロリン・−塩宴塩の製造ニー酢酸中１．５Ｎ
塩酸溶液１０ｍ／に、１−Ｃ Ｎ − Ｃ（Ｓ）−３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル）−１−アラニル〕−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチ
ルエチルエステル０．７４０ｙ（１．４６ミｌＪモル）
を溶解し、室温で３０分間保持する。これを濃縮し、水
に溶解して濾過し、凍結乾燥して１−（Ｎ−（Ｓ）−３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・−塩酸塩０。
６００ｆＩを得た。ｍ．ｐ，８３ 〜１ ６ ３℃；〔
α〕２５・Ｉ）
−１０９ （メタノール中、Ｃ ＝ １．０ ４ ）
ｉ Ｒ４０．６（シリカゲル上、ブタノール／酢酸／
水（４：１：１））。
元素分析、Ｃ２５■２９Ｎ３０５・ＩＩｃノ弓．６５１
Ｉ２０として、計算値：Ｃ，５７．９９％；ＩＩ，６．
４８％；Ｎ。
８、１ ２ ％ ； Ｃノ．６．８５ ％、実測値：
Ｃ，５７．９９％；Ｈ，６．３９％＋Ｎ。
８、０ ９％ ； Ｃノ，６．９５ ％。
実施例６４
（Ｓ）−１−１ｍＮ２−［３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕−１・−リシル〕−
Ｌ−プロリン・二塩噴塩の製造二一ｆａｌｌ −ＣＮ’
［（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｎ２
−［（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−リシルク
ー１フープロリン・１．１−ジメチルエチルエステルの
製ａニー
アルゴン雰囲気Ｆ１氷浴」二のジメチルホルムアミド２
５ｍ１に、Ｎ” ［（１，１−ジメチルエトキシ）カル
ボニル：］−Ｎ２−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル
〕−■・−リシン９５１７とヒドロキシベンゾトリアゾ
ール３．８２５ｇを、攪拌しなから溶解する。これに１
、−プロリン−１，１−ジメチルエチルエステル４．４
９５’、次いでＮ、Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン２
．２ ｍｌとジシクロへキシルカルボジイミド５．１５
ｇを加える。１５分後、水浴を除き、室温で６５時間反
応を進行させる。減圧■にジメチルホルムアミドを除く
。残留物を酢酸エチルに吸収させ、ジシクロヘキシル尿
素をＵ別する。ｐ液をｌＯ％硫俊水素カリウムと飽和炭
酸水素ナトリウムで洗って中↑１１″にする。粗生成物
１３゜２６９−をシリカゲルカラム上、酢酸エチル：ヘ
キサン（２：１）で溶離して精製し、１−［Ｎ６−１ｍ
（１，■−ジメチルエトキシ）カルボニル：］−Ｎ２−
〔（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−リシル〕−
Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエチルエステル１３．
０５’を得る。
（１）ｌ（Ｓ）−１−１：Ｎ２−［３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ６−Ｃ
（１，１−ジメチルエトキシ）カルボニル］−Ｌ−リソ
ル］ −Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエチルエステ
ルの製造ニー
」−記（１１項のエステル生成物をエタノール中、１０
％パラジウム／炭素触媒で還元し １−〔Ｎ６−〔１，
■−ジメチルエトキシ）カルボニル］ −Ｌ −リンル
１−ｔ、−プロリン−１，１−ジメチルエチルエステル
ルムアミド４ ０ ｍｅに溶ｉｌｌし、（Ｓ）−Ｎ−１
：３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニルメチル）フ
ロビル〕ベンズアミド（実施例６３１〕の生成物）３、
０１！９および炭酸水素ナトリウム０．８４０Ｆで処理
する。室温で１８時間攪拌後、反応混合物を減圧下に濃
縮し、酢酸エチルに加え、飽和炭酸水素ナトリウムで洗
う。粗生成物７．０７をシリカゲルカラム上、酢酸エチ
ル＝１％メタノールテ溶離して精製し、（Ｓ）−１−１
ｍＮ２（３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−
フェニルブチル］ −Ｎ６−Ｃ （ １．１−ジメチル
エトキシ）カルボニルクー１，−リンル〕−ｒ・−プロ
リン・１．１−ジメチルエチルエステル１、７Ｆを得る
。
（ｃｌ（Ｓ）−１−（Ｎ２（３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル］ − ｒ． −リ
シル］−Ｌ−プロリン・二塩酸塩の製造ニー上記（１）
）項のエステル生成物１．６７と１．５Ｎ塩１り：酢酸
２０ｍｌを、室温で３０分間処理し、製縮乾個し、エー
テルで処理して固体を形成せしめ、粗生成物１．３７ｇ
を得る。この物質を水に加え、ミリボアで濾過して凍結
乾燥し、生成物１．２８９を得る。生成物を、水中Ｌ１
１ー２０カラム上、史に精製して（Ｓ）−１−ＣＮ２−
Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニ
ルブチル」−Ｌ−リシル） − １−−プロリン・二塩
ｊＲ塩０． ７ ４ ０９ヲ得り。ｍ，ｐ，１ ２ ０
〜１ ８ ０ ’Ｃ ； Ｃ”〕ｌ）５＝−８４、８°
（メタノール中、ｃ ＝ １．０ ５ ） ； Ｒ（０
．６１（０．９において痕跡）（シリカゲル」−、クロ
ロホルム／メタノール／酢酸（３８％）（６０：４０：
２０））。
元素分析、０２８Ｆ１３６Ｎ４０５・２１１Ｃノ．３■
２０として、計算値：Ｃ．５２．９８％ｉ ＩＮ， ６
．９ ８％；Ｎ。
８、８３％； Ｃ．、／！， １ １．１ ７％、実測
値：Ｃ，５２．９８％；ＩＩ，６．９３％ｉＮ。
８６６％；Ｃノ，１１．３１％。
実施例６５
Ｎ−［Ｎ−Ｃ［＜５）−３−＜ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル〕−１，−アラニル〕−
Ｎ−シクロへキシルグリシン・モノ塩酸塩の製造ニー
ａ）Ｎ−シクロへキシルグリシン・１．１−ジメチルエ
チルエステル（７）製造ニー
シクロヘキシルアミン（７０，３５，ｔ’）および重炭
酸ナトリウム（１２，９２）を２００ ｍｅの無水エタ
ノールに、水浴中攪拌しながら懸Ｔ蜀する。これにブロ
モ酢酸 １．１−ジメチルエチルエステル２ ０、 ７
８ ｍｅ ）を滴下する。水浴を取外す。室ｌＡＡで
２４時間後、反応混合物を濃縮乾固し、クロロホルムに
入れ、水洗する。粗生成物（４２））をシリカゲルにて
酢酸エチル／ヘキサン（２：１）で溶離するクロマトグ
ラフィーに付し、２７．４９のＮ−シクロへキシルグリ
シン・１．１−ジメチルエチルエステルを得る。
ｂ）Ｎ−シクロへキシル−Ｎ−〔Ｎ−［ （フェニルメ
トキシ）カルボニル〕ーＬーアラニル〕グリシン・１．
１−ジメチルエチルニスｆｔしのｉ造ニーＮ−Ｃ（フェ
ニルメトキシ）カルボニル−アラニン（４．４６Ｆ）、
Ｎ−シクロヘキシルグリシン・１．１−ジメチルエチル
エステルＪしく４．２６ｇ）、ヒドロキシベンゾトリア
ソー／Ｉ／ （ ３．０ ６ ９）、シンクロへキシル
カルボジイミド（４．１２））およびトリエチルアミン
（２．８ｍｅ）を、４ ０ ｍｅのジメチルホルムアミ
ド中室温で２０時ｔｕｌ ｆｔ２ ４’ｌ≧する。次い
で、反応混合物を減圧濃縮し，酢酸エチルに入れ、ジシ
クロヘキシル尿素を沖去し、ｒ液をｌＯ％重硫酸カリウ
ムおよび飽和重炭酸す） ＩＪウムて中和洗浄して、５
．９ｙの粗生成物を得る。
エーテル／ヘキサンより晶出して、３，９７！ｌ’のＮ
−シクロへキシル−Ｎ （ Ｎ−Ｃ （ フェニルｌ
）キシ）カルボニル）−Ｌ−アラニル〕グリシン・１
、１−ジメチルエチルエステルを得る。ｍ，ｐ， １
０ ４〜１０５°。
ｃ）’Ｎ−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−シクロへキシルクリ
シン・１，１−ジメチルエチルエステル造−一
上記（ｂ３のエステル生成物（３．９ｙ）をパラジウム
／炭素触媒（１０％、７００＃Ｉｇ）を具備するメタノ
ールに入れ、水素雰囲気下４時間攪拌する。
反応混合物を汲過し，濃縮乾固して２．６５ｙの粗製Ｎ
−（Ｌ−アラニル）−Ｎ−シクロへキシルグリシン・１
，】−ジメチルエチルエステルを得る。
ｄ） Ｎ−Ｃ Ｎ−［ ｃ． （ｓ）−３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチルレＪ−
１、−アラニルシーＮ−シクロへキシルクリシン・１。
１−ジメチルエチルエステルの製造ニー上記（ｃ）の粗
エステル生成物（、２．６ｆ）、重炭酸ナトリウム（７
６４１＋Ｉｙ）および実施例６３ｆｂ：ｌの（ｓ）−Ｎ
−［３−クロロ−２−オキソー１−．（フェニルメチル
）プロピル〕ベンサミド（２．７５！／）を、２ ５
ｍｅのジメチルホルムアミドに２０時間攪拌する。反応
混合物を濃縮乾固し、酢酸エチルに入れ、飽和炭酸ナト
リウムで洗って４．７７の粗生成物を得る。シリカゲル
カラムにて酢酸エチル／メタノール（９９：１）で溶離
して精製を行い、１、５９ノＮ−ＣＮ−Ｃ ［−、 （
ｓ）−３−（ヘンシイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル］−■、−アラニルシーＮ−シクロへキシ
ルグリシン・１、１−ジメチルエチルエステルヲ得る。
ｅ） Ｎ−（１’ｌ（、（。（、Ｓ）−３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル３−Ｌ
−アラニルシーＮ−シクロへキシルグリシン・モノ塩酸
塩の製造；−
上記（ｄ）のエステル生成物（５００−））を５番Ｉｌ
ｅの１．５Ｎ−塩酸／酢酸で３０分間処理し、次いで室
温で濃縮乾固する。粗生成物をメタノールに入れ、Ｌｌ
ｌ−２０カラムにて精製し、４１３町の生成物を得る。
これをアセトニトリル／エーテル中で半結晶質とし一Ｎ
７［Ｎ−ｃｃ（ｓ）−３−＜ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｌ−アラニル）−Ｎ−
シクロへキシルグリシン・モノ塩酸塩を得る。ｍ．Ｐ．
１５４−１５７。
（１３２°）、〔α］２３＝− ６ ７． ４°（Ｃ＝
１．３５、メ１）
タノール）。Ｒｆ＝０．６０（少量不純分０．９２）（
シリカゲル、クロロホルム／メタノール／濃アンモニア
−３０：１０：２）。
元素分析（Ｃ２８１１３５Ｎ３０５・ＩＩＧ、 、１１
２０として）計算値：Ｃ６１，３５、ｔｔ５，９９−
Ｎ７．６７、Ｃｚ６．４７
実測値：Ｃ６１，０８、ＩＩ５，７９、Ｎ７６５、Ｃ１
６，４６
実施例６６
Ｎ−１Ｎ−＝＜５）−３−＜ペンソイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル」、−Ｌ−アラニル］−Ｎ
−フェニルグリシン・モノ塩ｍｋｈの製造ニー
ａ） Ｎ−フェニルグリシン・１．１−ジメチルエチ
ルエステルの製造ニー
エーテル（ｌ ＯＱ ｍｅｌ’ｌ のトリエチルアミ
ン（１１，２５り、０．１１モル）およびアニリン（９
３り、０．１０モル）の溶液を、アルゴン雰囲気下水浴
中０°に冷却する。これにブロモ酢酸・１．１−ジメチ
ルエチルエステル（１８ｙ、０．０９３モル）を３０分
にわたって添加する。得られる／ｌｊ！合物を００で１
時間攪拌し、次いで室ン晶に加温し、−晩攪拌する。溶
液を濾過し、エーテルでリンスし、ｒ液を濃縮して６．
９７の黄色油状物を得る。１（「−０，６，０，７（シ
リツノケル、酢酸エチル）。ｌ−１） Ｓ−１にて溶離
剤としてヘキサン／酢酸エチル（７：３）を用いるクロ
マトグラフィーに伺し、２．３７のＮ−フェニルクリシ
ン・１．１−ジメチルエチルエステルを淡７１シ色液体
で得る。＋ｔｒ 、、 ０．７ （シリツノケル、ｆ’
ｉｉ酸エチル）。
１））Ｎ−フェニル−Ｎ−［Ｎ−［、（フェニルメトキ
ン）カルホニル］−Ｌ−アラニルＪグリシン１．１−ジ
メチルエチルエステルの’Ｊｌ 造： −乾燥テトラヒ
ドロフラン（５０１１Ｉｅ）中ノＮ−Ｃ（フェニルメト
キシカリウ
ン（２８ｙ、１２．７１ｎモル）の溶液を、アルゴン下
トライアイスーエタノール浴中て冷却する。これにＮ−
メチルモ／ｌｚホリ／（１，２８ｆｉ’、１２．７ ｍ
モル）およびイソブチルクロロホルメート（１，７３り
、１２．７ ｍモル）を加える。２０分後、Ｎ−フェニ
ルグリシン・１，１−ジメチルエチルエステル（３，７
！／、１２．７ｍモル）を加える。得られる混合物を一
２０°で１時間、次いで室温で一晩攪拌する。混合物を
酢酸エチルおよびＩＮ−塩酸間に分配する。有機層をＩ
Ｎ−塩酸および１０％重炭酸す） ＩＪウムて連続的に
洗い、乾燥（＋ｖ１ｇｓＯ４’） ｌ、、濃縮する。Ｉ
、Ｐ Ｓ −１にて酢酸エチル／ヘキサン（３：１−１
：１）の勾配で溶離するクロマトグラフィーに伺し、４
．０ｇのＮ−フェニル−Ｎ［Ｎ−〔−（フェニルメトキ
シ）カルボニル］ −１−−アラニルコグリシン・１．
１−ジメチルエチルエステルを透明油状物で得る。ｌｔ
ｒ ’４０．４ （シリカゲル、酢酸エチル）。
ｃ）Ｎ−（１、−アラニル）−Ｎ−フェニルクリシン
１．１−ジメチルエチルエステルの製造ニー上記（ｂ）
ノエステル住成物（４，Ｏｙ、９．７ｍモル）のエタノ
ール（１２５ｍｅ ）溶液および１０％パラジウム／炭
素触媒を、水素流下１８時間攪拌する。溶液を濾過し、
濃縮し、酢酸エチルに溶解し、ＩＮ−塩酸で抽出する。
水性層を重炭酸ナトリウムで塩基性となるまで処理し、
酢酸エチルで抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を乾燥
ｔ Ｍｇ Ｓ ０４）し、濃縮して１．３７のＮ−（Ｌ
−アラニル）−Ｎ−フェニルクリシン・１．１−’；メ
チルエチルエステルを白色固体で得る。１Ｌｆ−０，５
２（少年スポット０．６４’）（シリカゲル、酢酸エチ
ル／メタノール−１：１）。
ｄ）Ｎ−ＣＮ−ＣＣ（ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル−１−１・−アラニ
ル〕−Ｎ−フェニルグリシン・１，１−ジメチルエチル
エステルの製造： −
乾燥ジメチルホルムアミド中の、実施例６３（１）ｊの
（Ｓ）−Ｎ−〔３−クロロ−２−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）プロピル〕ベンザミド（１，４Ｖ。
４．７ｍモル）およびＮ−（■−−アラニル）−Ｎ−フ
ェニルグリシン・１．１−’）メチルエチルエステル（
１，３ｖ、４．７ｍモル）の攪拌溶液に、重炭酸ナトリ
ウム（０，３８／、４．７ ｍモル）および沃化ナトリ
ウム（０，７ｇ、４．７ｍモル）を加える。室ｌ晶で一
晩攪拌後、混合物を濃縮し、酢酸エチルに溶解し、諷過
する。ρ液を１０％重炭酸ナトリウムで洗い、乾燥（Ｍ
ｇＳＯ３）シ、濃縮して黄色油状物とする。ｒ、 ｐ
ｓ −ｉにて酢酸エチル／ヘキザン（１：１）→酢酸エ
チルの勾配でクロマトグラフィーに付し、１．８ｙのＮ
−（Ｎ−ＣＣ（ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチルＪ−Ｌ−アラニル〕−Ｎ−
フェニルグリシン・１．１−ジメチルエチルエステルヲ
得る。
Ｒｆ＝０．３４（シリカゲル、酢酸エチル）。
ｅ）Ｎ−ＣＮ−１：ｕｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル） −１゜−アラニ
ル〕−Ｎ−フェニルグリシン・モノ塩酸塩の製造ニー
塩酸／酢酸（１，７７Ｎ、１７．０．ｅ”ｌ中の」−記
（（１）のエステル生成物（１，６ｒ、２．９ｍモル）
の溶液を、室温で３０分間攪拌する。溶液を濃縮し、残
・渣をエーテルでトリチュレートして淡黄色固体を得る
。メタノール／エーテルより再結晶して、０．８４ｙノ
Ｎ−ＣＮ−４：Ｃ（ｓ）−３−（へ７ゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｎ−フェニルグリシン・モノ塩酸塩を白色結晶固体で得
る。ｍ、Ｐ、１４７〜１５９゜（分解）。Ｒ［〜０．８
（シリカゲル、ブタノール／酢酸／水＝１：１：ｌ）’
。〔α〕Ｄ＝ １２．７°（Ｃ二１．５、メタノール
）。
元素分析（０２８１１２９Ｎ３０５４ＩＣｅ・０．６５
１１２０として）
計算値：Ｃ６２，７７、ＩＩ ５．８９、Ｎ７．８４、
Ｃｒ６．６２
実測値：Ｃ６２，７７、ＩＩ５．７０、Ｎ７．８４、Ｃ
１６，１２
実施例６７
（ｓ）−１−ＣＮ−ＣＣ３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル」−Ｎ−メ＋ ／ｌ／
−Ｔ−−アラニル’］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製
造ニー
ａ’）Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−
アラニンの製造ニー
■、−アラニン（８９，１ｙ、１モル）を２Ｎ−水酸化
ナトリウム（５０’Ｏｍｌりに溶解し、０°に冷却する
。これにベンジルクロロホルメート（２０４，５り、１
．２モル）および４Ｎ−水酸化ナトリウム（２ｓ Ｏ−
ｅ ）を１時間にわたって同時に滴下する。
反応混合物を一晩攪拌（Ｏｏから室温）し、酢酸エチル
（５００ｍｅ×２）で洗う。水性部を６Ｎ−塩酸でＰＩ
Ｉ２，０に酸性化し、酢酸エチル（６００ｍｅ×３）で
抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎａ２５Ｏ
４） Ｌ−１回転エバポレータで濃縮し、固体残渣を石
油エーテルでトリチュレートして１９４．０ｙのＮ＝［
）（フェニルメトキシ）カルボニル）−Ｌ−アラニンを
白色固体で得る。
ｂ） Ｎ−メチル−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カル
ボニルｊ Ｌ−アラニンの製造ニーテトラヒドロフラ
ン（２５Ｑｍｅ）中のＮ−［（フェニルメトキシ）カル
ボニル〕−Ｌ−アラニン（２２，３Ｖ、０．１モル）お
よび沃化メチル（５０、ＩＩＩ、０．８モル）の冷（０
°）溶液に、注意深く穏かに攪拌しながら水素化ナトリ
？ム懸濁液（１４，２５Ｖ、０．３モル）を加える。懸
濁液を窒素雰囲気下−晩攪拌（θ°−室温）シ、これを
飽和重炭酸ナトリウム（２００ｍｅ ）にゆっくりと注
ぎ、酢酸エチルｆ ３００ 、ｅ ）で希釈し、各層を
分離する。有機層を再度飽和重炭酸ナトリウムで抽出す
る。集めた水性層をｌθ％重硫酸カリウムでＰＨ２，０
に酸性化し、酢酸エチルで抽出する。集めた酢酸エチル
抽出物を乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）シ、減圧濃縮して暗色油
状残渣（２３，Ｏｖ）とする。
この粗製酸をエーテル（１５０ｍｅ ）中のジシクロヘ
キシルアミン（２０−）で処理する。得られる粗ジシク
ロヘキシルアミン塩ヲ集めｔ ３７．、０： ！／）、
クロロホルム／エーテルより再結晶しく３５．０ｇ）、
ＩＮ−Ｌ−塩酸／酢酸エチル間に分配して酸に逆変換し
て淡黄色油状物を得、これを静置して晶出させる（１７
．４９）。
酢酸エチル７石１′＋１１エーテルより再結晶（１１，
２））して、４．０７のＮ−メチル−Ｎ−〔（フェニル
メトキシ）カルボニル〕−１、−アラニンを白色結晶生
成物で得る。ｍ、ｐ、 ６５〜６６．５°、（αｊ１１
＝−３１，１°（Ｃ＝２、酢酸）。
Ｃ）１−ＣＮ−メチル−Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カ
ルボニル］−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン・１．１−
ジメチルエチルエステルの製造ニー蒸留テトラヒドロフ
ラン（５０，Ｚ）中のＮ−メチル−Ｎ−（（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕Ｌ−アラニン（４７４り、２０ｍ
モル）の溶液に、Ｌ−プロ１リン・１，１−ジメチルエ
チルエステル（３，４２ｆ、２０１ｎモル）、ヒドロキ
シベンゾトリアゾール水和物（３，０６ｙ、２０ｍモル
）およびジシクロへキシルカルボジイミド（４，１２ｇ
、２００１モル）を加える。反応混合物を一晩攪拌し、
沈殿したジシクロヘキシル尿素をｒ去し、Ｅ液を濃縮す
る。残渣を酢酸エチルＩ ５０ ｍｅ ）に溶解し、飽
和重炭酸ナトリウム（２回）、１０％重硫酸カリウム（
２回）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）
シ、濃縮して６．４７の１−〔Ｎ−メチル−Ｎ−ＣＣフ
ェニルメトキシ）カルボニル〕−■、−アラニル］−Ｌ
−プロリン・１．１−ジメチルエチルエステルを油状残
渣で得る。
ｄ）１−（Ｎ−メチル−Ｉ、−アラニル） −ｒ−−プ
ロリン １，１−ジメチルエチルエステルの製造： −
エタノール（９５％、１５０ ｍｅ ）中の上記（ｃ）
ノエステル生成物４６．４ Ｆ、 １６．４ｍモル）お
よび０．８ｇの１０％パラジウム／炭素触媒のｄ４！合
物を、大気圧で一晩水素添加する。触媒をｒ過して除去
し、ｐ液を蒸発させる。得られる油状残渣を高減圧下乾
燥して固化せしめ、油状固体残渣（３８り）とする。エ
ーテルでトリチュレートして、１．５１の１−（Ｎ−メ
チル−１，−アラニル）−１，−プロリン １．１−ジ
メチルエチルエステル・モノ塩酸塩を白色固体で得る。
Ｒｆ＝０．４４Ｆソリ力ゲル。
２０％メタノール／クロロホルム）。〔ａ二、２５ ＝
１）
−１０２，１°（Ｃ−２、酢酸）。
エーテルＥ液より２．３ｇの１−（Ｎ−メチル−[-butoxycarbonyl, benzyl,
Includes benzhydryl, trityl, etc., and nitro (for guanidinyl). The protecting group is removed, for example, by hydrogenation, treatment with an acid or other known methods of achieving completion of the reaction. The ester products of the invention [I] in which R6 is lower alkyl, benzyl or benzhydryl can be converted to vL6 by chemical treatment such as treatment with sodium hydroxide in aqueous dioxane or with trimethylsilyl bromide.
A product [I] in which is hydrogen can be obtained. Further, a benzyl or benzhydryl ester group can be reduced by treatment with hydrogen, for example, in the presence of a palladium/carbon catalyst to obtain a product [I] in which Rs is hydrogen. 1 The compound [I] is the peptide compound [I] in the various reactions described above.
V) or (Vl], or haloacetylamino acid (
Alternatively, it can be obtained by using a single compound having the ester group in the structure of imino acid) ester [X]. Such ester compounds include peptides [IV] or [VI] in which R6 is hydrogen, or N of haloacetylamino acid (or imino acid) ester [X].
- treating the atom with an acid halide, such as a protective atom, and combining the protected compound with the formula; Ai, □ and Ai18
has the same meaning as above] A compound represented by the above is reacted in the presence of a base. It can then be obtained by removing the N-protecting group by a method such as treatment with an acid or hydrogenation.
The 0 1 ester [T] can also be obtained by treating the product [■] in which R6 is hydrogen with a molar excess of the compound [X■1]. The stellate body [I] is 1 (a product in which 6 is hydrogen [N],
It can be obtained by treating with a molar excess of a compound represented by the formula: [wherein, □-(2□ and R23 have the same meanings as above]. R6 is -C)I ((JI2-OH ) 2 or thing [I
] is a product [I] in which R6 is hydrogen, and the formula. Alternatively, a molar excess of a compound of the formula: [wherein r'rot has the same meaning as defined above] is subjected to a coupling treatment (in the presence of a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide) to remove the hydroxy protecting group. 11). Ester products of the invention where R6 is lower alkyl [1
] is a conventional esterification treatment of a carboxylic acid compound, ie, a compound CI in which It6 is hydrogen. For example, it can be obtained from the carboxylic acid compound by treatment with an alkyl halide of the formula: It6-halo or an alcohol of the formula: R6-OH. The peptide ester intermediate [IV) and [■] are
It can be manufactured as follows. Amino acid (or imino acid) ester where R6 is, for example, benzyl [■]
hydrochloride of the formula: [wherein Prot represents a protecting group such as -C-0-C(CII3)3. 1 (and R1 has the same meaning as above). This reaction is preferably carried out in the presence of a coupling agent such as dicyclohexylcarbodiimide.
- the protecting group is removed by treatment with, for example, trifluoroacetic acid
By carrying out j2 jglE, the peptide ester intermediate [1■] and (Vll can be obtained. The haloacetylamino acid (or imino acid) ester intermediate [X] is converted into the amino acid (or imino acid) ester [■
] and a haloacetyl halide represented by the formula: [In the formula, halo has the same meaning as above]. The compound [I] of the present invention in which R7 is an amine can be obtained by reducing the corresponding compound CI in which R7 is an azide. In the structure of the formula [I], a preferable compound [I] regarding the peptide moiety is As follows: k is hydrogen, straight chain or branched (lower) having 1 to 4 carbon atoms
Alkyl or phenyl; Rt is hydrogen, straight chain or branched (lower) alkyl having 1 to 4 carbon atoms, CF3, -(C112)r-NH3 (■ (7□□□ 11 11 or = (C112)2 -C-Nl12 (However, when k is a group other than hydrogen, Rt is hydrogen); R, i hydrogen, cyclohexyl or phenyl; 1 -(CH2)2-C-NII2; R6 is hydrogen, number of carbon atoms 1 to 4 linear or branched (lower) alkyl, alkali metal salts, 0
0 Iζ23 is a straight chain or branched chain with 1 to 4 carbon atoms (lower grade)
Alkyl, especially -C(C113)3; □ is hydrogen, straight chain or branched (low @) alkyl having 1 to 4 carbon atoms or cyclohexyl; 1 (□8 is straight chain or Branched (lower) alkyl or phenyl; 1ζ is a straight chain or branched (lower) alkyl having 1 to 4 carbon atoms, especially 1-C(CI-13)3; R7 is hydrogen; R7 is hydroxy; R7 is 10-(lower alkyl) (lower alkyl is a linear or branched group having 1 to 4 carbon atoms): or 2, R13 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo,
fluoro or hydroxy); thyloxy or 2-naphthyloxy (m is oll or 2, 13 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio,
chloro, bromo, fluoro or hydroxy); R7 is -S-(lower alkyl) (lower alkyl is a straight chain or branched group having 1 to 4 carbon atoms); methylthio, chloro, bromo, fluoro or hydroxy); 1( 8 10-(lower alkyl) (lower alkyl is a straight chain or branched group having 1 to 4 carbon atoms); 1 or 2.R1
3 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro or hydroxy); (8 is -S-(lower alkyl) (lower alkyl is a linear or branched group having 1 to 4 carbon atoms); 1 or 2. Tsubasa 1
3 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro or hydroxy); R9 caffeyl, 2-hydroxyphenylmata is 4-hydroxyphenyl; Rlo is both 1, fluoro or chloro; -Y-R□6 (Y is oxygen or sulfur, ≮□6
is a straight-chain or branched (lower) alkyl having 1 to 4 carbon atoms, if, < is an unsubstituted 5- to 6-membered cyclic group composed of two 16 groups, or one or more Substituted 5-6i cyclic group in which the ring-forming carbon atom has a methyl or dimethyl substituent); R11, R'11, R12 1 and 1
'12 is hydrogen, or '11 is phenyl, 2
-hydroxyphenyl or 4-hydroxyphenyl,
"11.1 (Compound [I] in which 12 and lζ'12 are hydrogen; in the structure of formula [I], the most preferred compound CI regarding the peptide moiety) is listed below. ll2CCII2 1 -N---- C-COOI 笥. 1(L) [1 ■ R is hydrogen or methyl; R1 is hydrogen, methyl or -(C■l2)4NiI2,
In particular, methyl (however, when the group is a group other than hydrogen, R1 is hydrogen); R6 is hydrogen, a linear or branched (lower) alkyl having 1 to 4 carbon atoms, or an alkali gold salt; 1 (4cacyclohexyl); or phenyl; R7 is hydrogen, cyclohexyl, 2 having 1 to 4 carbon atoms, R13 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro or hydroxy), especially R7 is hydrogen; 2; Compound [T]. Preferred compounds regarding the keto moiety in the structure of formula [■] [
■] are listed below. or 2, 14 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro or hydroxy), especially phenyl; A compound [■] where R14 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro or hydroxy, and r is an integer of 1 to 4), especially (benzyl). A compound of the present invention [I] where k6 is hydrogen. forms salts with various inorganic or organic acids. Non-toxic, pharmacologically acceptable salts are preferred, but other salts are also useful for isolating or purifying the product. Such pharmacologically acceptable salts include recreational salts such as sodium, potassium or lithium, alkaline earth gold salts such as calcium or magnesium, arginine,
Includes salts derived from amino acids such as lysine and the like. Such a salt can be obtained by reacting the acid type compound of the present invention with a base supplying the desired ion in a salt-precipitating medium or by reacting the reaction in an aqueous medium and freeze-drying the compound. . Similarly, the compounds of the present invention, particularly the compounds CI in which R6 is an ester group, form salts with various inorganic or organic acids. Although such salts are preferably non-toxic and pharmacologically acceptable salts as described above, other salts are also useful for isolating or purifying the product. Such pharmacologically acceptable salts include salts with hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, maleic acid, and the like. This salt can be obtained by reacting the product with an equivalent amount of acid in a salt-precipitating medium. As mentioned above, in the molecule of the compound [I] of the present invention, (an asymmetric center exists in the keto moiety in the molecule. In this way, the compound of the present invention CI) may exist as a diastereomer or a mixture thereof. Racemic compounds, enantiomers or diastereomers can be used as starting materials in the process. When diastereomeric compounds are prepared, the products can be separated by conventional chromatography or fractional crystallization methods. The compound [I] of the present invention in which the imino acid ring is monosubstituted exhibits cis-trans isomerism.The configuration of the final product depends on the configuration of the 7, R8, and R9 substituents in the starting material [■]. The compound [I] of the present invention and its pharmacologically acceptable salts are antihypertensive agents.These compounds inhibit the conversion of the decapeptide angiotensin I to angiotensin n, and therefore, the angiotensin-related It is useful for reducing or alleviating sexual hypertension. Angiotensin I is produced by the action of fermented renin on angiotensinogen and blood pseudoglobulin. Angiotensin ■ is converted to angiotensin H by angiotensin converting enzyme (Act>). Angiotensin is an active substance that increases blood pressure and has been implicated as a substance responsible for various types of hypertension in various mammals (e.g., humans). and decreases the production of the blood pressure increasing active substance angiotensin H (renin) by mediating the angiotensin △ △ △ △ -in system.In this way, a composition containing one compound (or a mixture) of the present invention is administered. This can reduce angiotensin-dependent hypersensitivity in hypertensive mammals (e.g., humans). For lowering blood pressure, about 0.1 to 100 mg (preferably about 1 to 5 o*
+y) /Kq (body@) Based on the 7-day dosage, it is appropriate to administer this once a day, preferably in 2 to 4 divided doses. The active substance is preferably administered orally, but may also be administered parenterally, such as subcutaneously, intramuscularly, intravenously or intraperitoneally. The compound of the present invention can also be formulated in combination with a diuretic for the treatment of hypertension. A drug comprising a compound of the present invention in combination with a diuretic can be administered to a mammal in need of the drug at a dosage of 30 to 600 mg, preferably about 30 to 330 mg, of the compound of the present invention per day and a diuretic of 15 to 300 mg per day.
g, preferably from about 15 to 200 mg. Examples of diuretics contemplated for use in combination with the compounds of the invention include thiazide diuretics such as chlorothiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflumethiazide, pendroflumethiazide, methyclothiazide, trichloromethiazide, polythiazide or benzene Thiazide. and ethacrynic acid, ticlinafene, chlorthalidone, furosemide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride, spironolactone and salts of these compounds. For use in lowering blood pressure, the compounds of the invention can be formulated into compositions such as tablets, capsules or elixirs for oral administration, or as sterile solutions or suspensions for parenteral administration. The compound [T] of the invention may be contained in a unit dosage form consistent with accepted pharmaceutical practice from about 10 to
500 mg in a physiologically acceptable vehicle, carrier, excipient, binder, preservative, stabilizer, flavoring agent, etc. The amount of active substance in these compositions or medicaments should be such that the required dosage as described above will be administered. Compound [I] is enkephalinase (enkephalinase).
1nase) has suppressive activity and is useful as an analgesic. Therefore, by administering a composition containing one or more mixtures of Compound [I] or its pharmacologically acceptable salts, the suffering of mammals can be alleviated. Active compound 0.1-10100t
n preferably about 1 to 50 mg)/9 (body weight) once per day, preferably 2 to 9 times per day, based on a 7-day administration needle.
The desired analgesic activity is achieved by administering in 4 16 divided doses. Although the compositions are preferably administered orally, they may also be administered parenterally, such as subcutaneously. Next, a method for producing a preferred compound of the present invention will be specifically explained with reference to Examples. i, tl-20 is pharma-ma
Sephadex chromatography gel commercially available from Cia Fine Chemicals. In addition, in the examples, temperature (°C) may be simply expressed as "o". Example 1 Preparation of 1,-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-L-alanyl]-L-proline-narate salt (al E,-alanyl- Production of L-proline phenylmethyl ester/I)-toluene sulfonate
=[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl] -L
-Ara''-7310,7p, L-furo IJ 7-phenyl methyl ester hydrochloride 1'M396.2y, dicyclohexylcarbodiimide 338.6p, hydroxybenzotriazole hydrate 251.5y, diisopropylethylamine 285,7me and tetrahydro 7
Rough 5000 me OOC and add dicyclohexylcarbodiimide laal. ), stirred at 1 G overnight at room temperature. The reaction mixture is filtered and concentrated. The residue was dissolved in 4000 m (!) of ethyl acetate and washed with 5% sodium hydrogen carbonate (2000+++ (!X 2 times), 5% potassium hydrogen sulfate (2000+++ l?X 2), and water. The ethyl acetate layer was dried (magnesium sulfate). ), and the residue was dissolved in 3000 me of diethyl ether and left overnight at 0°C.The mixture was filtered twice and the r solution was concentrated to give crude N-[(1,,1-dimethylethoxy). carbonyl]-L-alanyl-L-proline phenylmethyl ester 620 f7 fil. N-((1,1-dimethylethoxy)carbonyl)-t
, -alanyl-1, -proline phenylmethyl ester 275y was cooled on a water bath and treated with 50 (ll++) cold trifluoroacetic acid (freshly distilled) under an atmosphere of alcon.
+e and stir for 1 hour at room temperature. The mixture is concentrated under reduced pressure and azeotroped twice with toluene. 1-Lifluoroacetate (oil) was dissolved in 500 η+l'l of ether, stirred, and p-toluenesulfonic acid elongated (1
6000m1 of ether! Treat slowly with solution. Collect the generated precipitate. Solid with methanol 100
0+++f! Treat with ether 4000me and cool. The generated precipitate was collected and dried to obtain L-alanyl-1,-proIJ7.phenylmethylester.p-
Toluenesulfonate 30057 is obtained. m, p, 15
6~158℃+1)) 1- CN -C2-(1,,
l-dimethylethoxy)-2-oxoethyl] -'L
Production of -C(phenylmethoxy)carbonyl 1-L-alanyl]-1-proline phenyl methyl ester [--7 la = Rou T, -florin phenyl l f
/l/ester/p-toluenesulponate 32.1
A mixture of B (72 mmol), tert-butyl bromoacetate 14-2F (72 mmol), triethylamine 20.1 me (144 mmol) and tetrahydro7rane 290 me. Stir with AA for 72 hours. Benzyl chloroformate 2.4rneC87,8miIJ
mo/l/) and triethylamine 12.5 + f' (8
7.8 mmol) and the mixture is stirred overnight. The reaction product is evaporated and partitioned between water and ethyl acetate. The ethyl acetate solution was washed with dilute hydrochloric acid and then water, and the ethyl acetate solution was evaporated and chromatographed on silica gel (230-400 mesh) using an ethyl acetate/hexane (1:1) solvent thread (pressure 10 psi). 1-[:N-(2-(1,1-dimethylethoxy)-
2-oxoethyl] -N-C('71nylmethoxy)
Carbonyl 1-1, -7 la=/1/]-L-proline phenylmethyl ester 19.52 is obtained. (c) 1-[N-(carboxymethyl)-N-[
(Phenylmethoxy)carbonyl']-1,-alanyl]-L-proline phenylmethyl ester production notice
: - 1-[N-[2-(1,1-dimethylethoxy)-2-
Oxoethyl] -N-C(phenylmethquin)carbonyl] -L-alanyl] -1,,, -Florin phenylmethyl ester 18P (34, a mmol) was dissolved in 50 me of trifluoroacetic acid, and 1.5 mmol was dissolved at room temperature. Leave it for a while. The mixture was evaporated and diluted with chloroform/methanol/
Filtered through a small column of 200p silica gel using acetic acid (9,6:0.2:0.2) solvent mixture;
1-[N-(carboxymethyl)-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L -T ranyl] -1--
11.4 of florin phenylmethyl ester is obtained. (all-[N-13-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl)-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanyl]-Otori, -Florin
Dry 7.0 p (15.0 mmol) of phenyl methyl ester (1-CN-C carboxymethyl)-N-((phenylmethoxy) carbonyl 3-L-alanyl)-L-florin phenyl methyl ester. Dissolve in 50 me of tetrahydrofuran and cool on a water bath, add 1.57 ml (18 mmol) of oxalyl chloride and then 4 drops of dimethylformamide. (After 5 minutes, the mixture is stirred for a further 1 hour at room temperature. The mixture is evaporated and Redissolve in 30m+! of tetrahydrofuran and cool the solution on a water bath.
millimoles) of tetrahydrofuran 24me water-cooled solution,
Drip over 5 minutes. Triethylamine 2.5me
(17.1 mmol) is added and the mixture is stirred at room temperature overnight. Filter the mixture to remove triethylamine hydrochloride.
and evaporate the tetrahydrofuran solution, pyridine 1
Redissolve in 6rrre. 4-dimethylaminopyridine is added and the solution is stirred at room temperature for 3 hours. 16me of glacial acetic acid is added and the mixture is heated to 100° C. for 45 minutes. The reaction mixture is cooled and evaporated under reduced pressure, dissolved in ethyl acetate and extracted with aqueous sodium bicarbonate solution and dilute hydrochloric acid. After evaporation of the ethyl acetate extract, it was chromatographed on silica gel (230-400 mesh) and ethyl acetate/benzene (4:6) solvent system to obtain 1-[N-[3-(benzoylamino)-2]. -Oxo-4-phenylbutyl]-N-C(phenylmethoxy)carbonyl]-L-7ranyl]-L-7'lolinrifhenyl methyl ester 4.92 is obtained. Elemental analysis, c 40 H4t N307.0.42 t
As I20, calculated value: C, 70, 311; N,
6.15%; 11°6.17 Curse, Actual value: C, 70, 31%; N, 6.13%; 11°6
．． 08%. (el 1- CN -(3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl]-L-alanyl]-
■Production of -proline-hydrochloride 1-(N-(3-
, (benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl) -N-C(phenylmethoxy)carbonyl]-
■, -alanyl]-L-proline phenylmethyl ester 1.0 P l! Dissolve in 30 me of water and 2.25 me of hydrochloric acid. palladium/
0.200y of carbon catalyst (10%) is added and the solution is stirred under hydrogen atmosphere overnight. The catalyst is removed and the solution is evaporated. 0.700y of the crude product is combined with 0.300y of the crude product obtained from the previous small-scale reaction,
Pass through a ll-20 column (1 inch x 15 inches). Fractions containing the desired product are combined, evaporated, dissolved in water and filtered. Freeze-dry the clear aqueous solution to obtain 1-[N-[3
-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-L-alanyl]-L-7'loline -hydrochloride o
, I got a great deal. [α]? )5 --59.6 (C-1,4 in methanol), m, p, 98-130°C
(Disassembly). T1. , C (silica gel, n-butanol/
Acetic acid/water (4:t:t) ML, = 0.44° Elemental analysis 025'13ON3°5°! ! °0・751
Assuming 12°, calculated value: C, 59.88%; II, 6.33%; N 1
8.38 width; Cg, 7.07%; actual value: C, 59,82%; H, 6,30%; N. 8.42% = CI! , 6.85%. Example 2 l-(N-[7-amino-3-(benzoylamino)-
Preparation of 2-oxoheptyl]-1,-alanyl]-■,-proline dihydrochloride (a) N2-benzoyl-N''-[(phenylmethoxy)carbonyl]-I,-
Production of lysine N6-[(phenylmethoxy)carbonyl]-1, -lysine 10.09F! (36 mmol)
In a water-cooled solution of aqueous IN sodium hydroxide 26me, benzoyl chloride 5me (43.2 mmol) and aqueous 4N
Simultaneously add 10.8 me of arsenic hydroxide (in 5 portions over 30 minutes). Remove the water bath and continue stirring at room temperature for an additional 1.5 hours. Extract the reaction mixture with ethyl acetate. (discard), acidify the aqueous mother liquor with dilute hydrochloric acid and extract with ethyl acetate. Concentrate the ethyl acetate extract and leave the residue? ? E is crystallized from ethyl acetate/'hexane to give N2-benzoyl-N6-((phenylmethoxy)carbonyl)-1,-lysine 12°9y. m, p,
110-112°C (109°C). (1)) 2-phenyl-4-[4-([:(phenylmethoxy)carbonyl]amino]butyl]-5(4II
)-Preparation of oxacylone N2-Pensoyl-N6-1: (phenylmethoxy)carbonyl 1-■, -Lysine 11.53y (30 mmol) was added to 55+++l of tetrahydrofuran. Dissolve and stir on a water bath. A solution of dicyclohexylcarbodiimide 6.8y (33 mmol) in tetrahydrofuran is added dropwise to this mixture over 15 minutes. After 1 hour, remove the water bath and continue stirring at room temperature for an additional 18 hours. The dicyclohexyl urea is separated and the tetrahydrofuran solution is concentrated under reduced pressure. The residue is crystallized from ethyl acetate-hexane to give 2-phenyl-4-[4-EC(phenylmethoxy)carbonyl]amino]butyl]-5(411)-oxacilone 9.4y. m, p, 7'2~73°C (6
8℃). (cl 1- [N-[3-(benzoylamino)-
7-(((phenylmethoxy)carbonyl 1-amino/1-
2-oxoheptyl]-N-[: (phenylmethoxy)
Carbonyl]-1,-alanyl]-1,-proline phenylmethyl ester production 1-(N-(carboxymethyl)-N-4(phenylmethoxy)carbonyl)
-1,,-alanyl]-L-proline phenylmethyl ester (product of Example 1c) 2.82P (6 mmol) are dissolved in 20 me of tetrahydrofuran and the solution is stirred on a water bath. Oxalyl chloride 0.63〃+e(
7.2 mmol) and then 4 drops of dimethylformamide. The mixture is stirred for 20 minutes on a water bath and then for an additional hour at ambient temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is redissolved in tetrahydrofuran 1'Ome and cooled on a water bath. While stirring the cold solution, add 2-phenyl-4-[4-[[(phenylmethoxy)carbonyl1amino]butyl]-5(4tl)-oxacylon 2.
．． 2y (6 mmol) of tetrahydrofuran 14 me
Q m solution 1 then triethylamine 0.85 m ('
(6 mmol) is added. Remove the water bath and stir the mixture at ambient temperature overnight. Two portions of the precipitated triethylamine hydrochloride are removed, and the mother liquor is concentrated once under reduced pressure. This was redissolved in 6 mel of pyridine, 0.030 g 1 of 4-dimethylaminopyridine was added, and the solution was stirred at room temperature for 3 hours. Add 6 rrrr of acetic acid and heat the mixture to 105°C.
Heat for 45 minutes. This is evaporated, dissolved in ethyl acetate and washed with water, dilute hydrochloric acid and aqueous sodium bicarbonate solution. After evaporation of the solvent, 3.8 y of the product was chromatographed on 23 y of silica gel with ethyl acetate-hexane (4:3) and then ethyl theacetate-hexane (2:1) as eluents.
1-[:N-1:3-(benzoylamino)-7-[[
(Phenylmethoxy)carbonylcoamino 1-2-oxoheptyl]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl 1-I--alanyl]-L-proline phenylmethyl ester (1.8 gI) is obtained. (d) 1-[N-[7-amino-3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl]-L-alanyl)-
I, - Production of proline dihydrochloride 1-[N-[3-
(benzoylamino)-7-[[(phenylmethoxy)
carbonyl]amino]2-oxoheptyl] -N-(
(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanyl]
-L-Florin phenylmethyl ester 1.3 y
(1,6 mmol) in ethanol 75me and aqueous IN
Dissolve in hydrochloric acid 5me. 10% palladium/carbon catalyst 0
．． 450 liters are added and the mixture is hydrogenated at normal pressure overnight. The catalyst is removed and the solution is evaporated under reduced pressure. The residue is dissolved in water and lyophilized. The lyophilizate was treated with ether and 1
-[N-1 nia-amino-3-(benzoylamino)-
0.6y of 2-oxopeptyl]-1-alanyl]-■,-proline hydrochloride was obtained. m, p'. 2- 80~155°C; [α] -50°C (methano 1)
R (0,09 (on silica gel, n-butanol/acetic acid/water (4:1:1)). Elemental analysis, C22■132N405・211C/, 1
．． 51-120, Calculated value: C, 49, 63 <; II, 7.00%; N. 10.52%; C77,13,55%, actual value: C,4
9,63 curses, H, 6,82%; N. 10.48%; C/', 13.36%. Example 3 Production of l-CN-43-(benzoylamino)-2-oxoheptyl)-L-alanyl]-■.-proline-hydrochloride Production of alN-benzoyl-1, 1□-norleucine ri, 1. - 1.3 g (300 mmol) of fluleucine 3' was dissolved in 150 n+/ of 2N sodium hydroxide,
150ml of 2N sodium hydroxide while stirring on a water bath.
and 3 ml (330 mmol) of benzoyl chloride 3B were added over 30 minutes. The water bath was removed and after 1.5 hours the mixture was extracted with ether. Water-based part 2
The mixture was acidified with N-hydrochloric acid and fctp crystals were collected to obtain 68.9 g of N-benzoyl-1) and L-norleucine. 1np 131-133°C (125°C). (b) Preparation of 4-butyl-2-phenyl-5(4II)-oxacylone N-benzoyl-1'), L-norleucine 40 g (170 mmol) were added to 309 ml of tetrahydrofuran on a water bath.
Dissolve while stirring. A solution of 38.521 i' (187 mmol) of dicyclohexylcarbodiimide in 195 ml of tetrahydrofuran is added dropwise to this mixture over a period of 15 minutes. Remove the water bath and continue stirring at room temperature for 18 hours. Dicyclohexylurea is removed and the tetrahydrofuran solution is concentrated under reduced pressure. Residue 31.75'
is purified on silica gel with hexane:ether (2:l) to give 32.19 of 4-butyl-2-phenyl-5(411)-oxacylone. (C1l-CN-[3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl)-N-C(phenylmethoxy)lilbonyl]-L-alanyl]-■, -proline and phenylmethyl ester 1-CN-(carboxymethyl) -N-((phenylmethoxy)carbonyl), -L-alanyl]-L-proline phenylmethyl ester (product of Example-1 c) 1.41 g (3 mmol) of tetrahydrofuran 10rnl ice. Cool on the bath. While stirring, add 0.32 m/(3.7 mmol) of oxalyl chloride and then 4 drops of dimethylformamide. The mixture is stirred on a water bath for 1 minute and then for 1 hour at room temperature. It is evaporated under reduced pressure, redissolved in tetrahydrofuran and cooled on a water bath. 4-Butyl-2-phenyl-5 (
A cold solution of 0.65 FC (4 11 )-oxacilone (3 mmol) in 5 ml of tetrahydrofuran is added dropwise, followed by 0.43 ml (3.1 mmol) of triethylamine. The mixture is stirred at ambient temperature overnight. After removing triethylamine hydrochloride from F, the tetrahydrofuran solution is concentrated to a reduced volume. The residue was redissolved in silicate 3-. 4-dimethylaminopyridine 0.01! Ill is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. 3 ml of acetic acid are added and the mixture is heated at 100° C. for 40 minutes. Evaporate this
Redissolve in ethyl acetate and wash with water, saturated sodium bicarbonate solution, dilute hydrochloric acid and water. After evaporation, the residue was chromatographed on silica gel in an ethyl acetate:benzene (4:6) solvent system to yield 1-1 mN-C3-(benzoylamino)-2-,tquinheptyl)-N-(
(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanyl]-
(2) -Proline phenylmethyl ester 0.89 was obtained. (dll-CN-113-(benzoylamino)-2-
Preparation of t-t-soheptyl]-L-alanyl]-L-proline hydrochloride 1-CN-1:3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl)-N-C(phenylmethoxy)carbonyl)
-1, -alanyl] -■, -proline phenylmethyl ester 0.96! Dissolve i' (1,5 mmol) in 75 ml of ethanol. Add 2 ml of IN hydrochloric acid and then 0.200 g of 10% palladium/carbon catalyst. The solution is stirred in a hydrogen atmosphere F overnight. The catalyst was removed, the ethanol solution was evaporated, the residue was dissolved in water and lyophilized to give 1-[N-[3-(benzoylamino)-2-
0.62 g of oxoheptyl]-1,-alanyl]-x,-proline hydrochloride was obtained. m, p, 86-123℃
i C") 1) 3-62.9"' (in methanol, c
1.05); R(0,57 (on silica gel, ■1-butanol/acetic acid/water (4:l:l)). Elemental analysis, C22113□N305・IIC No 2f1
20, calculated value: C, 53, 85%; Otori 1, 7.4
0%HN. 8.57%i (J, 7.23%, actual value: C, 53,85%; II, 7.20%, N. 8.73%; (J, 7.29%. Example 4 1- [N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-
4-(3-pyridinyl)butyl)-1,-alanyl)-
I, - Production of proline dihydrochloride (a) 2- (
'M structure of benzoylamino)-3-(3-pyrinyl)-2-propenoic acid: -2-phenyl-4-(3-pyridinylmethylene)-5(4II)-oxacilone 3
g (12 mmol) [Griffith
et al.: The Journal of Organic Chemistry (J. Org, Chem,) Vol. 29, p. 2659],
Dissolve in 24ml of vinegar and 150ml of aqueous 0.5N salt. This mixture is stirred at room temperature overnight. Evaporate this
Re-evaporate from absolute ethanol. This is treated with tetrahydrofuran, allowed and the solid is treated again with absolute ethanol to yield 2.8 g of 2-(benzoylamino)-3-(3-pyridinyl)-2-propenoic acid. m, p, 21
5-216-C (203"C). (1) Preparation of 2-(benzoylamino)-3-(3-pyridinyl)-2-propanoic acid m: -2-(benzoylamino)-3-(3 -pyridinyl)-2-propenoic acid 14ii (, i6 mmol) is dissolved in 500 ml of water and hydrogenated overnight using a 10% palladium/carbon catalyst of 1.87 kg. The catalyst is removed and the reaction mixture is evaporated. 2-(benzoylamino)- 3-(3
-pyridinyl)-2-propanoic acid 127 is obtained. Ill
, p, 99-115°C. (C11-CN -C3-(benzoylamino)-2-
Oxo-4-(3-pyridinyl)butyl]-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-1--alanyl]-L
-Preparation of proline phenylmethyl ester (N-C carboxymethyl) -N-C (phenylmethoxy) carbonyl] -L-alanyl] -■, -Proline phenyl methyl ester (product of Example IC)
6.5 1 (13.1 mmol) are dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran and the solution is stirred on a water bath. To this add oxalyl chloride and then 4 drops of dimethylformamide. After soaking the mixture in a water bath for 120 minutes, let it cool for 1 hour at ambient temperature. The solvent is removed under reduced pressure and the residue is redissolved in 20 ml of tetrahydrofuran. 2-(Benzoylamino)-3-(3-pyridinyl)-
Suspend 4 g (13 mmol) of 2-propane in 45 ml of tetrahydrofuran and stir on a water bath.
, L triethylamine 1.96+++/! (1
4 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide 2.9
Add 6P (14 mmol). The mixture is stirred at room temperature overnight, filtered and the liquid is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and stirred in a water bath. Add the above 1-CN-(carboxymethyl)- to this solution.
209 ml (13.6 mmol) of N-C(phenylmethoxy)carbonyl)-1--alanyl)-L-7'loline phenyl methyl ester acid chloride was added, and the mixture was Stir for one hour at room temperature. This is filtered to remove triethylamine salt. The P solution is evaporated under reduced pressure, redissolved in 15 ml of pyridine, 0.065 y of 4-dimethylaminopyridine is added and the mixture is stirred at room temperature for 3 hours. 16 m/l of acetic acid are added and the mixture is heated at 100° C. for 45 minutes. This was evaporated, redissolved in ethyl acetate,
Wash with aqueous sodium bicarbonate solution and water. After evaporation, the ethyl acetate extract was chromatographed on silica gel with ethyl acetate eluent to give 1-CN-113-(benzoylamino)-2-oxo-4-(3-pyridinyl)butyl]-N-C (Phenylmethoxy)carbonyl 3-I-alanyl)-L-proline phenylmethyl ester 3.31 is obtained. Production of (dl l -CN-C3-(benzoylamino)-2-oxo-4-(3-pyridinyl)butyl]-■.-alanyl)-L-proline dihydrochloride as described in section C above. Phenyl methyl ester product 2, 6 9
(3.84 mmol) was dissolved in 75 rnl of ethanol and aqueous lN salt! ! Add li'8 m/ then 0.67 10% palladium/carbon catalyst. After 16 hours of hydrogenation, 0.57% of catalyst is added and hydrogenation is continued for an additional 6 hours. The mixture is filtered, evaporated and a similar reaction product obtained by hydrogenation of 0.82% of the ester product described in Section C above is combined. The hydrogenation product was dissolved in water with Lll-
Chromatography on No. 20 gives a homogeneous product. An aqueous solution of this material was treated with 3 ml of aqueous It salt, and the solution was lyophilized to give 1-CN-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-(3-pyridinyl)butyl]-L-alanyl. )-1, -proline dihydrochloride 1
．． Obtained 0g. +n. p, 1 20 ~i 35 L
:; [α],”--55.5° (in methanol, c
= 1.1); 1tE0.11 (silica gel)
di,n-butanol/acetic acid/water (4:l:1)). Elemental analysis, C24■128N405・211Cノ・2■
2(), calculated value: C, 51.35%ill, 5.
75%iN. 9, 98%; CJ, 12.63%; Actual value: C, 51.35%; It, 5. 84%
;N. 9, 96%; CJ, 1 2.8 4%. Example 5 Preparation of l-(N-C3-(benzoylamino)-4-(4-hydroxyphenyl)-2-oxobutyl]-1,-alanyl]-L-proline.-hydrochloride (a) 2- Phenyl-4-04-(phenylmethoxy)
Phenyl]methyl)-5-(4 ■)-Production of oxacylone Water bath 2. 0.5N sodium hydroxide 81□,t and water 8
1 ml of 0-benzyl-1-tyrosine 11. Og
(40.5 mmol) is dissolved with vigorous stirring. To this mixture (5 equal parts) is added 524% of benzoyl chloride, 45% of IN sodium hydroxide. ml and a further 400 ml of water are added over 25 minutes. Remove the water bath and allow the chamber to react with the crystals for 2 hours. The mixture was extracted twice with ethyl acetate. The aqueous portion is allowed to acidify with IN hydrochloric acid and the crystals are removed to give 12.9y of N-benzoyl-0-benzyl-tyrosine. m. P. 1 6 6 ~
1 6 8℃ (162℃). This N-benzoyl-〇-benzyru-L-tyrosine 12
．． 76y (35 mmol) in dry tetrahydrofuran 5
Dissolve in 0 ml with stirring on a water bath. A mixture of dicyclohexylcarbodiimide (7.79C, 37.4 mmol) and tetrahydrofuran (18 m/l) was added dropwise to this. After 20 minutes, remove the water bath and allow the reaction to proceed overnight at room temperature. Dicyclohexyl urea was removed, and solution F was concentrated to dryness. The crude product was crystallized from ether/hexane to give 2-phenyl-4-04-(phenylmethoxy)phenyl]methyl)-5(411)-oxacilone 10.
You get 2 6 9. m. p. 85 to 87℃ (8
3℃). (1) l 1 - to C-[3-(benzoylamino)
-2-Oxo-4-(4-(phenylmethoxy)phenylcobutyl)-N-C'<phenylmethoxy)carbonyl]-1,-alanyl]-L- Proline phenylmethyl ester t-formation 1-CN -(carboxymethyl)-NC(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanyl]-1,--7'
2.82 g (6 mmol) of loline phenylmethyl ester (product of Example 1c) was added to
Dissolve in 0 ml and stir the solution 4f/on a water bath. 0.63 ml (7.2 mmol) of oxalyl chloride was added followed by 4 drops of dimethylformamide. 1
1 (', Combined Q'A'; = 7k on the bath for 20 minutes 1e) After j't', 'δ for another 1 hour at ambient temperature H'7
+=f. Reduce the solvent and dissolve the residue in 71 J of tetrahydro7ran 10+++ and cool on a water bath. After 1q of this cold melt t11j, this, 2
-Phenyl-4-[4-(phenylmethoxy)phenyl]methyl]-5(4If) -Oxacilone 2.14
! 2 (6 mmol) of tetrahydrofuran 40 me
Add Riπ solution to 11 (1. Triethylamine 0.84
me (6 mmol) and maintain a basic environment by adding additional amounts of triethylamine throughout the reaction. The mixture is keg overnight at an atmosphere lr:r degrees. Pass this through, evaporate the I/i liquid, and add 7 ml of pyridine.
redissolve in 4-dimethylaminopyridine 0.030
! Il! was added and the mixture was incubated at room temperature for 3 hours. 7n17' of acetic acid is added and the mixture is heated at 100° C. for 45 minutes. This is evaporated and the residue is redissolved in ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate and dilute hydrochloric acid. Evaporate the neutral ethyl acetate extract and add 300 g of silica gel.
The above was subjected to chromatography using an ethyl acetate:Hensen (6,5:3.5) solvent system to obtain l-[N-[3
-(benzoylamino)-2-oxo-4-C4-(phenylmethquin)phenyl]phthyl J-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-1, -alanyl]-1, -
Florin-phenylmethyl ester2. 'I get it. (c+ 1- CN -C3-(hensyylamino)-
4-(4-hydroquinphenyl)-2-oxobutyl]
Ester product 1.8 F (2
, 26 mmol) in 150 me of ethanol (aqueous I
(containing 3.5 ml of N-hydrochloric acid). A 10% palladium/carbon catalyst was added, and the solution was left in a hydrogen atmosphere overnight. This was evaporated, dissolved in water, and lyophilized to give 1-[N-[3- (Benzoylamino)-4-(4-hydroxyphenyl-2-oxobutyl]-L-alanyl]-f--florin salt p2 salt was obtained. m, p, 118-150°C; [α] irises 2--6
3.1° (in methanol, ' = 1.07);
R10,47 (silica gel-I-1n-butanol/vinegar] lightning/water (4:1:1)). Elemental analysis, C2, ■29N306@■C1・I20, calculated values: C, 57, 42%; 11, 6.16%; to. 8.04%; C, 678%; Actual chain: C, 57,42%; II, 6.03%, N
. 8.04%; C, I2, 7.11%. Examples 6 to 62 The peptide esters shown in column 1 below are treated according to the procedures of Examples 1 to 3 and 5 to obtain the carboxymethyl peptide esters shown in column 11. This is converted to its functional chloride and further reacted with oxacilone shown in column 11 to give the N-protected ester product shown in column 1v. Then remove the N-protecting group and the ester group,
1ri. The final products shown in column V were obtained which were hydrogen (substituents for each product are shown in Table 1). Column ■ Column 11 Column Ill 0 Column c=o o Column ■ (il C=0 2 Example 49.50
and No. 52 to 55, 1 (the 5 protecting group is removed at the second stage of the final synthesis). The R6 ester group shown in Examples 57 to 62 is not removed. - X-11----1 ~ Example "1 it2' Example
1ζ21ζ3(130) 13X CI I(Cl-13) 2 ・Example 63 1-CN-[(S)-3-(benzoylamino)-2-
oxo-4-phenylbutyl]-L-alanyl)-L-
Production of proline-hydrochloride (al(S)-3
-Amino-1-chloro-4-phenyl-2-butanone・
Preparation of hydrobromide (C3) -C3-Chloro-2-oxo-1-(phenylmethyl)furovir]carbamic acid phenylmethyl ester (51.47) was added to 111 (25
Dissolve in a mixture of 2 ml and 348 ml of 3.45N hydrogen bromide in acetic acid and keep at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo F and precipitated with ether to give (S)-3-
36.67 ml of ami/-1-chloro-4-phenyl-2-butanone hydrobromide is obtained. m, p, (175°C) 1
77-179°C. (bl (S)-sa-[3-chloro-2-oxo-1
-Production of (phenylmethyl)propyl]benzamide-
1(S)-3-amino-1-chloro-4-phenyl-2-
36.3 m/(130.3 mmol) of butanone hydrobromide are suspended in 520 m/(130.3 mmol) of dry tetrahydrofuran and 18.2 m/(130.3 mmol) of triethylamine for 10 minutes with stirring. Place the mixture on a water bath and add 15.2 m/l of benzoyl chloride and then 10.95 g of sodium bicarbonate. After 5 minutes, remove the water bath and keep the mixture at room temperature for 1.5 hours. The reaction mixture was concentrated in vacuo F and the residue was dissolved in aqueous methanol (10% water) 10
00rn1! absorb into. The precipitate was filtered, washed with methanol, and (S)-N-C3-chloro-2-oxo-1-
(phenylmethyl)propyl]benzamide 25°39
get. m, p, (160°C) decomposed at 170-172°C), [α3'A3--129° (C=1.7 in dimethylformamide). (c) Production of l-CN-((S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-L-alanyl]-L-proline 1,1-dimethylethyl ester-mono-argon In an atmosphere of 50 ml of dimethylformamide,
■, -alanyl-I-proline-1,1-dimethylethyl ester 2.42f (10::IJ mol), sodium hydrogen carbonate 0.84 (l and (S)-N-[3-chloro-2-oxo -1-(phenylmethyl)propyl]
Mix 3.01y of benzamide and stir with -Ck at room temperature. The reaction mixture was concentrated under reduced pressure to about half its original volume, and the residue was taken up in ethyl acetate and dissolved in saturated bicarbonate.
Wash with IJum to obtain 2.25 g of crude product. This material was absorbed in ethyl acetate:methanol (95:5) and applied to a silica gel column of 135 mm and eluted with ethyl acetate:methanol (95:5), 1-cN-+:(s)-3
-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl 1,1-dimethylethyl ester 0.860y is obtained. (dll-(N-C(S)-3-(benzoylamino)
-2-oxo-4-phenylbutyl]-1, -alanyl) + L-proline - Preparation of salt salt 1.5N in diacetic acid
1-C N - C(S)-3- in 10 m of hydrochloric acid solution
(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl)-1-alanyl]-L-proline 1,1-dimethylethyl ester 0.740y (1.46 mlJ mol)
Dissolve and keep at room temperature for 30 minutes. This was concentrated, dissolved in water, filtered, and lyophilized to give 1-(N-(S)-3
-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-L-alanyl]-L-proline.-hydrochloride 0. 600fI was obtained. m. p, 83 to 163℃; [
α]25・I) −109 (C = 1.0 4 in methanol)
i R40.6 (on silica gel, butanol/acetic acid/
water (4:1:1)). Elemental analysis, C25■29N305・IIc bow. 651
Calculated value as I20: C, 57.99%; II, 6.
48%;N. 8, 12%; C no. 6.85%, actual value:
C, 57.99%; H, 6.39%+N. 8.09%; Cno, 6.95%. Example 64 (S)-1-1mN2-[3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl]-1-lysyl]-
Production of L-proline disalt salt 21 fall -CN'
[(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-N2
-[(phenylmethoxy)carbonyl)-L-lysyl-1-proline-1,1-Dimethylethyl ester preparation a Argon atmosphere F1 Ice bath 2 Dimethylformamide 2
5 ml of N'' [(1,1-dimethylethoxy)carbonyl:]-N2-C(phenylmethoxy)carbonyl]-■.-lysine 9517 and 3.825 g of hydroxybenzotriazole are dissolved without stirring. to 1
, -proline-1,1-dimethylethyl ester 4.4
95', then N,N-diisopropylethylamine 2
．． 2 ml and dicyclohexylcarbodiimide 5.15
Add g. After 15 minutes, the water bath is removed and the reaction is allowed to proceed at room temperature for 65 hours. Remove dimethylformamide under reduced pressure ■. The residue is taken up in ethyl acetate and dicyclohexylurea is separated off. The p solution was washed with 10% potassium hydrogen sulfate and saturated sodium bicarbonate to medium ↑11''. The crude product 13゜269- was purified on a silica gel column, eluting with ethyl acetate:hexane (2:1). and 1-[N6-1m
(1,■-dimethylethoxy)carbonyl:]-N2-
[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-lysyl]-
L-proline 1,1-dimethylethyl ester13.
Get 05'. (1) l(S)-1-1: N2-[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-N6-C
(1,1-dimethylethoxy)carbonyl]-L-lysol] -Production of L-proline 1,1-dimethylethyl ester (The ester product of Section 11 was dissolved in ethanol for 10 min.
% palladium/carbon catalyst to reduce 1-[N6-[1,
■-dimethylethoxy) carbonyl] -L-phosphorus 1-t, -proline-1,1-dimethylethyl esterlumamide 40 me, (S)-N-1
:3-chloro-2-oxo-1-(phenylmethyl)furovir]benzamide (product of Example 631) 3,
01!9 and sodium bicarbonate 0.840F. After stirring at room temperature for 18 hours, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure, taken up in ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate. The crude product 7.07 was purified on a silica gel column, eluting with ethyl acetate = 1% methanol, and (S)-1-1
mN2(3-(benzoylamino)-2-oxo-4-
phenylbutyl] -N6-C (1,1-dimethylethoxy)carbonylcou 1,-linyl]-r.-proline 1,1-dimethylethyl ester 1,7F is obtained. (cl(S)-1-(N2(3-(benzoylamino)
-2-oxo-4-phenylbutyl] - r. -Lysyl]-L-proline dihydrochloride production (1) above
20 ml of acetic acid were treated at room temperature for 30 minutes, dried and treated with ether to form a solid, yielding 1.37 g of the crude product.
get. This material is added to water, filtered through millibore and lyophilized to give the product 1.289. The product in water L1
After purification on 1-20 columns, (S)-1-CN2-
C3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl-L-lysyl)-1-proline disalt jR salt 0. I got 7 4 09. m, p, 1 2 0
~180'C;C'']l) 5=-84, 8°
(in methanol, c = 1.0 5 ); R(0
．． 61 (trace at 0.9) (silica gel), chloroform/methanol/acetic acid (38%) (60:40:
20)). Elemental analysis, 028F136N405/211C No. 3■
20, calculated value: C. 52.98%i IN, 6
．． 9 8%; N. 8,83%;C. ,/! , 1 1.1 7%, actual value: C, 52.98%; II, 6.93% iN. 866%; C, 11.31%. Example 65 N-[N-C[<5)-3-<benzoylamino)-2
-oxo-4-phenylbutyl]-1,-alanyl]-
Preparation of N-cyclohexylglycine monohydrochloride a) Preparation of N-cyclohexylglycine 1,1-dimethylethyl ester (7) Preparation of N-cyclohexylglycine (70,35,t') and sodium bicarbonate (12 , 92) was suspended in 200 me of absolute ethanol with stirring in a water bath. To this, bromoacetic acid 1,1-dimethylethyl ester 20,7
8 me) was added dropwise. Remove water bath. After 24 hours in room 1AA, the reaction mixture is concentrated to dryness, taken up in chloroform and washed with water. The crude product (42)) is chromatographed on silica gel eluting with ethyl acetate/hexane (2:1) to give 27.49 N-cyclohexylglycine 1,1-dimethylethyl ester. b) N-cyclohexyl-N-[N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanyl]glycine 1.
1-dimethylethyl varnish ft. Ni-N-C (phenylmethoxy) carbonyl-alanine (4.46F),
N-cyclohexylglycine 1,1-dimethylethyl ester (4.26g), hydroxybenzotriazole/I/ (3.069), synchhexylcarbodiimide (4.12)) and triethylamine (2.8me) ) in 40 me dimethylformamide at room temperature for 20 hours. The reaction mixture was then concentrated under reduced pressure, poured into ethyl acetate to remove dicyclohexyl urea, and the liquid was neutralized and washed with 10% potassium bisulfate and saturated bicarbonate.
．． A crude product of 9y is obtained. Crystallized from ether/hexane, 3,97! N of l'
-cyclohexyl-N ( N-C ( phenyl l
)xy)carbonyl)-L-alanyl]glycine 1
, 1-dimethylethyl ester is obtained. m, p, 1
04~105°. c) 'N-(L-alanyl)-N-cyclohexylclycine 1,1-dimethylethyl ester formation-1 The ester product (3.9y) of the above (b3) was converted to a palladium/carbon catalyst (10%, 700 #Ig) in methanol and stirred under hydrogen atmosphere for 4 hours. The reaction mixture was filtered and concentrated to dryness to give 2.65y of crude N.
-(L-alanyl)-N-cyclohexylglycine 1
,]-dimethylethyl ester is obtained. d) N-C N-[ c. (s)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl-
1, -alanylcy N-cyclohexylclycine 1. Preparation of 1-dimethylethyl ester: The crude ester product of (c) above (2.6f), sodium bicarbonate (7
641+Iy) and Example 63fb:l(s)-N
-[3-chloro-2-oxo 1-. (Phenylmethyl)propyl]bensamide (2.75!/), 2 5
Stir in dimethylformamide for 20 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness, taken up in ethyl acetate and washed with saturated sodium carbonate to give 4.77 crude product. Purification was performed on a silica gel column by elution with ethyl acetate/methanol (99:1), and 1,59N-CN-C [-, (
s)-3-(hensyylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-■,-alanylcyN-cyclohexylglycine 1,1-dimethylethyl ester is obtained. e) N-(1'l(,(.(,S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl 3-L
- Production of alanylcy N-cyclohexylglycine monohydrochloride; - The ester product (500-) of the above (d) was prepared as No. 5 Il.
e with 1.5N hydrochloric acid/acetic acid for 30 minutes and then concentrated to dryness at room temperature. The crude product was taken up in methanol and Ll
Purification on a 1-20 column yields 413 products. This was made semi-crystalline in acetonitrile/ether and 1N
7[N-cc(s)-3-<benzoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutyl]-L-alanyl)-N-
Cyclohexylglycine monohydrochloride is obtained. m. P.
154-157. (132°), [α]23=-6 7. 4° (C=
1.35, Me1) Tanol). Rf=0.60 (minor impurity 0.92) (
Silica gel, chloroform/methanol/concentrated ammonia - 30:10:2). Elemental analysis (C281135N305・IIG, , 11
20) Calculated value: C61,35, tt5,99-
N7.67, Cz6.47 Actual value: C61.08, II5.79, N765, C1
6,46 Example 66 N-1N-=<5)-3-<pensoylamino)-2-
oxo-4-phenylbutyl", -L-alanyl]-N
-Production of phenylglycine monosalt mkh a) Production of N-phenylglycine 1,1-dimethylethyl ester Niether (l OQ mel'l of triethylamine (11,25, 0.11 mol) and aniline ( 9
3, 0.10 mol) is cooled to 0° in a water bath under an argon atmosphere. To this is added bromoacetic acid 1,1-dimethylethyl ester (18y, 0.093 mol) over 30 minutes. Obtained/lj! Mixture is 00 to 1
Stir for an hour, then warm to room temperature and stir overnight. 6. Filter the solution, rinse with ether, and concentrate the liquid.
97 yellow oil is obtained. 1 ('-0,6,0,7 (silica, ethyl acetate).l-1) Chromatography using hexane/ethyl acetate (7:3) as eluent at S-1 yielded 2.37 N-phenylchrysine 1,1-dimethylethyl ester of 1,1-dimethylethyl ester is obtained as a light purple liquid.
ii). 1)) Preparation of N-phenyl-N-[N-[,(phenylmethquine)carbonyl]-L-alanyl J glycine 1,1-dimethylethyl ester: -N-C in dry tetrahydrofuran (5011Ie) A solution of (phenylmethoxykaryun (28y, 12.71 nmol)) is cooled in a triice-ethanol bath under argon.
methylmo/lzhori/(1,28fi', 12.7 m
mol) and isobutyl chloroformate (1.73 mmol, 12.7 mmol) are added. After 20 minutes, N-phenylglycine 1,1-dimethylethyl ester (3,7
! /, 12.7 mmol) is added. The resulting mixture is stirred at -20° for 1 hour and then at room temperature overnight. The mixture is partitioned between ethyl acetate and IN-hydrochloric acid. Organic layer I
Wash successively with N-hydrochloric acid and 10% bicarbonate, dry (+v1gsO4'), and concentrate. I
, ethyl acetate/hexane (3:1-1
Chromatography was performed using a gradient of: 1), and 4
．． 0 g of N-phenyl-N[N-[-(phenylmethoxy)carbonyl]-1--alanylcoglycine.1.
1-dimethylethyl ester is obtained as a clear oil. lt
r'40.4 (silica gel, ethyl acetate). c) N-(1,-alanyl)-N-phenylchrysine
1. Production of 1-dimethylethyl ester (b) above
A solution of the noester compound (4,000, 9.7 mmol) in ethanol (125 me2) and a 10% palladium/carbon catalyst is stirred under a stream of hydrogen for 18 hours. Filter the solution;
Concentrate, dissolve in ethyl acetate and extract with IN-hydrochloric acid. The aqueous layer was treated with sodium bicarbonate until basic;
Extract with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were dried (tMgSO4) and concentrated to 1.37 N-(L
-Alanyl)-N-phenylchrysine 1.1-'; Methyl ethyl ester is obtained as a white solid. 1Lf-0,5
2 (boy spot 0.64') (silica gel, ethyl acetate/methanol - 1:1). d) N-CN-CC(s)-3-(benzoylamino)
- Preparation of 2-oxo-4-phenylbutyl-1-1-alanyl]-N-phenylglycine 1,1-dimethylethyl ester: - Preparation of (S )-N-[3-chloro-2-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]benzamide (1,4V. 4.7 mmol) and N-(■--alanyl)-N-phenylglycine 1.1 -') methyl ethyl ester (
To a stirred solution of 1,3 v, 4,7 mmol) are added sodium bicarbonate (0,38/, 4,7 mmol) and sodium iodide (0,7 g, 4,7 mmol). After stirring in a room temperature overnight, the mixture was concentrated, dissolved in ethyl acetate, and filtered. Wash the ρ solution with 10% sodium bicarbonate and dry (M
gSO3) and concentrated to a yellow oil. r, p
chromatography with a gradient of ethyl acetate/hexane (1:1) → ethyl acetate at s-i, and 1.8y of N
-(N-CC(s)-3-(benzoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutyl J-L-alanyl]-N-
Phenylglycine 1,1-dimethylethyl ester is obtained. Rf=0.34 (silica gel, ethyl acetate). e) N-CN-1:us)-3-(benzoylamino)
-2-oxo-4-phenylbutyl) -1゜-alanyl]-N-phenylglycine monohydrochloride preparation in dihydrochloric acid/acetic acid (1,77N, 17.0.e"l) Ester product of 1) (1,6r, 2.9 mmol)
The solution is stirred for 30 minutes at room temperature. Concentrate the solution and triturate the residue with ether to obtain a pale yellow solid. Recrystallized from methanol/ether to give 0.84y-N-CN-4:C(s)-3-(he7zoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl]-L-alanyl]-
N-phenylglycine monohydrochloride is obtained as a white crystalline solid. m, P, 147-159° (decomposition). R[~0.8
(Silica gel, butanol/acetic acid/water = 1:1:l)'
. [α]D=12.7° (C21.5, methanol). Elemental analysis (0281129N3054ICe・0.65
1120) Calculated values: C62,77, II 5.89, N7.84,
Cr6.62 Actual value: C62.77, II5.70, N7.84, C
16,12 Example 67 (s)-1-CN-CC3-(benzoylamino)-2
-oxo-4-phenylbutyl”-N-me+ /l/
Production of -T--alanyl']-L-proline monohydrochloride a') N-((phenylmethoxy)carbonyl]-L-
Production of Alanine - Alanine (89,1y, 1 mol) was dissolved in 2N-sodium hydroxide (50ml) and cooled to 0°.To this was added benzyl chloroformate (204,5y, 1mol).
．． 2 mol) and 4N-sodium hydroxide (2s O-
e) simultaneously dropwise over a period of 1 hour. The reaction mixture is stirred overnight (Oo to room temperature) and washed with ethyl acetate (500me x 2). PI the aqueous part with 6N-hydrochloric acid.
Acidify to I2,0 and extract with ethyl acetate (600 me x 3). The collected ethyl acetate extracts were dried (Na25O
4) Concentrate on L-1 rotary evaporator and triturate the solid residue with petroleum ether to give 194.0y N=[
)(phenylmethoxy)carbonyl)-L-alanine is obtained as a white solid. b) Preparation of N-methyl-NC(phenylmethoxy)carbonylj L-alanine N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanine (22,3V, 0.1 mol) in neatetrahydrofuran (25Qme) and methyl iodide (50, III, 0.8 mol) in cold (0
°) Sodium hydride into the solution with careful gentle stirring? suspension (14,25V, 0.3 mol). The suspension is stirred overnight (θ° - room temperature) under a nitrogen atmosphere, poured slowly into saturated sodium bicarbonate (200 me), diluted with ethyl acetate f300, e) and the layers are separated. The organic layer is extracted again with saturated sodium bicarbonate. The collected aqueous layer was adjusted to pH 2.0 with lθ% potassium bisulfate.
and extract with ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts were dried (Na2S04) and concentrated in vacuo to a dark oily residue (23,000 V). The crude acid is treated with dicyclohexylamine (20-) in ether (150me). Collect the resulting crude dicyclohexylamine salt 37. , 0: ! /),
(35.0g recrystallized from chloroform/ether),
IN-L-Convert back to acid by distributing between hydrochloric acid/ethyl acetate to obtain a pale yellow oil, which is allowed to stand to crystallize (17
．． 49). Recrystallized from ethyl acetate 7 stones 1'+11 ether (11,
2)) to obtain 4.07 N-methyl-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-1,-alanine as a white crystalline product. m, p, 65~66.5°, (αj11
=-31,1° (C=2, acetic acid). C) 1-CN-methyl-N-[(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanyl)-L-proline 1.1-
Preparation of dimethyl ethyl ester N-methyl-N-((phenylmethoxy)carbonyl)L-alanine (474, 20 m
L-pro-1-phosphorus 1,1-dimethylethyl ester (3,42f, 201 nmol), hydroxybenzotriazole hydrate (3,06y, 20 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (4, 12g
, 2001 mol). The reaction mixture was stirred overnight;
The precipitated dicyclohexyl urea is removed and the solution E is concentrated. The residue was dissolved in ethyl acetate I (50 me), saturated sodium bicarbonate (2x), 10% potassium bisulfate (2x),
2 times) and water (2 times) and dried (Na2S04)
1-[N-methyl-N-CCphenylmethoxy)carbonyl]-■,-alanyl]-L
-Proline 1,1-dimethylethyl ester is obtained as an oily residue. d) Preparation of 1-(N-methyl-I,-alanyl)-r--proline 1,1-dimethylethyl ester: - (c) above in ethanol (95%, 150 me)
d4 of the noester product 46.4 F, 16.4 mmol) and 0.8 g of 10% palladium/carbon catalyst! The mixture is hydrogenated at atmospheric pressure overnight. The catalyst is removed by filtration and the p-liquid is evaporated. The resulting oily residue is dried under high vacuum to solidify to give an oily solid residue (38 ml). Trituration with ether gives 1.51 of 1-(N-methyl-1,-alanyl)-1,-proline 1,1-dimethylethyl ester monohydrochloride as a white solid. Rf=0.44F sori force gel. 20% methanol/chloroform). [a2, 25 =
1) -102,1° (C-2, acetic acid). 2.3 g of 1-(N-methyl-
【、−
アラニル）−Ｌ−７’ロリン・１，１−ジメチルエチル
エステルを油状物で得る。Ｒｆ二０４４（シリカゲル、
２０％メタノール／クロロホルム）。
〔α）２５−−１０１．６°（Ｃ−２、酢酸）。
１）
ｅ）（Ｓ’） −１−［ｌＮ−Ｃｌ：３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチルｌ１−Ｎ−
メチル−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・１，１−ジメ
チルエチルエステルの製造’−
ジメチルホルムアミド（１５ｍｅ ）中の、１−（Ｎ−
メチル−■、−アラニル）−夏、−フロリン・１゜１−
ジメチルエチルエステル（２，１り、８．１９ｍモル）
、実施例６３（ｂ）の（ｓ）−Ｎ−４３−クロロ−２−
オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ベンザミド
（２，４６ｇ、８゜１９ｍモル）、過剰の重炭酸ナトリ
ウムおよび沃化ナトリウム（１，２２７，８，１０ｍモ
ル）の反応混合物を、窒素雰囲気下室温で一晩攪拌する
。反応混合物を濃縮し、残渣を水／酢酸エチル間に分配
し、各層を分離し、水性層を再度酢酸エチルで抽出する
。集めた有機抽出物を飽和重炭酸ナトリウムおよび水で
洗い、乾燥（Ｎａ ２ Ｓ Ｏ４’） シ、濃縮して油
状残渣（３，５／’）とする。フラッシュクロマトグラ
フィー（シリカゲル２００）、１％メタノール／酢酸エ
チル）にて、２，８ｇの＋５）−１−［Ｎ−１１１３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル〕−Ｎ−メチル−１７−アラニル〕−Ｉ、−プロリン
・１．１−ジメチルエチルエステルを黄色油状物で得る
。
ｆ’） （Ｓ’）−１−１：Ｎ−ＣＣ３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチルＪ−Ｎ−
メチルーＬ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の
製造ニー
上記（ｅ）のエステル生成物（１，４ｒ／、２，７ｍモ
ル）を２Ｎ−塩酸／酢酸（２０，ｎｅ）で処即する。室
ｌ晶で２時間攪拌後、反応混合物を減圧上濃縮し、得ら
れる油状残渣をエーテルでトリチュレート（４回）して
、ｉ、ｏｓｙのＩｓ’）−１−ＣＮ−［［３−ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル］−Ｎ−
メチル−■、−アラニル〕−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩
をオフホワイト固体で得る。
ｍ、ｐ、 １２５〜１３５°、Ｒｔ＝０．２４（シリカ
ゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水−４：１：１）。
しα〕２５−−８７°（Ｃ−１、メタノール）。
１）
元素分析（Ｃ２６１１３□Ｎ３０５．１１Ｃｅ、ｏ、７
■２０ として）
計算値、Ｃ５０，６８，１１６，４１、Ｎ８．］６、Ｃ
１６，８８
実測値：Ｃ６０，６８、Ｉｔ ６．３６、Ｎ７．９５、
Ｃ１６，４８
実施例６８
（Ｓ＞−１−ＣＮ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
−Ａ−キン−４−フエニルブチル〕−４−フエニルグリ
シル）−Ｌ−プロリン・塩酸塩（２ｏ：３）の製造ニー
ａ）１−（ブロモアセチル）−Ｌ−プロリン・１．１−
ジメチルエチルエステルの製造ニー塩化メチレン（２５
０＃＋／ ）中のＩ−−プロリン・１．１−ジメチルエ
チルエステル（３４，２ｙ、０．２モル）の冷却（−１
０°）溶液に、ジイソプロピルエチルアミ７ （３８，
３ｍｅ、０．２２モル）および塩化ブロモアセチル（１
６，５ｍｅ、０．２モル）を２０分にわたって滴下し、
その間温度を一１０°〜−５゜に保持する。暗色反応１
１？合物を一晩攪拌（−１０゜から室温に）し、減圧下
で濃縮する。油状残渣を酢酸エチルに再溶解し、飽和重
炭酸ナトリウム（２回）、１０％重硫酸カリウム（２回
）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２５Ｏ４） Ｌ
、濃ｍシーｃ暗色油状残渣（２８０ｖ）とする。フラッ
シュクロマトグラフィー（１、ＰＳ−１シリカゲル、１
゜％酢酸エチル／塩化メチレン）にて、１１，０グの１
−（ブロモアセチル）−■、−プロリン・１．１−ジメ
チルエチルエステルを淡黄色油状物で得る。
ｂ）１−（Ｎ−フェニルグリシル）−■、−プロリン・
１．１−ジメチルエチルエステルの製造ニー蒸留テトラ
ヒドロフラン（４０ｍｅ ）中の１−（ブロモアセチル
）−■・−プロリン・１．１−ジメチルエチルエステル
（２，１ｙ、 ’７．５ｍモル）の溶液′に、アニリン
（１，５ｒ、１５ｍモル）を加え、反応混合物を窒素下
で一晩攪拌する。反応混合物を酢酸エチル（２Ｑ Ｏｍ
ｔ！ ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（５０ｍｌ！
Ｘ２）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）
シ、減圧濃縮して暗色油状残渣（４，Ｏｇ）とする。フ
ラッシュクロマトグラフィー（１，Ｉ”Ｓ−１シリカゲ
ル−１０％酢酸エチル／塩化メチレン）にて、２．２ｇ
の１−（Ｎ−フェニルグリシル）−Ｉ、−プロリン・１
．１−ジメチルエチルエステルを暗色油状物で得、これ
を高減圧下乾燥して固化せしめる。
ｃ）Ｃ５）−１−ＣＮ−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−フェニルグリ
シル’Ｊ −Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエチルエ
ステルの”ＩＪ造： −
ジメチルホルムアミド（１０ＩＩ＋１！、）中の、１−
（Ｎ−フェニルクリシル）−Ｌ−プロリン・１，１．−
ジメチルエチルエステル（１，’０６ ｆ、３．５ｍモ
ル）、莫施例６３（ｂ）の（ｓ） −Ｎ−（：３−’）
ロロー２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕
ベンザミド（１，０６）、３．５ｍモル）、過剰の小炭
酸ナトリウムおよび沃化ナトリウム（０，５２ｐ、３．
５ｍモル）の反応混合物を、窒素雰囲気上室温で一晩攪
拌する。反応混合物を水（５０ｍｅ ）に注ぎ、酢酸エ
チル（５０＃Ｉｌ！Ｘ３）で抽出する。集めた酢酸エチ
ル抽出物を飽和重炭酸す） ＩＪウム（２回）および水
（３回）で洗い、乾燥（ＮａＳＯ）４
し、減圧下で濃縮して暗色油状残渣（２，Ｏｙ’）を得
る。フラッシュクロマトグラフィー（ＬＰＳ−ｌシリカ
ゲル、５％酢酸エチル／塩化メチレン・１５％酢酸エチ
ル／塩化メチレン）にて、０．３ｙの（８）−１−ＣＮ
−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−２−ｔ−１−ソー４−
フェニルフチル：］−Ｎ−フェニルグリシル）−１、−
プロリン・１．１−ジメチルエチルエステルを淡黄色泡
状物で得る。
ｄ）（８）−１−（Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−フェニルグリ
シル〕−１，−プロリン・塩酸塩（２０＝３）の製造ニ
ー
上記（Ｃ）のエステル生成物（０，２８り、０．４９１
ｎモル）を２Ｎ−塩酸／酢酸で処理する。室温で１時間
攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、得られる油状残
渣をエーテルでトリチュレート（４回）して、Ｏ，１４
ｒの（Ｓ）−１−ＣＮ−（３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−フェニルグリ
シル〕−■、−プロリン・塩酸塩（２０：３）をオフホ
ワイト固体で得る。ｍ、Ｐ、 １１０〜１４００、Ｒｆ
＝０．７６（少ＰＨ） スポット０．５３）（シリカゲ
ル、ｎ−ブタノール／酢酸／水＝３：１：１）。
元素分析（Ｃ３ｏＩＩ３１Ｎ３０５−’ ０．１５ ｔ
ｌ’ｃｌ−０，５１１２０として）
計算値：Ｃ６８，２２、ＩＩ ６．１３、Ｎ７．９５、
Ｃｌ １．００
実測値：Ｃ６８，２２、ＩＩ ６． Ｏ０１Ｎ８．２５
、Ｃｚｏ、９９
実施例６９〜９０
下記欄■のケトン、ｌＹｄ ＩＴの酸クロリドおよび欄
１１１のペプチドを用いる以外は、実施例６３〜６８と
同様にして、４閘ＩＶのエステル牛１戊物をｌｊる。
ｌ（６エステル基および他の保護基の除去により、酸形
状の対応する最終生成物を得る。
欄 ■
に３
１
１ζ２ ＣＣｉ
欄ｌ１１
（１４）
欄１■
ＯＲＲｌｏ
１１１１１
ｉ１
Ｃ＝＝０
実施例 ｈ −５−
７２０［＝＝ＥＬに夏’２−− ＯＩ Ｃ１１
２）２−ｔｔ 、 Ｘ
ＲＲＩＸ Ｒ
Ｒ，Ｘ Ｒ
実施例 １ζ３１（２
ＲＸ Ｒ−と
□
Ｎ
Ｃｌ−１２つ
（Ｃ８４）２−Ｃ−ＮＩＩ２
ノー
実施例７４．７６および７７のに０保護基、実施例７８
および８０のに３保護基、並びに実施例８１および８３
〜８５のＲ５保護基を、合成の最終工程として除去する
。実施例８７〜９０のＲ６エステル基は除去せす。
実施例９１
（±）−１−ＣＮ−１３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルグリシル〕
−■、−プロリン・モノ塩酸塩の製造ニ −
ａ）〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチルコメチルカルバミン酸フェニルメチルエス
テルの”ＩＪ造ニー
Ｎ−メチル−Ｎ−（＜フェニルメトキシ）カルボニル〕
グリシン（２，２３ｙ、１０ｍモル）を３０ｍｅのテト
ラヒドロフランに溶解し、水浴にて冷却する。塩化オキ
サリル（１ｍｅ、１１．５ｍモル）を加えた後２滴のジ
メチルホルムアミドを加える。
水浴中３０分間攪拌後、混合物を室温で１時間攪拌する
。これに０．２５ ｍｅの塩化オキサリルを加える。混
合物を蒸発させ、１５ｍ１’のテトラヒドロフランに再
溶解し、水浴中で攪拌する。２−フェニル−４−（フェ
ニルメチル）−５（４ｔｌ ）−オキサシロン（３，１
）、１２．４ｍモル）を１５ ｍＦのテトラヒドロフラ
ンに溶解した溶液を上記溶液に加え、水浴中で攪拌する
。トリエチルアミン（１，４ｍｅ、１０ｍモル）を加え
、溶液を室温て一晩攪拌する。沈殿したトリエチルアミ
ン塩酸塩を沖去する。残渣よりテトラヒドロフランを除
去し、次いでピリジン（５ｒｎｅ ）に再溶解し、ｌ）
−ジメチルアミノピリジン（２０Ｉｌｖ）を加える。室
温で３時間攪拌後、酢酸（５ｄ ）を加え、反応混合物
を１０５゜′Ｃ３０分間保持する。次に反応混合物を蒸
発させ、残渣を酢酸エチルに溶解し、重炭酸す１−ＩＪ
ウム水溶液および水で洗う。酢酸エチル／ヘキサンでト
リチェレート後、２．２ｇの均質な〔３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチルコメチルカ
ルバミン酸フェニルメチルエステルを得る。ｍ、Ｐ、１
４０〜１４１０゜
ｂ’ｌ （±”１−Ｎ＝Ｃ３−（メチルアミノ）−２
−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ベンザミ
ド・塩酸塩の製造ニー
１Ｎ−塩酸（２ｍｉ’）を含むエタ／−ル（５０ｍｅ）
に、〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチルコメチルカルバミン酸フェニルメチルエス
テル（０，５Ｆ）を溶解スる。パラジウム／炭素触媒（
１０％、１００ ＋＋＋ｙ ）を加え、水素添加を一晩
続行する。次いで反応混合物をハ過し、蒸発させ、水に
溶解し、凍結乾燥して３００ＩＩＩｇの（±）−Ｎ−１
１３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−（フェニル
メチル）プロピル〕ベンザミド・塩酸塩を均質白色粉末
で得る。
Ｃ）（±）−１，−（Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ〕
−２−オキソ−４−フェニルブチルクーＮ−メチルグリ
シル）−１、−プロリン・１．１−ジメチルエチルエス
テルの製造ニー
ジメチルホルムアミド（２０１１ｅ）中の、（±）−Ｎ
−（３−（メチルアミノ）−２−オキソ−１−（フェニ
ルメチル）フロビル〕ベンザミド・塩酸塩（１，６５ｒ
、５ｍモル）、実施例６ｑ（ａ）の１−（ブロモアセチ
ル）−ｔ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステル
（２，９ｒ、１０ｍモル）オヨびジイソプロピルエチル
アミン（１，７４ｍｅ、 １０璽１１モル）の反応混合
物を、窒素上室温で一晩攪拌する。反応混合物を水／酢
酸エチル間に分配し、水性層を再度酢酸エチルで抽出す
る。酢酸エチル抽出物を乾燥（Ｎａ２ＳＯ４）シ、濃縮
して黄色油状残渣（４，Ｏｙ ）とする。フラッシュク
ロマトグラフィー（１５０Ｆのメルクシリカゲル６０）
にて、０．７ｙのく±）−１−（Ｎ−［３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチルクーＮ−
メチルグリシル〕−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエ
チルエステルを黄色泡状物で得る。
ｄ）（±）−１−ＣＮ−［３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチルツーＮ−メチルグリシ
ル］−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩の製造ニー
上記（Ｃ）のエステル生成物＜０．４ｙ、０．７９ ｍ
モル）を２Ｎ−塩酸／酢酸（５ｒｎｅ’）で処理する。
室温で４５分間攪拌後、反応混合物を減圧下で濃縮し、
？１トられる油状残渣をエーテルでトリチュレート（３
回）して０．２８ｙのＣ＋）−１−ＣＮ−１：３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−７エニルブチル］
−Ｎ−メチルグリシル）−ｔ、−プロリン・モノ塩酸塩
を白色固体で得る。Ｉｎ、ρ、１２５〜・１３０°ｏ
”’ ＝ ０．７３ （シリカゲル、ローブタノール
／酢酸／水＝３＋１：ｌ”）。
元素分析（Ｃ２，■２９Ｎ３０５．１１Ｃ１ｏ、２３Ｉ
Ｉ２０として）
計算値：Ｃ６１，０１、ＩＩ ６．２４、Ｎ８５４実ｌ
１ｌｌ値：Ｃ６１，０１、ＩＩ ６．１０、Ｎ８．３６
実施例９２
（Ｓ）−７−（（１：３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチルコメチルアミン」アセチル
）−１，４−ジチア−７−アザスピロ［，４４〕ノナン
−８−カルボン酸・トリフルオロアセテート塩（１１）
の製造 −
ａ） （Ｓ）−７−（ブロモアセチル）−１，４−ジ
チア−７−アザスピロ（４，４）ノナン−８−カルボン
酸の製造 −
〇°に冷却し／こＩＮ−水酸化ナトリウム（２５ｍｅ）
に、（Ｓ） −１，４−ジチア−７−アザスピロ〔４４
：１ノナン−８−カルボン酸・塩酸ト、■（２，１，９
゜８、７ ｍモル）を溶解し、臭化ブロモアセ１ル（２
１３、０，９１ｍ／？、 １０．４ ｍモル）を１０分
にわたって滴丁する。反応混合物を２時間１侵拌（０°
から室温に）し、酢酸エチルで洗い（２回）、水性層Ｙ
（： １）１１２に酸性化し、酢酸エチルで抽出（３同
）する。集めた有（・幾抽出物を乾燥（Ｎ、１２Ｓ（’
ｌ、）シ、濃縮して２２５９の（Ｓ）−７−（ブロモア
セチル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ〔４４〕ノ
ナン−８−カルボン酸を得る。
＋１） （８）−７−（ブロモアセチル）−１，／Ｉ
−ジチア−７−アザスピロ（４，４）ノナン−８−カル
ボン酸 ジフェニルメチルエステルの製造ニー（８）−
７−（ブロモアセチル）−１，４−ジチア−７−−ｙザ
スビロ［：４．４．１ノナン−８−カルボン酸（２，２
５９，６，９ｍモル） ｋ Ｉ”ＩＩ’酸エチル（１５
ｆ）ｆｆＪ）に溶解する。ジフェニルジアノ゛メタン（
１３！１．６．９ｍモル）を加え、反応混合物を室温で
一晩攪拌する。脱色した反応混合物を飽和重炭酸ナトリ
ウム（２回）、１０％重硫酸カリウム（２回）ち・よび
水で洗い、乾燥（Ｎｄ２８０． ）Ｌ、濃縮して２．５
．９の（８） −７−（ブロモアセチル）−］、４−ジ
チア−７−アザスビロ［：４．４）ノナン−８−カルボ
ン酸・ジフェニルメチルエステルを白色固体残渣で得る
。
ｃ） （Ｓ） −７−＋１ （（３−＜ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕メチルアミ
ノＪアセアル）−１，４〜ジチア−７−アデスビロ〔４
４〕ノナン−８−カルボン酸・ジフェニルメチルエステ
ルの製造ニー
ジメチルホルムアミド（２０）ｒｌｅ）中の」−記（ｂ
）のエステル生成物（２，４、￥、 ４．８７ｍモル）
、実施例９１（ｂ）に記載の如く製造したＣ１） −
Ｎ −Ｃ３−（メチルアミン）−２−オキソ−１−（フ
ェニルメチル）プロピル〕ベンズアミド（０，８１，９
，２４３ｍモル）およびジイソプロピルエチルアミン（
０８５−１４８７ｆｆ１モル）の混合物を、室温で一晩
攪拌する、反応混合物を水（５ｏｎｒｅ ）に注ぎ、Ｃ
ｑｌ・酸エチル（１００ｍＸ３）で抽出する。集めた有
機抽出物を飽和重炭酸ナトリウム、１０％重硫酸カリウ
ム、および水で洗い、乾燥（Ｎａ２１’！（’１４）Ｌ
、暗色油状残１１Ｆ （２，８ｇ）に濃縮する。フラッ
シュクロマトグラフィー（メルクシリカゲル２００ｇ、
１０係酢酸エチル／塩化メチレン、２０％メタノール／
酢酸エチル）により、１．１ｇの（Ｓ） −７−（（［
３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル
ブチル〕メチルアミン〕アセチル、１−１．４−ジチア
−７−アザスピロ〔４４〕ノナン−８１フルポン酸・ジ
フェニルメチルエステルを黄色油状物で得る。
ｄ） （Ｓ）−７−（Ｃ（３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチルコメチルアミノ１ア
セチル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ〔４４〕ノ
ナン−８−カルボン酸−トリフルオロアセテート塩（１
：１）の製造二−
ア＝ソール（０，１ｙｌｌｅ）を含む冷却（ｏｏ）シタ
トリフルオロ酢酸（２ｒｎｅ）に、上記（ｃ）のエステ
ル生成物（１０，５，！７．０７２ｍモル）を加える。
１時間攪拌後、揮発成分を減圧除去し、残渣をトルエン
で追い出す（２回）。油状残渣をニーデルでトリチュレ
ート（４回）して、０３６ｇの（Ｓ） −７−〔（（３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル〕メチルアミノ〕アセチル）−１，４−ジチア−７
−アザスピｌ＝＋（４４）ノナン−８−カルボン酸・ト
リフルオロアセテート塩（］−： １ ）を得る。ｍ、
ｐ、 １２０〜１２５°、Ｉｔｆ＝０４５（だらつく）
（シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢酸／水−４：１：１
）。
元素分析（Ｃ２７ｆ１３１Ｎ３０ＳＳ２・Ｃ２ＨＦ３０
２として）言１算値＋０５３．１１、Ｈ４，９２、Ｎ
６．４０．８７８
実測値：Ｃ５２，６８、夏１５．０３、Ｎ６５３、Ｓ９
７
実施例９３
（８）−２−（（（３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フェニルブチル〕メチルアミノー１アセチル
）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−インキノリン
カルボン酸・モノ塩酸塩の製造ニーａ）２−（ブロモア
セチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソキ
ノリンカルボン酸１．１−ジメチルエチルエステルの製
造ニー
塩化メチレン（１００ｍｇ）中の１．２．３．４−テト
ラヒドロ−３−イソキノリンカルボン酸・１，１−ジメ
チルエチルエステル（７，７，ｑ、３３ｔｎモル）の冷
却溶液に、ジイソプロピルエチル７ ミ／ （６゜２３
７７Ｚｆ１’、 ３６．３ ｍモル）を加え、最後に温
度を５゜に保持しながら臭化ブロモアセチル（６，６Ｌ
２゜８７ｒｒＴｌ、３３ｍモル）を１５分にわたって添
加する。反応混合物を一晩攪拌（−５から室温に）し、
約３３１／３％の容量に濃縮し、酢酸エチル（１００ｆ
ｎｅ）で希釈し、飽和重炭酸ナトリウム（２回）、１０
％重硫酸カリウム（２回）および水（２回）で洗い、乾
燥（Ｎａ２ＳＯ喝）し、暗黄色半固体残Ｋｃ（１１，０
ｇ）に濃縮する。酢酸エチル／ヘキサンより再結晶して
、４２９の２−（′７゛ロモアセチル）−１，２，３，
４−テトラヒドロ−３−インキノリンカルボン酸・１．
１−ジメチルエチルエステルをクリーム着色固体で得る
。ｍ、ｐ、９２〜９５°（８５°）。
ｂ）〔５）−２−（（〔３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキ７−４−フェニルブチル〕メチルアミノ〕アセチ
ル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−インキノリ
ンカルボン酸・１，１−ジメチルエチルエステルの製造
。
ジメチルホルムアミド（２０ｆｎｅ）中の２−（ブロモ
アセチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イソ
キノリンカルボン酸 １．１−ジメチルエチルエステル
（２，１２９，６ｍモル）の溶液に、実施例９１（ｂ）
に記載の如く製造したＣ）−） −Ｎ −（３−（メチ
ルアミノ）−２−オキノー１−（フェニルメチル）プロ
ピル〕ベンズアミド（２，０Ｌ６ｆｆ１モル）およびジ
イソプロピルエチルアミン（０７７ｇ 、 １．０４ｍ
ｅ、 ６ ｍモル）を加える。反応混合物を一晩攪拌し
、水（５０ｍ）に注ぎ、酢酸エチル（５０ｔｎｅ×３）
で抽出する。集めた酢酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナト
リウム（２回）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２
５Ｏ４）Ｌ、黄色油状残渣（２，９ｇ）に濃縮する。フ
ラジシュクロマトクラフィー（メルクシリカ２００．！
？、２％メタノール／クロロホルム）により、０．６８
９の（８） −２−（’（（３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フエニルブチル〕メチルアミン〕ア
セチル：１−１．２，３．／ｌ−テトラヒドロ−３−イ
ソキノリンカルボン酸・Ｉ、 ｌ−ジメチルエチルエス
テルをＬＩＩ（色乾燥泡状物で得る。
ｃ） （８）−２−（（（３−（ベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４−フェニルブチル〕メチルアミン〕ア
セチル）−１，２，３，４−テトラヒドロ−３＝インキ
ノリンカルボン酸・モノ塩酸塩の製造ニー上記ｒｂ）ｔ
Ｄ 工ｘチル生成物（１，６，７，９、］、１７ｔ＃モ
ル）を２Ｎ−塩酸／酢酸（５−）で処理する。
室温で１時間撹拌後、反応混合物を減圧上濃縮し、得ら
れる油状残渣をエーテルでトリチュレート（４＋ｒｊｉ
）して、０５５ｇの（８） −２−（（（３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキノー４−フエニルブチル〕メ
チルアミンｊアセチル） −１，２，３，４−テトラヒ
ドロ−３−イソキノリンカルボン酸・モノ塩酸塩をオフ
ホワイト固体で得る。ｍ、ｐ、 １２３〜１２６°、Ｉ
Ｌｆ＝ ０．４７ （シリカゲル、ｎ−ブタノール／酢
酸／水−４１１）。
元素分析（Ｃ３０］１３１Ｎ１０５・１１０１・０．３
２１１２０として）
計算値： ０６４． ｓ ２、ＩＩ ５．９２、Ｎ ７
．５６ 、Ｃ１３８
実測値：Ｃ６４，８２、ＩＩ ６．２２、Ｎ７５５、Ｃ
］１３
実施例９４
１： ｌ）、４５）−１−ＣＮ−（３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−メチ
ルグリシル）−４−（フェニルチオ）−１・−プロリン
・モノ塩酸塩の製造ニーａ） （４８） −１−（ブ
ロモアセチル）−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プロリン
の製造ニー塩化メチレン（５０ｍ、新たに蒸留）中の（
４Ｓ）−４−（フェニルチオ）−１ノープロリン（２２
ｇ、１０ｆｆＺモル）の懸濁液に、ビス（トリメチルシ
リル）アセトアミド（７，３５ｍ６．３０ ｎｔモル）
を加える。反応混合物をそれがほとんど透明となる壕で
、室温で２時間撹拌する。次いで、反応混合物を一５°
に冷却し、温度を一５°に保持しながら塩化ブロモアセ
チル（１９ｇ、１．Ｏｆ？Ｊ、１２ｍ１モル）を滴下す
る。−晩攪拌後（−５°から室温に）、反応混合物を約
５０％の容量に濃縮し、飽和重炭酸ナトリウム／酢酸エ
チルに分配し、各層を分離する。有機層を飽和重炭酸ナ
トリウムで再度抽出する。集めた水性層をＩＯ係重重硫
酸カリウム１＋ｌｌ ２．０に酸性化し、酢酸エチルで
抽出（３回）する。酢酸エチル画分を集め、乾燥（Ｎａ
、 ２ ｈ（’＞ ＋ ） Ｌ、濃縮して３．５．９の
（４８）−１−（ブロモアセチル）−４−（フェニルチ
オ）−Ｌ−ブロリンヲ粘稠油状物で得る・
ｂ） （４Ｓ ） ＝ １− （ブロモアセチル）−
４−（フェニルチオ） Ｌ−７”ロリン ジフェニル
メチルエステルの製造ニー
酢酸エチル（５０１扉）中の（４８）−１−（ブロモア
セテート）−４−（フェニルナ、ｉ ） −１，−プロ
リン（３，５９，１０，２ｍモルｖ ）の溶液に、酢酸
エチル（５０ｍｅ ）中のジフェニルジアゾメタン（２
０ｇ、１０２ｍモル）の溶液を滴下する。・く−グル溶
液を室温で一晩攪拌する。脱色反応混合物を飽和炭酸ナ
トリウム（２回）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ
２Ｓ０４）シ、濃縮して４７８９の（４８）−１−（ブ
ロモアセチル）−４−（フェニルチ、ｔ）−１ノーグロ
リン ジフェニルメチルエステルを黄色粘稠油状物で得
る。
ｃ）（１（Ｊつ、４８）−１−（Ｎ−（３−（ベアシイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−
、！チルクリ／ル） −４−（フェニルチオ） −Ｌ
−フｏ ＩＩン・ジフェニルメチルエステルの製造ニー
ジメチルホルムアミド（２０ｍｌ ）中の（４Ｓ）−１
−（ブロモアセチル）−４−（フェニルチオ）−Ｌ−プ
ロリン・ジフェニルメチルエステル（４，７１Ｌ９，９
．４ｍ、ｖル）の溶液に、実施例９１ （’ｂ）に記載
の如く製造した（ｌ→−Ｎ−（３−（メチルアミン）−
２−オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ベンズ
アミド（２，４２ｇ、７．２ ｍモル）、およびジイソ
プロピルエチルアミン（０，９３，９，１２５づ、７．
２ｍモル）を加える１、室温で一晩攪拌後、反応混合物
を水（５０ｍ）に注ぎ、酢酸エチルで抽出（３回）する
。集めた凸１酸エチル抽出物を飽和重炭酸ナトリウム（
２回）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ０４）
シ、黄色清秋物（６２ｇ）に濃縮する。フラッシュクロ
マトグラフィー（メルクシリカゲル、２％メタノール／
塩化メチレン）により、３．２９の〔（ト）、４８）−
１−（Ｎ−Ｃ３−Ｃベンゾイルアミノ）−２−オキノー
４−フェニルブチル〕−Ｎ−メチルグリシル〕−４−（
フェニルチオ）−Ｌ−プロリン−ジフェニルメチルエス
テルを淡黄色泡状物で得る。
ｄ） （１，４Ｓ）−１−（Ｎ−（３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−メ
チルクリシル）ｌ−４−（フェニルチオ）−１・−プロ
リン・モノ塩酸塩の製造ニー上記（ｃ）のエステル生成
物（１，６，９，２，２ｍモル）を２Ｎ−塩酸／酢酸（
２０祠）で処理する。室温で２時間攪拌後、反応混合物
を減圧下で濃縮し、油状残渣をエーテルで一晩トリチュ
レートして１２ｇの〔１（１う、４Ｊ−１−（Ｎ−（：
３−（べ／シイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル
ブチル）−Ｎ−、ｌチルグリシル）−４−（フェニルチ
オ）−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩をオフホワイト固体で
得る。ｍ、ｐ、 １３１〜１３３°、Ｒｆ＝ ０．３８
（シリカゲル、ｎ−ブタノ、−ル／耐酸／水−／Ｉ：
１：１）。
元素分析（Ｃ１１ＴＩ、ＩＮ、（１５８−ＩＩＣ’１−
Ｑ、９ ［１２０として）
割算値：ｃ６０．８２、ＦＴ ５．９０、Ｎ６８７．５
５２４、Ｃ］、５．７９
実測値：Ｃ６０，８２、夏１５７４、Ｎ６９４．５５２
５、Ｃ］−５，７５
実施例９５
（４Ｓ）−１−（Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−メチルグリシル
）−４−（４−フルオロフェノキン）−ｒ・−プロリン
・モノ塩酸塩の製造ニーａ） （４８） −１−（ブ
ロモアセチル）−４−（フルオロフェノキシ） Ｌ−
プロリン・＋、ｔ−ジメチルエチルエステルの製造ニー
蒸留テトラヒドロフラン（５０ｍ）中の（８）−４−（
フルオロフェノキシ）−Ｌ−プロリン・１゜１−ジメチ
ルエチルエステル（２１ｇ、７．５ｆｆ１モル）の溶液
に、ブロモ酢酸（１，０４Ｌ ７．５ ｍモル）、ヒド
ロキシベンゾトリアゾール水和物（１１４９，７，５１
ｎモル）およびジシクロへキシルカルボジイミド（１，
５１７，７５７ｎモル）を加える。
反応混合物を一晩攪拌し、沈殿したジシクロヘキシル尿
素′ｆ：びｊ去し、Ｊｉ液を濃縮する。残渣を自１酸エ
チル（５０ｍｅ、 ）に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム
（２回）、１０％重硫酸カリウム（，２回）ち・、ｌ：
び水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２Ｓ０１）シ、濃縮し
て３．１ｇの（４ｓ）−ｔ−（ブロモアセチル）−４−
（フルオロフェノキシ）−１ノーフロリン・１゜１−ジ
メチルエチルエステルを油状残渣で得る。
ｂ） （４８）−１−（Ｎ−（３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル」−Ｎ−メチル
グリシル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｌ−プ
ロリン・１．１−ジメチルエチルエステルの製造ニー
ジメチルホルｌ、アミド（２０ｎＴｌ）中の（４Ｓ）−
１−（ブロモアセチル）、−，４−（フルオロフェノキ
シ）−Ｌ−プロリン １．１−ジメチルエチルエステル
（３，４，９，８，５ｍモル）のｉ＠液に、実施例９１
（ｂ）に記載の如く製造した（ｔ３− Ｎ −（３−（
メチルアミノ）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）
プロピルＪベンズ°アミド（２，８３９，８，５７ｎモ
ル）、およびジイソプロピルエチルアミン（１４３ｇ、
１．９２ｍｌ、 １１．０ｆｆＺモル）を加える。
室温で一晩攪拌後、反応混合物を水（１００媚）に注ぎ
、酢酸エチル（３回）で抽出する。集めた酢酸エチル抽
出物を飽和重炭酸ナトリウム（２同）、１０％重硫酸カ
リウム（２回）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２
Ｓ０１）シ、暗色残渣（５５ｇ）に濃縮する。フラッシ
ュクロマトグラフィー（Ｌ Ｐ Ｓ −１シリカゲル、
５０％酢酸エチル／塩化メチレン）により、１．２ｇの
（４Ｓ）−１−〔Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−メチルクリシル
〕−４−（４−フルオロフェノキシ） −Ｌ −７”ロ
リン・１．１−ジメチルエチルエステルを淡ａｔ色泡状
物で得る。
ｃ＞ （４ｓ＞−ｘ−（Ｎ−Ｃ３−Ｃベンゾイルアミ
ノ）−２−オキノー４−フエニルフ゛チル〕−Ｎ−メチ
ルグリシル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−１・
−プロリン・モノ塩酸塩の製造ニー上記（ｂ）のエステ
ル生成物（１，：ｌ、１．９５ ｆｆ１モル）を２Ｎ−
塩酸／酢酸（２０ｎＬｅ）で処理する。
室温で２時間攪拌後、反応混合物を減圧ド濃縮し、油状
残渣をエーテルで一晩トリテユレートして０゜９２ｇの
（４８）−１，−（Ｎ−（３−（ペンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フエ、ニルフ゛チル〕−Ｎ−＃ｆルク
リシル）−１−（４−フルオロフェノキシ）−Ｌ−グロ
リン モノ塩酸塩をオフホワイト固体で得る。ｍ、ｐ、
１３１〜１４０°、＋（、ｆ＝０５４（シリカゲル、ｎ
−ブタノール／耐酸７／水＝３：１１）。
元素分析（Ｃ１，ＩｔＡ２Ｎ、Ｆ（１６，１１Ｃ１、０
５５Ｉｆρとして）
言１算値；Ｃ５１，２４、■５６５、Ｎ ６，９１、（
’、１８３
実測値：Ｃ６１，２４、ＩＩ ５．６ ’６、Ｎ７０９
、Ｃ］７０
同様に、実施例１）１〜９５の手順を用いて実施例１〜
９０の化合物を製造することができる。
実施例９６
Ｎ−（Ｎ−［１：３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルグリシル）−Ｎ
−ンクロへキシルグリシン・モノ塩酸塩の製造ニー
ａ） （Ｊ、：）−Ｎ −（： ３− （ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル］ −Ｎ−
メチルグリシン・１．１−ジメチルエチルエステルの製
造ニジメチルホルムアミド（２０ｍｅ ）中の実施例９
１（ｌ〕）に記載の如く製造した（ト）−Ｎ−（３−（
メチルアミン）−２−オキソ−１−（フェニルメチル）
グロビル〕ベンズアミＭ（５，０ｇ、１５ｍモル）の溶
液に、ブロモ凸１酸 １，１−ジメチルエチルエステル
（１３，８ｇ、３１５）扉、１９５ｍモル）お」：ひジ
・ｆソプロピルエチルアミ：ｙ（２，５９，３４ｔｎｌ
、１９５ｍモル）を加える。室温で一晩間拌後、反応混
合物を水（１００ｆｎｅ）にｔ）ユぎ、凸１酸エチル（
３回）で抽出する。集めたＩ″ｉ１′酸エチル酸量チル
抽出物炭酸ナトリウム（２回）、１０％重硫酸カリウム
（２回）、および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ２ＳＯ
４）シ、黄色油因物に濃縮し、これを高減圧で乾燥する
と乾燥泡状物となり、これによって５．４９の（ト）−
Ｎ−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ：／−４−
フェニルブチル）、−Ｎ−メチルグリシル・１．１−ジ
メチルエチルエステルヲ得る。
ｂ） （１→−Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルグリシン
・モノ塩酸塩のＨ造；−
上記（ａ、）のエステル生成物（４，５１，９，１１ｍ
モル）を２Ｎ−塩酸／耐酸（２０ｍｇ）で処理する。
室温で２５時間ｍ Ｊ”ｌ’後、反応混合物を減ｆＦ、
下ｇユ縮し、油状残渣をエ チルでトリチュレー トし
て３３９の（１う−Ｎ−１： ３−（ベンゾイルアミノ
）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−メチルグ
リシン・モノ塩酸塩をオフホワイト固体で得る。
Ｃ） Ｎ −ＣＮ −１： ３− （ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル、１−Ｎ−メチ
ルグリシル〕−Ｎ−シクロへキシルグリシン・１，１−
ジメチルエチルエステルの製造ニー
蒸留テトラヒドロフラン（５０ｍｅ ）中の（１） −
Ｎ−４３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル）−Ｎ−メチルグリシン・塩酸塩（１０ｇ
、２．６ ｆｆ１モル）の溶液に、実施例６５（ａ）に
記載の如く製造したＮ〜ンクロへキシルグリシン １．
１−′）メチルエチルエステル（０，５５ｇ、２、６
ｍモル）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，
３９，９，２，６ｆｆ１モル）およびジシクロへキシル
カルボジイミド（０，５５，９，２，６ｆｆ１モル）を
加える。反応混合物を一晩攪拌し、沈殿したジノクロヘ
キシル県素を瀘去１２、〃ｉ＃を濃縮する。
残１１ｆを耐酸エチル（５０７扉）に溶解し、飽和重炭
酸ナトリウム（２回）、１０％屯硫酸カリウノ、（２回
）、および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎａ ２Ｓｎ。
）し、油状残Ｗｆ（１，ｓｇ）に濃縮する、１フラツシ
ユクロマトグラフイー（１００，！７のメルクンリカゲ
ル６０）により、０．４９．！１７のＮ−１＝Ｎ−（３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル）−Ｎ−メチルグリシル〕−Ｎ−シクロへキシルグ
リシン・］、］ｉミージメチルエチルエステ泡状物で得
る。
ａ） Ｎ−（Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−メチルクリシル］
−Ｎ−シクロヘキシルグリンン・モノ塩酸塩の製造、−
上記（Ｃ）のエステル生成物（０，４８，９，０，３７
ｍモル）を２Ｎ−塩酸／ｆｉ＋−酸（ｌｏｆｎｅ）テ処
理ｔ−ル。
室昌で２時間罷拌後、反応混合物を減圧下濃縮［１、油
大残渣をエーテルで一晩トリチュレートして、０．３２
９のＮ−（Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルグリシルクーＮ
−シクロへキシルグリシン・モノ塩酸塩をオフホワイト
固体で得る。、 ｍ、ｐ、１３１〜１４５°、Ｒｆ ＝
０．３６ （シリカゲル、ｎ−ブタノール／自１−酸
／水−４：ｌ：１）。
元素分析（ｃ２ｇ’３５Ｎ３０ｓ ＨＩＩＣｔ 、０．
７ ”’２０トＬ−テ）計算呟：Ｃ６１，９５、Ｉｆ
６．９５、Ｎ７７４、（−１１５３
実測値：Ｃ６１，９５、ＩＩ ６．７４、Ｎ７．７１、
Ｃ１６，２３
実施例９７
（Ｓ）−７−（（（１）−３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキノー４−フエニルブチル〕メチルアミン〕アセ
チル〕−１，４−ジチア−７−アザスピロ（４，／Ｉ）
ノナン−８−カルボン酸メチルエステルの製造ニー
蒸留テトラヒドロフラン（５０ｍ！り中の、実施列９６
（ｂ）に記載の如く製造した（ト）−Ｎ−（３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル）−
Ｎ−メチルグリシン・モノ塩酸塩（１゜０１．２．５ｍ
モル）の溶液に、（８） −１，４−）ｆアー７−アザ
スピロ（４，４）ノナン−８−カルボン酸メチルエステ
ル・モノ塩酸塩Ｃ０，６６９，２５ｍモル）、ジシクロ
へキシルカルボジイミド（０，５４１，２，５ｔｎモル
）、ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（０，３９９
，２，５ｔｎモル）およびジイソプロピルエチルアミン
（０，９ｍｅ、 ５ ｎｔモル）を加える。反応混合物
を一晩攪拌し、沈殿１．たジシクロヘキシル尿素を沖去
し、ｈｊ液を濃縮する。
残渣を酢酸エチル（１００ｍｅ）に溶解し、飽和重炭酸
ナトリウム（２回）および水（２回）で洗い、乾燥（Ｎ
ａ ２８０４） Ｌ、黄色油状残渣（１，３ｇ）に濃縮
する。フラッシュクロマトグラフィー（メルクシリカゲ
ル、２５％酢酸エチル／塩化メチレン、１チメタノール
／塩化メチレン）により、０５３ｇの（ｓ）−７−（（
（（ト）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４
−フェニルブチル〕メチルアミン〕アセチル）−１，４
−ジチア−７−アザスピロＣ４，４〕ノナン−８−カル
ボン酸メチルエステルを白色泡状物で得る。ｍ、ｐ、
６０〜６２°、１（ｆ＝０．５２ （シリｔｙ’ｙ”ル
、 ５％メタノール／塩化メチレン）。
元素分析（Ｃｏ１ｊｏＮ１０ｓ８２・０．’ ３３１１
２ｏｆ！： Ｌ テ）計算値：Ｃ５９，８７、ＩＩ ６
．０４、Ｎ７４８、Ｓ１１．４２
実測値：Ｃ５９，８７、Ｉ’ｌ ５．９４、Ｎ７５６．
８１１．３６
実施例９８
（ｓ＞ −７−［： （（（ト）−３−ベンゾイルアミ
ノ）＝２−オキソ−４−フェニルブチル〕メチルアミン
〕アセチル）−１，４−ジチア−７−アザスピロ（４，
４）ノナン−８−カルボン酸メチルエステル・モノ塩酸
塩の製費ニー
実施例９７のメチルエステル生成物（０，２６，９゜０
．４“６ｍモル）を２Ｎ−塩酸／酢酸で均質となるまで
（２分）処理し、減圧下濃縮し、油状残渣をエーテルで
トリチュレート（２回）して０．２６９の（８） −７
−’（（（（リ−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−７エニルプチル〕メチルアミノ〕アセチル）−
１，４−ジチア−７−アザスピロ［：４．４）ノナン−
８−カルボン酸メチルエステル・モノ塩酸塩を白色固体
で得る。ｍ、ｐ、７９〜８５°、ｆｌｆ＝０．５３（シ
リカゲル、５係メタノール／塩化メチレン）。
元素分析（、Ｃ２８Ｆｌ１．Ｎ３０５Ｓ２． ＩＣ］、
Ｑ、 ５６１１２０トして）
ｉｔ算値： Ｃ５５，８４、ＩＩ ５．８８、Ｎ ６．
９８．５１０６４、ＣＩ ５．８８
実測値：Ｃ５５，８４、Ｈ５，９ｓ、Ｎ６７８．８１０
．４３、ｃ１５．６６
実施例９９
（４８）−１−（Ｎ−（１（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−メチルグリシル）
−４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｌ−プロリン・メ
チルエステル・モノ塩酸塩の製造：−
ａ） （４８） −４−（フルオロフェノキシ）−１
・−プロリン・メチルエステル モノ塩酸塩の製ｊ′と
−
メタノール中の（４８）−４−（フルオロフェノキ７）
−■・−プロリン（２５ｇ、ｌ ｌ ｎｔモル）の懸濁
液に、アルゴン雰囲気下−３０°で町化チオニル（８，
０９２ｒ＄、 ｌ ｌ ｍモル）を加える。反１．と
、混合物を一２０°で２時間攪拌し、次いで室τ晶で１
６時間攪拌する。溶媒を減圧除去し、残ｊｌ’ｔを塩化
メチレン（１５０？ｎｅ）に再溶解し、ＩＮ−炭酸ナト
リウム（２回）および水（２回）で洗う。乾燥（Ａｔｇ
８０．）後、過剰塩酸／メタノールを加え、溶媒を減圧
除去する。エーテルを添加して淡喝色固体（２，６１を
得ろ。メタノール／エーテルより再結晶して、１．４９
．９の（４Ｓ）−４−（フルオロフェノキシ）−１，−
フロリン・メチルエステル・モノ塩酸塩を淡１ｂ’＋
（ｆｌ、同（・ドで得る。ｍ、ｐ、１４７〜１４８、（
ｒｉ踏瞥１６９６°（Ｃ＝１．５５、メタノール）。
ｂ）（４Ｓ＞ −１−＋、Ｎ −ｔ、 ３−（べ７ゾイ
ルアミン）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−
メチルグリシル〕−４−Ｃ４−フルオロフエ、ノキシ）
−Ｌ−プロリン・メチルエステルの製造、′
蒸留テトラヒドロフラン（２０７ｍ）中の実施例９６（
ｂ）に記載の如く製造した（１つ−Ｎ−（： ３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル）
−Ｎ−メチルグリシル・モノ塩酸１．ｉＮ （］ ］１
、ゾ、３ｍモル）の溶液に、（４Ｓ）−４−（フルオロ
フェノキノ）−Ｌ−プロリン・メチルエステル・モノ塩
酸塩（０，８２，９，３７１１モル）、ヒドロキ／べ／
シトリアゾール水和物（０，４６ｇ、３ル
ｍモル）チ・よびシンクロヘキシカルポジ・「ミド（△
０６２ｇ、３ｒ１１モル）を加える。反応混合物を一晩
攪拌し、沈殿したジシクロ−＼キンル尿素を〃１去１−
１ｌｊｊ液を濃縮する。残Ｉｆを耐酸エチル（５〇−）
に溶解し、飽和重炭酸ナトリウム（２回）および水（２
回）でａい、乾燥（Ｎａ２”０＋）Ｌ、油状残／ＦＥ（
１，１ｇ）に濃縮する。フラッシュクロマトグラフィー
（２００ｇのメルクシリカゲル６０．３チメタノール／
クロロホルム）により、０．１５９の（４８）−１−（
Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル〕−Ｎ−メチルグリンル、］ −４−（４
−フルオロフェノキシ）−１・−プロリン・メチルエス
テルを泡状物でイ；Ｉる。
Ｃ） （／ｌ Ｓ ） −１−ｆ： Ｎ −＋： ３
− （ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル
ブチル〕−Ｎ−メチルグリ／ル）−４−（４〜フルオロ
フエノキシ）−２−プロリン メチルエステル モノ塩
酸塩の製造ニー
−に記（１））のメチルエステル生成物（０，Ｉ ５９
．０２６ｍモル）を２Ｎ−塩酸／酢酸で均質となる１で
（２分）処理し、減圧濃縮［５、油状残渣をエーテルで
トリチュｌ／−ト（２１！ｉｌ）して０．１４ｇの（４
Ｓ）−１−（Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２−オ
キソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−メチルグリシル）
−４−（４−フルオロフェノキシ）ｌ Ｌ−プロリン
メチルエステル・モノ４３ 酸Ｊｉ ヲオフホワイト固
体で得る。ｍ、ｐ、 １０５）１２５°、ＩＬｆ＝ ０
．２７ （シリカゲル、５チメタノール／クロロホルム
）。
元素分析（Ｃ３２Ｉ−Ｔ３４Ｆ０６− １１ｃＩ と
して）訓算値：Ｃ６２，７９、ＩＩ ５．７６、Ｎ６８
６、Ｉ♂３１０、Ｃ１５，７９
実測値：Ｃ６２，７８、ＴＩ ５．７３、Ｎ６８７、Ｆ
２８３、Ｃ１０，３３
実施例１００
（４Ｓ ） −１−（Ｎ −［： （Ｓ） −３−（べ
／ジイルアミン）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕
−１Ｉ−７シエル）−４−（４−フルオロフェノキ／）
−■・−プロリン・モノ塩酸塩の製造ニーａ） （Ｓ
）Ｌ−Ｎ−［：３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
−４−フェニルブチル）−Ｌ−７ラニン・１．１−シメ
チルエチルエステルノＨ３％ ： −ジメチルホルムア
ミド（８０ｍ）中の（Ｓ） −Ｎ−〔３−クロロ−２−
オキソ−１−（フェニルメチル）プロピル〕ベンズアミ
ド（１０，ＯＬ３３１ｍモル）の攪拌溶液に、Ｌ−アラ
ニン・１，１−ジメチルエチルエステル・塩酸塩（６，
ＯＬ３３１ｍモル）、重炭酸ナトリウム（６１ｇ、７２
ｍモル）オヨび沃化ナトリウム（４，９，！？、３３１
ｍモル）を加える。得られる溶液を室温で一晩ＩＷ拌し
、エーテルに／ＩＥぎ、水（２回）および１０％重炭酸
ナトリウムで洗う。エーテル溶液をＩＮ−塩酸（３回）
で抽出し、集めた抽出物に重炭酸ナトリウム固体を加え
て塩基性とし、酢酸エチル（４回）で抽出する。有機抽
出物を集め、乾燥（ＡｉｇＳｏ ４ ） シ濃縮して８
．９．９の淡黄色固体を得る。この物質の一部を酢酸エ
チルより再結晶して、（８）−Ｎ−（３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−７−ｒ−＝ルフチル）−Ｌ
−７ラニン・１．１−ジメチルエチルエステルを白色固
体で得る。ｍ、 ｐ。
１０６５〜１１０゜
ｂ） （８）−Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル）−Ｌ−アラニン・モノ
塩酸塩の製造ニー
１．４Ｎ−塩酸／酢酸（３９す１１１）中の上記（Ｅｌ
）のエステル生成物（２，９５、！？、５．４ ｍモル
）の溶液を室温で２時間攪拌する。得られる白色沈殿物
を集め、エーテルでリンスし、乾燥して２．２’ｌの（
Ｓ）−Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−
４−フェニルブチル）＋Ｌ−アラニン・モノ塩酸塩を得
る。ｍ、ｐ、２０８〜２０９°（分Ｍ）、〔α）、、＝
−７１°（Ｃ＝０．３８％、メタノール）。
ｌＬｒ ＝ ０．５１ （シリカゲル、クロロホルム／
メタノール／酢酸＝４：１１）。
元素分析（Ｃ２６Ｈ２２Ｎ２０４・ｔＩＣ］として）唱
１亨１直 ： Ｃ６］、６４ 、１１ ５．９ ３
、 Ｎ ７．ｌ ７ 、Ｃ］０７
実測値：Ｃ６１，３３，１１５，９７、Ｎ ７．１７、
Ｃ１７９
Ｃ） （８） −Ｎ −（： Ｎ −（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−（（
フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ、＝７ラニン（７
）製造ニー
（Ｓ）−Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
−４−フェニルブチル）−１・−アラニン・モノ塩酸塩
（２０ｇ、５．１１１１モル）、クロロギ酸ベンジル（
７３０１ｔ（１，５，１ｍモル）、水（７−）ち・よび
ジオキサン（７＃Ｉｅ）の混合物に、トリエチルアミン
（２，Ｉ 、ｎ／、１５ｍモル）を２５°で加える。
得られる混合物ヲ２５°で３時間攪拌し、その後５％！
■炭酸ナトリウム水溶液に注ぎ、エーテルで洗う。水性
層を酸１／１．化（＋、ｌＣ１） Ｌ、／’１１−酸エ
チルに抽出（３回）する。抽出物を乾燥（Ｍｇ５（１４
） Ｌ、濃縮して無色油状物を得る。エーテルでトリチ
ュレートシて白色ｌ１（ｊ粒固体を得、これを集めて廃
棄する。母液を減圧濃縮して１７５ｇの（ｓ）−Ｎ−〔
Ｎ−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フエニル
フチル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕暑
・−アラニンを白色ガラス状物で得る。
ａ） （４８）−１−（Ｎ−〔（Ｓ）−３−（ベアシ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル） −
Ｎ−（（フェニルメトキシ）カルボニルコアラ ル）−
４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｌ−プロリン・ダニ
ニルメチルエステルの製造ニー
テトラヒドロフラン（７−）中の（８） −Ｎ −ｒＮ
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル）−Ｎ−、（（フェニルメトキン）カルボ：／ｌ、
）−Ｌ−７２−’−７（３ｏＱｍｇ、０．６２ｍモル）
、（４８）−４−（４−フルオロフェノキシ）’−Ｌ−
プロリン・フェニルメチルエステル・ｐ−１ルエンスル
ホン酸塩（３００ｍ９−０．６２ｔｎモル）、トリエチ
ルアミン（９ｏｌｌｅ、０．６２ｍモル）、ジシクロへ
キシルカルボジイミド（１３０ｍ９．０．６２ｍモル）
およびヒドロキシベンゾトリアゾール水和物（９０ｍ９
．０．６２ ｔｔ１モル）混合物を２５°で２０時間？
Ｔ拌する。次いで、混合物を１ｌｉｊ１７１１＝、酢酸
エチルで希釈する。得られる溶液をＩＮ−塩酸ち・よび
１ｏ％１Ｒ炭酸ナトリウノ・水溶液で連続して洗い、乾
燥（ＭｇＳ０４）Ｌ、１過し、濃縮し−Ｃ５００ｍ９（
７）Ｃ４８）−１−（Ｎ−ｒ： （Ｓ）−３−（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル） −
Ｎ−’（”（フェニルメトキシ）カルボニル〕−ｉ」−
アラニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｌ−プ
ロリン・フェニルメチルエステルを淡黄色油状物で得る
。
ｅ） （４８） −１−（Ｎ （（Ｓ）−３−”（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕
−Ｌ−アラニル）ｌ−４−（４−フルオロフェノキン）
−Ｉ・−プ１コリン・モノ塩酸塩の製造ニー」二記（ｄ
）のｘステル生成物（５００）ｎｑ、０．６ ｍモル）
、パラジウム／炭素触媒（１０％、Ｉ ００ ｈ７ｇ）
、無水エタノール（１５ｍ）および］、ＯＮ−水性塩酸
（ｓ ｏ ｏ、ｉｅ、０．８ｍモル）の混合物を、■気
圧および２５°で１７時間水素添加し、その後θ−１過
および濃縮する。残〆ＦｆをＩＩ Ｐ−２Ｑにて、］：
００１Ｎ−水ｊ’１．１話酸、′メタノールー９“１〕
から１：００１Ｎ−水性塩酸／メタノール−１：ｌ、Ｉ
Ｉの直線勾配でクロマトグラフィーに付す。所定生成物
（Ｔ Ｌ Ｃ）を含む各両分を集め、濃縮する。残渣を
最小量のメタノールに溶解する。エーテルを加えて白色
沈殿物を生成し、これを集め、減圧乾燥して２００ｍ９
の（４Ｓ）−１−〔Ｎ−〔（Ｓ）−３＝（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−ＩＪ−ア
ラニル）−４−（４−フルオロフェノキシ）−Ｌ−プロ
リン・モノ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ、１５２〜１５３°（
分ｔＩＩｑ ＞、（： （１）汁＝−５０°（Ｃ＝０．
５、メタノール）。’ｉｆ ＝ ０．７５（シリカゲル
、クロロホルム７／メタノール／酎酸−４： １ °
１ ）。
元素分析（Ｃ３１’３２ ＦＮ３０６・１ｌｃ１・１．
５１１２（１として）
計算値： Ｃ５９，５７、Ｈ５，８０，Ｎ５．７２．
Ｃ］６７
実測値：Ｃ５９６８、Ｈ５，５６、Ｎ６６７、Ｃ１９９
実施例１０１
ＣＩ（８）、４Ｊ−１−（Ｎ−１：３−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−７エニルブチル）−Ｌ−７ラ
ニル）−４〜フェニル−１ノープロリン・モノ塩酸塩の
製造ニー
ａ） （８）−Ｎ−ＣＮ−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル）＝Ｎ−［（フェニルメ
トキシ）カルボニル）−Ｌ−，７７ニン・スクシンイミ
ドエステルの製造ニー
テトラヒドロフラン（５ｍ−’ ）中の、実施例１００
（Ｃ・）に記載の如く製造しだ（Ｓ）−Ｎ （Ｎ
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチ
／Ｌ、） −Ｎ −（（フェニルメトキン）カルボニル
〕−１・−アラニンＣ８００ｒｔｖ、１６ ｔｎ モル
）、ジノクロへキンル力ルポジイミド（３４０ｍｇ、１
６７Ｎモル）およびＮ−ヒドロキシスク／ンイミド（１
９Ｑｍｇ、１．６ ｔｒｒ モル）の混合物を、２５°
て１８時間Ｆａｔ打する１、この後、〃１過ち・よび濃
縮して９５０Ｉｎ９ノ（Ｓ）−Ｎ−〔Ｎ−（ヘンソイル
アミン）−２−オキソ−４−フェニルブチル、１ｌ−Ｎ
−１：（フェニルメトキシ）カルボニル、Ｊ−１ノー７
ラニン・スクシンイミドエステルを得る。。
１）） ＣＩ （Ｓ） 、 ４ Ｉｔ 〕−１−ＣＮ
−（３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル）−Ｎ−〔（フェニルメトキシ）カルボニ
ル）−Ｌ−７ラニル）−４−フェニル−Ｌ −フロリン
の製造 −
ジメチルホルムアミド（５−）中の（８） −Ｎ −（
Ｎ−（ヘンソイルアミン）−２−オキン〜４−フェニル
ブチル〕−Ｎ −［： （フェニルメトキシ）カルホニ
ル〕−Ｌ−アラニン スクシンイミドエステル（９５０
ｍｇ、１．６ｍモル）の溶液に、（４Ｉｔ ） −４−
フェニル−Ｉ、−プロリン・塩酸塩（３７５Ｗム １．
７ ｆｆ２モル）およびトリエチルアミン（／ＩＯμｅ
、３．２ｍモル）を加える。得られる混合物を２５°で
２４時間ＩＷ拌し、その後過剰ＩＮ−塩酸に注き″、西
１酸エチルで抽出（３回）する。抽出物を集め、乾燥（
Ｍｇ５Ｏ＋） Ｌ、濾過し、濃縮してＩＩｇのＣＩ （
Ｓ）、 ４１（・）−１−（Ｎ−（：３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−Ｃ
（フェニルメトキシ）カルホ゛ニル）−１ノーアラニル
〕−４−フェニル−Ｌ−プロリンを得る。
Ｃ）（１（Ｓ）、４１１．）−１−（Ｎ−（３−（ベン
ゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル）−
Ｔノー７ラニル）−４−フェニル−１，、−フロリン・
モノ塩酸塩の製造・−
上記（ｌ））の生成物（１０ｇ、］、５ｍモル）、エタ
／−ル（２ｏｍｇ） 、水（５−）、１．ＯＮ−塩酸（
］、５ｒｎｅ、１．５？ｉモル）およびパラジウム／炭
素触媒（１０％、１００ｍ９）を、１気圧および２５°
で１８時間水素添加し、その後ｙｒｒ過お上び濃縮する
。。
残渣をＩＩ ＋’ −２０にて（０，０１Ｎ−水性塩酸
、メタノール−４，６０から１０：９０）の直線勾配を
用いるクロマトグラフィーに付す。所定生成物（Ｔ Ｉ
・Ｃ）を含む各両分を集め、濃縮する。残ｆｉｔを最小
量のメタノールに溶解する。エーテルを加え、得られる
白色沈殿物を集め、乾燥して３００ｍ９の〔１（Ｓ）、
４ル〕−１−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル〕−１ｊ−アラニル〕−４
−フェニル−Ｌ−プロリン・モノ塩酸塩を得る。ｍ、ｐ
、 １６０〜１６２°（分解）、〔α〕〒’ｆ−−ｓ７
°（Ｃ＝＋、ｓ、メタへル）、Ｉｔ、ｆ＝０．８（シリ
カゲル、クロロホルム／メタノール／ ｉ！ｉｆ°酸−
４：１：１）。
元素分析（Ｃ１，Ｉｊ、、Ｎ、０．、 、 ｌｌＣｌ・
１．３５１１２０とし工）
割算値： Ｃ６３，２７、ＩＩ ６．２９、〜７．１４
．Ｃ１０２
実測値：Ｃ６３，２７，１ｌｆｉ、＋７、Ｎ７１９、Ｃ
］５９７ＣＩＣ５）、４Ｓ〕 １−ＣＮ−Ｃ３−（ベ
ンゾイルアミノ） ２−オキソ−４フェニルブチル、１
−１． アラニル〕−４−フェニル 【、 プロリン
・モノ塩酸塩の製造ニー
実施例１０１ （１））において、（４５）−４−フェ
ニル−Ｌ−プロリン・塩酸塩を用いる以外は実施例１０
１と同様にしてＣＩ（Ｓ）、４ｓ）−１−ＣＮ−［１：
３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニル
フチル〕−Ｌ−アラニル−４−フェニル １．−プロリ
ン・モノ塩酸塩を得る。＋ｎ、ｐ、１３ノール）。Ｒ１
＝０．８４（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／
酢泌−４：１：１）。
ｙｃ＄５”を哲（Ｃ３，１Ｉ３３Ｎ３０６．■Ｃｅ、２
．１３■２ｏとして）
計算値：Ｃ６１，８０，１１６，３５、］ＶＩ６．９８
、Ｃ＃５．８８
実測値：Ｃ６１，８０、ｌ−１６，０６、ｌ”ｌ ７．
０５、Ｃ（１５，６５
実施例１０３
ＣＩ（Ｓ）、４１ｔＪ −１−Ｃ・Ｎ’−［３−、（ベ
ンゾイルアミノ）−〜２−オキソ−４−フェニルブチル
〕−■・−アラニル１−４−シクロへキシル−１，プロ
リン・モノ塩酸塩の製造ニー
実施例１０１ （１））において、（４１り）−４−シ
クロヘキシル−し−プロリン・・塩酸塩を用いる以外は
実施例１０１と同様にしてＣＩ（Ｓ）、４Ｒ’、ｌ −
１−ＣＮ −Ｃ３−（ベンゾイルアミノ） ２−オキソ
−４−フェニルブチル〕−Ｌ−アラニル゛１−４−シク
ロヘキシル−し−プロリン・モノ塩酸塩を得る。ｍ、Ｐ
、１４０〜ｌ ５４ （分解）、シ：ｃｔｉ＋、）＝
−８３（Ｃ＝０．３６％、メタノール）。Ｒ（＝ ０．
８ ’４（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢
酸−４： １ 二 １ ） 。
−”１ｃｐ４９Ｎｒｒ （Ｃ３□ｌｌ３９Ｎ３０６．Ｉ
ＩＣ＃ ・０．７９１１２０として）
計算値： Ｃ６３，７１、ＩＩ ７．１７、〜７．１９
、Ｃｅ６．０６
実測値：Ｃ６３，７］、ＩＩ ７．２１、〜７．０５、
Ｃｅ５．８２
実施例１０４
（１（ｓ）、４ｓ）−１−（”−（３（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル；１−■、−ア
ラニル〕−４−シクロへキシル １． プロリン・モノ
塩酸塩の製造ニー
実施例１０１．（１）））こおいて、（４８）−４−シ
クロへキシル−■４−プロリン・塩酸塩を用いる以外は
実施例１０１と同様にしてＣ１（Ｓ）、４Ｓ〕−１−Ｃ
Ｎ−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル〕−Ｌ アラニルクー４−シクロヘキシル
−し一プロリン・モノ塩酸塩を得る。ｎｌ、Ｐ、１３９
〜１４１ （分解）、〔α〕１．） −一８０（Ｃ＝０
．２％、メタノール）。Ｒ１＝０．８３ （シリカゲル
、クロロホルム／メタノール／酢酸＝４：１：１）。
洪】費ハ髪（Ｃ３１ＦＩ ３ｃ、 ［’Ｊ ３０ｓ・ｌ
−鳳Ｃ召・１，５４１１２０として）
計算値：Ｃ６２，２８、〜７．２６、＋ｑ ７．０３、
Ｃ１５，９３
実測値：Ｃ６２，２８、ＩＩ ７．０１、Ｎ７０２、Ｃ
ｅ ６．１６
実施例１０５
（Ｓ）−７−〔（Ｓ）−２−〔〔３−（ベンゾイルアミ
ノ） −２−オキソ−４−フェニルブチル〕アミノ〕−
１−オキソプロピル’１−１．４−ジチア−７−アサス
ピロＣ４，ｌノナン−８−カルボン酸・モノ塩酸塩の製
造：
実施例１０１ （ｂ）において、■７−プロリン反応体
の代わりに（ｓ）−１，４−ジチア−７−アザスピロＣ
４，４）ノナン−８−カルボン酸・塩酸塩を用いる以外
は実施例１０１と同様にして（Ｓ）７Ｃ（Ｓ）−２−［
’：−二３ （ベンゾイルアミノ） ２−オキソ−４フ
ェニルブチル〕アミ／ ’、’ｌ−１オキソプロピルｌ
−１，４ジチア−７−アサスピロＣ４，４）ノナン−８
−カルボン酸・モノ塩酸塩を得る。ｍ、Ｐ、１７０〜１
７２°、〔４＝−２６°（ｃ＝１．４％、メタノール）
。Ｒ，−０，７８（シリカゲル、クロロホルム／メタノ
ール／酢酸＝６：１：１）。
元素分析（Ｃ２７■３１Ｎ３０．Ｓ２．Ｉ」Ｃｅ、０．
７７ＩＩ２０として）
計算値：Ｃ５４，７７、ｔＩ ５．７１、Ｎ７１０、Ｓ
１０．８３、ｃ６ｓ、ｃ＋ｃ＋
実測値：Ｃ５４，７７、Ｈ５，７０、Ｎ６．９４、Ｓ１
０．８２、Ｃ１５，０７
実施例１０６
〔１（Ｓ） 、５Ｓ’、１−１− ＣＮ−ｔ、ｊ’３−
、、 （ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニ
ルフチル′、１−Ｌ−アラニル）−４，５−ジヒドロ
３−フェニル ｌ １−１−ピラゾール−５−カルボン
酸・モノ塩酸塩の製造ニー
実施例１．０１ （１））において、ｌ、−プロリン反
応体の代わりに（ｓ）−４，５−ジヒドロ−３−フェニ
ル−１１１−ピラゾール−５−カルボン酸を用いる以外
は実施例１０１と同様にして標記化合物を慴る。
実施例１０７
（Ｓ）−２−ＣＮ−４（Ｓ）−３−、−（ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル１ ｌ−ア
ラニル−ｊ −１，２，３，４−テトラヒドロ−３−イ
ンキノリンカルボン酸・モノ塩酸塩の製造ニー実施例１
０１ （ｂ月こおいて、プロリン反応体の代わり番こ（
ｓ） −１，２，３，４テトラヒドロ−３−イソキノリ
ンカルホン酸塩酸塩を用いる以外は実施例１０１と同様
にして（、Ｓ） −２、−ＣＮ 、、、、 Ｃ（Ｓ）
−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ ４−フェニ
ルブチルｌ−１，−アラニル）−１，２，３，４−テト
ラヒドロ−３イソキノリンカルボン酸・モノ塩酸塩を得
る。
実施例１０８
１−（Ｎ−［二（Ｓ）−３−（ペンソイルアミノ）２−
オキソ ４−フェニルブチル１−１． アラニル〕−
２−（２−ヒドロキシフェニル）−４（Ｒ）−チアソリ
ジンカルボン酸・モノ塩酸塩の製造ニー
実施例１０１ （ｈ）ｌこおいて、プロリン反応体の代
わりに２− Ｃ（２−フェニルメトキシ）フェニル）
−４（ｌζ） チアソリジンカルボン酸・塩酸塩を用い
る以外は実施例１０１と同様にして、ヒドロキシ保護基
を除去後１−［：Ｎ−Ｃ（Ｓｌ−３−（ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−１，−アラ
ニル）−２−（２−ヒドロキンフェニル） −４（Ｒ）
−チアゾリジンカルボン酸・モノ塩酸塩を得る。
同様番こ、実施例９６．９７．９９ および１００〜１
０８の方法を用いて実施例１〜９５の化合物を製造する
ことかできる。
実施例１０９
（±）−１−ＣＮ−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−２−
：ｔキソ−４−フェニルブチル〕−■・−アラニル〜１
−Ｌ−プロリン・メチルエステル・モノ塩Ｍ塩の製造ニ
ー
ａ）１−ＣＮ−（２−エトキシ−２−オキソエチル）−
Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｉ、−アラ
ニル）−Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステ
ル（’） 製造ニー
Ｌ−アラニルーＬ−プロリン・１，１−ジメチルエチル
エステル（２５，４４ｇ１１０５ｍモル）を攪拌下テト
ラヒドロフラン（４００ｍ／）に入れる。これに酢酸ブ
ロモエチル（１１，６４＊／、１０５ｍモ／Ｌ／）およ
びジイソプロピルエチルアミン（１８、３ｍｌ、１０５
ｍモル）を加える。６時間後、反応混合物を水浴中冷却
し、クロロギ酸ベンジル（１６，５ｓ＋ｔ、 １１５．
５ｍモル）およびジイソプロピルエチルアミン（２０，
１＊ｊ’、 １１５．５ｍモル）を加える。１時間後水
浴を取外し、反応混合物を室温で一晩保持する。次いで
、それを濃縮乾固し、酢酸エチルに入れ、１０１０重硫
酸カリウムおよび飽和重炭酸ナトリウムで中和洗浄する
。粗生成物（５２，３！ｌをシリカゲルカラムにて酢酸
エチル／ヘキサン（１：１）で溶離して精製し、４２．
４りの１−ＣＩ’ｌ−、（２−エトキシ−２−オキソエ
チル）−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ
−アラニル〕−Ｌ−プロリン・１．１−ジメチルエチル
エステルヲ得ル。
１））１４Ｎ−（カルボキシメチル）−Ｎ−Ｃ（フェニ
ルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロ
リン・１．１−ｕメチルエチルエステルの製造ニー
上記（ａ）のエステル生成物（２１ｇ、４５．４ｍモル
）を攪拌上室温で、メタノール（１５０ａｗ／）および
ＩＮ−水酸化ナトリウム（５（１＋ｅ、５０ｍモル）に
入れる。５．５時間後メタノールを減圧除去し、水性部
を酢酸エチルで抽出する。水性部を濃塩酸で酸性化し、
酢酸エチルに抽出して１６．９５ｇの１−〔Ｎ−（カル
ボキシメチル）−Ｎ 〔（フェニルメトキシ）カルボニ
ル〕−Ｌ−アラニ／ｌ／ ’ｌ −１−−フロリン・１
．１−ジメチルエチルエステルを得る。
Ｃ） （±）−１−ＣＮ−ＣＮ−（３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−Ｃ
Ｃフェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−
Ｌ−プロリン・１，１−ジメチルエチルエステルの製造
ニー
上記（ｂ）ノエステル生成物（１０，Ｏｇ、２３ｍモル
）をテトラヒドロフラン（７５ｓＩｅ）に、水浴中攪拌
しながら入れる。これに塩化オキサリル（２、４ｍｌ、
２７．６ｍモル）を滴下した後、１５滴のジメチルホル
ムアミドを加える。２０分復水浴を取外し、反応混合物
を室温で１時間作詩する。次いで、混合物を減圧下濃縮
乾固し、攪拌下水浴中テトラヒドロフラン（４０＊／）
に入れる。これに、テトラヒドロフラン（３５＊／）中
の２−フェニル−４−（フェニルメチル） −５（４轟
（）−オキサシロン（６Ｆ、２３．８ｍモル）を滴下し
た後トリエチルアミン（３，２２ｍｅ、 ２３ｍモル）
を加エル。別途トリエチルアミンを加えて、塩基性状態
を維持する。２０分復水浴を取外し、反応混合物を室温
で一晩保持する。トリエチルアミン塩酸塩をｐ去し、ｐ
液を減圧下濃縮乾同する。残渣をピリジ７（２５＋１１
ｅ）ＧＣ入れ、４−ジメチルアミノピリジン（７５ｍｌ
）を加え、溶液をアルゴン雰囲気下３時間揄拌する。
酢酸（２５＊／）を加え、反応混合物をアルゴンの正流
下１００で４５分間撹拌する。反応混合物を濃縮乾固し
、酢酸エチルに入れ、飽和重炭酸ナトリウムおよび希塩
酸で中和洗浄する。粗生成物（１２，８１７）をシリカ
ゲルにて酢酸エチル／ヘキサン（１：１）で溶離するク
ロマトグラフィーに付し、９．０５ｇの（±）−１−［
Ｎ−〔Ｎ−〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−
４−フェニルブチル）−Ｎ−（（フェニルメトキシ）カ
ルボニル〕−Ｌ−アラニル）−Ｌ−プロリン弓、１−ジ
メチルエチルエステルを得る。
ｄ） （±）−１−ＣＮ−ＣＮ−Ｃ３−Ｃベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−７エニルブチル１−Ｎ−（
（フェニルメトキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕−
ｔ−−フロリンの製造ニー−上記（Ｃ）のエステル生成
物（１１，４ｇ、 １７．７ｍモル）をトリフルオロ酢
酸（５０＋／）に入れ、室温で４５分間保持する。次い
で、それを濃縮乾固し、エーテル／ヘキサンでトリチュ
レートして１０、：Ｍの粗生成物を得る。この物質をベ
ンゼン／酢１ｆ（８：２）中シリカゲルカラムにてＭＭ
し、９．７ｆノ（ｆ） Ｉ ＣｌＮ−〔ｒＱ−（３
−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブ
チル）−Ｎ−１：（フェニルメトキシ）カルボニル１−
Ｌ−アラニル’１−Ｌ−プロリンを得る。ｍ、ｐ、７０
〜９１、〔α）、ｊ”−−５３，０（Ｃ＝ １．２２、
メタノール）。Ｒ（＝ ０．４１ （シリカゲル、ベン
ゼン／酢酸−８：２）。
元素分析（Ｃ３３■Ｉ３．Ｎ３０７ として）計算値
：Ｃ６７，６８、Ｈ６，０２、Ｈ７，１７実測値：Ｃ６
７，９５、）ｌ ６．０２、Ｈ６，８２ｅ） （±）
−１−ＣＮ−ＣＮ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル）−Ｎ−［（フェニルメト
キシンカルボニル−７う＝ル’ｊ Ｉ、−フロリン・
メチルエステルの製造ニー
上記（ ｄ ） （７） 酸生成物（３．５Ｆ／、６ｍ
モル）をンメチルホルムアミド（１２ｍ／）に（晋拌下
室温で入れる。これに重炭酸ナトリウム（ ６ ３ ０
ｍｇ、７５＋ｎ −Ｅ： ル）および沃化メチル（０．
４７ｍｇ、７．５ｍモル）を加える。１８時間後、別途
沃化メチル（７４ｍモル）および重炭酸ナトリウム（
７． ４ ｍモル）を加える。更に４時間撹拌後、反応
混合物を減圧上濃縮乾固し、酢酸エチルに入れ、飽和重
炭酸ナトリウムで洗う。徂生成物（３．７！ｌを酢酸エ
チル／ヘキサン（２：１）中シリカゲルカラムにてオｎ
製し、３．５ｇの（±）−１−（Ｎ−１Ｎ−［３−（ベ
ンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル）
− Ｎ − Ｃ （フェニルメトキシ）カルボニル）
− ｒ．、−アラニル〕−■、−プロリン・メチルエ
ステルを得る。
「）（±）−１−ＣＮ−Ｃｌ−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチルｌ− Ｌ −アラニル
） −、 ｔ． − フロリン・メチルエステル・モノ
塩酸塩の製造：
上記（ｅ）のエステル生成物（９００１Ｉ１ｇ、１．５
ｍモル）をエタノール（９５％、ｌｏｏｍｇ）およびＩ
Ｎ−塩酸（１．８ｍｇに入れる。パラジウム／炭素触媒
（１０％、１８０１１１ｙ）を加え、反応混合物を水素
下−晩攪拌する。反応混合物を濾過して触媒を除去し、
濃縮乾固し、水より２回凍結乾燥して７ ０ ０ １１
１９の（±）− １ − ＣＮ−１− （ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ ４−フェニルブチル）■，ーアラ
ニルー〕−１，−プロリン・メチルエステル・モノ塩酸
塩を得る。ｍ．ｐ．１ １ ０〜１２８（９０°）、〔
α〕背＝ー６９．９°（Ｃ＝１．１８、メタノール）。
Ｒ，＝０．６３（シリカゲル、クロロホルノ、／メタノ
ール／「［酸−９：１：１）。
元素分析（ Ｃ ２６１ ｓ ３１ Ｎ３ ０ｓ ・ｔ
−ｘ ｃ ｅ・０．９ ２ Ｈ２ ０トして）
計ｙ１直 ：Ｃ６０．２２ 、 ｉｆ ６． ５
８ 、 Ｎ ８． １． １ 、Ｃｅ６．８４
実測値：Ｃ６０．２２、ＩＩ ６． ２ ８、Ｈ８．１
０、Ｃｅ ７．０６
実施例１１０
（±）−１−ＣＮ−［、：３−（ベンゾイルアミ／）−
２−オキソ ４−フェニルブチル）−１５ アラニル
１ − Ｌ−プロリン・メチルエステル・モノメタンス
ルホネートの製造ニー
実施例１０９（２月こ記載の如く製造した（±）−１−
Ｃ Ｎ −ｃ Ｎ − 〔３−＜ベンゾイルアミノ〕
−２−オキソ−４−フェニルブチル′．Ｉ Ｎ−〔（フ
ェニルメトキシ）カルボニル） − １−−アラニルｌ
−’ Ｌ−プロリン・メチルエステル（ ６ ０ ０
Ｉｌｇ、１ｔｎ’モル〕を、メタ／−ル＜６０ｍｇ）お
よびメタンスルホン酸（ ０．０ ６ ６ｍｇ， ｌ
ｍモル）に入れる。
パラジウム／炭素触媒（１０％、１ ２ ０ ｍｇ ）
を加え、反応混合物を水素下２．５時間攪拌する。反応
混合物を濾過して触媒を除去し、次いで減圧濃縮する。
＋（↓生成物をエーテルでトリチュレートし、濾過する
。沈殿物を水に入れ、凍結乾燥して４７０）１１９の〔
±）−１−ＣＮ−Ｃ３ − （ベンゾイルアミノ）−２
−ｔキソ−４−フェニルブチル〕−． Ｉ・−アラニル
ｊ１，−プロリン・メチルエステル・モノメタンスルホ
ネートを得る。ｒｎ．ｐ，８Ｑ〜１４０、２３
。
、［αＪ，）−一６ １．４ （ Ｃ＝１．１ ０、メ
タノール）。Ｊ ＝ ０．６ ３ （シリカゲル、クロ
ロホルム／′メタノール／酢酸−９：１：１）。
酋素分析（０２６Ｎ−１３□Ｎ３０５．Ｃ■４ｏ３ｓ
として）計算値：Ｃ５６．９８、Ｈ６３４、Ｎ７３０
、５６３
実測値：Ｃ５６．９８、Ｈ ６． ３ ２、Ｈ７．４７
、Ｓ５．６３
実施例１１１
（±） −１ − Ｃ Ｎ − Ｃ ３ − （ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル−、Ｉ
Ｎ．、−アラニル’．１ − １． − フロリン
・メチルエステル、半硫酸塩の製造ニー
実施例１０９ （ｅ）に記載の如く製造した（±）−Ｉ
ｃＮ−ＣＮ−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
−４−フェニルブチル）−Ｎ 、、、 Ｃ（フェニルメ
トキシ）カルボニル〕−Ｌ−アラニル〕Ｌ−プロリン・
メチルエステル（６００Ｈ１９，１ｍモル）をＩＮ−硫
皺（０，９ｓ＋（りト共に、メタノール（４０ｍ／）に
入れる。パラジウム／炭素触媒（１０％、１２０ ＃１
９ ）を加え、反応混合物を水素下２時間攪拌する。反
応混合物を濾過して触媒を除去し、濃縮乾固し、エーテ
ルでトリチュレートし、濾過する。粗生成物（４４６＃
／ ）を水に入れ、ミリポア濾過し、凍結乾燥して４０
５ ｍｔ）の（±）−１−ＣＮ−４３４ベンゾイルアミ
ノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル）−Ｌ−アラニ
ル〕−Ｌ−プロリン・メチルエステル・半値酸塩を得る
。ｍ、Ｐ、９８〜１１２°（８５°）、〔α〕背−ｓ
ｏ。
３（Ｃ＝１．１６、メタノール）。ｉ、＝ｏ６３（痕跡
）（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸−９
：１：１）。
阜素分析（Ｃ２６１１３１Ｎ３０５・０．５１１２ＳＯ
４・０．９１ ｌＩ２０として）
計所値：Ｃ５８，８１、）Ｉ ５．４２、Ｈ７，９２、
Ｓ０１
実測値：Ｃ５８，８１、Ｈ６，１１、Ｈ７，９１、Ｓ３
．０９
実施例１１２
（±）−１，−ＣＮ−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−２
−オキソ−４−フェニルブチル〕−ｌ、−アラニル’）
１−ｔ、−フロリン・プロピルエステル噛モノメタンス
ルボネートの製造ニー
ａ）（＋）ｌ−〔Ｎ、−ＣＮ−−二３ （ベンゾイルア
ミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−〔（
フェニルメトキシ）カルボニル〕１゜−アラニル〕−Ｌ
−プロリン・プロピルエステルの製造ニー
実施例１０９ （ｄ）ｌこ記載の如く製造した（±）１
−（−Ｎ−（Ｎ−（，３−（ベンゾイルアミノ）２−オ
キソ−４−フェニルブチル＋−Ｎ−＋〔＜フェニルメト
キシ〕カルボニル〕−１、アラニル−Ｉ−Ｌ−プロリフ
（１，１７９，２ｍ（−ル）を、攪拌下水浴中テトラ
ヒドロフラン（２ｍｇ）に入れる。
これにｎ−プロパツール（’３．０ ｍｌ、 ４０ ｍ
（−ル）を加えた後、４−ジメチルアミノピリジン（１
２２ｍｇ’、 １ ”モル）およびジシクロへキシル
カルボジイミド＜ ４１２ｒｒｔｙ、 ２ ｒｎモル）
を加える。反応系を室温に加温せしめ、−晩反応する。
ジシクロヘキシル尿素を戸去し、ｐ液を減汁下ａ縮乾固
する。粗生成物（１，２ｇ）をベンゼン／酢酸（９：１
）中シリカゲルカラムにてクロマトグラフィーに付し、
１．０ｇの（±）−１−””’Ｃ’Ｎ’−ＣＮ−Ｃ３−
（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチ
ル’：ｌ−Ｎ、−（（フェニルメトキシ）カルボニル〕
−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・プロピルエステルを
得６゜
ｂ） （±）−１−ＣＩ’ｌ −Ｃ’３−’（ベンゾ
イルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル）−ｆ
、−アラニル−１−１，、−プロリン・プロピルエステ
ル・モノメタンスルボネートの製造ニー
上記（ａ ） （７） エステル生成物（５０’Ｏｍｙ
、ｏ、ｓｍモル）ヲメタノール（５０ｍｌ ）に入れる
。メタンスルホンＭ （０，７２ｍｌ、ＩＮ−メタノー
ル浴液）およびパラジウム／炭素触媒（１０％、１ｏｏ
＃１１ｉ１ ′）を加え、反応混合物を水素下−晩槓袢
する。反応混合物を濾過して触媒を除去し、濃縮乾固し
、エーテルでトリチュレー）Ｌ、ＦｔＭして４０６〜の
粗生成物を得る。これを水に入れ、ミリポア濾過し、凍
結乾燥しテ３９０ ＫｇＣＤ （＋） １− （’Ｉ
’１〔３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−′４−
フェニルブチル〕−Ｌ−アラニル） −１−−７”ロリ
ン・プロピルエステル・モノメタンスルボネートを得る
。ｍ、Ｐ、８２〜９’４°（６９°）、〔α〕２３−−
６Ｏ，５（Ｃ〜０．９５、メタノール）。Ｒ［〜０．４
６（シリカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸−９
０：５：５）。 べ
厚素分析（Ｃ２８Ｈ３，Ｎ５ｏ５．ｃ１１４ｏ３ｓ、ｏ
、５Ｈ２゜として）
Ｊｌ 算イ直 ：Ｃ５８，１５、夏１６．７３ 、
ｒ’ｌ ７．０ １ 、 Ｓ５．３４
実測値：Ｃ５８，１５、Ｈ６，６３、Ｎ ？、 ０５、
Ｓ５．３４
実施例１１３
（±）−１−ＣＩ’１−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル）−Ｌ−アラニルＪ−
１、−プロリン・エチルエステル・モノメタンスルフェ
ートの製造ニー
ａ） （±） −１−［： Ｎ−（Ｎ −Ｃ３−（ペ
ンソイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル１
−Ｎ−Ｃ（フェニルメトキシ）カルボニルＩ−ｒ−−ア
ラニル）−Ｌ−プロリン・エチルエステルの製造ニー
実施例１０９（（りに記載の如（型造した（±）−１−
ＣＮ−ＣＮ、−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル） −Ｎ −Ｃ（フェニルメト
キシ）カルボニル）−１−−７ラニルー１− ｒ−−−
プロリフ（１，１７ｇ、２ｍモル）を、攪拌下水浴中テ
トラヒドロフランＣ２ｄ！＞に入れる。
これ番こ無水エタノール（２，３ｍｅ、 ４０ｍモル）
を加えた後、４−ジメチルアミノピリジン（１２２ｈ１
９． ｌ ｍモル）およびジシクロへキシルカルボジ
イミド（４１２ｒｒｒｆｌ、２ｍモル）を加える。室温
で一晩反応せしめる。ジシクロヘキシル尿素をｐ去し、
ｖＥｉ液を濃縮乾固し、残渣を酢酸エチルに入れ、１０
％重硫酸カリウムおよび飽和炭酸ナトリウムで中和洗浄
する。粗生成物（１，２ｇ）をベンセン／酢酸（ｓ：２
）中シリカゲルカラムにて精製し、１．０１）（＋）−
１−（：Ｎ−（Ｎ−４３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル：ｌ −Ｎ −Ｃ（フェニ
ルメトキシ）カルボニル）ｌ Ｌ−アラニル） Ｉ
−−プロリン・エチルエステルを得る。
＋３）（±） −１−ＣＩ’ｌ −〔３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル″、ｌ −
Ｌ −アラニル〕−Ｌ−プロリン・エチルエステル・モ
ノメタンスルフェートの製造：
上記（ａ）のエステル生成物（５００１７Ｉ９１０．８
１４７ｍモル）を５ＱＯ＋＋ｌ！のメタノール−メタノ
ール性メタンスルホン酸（Ｉ Ｎ、 ０．７３３ｍｌ
！ ） ＩＣ入れる。パラジウム／炭素触媒（１，０％
、１００ Ｉｒｒ９）を加え、反応混合物を重水素川下
３時間］Ｕ拌する。反応混合物を濾過して触媒を除去し
、濃縮乾固し、エーテルでトリチュレートし、濾過する
。
沈殿物（４２８Ｎ ）を水に入れ、ミリポア濾過し、凍
結乾燥して３６０１Ｉ１９の（±）−１−ＣＮ−４３（
ベンゾイルアミノ） ２−オキソ−４−フェニルブチル
’ｌ−ｆ、、−アラニル〕−Ｌ−プロリン・エチルエス
テル・モノメタンスルフェートヲ得るｏ１η、ｐ、 ９
１〜９６°（７２°）、〔α１２３＝−５７，２°（−
１）
Ｃ＝１．０４、メタノール）。Ｒ１＝０．４４（シリカ
ゲル、クロロホルム／メタノール／酊酸−９０：５：５
）。
酋愚盈暫（Ｃ２７１１３３Ｎ３０５・Ｃ■Ｉ４ＳＯ３・
０．６１１２０として）
計算値：Ｃ５７，３３，１１６，５６、Ｎ７．１７．３
５．４７
実測値：Ｃ５７，３３、Ｈ６，４３、Ｎ７．１２、Ｓ５
．４７
実施例１１４
（±）−１−（Ｎ−［３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｌ−アラニル’Ｊ −
Ｌ−プロリン・１＝メチルエチルエステル・モノメタン
スルホネートの製造ニーａ） （±ｌ−１−ＣＮ−Ｃ
Ｎ−（３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル〕−Ｎ −ｃ ＜フェニルメトキシ）カル
ホニル〕−Ｌ−アラニル〕−１、−プロリン・１−メチ
ルエチルエステルの製造ニー
実施例１０９ （ｄ）に記載の如く製造した（±）＝１
、−１’：Ｎ−、ＣＮ−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４＝フェニルフチル１−Ｎ−Ｃ（フェニル
メトキシ）カルボニル−１−１−アラニル〕−１４−プ
ロリン（１，１７ｇ、２ｍモル）、およびインプロパツ
ール（３，Ｏｍｅ１４０ ｍモル）を、攪拌下水浴中テ
トラヒドロフラン（２ｇ／）に入れる。これにジシクロ
へキシルカルボジイミド（４１２ｍ９．２ｍモル）を加
える。室温で一晩反心せしｙ）る。次いで濃縮乾固し、
酢酸エチルに入れ、ジシクロヘキシル尿素を戸去する。
Ｐ液を１０％重硫酸カリウムおよび飽和重炭酸ナトリウ
ムで中和洗浄する。粗生成物（１，２Ｌ）をシリカゲル
ヵラムにて、ベンゼン／酢ｍ（８：２）で精製して１゜
０９の（土）〜１−ＣＮ−ＣＮ−１：３−（ベンゾイル
アミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｎ−Ｃ
（フェニルメトキシ）カルボニル） −Ｌ−アラニル）
−Ｌ−プロリン・１−メチルエチルエステルを得る。
ｌ】）（±）−１−ＣＮ−Ｃ３−Ｃベンゾイルアミノ）
−２−オキソ−４〜フエニルブチル１− ［−−アラニ
ル’１−Ｌ−プロリン・１−メチルエチルエステル・モ
ノメタンスルホネートの製造ニー上記（ａ）のエステル
生成物（８１５ｍｌ、１，３ｍモル）をメタノール（２
０１ＩＩ／）およびメタノール性メタンスルホン酸（１
１″’、１．１７ｓ＋／）に入れ、水素下でパラジウム
／炭素触媒（１０係、１６０ｍｇ）の４右下３時間攪拌
する。反応混合物を濾過して触媒を除去し、減圧下濃縮
乾固する。残渣をエーテルでトリチュレートし、沈殿物
を濾過して７０４１１１１の粗生成物を得る。これを３
５１ｎｌＶの水に入れ（２％溶液）、ミリボア濾過し、
凍結乾燥して６００８９の（±） −１−ｒ ｌ’ｌ−
［，３＝ （ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フ
ェニルブチル〕〜Ｌ−アラニル）−Ｌ−７”ロリン・１
−メチルエチルエステル・モノメタンスルホネートを得
る。
ｍ、Ｐ、８８〜１０５°、〔α１１？、’−−５５．２
°（ｃ＝１．０５、メタノール）。Ｒ（−０，３３（シ
リカゲル、クロロホルム／メタノール／酢酸−９：１：
１）。
元素分析（Ｃ２ｓ Ｈ３５Ｎ ａ Ｕｓ −ＣＩ’１４
０３ Ｓ ” Ｑ、６６１１２０として）
計算値：Ｃ５７，８９、Ｉ−（６，７５、Ｎ６．９９、
Ｓ５．３３
実測値：Ｃ５７，８９、Ｈ５，６２、Ｎ６．６２、Ｓ５
．３２
実施例１１５〜１２３
実施例１０９．１１２，１１３および１１４と同様にし
て、（±）−１−ＣＮ−Ｃ３−（ベンゾイルアミノ）−
２−オキソ−４−フェニルブチル〕−’Ｎ −Ｃ（フェ
ニルメトキシ）カルボニル〕−Ｉ、−アラニル〕−１・
−プロリンを下記欄工の試薬で処理する。アラニル保護
基を除去して、欄１■のエステル生成物を得る。
欄ｎ
０ ０
０ ０
１１１
ＣＨ（Ｃ［ｌ３）２ＣＨ（ＣＨ３）２
０ 。
１１７ Ｃ１−一山２（Ｊ ＣＣ（Ｃ（Ｌ、）３−Ｃ
Ｈ２−（Ｊ Ｃ−Ｃ（ＣＩＬＪ）３０
０
１１８１３ｒ−０１２−０−Ｃ−ＣＨ３−Ｃ■１２−Ｏ
−Ｃ−０４３０。
Ｏ。
Ｃ１−１３ＣＩ Ｉ３
Ｈ
実施例
１−ＣＮ−Ｃ（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル〕−Ｉ−−アラニル〕−１
７−プロリン・ナトリウム塩の製造ニー１−［：Ｉ’ｍ
−Ｃ（Ｓ）−３−（ヘンシイルアミノ）＝２−オキソ−
４−フェニルブチル１−ｒ、−アラニル−〕−〕Ｌ−プ
ロリン塩酸塩（４２４ＩＮ’／、１ｍモル）を水（５０
ｓ＋ｉりに溶解する。重炭酸ナトリウム水浴液（０１Ｎ
、２０ｒｎｅ）を加え、水溶？ｒｉ２ 全凍結乾燥する
。次いて、それを水（１０ｍｉりに溶解し、セファテッ
クス・クロマトグラフィーゲルＧ−１０のカラム（５ａ
ｒｔ ｘ ５ Ｑ ｃｍ ）に伺し、水て浴離する。所
定生成物を含む各両分をプールし、凍結乾燥して１−Ｃ
Ｎ４（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−
４−フェニルブチル：１−１．−アラニル５ｌ−Ｌ−プ
ロリン、ナトリウム塩を得る。
実施例１２５
成分 ｍｙｌ−ＣＩ’
１−Ｃ（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ
−４−フェニルブチル−１−ｔ、 アラニル〕−Ｌ−
プロリン・ナトリウム塩
・・・・・・・１００
コーンスターチ ・・・・印・５０
セラチン ・・・・・・・・
７．５アヒセル（微ｕ 品セルロース） ・・・・・・
・・ ２５ステアリン酸マグネシウム ・・・川・
・ ２．５上記成分をそれぞれ含む１０００個の錠剤を
、十分なバルク搦から：Ａ製する。即ち、１−〔へ−［
（Ｓ）−３−（ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−
フェニルブチル）−Ｌ−アラニル〕−Ｌ−プロリン・ナ
トリウム塩およびコーンスターチをゼラチンの水浴液と
混合する。混合物を乾燥し、粉砕して微粉末とする。ア
ビセル、次いでステアリン酸マグネシウムを粗砕しなが
ら混合する。次いでこの混合物を打錠して、１００〃１
ｇの活性成分をそれぞれ含む１０００個の錠剤を形成す
る。
同様にして、実施例１〜１２３のいずれかの生成物１０
０１ＮｆＩを含む錠剤を調製することができる。
また同様な操作を用いて５０ ｗｒｙの活性成分を有す
る錠剤を形成することかできる。
実施例１２６
５０ ｎｒｙの１−ＣＮ−（（Ｓ）−３−（ペンソイル
アミノ）−２オキソ ４−フェニルブチルＩ−■・−ア
ラニル’Ｊ −Ｌ−プロリン・ナトリウム塩をそれぞれ
含むツーピース＃１ゼラチンカプセルｆｌｌ＋に、下記
成分の混合物を充填する。
１−ＣＮ−〔（Ｓ）−３−（ペンソイルアミノ）−２−
オキソ−４−フェニルブチル〕−１−アラニル−３−Ｌ
−プロリン・ナトリウム塩・・・・・・・ ５０
ステアリン酸マグネシウム ・・・・・・・・
７ラクトース ・・・・・・・１
９３５０
同様にして、実施例１〜１２３のいずれかの生成物５
Ｑ ＩＮｆ／を含むカプセル剤を調製することかできる
。
実施例１２７
注射液を以下の手順に従って調製する。
成分 ｇｌ−ＣＮ
、−［：ｕｓ）−３−（ペンソイルアミノ）＝２−オキ
ソ−４−フェニルブチル］−１，−アラニルＪ−１、−
プロリン・ナトリウム塩・・・・・５００
メチルパラベン ・・・・・・・・
５プロピルパラベン ・・・・・・・・
・ １塩化ナトリウム ・・・・・・
・・・ ２５注射用水 ・・・・
・・・・・ ５ｅ」−記活性物質、保存剤および塩化ナ
トリウムを３ｅ０）注射用水（こ浴解し、次いで容量を
５ｅに調整する。溶液を殺菌フィルターでＦｉ過し、こ
れを殺菌バイアルに無菌的に充填し、該バイアルを殺菌
ゴム栓で密閉する。各バイアルは、活性成分ＩＱ Ｑ
７Ｉ１９ ／ Ｈｌの濃度の注射液５ｍｌを含有する。
同様にして、実施例１〜１２３のいずれかの生成物に対
し、１ ｍｌ当り１００１ｄｆ／の活性成分を含む注射
ａりを調製することができる。
実施例１２８
成分 ｑ１− ＣＮ
−Ｌ （ｓ）−ａ −（ベンゾイルアミノ）−２−オキ
ソ−４−フェニルブチル〕−Ｌ−アラニル１−ｔ、 プ
ロリン・ナトリウム塩・・・・・・・・・１００
アビセル ・・・・・・・・・１
００ヒドロクロロチアジド ・・・・・・・・
・１２．５ラクトース ・・・・
・・・・１１３コーンスターチ ・・
・・・・・・・１７．５ステアリン酸
・・・・・・・・・ ７５０
上記成分をそれぞれ含む１０００個の錠剤を十分なバル
ク量から調製する。即ち、１−〔へ−〔（Ｓ）−３−（
ベンゾイルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル
）−Ｌ−アラニル〕−１−プロリン・ナトリウム塩、ア
ビセルおよび一部のステアリン酸をスラッゾする。かか
るスラッゾを粉砕し、＝２スクリーン番こ通し、次いで
ヒドロクロロチアジド、ラクトース、コーンスターチお
よび残りのステアリン酸と混合する。かかる混合物を打
錠して３５０哩のカプセル型錠剤とする。これらの錠剤
に１／２分割のため割目を入れる。
同様にして、実施例１〜１２３のいずれかの生成物１ｏ
ｏ ｍｙを含む錠剤を調製することができる。
代那人 弁理士 青１１１ 葆 外１名０発
明 者 エリツク・エム・ゴートンアメリカ合衆国ニュ
ーシャーシ
ー・ペニングトン・レイニング
・アベニュー１２６番[,-
alanyl)-L-7'loline 1,1-dimethylethyl
The ester is obtained as an oil. Rf2044 (silica gel,
20% methanol/chloroform). [α) 25--101.6° (C-2, acetic acid). 1) e) (S') -1-[lN-Cl:3-(benzoyl
amino)-2-oxo-4-phenylbutyl l1-N-
Methyl-L-alanyl]-L-proline 1,1-dime
Preparation of thyl ethyl ester'-1-(N-) in dimethylformamide (15me)
Methyl-■,-alanyl)-summer,-florin・1゜1-
Dimethyl ethyl ester (2,1, 8.19 mmol)
, (s)-N-43-chloro-2- of Example 63(b)
Oxo-1-(phenylmethyl)propyl]benzamide
(2.46 g, 8°19 mmol), excess sodium bicarbonate
um and sodium iodide (1,227, 8, 10 mmol)
The reaction mixture of step 1) is stirred overnight at room temperature under a nitrogen atmosphere.
. Concentrate the reaction mixture and partition the residue between water/ethyl acetate.
Separate the layers and extract the aqueous layer again with ethyl acetate.
. The combined organic extracts were combined with saturated sodium bicarbonate and water.
Wash, dry (Na2SO4'), concentrate to oil
The residue is (3,5/'). flash chromatograph
Fi (silica gel 200), 1% methanol/acetic acid ethyl
2.8 g of +5)-1-[N-1113-
(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbuty
]-N-methyl-17-alanyl]-I, -proline
・1.1-Dimethylethyl ester is obtained as a yellow oil.
. f') (S')-1-1:N-CC3-(benzoy
(ruamino)-2-oxo-4-phenylbutyl J-N-
Methyl-L-alanyl]-L-proline monohydrochloride
Production process Ester product of (e) above (1,4r/, 2,7m mole)
2N hydrochloric acid/acetic acid (20,ne). room
After stirring for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain
The resulting oily residue was triturated with ether (4 times).
, i, osy Is')-1-CN-[[3-benzoy
(2-oxo-4-phenylbutyl)-N-
Methyl-■,-alanyl]-L-proline monohydrochloride
is obtained as an off-white solid. m, p, 125-135°, Rt=0.24 (silica
gel, n-butanol/acetic acid/water-4:1:1). α]25--87° (C-1, methanol). 1) Elemental analysis (C26113□N305.11Ce, o, 7
■20) Calculated value, C50, 68, 116, 41, N8. ]6,C
16,88 Actual value: C60,68, It 6.36, N7.95,
C16,48 Example 68 (S>-1-CN-[3-(benzoylamino)-2-
-A-quin-4-phenylbutyl]-4-phenylgly
Production of sil)-L-proline hydrochloride (2o:3) a) 1-(bromoacetyl)-L-proline 1.1-
Preparation of dimethyl ethyl ester Ni methylene chloride (25
I--proline 1,1-dimethyl ester in 0#+/)
Cooling of thyl ester (34,2y, 0.2 mol) (-1
diisopropylethylamide 7 (38,
3me, 0.22 mol) and bromoacetyl chloride (1
6,5me, 0.2 mol) was added dropwise over 20 minutes,
During this time, the temperature is maintained at -10° to -5°. Dark color reaction 1
1? The mixture was stirred overnight (from -10° to room temperature) and then cooled under reduced pressure.
Concentrate with The oily residue was redissolved in ethyl acetate and saturated
Sodium carbonate (twice), 10% potassium bisulfate (twice)
) and water (twice) and dried (Na25O4) L
, dark oily residue (280v). flash
Shuchromatography (1, PS-1 silica gel, 1
11.0 g of 1 in ゜% ethyl acetate/methylene chloride)
-(bromoacetyl)-■,-proline・1,1-dime
The thyl ethyl ester is obtained as a pale yellow oil. b) 1-(N-phenylglycyl)-■,-proline.
1. Preparation of 1-dimethylethyl ester Nee distillation tetra
1-(bromoacetyl) in hydrofuran (40me)
)-■・-Proline 1,1-dimethylethyl ester
(2,1y, '7.5 mmol) of aniline
(1,5r, 15mmol) was added and the reaction mixture was stirred under nitrogen.
Stir overnight. The reaction mixture was diluted with ethyl acetate (2Q Om
T! ) and saturated sodium bicarbonate (50 ml!).
Wash with X2) and water (twice) and dry (Na2SO4)
Concentrate under reduced pressure to give a dark oily residue (4.0 g). centre
Rush chromatography (1, I”S-1 silicage
2.2 g in 10% ethyl acetate/methylene chloride)
1-(N-phenylglycyl)-I, -proline 1
．． 1-dimethylethyl ester was obtained as a dark oil, which
Dry under high vacuum to solidify. c) C5)-1-CN-C3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl]-N-phenylgly
Sil'J -L-proline・1,1-dimethylethylethyl
Stell's "IJ construction: - 1- in dimethylformamide (10II+1!,)
(N-phenylcrisyl)-L-proline 1,1. −
Dimethylethyl ester (1,'06 f, 3.5m mo
), Mo Example 63(b) (s) -N-(:3-')
Rolow 2-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]
Benzamide (1,06), 3.5 mmol), excess small charcoal
Sodium acid and sodium iodide (0.52p, 3.
The reaction mixture (5 mmol) was stirred overnight at room temperature under nitrogen atmosphere.
Stir. The reaction mixture was poured into water (50me) and diluted with acetic acid ethyl chloride.
Extract with chill (50#Il!X3). collected ethyl acetate
IJum (2 times) and water
(3x), dried (NaSO) and concentrated under reduced pressure to give a dark oily residue (2,Oy').
Ru. Flash chromatography (LPS-1 silica
Gel, 5% ethyl acetate/methylene chloride/15% ethyl acetate
0.3y of (8)-1-CN
-C3-(benzoylamino)-2-t-1-so4-
Phenyl phthyl: ]-N-phenylglycyl)-1, -
Proline 1,1-dimethylethyl ester with light yellow foam
Obtained in a form. d) (8)-1-(N-[3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl)-N-phenylgly
Production of sil]-1,-proline hydrochloride (20=3)
- Ester product of (C) above (0.28, 0.491
n mol) with 2N hydrochloric acid/acetic acid. 1 hour at room temperature
After stirring, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain an oily residue.
The residue was triturated with ether (4 times) to O,14
r(S)-1-CN-(3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl]-N-phenylgly
] - ■, - Proline hydrochloride (20:3) off-site
Obtained as a white solid. m, P, 110-1400, Rf
=0.76 (low PH) spot 0.53) (silicage
n-butanol/acetic acid/water = 3:1:1). Elemental analysis (C3oII31N305-' 0.15 t
(as l'cl-0,51120) Calculated values: C68,22, II 6.13, N7.95,
Cl 1.00 Actual value: C68,22, II 6. O01N8.25
, Czo, 99 Examples 69 to 90 Ketone in the following column ■, acid chloride in lYd IT, and column
Examples 63 to 68 except that peptide No. 111 was used.
In the same way, 1 cut of ester cattle in 4 slots IV was taken. l (6 Removal of the ester group and other protecting groups results in the acid form
The corresponding final product is obtained. Column ■ 3 1 1ζ2 CCi Column l11 (14) Column 1 ■ ORRlo 11111 i1 C==0 Example h -5- 720 [==EL to Summer'2-- OI C11
2) 2-tt, X
RRIX R R,X R Example 1ζ31 (2 RX R- and
□NCl-12(C84)2-C-NII2 No protecting group for Example 74.76 and 77, Example 78
and 3 protecting groups on 80, and Examples 81 and 83
The R5 protecting group of ~85 is removed as the final step of the synthesis.
. The R6 ester group in Examples 87-90 was removed. Example 91 (±)-1-CN-13-(benzoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutyl)-N-methylglycyl]
-■, -Production of proline monohydrochloride - a) [3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phrochloride
phenylbutylcomethylcarbamate phenylmethyl ester
Teru's "IJ-made N-methyl-N-(<phenylmethoxy)carbonyl]
Glycine (2,23y, 10mmol) was added to 30me of tet
Dissolve in lahydrofuran and cool in a water bath. Oxygen chloride
After adding Salil (1 me, 11.5 mmol) 2 drops of
Add methylformamide. After stirring in the water bath for 30 minutes, the mixture is stirred at room temperature for 1 hour.
. To this is added 0.25 me of oxalyl chloride. Mixed
The mixture was evaporated and reconstituted in 15ml of tetrahydrofuran.
Dissolve and stir in a water bath. 2-phenyl-4-(phenylene)
nylmethyl)-5(4tl)-oxacylone(3,1
), 12.4 mmol) in 15 mF of tetrahydrofurane.
Add the solution dissolved in water to the above solution and stir in a water bath.
. Add triethylamine (1,4me, 10mmol)
, the solution is stirred at room temperature overnight. Precipitated triethylamine
Remove the hydrochloride. Tetrahydrofuran is removed from the residue.
removed and then redissolved in pyridine (5rne) and l)
- Add dimethylaminopyridine (20 Ilv). room
After stirring at room temperature for 3 hours, acetic acid (5d) was added and the reaction mixture
Hold at 105°C for 30 minutes. Then evaporate the reaction mixture.
The residue was dissolved in ethyl acetate and diluted with 1-IJ bicarbonate.
Wash with aqueous solution and water. With ethyl acetate/hexane
After richerate, 2.2 g of homogeneous [3-(benzoyl
amino)-2-oxo-4-phenylbutylcomethylcarbonate
Rubamic acid phenylmethyl ester is obtained. m, P, 1
40-1410゜b'l (±"1-N=C3-(methylamino)-2
-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]benzami
Production of hydrochloride ethanol (50me) containing 1N hydrochloric acid (2mi')
[3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenyl]
phenylbutylcomethylcarbamate phenylmethyl ester
Dissolve ter (0,5F). Palladium/carbon catalyst (
10%, 100 +++y) and hydrogenation overnight.
continue. The reaction mixture was then filtered, evaporated and poured into water.
Dissolve and lyophilize to give 300IIIg of (±)-N-1
13-(methylamino)-2-oxo-1-(phenyl
Methyl)propyl]benzamide hydrochloride as a homogeneous white powder
Get it. C) (±)-1,-(N-[3-(benzoylamino)
-2-oxo-4-phenylbutyl-N-methyl glyc
sil)-1,-proline・1,1-dimethylethyl ester
(±)-N in dimethylformamide (2011e)
-(3-(methylamino)-2-oxo-1-(phenylamino)
methyl)furovir]benzamide hydrochloride (1,65r
, 5 mmol), 1-(bromoacetyl) of Example 6q(a)
)-t-proline 1,1-dimethylethyl ester
(2,9r, 10mmol) Oyobi diisopropylethyl
Reaction mixture of amine (1,74me, 11 moles)
Stir at room temperature over nitrogen overnight. Mix the reaction mixture with water/vinegar
Partition between ethyl acetate and extract the aqueous layer again with ethyl acetate.
Ru. The ethyl acetate extract was dried (Na2SO4) and concentrated.
to give a yellow oily residue (4,0y). flashk
Chromatography (Merck silica gel 60 at 150F)
, 0.7y ±)-1-(N-[3-(benzoi
Ruamino)-2-oxo-4-phenylbutylcou N-
Methylglycyl]-L-proline・1,1-dimethyleth
The methyl ester is obtained as a yellow foam. d) (±)-1-CN-[3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl-N-methylglycyl
Preparation of L-L-proline monohydrochloride Ester product of (C) above <0.4y, 0.79 m
mol) with 2N-hydrochloric acid/acetic acid (5rne'). After stirring at room temperature for 45 minutes, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure and
? The oily residue obtained was triturated with ether (3
times) and 0.28y C+)-1-CN-1:3-(base
ndzoylamino)-2-oxo-4-7enylbutyl]
-N-methylglycyl)-t,-proline monohydrochloride
is obtained as a white solid. In, ρ, 125~・130°o
”' = 0.73 (silica gel, lobetanol
/ acetic acid / water = 3 + 1: l"). Elemental analysis (C2, ■29N305.11C1o, 23I
As I20) Calculated value: C61.01, II 6.24, N854 real l
1ll value: C61.01, II 6.10, N8.36
Example 92 (S)-7-((1:3-(benzoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutylcomethylamine” acetyl
)-1,4-dithia-7-azaspiro[,44]nonane
-8-Carboxylic acid trifluoroacetate salt (11)
- a) (S)-7-(bromoacetyl)-1,4-di
Thia-7-azaspiro(4,4)nonane-8-carvone
Production of acid - cooled to 〇°/IN-sodium hydroxide (25me)
, (S)-1,4-dithia-7-azaspiro [44
:1 nonane-8-carboxylic acid/hydrochloric acid, ■(2,1,9
8.7 mmol) and bromoacetate bromide (2
13.0.91m/? , 10.4 mmol) for 10 minutes
Sprinkle over. The reaction mixture was stirred for 2 hours (0°
to room temperature), washed with ethyl acetate (twice), and the aqueous layer Y
(1) Acidified to 112 and extracted with ethyl acetate (3)
)do. The collected extracts were dried (N, 12S('
l,) and concentrated to give 2259 (S)-7-(bromore
cetyl)-1,4-dithia-7-azaspiro[44]no
Nan-8-carboxylic acid is obtained. +1) (8)-7-(bromoacetyl)-1,/I
-dithia-7-azaspiro(4,4)nonane-8-cal
Production of bonic acid diphenylmethyl ester (8)-
7-(bromoacetyl)-1,4-dithia-7--y
Subiro [: 4.4.1 nonane-8-carboxylic acid (2,2
59,6,9mmol) k Ethyl I”II’ate (15
f) Dissolve in ffJ). Diphenyl dianomethane (
13!1.6.9 mmol) was added and the reaction mixture was heated at room temperature.
Stir overnight. The decolorized reaction mixture was diluted with saturated sodium bicarbonate.
um (twice), 10% potassium bisulfate (twice)
Wash with water, dry (Nd280.) L, concentrate to 2.5
．． 9(8) -7-(bromoacetyl)-], 4-di
Thia-7-azasubiro [:4.4) nonane-8-carbo
Obtain phosphoric acid diphenylmethyl ester as a white solid residue
. c) (S) -7-+1 ((3-<benzoylua
Mino)-2-oxo-4-phenylbutyl]methylamine
NoJaceal)-1,4~Dithia-7-adesviro[4
4] Nonane-8-carboxylic acid diphenylmethyl ester
Preparation of Ni dimethylformamide (20) rle)
) ester product (2,4, ¥, 4.87 mmol)
, C1) prepared as described in Example 91(b) -
N -C3-(Methylamine)-2-oxo-1-(F)
phenylmethyl)propyl]benzamide (0,81,9
, 243 mmol) and diisopropylethylamine (
085-1487ff1 mol) at room temperature overnight.
Stir, pour the reaction mixture into water (5 onre) and
Extract with ql/ethyl acid (100mX3). I have collected
The extract was dissolved in saturated sodium bicarbonate, 10% potassium bisulfate.
Wash with water and dry (Na21'!('14)L
, concentrated to a dark oily residue 11F (2.8 g). flash
Shuchromatography (Merck silica gel 200g,
10% ethyl acetate/methylene chloride, 20% methanol/
1.1 g of (S)-7-(([
3-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenyl
Butyl]methylamine]acetyl, 1-1,4-dithia
-7-Azaspiro[44]nonane-81fulponic acid di
The phenyl methyl ester is obtained as a yellow oil. d) (S)-7-(C(3-(benzoylamino)
-2-oxo-4-phenylbutylcomethylamino 1a
cetyl)-1,4-dithia-7-azaspiro[44]no
Nan-8-carboxylic acid-trifluoroacetate salt (1
:1) Production of cooling (oo) containing 2-a-sol (0,1ylle)
Trifluoroacetic acid (2rne) is added with the ester of (c) above.
product (10.5,!7.072 mmol) is added. After stirring for 1 hour, volatile components were removed under reduced pressure and the residue was dissolved in toluene.
(twice). Triture the oily residue with a needle
(4 times) to produce 036 g of (S) -7- [((3
-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbu
[methyl]methylamino]acetyl)-1,4-dithia-7
-Azaspil=+(44)nonane-8-carboxylic acid
Lifluoroacetate salt (]-: 1) is obtained. m,
p, 120-125°, Itf=045 (sloppy)
(Silica gel, n-butanol/acetic acid/water - 4:1:1
). Elemental analysis (C27f131N30SS2/C2HF30
2) Word 1 calculation value + 053.11, H4, 92, N
6.40.878 Actual value: C52.68, summer 15.03, N653, S9
7 Example 93 (8)-2-(((3-(benzoylamino)-2-o)
xo-4-phenylbutyl]methylamino-1acetyl
)-1,2,3,4-tetrahydro-3-inquinoline
Production of carboxylic acid monohydrochloride a) 2-(bromore)
cetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-isox
Preparation of Norincarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester
1.2.3.4-tetone in dichloromethane (100 mg)
lahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid 1,1-dimethyl
Cold ethyl ester (7,7,q, 33tn mole)
Add diisopropylethyl 7 mi/(6°23
77Zf1', 36.3 mmol) and finally heated
Bromoacetyl bromide (6.6 L) was added while maintaining the temperature at 5°.
2°87rrTl, 33 mmol) was added over 15 minutes.
Add. The reaction mixture was stirred overnight (from -5 to room temperature),
Concentrate to approximately 331/3% volume and add ethyl acetate (100f
diluted with saturated sodium bicarbonate (2x), 10
Wash with % potassium bisulfate (twice) and water (twice) and dry.
Dry (Na2SO) to leave a dark yellow semi-solid residue Kc (11,0
g). Recrystallize from ethyl acetate/hexane
, 429-2-('7゛lomoacetyl)-1,2,3,
4-tetrahydro-3-in quinolinecarboxylic acid 1.
1-Dimethylethyl ester is obtained as a cream colored solid.
. m, p, 92-95° (85°). b) [5)-2-(([3-(benzoylamino)-2
-Ox7-4-phenylbutyl]methylamino]acetyl
)-1,2,3,4-tetrahydro-3-inquinol
Production of carboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester
. 2-(bromo) in dimethylformamide (20fne)
Acetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3-iso
Quinolinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester
(2,129,6 mmol) of Example 91(b)
C)-)-N-(3-(methyl) prepared as described in
(ruamino)-2-okino-1-(phenylmethyl)pro
Pill] benzamide (2,0L6ff1 mol) and di
Isopropylethylamine (077g, 1.04m
e, 6 mmol). Stir the reaction mixture overnight
, poured into water (50m), ethyl acetate (50tne x 3)
Extract with The collected ethyl acetate extracts were dissolved in saturated sodium bicarbonate.
Wash with Na2 (2 times) and water (2 times), dry (Na2
5O4)L, concentrated to a yellow oily residue (2.9 g). centre
Radish chromatography (Merck Silica 200.!
? , 2% methanol/chloroform), 0.68
9 (8) -2-('((3-(benzoylamino)
-2-oxo-4-phenylbutyl]methylamine]a
Cetyl: 1-1.2, 3. /l-tetrahydro-3-y
Soquinolinecarboxylic acid I, l-dimethylethyl ester
c) (8)-2-(((3-(benzoylamino)
-2-oxo-4-phenylbutyl]methylamine]a
cetyl)-1,2,3,4-tetrahydro-3= ink
Production of Norincarboxylic acid monohydrochloride (rb)t above
D engineering x chill product (1, 6, 7, 9, ], 17t# model
(2) with 2N hydrochloric acid/acetic acid (5-). After stirring at room temperature for 1 hour, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to obtain
The oily residue obtained was triturated with ether (4+rji
), and 055 g of (8) -2-(((3-(ben
zoylamino)-2-okino-4-phenylbutyl]
tylaminj acetyl) -1,2,3,4-tetrahy
Removes Dro-3-isoquinolinecarboxylic acid monohydrochloride
Obtained as a white solid. m, p, 123-126°, I
Lf=0.47 (silica gel, n-butanol/vinegar
acid/water-411). Elemental analysis (C30) 131N105・1101・0.3
21120) Calculated value: 064. s 2, II 5.92, N 7
．． 56, C138 Actual value: C64, 82, II 6.22, N755, C
]13 Example 94 1: l), 45)-1-CN-(3-(benzoyla
(mino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-N-methy
(glycyl)-4-(phenylthio)-1-proline
・Production of monohydrochloride a) (48) -1-(bu
lomoacetyl)-4-(phenylthio)-L-proline
Preparation of (in di-methylene chloride (50 m, freshly distilled))
4S)-4-(phenylthio)-1 noproline (22
g, 10ffZ mol) of bis(trimethylsiloxane).
lylu)acetamide (7.35m6.30 ntmol)
Add. Pour the reaction mixture into a trench where it becomes almost transparent.
, stir at room temperature for 2 hours. The reaction mixture was then heated to -5°
bromoacetic acid chloride while maintaining the temperature at -5°.
Add chill (19g, 1.Of?J, 12ml 1 mol) dropwise
Ru. - After stirring overnight (from -5° to room temperature), the reaction mixture was heated to approx.
Concentrate to 50% volume and add saturated sodium bicarbonate/acetic acid.
Distribute to chill and separate each layer. Saturate the organic layer with sodium bicarbonate
Extract again with thorium. The collected aqueous layer is diluted with IO bisulfur.
Acidified to 2.0 liters of potassium acid and diluted with ethyl acetate.
Extract (3 times). The ethyl acetate fractions were collected and dried (Na
, 2 h('> + ) L, concentrated to 3.5.9
(48)-1-(bromoacetyl)-4-(phenylthyl)
e) -L-broline is obtained as a viscous oil b) (4S) = 1- (bromoacetyl)-
4-(phenylthio) L-7” lolin diphenyl
Production of methyl ester (48)-1-(bromore) in ethyl acetate (501 doors)
acetate)-4-(phenyluna,i)-1,-pro
Acetic acid was added to a solution of phosphorus (3,59,10,2 mmol v).
Diphenyldiazomethane (2
0 g, 102 mmol) is added dropwise.・Kuguru Solu
Stir the solution overnight at room temperature. The decolorization reaction mixture was diluted with saturated sodium carbonate.
Washed with thorium (twice) and water (twice), dried (Na
2S04) Concentrate to obtain 4789 (48)-1-(butyl)
Lomoacetyl)-4-(phenylthyl, t)-1 Nogro
Phosphorus diphenyl methyl ester is obtained as a yellow viscous oil.
Ru. c) (1(J, 48)-1-(N-(3-(Bear sea)
Ruamino)-2-oxo-4-phenylbutyl)-N-
,! -4-(phenylthio) -L
- Preparation of Fon II diphenyl methyl ester (4S)-1 in dimethylformamide (20 ml)
-(bromoacetyl)-4-(phenylthio)-L-propylene
Lorin diphenyl methyl ester (4,71L9,9
．． 4 m, v le) as described in Example 91 ('b)
(l→-N-(3-(methylamine)-
2-oxo-1-(phenylmethyl)propyl]benz
amide (2.42 g, 7.2 mmol), and diiso
Propylethylamine (0,93,9,125, 7.
2 mmol) was added to the reaction mixture after stirring overnight at room temperature.
Pour into water (50m) and extract with ethyl acetate (3 times)
. The collected convex ethyl monate extracts were dissolved in saturated sodium bicarbonate (
2 times) and water (2 times) and dried (Na2S04)
Concentrate to a yellow clear autumn product (62g). flash black
Matography (Merck silica gel, 2% methanol/
methylene chloride), 3.29 [(t), 48)-
1-(N-C3-Cbenzoylamino)-2-okino
4-phenylbutyl]-N-methylglycyl]-4-(
phenylthio)-L-proline-diphenylmethyl es
The product was obtained as a pale yellow foam. d) (1,4S)-1-(N-(3-(benzoyl)
amino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-N-methane
tylcrysyl)l-4-(phenylthio)-1-pro
Production of phosphorus monohydrochloride Ester production in (c) above
(1,6,9,2,2 mmol) was dissolved in 2N-hydrochloric acid/acetic acid (
20 shrines). After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture
was concentrated under reduced pressure and the oily residue was triturated with ether overnight.
The rate is 12g [1(1u, 4J-1-(N-(:
3-(be/syylamino)-2-oxo-4-phenyl
butyl)-N-, l-tylglycyl)-4-(phenylthyl)
e) -L-proline monohydrochloride as an off-white solid
obtain. m, p, 131~133°, Rf=0.38
(Silica gel, n-butanoyl/acid resistant/water/I:
1:1). Elemental analysis (C11TI, IN, (158-IIC'1-
Q, 9 [as 120] Division value: c60.82, FT 5.90, N687.5
524, C], 5.79 Actual value: C60,82, summer 1574, N694.552
5,C]-5,75 Example 95 (4S)-1-(N-(3-(benzoylamino)-2
-oxo-4-phenylbutyl]-N-methylglycyl
)-4-(4-fluorophenoquine)-r・-proline
・Production of monohydrochloride a) (48) -1-(bu
lomoacetyl)-4-(fluorophenoxy) L-
Preparation of proline +, t-dimethylethyl ester (8)-4-(
Fluorophenoxy)-L-proline・1゜1-dimethy
Solution of ruethyl ester (21g, 7.5ff1 mole)
to bromoacetic acid (1,04 L 7.5 mmol), hydroxide
Roxybenzotriazole hydrate (1149,7,51
n mol) and dicyclohexylcarbodiimide (1,
517,757 nmol). The reaction mixture was stirred overnight and the dicyclohexyl urine precipitated.
The element 'f: is removed and the Ji solution is concentrated. Dilute the residue with 1-acid
Dissolved in chill (50 me, ) saturated sodium bicarbonate
(2 times), 10% potassium bisulfate (2 times), l:
Wash with water (twice), dry (Na2S01), and concentrate.
and 3.1 g of (4s)-t-(bromoacetyl)-4-
(Fluorophenoxy)-1-nofluorin・1゜1-di
The methyl ethyl ester is obtained as an oily residue. b) (48)-1-(N-(3-(benzoylamine)
-2-oxo-4-phenylbutyl'-N-methyl
glycyl)-4-(4-fluorophenoxy)-L-propylene
Preparation of loline 1,1-dimethylethyl ester (4S)- in dimethylformamide (20 nTl)
1-(bromoacetyl), -,4-(fluorophenoki)
c)-L-proline 1,1-dimethylethyl ester
(3,4,9,8,5 mmol) of Example 91
(t3-N-(3-(
methylamino)-2-oxo-1-(phenylmethyl)
Propyl J benz° amide (2,839,8,57n mole)
), and diisopropylethylamine (143 g,
1.92 ml, 11.0 ffZ mol) is added. After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was poured into water (100ml).
, and extracted with ethyl acetate (3 times). The collected ethyl acetate extract
The extract was mixed with saturated sodium bicarbonate (2 parts) and 10% bisulfate.
Wash with Na2 (2 times) and water (2 times), dry (Na2
S01) Concentrate to a dark residue (55 g). flash
chromatography (LPS-1 silica gel,
50% ethyl acetate/methylene chloride) to remove 1.2 g
(4S)-1-[N-(3-(benzoylamino)-2
-oxo-4-phenylbutyl]-N-methylcrisyl
]-4-(4-fluorophenoxy)-L-7”
Phosphorus 1,1-dimethylethyl ester in light amber foam
Get something. c>(4s>-x-(N-C3-Cbenzoylamine
-2-okino-4-phenylphthyl-N-methy
ruglycyl)-4-(4-fluorophenoxy)-1.
- Manufacture of proline monohydrochloride - Esthetics described in (b) above
product (1,:l, 1.95 ff1 mol) in 2N-
Treat with hydrochloric acid/acetic acid (20 nLe). After stirring at room temperature for 2 hours, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure to form an oil.
The residue was triturated with ether overnight to give 0.92 g of
(48)-1,-(N-(3-(penzoylamino)-
2-oxo-4-phe, nylphtyl]-N-#fluk
Lysyl)-1-(4-fluorophenoxy)-L-Glo
Phosphorus monohydrochloride is obtained as an off-white solid. m, p,
131-140°, +(, f=054 (silica gel, n
-butanol/acid resistance 7/water = 3:11). Elemental analysis (C1, ItA2N, F (16, 11C1, 0
55Ifρ) Word 1 calculated value; C51,24, ■565, N 6,91, (
', 183 Actual value: C61,24, II 5.6 '6, N709
, C] 70 Similarly, using the procedure of Example 1) 1 to 95, Examples 1 to 1)
90 compounds can be produced. Example 96 N-(N-[1:3-(benzoylamino)-2-ox
So-4-phenylbutyl)-N-methylglycyl)-N
-N clohexylglycine monohydrochloride production a) (J,:)-N-(: 3- (benzoyl
amino)-2-oxo-4-phenylbutyl] -N-
Production of methylglycine/1,1-dimethylethyl ester
Example 9 in dimethylformamide (20me)
(t)-N-(3-() prepared as described in 1(l))
methylamine)-2-oxo-1-(phenylmethyl)
Dissolution of Benzami M (5.0 g, 15 mmol)
Add bromoconvex monoacid 1,1-dimethylethyl ester to the liquid.
(13.8g, 315) Door, 195mmol) O': Hiji
・f Sopropylethylamine: y (2,59,34tnl
, 195 mmol). After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was
The compound was diluted with water (100 fne), and the convex ethyl monoacetate (
3 times). Collected I″i1′ acid ethyl acid amount
Extract Sodium Carbonate (2x), 10% Potassium Bisulfate
(2 times) and water (2 times), dried (Na2SO
4) Concentrate to a yellow oil substance and dry it under high vacuum.
and becomes a dry foam, which results in 5.49 (g)-
N-C3-(benzoylamino)-2-ok:/-4-
phenylbutyl), -N-methylglycyl 1,1-di
Obtain methyl ethyl ester. b) (1→-N-(3-(benzoylamino)-2
-oxo-4-phenylbutyl)-N-methylglycine
・H formation of monohydrochloride; - Ester product of the above (a,) (4,51,9,11m
mol) with 2N-hydrochloric acid/acid (20 mg). After 25 h at room temperature, the reaction mixture was reduced to fF,
Refrigerate and triturate the oily residue with ethyl.
339 (1-N-1: 3-(benzoylamino)
)-2-oxo-4-phenylbutyl]-N-methylg
Risine monohydrochloride is obtained as an off-white solid. C) N -CN -1: 3- (benzoylamine
-2-oxo-4-phenylbutyl, 1-N-methy
[luglycyl]-N-cyclohexylglycine 1,1-
Preparation of dimethyl ethyl ester (1) in knee-distilled tetrahydrofuran (50me)
N-43-(benzoylamino)-2-oxo-4-ph
phenylbutyl)-N-methylglycine hydrochloride (10g
, 2.6 ff1 mol) in Example 65(a).
N-N clohexylglycine prepared as described 1.
1-') Methyl ethyl ester (0,55g, 2,6
mmol), hydroxybenzotriazole hydrate (0,
39,9,2,6ff1 mol) and dicyclohexyl
Carbodiimide (0,55,9,2,6ff1 mol)
Add. The reaction mixture was stirred overnight and the precipitated dinochloride
Filter off the xyl precipitate (12) and concentrate i#. The remaining 11f was dissolved in acid-resistant ethyl (507 door) and saturated heavy carbon was added.
sodium acid (twice), 10% potassium sulfate, (twice)
), and washed with water (twice), dried (Na2Sn.) and concentrated to an oily residue Wf (1,sg), 1 fl.
Yuchromatography (100,!7 Merukunlikage
60), 0.49. ! 17 N-1=N-(3
-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbu
thyl)-N-methylglycyl]-N-cyclohexylg
obtained with lysine],]i dimethylethyl ester foam
Ru. a) N-(N-(3-(benzoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutyl]-N-methylcrisyl]
- Production of N-cyclohexylgrin monohydrochloride, - Ester product of (C) above (0,48,9,0,37
mmol) was treated with 2N-hydrochloric acid/fi+-acid (lofne).
Reason. After stirring for 2 hours in a vacuum chamber, the reaction mixture was concentrated under reduced pressure [1, oil
Triturate the large residue in ether overnight to obtain 0.32
9 N-(N-(3-(benzoylamino)-2-ox
So-4-phenylbutyl)-N-methylglycyl-N
- Cyclohexylglycine monohydrochloride off-white
Obtained in solid form. , m, p, 131-145°, Rf =
0.36 (silica gel, n-butanol/self-1-acid
/water-4:l:1). Elemental analysis (c2g'35N30s HIICt, 0.
7 ”'20 TOL-TE) Calculation tweet: C61,95, If
6.95, N774, (-1153 Actual value: C61,95, II 6.74, N7.71,
C16,23 Example 97 (S)-7-(((1)-3-(benzoylamino)-
2-Oquino 4-phenylbutyl]methylamine]acetate
]-1,4-dithia-7-azaspiro(4,/I)
Preparation of nonane-8-carboxylic acid methyl ester
(t)-N-(3-(benben) prepared as described in (b)
zoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl)-
N-methylglycine monohydrochloride (1°01.2.5m
(8) -1,4-) f ar7-aza
Spiro(4,4)nonane-8-carboxylic acid methyl ester
monohydrochloride C0,669,25 mmol), dicyclo
Hexylcarbodiimide (0,541,2,5tnmol
), hydroxybenzotriazole hydrate (0,399
, 2,5tn mol) and diisopropylethylamine
(0.9me, 5 ntmol) is added. reaction mixture
Stir overnight to precipitate 1. Remove dicyclohexyl urea
and concentrate the hj liquid. The residue was dissolved in ethyl acetate (100me) and saturated bicarbonate
Wash with sodium (twice) and water (twice), dry (N
a 2804) L, concentrated to a yellow oily residue (1.3 g)
do. Flash chromatography (Merck Silikage)
25% ethyl acetate/methylene chloride, 1 timethanol
/methylene chloride) to produce 053 g of (s)-7-((
((t)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4
-phenylbutyl]methylamine]acetyl)-1,4
-dithia-7-azaspiroC4,4]nonane-8-cal
Bonic acid methyl ester is obtained as a white foam. m, p,
60~62°, 1 (f=0.52
, 5% methanol/methylene chloride). Elemental analysis (Co1joN10s82・0.' 3311
2of! : L Te) Calculated value: C59,87, II 6
．． 04, N748, S11.42 Actual value: C59,87, I'l 5.94, N756.
811.36 Example 98 (s> -7-[: ((t)-3-benzoylamine
2-oxo-4-phenylbutyl]methylamine
]Acetyl)-1,4-dithia-7-azaspiro(4,
4) Nonane-8-carboxylic acid methyl ester monohydrochloric acid
Salt production cost: Methyl ester product of Example 97 (0,26,9°0
．． 4"6 mmol) with 2N-hydrochloric acid/acetic acid until homogeneous.
(2 min), concentrated under reduced pressure, and diluted the oily residue with ether.
Triturate (twice) and 0.269 (8) -7
-'(((li-3-(benzoylamino)-2-ox
So-4-7enylbutyl]methylamino]acetyl)-
1,4-dithia-7-azaspiro[:4.4)nonane-
8-Carboxylic acid methyl ester monohydrochloride as a white solid
Get it. m, p, 79-85°, flf=0.53 (shield)
Ricagel, 5-functional methanol/methylene chloride). Elemental analysis (,C28Fl1.N305S2.IC),
Q, 561120) Calculated value: C55.84, II 5.88, N 6.
98.51064, CI 5.88 Actual value: C55.84, H5.9s, N678.810
．． 43, c15.66 Example 99 (48)-1-(N-(1(benzoylamino)-2-
oxo-4-phenylbutyl]-N-methylglycyl)
-4-(4-fluorophenoxy)-L-proline meso
Production of thyl ester monohydrochloride:- a) (48) -4-(fluorophenoxy)-1
- Preparation of proline methyl ester monohydrochloride j′ and
- (48)-4-(fluorophenyl 7) in methanol
-■・-Suspension of proline (25 g, l nt mol)
Add thionyl machika (8,
092 r$, l l m mol) is added. Anti-1. and
, the mixture was stirred at -20° for 2 hours, then stirred at room temperature for 1 hour.
Stir for 6 hours. Remove the solvent under reduced pressure and salify the remaining
Redissolved in methylene (150?ne), IN-sodium carbonate
Wash with lium (2 times) and water (2 times). Drying (Atg
80. ), add excess hydrochloric acid/methanol and remove the solvent under reduced pressure.
Remove. Ether was added to give a pale yellow solid (2,61).
Get it. Recrystallized from methanol/ether, 1.49
．． 9 (4S)-4-(fluorophenoxy)-1,-
Florin methyl ester monohydrochloride 1b'+
(fl, same (obtained with de. m, p, 147-148, (
ri step view 1696° (C=1.55, methanol). b) (4S> -1-+, N -t, 3-(be7zoi
(2-oxo-4-phenylbutyl)-N-
Methylglycyl]-4-C4-fluorophe, noxy)
-Preparation of L-proline methyl ester, Example 96 in distilled tetrahydrofuran (207 m)
(1-N-(: 3-(beta)) prepared as described in b)
(2-oxo-4-phenylbutyl)
-N-methylglycyl monohydrochloric acid 1. iN (] ]1
, zo, 3 mmol) of (4S)-4-(fluoro
fenoquino)-L-proline methyl ester monosalt
Acid salt (0,82,9,3711 mol), hydroxy/be/
Add citriazole hydrate (0.46 g, 3 mmol) and synchrohexycarposimid (△ 062 g, 3 mmol). The reaction mixture is heated overnight.
Stir and remove the precipitated dicyclo-\quinlurea.
Concentrate the 1ljj liquid. The remaining If is acid-resistant ethyl (50-)
Dissolved in saturated sodium bicarbonate (2 times) and water (2 times)
dry (Na2"0+), oily residue/FE (
1.1 g). flash chromatography
(200g Merck silica gel 60.3timethanol/
0.159 of (48)-1-(
N-(3-(benzoylamino)-2-oxo-4-ph)
phenylbutyl]-N-methylgrinyl, ]-4-(4
-fluorophenoxy)-1・-proline methyl ester
Clean the cell with a foamy substance. C) (/l S) -1-f: N-+: 3
- (Benzoylamino)-2-oxo-4-phenyl
butyl]-N-methylgly/yl)-4-(4-fluoro
(phenoxy)-2-proline methyl ester monosalt
Preparation of acid salt The methyl ester product (0,I 59
．． 026 mmol) in 2N-hydrochloric acid/acetic acid until homogeneous.
(2 minutes) and concentrated under reduced pressure [5. The oily residue was purified with ether.
(21!il) and 0.14g (4
S)-1-(N-(3-(benzoylamino)-2-o
xo-4-phenylbutyl)-N-methylglycyl)
-4-(4-fluorophenoxy)l L-proline
Methyl ester mono 43 acid Ji off white solid
Get it with your body. m, p, 105) 125°, ILf=0
．． 27 (silica gel, 5-thimethanol/chloroform
). Elemental analysis (C32I-T34F06-11cI and
) Preparation value: C62,79, II 5.76, N68
6, I♂310, C15,79 Actual value: C62,78, TI 5.73, N687, F
283, C10,33 Example 100 (4S) -1-(N-[: (S) -3-(Beta)
/diylamine)-2-oxo-4-phenylbutyl]
-1I-7 shell) -4-(4-fluorophenoki/)
-■・-Manufacture of proline monohydrochloride a) (S
)L-N-[:3-(benzoylamino)-2-oxo
-4-phenylbutyl)-L-7lanin・1.1-cyme
Tylethyl ester H3%: -dimethylformua
(S) -N-[3-chloro-2-
Oxo-1-(phenylmethyl)propyl]benzami
L-ara was added to a stirred solution of
Nin 1,1-dimethylethyl ester hydrochloride (6,
OL 331 mmol), sodium bicarbonate (61 g, 72
mmol) Sodium iodide (4,9,!?, 331
mmol) is added. The resulting solution was stirred IW at room temperature overnight.
, ether/IE, water (twice) and 10% bicarbonate.
Wash with sodium. Ether solution IN-hydrochloric acid (3 times)
and add solid sodium bicarbonate to the collected extracts.
Make basic and extract with ethyl acetate (4 times). organic extraction
The output was collected, dried (AigSo 4 ) and concentrated.
．． A pale yellow solid of 9.9 is obtained. A portion of this material was removed using acetic acid.
Recrystallized from chill to give (8)-N-(3-(benzoyl)
amino)-2-oxo-4-7-r-=ruftyl)-L
-7 ranine 1,1-dimethylethyl ester as a white solid.
Get it with your body. m, p. 1065-110゜b) (8)-N-(3-(benzoylamino)-2
-oxo-4-phenylbutyl)-L-alanine mono
Preparation of hydrochloride The above (El
) ester product (2,95,!?, 5.4 mmol
) solution is stirred at room temperature for 2 hours. White precipitate obtained
were collected, rinsed with ether, dried and reduced to 2.2'l (
S)-N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-
4-phenylbutyl)+L-alanine monohydrochloride was obtained.
Ru. m, p, 208-209° (minute M), [α),, =
−71° (C=0.38%, methanol). lLr = 0.51 (silica gel, chloroform/
methanol/acetic acid = 4:11). Elemental analysis (as C26H22N204/tIC)
1st shift: C6], 64, 11 5.9 3
, N7. l 7 , C]07 Actual value: C61,33,115,97, N 7.17,
C179 C) (8) -N-(: N-(Benzoylua
mino)-2-oxo-4-phenylbutyl)-N-((
phenylmethoxy)carbonyl]-L, =7 ranine (7
) Preparation of (S)-N-(3-(benzoylamino)-2-oxo
-4-phenylbutyl)-1-alanine monohydrochloride
(20 g, 5.1111 mol), benzyl chloroformate (
7301t (1,5,1 mmol), water (7-)
Triethylamine in a mixture of dioxane (7#Ie)
(2,I, n/, 15 mmol) is added at 25°. The resulting mixture was stirred at 25° for 3 hours, then 5%!
■Pour into aqueous sodium carbonate solution and wash with ether. aqueous
layer with acid 1/1. (+, lC1) L, /'11-acid ethyl
Extract in chill (3 times). The extract was dried (Mg5(14
) L. Concentrate to give a colorless oil. trich with ether
to obtain a white l1 (j grain solid), which is collected and discarded.
abandon. The mother liquor was concentrated under reduced pressure to obtain 175 g of (s)-N-[
N-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenyl
(phthyl)-N-((phenylmethoxy)carbonyl)
-Alanine is obtained as a white glass. a) (48)-1-(N-[(S)-3-(bearish)
(ylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl) -
N-((phenylmethoxy)carbonyl coreral)-
4-(4-fluorophenoxy)-L-proline mite
Preparation of nyl methyl ester (8) -N -rN in neattetrahydrofuran (7-)
-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbu
chill)-N-, ((phenylmethquin)carbo:/l,
)-L-72-'-7 (3oQmg, 0.62mmol)
, (48)-4-(4-fluorophenoxy)'-L-
Proline phenylmethyl ester p-1 luensul
phonate (300m9-0.62tn mol), triethyl
Ruamine (9olle, 0.62 mmol) to dicyclo
Xylcarbodiimide (130m9.0.62mmol)
and hydroxybenzotriazole hydrate (90m9
．． 0.62 tt1 mol) mixture at 25° for 20 hours?
Stir. Then, the mixture was mixed with 1lij1711=, acetic acid
Dilute with ethyl. The resulting solution was diluted with IN-hydrochloric acid.
Wash continuously with 10% 1R sodium carbonate/aqueous solution and dry.
Dry (MgS04), filter once, concentrate -C500m9 (
7) C48)-1-(N-r: (S)-3-(benzo
(ylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl) -
N-'("(phenylmethoxy)carbonyl]-i"-
alanyl)-4-(4-fluorophenoxy)-L-p
Obtain lolin phenylmethyl ester as pale yellow oil
. e) (48) -1-(N ((S)-3-”
ndzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl]
-L-alanyl)l-4-(4-fluorophenoquine)
-I・-Production of choline monohydrochloride 2 (d
) x stellate product (500) nq, 0.6 mmol)
, palladium/carbon catalyst (10%, I 00 h7g)
, absolute ethanol (15 m) and ], ON-aqueous hydrochloric acid
A mixture of (s o o, ie, 0.8 mmol) was heated to
Hydrogenation for 17 hours at pressure and 25° followed by θ-1 filtration.
and concentrate. Remaining Ff in II P-2Q, ]:
001N-Water j'1.1 acid, 'methanol-9'1]
from 1:001N-aqueous hydrochloric acid/methanol-1:l, I
Chromatography on a linear gradient of I. given product
Both fractions containing (T L C) are collected and concentrated. residue
Dissolve in minimum amount of methanol. White with ether
A precipitate is generated, collected and dried under reduced pressure to 200m9
(4S)-1-[N-[(S)-3=(benzoylua
Mino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-IJ-a
ranyl)-4-(4-fluorophenoxy)-L-pro
Obtain phosphorus monohydrochloride. m, p, 152-153° (
min tIIq >, (: (1) Soup = -50° (C = 0.
5, methanol). 'if = 0.75 (silica gel
, chloroform 7/methanol/citric acid-4: 1°
1). Elemental analysis (C31'32 FN306・1lc1・1.
5112 (as 1) Calculated values: C59,57, H5,80, N5.72.
C]67 Actual value: C5968, H5,56, N667, C199 Example 101 CI(8), 4J-1-(N-1:3-(Benzoylua
Mino)-2-oxo-4-7enylbutyl)-L-7
phenyl)-4~phenyl-1 noproline monohydrochloride
Production knee a) (8)-N-CN-(benzoylamino)-2
-oxo-4-phenylbutyl)=N-[(phenylbutyl)
carbonyl)-L-,77-nin succinimi
Example 100 in neat tetrahydrofuran (5m-')
(S)-N (N
(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbuty
/L,) -N-((phenylmethquin)carbonyl
]-1・-Alanine C800rtv, 16 tn mol
), Zinoclohekinlupodiimide (340mg, 1
67 N mol) and N-hydroxysuccinimide (1
9Qmg, 1.6 trr mol) at 25°
After that, I hit Fat for 18 hours.
950In9ノ(S)-N-[N-(Hensoil)
amine)-2-oxo-4-phenylbutyl, 1l-N
-1: (phenylmethoxy)carbonyl, J-1 No 7
Ranin succinimide ester is obtained. . 1)) CI (S), 4 It]-1-CN
-(3-(benzoylamino)-2-oxo-4-ph)
phenylbutyl)-N-[(phenylmethoxy)carbony
)-L-7ranyl)-4-phenyl-L-florin
- Preparation of (8) -N -( in dimethylformamide (5-)
N-(hensoylamine)-2-okyne-4-phenyl
butyl]-N-[: (phenylmethoxy)carbony
L]-L-alanine succinimide ester (950
mg, 1.6 mmol) of (4It) -4-
Phenyl-I,-proline hydrochloride (375W) 1.
7 ff2 mol) and triethylamine (/IOμe
, 3.2 mmol). The resulting mixture at 25°
Stir IW for 24 hours, then pour into excess IN-hydrochloric acid,
Extract with ethyl monate (3 times). Collect the extract and dry (
Mg5O+) L, filtered and concentrated to give IIg CI (
S), 41(・)-1-(N-(:3-(benzoyl
Amino)-2-oxo-4-phenylbutyl)-N-C
(phenylmethoxy)carbonyl)-1noalanyl
]-4-phenyl-L-proline is obtained. C) (1(S), 411.)-1-(N-(3-(ben)
zoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl)-
T-7ranyl)-4-phenyl-1,,-florin.
Production of monohydrochloride - the product of (l)) above (10 g, ], 5 mmol), ethyl
/-le (2omg), water (5-), 1. ON-hydrochloric acid (
], 5rne, 1.5? imol) and palladium/charcoal
Elementary catalyst (10%, 100 m9) at 1 atm and 25°
Hydrogenate for 18 hours, then yrr filtrate and concentrate.
. . The residue was purified at II +'-20 (0,01N-aqueous hydrochloric acid
, methanol-4,60 to 10:90) linear gradient
Subject to chromatography. Predetermined product (T I
・Collect both parts containing C) and concentrate. Minimize remaining fit
Dissolve in methanol. Add ether and get
The white precipitate was collected and dried to yield 300 m9 of [1(S),
4]-1-[N-[3-(benzoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutyl]-1j-alanyl]-4
-Phenyl-L-proline monohydrochloride is obtained. m, p
, 160~162° (decomposition), [α]〒'f--s7
°(C=+,s,metahel),It,f=0.8(siri)
Kagel, chloroform/methanol/i! if°acid-
4:1:1). Elemental analysis (C1, Ij, , N, 0., , llCl・
1.351120) Division value: C63,27, II 6.29, ~7.14
．． C102 Actual value: C63, 27, 1lfi, +7, N719, C
] 597CIC5), 4S] 1-CN-C3- (base
(Zoylamino) 2-oxo-4phenylbutyl, 1
-1. alanyl]-4-phenyl [, proline
・In Example 101 (1)) for the production of monohydrochloride, (45)-4-phene
Example 10 except using Nyl-L-proline hydrochloride
CI(S), 4s)-1-CN-[1:
3-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenyl
Phthyl]-L-alanyl-4-phenyl 1. −Proli
to obtain monohydrochloride. +n, p, 13 nor). R1
=0.84 (silica gel, chloroform/methanol/
Vinegar secretion-4:1:1). yc$5” (C3,1I33N306.■Ce,2
．． 13■2o) Calculated value: C61, 80, 116, 35,] VI6.98
, C#5.88 Actual value: C61.80, l-16.06, l"l 7.
05, C(15,65 Example 103 CI(S), 41tJ -1-C・N'-[3-, (beam)
(zoylamino)-~2-oxo-4-phenylbutyl
]-■・-alanyl 1-4-cyclohexyl-1, pro
Production example 101 of phosphorus monohydrochloride In (1)), (41ri)-4-
Chlorhexyl-proline...except using hydrochloride
CI(S), 4R', l − in the same manner as in Example 101
1-CN -C3-(benzoylamino) 2-oxo
-4-phenylbutyl]-L-alanyl[1-4-cyc]
Lohexyl-proline monohydrochloride is obtained. m, P
, 140~l 54 (decomposition), C:cti+, )=
-83 (C=0.36%, methanol). R(=0.
8'4 (silica gel, chloroform/methanol/vinegar
Acid-4: 121). -”1cp49Nrr (C3□ll39N306.I
IC# ・0.791120) Calculated value: C63,71, II 7.17, ~7.19
, Ce6.06 Actual value: C63,7], II 7.21, ~7.05,
Ce5.82 Example 104 (1(s), 4s)-1-(”-(3(benzoylamine)
-2-oxo-4-phenylbutyl; 1-■, -a
Ranyl]-4-cyclohexyl 1. proline mono
Preparation of hydrochloride Example 101. (1))) Here, (48)-4-shi
Chlorhexyl-■ Except using 4-proline hydrochloride
C1(S), 4S]-1-C in the same manner as Example 101
N-C3-(benzoylamino)-2-oxo-4-ph
phenylbutyl]-L alanylbutyl 4-cyclohexyl
- Obtain monoproline monohydrochloride. nl, P, 139
~141 (decomposition), [α]1. ) -180 (C=0
．． 2% methanol). R1=0.83 (silica gel
, chloroform/methanol/acetic acid = 4:1:1). Hong] Fee Ha Hair (C31FI 3c, ['J 30s・l
- As Otori C summon 1,541120) Calculated value: C62,28, ~7.26, +q 7.03,
C15,93 Actual value: C62,28, II 7.01, N702, C
e 6.16 Example 105 (S)-7-[(S)-2-[[3-(benzoylamine
-2-oxo-4-phenylbutyl]amino]-
1-oxopropyl'1-1,4-dithia-7-asas
Production of pyroC4,lnonane-8-carboxylic acid monohydrochloride
Construction: In Example 101 (b), ■7-proline reactant
(s)-1,4-dithia-7-azaspiro C instead of
4,4) Other than using nonane-8-carboxylic acid/hydrochloride
(S)7C(S)-2-[
':-23 (benzoylamino) 2-oxo-4
phenylbutyl]amino/','l-1oxopropyl
-1,4dithia-7-asaspiroC4,4)nonane-8
- Obtain carboxylic acid monohydrochloride. m, P, 170-1
72°, [4=-26° (c=1.4%, methanol)
. R, -0,78 (silica gel, chloroform/methano
alcohol/acetic acid = 6:1:1). Elemental analysis (C27■31N30.S2.I"Ce, 0.
77II20) Calculated value: C54,77, tI 5.71, N710, S
10.83, c6s, c+c+ Actual value: C54,77, H5,70, N6.94, S1
0.82, C15,07 Example 106 [1(S), 5S', 1-1- CN-t, j'3-
,, (benzoylamino)-2-oxo-4-pheny
Ruftyl', 1-L-alanyl)-4,5-dihydro
3-phenyl l 1-1-pyrazole-5-carvone
Production of acid monohydrochloride Example 1.01 In (1)), l,-proline reaction
(s)-4,5-dihydro-3-phenylene instead of the reactant
Other than using Ru-111-pyrazole-5-carboxylic acid
The title compound was prepared in the same manner as in Example 101. Example 107 (S)-2-CN-4(S)-3-, -(benzoylua)
(mino)-2-oxo-4-phenylbutyl 1 l-a
ranyl-j -1,2,3,4-tetrahydro-3-y
Production example 1 of quinolinecarboxylic acid monohydrochloride
01 (In month b, replace the proline reactant with
s) -1,2,3,4tetrahydro-3-isoquinolite
Same as Example 101 except using carphonic acid hydrochloride
Then(,S) −2,−CN , ,, C(S)
-3-(benzoylamino)-2-oxo 4-pheny
Rubutyl l-1,-alanyl)-1,2,3,4-tet
Obtain lahydro-3 isoquinolinecarboxylic acid monohydrochloride
Ru. Example 108 1-(N-[di(S)-3-(pensoylamino)2-
Oxo 4-phenylbutyl 1-1. Alanil〕−
2-(2-hydroxyphenyl)-4(R)-thiazoli
Example 101 for the production of dicarboxylic acid monohydrochloride (h) In this case, for the proline reactant,
2-C(2-phenylmethoxy)phenyl)
-4(lζ) using thiazolidine carboxylic acid hydrochloride
Hydroxy protecting group was prepared in the same manner as in Example 101 except that
After removing 1-[:N-C(Sl-3-(benzoylamine)
-2-oxo-4-phenylbutyl]-1,-ara
nyl)-2-(2-hydroquinphenyl)-4(R)
- Obtain thiazolidine carboxylic acid monohydrochloride. Similar numbers, Examples 96, 97, 99 and 100-1
Compounds of Examples 1-95 are prepared using the method of 08.
I can do it. Example 109 (±)-1-CN-C3-(benzoylamino)-2-
:txo-4-phenylbutyl]-■・-alanyl~1
-Production of L-proline methyl ester monosalt M salt
-a) 1-CN-(2-ethoxy-2-oxoethyl)-
N-C(phenylmethoxy)carbonyl]-I, -ara
)-L-proline 1,1-dimethylethyl ester
(') Manufacture: L-alanyl-L-proline 1,1-dimethylethyl
The ester (25.44 g 1105 mmol) was added with stirring.
Add to lahydrofuran (400m/). Add to this
Lomoethyl (11,64*/, 105mmo/L/) and
diisopropylethylamine (18, 3 ml, 105
mmol) is added. After 6 hours, cool the reaction mixture in a water bath.
and benzyl chloroformate (16,5s+t, 115.
5 mmol) and diisopropylethylamine (20,
1*j', 115.5 mmol) is added. water after 1 hour
Remove the bath and keep the reaction mixture at room temperature overnight. then
, concentrated to dryness, taken up in ethyl acetate and diluted with 1010 bisulfuric acid.
Neutralize and wash with acid potassium and saturated sodium bicarbonate
. The crude product (52.3!l) was purified with acetic acid using a silica gel column.
Purification by elution with ethyl/hexane (1:1), 42.
4 1-CI'l-, (2-ethoxy-2-oxoe
chill)-N-C(phenylmethoxy)carbonyl]-L
-alanyl]-L-proline・1,1-dimethylethyl
I got Esther. 1)) 14N-(carboxymethyl)-N-C(phenylene)
(methoxy)carbonyl]-L-alanyl]-L-pro
Preparation of phosphorus 1.1-u methyl ethyl ester Ester product of (a) above (21 g, 45.4 mmol
) was stirred at room temperature with methanol (150 aw/) and
IN-sodium hydroxide (5(1+e, 50 mmol)
put in. After 5.5 hours, methanol was removed under reduced pressure and the aqueous part
is extracted with ethyl acetate. Acidify the aqueous part with concentrated hydrochloric acid,
16.95 g of 1-[N-(cal) was extracted into ethyl acetate.
boxymethyl)-N [(phenylmethoxy)carbony
L]-L-alani/l/'l-1--florin 1
．． 1-dimethylethyl ester is obtained. C) (±)-1-CN-CN-(3-(benzoyl
Amino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-N-C
C phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanyl]-
Production of L-proline 1,1-dimethylethyl ester
(b) noester product (10,0g, 23mmol)
) in tetrahydrofuran (75sIe) and stirred in a water bath.
Put it in while doing so. To this was added oxalyl chloride (2.4 ml,
27.6 mmol), then 15 drops of dimethylform
Add Muamide. 20 minutes Remove the condensate bath and mix the reaction mixture.
Write a poem for 1 hour at room temperature. The mixture was then concentrated under reduced pressure.
Dry and stir in tetrahydrofuran (40*/) in a water bath.
Put it in. To this, in tetrahydrofuran (35*/)
2-phenyl-4-(phenylmethyl)-5(4-doro
()-oxacylone (6F, 23.8 mmol) was added dropwise.
Triethylamine (3,22me, 23mmol)
Add L. Add triethylamine separately to make it basic.
maintain. 20 minutes Remove the condensate bath and let the reaction mixture cool to room temperature.
Keep overnight. Triethylamine hydrochloride is removed by p
The liquid was concentrated and dried under reduced pressure. Pyridine 7 (25 + 11
e) Add GC, 4-dimethylaminopyridine (75ml)
) is added and the solution is stirred for 3 hours under an argon atmosphere. Acetic acid (25*/) was added and the reaction mixture was flushed with a positive stream of argon.
Stir at 100°C for 45 minutes. The reaction mixture was concentrated to dryness.
in ethyl acetate, saturated sodium bicarbonate and dilute salt.
Neutralize and wash with acid. The crude product (12,817) was converted to silica
The gel was eluted with ethyl acetate/hexane (1:1).
9.05 g of (±)-1-[
N-[N-[3-(benzoylamino)-2-oxo-
4-phenylbutyl)-N-((phenylmethoxy)ka
[rubonyl]-L-alanyl)-L-proline bow, 1-di
Methyl ethyl ester is obtained. d) (±)-1-CN-CN-C3-Cbenzoyl
amino)-2-oxo-4-7enylbutyl 1-N-(
(phenylmethoxy)carbonyl]-L-alanyl]-
t--Production of florin-Ester production of the above (C)
(11.4 g, 17.7 mmol) in trifluorovinegar
Place in acid (50+/) and keep at room temperature for 45 minutes. next
Then, it was concentrated to dryness and triturated with ether/hexane.
A crude product with a rate of 10:M is obtained. This substance is
MM on a silica gel column in 1f (8:2) vinegar/vinegar
and 9.7f (f) I ClN-[rQ-(3
-(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbu
thyl)-N-1: (phenylmethoxy)carbonyl 1-
L-alanyl'1-L-proline is obtained. m, p, 70
~91, [α), j”--53,0 (C= 1.22,
methanol). R (= 0.41 (silica gel, ben
zene/acetic acid-8:2). Elemental analysis (as C33■I3.N307) Calculated value
:C67,68, H6,02, H7,17 Actual value: C6
7,95,)l 6.02,H6,82e) (±)
-1-CN-CN-[3-(benzoylamino)-2-
oxo-4-phenylbutyl)-N-[(phenylmeth
Xincarbonyl-7U=L'j I, -Florin・
Production of methyl ester (d) (7) Acid product (3.5F/, 6m
mol) in methylformamide (12 m/) (under stirring)
Put it at room temperature. Add sodium bicarbonate (630
mg, 75+n-E: 1) and methyl iodide (0.
47 mg, 7.5 mmol). Separately after 18 hours
Methyl iodide (74 mmol) and sodium bicarbonate (
7. 4 mmol). After stirring for an additional 4 hours, the reaction
The mixture was concentrated to dryness under reduced pressure, taken up in ethyl acetate, and saturated
Wash with sodium carbonate. Our product (3.7!L was dissolved in acetic acid ethyl alcohol)
On a silica gel column in chill/hexane (2:1)
and 3.5 g of (±)-1-(N-1N-[3-(beta)
(2-oxo-4-phenylbutyl)
-N-C (phenylmethoxy)carbonyl)
-r. , -alanyl] -■, -proline methyl
Get a steal. “)(±)-1-CN-Cl-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl l-L-alanyl
) -, t. − Florin methyl ester mono
Production of hydrochloride: Ester product of (e) above (9001I1g, 1.5
mmol) in ethanol (95%, loomg) and I
Put in N-hydrochloric acid (1.8 mg. Palladium/carbon catalyst
(10%, 180111y) and hydrogenated the reaction mixture.
Stir overnight. filtering the reaction mixture to remove the catalyst;
Concentrate to dryness and lyophilize twice from water to 700 11
19 (±)-1-CN-1- (benzoylua
(mino)-2-oxo 4-phenylbutyl)■, -ara
Nilu]-1,-proline methyl ester monohydrochloric acid
Get the salt. m. p. 1 1 0~128 (90°), [
α] Back = -69.9° (C = 1.18, methanol). R, = 0.63 (silica gel, chloroformo, /methano
Elemental analysis (C 261 s 31 N3 0s ・t
-x ce・0.9 2 H2 0to) Total y1 shift: C60.22, if 6. 5
8, N8. 1. 1, Ce6.84 Actual value: C60.22, II 6. 2 8, H8.1
0, Ce 7.06 Example 110 (±)-1-CN-[,:3-(benzoylami/)-
2-oxo 4-phenylbutyl)-15 alanyl
1-L-proline methyl ester monomethane
Preparation of Ruphonate Example 109 (February) Prepared as described (±)-1-
C N -c N - [3-<benzoylamino]
-2-oxo-4-phenylbutyl'. I N- [(Fu
phenylmethoxy)carbonyl) - 1--alanyl l
-' L-proline methyl ester (6 0 0
Ilg, 1 tn' mol], m/-l < 60 mg) or
and methanesulfonic acid (0.066mg, l
mmol). Palladium/carbon catalyst (10%, 120 mg)
is added and the reaction mixture is stirred under hydrogen for 2.5 hours. reaction
The mixture is filtered to remove the catalyst and then concentrated under reduced pressure. ＋(↓Tritrate the product with ether and filter
. The precipitate is placed in water and freeze-dried to obtain 470) 119 [
±)-1-CN-C3-(benzoylamino)-2
-txo-4-phenylbutyl]-. I-alanyl
j1,-proline methyl ester monomethane sulfo
Get Nate. rn. p, 8Q~140, 23
. , [αJ,)-6 1.4 (C=1.1 0, Me
Tanol). J = 0.6 3 (silica gel, black
Roform/'methanol/acetic acid-9:1:1). Oxygen analysis (026N-13□N305.C■4o3s
) Calculated values: C56.98, H634, N730
, 563 Actual value: C56.98, H6. 3 2, H7.47
, S5.63 Example 111 (±) -1 - C N - C 3 - (benzo
ylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl-, I
N. , -alanyl'. 1-1. − Florin
・Preparation of methyl ester, hemisulfate (±)-I prepared as described in Example 109 (e)
cN-CN-C3-(benzoylamino)-2-oxo
-4-phenylbutyl)-N,,,C(phenylbutyl)
Toxy)carbonyl]-L-alanyl]L-proline
Methyl ester (600H19, 1 mmol) was added to IN-sulfur
Wrinkles (0.9s + (both rito, methanol (40m/)
put in. Palladium/carbon catalyst (10%, 120 #1
9) is added and the reaction mixture is stirred under hydrogen for 2 hours. anti
The reaction mixture was filtered to remove the catalyst, concentrated to dryness, and ether
Triturate and filter. Crude product (446#
) in water, filtered through Millipore, and freeze-dried to 40
5 mt) of (±)-1-CN-434 benzoylamine
-2-oxo-4-phenylbutyl)-L-arani
[L]-L-proline methyl ester half-value salt is obtained.
. m, P, 98-112° (85°), [α] dorsal-s
o. 3 (C=1.16, methanol). i, = o63 (trace
) (silica gel, chloroform/methanol/acetic acid-9
:1:1). Fuso analysis (C261131N305・0.5112SO
4・0.91 as lI20) Gauge value: C58,81,)I 5.42, H7,92,
S01 Actual value: C58,81, H6,11, H7,91, S3
．． 09 Example 112 (±)-1, -CN-C3-(benzoylamino)-2
-oxo-4-phenylbutyl]-l, -alanyl')
1-t,-florin propyl ester monomethane
Preparation of Rubonate Ni a) (+) l-[N, -CN--23 (Benzoylua
mino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-N-[(
phenylmethoxy)carbonyl]1゜-alanyl]-L
- Preparation of proline propyl ester Example 109 (d)l (±) 1 prepared as described
-(-N-(N-(,3-(benzoylamino)2-o
xo-4-phenylbutyl+-N-+ [<phenylmeth
[oxy]carbonyl]-1, alanyl-IL-prolife
(1,179,2 m (-L) of tetrafluorocarbons in a stirred water bath.
Place in hydrofuran (2 mg). Add n-proper tool ('3.0 ml, 40 m
After adding (-r), 4-dimethylaminopyridine (1
22mg', 1''mol) and dicyclohexyl
Carbodiimide < 412rrty, 2 rnmol)
Add. The reaction system was allowed to warm to room temperature and reacted overnight. Dicyclohexyl urea was removed, and the p solution was reduced to dryness.
do. The crude product (1.2 g) was dissolved in benzene/acetic acid (9:1).
) Chromatography on medium silica gel column,
1.0g of (±)-1-""'C'N'-CN-C3-
(Benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbuty
l': l-N, -((phenylmethoxy)carbonyl)
-L-alanyl]-L-proline propyl ester
6゜b) (±)-1-CI'l-C'3-'(benzo
ylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl)-f
, -alanyl-1-1,, -proline propyl ester
Preparation of monomethane sulfonate (a) (7) Ester product (50'Omy
, o, sm mol) in methanol (50 ml)
. Methanesulfone M (0.72ml, IN-methanol
liquid) and palladium/carbon catalyst (10%, 1oo
#11i1') was added, and the reaction mixture was heated under hydrogen.
do. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and concentrated to dryness.
, ether and trichure) L, FtM and 406~
A crude product is obtained. Add this to water, millipore filter, and freeze.
390 KgCD (+) 1- ('I
'1[3-(benzoylamino)-2-oxo-'4-
phenylbutyl]-L-alanyl) -1--7"loli
Obtain propyl ester monomethane sulfonate
. m, P, 82~9'4° (69°), [α]23--
6O,5 (C~0.95, methanol). R[~0.4
6 (silica gel, chloroform/methanol/acetic acid-9
0:5:5). Basic elemental analysis (C28H3, N5o5.c114o3s, o
, 5H2゜) Jl Calendar: C58,15, Summer 16.73,
r'l 7.0 1, S5.34 Actual value: C58,15, H6,63, N? , 05,
S5.34 Example 113 (±)-1-CI'1-C3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl)-L-alanyl J-
1.-Proline ethyl ester monomethane sulfate
Manufacture of sheet neat a) (±) -1-[: N-(N -C3-(pe
(soylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl 1
-N-C(phenylmethoxy)carbonyl I-r--a
Preparation of L-proline ethyl ester ((±)-1-
CN-CN, -[3-(benzoylamino)-2-oxy
So-4-phenylbutyl) -N -C(phenylmeth)
xy)carbonyl)-1--7ranyl-1-r---
Prolif (1.17 g, 2 mmol) was added to the tube in a stirred water bath.
Trahydrofuran C2d! > Put it in. Anhydrous ethanol (2,3me, 40mmol)
After adding 4-dimethylaminopyridine (122h1
9. l mmol) and dicyclohexyl carbodi
Add imide (412 rrrfl, 2 mmol). room temperature
Let it react overnight. remove dicyclohexyl urea,
The vEi solution was concentrated to dryness, and the residue was taken up in ethyl acetate for 10
Neutralized wash with % potassium bisulfate and saturated sodium carbonate
do. The crude product (1.2 g) was dissolved in benzene/acetic acid (s:2
) was purified using a silica gel column, and 1.01)(+)-
1-(:N-(N-43-(benzoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutyl: l -N -C (phenylene
L-methoxy)carbonyl)l L-alanyl)I
--Proline ethyl ester is obtained. +3) (±) -1-CI'l -[3-(benzoyl
amino)-2-oxo-4-phenylbutyl'', l -
L-alanyl]-L-proline ethyl ester mo
Production of nomethane sulfate: Ester product of (a) above (50017I910.8
147 mmol) to 5QO++l! methanol - methano
methanesulfonic acid (IN, 0.733ml
! ) Insert the IC. Palladium/carbon catalyst (1,0%
, 100 Irr9) and the reaction mixture was deuterated downstream.
3 hours] Stir. Filter the reaction mixture to remove the catalyst.
, concentrated to dryness, triturated with ether and filtered.
. The precipitate (428N) was poured into water, filtered through Millipore, and frozen.
After drying and drying, 3601I19 (±)-1-CN-43 (
Benzoylamino) 2-oxo-4-phenylbutyl
'l-f,,-alanyl]-L-proline ethyl ester
o1η, p, 9 to obtain monomethane sulfate
1~96° (72°), [α123=-57,2°(-
1) C=1.04, methanol). R1=0.44 (silica
Gel, chloroform/methanol/axic acid-90:5:5
). Shiguu Eishaku (C271133N305・C■I4SO3・
(as 0.61120) Calculated value: C57, 33, 116, 56, N7.17.3
5.47 Actual measurements: C57.33, H6.43, N7.12, S5
．． 47 Example 114 (±)-1-(N-[3-(benzoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutyl]-L-alanyl'J -
L-proline・1=methylethyl ester・monomethane
Production of sulfonates a) (±l-1-CN-C
N-(3-(benzoylamino)-2-oxo-4-ph)
phenylbutyl]-N -c <phenylmethoxy)cal
Honyl]-L-alanyl]-1,-proline・1-methy
Preparation of ethyl ester Prepared as described in Example 109 (d) (±)=1
, -1':N-, CN-C3-(benzoylamino)-
2-oxo-4=phenyl phthyl 1-N-C (phenyl
methoxy)carbonyl-1-1-alanyl]-14-p
Lorin (1,17g, 2mmol) and Impropatz
(3, Ome 140 mmol) was placed in a water bath with stirring.
Add to trahydrofuran (2g/). Dicyclo to this
Add hexylcarbodiimide (412m9.2mmol)
I can do it. Incubate overnight at room temperature. Then concentrated to dryness,
Add to ethyl acetate and remove dicyclohexyl urea. P solution was mixed with 10% potassium bisulfate and saturated sodium bicarbonate.
Neutralize and wash with water. The crude product (1,2 L) was purified by silica gel.
In a column, purify with benzene/vinegar m (8:2) to 1°
09 (Sat) ~1-CN-CN-1:3-(benzoyl
Amino)-2-oxo-4-phenylbutyl]-N-C
(phenylmethoxy)carbonyl) -L-alanyl)
-L-proline 1-methylethyl ester is obtained. l】)(±)-1-CN-C3-Cbenzoylamino)
-2-oxo-4~phenylbutyl1- [--arani
'1-L-proline 1-methylethyl ester mo
Preparation of Nomethane Sulfonate Ester of (a) above
The product (815 ml, 1.3 mmol) was dissolved in methanol (2
01II/) and methanolic methanesulfonic acid (1
1'', 1.17s +/) and palladium under hydrogen.
/ Carbon catalyst (10 units, 160 mg) 4. Stir at the lower right for 3 hours.
do. The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and concentrated under reduced pressure.
Dry. Tritrate the residue with ether and precipitate
is filtered to obtain crude product 7041111. This is 3
51nlV of water (2% solution), millibore filtered,
Lyophilized to 60089 (±) -1-r l'l-
[,3= (benzoylamino)-2-oxo-4-ph
[phenylbutyl]~L-alanyl)-L-7''lorin 1
-Methyl ethyl ester monomethane sulfonate obtained
Ru. m, P, 88-105°, [α11? ,'--55.2
° (c=1.05, methanol). R(-0,33(sh)
Rica gel, chloroform/methanol/acetic acid-9:1:
1). Elemental analysis (C2s H35N a Us -CI'14
03 S” Q, as 661120) Calculated value: C57,89, I-(6,75, N6.99,
S5.33 Actual value: C57.89, H5.62, N6.62, S5
．． 32 Examples 115-123 Same as Examples 109, 112, 113 and 114.
, (±)-1-CN-C3-(benzoylamino)-
2-oxo-4-phenylbutyl]-'N-C(phenylbutyl)
nylmethoxy)carbonyl]-I, -alanyl]-1.
- Treat proline with the reagents listed below. alanyl protection
Removal of the group gives the ester product in column 1. Column n 0 0 0 0 111 CH(C[l3)2CH(CH3)2 0. 117 C1-Ilsan2 (J CC(C(L,)3-C
H2-(J CC(CILJ)30
0 11813r-012-0-C-CH3-C■12-O
-C-0430. O. C1-13CI I3 H Example 1-CN-C(S)-3-(benzoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutyl]-I-alanyl]-1
7-Manufacture of proline sodium salt 1-[:I'm
-C(S)-3-(hensyylamino)=2-oxo-
4-phenylbutyl 1-r, -alanyl-]-]L-p
Lolin hydrochloride (424 IN'/, 1 mmol) was added to water (50 IN'/, 1 mmol).
Dissolves in s+i. Sodium bicarbonate water bath solution (01N
, 20 rne) and water-soluble? ri2 Completely freeze-dry
. Next, dissolve it in water (10 ml), and
Column of Chromatography Gel G-10 (5a
rt x 5 Q cm) and rinse with water. place
Both aliquots containing constant product were pooled and lyophilized to yield 1-C
N4(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-
4-phenylbutyl: 1-1. -alanyl 5l-L-p
Obtain lolin, sodium salt. Example 125 Component myl-CI'
1-C(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo
-4-phenylbutyl-1-t, alanyl]-L-
Proline sodium salt...100 Cornstarch...Mark 50
Seratin ・・・・・・・・・
7.5 Ahicel (micro-grade cellulose) ・・・・・・
・・・ 25 Magnesium stearate ・・・River・
・2.5 1000 tablets containing each of the above ingredients
, from sufficient bulk: Manufactured by A. That is, 1-[to-[
(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-
phenylbutyl)-L-alanyl]-L-proline
Thorium salts and corn starch with gelatin water bath solution
Mix. The mixture is dried and ground to a fine powder. a
While coarsely crushing Bicell and then magnesium stearate,
Mix. Next, this mixture was compressed into tablets to give 100.1
Form 1000 tablets each containing g of active ingredient.
Ru. Similarly, the product 10 of any of Examples 1-123
Tablets containing 01NfI can be prepared. Also, using a similar procedure, a sample with an active ingredient of 50 wry
Tablets can be formed. Example 126 50 nry of 1-CN-((S)-3-(pensoyl)
Amino)-2oxo 4-phenylbutyl I-■・-a
Ranil'J-L-proline sodium salt, respectively
Two-piece #1 gelatin capsule containing FLL+, below
Fill the mixture of ingredients. 1-CN-[(S)-3-(pensoylamino)-2-
Oxo-4-phenylbutyl]-1-alanyl-3-L
-Proline sodium salt・・・・・・・・・ 50 Magnesium stearate・・・・・・・・・
7Lactose・・・・・・1
9350 Similarly, the product 5 of any of Examples 1-123
Q: Can capsules containing INf/ be prepared?
. Example 127 An injection solution is prepared according to the following procedure. Ingredient gl-CN
, -[:us)-3-(pensoylamino)=2-ox
So-4-phenylbutyl]-1,-alanyl J-1, -
Proline sodium salt...500 Methylparaben...
5 Propylparaben・・・・・・・・・
・ Sodium monochloride ・・・・・・
... 25 Water for injection ...
... 5e" - active substances, preservatives and sodium chloride
Dissolve thorium (3e0) in water for injection, then reduce the volume.
Adjust to 5e. Filter the solution through a sterile filter and
Aseptically fill it into a sterile vial and sterilize the vial.
Seal with a rubber stopper. Each vial contains the active ingredient IQ Q
Contains 5 ml of injection solution with a concentration of 7I19/Hl. Similarly, for the products of any of Examples 1-123
injection containing 1001 df/ml of active ingredient
ali can be prepared. Example 128 Component q1-CN
-L(s)-a-(benzoylamino)-2-oxy
So-4-phenylbutyl]-L-alanyl 1-t,
Lorin sodium salt・・・・・・100 Avicel・・・・・・・・・1
00 Hydrochlorothiazide・・・・・・・・・
・12.5 Lactose ・・・・
...113 corn starch...
・・・・・・17.5 Stearic acid
750 1000 tablets containing each of the above ingredients were placed in enough bulk.
Prepare from the amount. That is, 1-[to-[(S)-3-(
benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbutyl
)-L-alanyl]-1-proline sodium salt, a
Slazo bicelles and some stearic acid. Kaka
Grind the slazo, pass through = 2 screens, then
Hydrochlorothiazide, lactose, corn starch
and remaining stearic acid. Beat such a mixture.
Tablet into 350 capsule-shaped tablets. these tablets
Add a cut to divide it into 1/2. Similarly, the product 1o of any of Examples 1-123
Tablets containing o my can be prepared. Dainato Patent attorney Ao 111 Ao 1 outsider 0 shots
Written by Eric M. Gorton, United States of America
- Chassie Pennington 126 Raining Avenue
Claims (1)
１２） ３−Ｎ１１２ 、−（Ｃ１１２）４−ＮＵ２、
−（Ｃ１ｌ ） −０１１、−（Ｃ１１２）３−０
１１ 、２ −（ＣＨ） −０１１、−（ＣＩ１２）２−５ｌｌ
、４ −（Ｃ１■２）３−５Ｉ１．筐たけ−（ＣＩ（２）４−
５ｌｌ ｉ１ １４【１ − （ＣＩＩ２） ｒ−ＯＨ１−（ＣＨ２）”ｒ−ＮＵ
２、−（Ｃ）（２）ｒ−３Ｉ（、−（ＣＨ２）ｒ−５
−（低級アルｔｔ −（ＣＩ−１２）ｒ−Ｃ−ＮＵ２ （但しｋが水系以外
の基で１ − （ＣＨ２） 、−Ｎｉ１２、−（Ｃ１１２）ｒ−５
ｆ（、−（ｃｌ１２）ｒ−５−（低級アルキル）、−（
ＣＪＩ２）ｍ−（シクロアルキル）、−（Ｃ１１２）
ｒ−ＯＨ１−（ＣＨ２） 、−Ｎｉ１２、− （ＣＨ２
） 、 −５ｌ−ｊ 、 −（Ｃ）］ ２ ） ｒ
−ｓ−（（Ｗ ’Ｊｉ アＮ ｒは１〜４の整数； １＜７は水系、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒドロ
キシ、−Ｎｌ（−Ｃ−（低級アルキル）、アジしくは２
−ナフチル、 −（Ｃ１１２）ｍ−（シフロア（Ｒ１３
）ｐ もしくは２−ナフチルチオ； ”１３）ｐ で示される１−もしくは２−ナフチルチオ；（Ｒ１３）
Ｐ ｋ はハロゲン互たは−Ｙ−Ｒ，６； Ｏ ＲＲ’Ｒおよび’１２はそれぞれ１１１η別に１１會１
１’１２ 水系ｌたは低級アルキル、もしくは’１１．に１２おに
１３は水素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜
４の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ
、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒ
ドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオｌたば
フェニルメチル；’１４は水素、ｂＡ糸数１〜４のｌａ
級アルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、炭素数１
〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、
トリフルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０．１．２．３互たは４； Ｐは１．２または３（但しに１３と”１４のいずれかが
／ｌｉｉ、メチル、メトキシ、クロロ互たはフルオロで
める場合、Ｐは１より大なる車数）；Ｒ１５は水系ｌた
は炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは酸系または硫黄； して構成される非隨侯５〜６員環式基、めるいは１門な
いしそれ以上の環形成灰系原子が炭素数１〜４の低級ア
ルキル置換基またはジ（低級（炭素数１〜４の）アルキ
ル）置換基を有する置換５〜６員環式基； １（１９は低級アルキル、ベンジルｌたはフェネチル； Ｒ２ｏは水系、低級アルキル、ベンジ／Ｌ／またはフェ
ネチル； Ｒ６は水系、低級アルキル、ベンジル、ベンズ１（１７
は水系、低級アルキル、シクロアルキルまたはフェニル
； ＲＩ ｓは水系、低級アルキル、低級アルコキシ、フェ
ニル、もしくはＲ１７とに１８はその双方を合しに２１
およびＩ（２２はそれぞれ個別に水系または低級アルキ
ル； Ｒ２３は低級アルキルを表わす〕。 ２．１（が水系、伏索叔１〜４の直鎮もしくは分校状（
低級）アルキル逢たはフェニル；Ｒ１が水系、広系奴１
〜４の直ｉ”４もしくは分校１ −（Ｃ１１２）２−Ｃ−Ｎｉ１２（但し１くが水素以外
の基である場合、ｋｌは水系）； に４が水系、シクロヘキシル１ノζはフェニル；０■ −Ｃ１１２−５１１、・ −（Ｃ１（２）２−５−Ｃ
ｊ１３ ・１ または −（Ｃ１１２） ２− Ｃ−Ｎ １１２ 逼
Ｒ６が水系、灰系数１〜４の直ｉ１もしくは分校状（低
級）アルキル、アルカリ企Ｊ萬堪イオン。 ０ ０ １１１ に１７ １（１７が水系、伏系畝１〜４の直鎮もしくは分校状（
低ｔＳ）アルキルｌたはシクロヘキシル９Ｉ（１８が炭
素数１〜４の直鎮もしくは分校状（低級）アルキルｌた
はフェニル； に２３が灰系数１〜４の頁用もしくは分枝状（低級）ア
ルキル； Ｒ２が−（ＣＨ２）ｍＫよ １４ に３か灰索叔１〜４の直鎮もしくは分校状（低ｌζ７が
水系、ヒドロキシ、伏索故１〜４の１０！もしくは分校
状（低級）アルキル、シクロヘキシル、アミノ、−０−
（低級アルキル）（低級アルキ１−ナフチルオキシ、２
−ナフチルオキシ、−５−（低級アルキツリ（低級アル
キルは灰索敞１〜４の１３ １−ナフチルチ第１たけ２−す７チルチオ；１（８が
−０−（低段アルキル〕・ −ゝ−（低級アルキル）、 Ｒ１３ 敞１〜４の＋ｉｆ鎮もしくは分枝状基）；Ｒ９がフェニ
ル、２−ヒドロキシフエニ／ｖｌｆｃは４−ヒドロキシ
フェニル； に１０がその双方共にフルオロ、双方共Ｖ（クロロまた
は双方共に−Ｙ −ｋｌａ ； Ｙは酸系または１ＭＣ黄； に１６が伏系数１〜４の部用もしくは分校状（歴級）ア
ルキル、もしくｔ工２藺のに１６が合して偶成される非
置換５〜６員關式基、あるいはｊ肩上にメチ／Ｌ／互た
はジメチル直伝基金月する置換５〜６貞環式基る Ｒ １１ 、 Ｒ’ｒ□、Ｒ１２＞よびに１２がすべて
水系、もｔ、＜ｍＲ１１がフェニル、２−ヒドロキシフ
ェニル１ ノｔ ｎ ４−ヒドロキシフェニル、’１１
．Ｒ１２およびＲ１２のすべて水系； ｒが１〜４０イに数； ｍが０．１または２； ■り１３が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロ丁たはヒドロキシ；Ｒ１４が水系
、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ、ブロモ、フ
ルオロ互タホヒト゛ロキシｉ１り２４がフェニルでめる
特ＷＦ ｉｉ：’？求の１ｌｔｌｊ曲第１項記載の化合
物。 ｋが水系またはメチル； ｋ が水系、メチルまたは−（Ｃｌ−１２） ４−Ｎｉ
１２（但しｋが水系以外の基である場合、ｋｌは水系）
； １（４がシクロヘキシル葦たは７エ、ニル；Ｒ６が水素
、灰系数１〜４の部用もしくは分校状（低俟）アルキル
ｌたはアルカリ企ＭＪＭイオン；ｌ（１３ ｍが０．ＩＩたは２； ”１３が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ互たはヒドロキシ；【が２または３
でりる特許請求のｌ１１１１１Ｊ０第２項記載の化合物
。 ４ ｄＬｌｌｌｈ」第３項記戦の化合物。 ５、”２カフェニル；Ｒ３がペンシルであル特許請求の
範囲第４項記戦の化合物。 ６、ｋが水系Ｎｋ１がメチルＴ Ｒ４がシクロヘキシル
ＨＲ６が水系でるる特許請求の範囲第５項記載の化合物
。 ７、 １（１）ｉ水素ｉ ｋｌがメチル；Ｒ４がフェニ
ル；ｌ（６が水系でるる特許請求の範１）ｔｌｌ第５記
記１戊の化合物。 ８、 Ｒカメチル；に１が水系；ｌζ４がシクロヘキ
シル”６が水系である特、Ｐｌ：請求の範囲第５項記戦
の化合物。 囲第３項記軟の化合物。 １０に２ カフェニル；Ｒ３がペンシルでめる特許請求
の範囲第９項記載の化合物。 １１、Ｒがメチル；Ｒ１が水系；Ｒ６が水系である特許
請求の範囲第１０項記載の化合物。 １２、 Ｒ７％メチルＨＪが水系；１ζ６がメチルで
める特許請求の４（１１囲第１０項記戦の化合物。 １３、ｋが水系；ｌ（１がメチル讐Ｒ６が水系でるる特
１１゛請ボの＋Ｉｉ１．！１７１Ｊ第１０狽記戒の化合
物。 第３項記・１伐の化合物。 １５、 Ｒ２がフェニル；に３がペンシルでメル特訂
誼求のイは曲射１４項記載の化合物。 １５、 Ｒがメチル；１り１が水系；１り６か水系で
ある特許請求の範囲第１５引記戦の化合物。 １７、ｋが水系；１りｌがメチル；１（６が水系である
特許請求の範囲第１５項記戦の化合物。 １ 範囲第３項記Ｉ威のｆに合物。 記載の化合物。 ２０、 Ｒ２がフェニル＋ Ｒａが−（ＣＨ２）４−
Ｎｌ−１２ｉ１くが水系；に１がメチル；１り６が水素
である特許請求の範囲第１９項記戦の化合物。 ２１、 Ｒ２がフェニル；に３が−（Ｃ１■２）３−
Ｃ１１３；１くが水系； ｌζ１がメチル；ｙ−６が水
系でめる特許Ｒが水系＋ Ｒ１がメチル；Ｒ６が水素で
ある特許請求の範囲第１９項記戦の化合物。 ｅｏｌｌ； ２３、 ｉ＜２がフェニル纂ｌり３が−Ｃ１１２１（
が水系；ｌ（１がメチル；ｌ（６が水系である特許請求
の範囲第１９項記戦の化合物。 ２４、に２１ｉ’）”フェニルＨＲ３がベンジルでめる
９、νｈ＋＋Ｔ１求の槌ｕｊ１第１９項記戦の化合物。 ２５、 Ｒが水系；に１がメチル；Ｒ６が水系である
特許請求の範囲第２４項記載の化合物。 ２６、 １− ＣＮ −Ｃ（Ｓ ） −３−（ベンゾイ
ルアミノ）−２−オキソ−４−フェニルブチル〕−１、
−アラニルＪ−１，−プロリン・−Ｌｇ市塩である看ｒ
訂請ボの；１（ｕ曲射２５項記軟の化合物。 ２７１（が水７６ ； Ｒｌがメチル；に６がメチル
でりる特許ｄ１・１水の範囲第２４項記載の化合物。 ２８１（が水系；１ζ１がメチル；１ζ６がエチルでめ
る待ｎ；請求の範ｌ７１１弔２４項記載のｆヒ合励。 ２９、 Ｒが水７２；Ｒ１が７＋チ＃；ｌ（６がｎ−
プロピルでめる特許請求の範囲第２４項記紙の化合物。 ３０、ｋが水系；ｓ＜１がメチル； Ｒ６がイソプロピ
ルでめる待ｔｒ”Ｆ ｉｉｌ’４求の範囲第２４項記戦
の化合物。 ３１、 Ｒがメチノン士１り１が水系；に６が水系で
める特許請求の範囲第２４狽記載の化合物。 ３２１りが水系；ｌり１が −（ＣＩＩ２）４−Ｎ１１
２；１（６が水素でめる特、７！ｆ拍求の１ｍ１）ＩＪ
第２４ノＪｊ ＷＬ！峨の化合物。 ３３、 Ｒ７が −ＳＱでめる特許請求の範１１Ｂ第
１８ 」貝汀己１１火の４１ニイン物。 ３４１り２がフェニル； Ｊがペンシルである特許請求
の軛１ノ１」第３３引記戦の化合物。 ３５、 Ｒがメチル：１り１が水系：１り６が水系で
める特許ｍ゛Ｉ求の範囲第３４項記載の化合物。 ３６、Ｒ７が −０舎Ｆでめる９・３許請求の・厘曲射
１８項記峨の化合物。 ３７、Ｒ２カフェニル； Ｒ３がベンジルである特許請
求のｍ’ｉ １７ｔｌ第３６項記−戚の化合物。 ３１１ ｉ＜がメチル；Ｒ１が水系；ｌζ６が水系で
める特許請求の車α囲第３７項記載の化合物。 ３９１（がメチル； Ｒ１か水’１ｆｆ（ｉ”６がメチ
ルである特許請求の範囲第３７項記載の化合物。 ４０１（が水系；ｋｌがメチル：Ｒ６が水系である特、
ｆ′ｌ：請求の範囲第３７項記載の化合物。 ４１ Ｒ７がフェニルでめる特許請求の範１］１」第１
８項記載の化合物。 ４２、 Ｒ２がフェニル；ｌり３かペンシルであるＡ
”ｊ訂請求のｍ＋［１曲射４１項ｄ己戟の化合物。 ４３１りが水系；に１がメチルＨＲ６が水系でわる特許
請求の範囲外４２項、ＩＬ！載の化合物。 ４４ Ｒ７がシクロヘキシルでめる９守許山１求の市
Ｕ曲第１８項記載の化合物。 ４５、 Ｒ２７５Ｅフェニル；に３がペンシルでめる
ｑ、ｒ許請求の範囲第４４項記載の化合物。 ４６．ｋが水系； ｋｌがメチル；Ｒａが水系でろる特
、ｆｆ請求の軛１！ｌ第４５項記載の化合物。 ４７、 Ｒが低級アルキル、シクロアルキル、−（Ｃ
１１２）３−Ｎ１１２、− （Ｃ１１２） ４−ＮＨ２
、−（Ｃ１ｌ ） −０１、−（Ｃ１１２）３−０
１１ 、２ −（ＣＨ２）４−０１１ 、 −（Ｃｔ１２）２−５
ＩＩ 、−（ＣＨ２）３−５Ｈ、−（ＣＩ−１２）４
−８Ｈ、Ｉｎが０．１．２．３またけ４である特許請求
の範囲第１項記載の化合物。 ４８、ｋがメチルでめる特許請求の範囲第４７項記載の
化合物。 ｌｌ −０ 区 ■（２ で示される化合物またはその某理学的に許否される橿規 〔式中、Ｘは ■ −（ＣＨ２） ｒ −Ｎ１１２ 、 −（
ＣＩ（２） ｒ−８１１。 −（ｃ倉（２）、−８−（低級アルキル）、−（ＣＨ２
）、−ｃ−ＮＨ２Ｈ １１ １１ − （Ｃ１１２） 、 −８目 、 −（に１Ｉ２）
、−５−（１代吸ア１ １１ １１−
（Ｃａ１２） ｒ−０１１、−（ＣＩ’１２ ） ｒ−
Ｎｉ１２、−（ｃ夏１２）、−５ｌｌ 、 −（Ｃ
１（２）、−５−（低級ア業たは −（Ｃ１１２）、−
Ｃ−Ｎｉ１２゜「は１〜４０泉数； １り７は水系、低級アルキル、ハロゲン、ケト、ヒ１−
口キシ、 −Ｎｉｌ−Ｃ−（低級アルキル）、アシ−（
Ｃ”’２ ）ｍ Ｑ 、−（Ｃｌ−１２）、；−ｎで
ンＪ＜される１−もしくは２−ナフチル、−（Ｃｊ（２
） ＩＴＩ −（シクロアルキル〕、でツノ＜される１
−もしくは２−ナフチルオキシ、で示される１−もしく
は２−ナフチルチオ；”’１３）ｐ しくＶユ２−ナフチルチオ； 魚く、 はケ ト′まプζは −（Ｃ１１２）ＩＩＩ
Ｑ（Ｒ１３） 。 Ｒｉ ｏはハロゲン葦たは −Ｙ −Ｒ１６；ｋＩ １
、”１１ 、ｌＬ１２”よびＲ１２はそれぞれ個別に
に１３ば水系、炭素数１〜４の＋ａ段アルキル、炭素数
１〜４の低級アルコキシ、灰系以１〜４の低級プルキル
チオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル
、ヒドロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオ１
たはフェニルメチル蟇”１４は水系、炭素数１〜４の！
へ段アルキル、仄素数１〜４の低級アルコキシ、伏木数
１〜４の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ
、トリフルオロメチル筐たはヒドロキシζ ｍは０．１．２．３−または４； Ｐは１．２１たば３（但し’１３とに１４のいずれかが
水系、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロでめる
場合、Ｐは１より大なる斃Ｖ、）；に１５は水系またに
伏系数１〜４の低級アルキル；Ｙ ｎ ＃ Ｘ ’Ｆ
；Ｑ： ｔｆｌ １ｍＬ黄 ；会して慣Ｊ戊される非１
１イ僕５〜６員噸式基ろゐいな１個ないしそれ以上の環
形成炭素原子が灰素以１〜４の低膜アルキルＩＰ？侯基
またはシ（低ｇ！（炭系奴１〜４の）アルキル）置換基
を１するｉ＋’ｆ ｕ々５〜６員環式基； Ｒ１ｇ ｔｒｙ 低ｌｉｔアルキル、ペンシル！たはフ
ェネチル； に２ｏは水素、低級アルキル、ベンジル電たはフェネチ
ル； Ｒａは水系、低級アルキル、ペンシル、ベンズ１ に１７ 低級アルキル、シクロアルキルまりはフェニル、１（１
８は水系、低級アルキル、低級アルコキシ、フェニル、
もしぐばに１７と”１８全合して−（Ｃｆ’１２）２−
１゛５０１式： （２ で示される化合物またはその薬理学的に許容される塩類
と薬理学的に許容される担体とからなることを特徴とす
る高面圧治療剤 〔式中、Ｘは に４に５ ｌ（は水素、低級アルキル、シクロアルキル、−（ＣＩ
＋２）３ Ｎｉ１２、−（Ｃ１す４−ＮＩＩ２、−（Ｃ
１１２）２−Ｏｌｌ 、−（Ｃ１菖２）３０ｉｌ 、
−（Ｃ１１２）４−０１１ 、−（Ｃ１１２）２−５ｌ
ｌ 、−４ＣＩ＋２）３−５ｌｌ、または−（Ｃ１１２
）４Ｓｌｌ ；Ｒｏは水素、低級アルキル、ハロ置換（
低級）ア■ ■１ −（ＣＩＩ２）ｒ−ＮＩＮ２、−（Ｃ１１２）ｒ−５Ｉ
Ｔ、−（Ｃ１１２’） 、−５−または−（Ｃ１１２）
ｒ−Ｃ−ＮＩＩ２（但しｋが水素以外の基であるとき、
ｋｏは水素である。）；夏１ −（Ｃ１１２）、−５ｌｌ、−（Ｃ１１２）ｒ−５−（
低級アルキル）、−（Ｃ夏■２）ｒ−ｏＩ■、 −（ｃ
■２）ｒ−Ｎ［１２、−（（Ｊ１２）ｒ−８ｌｌ 、ｒ
は１〜４の整数； １（７は水素、低級アルキル、ハロケン、’ｒ）、ヒド
ロキシ、−ＮＩ ｌ−Ｃ−（低級アルキル）、アジド、
もしくは２−ナフチル、−（、ｃ％１２）、ｎ（シフロ
アＪし１−もしくは２−ナフチルオキシ、−５−（低級
ア１−もしくは２−ナフチルチオ； もしく（１よ２−ナフチルオキシ、−５−（低級アルキ
１−もしくは２−ナフチルチオ： １（ｌｏはハロゲンまたは−Ｙ Ｒ１６；に１１、ｋ′
００、Ｒ１２およびに′１２はそれぞれ個別に水素また
は低級アルキル、もしくはに′１□、ｋ１２お１（１３
は水素、炭素数１〜４の低級アルキル１．炭素数１〜４
の低級アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、
クロロ、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチル、ヒド
ロキシ、フェニル、フェノキシ、フェニルチオまたはフ
ェニルメチル；Ｉ（１４は水素、炭素数１〜４の低級ア
ルキル、炭素数１〜４の低級アルコキシ、廃木数１〜４
の低級アルキルチオ、クロロ、ブロモ、フルオロ、トリ
フルオロメチルまたはヒドロキシ； ｍは０，１，２．３または４； Ｐは１，２または３（但しＩ（□３とに１４のいずれか
が水素、メチル、メトキシ、クロロまたはフルオロであ
る場合、Ｐは１より大なる整数）；Ｒ１５は水素または
炭素数１〜４の低級アルキル；Ｙは酸素または硫黄； １（１６は炭素数１〜４の低級アルキル、合して構成さ
れる非置換５〜６員環式基、あるいは１個ないしそれ以
上の環形成炭素原子が炭素数１〜４の低級アルキル置換
基またはジ（低級（炭素数１〜４の）アルキル）置換基
を有する置換５〜６員環式基； ■（１９は低級アルキル、ベンジルまたはフェネチル； Ｒ２Ｏは水素、低級アルキル、ベンジルまたはフェネチ
ル； １（６は水素、低級ア、ルキル、ベンジル、ベンズヒ１
（１７は水素、低級アルキル、シクロアルキルまたはフ
ェニル； Ｉ（□８は水素、低級アルキル、低級アルコキシ、フェ
ニル、もしくはに１７とに１Ｂはその双方を合しｌ（２
□およびＩ匂。はそれぞれ個別に水素または低級アルキ
ル； ｌり２３は低級アルキルを表わす〕。 ５１、 式二 嘴 １（２ で示されるエンケパリナーゼ抑制化合物と薬理学的に許
容される担体とからなることを特徴とする鎮痛剤 〔式中、１（は水素、低級アルキル、シクロアル−（Ｃ
１１２）３−Ｎｌ１２、−（Ｃ１１２）４−Ｎ１１２、
−（ＣｕＩ２）２−Ｏｆｆ、−（Ｃ１１２’）３−０１
１、−（Ｃ１１２”）４−ＯＨ−−−（Ｃ１１２）２−
８ｌｌ、−（Ｃ１１２）３−５ｌｌ マタハ−ｒｃｏ２
）４−ｓｏ ；に１は水素−低級アルキル、ハロ置換（
低級アル■ −（Ｃｒ１２）、−ＮＩＩ２、−（ＣｕＩ２） 、−８
ｌｌ、−ｔ Ｃ１１２） 、、−５−または−（Ｃ１１
２）ｒ＝（、Ｎｌ１２（但しＲが水素以外の基である場
合、ｋｌは水素である。）；−４Ｃ１１２）、、−０ｆ
ｆ 、 −（ｃ■２）、−ＮＨ３、−（Ｃ１１２）ｒ−
３ｌｌ 、−（Ｃ１１２）ｒ−５−（低級アルキル）
、ｒは１〜４の整数； ｍは０，１，２．３または４； １）は１，２または３を表わす〕。 ５２、式： ％式％ で示される化合物 〔式中、ｈａｌｏはクロロまたはブロモ；１Ｉ −（Ｃ１１２）ｒ−５−（低級アルキル）、Ｒ１４は水
素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級
アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロ
キシ； ｎｌは０，１，２．３または４； １）は１．２または３（但し１（１４が水素、メチル、
メトキシ、クロロまたはフルオロである場合、１）はｌ
より大なる整数）； 盲は１〜４の整数を表わす〕。 ２； 】（１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシである特許請求
の範囲第５２項記載の化合物。 ｈａｌｏがクロロである特許請求の範囲第５３項記載の
化合物。 ５５、式： で示される化合物 〔式中、艮は水素、Ｐｒｏｔ 、低級アルキル、シー（
Ｃ１１２）４−Ｎ−１）ｒｏｔ、（ＣｌＩ２ ）２０１
’ ｒ ｏ ｔｌ、（Ｃｔ １２ ）ａ ＯＩ’ ｒ
ｏ Ｌ、 （ＣｌＩ２ ）４０ Ｐ ｒ ｏ Ｌ、＜ｃ
ｔｔ２）２Ｓ ｌ’ｒｏＬ、 （Ｃ１１２）３ Ｓ
Ｐｒｏｔ−または−（Ｃ１１２）４−５−Ｐｒｏｔ ； に□は水素、低級アルキル、ハロ置換（低級）ア（ＣＩ
’２）ｒ −５−Ｉ’ｒｏｔ、−（Ｃ１１２） ｒ−５
−（低級アルキル）、−（Ｃ１１２） ｒ−０−Ｐｒｏ
ｔ 、 −（Ｃ１目２）ｒ−Ｎ−Ｐｒｏｔ 、
−（Ｃ１１２）ｒ−Ｃ−Ｎｉ１２（但し技が水素以外の
基である場合、ｋｌは水素）； Ｐｒｏｔは容易に脱離させ得る基； １ １■ −（Ｃ１１２）ｒ−５−（低級アルキル）、Ｒ１４は水
素、炭素数１〜４の低級アルキル、炭素数１〜４の低級
アルコキシ、炭素数１〜４の低級アルキルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロ、トリフルオロメチルまたはヒドロ
キシ； ｍは０，１，２．３または４； Ｐは１．２または３（但しに□４が水素、メチル、メト
キシ、クロロまたはフルオロである場合、Ｐは１より大
なる整数）； ｒは１〜４の整数を表わす〕。 ２： Ｒ１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロロ
、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシ；ｋがメチル；Ｒ
ｏが水素である特許請求の範囲第５５項記載の化合物。 ５７、 Ｒ２カフーｒ−ニル；に３かベンジルである
特許請求の範囲第５６項記載の化合物。 １４ ２ ； Ｉ（１４が水素、メチル、メトキシ、メチルチオ、クロ
ロ、ブロモ、フルオロまたはヒドロキシンＲが容易に脱
離させ得る基； ｋ□がメチルである特許請求の範囲第
５５項記載の化合物。 ５９、 Ｒ２がフェニル；１（３がベンジル；門弟５
８項記載の化合物。[Claims] 1. A compound represented by the formula: or its optically acceptable retrieval agent [wherein X is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, -( C1
12) 3-N112, -(C112)4-NU2,
-(C1l) -011, -(C112)3-0
11,2-(CH)-011,-(CI12)2-5ll
, 4-(C1■2)3-5I1. Keitake-(CI(2)4-
5ll i1 14[1 - (CII2) r-OH1-(CH2)"r-NU
2, -(C)(2)r-3I(,-(CH2)r-5
-(lower altt -(CI-12)r-C-NU2 (however, k is a group other than aqueous and 1 - (CH2), -Ni12, -(C112)r-5
f(, -(cl12)r-5-(lower alkyl), -(
CJI2) m-(cycloalkyl), -(C112)
r-OH1-(CH2), -Ni12,-(CH2
), -5l-j, -(C)] 2) r
-s-((W'Ji AN r is an integer of 1 to 4; 1<7 is aqueous, lower alkyl, halogen, keto, hydroxy, -Nl(-C-(lower alkyl), azi or 2
-naphthyl, -(C112)m-(cyfuroa(R13)
) p or 2-naphthylthio; "13) 1- or 2-naphthylthio represented by p; (R13)
P k is halogen or -Y-R, 6; O RR'R and '12 are each 111
1'12 aqueous or lower alkyl, or '11. 12 13 is hydrogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, 1 to 4 carbon atoms
4 lower alkoxy, lower alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, hydroxy, phenyl, phenoxy, phenylthio, phenylmethyl; '14 is hydrogen, bA la having 1 to 4 threads
alkyl, lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, 1 carbon number
~4 lower alkylthio, chloro, bromo, fluoro,
trifluoromethyl or hydroxy; m is 0.1.2.3 or 4; P is 1.2 or 3 (provided that either 13 or 14 is /lii, methyl, methoxy, chloro or fluoro) R15 is aqueous or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms; Y is acid or sulfur; Substituents 5 to 6 in which one or more ring-forming ash-based atoms have a lower alkyl substituent having 1 to 4 carbon atoms or a di(lower (1 to 4 carbon atoms) alkyl) substituent Member cyclic group; 1 (19 is lower alkyl, benzyl l or phenethyl; R2o is aqueous, lower alkyl, benzyl/L/ or phenethyl; R6 is aqueous, lower alkyl, benzyl, benzyl 1 (17
is aqueous, lower alkyl, cycloalkyl or phenyl; RI s is aqueous, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, or R17 and 18 are both together 21
and I (22 each individually represents an aqueous or lower alkyl; R23 represents a lower alkyl).
Lower) alkyl or phenyl; R1 is water type, wide type one
~4's direct i"4 or branch 1 -(C112)2-C-Ni12 (however, if 1 is a group other than hydrogen, kl is aqueous); 4 is aqueous, cyclohexyl 1 no ζ is phenyl; 0 ■ -C112-511, -(C1(2)2-5-C
j13 ・1 or -(C112) 2- C-N 112 逼R6 is water-based, ash-based number 1 to 4, direct i1 or branched (lower) alkyl, alkali group ion. 0 0 111 to 17 1 (17 is water-based, down-lined ridges 1 to 4 are straight or branch-like (
Low tS) Alkyl or cyclohexyl 9I (18 is straight or branched (lower) alkyl or phenyl with 1 to 4 carbon atoms; and 23 is ash or branched (lower) with 1 to 4 carbon atoms Alkyl; R2 is -(CH2)mK, 14 to 3 or 1 to 4 direct or branched alkyl (lower lζ7 is aqueous, hydroxy, 1 to 4 10! or branched (lower) alkyl , cyclohexyl, amino, -0-
(lower alkyl) (lower alkyl 1-naphthyloxy, 2
-naphthyloxy, -5-(lower alkyl (lower alkyl is 1 to 4) 1-naphthyloxy, -5-(lower alkyl)
-0- (lower alkyl) - (lower alkyl), R13 +if group or branched group of 1 to 4); R9 is phenyl, 2-hydroxyphenyl/vlfc is 4-hydroxyphenyl; 10 is both fluoro, both V (chloro or both -Y -kla; Y is acidic or 1MC yellow; and 16 is a partial or branched alkyl having a base number of 1 to 4, or An unsubstituted 5- to 6-membered cyclic group formed by combining t and 2 with 16, or a substituted 5- to 6-membered cyclic group formed by combining methi/L/ or dimethyl on the shoulder R 11 , R'r□, R12> and 12 are all aqueous, t, <mR11 is phenyl, 2-hydroxyphenyl 1 not n 4-hydroxyphenyl, '11
．． R12 and R12 are all aqueous; r is a number from 1 to 40; m is 0.1 or 2; Special WF ii where methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro-mutahohydroxyi1 or 24 is phenyl:'? The compound described in item 1 of the desired 1ltlj song. k is aqueous or methyl; k is aqueous, methyl or -(Cl-12) 4-Ni
12 (However, if k is a group other than aqueous, kl is aqueous)
; 1 (4 is cyclohexyl or 7-ethyl, nyl; R6 is hydrogen, ash number 1 to 4 or branched (low) alkyl l or alkaline MJM ion; l (13 m is 0.II or 2; “13 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro, or hydroxy; [is 2 or 3
The compound according to item 2 of the patent claim 111111J0. 4 dLllllh” Compound of Section 3. 5. The compound according to claim 4, in which "2caffeinyl; R3 is pencil. 6. The compound according to claim 5, in which k is aqueous, Nk1 is methyl TR, and R4 is cyclohexyl HR6 is aqueous. Compound. 7. 1 (1) i hydrogen i kl is methyl; R4 is phenyl; Aqueous; lζ4 is cyclohexyl"6 is aqueous; Pl: the compound according to claim 5; Soft compounds as described in Section 3. 10 to 2 Caffeinyl; The compound according to claim 9, wherein R3 is pencil. 11. The compound according to claim 10, wherein R is methyl; R1 is aqueous; and R6 is aqueous. 12. R7% methyl HJ is aqueous; 1ζ6 is a methyl compound. 13. k is aqueous; l (1 is methyl; R6 is aqueous; 11) +Ii1.!171J No. 10 of the precepts. 15. R2 is phenyl; 15, R is methyl; 1 and 1 are aqueous; 1 and 6 are aqueous; 17. k is aqueous; 1 and 1 are methyl; 1 (6 is aqueous); A compound according to claim 15. 1. A compound according to f in claim 3. Compound according to claim 20. R2 is phenyl + Ra is -(CH2)4-
The compound according to claim 19, wherein 1 is methyl; 1 and 6 are hydrogen. 21, R2 is phenyl; 3 is -(C1■2)3-
C113; 1 is aqueous; lζ1 is methyl; y-6 is aqueous; R is aqueous; R1 is methyl; R6 is hydrogen. The compound according to claim 19. eoll; 23, i<2 is a phenyl chain and 3 is -C1121(
is aqueous; l(1 is methyl; l(6 is an aqueous compound according to claim 19. The compound according to claim 19. 25. The compound according to claim 24, wherein R is aqueous; 1 is methyl; R6 is aqueous. 26. )-2-oxo-4-phenylbutyl]-1,
-alanyl J-1, -proline -Lg city salt viewr
271 (is water 76; aqueous system; 1ζ1 is methyl; 1ζ6 is ethyl;
Claim 24: A paper compound made of propyl. 30, k is aqueous; s<1 is methyl; R6 is isopropyl, and the range of interest is tr"F iil'4. 31. R is methinonyl and 1 is aqueous; to 6 The compound according to claim 24, which is an aqueous compound; 321 is an aqueous compound;
2; 1 (6 is hydrogen special, 7!f beat 1m1) IJ
24th Jj WL! The compound of 娨. 33, R7 is -SQ Claim 11B No. 18'' 41st article of the 11th article. 341 2 is phenyl; J is pencil. 35. The compound according to item 34, wherein R is methyl: 1 and 1 are aqueous: 1 and 6 are aqueous. 36, the compound of claim 9.3, in which R7 is -0F, as described in item 18. 37, R2 caffeinyl; The compound of claim m'i 17tl paragraph 36-related, wherein R3 is benzyl. 311 The compound according to claim 37, wherein i< is methyl; R1 is aqueous; lζ6 is aqueous. 391 (is methyl; R1 or water'1ff (i"6 is methyl). The compound according to claim 37. 401 (is aqueous; kl is methyl; R6 is aqueous;
f'l: Compound according to claim 37. 41 Claim 1 in which R7 is phenyl
Compound according to item 8. 42, A where R2 is phenyl;
``j Revised Claim m + [1 Inflection 41 Item d Self-exercising compound. 431 R is water-based; 45. R275E phenyl; ; kl is methyl;
112) 3-N112, - (C112) 4-NH2
, -(C1l) -01, -(C112)3-0
11, 2 -(CH2)4-011, -(Ct12)2-5
II, -(CH2)3-5H, -(CI-12)4
The compound according to claim 1, wherein -8H and In are 0.1.2.3 and 4. 48. The compound according to claim 47, wherein k is methyl. ll -0 compound represented by ■(2) or its chemically acceptable conditions [wherein, X is ■ -(CH2) r -N112, -(
CI(2) r-811. -(c (2), -8-(lower alkyl), -(CH2
), -c-NH2H 11 11 - (C112), -8th, -(ni1I2)
, -5-(1st generation suction 1 11 11-
(Ca12) r-011, -(CI'12) r-
Ni12, -(c summer 12), -5ll, -(C
1(2), -5-(lower agaku or -(C112),-
C-Ni 12゜ is 1 to 40 springs; 17 is water-based, lower alkyl, halogen, keto,
-Nil-C- (lower alkyl), acyl (
1- or 2-naphthyl, -(Cj(2
) ITI -(cycloalkyl),
1- or 2-naphthylthio represented by - or 2-naphthyloxy;
Q(R13). Rio is halogen reed or -Y -R16;kI 1
, "11, 1L12" and R12 are each individually 13 aqueous, +a-stage alkyl having 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, lower purkylthio having 1 to 4 ash, chloro, bromo, Fluoro, trifluoromethyl, hydroxy, phenyl, phenoxy, phenylthio1
Or phenylmethyl toad” 14 is water-based and has 1 to 4 carbon atoms!
alkyl, lower alkoxy with a prime number of 1 to 4, lower alkylthio with a Fushiki number of 1 to 4, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl or hydroxy ζ m is 0.1.2.3- or 4; P is 1.21 tobacco 3 (however, if either 13 or 14 is aqueous, methyl, methoxy, chloro or fluoro, P is greater than 1); 15 is aqueous or aqueous. Lower alkyl of series number 1 to 4; Y n # X 'F
;Q: tfl 1mL yellow;
1. Is it a 5- to 6-membered formula group or a low-grade alkyl IP in which one or more ring-forming carbon atoms are gray or 1 to 4? R1g try low lit alkyl, pencil! or phenethyl; 2o is hydrogen, lower alkyl, benzyl or phenethyl; Ra is aqueous, lower alkyl, pencil, benzyl 1 to 17 lower alkyl, cycloalkyl or phenyl, 1
8 is aqueous, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl,
If 17 and 18 are all combined - (Cf'12) 2 -
1゛501 formula: (2) A high surface pressure therapeutic agent characterized by consisting of a compound represented by (2) or a pharmacologically acceptable salt thereof and a pharmacologically acceptable carrier [wherein X is 4 to 5 L (is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl, -(CI
+2)3 Ni12, -(C1su4-NII2, -(C
112) 2-Oll, -(C1 irises 2)30il,
-(C112)4-011, -(C112)2-5l
l , -4CI+2)3-5ll, or -(C112
)4Sll; Ro is hydrogen, lower alkyl, halo substitution (
Low grade) A■ ■1 -(CII2)r-NIN2, -(C112)r-5I
T, -(C112'), -5- or -(C112)
r-C-NII2 (however, when k is a group other than hydrogen,
ko is hydrogen. ); Summer 1 -(C112), -5ll, -(C112)r-5-(
lower alkyl), -(C summer ■2) r-oI■, -(c
■2) r-N[12,-((J12)r-8ll, r
is an integer from 1 to 4; 1 (7 is hydrogen, lower alkyl, haloken, 'r), hydroxy, -NI l-C- (lower alkyl), azide,
or 2-naphthyl, -(, c%12), n(cyfuraJ and 1- or 2-naphthyloxy, -5-(lower a1- or 2-naphthylthio; or (1 and 2-naphthyloxy, - 5-(lower alkyl 1- or 2-naphthylthio: 1 (lo is halogen or -Y R16; 11, k'
00, R12 and ni'12 are each individually hydrogen or lower alkyl, or ni'1□, k12 or 1(13
is hydrogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms 1. Carbon number 1-4
lower alkoxy, lower alkylthio having 1 to 4 carbon atoms,
Chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl, hydroxy, phenyl, phenoxy, phenylthio or phenylmethyl; I (14 is hydrogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, number of waste wood 1 to 4
lower alkylthio, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl or hydroxy; m is 0, 1, 2.3 or 4; P is 1, 2 or 3 (provided that I (either 3 or 14 is hydrogen, methyl, methoxy, chloro or fluoro, P is an integer greater than 1); R15 is hydrogen or lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms; Y is oxygen or sulfur; 1 (16 is lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms); Alkyl, an unsubstituted 5- to 6-membered cyclic group formed together, or a lower alkyl substituent in which one or more ring-forming carbon atoms have 1 to 4 carbon atoms or di(lower (1 to 4 carbon atoms) alkyl) substituent; (19 is lower alkyl, benzyl or phenethyl; R2O is hydrogen, lower alkyl, benzyl or phenethyl; 1 (6 is hydrogen, lower alkyl, benzil, benzhi 1
(17 is hydrogen, lower alkyl, cycloalkyl or phenyl; I (□8 is hydrogen, lower alkyl, lower alkoxy, phenyl, or 17 and 1B are both combined 1
□ and I odor. each individually represents hydrogen or lower alkyl; 23 represents lower alkyl]. 51. An analgesic agent comprising an enkeparinase inhibitor compound represented by the formula 1(2) and a pharmacologically acceptable carrier [wherein 1( is hydrogen, lower alkyl, cycloal-( C
112) 3-Nl12, -(C112)4-N112,
-(CuI2)2-Off, -(C112')3-01
1, -(C112'')4-OH---(C112)2-
8ll, -(C112)3-5ll Mataha-rco2
) 4-so; 1 is hydrogen-lower alkyl, halo substituted (
Lower Al■ -(Cr12), -NII2, -(CuI2), -8
ll, -t C112) , -5- or -(C11
2) r = (, Nl12 (However, when R is a group other than hydrogen, kl is hydrogen.); -4C112), -0f
f, -(c■2), -NH3, -(C112)r-
3ll, -(C112)r-5-(lower alkyl)
, r is an integer of 1 to 4; m is 0, 1, 2.3 or 4; 1) represents 1, 2 or 3]. 52, a compound represented by the formula: % formula % [wherein halo is chloro or bromo; 1I-(C112)r-5-(lower alkyl), R14 is hydrogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, carbon number Lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl or hydroxy; nl is 0, 1, 2.3 or 4; 1) is 1.2 or 3 (however 1 (14 is hydrogen, methyl,
If methoxy, chloro or fluoro, 1) is l
a larger integer); blind represents an integer from 1 to 4]. 2; ](The compound according to claim 52, wherein 14 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro or hydroxy. The compound according to claim 53, wherein halo is chloro. 55, a compound represented by the formula: [wherein is hydrogen, Prot, lower alkyl, C(
C112)4-N-1) rot, (ClI2)201
' r o tl, (Ct 12 ) a OI' r
o L, (ClI2)40 P r o L, <c
tt2)2S l'roL, (C112)3S
Prot- or -(C112)4-5-Prot; □ is hydrogen, lower alkyl, halo-substituted (lower) a(CI
'2) r -5-I'rot, -(C112) r-5
-(lower alkyl), -(C112) r-0-Pro
t, -(C1st 2)r-N-Prot,
-(C112)r-C-Ni12 (however, if the technique is a group other than hydrogen, kl is hydrogen); Prot is a group that can be easily eliminated; 1 1■ -(C112)r-5-(lower alkyl ), R14 is hydrogen, lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxy having 1 to 4 carbon atoms, lower alkylthio having 1 to 4 carbon atoms, chloro, bromo, fluoro, trifluoromethyl or hydroxy; m is 0,1 , 2.3 or 4; P is 1.2 or 3 (provided that when □4 is hydrogen, methyl, methoxy, chloro or fluoro, P is an integer greater than 1); r is an integer from 1 to 4; ]. 2: R14 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro or hydroxy; k is methyl; R
56. A compound according to claim 55, wherein o is hydrogen. 57. The compound according to claim 56, wherein R2 kaf r-nyl; is benzyl. 56. The compound according to claim 55, wherein I (14 is hydrogen, methyl, methoxy, methylthio, chloro, bromo, fluoro, or a group from which R can be easily eliminated; k□ is methyl). 59, R2 is phenyl; 1 (3 is benzyl; disciple 5
Compound according to item 8.
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