FR2540866A1 - CARBOXYLIC AMINOCETONE ACIDS USEFUL AS INTERMEDIATES FOR THE PREPARATION OF SUBSTITUTED PEPTIDES - Google Patents

Abstract

COMPOSE DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) DANS LAQUELLE : R EST DE PREFERENCE UN RADICAL DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) R EST DE PREFERENCE UN RADICAL DE FORMULE (CF DESSIN DANS BOPI) M EST EGAL A ZERO, UN OU DEUX; R EST UN ATOME D'HYDROGENE, UN RADICAL METHYLE, METHOXY OU METHYLTHIO, UN ATOME DE CHLORE, DE BROME OU DE FLUOR, OU UN GROUPEMENT HYDROXY; R EST UN GROUPEMENT PROTECTEUR FACILE A ELIMINER; ET R EST DE PREFERENCE UN RADICAL METHYLE.COMPOUND OF FORMULA (CF DRAWING IN BOPI) IN WHICH: R IS PREFERABLY A RADICAL OF FORMULA (CF DRAWING IN BOPI) R IS PREFERABLY A RADICAL OF FORMULA (CF DRAWING IN BOPI) M IS EQUAL TO ZERO, ONE OR TWO; R IS A HYDROGEN ATOM, A RADICAL METHYL, METHOXY OR METHYLTHIO, A CHLORINE, BROMINE OR FLUORINE ATOM, OR A HYDROXY GROUP; R IS AN EASY TO ELIMINATE PROTECTIVE GROUP; AND R IS PREFERREDLY A RADICAL METHYL.

Description

Acides aminocétone carboxyliques utilisables comme inter-Aminoketone carboxylic acids which can be used as

médiaires pourç la prépî,rpti on dle peptides substitués.  mediators for the preparation of the substituted peptides.

La présente invention concerne des peptides substitués, de formule ( 1) ainsi que leurs sels Dans la formule X est un reste d'amino-acide ou R 7  The present invention relates to substituted peptides of formula (1) and their salts. In formula X is an amino acid residue or R 7

H C CHH C CH

2 Il I 22 He I 2

-N C-COOR-N C-COOR

1 H(L) 61 H (L) 6

CH 2 H C af RCH 2 H C af R

-N C-COOR 6-N C-COOR 6

) (L) H) (L) H

0 R R O0 R R O

Il i 1 ' ilHe i 1 he

3 CHC-CH 2 N-CH C-X3 CHC-CH 2 N-CH C-X

NH c=O R : 2 d'imino-acide de formule  NH c = O R: 2 imino-acid of formula

R CH 2 CR CH 2 C

CH 2CH 2

-N C-COOR 6-N C-COOR 6

1 (L) H H 2 C i CH 21 (L) H H 2 C i CH 2

-N C-COOR-N C-COOR

1 (L)61 (L) 6

HH

C-COOJR 6C-COOJR 6

I (L) HHE H

-N C-COOR-N C-COOR

1 (L) H1 (L) H

RU R 1RU R 1

-N C-COOR -N -cCCOJR-N C-COOR -N -cCCOJR

H L) 6 1 (L)6H L) 6 1 (L) 6

H HH H

-N C-OOR-N C-OOR

1 L) -N-C-COOR 61 L) -N-C-COOR 6

H 1 (L)H 1 (L)

H (L) y ou -N -CH-COOR 6H (L) y or -N-CH-COOR 6

R 4 R 5R 4 R 5

R 7 est un atome d'hydrogène unradical alkyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction cétone# un groupement hydroxyle, un o il radical de formule -NH-C-alkyle inférieur, une fonction azide ou R  R 7 is a lower alkyl unradical hydrogen atom, a halogen atom, a ketone functional group, a hydroxyl group, a radical of the formula -NH-C-lower alkyl, an azide or R function;

/19 O/ 19 O

amine, un radical de formule -N', iamine, a radical of formula -N ', i

\ 20 -NH-C-(CH 2) ( 14-NH-C- (CH 2) (14

R 20 ( 14)p (CH 2)m (R 13)P-(CH 2)m c un radical 1 ou 2-naphtyle de O un radical -(CH 2)m-cycloalkyle, 1 j /R 15  R 20 (14) p (CH 2) m (R 13) P- (CH 2) m c a 1 or 2-naphthyl radical of O a - (CH 2) m -cycloalkyl radical, 1 j / R 15

-O-C-N-O-C-N

R -15 O-alkyle inférieur,_O_(CH 2),  R-O-lower alkyl, O (CH 2),

(R 13)(R 13)

un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule -O-(CH 2)m R 14)p 26 O (R 14)p un radical -S-alkyle inférieur, -S-(CH 2)m 9 (R 13)p ou un radical 1 ou 2naphtylthio de formule -S (CH 2)m_ (R 14)p M o 1  a 1 or 2-naphthyloxy radical of formula -O- (CH 2) m R 14) p 26 O (R 14) p a -S-lower alkyl radical, -S- (CH 2) m 9 (R 13) p or a 1 or 2-naphthylthio radical of formula -S (CH 2) m - (R 14) p M-1

N 'NOT '

) ' (CH 2)m 3,' (CH 2)m fomule _C 214)p formule -(C Hle 2017 O<R 14) p f _ 11  ) (CH 2) m 3, (CH 2) m Formula (C 214) p formula - (C Hle 2017 O <R 14) p f _ 11

3 25408663 2540866

R 8 est une fonction cétone, un atome d'halogène, un radical de formule  R 8 is a ketone function, a halogen atom, a radical of formula

0 R0 R

-O-C-N/, -0 (CH 2)m-O-C-N /, -O (CH 2) m

15 (R 13)15 (R 13)

un radical -O-alkyle inférieur, un radical 1 ou 2-naphtyloxy de formule  a -O-lower alkyl radical, a 1 or 2-naphthyloxy radical of formula

-O-(CH 2)-O- (CH 2)

(R 14)p un radical S-alkyle inférieur, un radical de formule , -S-(CH 2)m ( (R 13 p ou un radical 1 ou 2-naphtylthio de formule  (R 14) p an S-lower alkyl radical, a radical of formula, -S- (CH 2) m ((R 13 p or a 1 or 2-naphthylthio radical of formula

22

-S-(CH 2)m (R 14)-S- (CH 2) m (R 14)

( 14 P'(14 P '

R 9 est une fonction cétone ou un radical de formule -(CH 2)m 4 (R 13)p  R 9 is a ketone function or a radical of formula - (CH 2) m 4 (R 13) p

R 10 est un atome d'halogène ou un radical de formule -Y-R 16.  R 10 is a halogen atom or a radical of formula -Y-R 16.

Rll' Rll R 1 et R' sont indépendamment choisis entre des  R11 'R11 R1 and R' are independently selected from

il' Rfi 12 12-he 'Rfi 12 12-

atomes d'hydrogène et des radicaux alkyle inférieur, ou bien Rll, R 12 et R 12 sont des atomes d'hydrogène et Rll est un rad i 111 12 il cal de formule (R 14)p R 13 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbon ou alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle, hydroxyg  hydrogen atoms and lower alkyl radicals, or else R11, R12 and R12 are hydrogen atoms and R11 is a radical of the formula (R 14) p R 13 is a hydrogen atom a lower alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or lower alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, a chlorine, bromine or fluorine atom, a trifluoromethyl radical, hydroxygen

phényle, phénoxy, phénylthio ou phénylméthyle.  phenyl, phenoxy, phenylthio or phenylmethyl.

R 14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle-inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou alkylthio inférieur de 1 à 4 Atomes de carbone, un atome de chlo-  R 14 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, lower alkoxy of 1 to 4 carbon atoms or lower alkylthio of 1 to 4 carbon atoms, a chlorine atom;

re, de brome ou de fluor, ou un radical-trifluorométhyle ou hydroxy.  re, bromine or fluorine, or a radical-trifluoromethyl or hydroxy.

m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre.  m is zero, one, two, three or four.

p est égal à un, deux ou trois, à condition que p soit plus grand que un uniquement si R 13 ou R 14 est un atome d'hydrogène, un  p is one, two or three, provided that p is greater than one only if R 13 or R 14 is a hydrogen atom, a

radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor.  methyl or methoxy radical or a chlorine or fluorine atom.

R 15 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur  R 15 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical

de 1 à 4 atomes de carbone.from 1 to 4 carbon atoms.

Y est un atome d'oxygène ou de soufre.  Y is an oxygen or sulfur atom.

R 16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbo-  R 16 is a lower alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms

ne ou un radical de formule -(CH 2)m 4 (R 13)p ou bien les substituants 16 forment ensemble un cycle pentagonal  ne or a radical of formula - (CH 2) m 4 (R 13) p or substituents 16 together form a pentagonal ring

ou hexagonal dont un ou plusieurs des atomes de carbone sont éven-  or hexagonal, one or more of the carbon atoms of which are

tuellement substitués par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 ato-  replaced by a lower alkyl radical of 1-4 ato-

mes de carbone ou par un radical di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes  carbon monoxide or by di (lower alkyl) radical of 1 to 4 atoms

de carbone).of carbon).

R 4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical de formule (CH 2) m-t -(CH 2)m-cycloalkyle, -(CH 2)m S, -(CH 2)m À 2 m 2 ' -(CH 2) i, ou R 5 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un radical de formule (CH 2) r ' (CH 2)r OH O -(CH 2)r-OH' -(CH 2) -Q OH, OH (CH 2) r-Ni 2 (CH 2) o H -(CH)r -NH H ' H -(CH 2)r-SH, -(CH 2)r-S alkyle inférieur, O NH il -(CH}) -NH-C o N, ou (CH 2) r-C-NH 2 2 r-1 NH N 2  R 4 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a radical of formula (CH 2) mt - (CH 2) m -cycloalkyl, - (CH 2) m S, - (CH 2) m at 2 m 2 - - (CH 2) i, or R 5 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical or a radical of formula (CH 2) r '(CH 2) n OH - (CH 2) r -OH' - (CH 2) -OH, OH (CH 2) r -Ni 2 (CH 2) o H - (CH) n -NH H 'H - (CH 2) r -SH, - (CH 2) rS lower alkyl ## STR2 ## where ## STR2 ## where ## STR2 ##

r est un nombre entier de 1 à 4.r is an integer from 1 to 4.

R 19 est un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle.  R 19 is a lower alkyl, benzyl or phenethyl radical.

R 20 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur  R 20 is a hydrogen atom or a lower alkyl radical

benzyle ou phénéthyle.benzyl or phenethyl.

R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle, ou un radical de formule -(CH 2)r,  R is a hydrogen atom, a lower alkyl or cycloalkyl radical, or a radical of formula - (CH 2) r,

-(CH 2)2-NH 2, -(CH 2)3-NH 2,- (CH 2) 2 -NH 2, - (CH 2) 3 -NH 2,

-(CH 2)4-NH 2, -(CH 2)2-OH, -(CH 2)3-OH,  - (CH 2) 4 -NH 2, - (CH 2) 2 -OH, - (CH 2) 3 -OH,

-(CH 2)4-OH,, -(CH 2)2-SH, -(CH 2)3-SH, ou  - (CH 2) 4-OH, - (CH 2) 2 -SH, - (CH 2) 3 -SH, or

-(CH 2)4-SH.- (CH 2) 4-SH.

R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou halo-alkyle inférieur, un radical de formule (CH 2) r OH ' (CH 2 -(CH 2) r OH, OH (CH 2) r I H  R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl or halo-lower alkyl radical, a radical of formula (CH 2) n OH '(CH 2 - (CH 2) n OH, OH (CH 2) r I H

-(CH 2) T 1- (CH 2) T 1

H H (CH 2) r-NH 2 I (CH 2) r-SH, -(CH 2)r-OH,  H (CH 2) r -NH 2 I (CH 2) r -SH, - (CH 2) r -OH,

-(CH 2) -NH-C<- (CH 2) -NH-C <

2 r NHC -(CH 2) r-S alkyle inférieur,  NHC - (CH 2) n-lower alkyl,

w NH -w NH -

ou (CH 2) r-C-NH 2 NH 2 à condition que R 1 ne soit un atome d'hydrogène que si R n'est pas  or (CH 2) r-C-NH 2 NH 2 with the proviso that R 1 is a hydrogen atom only if R is not

lui-même un atome d'hydrogène.itself a hydrogen atom.

R 2 est un radical de formule 2 zm ( 1) -(CH 2)14)p -(CH 2)m, ou (CH 2)m R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical de formule (CH 2) m (R 14)p ' (CH 2)m -(CH)m (CH 2) m il  R 2 is a radical of formula 2 zm (1) - (CH 2) 14) p - (CH 2) m, or (CH 2) m R is a hydrogen atom, a lower alkyl radical, a radical of formula (CH 2) m (R 14) p '(CH 2) m - (CH) m (CH 2) m

un radical halo-alkyle inférieur ou -(CH 2)m-cycloalkyle, ou un radi-  a halo-lower alkyl radical or - (CH 2) m -cycloalkyl, or a radical

cal de formule -(H) OH, cal de frmule -(CH 2)r ' -(CH 2), -(CH 2)r-OH,  cal of formula - (H) OH, frmule call - (CH 2) r '- (CH 2), - (CH 2) r -OH,

OH NOH N

f H -(CH 2)r FU H H i O - (CH)f H - (CH 2) r FU H H i O - (CH)

2 M 1 S2 M 1 S

-(CH 2 ir NE 2 o (CH 2)r-SH, -(CH 2)r-S alkyle inférieur NH (CH 2) r-NH-C NH 2 O I ou -(CH 2)r-C-NH 2  - (CH 2) NR 2 o (CH 2) r -SH, - (CH 2) r -S lower alkyl NH (CH 2) r -NH-C NH 2 O or - (CH 2) r-C -NH 2

m, R 14, p et r ayant les mêmes définitions que ci-dessus.  m, R 14, p and r having the same definitions as above.

R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, ou un radical de formule il  R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl, benzyl or benzhydryl radical, or a radical of formula II

-CH-O-C-R 18-CH-O-C-R 18

R 17R 17

R OR O

121 lt121 lt

-C C-O-R 23-C-O-R 23

R 23 R 22 -CH-(CH-OH) 2 ' ou -CH 2-CH H 2 OH OH R 7 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle  R 23 R 22 -CH- (CH-OH) 2 'or -CH 2 -CH H 2 OH R 7 is a hydrogen atom or an alkyl radical

cycloalkyle ou phényle.cycloalkyl or phenyl.

R 18 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R 17 et R 18 forment un radical de formule -(CH 2)2-, (CH 2)3-, -CH=CH-, ou inférieur inférieur ensemble R 2 et R 22 sont indépendamment choisis entre les atomes d'h,  R 18 is a hydrogen atom or an alkyl lower alkoxy or phenyl radical, or R 17 and R 18 form a radical of formula - (CH 2) 2-, (CH 2) 3-, -CH = CH-, or lower inferior together R 2 and R 22 are independently selected from the atoms of h,

21 2221 22

drogène et les radicaux alkyle inférieur.  and lower alkyl radicals.

R 23 est un radical alkyle inférieur.  R 23 is a lower alkyl radical.

L'invention concerne, dans ses aspects les plus larges, les peptides substitués de formule I ci-dessus, les compositions et le mode d'utilisation de ces composés comme agents pharmaceutiques ainsi que des intermédiaires utilisables pour préparer ces composes  The broadest aspects of the invention are the substituted peptides of formula I above, the compositions and method of use of these compounds as pharmaceutical agents and intermediates useful for preparing these compounds.

Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour définir divers sym.  The term "lower alkyl" used to define various sym.

boles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jus-  boles means straight or branched chain radicals

qu'à 7 atomes de carbone Les radicaux akyle inférieur préférés oni au maximum 4 atomes de carbone, les radicaux méthyle et éthyle constituant le meilleur choix De même, les termes "alcoxy infériei  The preferred lower alkyl groups have at most 4 carbon atoms, the methyl and ethyl radicals being the best choice. Similarly, the terms "lower alkoxy"

et "alkylthio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle infé-  and "lower alkylthio" refers to such lower alkyl radicals.

rieur fixes à un atome d'oxygène ou de soufre.  fixed to an oxygen or sulfur atom.

Le terme "cycloalkyle' désigne des cycles saturés de 3 à 7 atomes de carbone, les radicaux cyclopentyle et cyclohe, yle  The term "cycloalkyl" refers to saturated rings of 3 to 7 carbon atoms, cyclopentyl and cyclohexyl radicals.

constituant le meilleur choix.constituting the best choice.

Le terme "halogène'l désigne un atome de chlore, de brome ou de fluor.  The term "halogen" means a chlorine, bromine or fluorine atom.

Le terme "halo-alkyle inférieur" désigne un radical al-  The term "halo-lower alkyl" refers to a radical al-

kyle inférieur tel que défini ci-dessus, dans lequel un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes  lower kyle as defined above, in which one or more hydrogen atoms have been replaced by atoms

de chlore, de brome ou de fluor, par exemple le-radical trifluo-  chlorine, bromine or fluorine, for example the radical trifluoro-

rométhyle, qui a la préférence, ou les radicaux pentafluoréthyle, 2,2,2trichloréthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc Les symboles (CH(CH 2)m C 2 m,g (CH 2)m, mis et -(CH 2)m J correspondent au cas o le pont akylène est fixé à un atome de  romethyl, which is preferred, or the radicals pentafluoroethyl, 2,2,2-trichloroethyl, chloromethyl, bromomethyl, etc. The symbols (CH (CH 2) m C 2 m, g (CH 2) m, mis and - (CH 2) m J correspond to the case where the alkylene bridge is attached to an atom of

carbone libre.free carbon.

On peut préparer les composés de formule I dans laquelle  Compounds of formula I in which

R est un atome d'hydrogène en transformant un ester carboxymé-  R is a hydrogen atom by transforming a carboxymeric ester

thylique de peptide, de formule (Il) R O Il il  Thyline peptide, of formula (II) R O It

HO-C-CH 2-N-CH-C-XHO-C-CH 2-N-CH-C-X

I l I (L)I I I (L)

O R 40O R 40

en son chlorure d'acide, et en faisant réagir ce dernier avec une oxazolone de formule (III)v N  in its acid chloride, and by reacting the latter with an oxazolone of formula (III) v N

R -C C-R 3R -C C-R 3

0 -C=O0 -C = O

R 40 et R 6 (dans la définition de X) étant des groupements protecteurs, R 40 étant par exemple un radical benzyloxycarbonyle  R 40 and R 6 (in the definition of X) being protective groups, R 40 being for example a benzyloxycarbonyl radical;

et R 6 un radical benzyle L'élimination des groupements protec-  and R 6 a benzyl radical. The elimination of the protecting groups

teurs R 40 et R 6, par hydrogénation par exemple, fournit les pro-  R 40 and R 6, for example by hydrogenation, provide the

duits de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène.  compounds of formula I wherein R 6 is a hydrogen atom.

9 25408669 2540866

On prépare l'ester carboxyméthylique de peptide de formu-  The carboxymethyl ester of the peptide of formula

le Il en faisant réagir l'ester de peptide de formule  II by reacting the peptide ester of formula

_ (IV)_ (IV)

l Ol O

I I 1I I 1

-H 2 N-CH-C-X-H 2 N-CH-C-X

(L)(L)

avec du bromacétate de tert-butyle, puis en introduisant le groupe-  with tert-butyl bromoacetate and then introducing the

ment protecteur R 40, par exemple par traitement au chloroformiate  protective composition R 40, for example by chloroformate treatment

de benzyle.of benzyl.

On peut également préparer les composés de formule I en faisant réagir une cétone de formule  The compounds of formula I can also be prepared by reacting a ketone of formula

(V) O O(V) O O

Il I R 2-C-NH-CH-C-CH 2-haloII R 2-C-NH-CH-C-CH 2-halo

R 2 HR 2 H

R 3R 3

dans laquelle "halo" est un atome de chlore ou de brome, avec l'ester de peptide de formule (VI)  wherein "halo" is a chlorine or bromine atom, with the peptide ester of formula (VI)

R R OR R O

I 1 IlI 1 He

HN CH C-XHN CH C-X

(L) en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium, et en  (L) in the presence of a base such as sodium bicarbonate, and

éliminant le groupement ester R 6.eliminating the ester group R 6.

On peut préparer la cétone intermédiaire de formule V en traitant une cétone de formule (VII) O I il R 40-NH-CH-C-CH 2-halo dans laquelle R 40 est un groupement protecteur tel que le radical benzyloxycarbonyle, par de l'acide bromhydrique et de l'acide  The intermediate ketone of formula V can be prepared by treating a ketone of formula (VII) wherein R 40 is a protecting group such as the benzyloxycarbonyl radical, by which hydrobromic acid and acid

acétique, puis en faisant réagir le produit résultant avec l'ha-  acetic acid, then reacting the resulting product with the

logénure d'acide de formule lu 2540866  acid treatment of the formula of 2540866

(VIII)(VIII)

o R 2-C-halo en présence d'une base telle que le bicarbonate de sodium. On peut également préparer les composés de formule I en faisant réagir une aminocétone de formule (IX) o O R Il, il 1  o R 2-C-halo in the presence of a base such as sodium bicarbonate. The compounds of formula I can also be prepared by reacting an aminoketone of formula (IX).

R 2-C-NH-CH-C-CH 2-NHR 2-C-NH-CH-C-CH 2-NH

I R 3 en particulier son chlorhydrate, avec l'ester haloacétylique d'aminoacide ou d'iminoacide de formule  R 3 in particular its hydrochloride, with the haloacetyl ester of amino acid or imino acid of formula

R 1 OR 1 O

halo-CH C-X.halo-CH C-X.

(L) dans laquelle R 6, dans la définition de X, est un groupement protecteur de l'ester facile à éliminer, et "halo" est un atome  (L) wherein R 6, in the definition of X, is an easily removable ester protecting group, and "halo" is an atom

de chlore ou de brome.chlorine or bromine.

On peut également préparer les composés de formule I en combinant un acide aminocétone carboxylique, de formule (xi}  The compounds of formula I can also be prepared by combining a carboxylic amino ketone acid of formula (xi)

(XI) O O R R O(XI) O O R R O

- I It I I Il- I It I I He

R 2-C-NH-CH-C-CH 2-N CH-C-OHR 2-C-NH-CH-C-CH 2 -N CH-C-OH

| 2 (<L)| 2 (<L)

R. R 3- avec l'ester d'aminoacide ou d'iminoacide de formule  R 3 with the amino acid or imino acid ester of the formula

(XII)(XII)

HXHX

en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclohexyl-  in the presence of a combination agent such as dicyclohexyl-

carbodiimide, R 6 étant, dans la définition de X, un groupement  carbodiimide, R 6 being, in the definition of X, a grouping

protecteur facile à éliminer L'élimination du groupement pro-  easily removable protector Elimination of the protective group

tecteur R 6 fournit les produits de formule I dans laquelle R 6  R 6 provides the products of formula I in which R 6

est un atome d'hydrogène.is a hydrogen atom.

i 1 2540866i 1 2540866

*-' On peut préparer l'aminocétone de formule IX en transfor-  The aminoketone of formula IX can be prepared in the form of

l * mant la carboxyalkylamine de formule (XII) R I.  l ~ mant carboxyalkylamine of formula (XII) R I.

HO-C-CH 2-N-R 40HO-C-CH 2-N-R 40

O dans laquelle R 40 est un groupement protecteur tel que le radical benzyloxycarbonyle, en son chlorure d'acide, puis en'faisant réagir le produit résultant avec une oxazolone de formule III, pour obtenir un composé de formule  Wherein R 40 is a protecting group such as the benzyloxycarbonyl radical, in its acid chloride, and then reacting the resulting product with an oxazolone of formula III, to obtain a compound of formula

(XIV)OQ R(XIV) OQ R

*-O O R* -O O R

R 2-C-NH-CH-C-CH 2-N-R 40R 2-C-NH-CH-C-CH 2 -N-R 40

2 2 402 2 40

l R 3l R 3

L'élimination du groupement protecteur R 40, par hydrogè-  The elimination of the protective group R 40 by hydrogenation

nation par exemple, fournit le produit intermédiaire de formu-  nation, for example, provides the intermediate product of

le IX.the IX.

On peut également préparer l'aminocétone de formule IX dans laquelle R est autre qu'un atome d'hydrogène, en faisant réagir la cétone de formule V avec une amine substituée de formule  It is also possible to prepare the aminoketone of formula IX in which R is other than a hydrogen atom, by reacting the ketone of formula V with a substituted amine of formula

(XV) R-NH 2(XV) R-NH 2

On peut préparer l'acide aminocétone carboxylique de formule XI en faisant réagir l'aminocétone de formule IX avec un ester d'acide haloacétique de formule  The carboxylic amino ketone acid of formula XI can be prepared by reacting the aminoketone of formula IX with a haloacetic acid ester of formula

(XVI)(XVI)

R OR O

Il Il halo-CH C-O-Prot (L) dans laquelle "prot" est un-groupement protecteur de l'ester  It halo-CH C-O-Prot (L) in which "prot" is a protective group of the ester

facile à éliminer, par exemple le radical t-butyle, pour obte-  easy to remove, for example the t-butyl radical, to obtain

nir l'ester de formuleform the ester of formula

(XVII)(XVII)

O O R RF OO O R RF O

R -C-NH-CH-C-CH 2-NH CH -C-O-ProtR -C-NH-CH-C-CH 2 -NH CH-C-O-Prot

2 2.2 2.

R L'élimination du groupement protecteur de l'ester fournit  R Removal of the ester protecting group provides

le produit réagissant de formule XI.  the reactant of formula XI.

Dans les réactions ci-dessus, si l'un quelconque ou l'en-  In the above reactions, if any or all

semble des substituants R, R 1, R 3 et R 5 sont des radicaux de  R substituents R, R 1, R 3 and R 5 are radicals of

formule -formula -

(CH 2)r OH, (CH 2)r OH, OH (CH 2)r N 2 (CH 2)r I', -(CH 2)r-SH, l H  (CH 2) n OH (CH 2) n OH, OH (CH 2) n 2 (CH 2) r I ', - (CH 2) r -SH, 1H

2 G 0,2 G 0,

-(CH 2) -OH, ou '-(CH 2)r NH-C 2 r NH 2 il faut protéger les fonctions hydroxyle, amine, imidazolyle, mercaptan ou guanidinyle au cours de la réaction Des groupements  - (CH 2) -OH, or '- (CH 2) r NH-C 2 r NH 2 must be protected hydroxyl, amine, imidazolyl, mercaptan or guanidinyl functions during the reaction groupings

protecteurs appropriés comprennent les radicaux' benzyloxycarbo-  Suitable protectors include benzyloxycarbonyl radicals.

nyle, t-butoxycarbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, etc,  nyl, t-butoxycarbonyl, benzyl, benzhydryl, trityl, etc.,

ainsi que le groupement nitro dans le cas du radical guanidinyle.  as well as the nitro group in the case of the guanidinyl radical.

Le groupement protecteur est éliminé par hydrogénation, par traitement avec un acide, ou-par d'autres procédés connus, après  The protecting group is removed by hydrogenation, by treatment with an acid, or by other known methods, after

l'achèvement de la réaction.the completion of the reaction.

On peut faire subir aux esters de formule I dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, un traitement chimique, par exemple par de la soude dans du dioxanne aqueux, ou par du bromure de triméthylsilyle, pour obtenir les  The esters of formula I in which R is a lower alkyl, benzyl or benzhydryl radical can be subjected to chemical treatment, for example with sodium hydroxide in aqueous dioxane, or with trimethylsilyl bromide to obtain the

produits de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène.  products of formula I wherein R 6 is a hydrogen atom.

ali 2540866ali 2540866

On peut également hydrogéner les esters benzyliques et benzhy-  The benzyl and benzyl esters can also be hydrogenated.

dryliques en les traitant par exemple par l'hydrogène en présen-  by treating them with hydrogen, for example, by

ce d'un catalyseur à base de palladium sur charbon.  it is a catalyst based on palladium on carbon.

On peut éventuellement obtenir les esters de formule I dans laquelle R 6 est un radical de formule O  The esters of formula I in which R 6 is a radical of formula

I II I

-CH-O-C-R 18-CH-O-C-R 18

II

1717

en utilisant dans les réactions ci-dessus le peptide de formule IV ou VI ou l'ester haloacétylique d'aminoacide ou d'iminoacide de formule X, avec ce groupement ester déjà en place On peut préparer de tels esters en traitant le peptide de formule IV ou VI ou bien l'ester haloacétylique d'aminoacide ou d'iminoacide de formule X, dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène, par un chlorure d'acide tel que  using in the above reactions the peptide of formula IV or VI or the haloacetyl amino acid or imino acid ester of formula X, with this ester group already in place. Such esters can be prepared by treating the peptide of formula IV or VI, or the haloacetyl amino acid or imino acid ester of formula X, in which R 6 is a hydrogen atom, with an acid chloride such as

O O OO O O

Il Il vt CH 2-O-C-C 1 ou (H 3 C) 3-C-O-C-Cl de manière à protéger l'atome d'azote On fait ensuite réagir le composé protégé, en présence d'une base, avec un composé de formule  It is used to protect the nitrogen atom. The protected compound is then reacted in the presence of a base with a compound of the formula ## STR2 ##

(XVIII)(XVIII)

O IO I

L-CH-O-C-R 18L-CH-O-C-R 18

R dans laquelle L est un substituant labile tel qu'un atome de chlore ou de brome ou un radical tolylsulfonyle, etc, puis on élimine le groupement protecteur de l'azote, par exemple par  Wherein L is a labile substituent such as a chlorine or bromine atom or a tolylsulfonyl radical, etc., and then the nitrogen protecting group is removed, for example by

traitement avec un acide ou par hydrogénation.  treatment with an acid or by hydrogenation.

On peut également obtenir les esters de formule I dans laquelle R est un radical de formule Il  It is also possible to obtain the esters of formula I in which R is a radical of formula II

-CH-O-C-R 18-CH-O-C-R 18

*R 17* R 17

14 254086614 2540866

en traitant le produit de formule I dans laquelle R 6 est un ato-  by treating the product of formula I in which R 6 is an ato-

me d'hydrogène, par un excès molaire du composé de formule XVIII.  of hydrogen, by a molar excess of the compound of formula XVIII.

On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R est-un radical de formule  The esters of formula I in which R is a radical of formula

R OR O

21 O II21 O II

-C C-O-R 23-C-O-R 23

I R 22 en traitant -le produit de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène par un excès molaire du composé de formule  By treating the product of formula I wherein R 6 is a hydrogen atom by a molar excess of the compound of formula

(XIX) R 1 O(XIX) R 1 O

I-C C-O-R 23I-C C-O-R 23

I:I:

R 22R 22

On peut préparer les esters de formule I dans laquelle R est un radical de formule -CH-(CH-OH) 2 ou -CH 2-CH H 2  The esters of formula I in which R is a radical of formula -CH- (CH-OH) 2 or -CH 2 -CH H 2 can be prepared.

OHOHOH OH

en combinant le produit de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène avec un excès molaire du composé de formule (XX) CH 2-(CH-O Prot)2 OH  by combining the product of formula I wherein R 6 is a hydrogen atom with a molar excess of the compound of formula (XX) CH 2 - (CH 2 O Prot) 2 OH

ou du composé de formule -or the compound of formula -

lXXI) 3 o C Hi-CH CH I i I OH O Prot O Prot  lXXI) 3 o C Hi-CH CH I i I OH O Prot O Prot

en présence d'un agent de combinaison tel que le dicyclohexyl-  in the presence of a combination agent such as dicyclohexyl-

carbodiimide, et en éliminant les groupements protecteurs des  carbodiimide, and by eliminating the protective groups of

fonctions hydroxyle.hydroxyl functions.

On peut obtenir les esters de formule I dans laquelle  The esters of formula I in which

R 6 est un radical aikyle inférieur à partir des acides carbo-  R 6 is a lower alkyl radical from carbon acids

xylique correspondants, c'est-à-dire des composés dans lesquels  corresponding xyl, that is to say compounds in which

25408662540866

R 6 est un atome d'hydrogène, par des modes opératoires classi-  R 6 is a hydrogen atom, by conventional procedures

ques d'estérification, par exemple par traitement avec un halogé-  esterification, for example by treatment with a halogen

nure d'alkylede formule R 6-halo, ou avec un alcool de formule  alkyl compound of formula R 6 -halo, or with an alcohol of formula

R 6 -OH.R 6 -OH.

On peut éventuellement obtenir les esters de peptide de formules IV et VI en combinant le chlorhydrate de l'ester d'aminoacide ou d'iminoacide de formule XII dans laquelle R 6 est, par exemple, un radical benzyle, avec l'aminoacide N-protégd de formule  The peptide esters of formulas IV and VI can optionally be obtained by combining the hydrochloride salt of the amino acid or imino acid ester of formula XII in which R 6 is, for example, a benzyl radical, with the amino acid N- formula protectd

(XXII)(XXII)

R RR R

Prot-N CH-COOH (L) dans laquelle "prot" est un groupement protecteur tel que le radical de formule O On mène de préférence cette g  Prot-N CH-COOH (L) in which "prot" is a protecting group such as the radical of formula O

-C-O (CH 3)3-C-O (CH 3) 3

réaction en présence d'un agent de combinaison tel que le  reaction in the presence of a combination agent such as

dicyclohexylcarbodiimide L'élimination du groupement protec-  dicyclohexylcarbodiimide The elimination of the protective group

teur de l'azote, par traitement à l'acide trifluoracétique par  nitrogen, by treatment with trifluoroacetic acid

exemple, fournit les esters de peptide de formules IV et VI.  For example, provides the peptide esters of formulas IV and VI.

On peut préparer l'ester haloacétylique d'aminoacide ou  The haloacetyl amino acid ester or

d'iminoacide de formule X en faisant réagir l'ester d'amino-  imino acid of formula X by reacting the amino ester

acide ou d'iminoacide de formule XII avec un halogénure d'halo-  acid or imino acid of formula XII with a halogen halide

acétyle de formuleFormula acetyl

2,5 (XXIII)O2.5 (XXIII) O

halo-CH =C-ha 1 o 2 Ihalo-CH = C-ha 1 o 2 I

halo-CH 2 C-halo.halo-CH 2 C-halo.

On peut éventuellement obtenir les produits de formule I  It is possible to obtain the products of formula I

dans laquelle R 7 est une fonction amine en réduisant les pro-  wherein R 7 is an amine function by reducing the

duits correspondants de formule I dans laquelle R 7 est une fonc-  corresponding products of formula I in which R 7 is a

tion azide.azide.

Les composés préférés selon l'invention en ce qui concer-  The preferred compounds according to the invention with regard to

ne la partie peptide de la formule développée I sont ceux dans lesquels: R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un  the peptide part of structural formula I are those in which: R is a hydrogen atom, a lower alkyl radical with a straight or branched chain of 1 to 4 carbon atoms, or a

radical phényle.phenyl radical.

R 1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur  R 1 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical

à chaine-droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbones, un radi-  straight chain or branched chain of 1 to 4 carbon atoms, a radical

cal trifluorométhyle, un radical de formule -(CH 2)r-NH 2 dans laquelle r est un nombre entier de 1 à 4, ou un radical de formule  trifluoromethyl cal, a radical of formula - (CH 2) r -NH 2 in which r is an integer from 1 to 4, or a radical of formula

-CH 2, -CH' H H-CH 2, -CH 'H H

-CH 20) OH,-CH 20) OH,

OH -CH 2 f,_ i -CH T fil -CH 2-SH, H H N  OH -CH 2 f, _-CH T -CH 2 -SH, H H N

1 I1 I

H HH H

(CH 2) 2 -S-CH 3,(CH 2) 2 -S-CH 3,

4 NH4 NH

-(CH 2)3 NHC- (CH 2) 3 NHC

NH 2 lNH 2 l

O OO O

Il Il -CH 2-C-NH 2, ou -(CH 2) 2-C-NH 2 à condition que R ne soit un atome d'hydrogène que si R n'est  It II -CH 2-C-NH 2, or - (CH 2) 2-C-NH 2 provided that R is a hydrogen atom only if R is

pas lui-même un atome d'hydrogène.  not itself a hydrogen atom.

R 4 est un atome d'hydrogène ou un radical cyclohexyle ou phényle. R 5 est un atome d'hydrogène, un radical aikyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical de formule -C H, _CH 2  R 4 is a hydrogen atom or a cyclohexyl or phenyl radical. R 5 is a hydrogen atom, a lower straight or branched chain alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, or a radical of formula -C H, _CH 2

-CH 2 OH, -CH 2 OH-CH 2 OH, -CH 2 OH

OH il -CH 2 I HOH he -CH 2 I H

i -CH 2 -i -CH 2 -

H-H-

-CH 2-SH, (CH 2) 2-S-CH 3,-CH 2 -SH, (CH 2) 2 -S-CH 3,

NHNH

-(CH 2)3 NHC- (CH 2) 3 NHC

NH 2NH 2

-CH 2-OH,-CH 2-OH,

-(CH 2) 4-NH 2,- (CH 2) 4 -NH 2,

-CH _-D ip-CH _-D ip

17 254086617 2540866

o O p II -CH 2-C-NH 2 ou (CH 2)2-C-NH 2 R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un sel de métal alcalin, ou un radical de formule  or (CH 2) 2-C-NH 2 R 6 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical with a straight or branched chain of 1 to 4 carbon atoms, a alkali metal salt, or a radical of formula

O, OO, O

II IIII II

-CH-O-C-R 18 -CH 2-C-OR 23-CH-O-C-R 18 -CH 2-C-OR 23

l O { 82 2 -CH-(CH-OH)2, ou -CH-CH-CH I}  O (82 2 -CH- (CH-OH) 2, or -CH-CH-CH I}

OH OHOH OH

R 23 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical de  R 23 is a lower alkyl radical with a straight or branched chain of 1 to 4 carbon atoms, in particular a radical of

formule -C(CH 3)3.formula -C (CH 3) 3.

R 17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de I à 4 atomes de carbone ou un  R 17 is a hydrogen atom, a straight or branched chain lower alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms or a

radical cyclohexyle.cyclohexyl radical.

R 18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou  R 18 is a straight-chain lower alkyl radical or

ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical phényle.  branched from 1 to 4 carbon atoms, or a phenyl radical.

R est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, notamment un radical de formule -C(CH 3)3  R is a lower alkyl radical with a straight or branched chain of 1 to 4 carbon atoms, in particular a radical of formula -C (CH 3) 3

R 7 est un atome d'hydrogène.R 7 is a hydrogen atom.

R 7 est un groupement hydroxyle.R 7 is a hydroxyl group.

R est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou  R is a straight-chain lower alkyl radical or

ramifiée de I à 4 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle.  branched from 1 to 4 carbon atoms or a cyclohexyl radical.

R 7 est une fonction amine.R 7 is an amine function.

R 7 est un radical O-alkyle inférieur dont le radical  R 7 is an O-lower alkyl radical whose radical

alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de l à 4 ato-  lower alkyl is a straight or branched chain of 1 to 4 atoms

mes de carbone.my carbon.

18 254086618 2540866

R 7 est un radical de formuleR 7 is a radical of formula

-(CH 2 R- (CH 2 R

dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome  in which m is zero, one or two and R 13 is a hydrogen atom, a methyl, methoxy or methylthio radical, an atom

de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.  chlorine, bromine or fluorine, or a hydroxy group.

R 7 est un radical de formuleR 7 is a radical of formula

-O-(CH 2)-O- (CH 2)

R 13 ou un radical 1-naphtyloxy ou 2-naphtyloxy, m étant égal à zéro,  R 13 or a 1-naphthyloxy or 2-naphthyloxy radical, m being zero,

un ou deux, et R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthy-  one or two, and R 13 being a hydrogen atom, a methyl radical,

le, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de  methoxy or methylthio, an atom of chlorine, bromine or

fluor, ou un groupement hydroxy.fluorine, or a hydroxy group.

R est un radical S-alkyle inférieur dont la partie alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4  R is an S-lower alkyl radical, the lower alkyl part of which is a straight or branched chain of 1 to 4

atomes de carbone.carbon atoms.

R est un radical de formule -S-(CH 2) m R 13 ou un radical 1-naphtylthio ou 2-naphtylthio, m étant égal à zéro, un ou deux et R 13 étant un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome  R is a radical of formula -S- (CH 2) m R 13 or a 1-naphthylthio or 2-naphthylthio radical, m being zero, one or two and R 13 being a hydrogen atom, a methyl radical, methoxy or methylthio, a chlorine atom, bromine

ou de fluor, ou un groupement hydroxy.  or fluorine, or a hydroxy group.

R 8 est un radical O-alkyle inférieur dont la partie alkyle inférieur est une chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4  R 8 is an O-lower alkyl radical, the lower alkyl part of which is a straight or branched chain of 1 to 4

atomes de carbone.carbon atoms.

R 8 est un radical de formuleR 8 is a radical of formula

-19 2540866-19 2540866

-o (CH 2)m R 13 dans laquelle m est égal à zéro;' un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome  in which m is zero; one or two and R 13 is a hydrogen atom, a methyl radical, methoxy or methylthio, an atom

de chlore, de brome oude fluor ou un groupement hydroxy.  chlorine, bromine or fluorine or a hydroxy group.

R 8 est un radical S-alkyle inférieur dont la partie alkyle inférieur est une chaine droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de  R 8 is an S-lower alkyl radical, the lower alkyl part of which is a straight or branched chain of 1 to 4 carbon atoms.

carbone.carbon.

R est un radical de formuleR is a radical of formula

-S (CH 2 >-S (CH 2>

R 13 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et R 13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy-ou méthylthio, un  In which m is zero, one or two and R 13 is a hydrogen atom, a methyl, methoxy or methylthio radical;

atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy.  chlorine, bromine or fluorine atom, or a hydroxy group.

R est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-hydroxy-  R is a phenyl, 2-hydroxyphenyl or 4-hydroxy radical

9 Y9 Y

phényle.phenyl.

Les deux substituants R 1 sont des atomes de fluor ou de chlore. Les deux substituants R 10 sont des radicaux de formule -Y-R 16 dans laquelle Y est un atome d'oxygène ou de soufre, R 16 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de  The two substituents R 1 are fluorine or chlorine atoms. The two substituents R 10 are radicals of formula -Y-R 16 in which Y is an oxygen or sulfur atom, R 16 is a lower alkyl radical with a straight or branched chain of

1 à 4 atomes de carbone, ou bien les deux substituants R 16 for-  1 to 4 carbon atoms, or the two substituents R 16 formally

ment ensemble un cycle hexagonal ou pentagonal dont un ou plu-  together a hexagonal or pentagonal cycle of which one or more

sieurs des atomes de carbone disponibles sont éventuellement  if available carbon atoms are eventually

substitués par un radical méthyle ou diméthyle.  substituted with a methyl or dimethyl radical.

R, R' R et R', sont tous des atomes d'hydrogène,  R, R 'R and R' are all hydrogen atoms,

R 11, R'11, R 12 12R 11, R'11, R 12 12

ou bien R 1 est un radical phényle, 2-hydroxyphényle ou 4-hydro-  or R 1 is a phenyl, 2-hydroxyphenyl or 4-hydroxy radical

xyphényle et Ret R' sont des atomes d'hydrogène.  xyphenyl and Ret R 'are hydrogen atoms.

11R 12 et 1211R 12 and 12

Constituent le meilleur choix des composés selon l'inveh-  Constitute the best choice of compounds according to the inve-

tion en ce qui concerne la partie peptide de la formule dévelop-  with regard to the peptide part of the formula developed

pée I, ceux dans lesquels: X est un radical de formule 254086 i  in which: X is a radical of formula 254086;

-N-CH 2 -COOR 6,-N-CH 2 -COOR 6,

I R 4 (CHI R 4 (CH

R 7 S SR 7 S S

S SCS SC

-N C-COOR 6 -N C-COOR-N C-COOR 6 -N C-COOR

1 (L)6 b() Hf H l ou -N1 (L) 6 b () Hf H l or -N

COOR 6COOR 6

R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle.  R is a hydrogen atom or a methyl radical.

R 1 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, ou un radical de formule -(CH 2)4 NH 2, notamment un radical méthyle, à condition que R 1 ne soit un atome d'hydrogène que si R n'est  R 1 is a hydrogen atom, a methyl radical, or a radical of formula - (CH 2) 4 NH 2, especially a methyl radical, provided that R 1 is a hydrogen atom only if R is

pas lui-même un atome d'hydrogène.  not itself a hydrogen atom.

R 6 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un  R 6 is a hydrogen atom, a straight or branched chain lower alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, or a

sel demétal alcalin.alkali metal salt.

R 4 est un radical cyclohexyle ou phényle.  R 4 is a cyclohexyl or phenyl radical.

R 7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclohexyle, un  R 7 is a hydrogen atom, a cyclohexyl radical, a

radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radi-  alkoxy radical of 1 to 4 carbon atoms, or a radical

cal de formuleformula cal

{CH 2) / _ R 13{CH 2) / _ R 13

g -O (CH 2)m R ou -S (CH) R 13g -O (CH 2) m R or -S (CH) R 13

dans lesquelles m est égal à zéro, un ou deux et R 13 est un ato-  where m is zero, one or two and R 13 is an ato-

me d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, tout particulièrement préféré dans le cas o R est un atome d'hydrogène.  of hydrogen, a methyl, methoxy or methylthio radical, a chlorine, bromine or fluorine atom, or a hydroxy group, very particularly preferred in the case where R is a hydrogen atom.

t est égal à deux ou à trois, de préférence égal à deux.  t is two or three, preferably two.

Les composés préférés de cette invention en ce qui con-  Preferred compounds of this invention with respect to

cerne la partie cétone de la formule développée I sont ceux dans lesquels: R 2 est un radical de formule  in which the ketone part of structural formula I are those in which: R 2 is a radical of formula

(CH 2))R 1-(CH 2)) R 1-

R 14 dans laquelle m est égal à zéro, un ou deux et'R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, en  R 14 wherein m is zero, one or two and R 14 is a hydrogen atom, a methyl, methoxy or methylthio radical, a chlorine, bromine or fluorine atom, or a hydroxy group,

particulier un radical phényle.especially a phenyl radical.

R 3 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, un radical de formule -(CH 2)r-NH 2,  R 3 is a straight or branched chain lower alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, a radical of formula - (CH 2) r -NH 2,

(CH 2)-R 4(CH 2) -R 4

À ou dans lesquelles m est égal à zéro, un ou deux, R 1 i est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy, et r est un nombre entier de 1 à 4, en particulier le radical benzyle. Les composés de formule I dans laquelle R 6 est un atome d'hydrogène forment des sels avec diverses bases minérales ou (CH 2) rgo) N  At or in which m is zero, one or two, R 1 i is a hydrogen atom, a methyl, methoxy or methylthio radical, a chlorine, bromine or fluorine atom, or a hydroxy group, and is an integer from 1 to 4, in particular the benzyl radical. The compounds of formula I in which R 6 is a hydrogen atom form salts with various mineral bases or (CH 2) rgo) N

22 254086622 2540866

organiques On préfère les sels non toxiques et pharmaceutique-  Organic non-toxic and pharmaceutical salts are preferred.

ment acceptables, encore que d'autres sels soient également uti-  acceptable, although other salts are also

lisables pour isoler ou purifier le produit Ces sels pharmaceu-  readable to isolate or purify the product.

tiquement acceptables comprennent les sels métalliques tels que les sels de sodium, de potassium ou de lithium, les sels de  acceptable salts include metal salts such as sodium, potassium or lithium salts,

métaux alcalino-terreux tels que les sels de-calcium ou de ma-  alkaline earth metals such as calcium or magnesium salts

gnésium, et les sels dérivés d'acides aminés tels que l'arginine, la lysine, etc On obtient les sels en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion voulu dans un milieu dans lequel le sel précipite, ou bien dans  gnesium, and salts derived from amino acids such as arginine, lysine, etc. The salts are obtained by reacting the acid form of the compound with an equivalent of the base providing the desired ion in a medium in which the salt precipitates, or in

un milieu aqueux, puis en procédant à une lyophilisation.  an aqueous medium, followed by lyophilization.

De même, les composés de formule I, notamment ceux dans la formule desquels R 6 est un groupement ester, forment des sels  Similarly, the compounds of formula I, especially those in the formula of which R 6 is an ester group, form salts

avec divers acides minéraux et organiques Ici encore, on préfé-  with various mineral and organic acids Here again, we prefer

re les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, bien que d'autres sels soient également utilisables pour isoler ou purifier le produit Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux qui sont formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide sulfurique, l'acide maléique, etc On obtient les sels en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un milieu dans lequel le  Non-toxic and pharmaceutically acceptable salts, although other salts can also be used to isolate or purify the product. These pharmaceutically acceptable salts include those formed with hydrochloric acid, methanesulfonic acid, sulfuric acid, and the like. maleic acid, etc. The salts are obtained by reacting the product with an equivalent amount of the acid in a medium in which the

sel précipite.salt precipitates.

Ainsi qu'on l'a vu ci-dessus, la partie peptide de la molécule des produits de formule I représentée par  As seen above, the peptide portion of the molecule of the products of formula I represented by

OO

* 1 1 11* 1 1 11

-N -CH C-X-N -CH C-X

(L)(L)

se trouve dans la configuration lévogyre (L) Un centre d'asy-  is in the laevorotic configuration (L) A center of asyl-

métrie est également présent dans la partie cétone de la molé-  metry is also present in the ketone part of the molecule.

cule lorsque R 3 est autre que l'hydrogène Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous les formes diastéréo-isomères ou en mélanges Les procédés décrits ci-dessus peuvent utiliser comme produits de départ les racémates, les énantiomères ou les  When R 3 is other than hydrogen, the compounds of formula I may exist in diastereomeric forms or in mixtures. The methods described above may be used as starting materials for racemates, enantiomers or the like.

diastéréo-isomères Quand on prépare des produits diastéréo-  diastereoisomers When preparing diastereo-

isomères, on peut les séparer par des procédés classiques de  isomers, they can be separated by conventional methods of

chromatographie ou de cristallisation fractionnée.  chromatography or fractional crystallization.

Es Z 2540866Es Z 2540866

Les produits de formule I dans laquelle le noyau imino-  The products of formula I in which the imino nucleus

acide est monosubstitué donnent lieu à une isomérie cis-trans I configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R 7, R 8 et Rg dans le produit de départ de formule  acid is monosubstituted give rise to a cis-trans isomerism I end product configuration will depend on the configuration of the substituents R 7, R 8 and R 8 in the starting material of formula

XIIXII

Les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharma-  The compounds of formula I, as well as their pharmaceutical salts,

ceutiquement acceptables, sont des agents anti-hypertenseurs.  Ceutically acceptable, are antihypertensive agents.

Ils inhibent la transformation d'un décapeptide, l'angiotensinel en angiotensine II, et ils sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine L'action d'une enzyme, la rénine, surl'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, donne l'angiotensine I L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de transformation de l'angiotensine (ETA) en angiotensine II Cette dernière est un produit presseur  They inhibit the conversion of a decapeptide, angiotensinel to angiotensin II, and are therefore useful for reducing or attenuating angiotensin-induced hypertension. The action of an enzyme, renin, on the angiotensinogen, pseudoglobulin blood plasma, gives angiotensin I Angiotensin I is converted by the angiotensin converting enzyme (ETA) into angiotensin II This is a pressure product

actif qui a été rendu responsable de diverses formes d'hyper-  active person who has been held responsible for various forms of

tension chez diverses espèces de mammifères,-l'homme par exemple Les composés selon l'invention interviennent dans la séquence angiotensinogène (rénine) _ angiotensine I angiotensine II en inhibant l'enzyme de transformation de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angic tensine II Ainsi, en administrant une composition qui contient  The compounds according to the invention are involved in the angiotensinogen (renin) angiotensin I angiotensin II sequence by inhibiting the angiotensin-converting enzyme and reducing or eliminating the formation. of the pressure product, angine tensin II Thus, by administering a composition which contains

un ou plusieurs des composés selon l'invention, on atténue l'hy-  one or more of the compounds according to the invention, the hy-

pertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère, (l'homme par exemple) qui en souffre Une dose unique, ou de  angiotensin-related perturbation in a mammalian species, (man for example) who suffers from it A single dose, or

préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, admi-  preferably two to four divided daily doses, administered

nistrée à raison d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence d'environ 1 à 50 mg, par kg de poids corporel et par jour, convient pour  about 0.1 to 100 mg, preferably about 1 to 50 mg per kg of body weight per day, is suitable for

réduire la pression sanguine La substance est de préférence ad-  reduce the blood pressure The substance is preferably

ministrée par la voie orale, mais on peut également utiliser les  administered by the oral route, but it is also possible to use the

, voies parentérales telles que les voies sous-cutanée, intramus-  parenteral routes such as the subcutaneous, intramuscular

culaire, intraveineuse ou intrapéritonéale.  cular, intravenous or intraperitoneal.

Les composés selon la présente invention peuvent également être mis en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension Une association comprenant un composé selon la présente invention et un diurétique peut être administrée à une dose efficace qui comprend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 600 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un  The compounds of the present invention may also be combined with a diuretic for the treatment of hypertension. A combination comprising a compound of the present invention and a diuretic may be administered at an effective dose which comprises a total daily dosage of 30 to 600 mg, preferably about 30 to 330 mg, of a

composé selon l'invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préfé-  compound of the invention, and from about 15 to 300 mg, preferably

24 -254086624 -2540866

rence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce mammi-  from about 15 to 200 mg of diuretic to a mammalian species

fère souffrant d'hypertension Des exemples des diurétiques dont l'utilisation est envisagée en association avec un composé selon  Examples of diuretics for which use is considered in combination with a compound

la présente invention sont les thiazides, par exemple le chloro-  the present invention are thiazides, for example chloro

thiazide, l'hydrochlorothiazide, le fluméthiazide, l'hydroflumé-  thiazide, hydrochlorothiazide, flumethiazide, hydroflume

thiazide, le bendrofluméthiazide, le metclothiazide, le trichlor-  thiazide, bendroflumethiazide, metclothiazide, trichloro-

méthiazide, le polythiazide ou le benzthiazide, ainsi que  methiazide, polythiazide or benzthiazide, as well as

l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlortalidone, le furo-  etchrynic acid, ticrynafene, chlortalidone, furo

sémide, la musolimine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride  semide, musolimine, bumetanide, triamterene, amiloride

et la spironolactone, ainsi que les sels de ces composés.  and spironolactone, as well as the salts of these compounds.

Les composés de formule I peuvent être misen vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs en vue de l'administration orale, ou bien sous forme de solutions ou de  The compounds of formula I can be used for the reduction of blood pressure, in the form of compositions such as tablets, capsules or elixirs for oral administration, or in the form of solutions or

suspensions stériles en vue de l'administration parentérale.  sterile suspensions for parenteral administration.

Environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I sont combinés à un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un  About 10 to 500 mg of a compound of formula I are combined with a carrier, a carrier, an excipient, a binder, a preservative, a

stabilisateur, un agent de flaveur, etc, physiologiquement accep-  stabilizer, a flavoring agent, etc., physiologically acceptable

tables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique acceptée La quantité de principe actif contenu dans ces compositions ou préparations est telle que  tables, in unit dosage form as required by the accepted pharmaceutical practice The amount of active ingredient contained in these compositions or preparations is such that

l'on obtient une posologie appropriée dans l'intervalle sus-indi-  an appropriate dosage is obtained in the above-mentioned range.

qué. Les composés de formule I dans laquelle X est un radical  than. The compounds of formula I in which X is a radical

de formule -NH-CH-COOR 6 possèdent également une activité d'inhi-  of the formula -NH-CH-COOR 6 also possess an activity of inhibiting

bition de l'encéphalinase et sont utilisables comme analgésiques.  of encephalinase and can be used as analgesics.

Ainsi, en administrant une composition qui contient un ou plu-  Thus, by administering a composition which contains one or more

sieurs composés de formule I ou plusieurs sels pharmaceutique-  compounds of formula I or more

ment acceptables de ces derniers, on attenue la douleur chez le mammifèrehôte Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrée à raison d'environ 0,1 à environ 100 mg par kg de poids corporel et par jour, de  acceptable for the latter, the pain in the host mammal is attenuated A single dose, or preferably two to four divided daily doses, administered from about 0.1 to about 100 mg per kg of body weight per day, of

préférence d'environ 1 à environ 50 mg par kg et par jour, pro-  preferably from about 1 to about 50 mg per kg per day,

duit l'effet analgésique voulu La composition est de préférence administrée par voie orale, mais on peut également utiliser des  The desired analgesic effect is preferred. The composition is preferably administered orally, but

voies parentérales telles que ia voie sous-cutanée.  parenteral routes such as the subcutaneous route.

Les exemples suivants servent à illustrer l'invention.  The following examples serve to illustrate the invention.

Les températures sont exprimées en degrés Celsius "LH-20 " désigne un gel de chromatographie Sephadex mis dans le commerce  Temperatures are in degrees Celsius "LH-20" means a Sephadex chromatography gel put on the market

par la société Pharmacia Fine Chemicals.  by the company Pharmacia Fine Chemicals.

Exemple 1Example 1

Monochlorhydrate de 1 EN 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-  1 IN 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylhydrochloride

butyl -L alany}L-prolinebutyl -L alany} L-proline

* a) Sel d'acide para-toluène sulfonique de l'ester phényl-* a) Para-toluenesulfonic acid salt of the phenyl ester

méthylique de la L-alanyl-L-proline  Methyl L-Alanyl-L-Proline

On mélange à O de la NL 1,1-diméthylêthoxy)carbonyllL-  O1 of the 1,1-dimethylethoxy) carbonyl is mixed with

alanine ( 310,7 g), du chlorhydrate d'ester phénylméthylique de -  alanine (310.7 g), phenylmethyl ester hydrochloride of

L-proline ( 396,2 g), du dicyclohexylcarbodiimide ( 338,6 g), de  L-proline (396.2 g), dicyclohexylcarbodiimide (338.6 g),

l'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 251,5 g), de la diisopropyl-  hydroxybenzotriazole hydrate (251.5 g), diisopropyl-

éthylamine ( 285,7 ml) et 5 1 de tétrahydrofuranne (le dicyclo-  ethylamine (285.7 ml) and 5 liters of tetrahydrofuran (dicyclo

hexylcarbodiimide est ajouté en dernier), et on agite le tout à  hexylcarbodiimide is added last), and shake everything

la température ambiante pendant une nuit On filtre et on concen-  the ambient temperature during one night We filter and

tre le mélange réactionnel On dissout le résidu dans 4 1 d'acé-  The reaction mixture is dissolved in 4 l of acetonitrile.

tate d'éthyle et on le lave avec deux fois deux litres de bicar-  ethyl acetate and washed with twice two liters of bicarbonate

bonate de sodium à 5 %, deux fois deux litres de bisulfate de potassium à 5 %, et avec de l'eau On sèche la couche acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on la concentre On dissout le résidu dans 3-1 d'éther diéthylique et on le laisse  sodium acetate 5%, twice two liters of 5% potassium bisulfate, and with water The ethyl acetate layer is dried over magnesium sulfate and concentrated. The residue is dissolved in 3-1. of diethyl ether and allowed to

reposer à O pendant une nuit On filtre le mélange et on con-  stand at 0 overnight The mixture is filtered and

centre le filtrat pour obtenir 620 g d'ester phénylméthylique  center the filtrate to obtain 620 g of phenylmethyl ester

de N l( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyll -L-alanyl-L-proline brut.  crude N1 (1,1-dimethylethoxy) carbonyl-L-alanyl-L-proline.

On refroidit 275 g de l'ester phénylméthylique de N ( 11,1-diméthyléthoxy) carbonyll-L-alanyl-L-proline dans un bain de glace et on traite par 500 ml d'acide trifluoracétique froid (franchement distillé) sous argon, et on agite à la température ambiante pendant une heure On concentre le mélange sous vide et on lui fait subir une double distillation azeotropique avec du toluène On dissout le sel d'acide trifluoracétique brut, sous forme d'une huile, dans 500 ml d'éther, et on traite lentement la solution, en agitant, par une solution d'hydrate d'acide paratoluènesulfonique (un équivalent) dans 6 litres d'éther On recueille par filtration le précipité résultant On dissout le solide dans un litre de méthanol et on traite la solution par  275 g of N (11,1-dimethylethoxy) carbonyl-L-alanyl-L-proline phenyl methyl ester are cooled in an ice-bath and treated with 500 ml of cold trifluoroacetic acid (frankly distilled) under argon. The mixture is stirred at room temperature for one hour. The mixture is concentrated in vacuo and azeotroped twice with toluene. The crude trifluoroacetic acid salt is dissolved in 500 ml of toluene in the form of an oil. ether, and the solution is slowly treated, with stirring, with a solution of paratoluenesulphonic acid hydrate (one equivalent) in 6 liters of ether. The resulting precipitate is collected by filtration. The solid is dissolved in one liter of methanol and treat the solution by

4 1 d'éther, puis on refroidit On recueille le précipité résul-  4 l of ether, then cooled. The resulting precipitate is collected.

tant et on le sèche pour obtenir 300 g du sel d'acide paratoluè-  and dried to obtain 300 g of the paratoluene acid salt.

nesulfonique de l'ester phénylméthylique de la L-alanyl-L-  Nesulfonic acid of the phenylmethyl ester of L-alanyl-L-

proline; pf 156-158 .proline; mp 156-158.

b) Ester phénylméthylique de la 1-lN-r 2-( 1,1-diméthyl-  b) Phenylmethyl ester of 1-lN-r 2- (1,1-dimethyl-

éthoxy)-2-oxoéthyll-N L(phénylméthoxy)carbonyll-L-alany 13 -L-  ethoxy) -2-oxoethyl-N L (phenylmethoxy) carbonyl-L-alany 13 -L-

proline On agite à la température ambiante pendant 72 heures un  Proline is stirred at room temperature for 72 hours.

mélange du sel d'acide paratoluènesulfonique de l'ester phényl-  mixture of the para-toluenesulphonic acid salt of the phenyl ester

méthylique de la L-alanyl-L-proline ( 32,16 g; 72 mmoles), de bromacétate de tert-butyle( 14,2 g; 72 mmoles), de triéthylamine ( 20,1 ml; 144 mmoles) et de tétrahydrofuranne ( 290 ml) On ajoute du chloroformiate de benzyle ( 12,4 ml; 87,8 mmoles) et de la triéthylamine ( 12,5 ml; 87,8 mmoles) et agite le mélange pendant une nuit On fait évaporer le produit de la réaction et on le partage entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle On lave  L-alanyl-L-proline methyl (32.16 g, 72 mmol), tert-butyl bromoacetate (14.2 g, 72 mmol), triethylamine (20.1 mL, 144 mmol) and tetrahydrofuran (290 ml) Benzyl chloroformate (12.4 ml, 87.8 mmol) and triethylamine (12.5 ml, 87.8 mmol) were added and the mixture stirred overnight The product was evaporated. reaction and partition between water and ethyl acetate Wash

la partie soluble dans l'acétate d'éthyle avec de l'acide chlo-  the part soluble in ethyl acetate with chloroacid

rhydrique dilué puis avec de l'eau On fait ensuite évaporer la  diluted with water and then evaporated.

solution dans l'acétate d'éthyle et on lui fait subir une chro-  solution in ethyl acetate and is subjected to a

matographie sur gel de silice (grain de 37 à 62 microns) en uti-  matography on silica gel (37 to 62 micron grain) using

lisant comme solvant un mélange 1 sur 1 d'acétate d'éthyle et d'hexane (pression de 0,7 atm), pour obtenir 19,5 g d'ester phénylméthylique de 1 N-L 2-( 1,1-diméthyléthyléthoxy)-2-oxoéthyll  using a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane (pressure of 0.7 atm) as the solvent, to obtain 19.5 g of phenyl methyl ester of 1NL 2- (1,1-dimethylethylethoxy) - 2-oxoéthyll

N 1 (phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L-proline.  N 1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-proline.

c) Ester phénylméthylique de la 1-lN-(carboxyméthyl)-N-  c) Phenylmethyl ester of 1-lN- (carboxymethyl) -N-

(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyl J-L-proline  (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-L-proline

On dissout de l'ester phénylméthylique de 1-lN-C 2-( 1,1-  The phenylmethyl ester of 1-lN-C 2- (1,1-

diméthyléthoxy)-2-oxoéthyl 3-N l(phénylméthoxy)carbonylj-L-alanyl  dimethylethoxy) -2-oxoethyl-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl] -L-alanyl

-L-proline ( 18 g; 34,3 mmoles) dans 50 ml d'acide trifluoracéti-  L-proline (18 g, 34.3 mmol) in 50 ml of trifluoroacetic acid

que et on laisse reposer à température ambiante pendant une heure et demie On fait évaporer le mélange puis on le filtre dans une  and allowed to stand at room temperature for one hour and a half. The mixture is evaporated and then filtered into a

petite colonne de gel de silice ( 200 g) en utilisant comme sol-  small column of silica gel (200 g) using as sol-

vant un mélange 9,6/0,2/0,2 de chloroforme, de méthanol et  9.6 / 0.2 / 0.2 mixture of chloroform, methanol and

d'acide acétique, pour obtenir 11,4 g de l'ester phénylméthyli-  of acetic acid, to obtain 11.4 g of the phenyl methyl ester.

que de la 1-lN-(carboxyméthyl)-N l(phénylméthoxy)carbonyll-L-  1- (N-carboxymethyl) -N (phenylmethoxy) carbonyl-L-

alanyli-L-proline.alanyli-L-proline.

-27 2540866-27 2540866

d) Ester phénylméthylique de la 1-lN-l 3-(benzoylamino)-  d) phenylmethyl ester of 1-lN-1 3- (benzoylamino) -

2-oxo-4-phénylbutyl-N l(phénylméthoxy)c arbonyll-L-alanyll-L-  2-oxo-4-phenylbutyl-N 1 (phenylmethoxy) arbonyll-L-alanyll-L-

prolineproline

On dissout de l'ester ptiénylméthylique de 1-lN-(carboxy-  P-Methyl methyl ester of 1- (carboxyl)

méthyl)-N E(phénylméthoxy)carbony 13-L-alanyll-L-proline ( 7,0 g; ,0 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec et on refroidit  methyl) -N E (phenylmethoxy) carbonyl 13-L-alanyll-L-proline (7.0 g, 0 mmol) in 50 ml of dry tetrahydrofuran and cooled

la solution dans un bain de glace On ajoute du chlorure d'oxa-  the solution in an ice bath

lyle ( 1,57 ml; 18 mmoles), puis 4 gouttes de diméthylformamide.  lyle (1.57 ml, 18 mmol), then 4 drops of dimethylformamide.

Au bout de 15 minutes, on agite le mélange réactionnel à la tem-  After 15 minutes, the reaction mixture is stirred at room temperature.

pérature ambiante pendant encore une heure On fait évaporer le mélange, on le redissout dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution dans un bain de glace On ajoute cette solution goutte à goutte, en 5 minutes, à une solution refroidie dans la gl-ace de 2-phényl-4(phénylméthyl)-5 ( 4 H)-oxazolone ( 3,96 g; 15,75 mmoles) dans 24 ml de tétrahydrofuranne On ajoute de la triéthylamine ( 2,5 ml; 17,1 mmoles) et on agite le mélange réactionnel à température ambiante pendant une nuit On filtre le mélange pour séparer le chlorhydrate de triéthylamine et on fait évaporer la solution tétrahydrofurannique filtrée et on redissout dans 16 ml de pyridine On ajoute 50 mg de 4-diméthylamino pyridine et on agite la solution à la température  The mixture is evaporated, redissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled in an ice bath. This solution is added dropwise over a period of 5 minutes to a cooled solution in the pH range. 2-phenyl-4 (phenylmethyl) -5 (4H) -oxazolone ace (3.96 g, 15.75 mmol) in 24 ml of tetrahydrofuran Triethylamine (2.5 ml, 17.1 mmol) was added and the reaction mixture is stirred at room temperature overnight. The mixture is filtered to separate the triethylamine hydrochloride and the filtered tetrahydrofuran solution is evaporated and redissolved in 16 ml of pyridine 50 mg of 4-dimethylamino pyridine is added and shaken. the solution to the temperature

ambiante pendant 3 heures On ajoute 16 ml d'acide acétique gla-  room temperature for 3 hours 16 ml of glacial acetic acid

cial et on chauffe le mélange réactionnel à 100 pendant 45 mi-  and the reaction mixture is heated to 100 for 45 minutes.

nutes On refroidit ensuite le mélange réactionnel, on le fait évaporer sous vide, on le dissout dans de l'acétate d'éthyle et on l'extrait avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et de l'acide chlorhydrique dilué Après évaporation, on fait subir à l'extrait dans l'acétate d'éthyle une chromatographie sur gel de silice (grain de 37 à 62 microns) en utilisant comme solvant un mélange 4/6 d'acétate d'éthyle et de benzène, pour  The reaction mixture was then cooled, evaporated in vacuo, dissolved in ethyl acetate and extracted with aqueous sodium bicarbonate solution and dilute hydrochloric acid. After evaporation, The ethyl acetate extract is subjected to chromatography on silica gel (37-62 micron grain) using a 4/6 mixture of ethyl acetate and benzene as solvent.

obtenir 4,9 g d'ester phénylméthylique de 1-IN-C 3-(benzoylamino)-  obtain 4.9 g of phenyl methyl ester of 1-IN-C 3- (benzoylamino)

2-oxo-4-phénylbutyil-N l(phénylméthoxy)carbonyll L-alanyl-L-  2-oxo-4-phenylbutyil-N 1 (phenylmethoxy) carbonyl L-alanyl-L-

proline. Anal calc pour C 40 H 41 N 307 0,42 H 20: C,70,31; N, 6,15; Hf 6, 17  proline. Anal calc for C 40 H 41 N 307 0.42H 2 O: C, 70.31; N, 6.15; Hf 6, 17

Trouvé: C,70,31; N, 6,13; H, 6,08.Found: C, 70.31; N, 6.13; H, 6.08.

28 254 0086628 254 00866

e) Monochlorohydrate de 1 EN-E 3-(benzoylamino)-2 oxo-4 phénylbutyll-Lalanyl 3-L-proline On dissout 1,0 g de l'ester phénylméthylique de la 1 l{ 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N C(phénylméthoxy) carbonyll-Lalanyl-L-proline dans 30 ml d'éthanol absolu et 2,25 ml d'acide chlorhydrique 1 N On ajoute comme catalyseur du palladium sur charbon ( 10 %, 200 mg), et on agite la solution  e) EN-E 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-Lalanyl 3-L-proline monohydrochloride 1.0 g of the phenylmethyl ester of 1 {3- (benzoylamino) -2- oxo-4-phenylbutyll-N C (phenylmethoxy) carbonyl-Lalanyl-L-proline in 30 ml of absolute ethanol and 2.25 ml of 1 N hydrochloric acid. Palladium-on-charcoal (10%, 200 mg) is added as catalyst. ), and the solution is stirred

sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit On sépare le cata-  under a hydrogen atmosphere for one night.

lyseur par filtration et on fait évaporer la solution On réu-  lyser by filtration and the solution is evaporated.

nit le produit brut ( 700 mg} à 300 mg du produit brut provenant d'une réaction antérieure à petite échelle, et on fait passer le tout dans une colonne de "LH-20 " ( 2,5 cm x 38 cm) dans du  nitrate the crude product (700 mg) to 300 mg of the crude product from a small scale anterior reaction, and the whole was passed through a column of "LH-20" (2.5 cm × 38 cm) in

méthanol On rassemble les fractions contenant le produit recher-  methanol The fractions containing the desired product are pooled

ché, on les fait évaporer, on les dissout dans de l'eau et on  they are evaporated, dissolved in water and

les filtre On lyophilise la solution aqueuse limpide pour obte-  The filters are lyophilized to obtain a clear aqueous solution to obtain

nir 800 mg de monochlorhydrate de 1-LN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-  800 mg of 1-LN-1-3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride

4-phénylbutyil-L-alanyll-L-proline; D = 59,6 (c = 1,4,  4-phénylbutyil-L-alanyll-L-proline; D = 59.6 (c = 1.4,

méthanol); p f 98-130 (décomposition).  methanol); 98-130 (decomposition).

CCM (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique  TLC (silica gel, 4: 1: 1 mixture of n-butanol, acetic acid

et d'eau) Rf = 0,44.and water) Rf = 0.44.

Anal calc pour C 25 H 30 N 305 Cl 0,75 H 20:  Anal calc for C 25 H 30 N 305 Cl 0.75H 20:

C, 59,88; H, 6,33; N, 8,38; C 1, 7,07  C, 59.88; H, 6.33; N, 8.38; C 1, 7.07

Trouvé C, 59,82; H, 6,30; N, 8,42; Cl, 6,85,  Found C, 59.82; H, 6.30; N, 8.42; Cl, 6.85,

Exemple 2Example 2

Dichlorhydrate de l-lN-l 7-amino-3-(benzoylamino)-2-  1- [1-N-7-amino-3- (benzoylamino) -2-dihydrochloride)

oxoheptyll-L-alanyl-L-proline a) N 2 -benzoyl-N 6-l(phénylméthoxy) carbonyll-L-lysine  oxoheptyl-L-alanyl-L-proline a) N 2 -benzoyl-N 6-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-lysine

A une solution refroidie dans la glace de N 6 -l(phényl-  To a solution cooled in ice of N 6-1 (phenyl-

méthoxy)carbonyli-L-lysine ( 10,09 g; 36 mmoles) dans de la soude aqueuse (i N, 26 ml) on ajoute simultanément du chlorure de benzoyle ( 5 ml; 43,2 mmoles) et une solution aqueuse de  methoxy) carbonyl-L-lysine (10.09 g, 36 mmol) in aqueous sodium hydroxide (1 N, 26 ml) is added simultaneously benzoyl chloride (5 ml, 43.2 mmol) and an aqueous solution of

soude ( 4 N, 10,8 ml), en cinq-fois, en un total de 30 minutes.  soda (4 N, 10.8 ml), in five-fold, in a total of 30 minutes.

On retire le bain de glace et on poursuit l'agitation pendant encore 1 heure 30 à la température ambiante On extrait ensuite le mélange réactionnel à l'acétate d'éthyle (jeté), on acidifie la liqueur mère aqueuse avec de l'acide chlorhydrique dilué et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On concentre l'extrait dans  The ice bath is removed and stirring is continued for a further hour at room temperature. The reaction mixture is then extracted with ethyl acetate (discarded), the aqueous mother liquor is acidified with hydrochloric acid. diluted and extracted with ethyl acetate. The extract is concentrated in

29 254086629 2540866

l'acétate d'éthyle et on fait cristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 12,9 g de 2-benzoyl-N 6l(phénylméthoxy)carbonyll-L-lysine; p f 110-112   ethyl acetate and the residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give 12.9 g of 2-benzoyl-N-6 (phenylmethoxy) carbonyl-L-lysine; pf 110-112

( 1090 ).(1090).

b) 2-Phényl-4-l 4-lfphénylméthoxy)carbonyllamino butyll -5 ( 4 H)oxazolone  b) 2-Phenyl-4-1,4-phenylmethoxycarbonylamino-butyl-5 (4H) oxazolone

On dissout de la N 2-benzoyl-N 6 l(phénylméthoxy)carbonyll-  N 2 -Benzoyl N 6 (phenylmethoxy) carbonyl

L-lysine ( 11,53 g; 30 mmoles) dans 55 ml de tétrahydrofuranne  L-lysine (11.53 g, 30 mmol) in 55 ml of tetrahydrofuran

et on agite la solution dans un bain de glace A ce mélange réac-  and the solution is stirred in an ice bath to this reaction mixture.

tionnel, on ajoute goutte à goutte une solution de dicyclohexyl-  a dicyclohexyl solution is added dropwise.

carbodiimide ( 6,8 g; 33 mmoles) dans du tétrahydrofuranne, en minutes Au bout d'une heure, on retire le bain de glace et on continue l'agitation à la température ambiante pendant encore 18 heures On sépare la dicyclohexylurée par filtration et on concentre sous vide la solution dans le tétrahydrofuranne On fait cristalliser le résidu dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 9,4 g de 2-phényl-4-l 4l phénylméthoxy)  carbodiimide (6.8 g, 33 mmol) in tetrahydrofuran, in minutes After 1 hour, the ice bath is removed and stirring is continued at room temperature for a further 18 hours The dicyclohexylurea is separated by filtration and The tetrahydrofuran solution is concentrated under vacuum. The residue is crystallized from a mixture of ethyl acetate and hexane to give 9.4 g of 2-phenyl-4-chlorophenylmethoxy.

carbonyljaminoibuty 13-5 ( 4 H)-oxazolone; p f; 72-73 ( 68 ).  carbonyljaminoibuty 13-5 (4H) -oxazolone; p f; 72-73 (68).

c) Ester phénylméthylique de la 1-UN-l 3-(benzoylamino)  c) Phenylmethyl ester of 1-UN-1 3- (benzoylamino)

-7 C(phénylméthoxy)carbonyl aminol-2-oxoheptyi -N (phényl-  7 (phenylmethoxy) carbonylaminol-2-oxoheptyl-N (phenyl)

méthoxy)-carbonyll-L-alanyll-L-proline On dissout dans 20 ml de tétrahydrofuranne, l'ester  methoxy) -carbonyl-L-alanyll-L-proline The ester is dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran

phénylméthylique de la 1-lN-(carboxyméthyl)-N l(phénylméthoxy)-  1- (N-carboxymethyl) -N-phenylmethyl phenylmethyl (phenylmethoxy)

carbonyli-L-alanyll-L-proline ( 2,82 g; 6 mmoles) de l'exemple 1 c), et on agite la solution dans un bain de glace On ajoute du chlorure d'oxalyle ( 0,63 ml; 7,2-mmoles), puis 4 gouttes de diméthylformamide Après avoir agité ce mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 20 mn, on l'agite à la température ambiante pendant encore une heure On chasse les solvants sous vide et on redissout le résidu dans 10 ml de tétrahydrofuranne et on le refroidit dans un bain de glace A cette solution  Carbonyl-L-alanyll-L-proline (2.82 g, 6 mmol) of Example 1 (c), and the solution is stirred in an ice bath. Then 2 drops of dimethylformamide After stirring this reaction mixture in an ice bath for 20 minutes, it is stirred at room temperature for a further hour. The solvents are removed in vacuo and the residue is redissolved in vacuo. 10 ml of tetrahydrofuran and cooled in an ice bath to this solution

agitée froide, on ajoute une solution froide de 2-phényl-4-  stirred cold, add a cold solution of 2-phenyl-4-

l 4-lUphénylméthoxy)carbonyll aminoibutyl -5 ( 4 H)-oxazolone ( 2,2 g;  4-Amphenylmethoxy) carbonylaminoibutyl -5 (4H) -oxazolone (2.2 g;

6 mmoles) dans 14 ml de tétrahydrofuranne, puis de la triéthy-  6 mmol) in 14 ml of tetrahydrofuran, followed by triethyl

lamine ( 0,85 ml; 6 mmoles) On retire le bain de glace et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant  lamine (0.85 ml, 6 mmol) The ice bath is removed and the reaction mixture is stirred at room temperature for 1 hour.

une nuit On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthy-  overnight The triethylhydrochloride is filtered off

lamine qui a précipité et on concentre la liqueur mère sous vide.  laminate which precipitated and concentrated the mother liquor under vacuum.

On redissout ensuite le résidu dans 6 ml de pyridine, on ajoute mg de 4diméthylaminopyridine, et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute ensuite 6 ml d'acide acétique et on chauffe-le mélange réactionnel à 105 pendant 45 minutes On le fait 'ensuite évaporer, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, puis on le lave avec de l'eau, avec de l'acide chlorhydrique dilué, et avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium Après avoir fait évaporer le solvant, on fait subir au produit brut ( 3,8 g) une chromatographie sur 230 g de gel de silice en utilisant pour l'élution un mélange 4:3 d'acétate d'éthyle et d'hexane, puis un mélange 2:1 d'acétate  The residue is then redissolved in 6 ml of pyridine, mg of 4-dimethylaminopyridine is added, and the solution is stirred at room temperature for 3 hours. Then 6 ml of acetic acid are added and the reaction mixture is heated to 105 for 45 minutes. It is then evaporated, taken up in ethyl acetate and then washed with water, with dilute hydrochloric acid, and with an aqueous solution of sodium bicarbonate After evaporation the solvent, the crude product (3.8 g) is subjected to chromatography on 230 g of silica gel, using a 4: 3 mixture of ethyl acetate and hexane to elute, followed by a mixture 2 : 1 acetate

d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 1,8 g d'ester phénylméthyli-  of ethyl and hexane, to obtain 1.8 g of phenyl methyl ester.

que de 1-lN-CL 3-Ebenzoylamino)-7-l phénylméthoxy)carbonyllaminoi  than 1-lN-CL 3-Ebenzoylamino) -7-1-phenylmethoxy) carbonylamino

-2-oxoheptyill-N l(phénylméthoxy)carbonyl J-L-alanyl -L-proline.  2-oxoheptyl-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-L-proline.

d) Dichlorhydrate de 1-lN-l 7-amino-3-(benzoylamino)-2-  d) 1-11N-17-amino-3- (benzoylamino) -2-dihydrochloride

oxoheptyll-L-alanyll-L-prolineoxoheptyll-L-alanyll-L-proline

On dissout l'ester phénylméthylique de la 1-lN-j 3-  The phenyl methyl ester of the

(benzoylamino)-7 (phénylméthoxy)carbonyl amino -2-oxoheptyl-  (benzoylamino) -7 (phenylmethoxy) carbonylamino -2-oxoheptyl-

N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L-proline ( 1,3 g; 1,6 mmole) dans 75 ml d'éthanol et de l'acide chlorhydrique aqueux (i N, 5 ml) On ajoute comme catalyseur du palladium sur  N1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-proline (1.3 g, 1.6 mmol) in 75 ml of ethanol and aqueous hydrochloric acid (1 N, 5 ml). sure

charbon ( 10 %, 450 mg) et on fait subir au mélange une hydrogé-  (10%, 450 mg) and the mixture is hydrogenated

nation à la pression atmosphérique pendant une nuit On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer la solution  at atmospheric pressure overnight The catalyst is filtered off and the solution is evaporated.

sous vide On dissout le résidu dans de l'eau et on le lyophi-  under vacuum The residue is dissolved in water and lyophilized

lise On triture le lyophilisat avec de l'éther pour obtenir  The lyophilizate is triturated with ether to obtain

0,6 g de chlorhydrate de 1-lN-l 7-amino-3-(benzoylamino)-2-oxo-  0.6 g of 1-lN-17-amino-3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride

heptyl -L-alanyll-L-proline; p f 80-155 ; Lci D = 22 50 (c = 1,1, méthanol) Rf 0,09 (gel de silice, mélange 4:1:1 de  heptyl-L-alanyll-L-proline; 80-155; D = 22 50 (c = 1.1, methanol) Rf 0.09 (silica gel, 4: 1: 1 mixture of

n-butanol, d'acide acétique et d'eau).  n-butanol, acetic acid and water).

Anal calc pour C 22 H N O 2 HC 1 1,5 H 20:  Anal calc for C 22 H N O 2 HC 1 1.5 H 20:

22 32 4 5 222 32 4 5 2

C, 49,63; H, 7,00; N, 10,52; C 1, 13,55  C, 49.63; H, 7.00; N, 10.52; C 1, 13.55

Trouvé' C, 49,63; H, 6,82; N, 10,48; Cl, 13,36.  Found: C, 49.63; H, 6.82; N, 10.48; Cl, 13.36.

Exemple 3Example 3

Monochlorhydrate de 1-l N-l 3-(benzoylamino)-2-oxoheptyl I -L-alanyli-Lproline  1-1 N-1-3- (benzoylamino) -2-oxoheptyl I-L-alanyl-L-proline monohydrochloride

31 254086631 2540866

a) N-benzoyl-D,L-norleucine On reprend de la D,L-norleucine ( 39,3 g; 300 mmoles) dans de la soude ( 2 N, 150 ml) et, tout en agitant dans un bain de  a) N-benzoyl-D, L-norleucine D, L-norleucine (39.3 g, 300 mmol) is taken up in sodium hydroxide (2N, 150 ml) and, with stirring in a bath of

glace, on ajoute de la soude ( 2 N, 150 ml) et du chlorure de ben-  ice, soda (2 N, 150 ml) and benzyl chloride are added.

zoyle ( 330 mmoles, 38,3 ml), en 30 minutes, On retire le bain de glace, et au bout d'une heure et demie, on extrait à l 3 éther le mélange réactionnel On acidifie la fraction aqueuse avec de l'acide chlorhydrique 2 N-et on filtre les cristaux pour obtenir  After 30 minutes, the ice-bath was removed (330 mmol, 38.3 ml) and the reaction mixture was extracted with ether (1 hour and a half). The reaction mixture was acidified with water. 2 N hydrochloric acid and the crystals are filtered to obtain

68,9 g de N-benzoyl-D,L-norleucine; p f 131-133 ( 125 ).  68.9 g of N-benzoyl-D, L-norleucine; 131-133 (125).

b) 4-butyl-2-phényl-5 ( 4 H)-oxazolone On reprend de la N-benzoyl-D,Lnorleucine ( 40 g; mmoles) dans 300 ml de tétrahydrofuranne, en agitant dans un bain de glace A ce mélange réactionnel, on ajoute goutte à goutte une solution de dicyclohexylcarbodiimide ( 38,52 g;  b) 4-Butyl-2-phenyl-5 (4H) -oxazolone N-benzoyl-D, Lnorleucine (40 g, mmol) is taken up in 300 ml of tetrahydrofuran, with stirring in an ice bath. A solution of dicyclohexylcarbodiimide (38.52 g;

187 mmoles) dans 195 ml de tétrahydrofuranne, en 15 minutes.  187 mmol) in 195 ml of tetrahydrofuran in 15 minutes.

On retire le bain de glace et on continue l'agitation à la température ambiante pendant encore 18 heures On sépare la  The ice bath is removed and stirring is continued at room temperature for a further 18 hours.

dicyclohexylurée par filtration et on concentre le tétrahydro-  dicyclohexylurea by filtration and concentrate the tetrahydro-

furanne sous vide On purifie le résidu ( 31,7 g) sur de la silice dans un mélange 2:1 d'hexane et d'éther pour obtenir  The residue is purified (31.7 g) on silica in a 2: 1 mixture of hexane and ether to obtain

32,1 g de 4-butyl-2-phényl-5 ( 4 H)-oxazolone.  32.1 g of 4-butyl-2-phenyl-5 (4H) -oxazolone.

c) Ester phénylméthyiique de la 1-lN-l 3-(benzoylamino) -2-oxoheptyll-Nl(phénylméthoxy)carbonyli-L-alanyll-L-proline On refroidit dans un bain de glace une solution d'ester phénylméthylique de 1-lN-(carboxyméthyl)-N l(phénylméthoxy) carbony 13-L-alanyll-L-proline ( 1,41 g; 3 mmoles), provenant de l'exemple 1 (c),dans 10 ml de tétrahydrofuranne Tout en agitant, on ajoute du chlorure d'oxalyle ( 0,32 ml; 3,7 mmoles),  c) 1- (N-Benzoylamino) -2-oxoheptyl-Nl (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-L-proline phenylmethyl ester. A phenylmethyl ester solution is cooled in an ice bath. 1N- (carboxymethyl) -N (phenylmethoxy) carbonyl 13-L-alanyll-L-proline (1.41 g, 3 mmol), from Example 1 (c), in 10 ml of tetrahydrofuran While stirring, oxalyl chloride (0.32 ml, 3.7 mmol) is added,

puis 4 gouttes de diméthylformamide Qn agite le mélange réac-  then 4 drops of dimethylformamide Qn stirred the reaction mixture.

tionnel dans le bain de glace pendant 20 minutes, puis à la température ambiante pendant 1 heure On le fait évaporer sous vide, on le redissout dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on le refroidit dans un bain de glace On ajoute goutte à goutte une solution froide de 4-butyl-2-phényl-5 ( 4 H) -oxazolone ( 0,65 g;  In the ice bath for 20 minutes, then at room temperature for 1 hour, it is evaporated in vacuo, redissolved in 5 ml of tetrahydrofuran and cooled in an ice bath. A cold solution is added dropwise. 4-butyl-2-phenyl-5 (4H) -oxazolone (0.65 g;

3 mmoles) dans 5 ml de tétrahydrofuranne, puis de la triéthyl-  3 mmol) in 5 ml of tetrahydrofuran, followed by triethyl

amine ( 0,43 ml; 3,1 mmoles) On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit Après avoir séparé par filtration le chlorhydrate de triéthylamine, on concentre sous vide la solution dans le tétrahydrofuranne On redissout le résidu dans 3 ml de pyridine, on ajoute 15 mg de 4-diméthylamino pyridine, et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute 3 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange réactionnel à 100   Amine (0.43 mL, 3.1 mmol) The reaction mixture was stirred at room temperature overnight After filtering off the triethylamine hydrochloride, the tetrahydrofuran solution was concentrated in vacuo and the residue was redissolved in 3 mL. pyridine, 15 mg of 4-dimethylamino pyridine is added, and the reaction mixture is stirred at room temperature for 3 hours. 3 ml of acetic acid are added and the reaction mixture is heated to 100.degree.

pendant 40 minutes On le fait ensuite évaporer, on le redis-  for 40 minutes It is then evaporated, redissolved

sout dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de  in ethyl acetate and washed with water, with saturated sodium bicarbonate solution, with

l'acide chlorhydrique dilué, et avec de l'eau Après évapo-  diluted hydrochloric acid, and with water After evapo-

ration, on fait subir au résidu une chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 4:6 d'acétate  The residue is subjected to chromatography on silica gel using a 4: 6 acetate mixture as the solvent.

d'éthyle et de benzène pour obtenir 0,8 g d'ester phénylméthy-  of ethyl and benzene to give 0.8 g of phenylmethyl ester.

lique de 1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxoheptyll-N-L(phénylméthoxy)  1- (3-benzoylamino) -2-oxoheptyl-N-L (phenylmethoxy) lysate

carbonyll-L-alanyll-L-proline.carbonyll-L-alanyll-L-proline.

d) Monochlorhydrate de 1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-  d) 1-IN-1 3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride

heptyll -L-alanyll -L-prolineheptyll -L-alanyll -L-proline

On dissout dans 75 ml d'éthanol de l'ester phénylméthy-  The phenylmethyl ester is dissolved in 75 ml of ethanol.

lique de 1 LN-l 3 (benzoylamino)-2-oxoheptyll -N l(phénylméthoxy) carbonyli-L-alanyli-L-proline ( 0,96 g; 1,5 mmole) On ajoute de l'acide chlorhydrique ( 1 N, 2 ml), puis un catalyseur à base de palladium sur charbon ( 10 %, 200 mg) On agite la solution sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit On sépare le  1-LN-1 (benzoylamino) -2-oxoheptyl-N-phenylmethoxy-carbonyl-L-alanyl-L-proline (0.96 g, 1.5 mmol) was added hydrochloric acid (1N). 2 ml), followed by a palladium-on-charcoal catalyst (10%, 200 mg). The solution is stirred under a hydrogen atmosphere overnight.

catalyseur par filtration, on fait évaporer la solution éthano-  catalyst by filtration, the ethanol solution is evaporated.

lique, et on dissout le résidu dans de l'eau, puis on le lyo-  and dissolve the residue in water, then lyophilize

philise pour obtenir 0,62 g de monochlorhydrate de 1-lN-l 3-  philise to obtain 0.62 g of monohydrochloride of 1-lN-1 3-

(benzoylamino)-2-oxoheptyl 1-L-alanyl-L-proline; p f 86-123 ; Il 3 = 62, 90 (c = 1,05, méthanol) Rf 0,57 (gel de silice, Df  (benzoylamino) -2-oxoheptyl-L-alanyl-L-proline; 86-123; II = 62, 90 (c = 1.05, methanol) Rf 0.57 (silica gel, Df

mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau).  4: 1: 1 mixture of n-butanol, acetic acid and water).

Anal calc pour C 22 H 31 N 305 HC 1 2 H 20: C, 53,85; H, 7,40; N, 8,57; Ci, 7,23  Anal calc for C 22 H 31 N 305 HC 1 2H 20: C, 53.85; H, 7.40; N, 8.57; Ci, 7.23

Trouvé C, 53,85; H, 7,20; N, 8,73; Ci, 7,29.  Found C, 53.85; H, 7.20; N, 8.73; Ci, 7.29.

Exemple 4Example 4

Dichlorhydrate de 1 r N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-  N-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4- dihydrochloride

( 3-pyridinyl)butyll-L-alanyll-L-proline a) Acide 2-(benzoylamino)-3-( 3pyridinyl)-2-propénolque  (3-pyridinyl) butyl-L-alanyll-L-proline a) 2- (benzoylamino) -3- (3-pyridinyl) -2-propenolic acid

On dissout de la 2-phényl-4-( 3-pyridinylméthylène)-5 ( 4 H)-  2-Phenyl-4- (3-pyridinylmethylene) -5 (4H) - is dissolved

oxazolone ( 3 g; 12 mmoles) lvoir Griffith et al, J Org Chem, Vol 29, p 26593 dans 24 ml d'acide acétique et de l'acide chlorhydrique ( 0,5 N; 150 ml) On agite le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante On le fait ensuite évaporer, puis réévaporer à partir d'éthanol absolu On le triture avec du tétrahydrofuranne, on le filtre, et on retriture le solide filtré avec de l'éthanol absolu pour obtenir 2,8 g  oxazolone (3 g, 12 mmol), see Griffith et al., J. Org Chem, Vol 29, p 26593 in 24 ml of acetic acid and hydrochloric acid (0.5 N, 150 ml). overnight at room temperature It is then evaporated and then re-evaporated from absolute ethanol Triturated with tetrahydrofuran, filtered, and the filtered solid is recrystallized with absolute ethanol to obtain 2.8 g.

d'acide 2-(benzoylamino)-3-( 3-pyridinyl)-2-propénoique; p f 215-  2- (benzoylamino) -3- (3-pyridinyl) -2-propenoic acid; p 215-

216 ( 203 ).216 (203).

b) Acide 2-(benzoylamino)-3-( 3-pyridinyl)-2-propanoîque On dissout dans 500 ml d'eau de l'acide 2-(benzoylamino)  b) 2- (Benzoylamino) -3- (3-pyridinyl) -2-propanoic acid 2- (benzoylamino) is dissolved in 500 ml of water

-3-( 3-pyridinyl)-2-propénoique ( 14 g; 46 mmoles) et on l'hydro-  3- (3-pyridinyl) -2-propenoic acid (14 g, 46 mmol) and

gène en utilisant comme catalyseur du palladium sur charbon ( 10 %; 1,8 g) pendant une nuit On sépare le catalyseur par filtration, et on fait évaporer le mélange réactionnel à un petit volume ( 100 ml), puis on le lyophilise pour obtenir 13,1 g de produit On triture le lyophilisat avec un mélange d'éthanol absolu et d'éther et on le filtre pour obtenir 12 g d'acide  Using a palladium-on-charcoal catalyst (10%, 1.8 g) overnight The catalyst was filtered off and the reaction mixture was evaporated to a small volume (100 ml) and freeze-dried to obtain 13.1 g of product The lyophilisate is triturated with a mixture of absolute ethanol and ether and filtered to obtain 12 g of acid

2-(benzoylamino)-3-( 3-pyridinyl)-2-propanoique; p f 99-115 .  2- (benzoylamino) -3- (3-pyridinyl) -2-propanoic acid; 99-115.

c) Ester phénylméthylique de la 1-lN-l 3-(benzoylamino)  c) Phenylmethyl ester of 1-lN-1 3- (benzoylamino)

-2-oxo-4-( 3-pyridinyl)-butyll-N l(phénylméthoxy)carbonyll-L-  2-oxo-4- (3-pyridinyl) -butyl-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-

alanyil-L-proline On dissout dans 20 ml de tétrahydrofuranne l'ester phénylméthylique de 1 lN (carboxyméthyl)-N l(phénylméthoxy) carbonyll-Lalanyl-L-proline ( 6,2 g; 13,1 mmoles), provenant de l'exemple 1 (c), et on agite la solution dans un bain de  Alanyl-L-proline The phenylmethyl ester of 11 (carboxymethyl) -N (phenylmethoxy) carbonyl-Lalanyl-L-proline (6.2 g, 13.1 mmol) was dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran from Example 1 (c), and the solution is stirred in a bath of

glace On ajoute du chlorure d'oxalyle, puis 4 gouttes de di-  ice Oxalyl chloride is added, followed by 4 drops of di-

méthylformamide Après avoir agité ce mélange réactionnel dans un bain de glace pendant 20 minutes, on l'agite à la température ambiante pendant encore une heure On chasse les solvants sous  After stirring this reaction mixture in an ice bath for 20 minutes, it is stirred at room temperature for an additional hour.

vide et on redissout le résidu dans 20 ml de tétrahydrofuranne.  vacuum and redissolved the residue in 20 ml of tetrahydrofuran.

On met en suspension dans 45 ml de tétrahydrofuranne de l'acide 2(benzoylamino)-3-( 3-pyridinyl)-2-propanoque ( 4 g; 13 mmoles),  2 (benzoylamino) -3- (3-pyridinyl) -2-propanoic acid (4 g, 13 mmol) is suspended in 45 ml of tetrahydrofuran,

et tout en agitant dans un bain de glace, on ajoute de la tri-  and while waving in an ice bath, we add

éthylamine ( 1,96 ml; 14 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide  ethylamine (1.96 ml, 14 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide

( 2,96 g; 14 mmoles) On agite le mélange réactionnel à tempé-  (2.96 g, 14 mmol) The reaction mixture is stirred at room temperature.

rature ambiante pendant une nuit On le filtre ensuite, et on fait évaporer le filtrat à siccité On dissout le résidu dans ml de tétrahydrofuranne et on agite la solution dans un bain de glace A cette solution, on ajoute la solution précédente de chlorure d'acide de l'ester phépylméthvlique de la 1-lN-(carboxy- méthyl)-N l(phénylméthoxy)carbony 13 -L-alanyll-L-proline dans ml de tétrahydrofuranne On ajoute de la triéthylamine ( 1,9 ml; 13,6 mmoles), et on agite le mélange réactionnel à la  The mixture is then filtered, and the filtrate is evaporated to dryness. The residue is dissolved in 1 ml of tetrahydrofuran and the solution is stirred in an ice bath. To this solution, the previous solution of acid chloride is added. 1-N- (carboxymethyl) -N1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-proline, phepylmethyl ester in ml of tetrahydrofuran, was added triethylamine (1.9 ml, 13.6 g). mmoles), and the reaction mixture is stirred at room temperature

température ambiante pendant une nuit On le filtre pour élimi-  room temperature overnight. It is filtered to eliminate

ner le chlorhydrate de triéthylamine On fait évaporer le filtrat sous vide, on le redissout dans 15 ml de pyridine, on ajoute  The filtrate is evaporated in vacuo, redissolved in 15 ml of pyridine, added

mg de 4-diméthylamino pyridine, et on agite le mélange réac-  mg of 4-dimethylamino pyridine, and the reaction mixture is stirred

tionnel à la température ambiante pendant 3 heures On ajoute 16 ml d'acide acétique et on chauffe le mélange réactionnel à 100 pendant 45 minutes On le fait ensuite évaporer, on le redissout dans de l'acétate d'éthyle, et on le lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec de l'eau Apres évaporation, on fait subir à l'extrait dans l'acétate d'éthyle  At room temperature for 3 hours 16 ml of acetic acid are added and the reaction mixture is heated at 100 for 45 minutes. It is then evaporated, redissolved in ethyl acetate and washed with water. an aqueous solution of sodium bicarbonate and with water After evaporation, the extract is subjected to ethyl acetate

une chromatographie sur gel de silice, en utilisant de l'acé-  chromatography on silica gel, using acetic acid

tate d'éthyle pour l'élution, pour obtenir 3,3 g d'ester phénylméthylique de 1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-( 3-pyridinyl) butyll-Nl(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyl}-L-proline.  ethyl acetate for elution, to obtain 3.3 g of 1- (3-benzoylamino) -2-oxo-4- (3-pyridinyl) butyll-Nl (phenylmethoxy) carbonyl phenyl methyl ester; L-alanyl} -L-proline.

d) Dichlorhydrate de la 1 N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-  (d) 1 N-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4- dihydrochloride

( 3-pyridinyl)-butyll-L-alanyll-L-proline On dissout dans 75 ml d'éthanol l'ester phénylméthylique obtenu dans la partie (c) ( 2,6 g; 3,84 mmoles), et on ajoute de l'acide chlorhydrique aqueux ( 1 N, 8 ml), puis un catalyseur  (3-Pyridinyl) butyl-L-alanyll-L-proline The phenyl methyl ester obtained in part (c) (2.6 g, 3.84 mmol) is dissolved in 75 ml of ethanol and aqueous hydrochloric acid (1 N, 8 ml), then a catalyst

à base de palladium sur charbon ( 10 %; 0,6 g) Après hydrogé-  palladium on carbon (10%, 0.6 g) After hydrogenation

nation pendant 16 heures, on ajoute 0,5 g supplémentaire de  nation for 16 hours, an additional 0.5 g of

catalyseur et on poursuit l'hydrogénation pendant encore 6 heu-  catalyst and the hydrogenation is continued for a further 6 hours.

res On filtre le mélange, on le fait évaporer et on le réunit à un produit de réaction similaire obtenu par hydrogénation de 0,8 g de l'ester obtenu dans la partie (c) On fait ensuite subir à la substance hydrogénée une chromatographie sur "LH-20 " dans de l'eau pour obtenir le produit homogène On traite une solution aqueuse de cette substance par de l'acide chlorhydrique aqueux ( 1 N, 3 ml) et on lyophilise la solution pour obtenir  The mixture is filtered, evaporated and combined with a similar reaction product obtained by hydrogenation of 0.8 g of the ester obtained in part (c). The hydrogenated substance is then subjected to "LH-20" in water to obtain the homogeneous product An aqueous solution of this substance is treated with aqueous hydrochloric acid (1N, 3 ml) and the solution is lyophilized to obtain

1,0 g de dichlorhydrate de 1-lN-C 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-  1.0 g of 1-IN-3- (benzoylamino) -2-oxo-4- dihydrochloride

( 3-pyridinyl)butyll-L-alanyll-L-proline; p f 120-135 ; 422 = 2 55,5 (c = 1,1, méthanol) Rf 0,11 (gel de silice; D  (3-pyridinyl) butyll-L-alanyll-L-proline; p. 120-135; 422 = 55.5 (c = 1.1, methanol) Rf 0.11 (silica gel;

mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau).  4: 1: 1 mixture of n-butanol, acetic acid and water).

Anal calc pour C 24 H 28 N 405 2 H Cl, 2 H 20:  Anal calc for C 24 H 28 N 405 2 H Cl, 2 H 20:

24 28 4 5 224 28 4 5 2

C, 51,35; H, 5,75; N, 9,98; Cl, 12,63 Trouvé: C, 51,35; H, 5,84 '; N, 9, 96; Cl, 12,84 -  C, 51.35; H, 5.75; N, 9.98; Cl, 12.63 Found: C, 51.35; H, 5.84 '; N, 9, 96; Cl, 12.84 -

Exemple 5Example 5

Monochlorhydrate de l-lN-l 3-(benzoylamino)-4-( 4-hydroxy-  1- (3-Benzoylamino) -4- (4-hydroxy) monohydrochloride

phényl)-2-oxobutyll-L-alanyll-L-proline  phenyl) -2-oxobutyll-L-alanyll-L-proline

a) 2-phényl-4 l 4 Cphénylméthoxy)phényllméthyll-5 ( 4 H)-  a) 2-phenyl-4 (4H) phenylmethoxy) phenylmethyl-5 (4H) -

oxazolone On reprend de la O-benzyl-L-tyrosine ( 11,0 g; 40,5 mmoles  oxazolone O-benzyl-L-tyrosine (11.0 g, 40.5 mmol

dans 81 ml de soude 0,5 N et 81 ml d'eau en agitant énergique-  in 81 ml of 0.5 N sodium hydroxide and 81 ml of water with vigorous stirring.

ment dans un bain de glace Au mélange obtenu on ajoute, en cinq parties égales, un total de 52 ml de chlorure de benzoyle,  In an ice-bath, to the resulting mixture, a total of 52 ml of benzoyl chloride is added in five equal parts.

45 ml de soude IN et 400 ml supplémentaires d'eau, en 25 minutes.  45 ml of 1N sodium hydroxide and another 400 ml of water in 25 minutes.

On retire le bain de glace et on poursuit la réaction pendant 2 heures à la température ambiante On extrait le mélange deux fois à l'acétated'éthyle On filtre la partie aqueuse, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on filtre les cristaux pour obtenir 12,9 g de Nbenzoyl-O-benzyl-L-tyrosine;  The ice bath is removed and the reaction is continued for 2 hours at room temperature. The mixture is extracted twice with ethyl acetate. The aqueous portion is filtered, acidified with 1N hydrochloric acid and filter the crystals to obtain 12.9 g of Nbenzoyl-O-benzyl-L-tyrosine;

p.f 166-168 ( 162 ).mp 166-168 (162).

On reprend cette N-benzoyl-O-benzyl-L-tyrosine ( 12,76 g; mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, en agitant dans un bain de glace Au mélange obtenu, on ajoute goutte à goutte du dicyclohexylcarbodiimide ( 7,7 g; 37, 4 mmoles) dans 18 ml de tétrahydrofuranne Au bout de 20 minutes, on retire le bain  This N-benzoyl-O-benzyl-L-tyrosine (12.76 g, mmol) is taken up in 50 ml of dry tetrahydrofuran, with stirring in an ice bath. To the mixture obtained, dicyclohexylcarbodiimide (7, 7 g; 37.4 mmol) in 18 ml of tetrahydrofuran. After 20 minutes, the bath is removed.

de glace et la réaction se poursuit pendant une nuit à la tem-  of ice and the reaction continues for one night at the

pérature ambiante On sépare la dicyclohexylurée par filtration et on concentre le filtrat à siccité On fait cristalliser le produit brut dans un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir  The dicyclohexylurea was filtered off and the filtrate was concentrated to dryness. The crude product was crystallized from a mixture of ether and hexane to give

,26 g de 2-phényl-4-ll 4-(phénylméthoxy)phényll méthyll-5 ( 4 H)-  26 g of 2-phenyl-4- [4- (phenylmethoxy) phenyl] methyl-5 (4H) -

oxazolone; p f 85-87 ( 83 ).oxazolone; 85-87 (83).

b) Ester phénylméthylique de la 1-lN-l 3-(benzoylamino) -2-oxo-4-l 4(phénylméthoxy)phényllbutyll-N-l(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanyll-Lproline  (b) 1- (3-Benzoylamino) -2-oxo-4-yl (phenylmethoxy) phenylbutyll-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-Lproline phenylmethyl ester

On dissout dans 20 ml de tétrahydrofuranne l'ester phényl-  The phenyl ester is dissolved in 20 ml of tetrahydrofuran.

méthylique de la 1-lN-(carboxyméthyl)-N-l(phénylméthoxy)carbonyll -Lalanyll-L-proline ( 2,82 g; 6 mmoles), provenant de l'exemple  1-N- (carboxymethyl) -N-1 (phenylmethoxy) carbonyl -Lalanyll-L-proline methyl ester (2.82 g, 6 mmol), from the example

2 O 08662 O 0866

1 (c), et on agite la solution dans un bain de glace On ajoute du chlorure d'oxalyle ( 0,63 ml; 7,2 mmoles), puis 4 gouttes de diméthylformamide Apres avoir agité ce mélange réactionnel-dans un bain de glace pendant 20 minutes, on l'agite à la température ambiante pendant encore une heure On chasse les solvants sous vide et on redissout le résidu dans 10 ml de tétrahydrofuranne  1 (c), and the solution is stirred in an ice bath Oxalyl chloride (0.63 ml, 7.2 mmol) and then 4 drops of dimethylformamide are added after stirring this reaction mixture in a bath of water. The mixture is stirred for 20 minutes, stirred at room temperature for a further hour. The solvents are removed in vacuo and the residue is redissolved in 10 ml of tetrahydrofuran.

et on le refroidit dans un bain de glace A cette solution agi-  and it is cooled in an ice bath to this solution.

tée froide, on ajoute une solution froide de 2-phényl-4-  cold solution, add a cold solution of 2-phenyl-4-

ll 4-phénylméthoxy)-phényllméthyll-5 ( 4 H)-oxazolone ( 2,14 g;  4-phenylmethoxy) -phenylmethyl-5 (4H) -oxazolone (2.14 g;

6 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofuranne On ajoute de la tri-  6 mmol) in 40 ml of tetrahydrofuran are added.

éthylamine ( 0,84 ml; 6 mmoles) et on entretient une atmosphère basique tout au long de la réaction en ajoutant les quantités supplémentaires nécessaires de triéthylamine On agite le  ethylamine (0.84 ml, 6 mmol) and a basic atmosphere is maintained throughout the reaction by adding the necessary additional amounts of triethylamine.

mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit.  reaction mixture at room temperature overnight.

Ensuite, on le filtre et on fait évaporer le filtrat et on le  Then it is filtered and the filtrate is evaporated and

redissout dans 7 ml de pyridine On ajoute 30 mg de 4-diméthyl-  redissolved in 7 ml of pyridine 30 mg of 4-dimethyl-

amino pyridine et on agite le mélange réactionnel pendant 3 heu-  amino pyridine and the reaction mixture is stirred for 3 hours.

res à la température ambiante On ajoute 7 ml d'acide acétique  at room temperature 7 ml of acetic acid

et on chauffe le mélange réactionnel à 100 pendant 45 minutes.  and the reaction mixture is heated at 100 for 45 minutes.

On le fait ensuite évaporer, on redissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution saturée de  It is then evaporated, the residue is redissolved in ethyl acetate and washed with a saturated solution of

bicarbonate de sodium et avec de l'acide chlorhydrique dilué.  sodium bicarbonate and with dilute hydrochloric acid.

On fait évaporer l'extrait neutre dans l'acétate d'éthyle et on lui fait subir une chromatographie sur 300 g de gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 6,5:3,5 d'acétate  The neutral extract is evaporated in ethyl acetate and chromatographed on 300 g of silica gel using a 6.5: 3.5 acetate mixture as the solvent.

déthyle et de benzène, 'pour obtenir 2,7 g de l'ester phényl-  and benzene, to give 2.7 g of the phenyl ester.

méthylique de la 1 LN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-l 4-(phényl-  LN-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4- (4- phenyl)

méthoxy)phényl butyll-N l(phénylméthoxy)carbonyll -L-alanyl-  methoxy) phenyl butyll-N 1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-

L-proline.L-proline.

c) Monochlorhydrate de 1-lN-l 3-(benzoylamino)-4-  (c) 1-11N-1 3- (benzoylamino) monohydrochloride

( 4-hydroxyphényl)-2-oxobutyll -L-alanyll -L-proline On dissout l'ester obtenu dans la partie (b) ( 1,8 g;  (4-hydroxyphenyl) -2-oxobutyl-L-alanyll-L-proline The ester obtained in part (b) (1.8 g;

2,26 mmoles) dans 150 ml d'éthanol contenant de l'acide chlor-  2.26 mmol) in 150 ml of ethanol containing chlorinated

hydrique aqueux ( 1 N; 3,5 ml) -On ajoute du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 500 mg) et on agite la solution sous atmosphère d'hydrogène pendant une nuit On fait ensuite évaporer la solution, on dissout le résidu dans de l'eau et on  Aqueous water (1 N, 3.5 ml) is added palladium on charcoal as catalyst (10%, 500 mg) and the solution is stirred under a hydrogen atmosphere overnight The solution is then evaporated, dissolved residue in water and one

lyophilise pour obtenir le monochlorhydrate de la l-lN-43-(benzoyl-  lyophilized to give the monohydrochloride of 1-IN-43- (benzoyl)

amino)-4-( 4-hydroxyphényl-2-oxobutyll-L-alanyll -L-proline; p.f 118 p 152 l 22 = _ 63,1 (c = 1,07, méthanol) Rf 0,47 (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide  amino) -4- (4-hydroxyphenyl-2-oxobutyl-L-alanyl-L-proline; mp 118, 152, 22 = 63.1 (c = 1.07, methanol) Rf 0.47 (silica gel) , 4: 1: 1 mixture of n-butanol, acid

acétique et d'eau).acetic and water).

Anal calc pour C 25 H 29 N 306 HC 1, H 20:  Anal calc for C 25 H 29 N 306 HC 1, H 20:

29 3 G 229 3 G 2

* C, 57,42; H, 6,16; N, 8,04; Cl, 6,78C, 57.42; H, 6.16; N, 8.04; Cl, 6.78

Trouvé: C, 57,42; H, 6,03; N, 8,04; Cl, 7,11.  Found: C, 57.42; H, 6.03; N, 8.04; Cl, 7.11.

Exemples 6 à 62 En suivant le mode opératoire des exemples 1 à 3 et 5, on traite l'ester de peptide représenté dans la colonne I ci-dessous pour obtenir l'ester carboxyméthylique de peptide représenté dans la colonne II ci-dessous La transformation de cet ester en son chlorure d'acide, et une nouvelle réaction avec l'oxazolone de la colonne III ci-dessous, donnent comme  Examples 6 to 62 Following the procedure of Examples 1 to 3 and 5, the peptide ester shown in column I below was treated to obtain the carboxymethyl peptide ester shown in column II below. of this ester to its acid chloride, and a further reaction with the oxazolone of column III below, give as

produit l'ester N-protégé de la colonne IV ci-dessous L'éli-  produces the N-protected ester of column IV below.

mination du groupement protecteur de l'azote et du groupement ester donne le produit final de la colonne V ci-dessous dans  of the nitrogen protecting group and the ester group gives the final product of column V below in

lequel R 6 est un atome d'hydrogène.  which R 6 is a hydrogen atom.

Col I R 1 O i IlCol I R 1 O i He

H 2 N-CH-C-XH 2 N-CH-C-X

(<) Col II R O t 1 11(<) Col II R O t 1 11

HO-C-CH -N-CH-C-XHO-C-CH-N-CH-C-X

z I2 (L)z I2 (L)

C-O-CHC-O-CH

Il O Col III NHe O Col III N

R -C C-R 3R -C C-R 3

O 1 C=OO 1 C = O

O =OO = O

1 IV1 IV

0 R 1 O0 R 1 O

il 1 il -he 1 he -

R -CH-C-CH -N-CH-C-XR -CH-C-CH-N-CH-C-X

3- 23- 2

1 (L)1 (L)

NH 1NH 1

1 C-0-CH1 C-0-CH

C=O IlC = O He

1 O1 O

Co D R col VCo D R V-neck

0 R O0 R O

il 1 Il R 3-CH-C-CH 2-NH-Cli-C-Xit 1 R 3 -CH-C-CH 2 -NH-Cl-C-X

1 (L)1 (L)

NH C=O R 2 R x R' 3 - R' Fxemple CE > 2 cie-  NH C = O R 2 R x R '3 - R' example CE> 2 cie-

6 H C -6 H C -

2 - CH 2- H-2 - CH 2- H-

7 Hàc-7 Hàc-

r-3 Ln 4 % c> 1r-3 Ln 4% c> 1

00 100 1

ol o. onol o. we

-? ,, 2- ,, 2

H ôc (CH) 3 3H ôc (CH) 3 3

-N COOCH-N COOCH

L) 21 OL) 21 O

-H-H

ExempleExample

R 1R 1

R 3 ' 'R 3 ''

XX

CH 2- (D-PCH 2- (D-P

H-àHa

L) 2L) 2

HH

S-CH 2-(DS-CH 2- (D

-il - -CLîoc)c (CH 3 3 Hit - -CLloc) c (CH 3 3 H

(CH 2)2-(CH 2) 2-

OECH 2-OECH 2-

CH 2-CH 2-

aat

r 3 C-r 3 C-

ci 3 CH 2 c-3 CH 2 c

a- CDa- CD

00 -CH 2-00 -CH 2-

CH 2-CH 2-

(CH 2)2-(CH 2) 2-

Nb O.D 9 % c> CD CN Cpt NNb O.D 9% c> CN CN Cpt N

CH 2-CH 2-

H %O %O oe 1 IC> 1 -* tn cm H (II)lH% O% O oe 1 IC> 1 - * tn cm H (II) l

(D 2 Moez) 11 N-(D 2 Moez) 11 N-

z Hz-(Dz Hz- (D

-ZD 9 H-ZD 9 H

ú 1. -Z -â J (z RD) -DCH ETú 1. -Z -â J (z RD) -DCH AND

-0 ú 11 TT-0 ú 11 TT

1 la aldtuvx H 1 f "W H1 aldtuvx H 1 f "W H

JH 40 DJH 40 D

zu xzu x

arc, -bow, -

% O NO Co 11-r tn IN H M)% O NO Co 11-r tn IN H M)

HDWD N-HDWD N-

s s t i HD-(Ds s t i HD- (D

-DE: H 9 T-DE: H 9 T

H (II)H (II)

(Djilooo N-(Djilooo N-

0 O0 O

t HD-L Jt HD-L J

J HD 00J HD 00

J (z HD)-DEH si -N ('l) HJ (z HD) -DEH if -N ('l) H

(P 2 M(P 2 M

0 a0 a

úHD OúHD O

-Z'(z HD)JOO EH-Z '(z HD) JOO EH

J HD OJ HD O

mii -3 EH 1 il alduiaxg z E x NO %O oe 4 D 1 lr in CU H j, HDO a J (z HD) -<D -Dc H H (Di H il H  mii -3 EH 1 he alduiaxg z E x NO% O oe 4 D 1 lr in CU H j, HDO a J (z HD) - <D -Dc H H (Di H il H

j H 'i ft-j

s s L-J DEH el -0 'q -z HD-js s L-J DEH el -0 'q -z HD-j

--0 DúH--0 DúH

aldtuax 2 l x E Id 9 - - ilaldtuax 2 l x E Id 9 - - it

ExempleExample

R 1 a 2 R 3 - X r-il coo CHî-â HR 1 to 2 R 3 - X is CHI-H

If 00-CH 2-If 00-CH 2-

H COH C,H COH C,

e 2 2e 2 2

CH 2-CH 2-

-NH-CH-COOCH-NH-CH-COOCH

là.) CH 2there.) CH 2

CH(C H 3)2CH (C H 3) 2

H 3 C -H 3 C -

H 3 C-H 3 C-

0 O0 O

, ocà -COOCH Fn 2 (D M (L), where -COOCH Fn 2 (D M (L)

22 H 5 C 2-22 H 5 C 2-

H 3.c r'.3 Ln it- c> 1 oe 1 CN o. -3  H 3.c r'.3 Ln itc> 1 oe 1 CN o. -3

s LT 1 -s LT 1 -

NO 1 Co C) %r Ln (y VI H Co-)j HDOOD -) 1  NO 1 Co C)% r Ln (y VI H Co-) y HDOOD -) 1

%, m-%, n

00 J HD-0 -U00 J HD-0 -U

-DúH -a EJ (ri) H (Di HDWD D H -C (az H)-DúH -DEH n :r H (Di H q 0 - x ez> 5 H úId  -DuH -a EJ (ri) H (Di HDWD D H -C (az H) -DuH -DEH n: r H (Di H q 0 - x ez> 5 H úId

-DúH CE-DúH CE

l la aldmax SEl the aldmax SE

J RD OJ RD O

IL-11 z la NO % O Co CD %r W% Cu HIL-11 z NO% O Co CD% r W% Cu H

Qi m-Qi n

s')s')

( 11) H(11) H

pi Hzoe D 1 1 M T -to(z HD) -00 -0 EH E D% J (z HD) - e H ( 1)  pi Hzoe D 1 1 M T -to (z HD) -00 -0 EH E D% J (z HD) - e H (1)

(D HDOOD(D HDOOD

uz- -CO tquz- -CO tq

-Z RD-C-Z RD-C

-0 úm LZ ( 11) il-0 úm LZ (11) it

c(EHD) Dôoa tq-c (EHD) Dôoa tq-

s x -C(z HD) -(D D Ea 1 aldmaxg ' E zla Exemp le, R 1 R 2 R 3 x -N H  ## EQU1 ##

1 (CH 2)-31 (CH 2) -3

Hic-Hic-

H 3 cs iD-CHîIH 3 cs iD-CHII

-141 OOCH-141 OOCH

mî 2 Hm 2 H

31 H 3 -31 H 3 -

j- -J 1 'i s F-F-1

col c H 2-collar c H 2-

H 5 C 2-H 5 C 2-

H'c- -M,:::co Oc H"-e H M -MH'c- -M, ::: co Oc H "-e H M -M

CO O CH 5CO O CH 5

HH

c H 2-c H 2-

% O %O Co CD Ir LA CY H% O% O Co CD Ir LA CY H

E (i)2L-E (i) 2L-

( 05 HOOO m-(05 HOOO n

j z RN-lî ORN-11 O

-C (DE 14)-NH-D/-C (DE 14) -NH-D /

NHNH

-Z HD_ 5-Z HD_ 5

z m HD_jô EBD -CO fi úE H CO'j Hzoo D  z m HD_jô EBD -CO fi úE H CO'j Hzoo D

JHD-(DJHD- (D

JHO -\ 00 z Id -DúHJHO - \ 00 z Id -DúH

J D 9 HJ D 9 H

SE XD _e H 1 la ald Luaxa x %Q Co c> 1 Ir tn, M (O juzo 1 oleb- H  SE XD _e H 1 ald Luaxa x% Q Co c> 1 Ir tn, M (O juzo 1 oleb-H

ODH- 9ODH-9

ODEH-00ODEH-00

-Z (z RD) - 00 -OZ H-eOD z H-C-Z (z RD) - 00 -OZ H-eOD z H-C

-Z RDQ-Z RDQ

( 0,4 x) m Dm il H-(0.4 x) m Dm il H-

-ZHD-(D-ZHD- (D

LC 1 aldmexa la ú'd LD,LC 1 aldmexa the ú'd LD,

(II) B(II) B

( 0-)j H 1 8 s x(0-) d H 1 8 s x

ExempleExample

R 1 R 2 R 3 X rno H CH - 2R 1 R 2 R 3 X rno H CH - 2

CH 2-CH 2-

41 N H 2 c-41 N H 2 c-

N f CH 2On u c e-'N f CH 2On u c e- '

Q(CH 2)3-Q (CH 2) 3-

HàC-S-(H 2 C) 2-HAC-S- (H 2 C) 2-

-N COOC" 2- 5-N COOC "2- 5

H M.) Ln 9- c> Co 0 % 0 %H M.) Ln 9- c> Co 0% 0%

N 7 î H 2 C-N 7 H 2 C-

-i I H-i I H

FS - 1 CH 2FS - 1 CH 2

% O NO C> -r t A (M H ( 1) Di HDWD i U- s s L j (.1 H  % O NO C> -r t A (M H (1) Di HDWD i U s s L j (.1 H

p-e woea -n N-p-e woea -n N-

u H NUS r -cu H NUS r -c

-D N-D N

coz,,j-r-%\ \j JUD-60 orne -DúH st? -.(à -0 úm 1-1 Ln H  coz ,, j-r -% \ \ j JUD-60 adorns -DúH st? - at -0 úm 1-1 Ln H

Oú a j -Where is j -

ffl-Jo -D - -C ( 0,H) -rm-3 -a E H 'lu ci, aldmexa un cil x % O NO oe c> %r tn 1 tu ' z HDO z RD,  ## STR2 ## wherein R 1 is a compound of the formula ## STR1 ##

z ( 1) 1.z (1) 1.

(O- HOWD-HD-uti-(O- HOWD-HD-use

z (E HO)HO z 1 RD, (II)l CRD VI) 1z (E HO) HO z 1 RD, (II) l CRD VI) 1

(D z HMO>HZ)-Hx-(D z HMO> HZ) -Hx-

HDOOD-r HD-Hm-HDOOD-r HD-Hm-

xx

-Z 05 H-Z 05 H

6 P et, U, 9 p aldmaxa -CD 1 -00 ZE6 P and, U, 9 p aldmaxa-CD 1 -00 ZE

-DZH 40--DZH 40-

-0 t q-0 t q

-Dú H '-Dú H '

Tla CN U'i -Zlia O 1 1 1 I-J "H -P( z RD) -"D j Ho-no CE  Tla CN U'i -Zlia O 1 1 1 I-J "H -P (z RD) -" D j Ho-no CE

ExempleExample

R 1 R 2 R 3 X M 2-R 1 R 2 R 3 X M 2-

H 3 c-H 3 c-

-NH-CH-COOCH 2-(D-NH-CH-COOCH 2- (D

1 (L) CH 21 (L) CH 2

OCH 2-P)OCH 2-P)

OCH 2 QOCH 2 Q

Ln wLn w

e-CH 2-e-CH 2-

51 H C51H C

-"H-CH-COOCH- "H-CH-COOCH

1 (L) 2 O1 (L) 2 O

CH -j 1 O e HCH -j 1 O e H

roi CH 2-King CH 2-

NNOT

-NH-CH-COOCH 2 Q-NH-CH-COOCH 2 Q

1 (L) C Hlu 1 M1 (L) C Hlu 1M

CH 2 OCH 2 O

i%) %A -t- c> oe 0 % 1 % O %O 1 Co 1 do %r Ln Cl z il z z  i%)% A% 0% 1% O% O 1 Co 1 do% r Ln Cl z z z

HM-D ( H)HM-D (H)

z (II)z (II)

"-D HDWD-HD-14 U"-D HDWD-HD-14 U

-C -z HD-e -DúH z ONHM ú Z. eDHR ( HD  -C -z HD-e -DuH z ONHM ú Z. eDHR (HD

HN ( 11) 1HN (11) 1

Q z HOWD-HO-Htq-Q z HOWD-HO-Htq-

HD-S z HD (II)lHD-S z HD (II) l

/R_z noo OZ-MO-Htq-/ R_z noo OZ-MO-Htq-

\c z 9 t, z 9 HOOD Hiq ( RD) z (II)l 1  \ c z 9 t, z 9 HOOD Hiq (RD) z (II) l 1

Q HOWD-HD-Utq-Q HOWD-HD-Utq-

-Z HZ-CD-Z HZ-CD

J HD-(PJ HD- (P

J DEH -D H t's -D H -S ( 2 i 1) -:)úII -a-ldui:Dxg T Id x z Id NO NO Co C> -r an CM úRD H C' z  J DEH -D H t's -D H -S (2 i 1) - :) úII -a-ldui: Dxg T Id x z Id NO NO Co C -r an CM úRD H C 'z

( HO), -(HO), -

-0 H-0 H

-:)tir --:)shoot -

6 ç es6 ç es

-ZHD--ZHD-

f Ln LO -Z Ho- -0 úH LS aldtuexa za E x Id m iiô s z 1  f Ln LO -Z Ho- -0 úH LS aldtuexa za E x Id m iiô s z 1

m Z-D-0-RO-0 ti-m Z-D-0-RO-0 ti

ilhe

0 O0 O

E( c RD) RD HE (c RD) RD H

1 ( 7)1 (7)

9 H z O-D-O-Ho O-o a-9 H z O-D-O-Ho O-o a-

il 1 ilhe 1 he

0 O0 O

S SS S

9 z y ( 11) H9 z y (11) H

H D-D-0-HD-0-0 n-H D-D-0-HD-0-0 n-

11 Il11 He

0 O0 O

%O %O, Co -r tn Cu -Zno (D -(De H)-DúH H VI)1  % O% O, Co-r tn Cu -Zno (D - (From H) -DuH H VI) 1

CO>D-Oinz-O-Z) -x-CO> D-Oinz-O-Z) -x-

*Il Il 0 O u* He It 0 O u

-Z M<O'ID-Z M <O'ID

-(D 1 -0 E a ti ú ú z ( 1)- (D 1 -0 E a t i u z (1)

( HD) D-D-0 HD-0-0(HD) D-D-0 HD-0-0

il Il j (em)he He j (em)

0 O L 1)0 O L 1)

aldmexa x úIdaldmexa x úId

1 071 07

On élimine, dans la dernière étape de la synthèse, les groupements protecteurs R 1 des exemples 20, 36 à 39 et 41, les  In the last step of the synthesis, the protective groups R 1 of Examples 20, 36 to 39 and 41 are eliminated.

groupements protecteurs R 3 des exemples 43 et 44, et les groupe-  protecting groups R 3 of Examples 43 and 44, and the groups

ments protecteurs R 5 des exemples 49, 50 et 52 à 55 On n'éli-  protective elements R 5 of Examples 49, 50 and 52 to 55

mine pas les groupements ester R 6 des exemples 57 à 62.  does not mine the R 6 ester groups of Examples 57 to 62.

Exemple 63Example 63

Monochlorhydrate de 1-UN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-  1-UN-1 (S) -3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride

4-phénylbutyli-L-alanyll-L-proline a) Bromhydrate de ( 53-amino-1-chloro4-phényl-2-butanone On dissout 51,4 g de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-l 3-chloro-2-oxo-l(phénylméthyl)propyll-carbamique dans un mélange de 252 ml d'acide acétique et d'acide bromhydrique dans  4-phenylbutyl-L-alanyl-L-proline a) (53-Amino-1-chloro-4-phenyl-2-butanone hydrobromide 51.4 g of the (S) -l 3 phenylmethyl ester are dissolved -chloro-2-oxo-1 (phenylmethyl) propyll-carbamic acid in a mixture of 252 ml of acetic acid and hydrobromic acid in

de l'acide acétique ( 3,45 N; 348 ml), et on maintient la solu-  acetic acid (3.45 N, 348 ml), and the solution is maintained

tion à la température ambiante pendant 1 heure et demie On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on le fait précipiter avec de l'éther pour obtenir 36,6 g du bromhydrate de la (S)-3-amino-1-chloro-4phényl-2-butanone; p f ( 175 )  The reaction mixture is then concentrated under vacuum and precipitated with ether to give 36.6 g of the (S) -3-amino-1-chlorohydrobromide. 4phényl-2-butanone; p f (175)

177-179 177-179

b) (S)-N l 3-chloro-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyll-benzamide  b) (S) -N 1 3-chloro-2-oxo-1- (phenylmethyl) propylbenzamide

On met du bromhydrate de (S)-3-amino-1-chloro-4-phényl-  (S) -3-Amino-1-chloro-4-phenyl-hydrobromide is used.

2-butanone ( 36,3 g; 130,3 mmoles) en suspension dans 520 ml de tétrahydrofuranne sec et 18,2 ml de triéthylamine ( 130,3 mmoles) en agitant pendant 10 minutes On place ensuite le mélange dans un bain de glace et on ajoute 15,2 ml de chlorure de benzoyle, puis 10,95 g de bicarbonate de sodium Au bout de 5 minutes, on retire le bain de glace et on maintient le mélange réactionnel  2-butanone (36.3 g, 130.3 mmol) in suspension in 520 ml of dry tetrahydrofuran and 18.2 ml of triethylamine (130.3 mmol) with stirring for 10 minutes The mixture is then placed in an ice bath and 15.2 ml of benzoyl chloride and then 10.95 g of sodium bicarbonate are added. After 5 minutes, the ice bath is removed and the reaction mixture is maintained.

à la température ambiante pendant une heure et demie On concen-  at room temperature for one and a half hours.

tre ensuite le mélange réactionnel sous vide et on reprend le résidu dans 1 1 de méthanol aqueux ( 10 % d'eau) On recueille le précipité, on le filtre et on le lave avec du méthanol pour obtenir 25,3 g de (S)-N-l 3chloro-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyl -benzamide; p f ( 160 ) 170-172 (décomposition);  The reaction mixture is then added under vacuum and the residue is taken up in 1 l of aqueous methanol (10% of water). The precipitate is collected, filtered and washed with methanol to obtain 25.3 g of (S) 3-chloro-2-oxo-1- (phenylmethyl) propyl-benzamide; p (160) 170-172 (decomposition);

llD 3 = 129 (c = 1,7, diméthylformamide).  11D 3 = 129 (c = 1.7, dimethylformamide).

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN-l(S)-3-(benzoyl-  c) 1,1-Dimethyl-1-1N-1 (S) -3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-analyll-L-proline  amino) -2-oxo-4-phénylbutyll-L-analyll-L-proline

On mélange dans 50 ml de diméthylformamide, sous atmo-  It is mixed in 50 ml of dimethylformamide, under atmospheric

sphère d'argon, à la température ambiante, en agitant pendant une nuit, de l'ester 1,1-diméthyléthylique de L-alanyl-L-proline ( 2,42 g; 10 mmoles), 840 mg de bicarbonate de sodium et 3,01 g de (S)-N-E 3-chloro-2- oxo-1 l-(phénylméthyl)propyljbenzamide On concentre ensuite le mélange réactionnel sous vide à environ la moitié de son volume d'origine et on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle puis on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium pour obtenir 2,25 g de produit brut On reprend cette substance dans un mélange 95:5 d'acétate d'éthyle et de méthanol, on le fait passer dans une colonne de 135 g de  argon sphere, at room temperature, with stirring overnight, L-alanyl-L-proline 1,1-dimethylethyl ester (2.42 g, 10 mmol), 840 mg sodium bicarbonate and 3.01 g of (S) -NE 3-chloro-2-oxo-1- (phenylmethyl) propyl] benzamide The reaction mixture is then concentrated in vacuo to about one-half of its original volume and the residue is taken up in vacuo. ethyl acetate and then washed with a saturated solution of sodium bicarbonate to obtain 2.25 g of crude product. This material is taken up in a 95: 5 mixture of ethyl acetate and methanol. pass in a column of 135 g of

gel de silice et on élue avec un mélange 95:5 d'acétate d'éthy-  silica gel and eluted with a 95: 5 mixture of ethyl acetate

le et de méthanol pour obtenir 860 mg d'ester 1,1-diméthyléthyli-  and methanol to obtain 860 mg of 1,1-dimethylethyl ester.

que de 1 l l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll -Lproline.  than 1L (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-L-alanylllLoline.

d) Monochlorhydrate de la 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-  d) 1-IN-1 (S) -3- (benzoylamino) -2-monohydrochloride

oxo-4-phénylbutyl J-L-alanyll-L-proline On dissout de l'ester 1,1diméthyléthylique de la  oxo-4-phenylbutyl-L-alanyll-L-proline The 1,1-dimethylethyl ester of the

1-l N l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-  1- (N) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-L-

proline ( 740 mg; 1,46 mmole) dans une solution d'acide chlor-  proline (740 mg, 1.46 mmol) in a solution of

hydrique dans de l'acide acétique ( 1,5 N; 10 ml), et on main-  water in acetic acid (1.5 N, 10 ml), and

tient la solution à la température ambiante pendant 30 minutes.  hold the solution at room temperature for 30 minutes.

On la concentre ensuite, on reprend le résidu dans de l'eau, on filtre et on lyophilise pour obtenir 600 mg du monochlorhydrate de la 1-LN-p S)-3(benzoylamino)-2-oxo-4-phényibutyll-L-alanyl  It is then concentrated, the residue is taken up in water, filtered and lyophilized to give 600 mg of 1-LN-pS-3 (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L monohydrochloride. alanyl

-L-proline; p f 83-163 ; l -25 109 (c = 1,04, méthanol).  -L-proline; 83-163; (c = 1.04, methanol).

Rf 0,t 6 (gel de silice; mélange 4:1:1 de butanol, d'acide acé-  Rf 0, t 6 (silica gel, 4: 1: 1 mixture of butanol, acetic acid,

ff

tique et d'eau).tick and water).

Anal calc pour C 25 H 29 N 305 H Cl 1,65 H 20: C, 57,99; H-r 6,48; N, 8, 12; Cl, 6,85  Anal calc for C 25 H 29 N 305 H Cl 1.65H 20: C, 57.99; H, 6.48; N, 8, 12; Cl, 6.85

Trouvé: C, 57,99; H, 6,39; N, 8,09; Cl, 6,95.  Found: C, 57.99; H, 6.39; N, 8.09; Cl, 6.95.

Exemple 64Example 64

Dichlorhydrate de (S)-i-lN 2 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-  (S) -i-1N 2 3- (benzoylamino) -2-oxo-4- dihydrochloride

phénylbutyll-L-lysyll-L-prolinephénylbutyll-L-lysyll-L-proline

a) Ester 1,i-diméthyléthylique de la 1-lN 6-C( 1,1-dimé-  a) 1- (1-Dimethylethyl) -1-dimethylethyl ester

thyléthoxy)carbonyll-N 2 l (phénylméthoxy)carbonyll-L-lysyl}-L-  thylethoxy) carbonyl-N 2 1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-lysyl} -L-

proline On reprend dans 25 ml de diméthylformamide 9,51 g de N 6-l( 1,1diméthyléthoxy)carbonyll-N 2 l(phénylméthoxy)carbonyll -L-lysine et 3,825 g d'hydroxybenzotriazole, en agitant dans un bain de glace sous atmosphère d'argon Au produit résultant, on ajoute 4,49 g d'ester 1,1diméthyléthylique de L-proline, puis 2,2 ml de N,N'-diisopropyléthylamine et 5,15 g de dicyclohexyl- carbodiimide Au bout de 15 minutes, on retire le bain de glace et on laisse-la réaction se poursuivre pendant 6 heures 1/2 à la température ambiante On chasse le diméthylformamide sous vide On reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on sépare la dicyclohexylurée par filtration On lave le filtrat avec une solution de bisulfate de potassium à 10 % et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit neutre On purifie le produit brut ( 13,26 g) dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 13,0 g de l'ester 1,1diméthyléthylique de la 1-lN 6-l( 1,1-diméthyléthoxy)carbonyll  25 g of dimethylformamide (9.51 g) of N 6-1 (1,1-dimethylethoxy) carbonyl-N 2 (phenylmethoxy) carbonyl-L-lysine and 3.825 g of hydroxybenzotriazole are taken up in stirring in an ice-bath. Argon atmosphere To the resulting product was added 4.49 g of L-proline 1,1-dimethylethyl ester, followed by 2.2 ml of N, N'-diisopropylethylamine and 5.15 g of dicyclohexylcarbodiimide. The ice bath is removed and the reaction is allowed to proceed for 6 1/2 hours at room temperature. The dimethylformamide is removed in vacuo. The residue is taken up in ethyl acetate and the dicyclohexylurea is separated off. Filtration The filtrate was washed with 10% potassium bisulfate solution and saturated sodium bicarbonate solution until it was neutral. The crude product (13.26 g) was purified in a column of silica, eluting with a 2: 1 mixture of ethyl acetate and hexane, to obtain 13.0 g. 1-1N-6-l (1,1-dimethylethoxy) carbonyl 1,1-dimethylethyl ester

-N 2 l(phénylméthoxy)carbonyll-L-lysyll-L-proline.  N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-lysyl-L-proline.

b) Ester 1,l-diméthyléthylique de la (S)-i-lN 2-' 3-(benzoylamino)-2-oxo4-phénylbutyll-N 6-l( 1,1-diméthyléthoxy) carbonyll-L-lysyll-L-proline On réduit l'ester obtenu dans la partie (a) dans de l'éthanol avec du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10-%) pour obtenir 3,99 g d'ester 1,1-diméthyléthylique de 1-lN 6-l 1,1-diméthyléthoxy)-carbonyl-Llysyll-L-proline On reprend cette substance dans 40 ml de diméthylformamide et on traite par 3,01 g de (S)-N-l 3-chloro-2-oxo-1(phénylméthyl)propy benzamide, provenant de l'exemple 63 (b), et par 840 mg de bicarbonate de sodium Après avoir agité pendant 18 heures à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium On purifie le produit brut ( 7,0 g) dans une colonne de gel de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle contenant l % de méthanol, pour obtenir 1,7 g de l'ester 1,1- diméthyléthylique de la  b) (S) -1H-2- [3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenyl-butyl] -N-1 (1,1-dimethylethoxy) -carbonyl-L-lysyl-1-L, 1-dimethylethyl ester The ester obtained in part (a) was reduced in ethanol with palladium on charcoal catalyst (10%) to obtain 3.99 g of 1,1-dimethylethyl ester of 1-lN 6. 1,1-dimethylethoxy) -carbonyl-Llysyll-L-proline This substance is taken up in 40 ml of dimethylformamide and treated with 3.01 g of (S) -Nl 3-chloro-2-oxo-1 (phenylmethyl). propylbenzamide, from Example 63 (b), and 840 mg sodium bicarbonate. After stirring for 18 hours at room temperature, the reaction mixture is concentrated in vacuo, taken up in d The crude product (7.0 g) is purified in a silica gel column, eluting with ethyl acetate containing 1% methanol, to prepare the crude product (7.0 g) in a column of silica gel. obtain 1.7 g of the 1,1-dimeth ester methyl chloride

(S)-1-lN 2 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll -'N 6 l( 1,1-  (S) -1-1N 2 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll -N 6 1 (1,1-

diméthyléthoxy)carbonyll-L-lysyl 3-L-proline.  dimethylethoxy) carbonyl-L-lysyl 3-L-proline.

25408662540866

c) Dichlorhydrate de la (S) lig N 2 l 3-(benzoylamino)-2-oxo -4phénylbutyl 3-L-lysyll-L-proline  c) (S) N 2 L 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-3-L-lysyl-L-proline dihydrochloride

On traite l'ester obtenu dans la partie (b) ( 1,6-g) pen-  The ester obtained in part (b) (1.6 g)

dant 30 minutes à la température ambiante, par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 1-,5 N et d'acide acétique, on  30 minutes at room temperature, with 20 ml of a mixture of 1-5 N hydrochloric acid and acetic acid,

concentre à siccité, et on triture avec de l'éther jusqu'à ob-  concentrated to dryness, and triturated with ether until

tenir un solide, pour avoir 1,37 g de produit brut On reprend ce produit dans de l'eau, on le filtre sur "Millipore", et on lyophilise pour obtenir 1,28 g de produit On procède à une nouvelle purification dans une colonne de "LH 20 " dans de l'eau  hold a solid, to have 1.37 g of crude product This product is taken up in water, filtered on "Millipore", and lyophilized to obtain 1.28 g of product is carried out a new purification in a column of "LH 20" in water

pour obtenir 740 mg du dichlorhydrate de la (S)-1-lN 2-l 3-  to obtain 740 mg of (S) -1-NR 2 -I 3-dihydrochloride

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-lysyll-L-proline; p f.  (Benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-L-lysyll-L-proline; p f.

-180 ;l 25 = 84,8 (c = 1,05, méthanol) Rf 0,61 (trace D =f à 0,9) (gel de silice, mélange 60:40:20 de chloroforme, de  -180; 1 = 84.8 (c = 1.05, methanol) Rf 0.61 (trace D = f at 0.9) (silica gel, 60:40:20 mixture of chloroform,

méthanol et d'acide acétique à 38 %).  methanol and 38% acetic acid).

Anal calc pour C 28 H 36 N 405 2 H Cl 3 H 20: C, 52,98; H, 6,98; N, 8,83; Cl, 11,17  Anal calc for C 28 H 36 N 405 2 H Cl 3 H 20: C, 52.98; H, 6.98; N, 8.83; Cl, 11.17

Trouvé: C, 52,98; H, 6,93; N, 8,66; C 1, 11,31.  Found: C, 52.98; H, 6.93; N, 8.66; C, 11.31.

Exemple 65Example 65

Monochlorhydrate de N-N ll(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-  N-N ll (S) -3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride

4-phénylbutyl -L-alanyll-N-cyclohexylglycine a) Ester 1,1diméthyléthylique de la N-cyclohexylglycine On met en suspension 70,35 ml de cyclohexylamine et 12,9 g de bicarbonate de sodium, en agitant, dans 200 ml d'éthanol absolu, dans un bain de glace Au mélange résultant on ajoute goutte à goutte 20,78 ml d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide bromacétique On retire ensuite le bain de glace Après 24 heures à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel à siccité, on le reprend dans du chloroforme et on  4-phenylbutyl-L-alanyll-N-cyclohexylglycine a) 1,1-Dimethylethyl N-cyclohexylglycine ester 70.35 ml of cyclohexylamine and 12.9 g of sodium bicarbonate are suspended, with stirring, in 200 ml of Absolute ethanol in an ice bath To the resulting mixture is added dropwise 20.78 ml of bromoacetic acid 1,1-dimethylethyl ester. The ice bath is then removed. After 24 hours at room temperature, the mixture is concentrated under reduced pressure. reaction mixture to dryness, it is taken up in chloroform and

le lave à l'eau On fait subir au produit brut ( 42 g) une chro-  washed with water. The crude product (42 g) is subjected to

matographie sur gel de silice, en éluant avec un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 27,4 g de l'ester  matography on silica gel, eluting with a 2: 1 mixture of ethyl acetate and hexane to obtain 27.4 g of the ester

1,1-diméthyléthylique de la N-cyclohexylglycine.  1,1-dimethylethyl N-cyclohexylglycine.

b) Ester l,1-diméthyléthylique de la N-cyclohexyl-N-  (b) 1,1-dimethylethyl ester of N-cyclohexyl-N-

lN l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyllglycine On agite 4,46 g de Nl(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanine, 4,26 g d'ester l,l-diméthyléthylique de N-cyclohexylglycine,  1N (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl glycine 4.46 g of N1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanine, 4.26 g of N-cyclohexylglycine 1,1-dimethylethyl ester are stirred,

3,06 g d'hydroxybenzotriazole, 4,12 g de dicyclohexylcarbo-  3.06 g of hydroxybenzotriazole, 4.12 g of dicyclohexylcarbonyl

diimide et 2,8 ml de triéthylamine dans 40 ml de diméthylfor-  diimide and 2.8 ml of triethylamine in 40 ml of dimethylformate

mamide, à la température ambiante, pendant 20 heures On concen-  at room temperature for 20 hours.

tre ensuite le mélange réactionnel sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, on sépare la dicyclohexylurée par filtration, et on lave le filtrat avec une solution de bisulfate de potassium à 10 % et avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit neutre, pour obtenir 5,9 g de produit brut La cristallisation de ce produit dans un mélange  Then the reaction mixture is taken up in vacuo, taken up in ethyl acetate, the dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is washed with a solution of 10% potassium bisulfate and with a saturated solution of sodium bicarbonate. sodium until it is neutral, to obtain 5.9 g of crude product The crystallization of this product in a mixture

d'éther et d'héxane fournit 3,97 g de l'ester 1,1-diméthyléthyli-  of ether and hexane gives 3.97 g of the 1,1-dimethylethyl ester.

que de la N-cyclohexyl-N-lN-l(phénylméthoxy)carbony 13-L-alanyj  only N-cyclohexyl-N-1N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-13-L-alanyl

glycine; p f 104-105 .glycine; 104-105.

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-(L-alanyl)-N-  c) 1,1-Dimethylethyl Ester of N- (L-alanyl) -N-

cyclohexylglycine On reprend 3,9 g de l'ester obtenu dans la partie (b) dans du méthanol avec du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 700 mg) et on agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 4 heures On filtre le mélange réactionnel et on le concentre à siccité pour obtenir 2, 65 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique  cyclohexylglycine 3.9 g of the ester obtained in part (b) are taken up in methanol with palladium on carbon as catalyst (10%, 700 mg) and stirred under hydrogen atmosphere for 4 hours. The reaction mixture is concentrated to dryness to give 2.65 g of the 1,1-dimethylethyl ester.

de la N-(L-alanyl)-N-cyclohexylglycine brut.  crude N- (L-alanyl) -N-cyclohexylglycine.

d) Ester 1,1-diméthyléthylique de N-lN-tl(S)-3-(benzoyl-  d) 1,1-dimethylethyl ester of N-11N- (S) -3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyl-L-alanyll-N-cyclohe Xylglycine  amino) -2-oxo-4-phenylbutyl-L-alanyll-N-cyclohexylglycine

On agite pendant 20 heures dans 25 ml de diméthylforma-  It is stirred for 20 hours in 25 ml of dimethylformate.

mide 2,6 g de l'ester brut obtenu dans la partie (c), 764 mg  2.6 g of the crude ester obtained in part (c), 764 mg

de bicarbonate de sodium et 2,75 g de (S)-N-l 3-chloro-2-oxo-  sodium bicarbonate and 2.75 g of (S) -N-1 3-chloro-2-oxo

1-phénylméthyl)propyllbenzamide provenant de l'exemple 63 (b).  1-phenylmethyl) propyllbenzamide from Example 63 (b).

On concentre le mélange réactionnel à siccité, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, et on le lave avec une solution saturée de carbonate de sodium pour obtenir 4,7 g de produit brut Par purification dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 99:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol,  The reaction mixture was concentrated to dryness, taken up in ethyl acetate, and washed with saturated sodium carbonate solution to obtain 4.7 g of crude product by purification in a column of silica gel. eluting with a 99: 1 mixture of ethyl acetate and methanol,

on obtient 1,5 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la N-IN-  1.5 g of the N-IN-1,1-dimethylethyl ester are obtained.

ll(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-ph énylbutyll-L-alanyll-N-cyclo-  11 (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-N-cyclohexyl

hexylglycine.hexylglycine.

e) Monochlorhydrate de N-lN l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-  e) N-lN 1 (S) -3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride

4-phénylbutyll-L-alanyil-N-cyclohexylglycine On traite l'ester obtenu dans la partie (d) ( 500 mg) pendant 30 minutes par 5 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 1,5 N et d'acide acétique, puis on concentre à siccité à la température ambiante On reprend le produit brut dans du méthanol  4-Phenylbutyll-L-alanyl-N-cyclohexylglycine The ester obtained in part (d) (500 mg) is treated for 30 minutes with 5 ml of a mixture of 1.5 N hydrochloric acid and acetic acid. then concentrated to dryness at room temperature The crude product is taken up in methanol

62 254086662 2540866

et on le purifie dans une colonne de "LH 20 " pour obtenir 413 mg de produit On rend ce dernier semi-cristallin dans un mélange d'acétonitrile et d'éther pour obtenir le monochlorhydrate de la N UN-llCt(S)-3 (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll -N-cyclohexylglycine; p f 154-157 ( 132 ); 23 = 67,4 O (c = 1,35, méthanol) Rf 0,60 (impureté mineure à 0,92) (gel de  and purified in a column of "LH 20" to obtain 413 mg of product. The latter is made semi-crystalline in a mixture of acetonitrile and ether to give the monohydrochloride of the N-N-L-Cl (S) -3. (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-L-alanyll-N-cyclohexylglycine; 154-157 (132); 23 = 67.4 O (c = 1.35, methanol) Rf 0.60 (minor impurity at 0.92) (gel of

silice, mélange 30:10:2 de chloroforme, de méthanol et d'am-  silica, 30: 10: 2 mixture of chloroform, methanol and amine

moniaque concentrée).concentrated monique).

Anal calc pour C 28 H 35 N 305 HC 1 H 20 C, 61,35; H, 6,99; N, 7,67; Cl, 6,47  Anal calc for C 28 H 35 N 305 HC 1 H 20 C, 61.35; H, 6.99; N, 7.67; Cl, 6.47

Trouvé: C, 61,08; H, 6,79; N, 7,65; Cl, 6,46.  Found: C, 61.08; H, 6.79; N, 7.65; Cl, 6.46.

Exemple 66Example 66

Monochlorhydrate de N-lN-ll(S)-3 (benzoylamino)-2-oxo-  N-1N-11 (S) -3 (benzoylamino) -2-oxohydrochloride monohydrochloride

4-phénylbutyl Jl L-alanyll-N-phénylglycine a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-phénylglycine On refroidit à O dans un bain de glace une solution de triéthylamine ( 11,25 g; 0,r 1 mole) et d'aniline ( 9,3 g, 0, 10 mole) dans 100 ml d'éther sous atmosphère d'argon Au mélange résultant on ajoute de l'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide bromacétique ( 18 g; 0, 093 mole), en 30 minutes On agite le mélange résultant à O pendant une heure, puis on le réchauffe à la température ambiante, et on l'agite pendant une nuit On filtre la solution et on la rince avec de l'éther puis  4-Phenylbutyl L-alanyll-N-phenylglycine a) N-phenylglycine 1,1-dimethylethyl ester A solution of triethylamine (11.25 g; 0.1 mole) was cooled to 0 in an ice-bath and Aniline (9.3 g, 0.10 mol) in 100 ml of ether under an argon atmosphere To the resulting mixture was added bromoacetic acid 1,1-dimethylethyl ester (18 g; mole), in 30 minutes The resulting mixture is stirred at 0 for one hour, then warmed to room temperature, and stirred overnight. The solution is filtered and rinsed with ether and

on concentre le filtrat pour obtenir 6,9 g d'une huile jaune.  the filtrate is concentrated to give 6.9 g of a yellow oil.

Rf 0,6, 0,7 (gel de silice, acétate d'éthyle) Par chromato-  Rf 0.6, 0.7 (silica gel, ethyl acetate) by chromatography

graphie sur "LPS-1 ", en utilisant un mélange 7:3 d'hexane et d'acétate d'éthyle comme éluant, on obtient 2,3 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la N-phénylglycine, sous la forme  on "LPS-1", using a 7: 3 mixture of hexane and ethyl acetate as eluent, 2.3 g of the N-phenylglycine 1,1-dimethylethyl ester are obtained. the form

d'un liquide jaune pale Rf 0,7 (gel de silice, acétate d'éthyle).  a pale yellow liquid Rf 0.7 (silica gel, ethyl acetate).

b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-phényl-N-lN (phénylméthoxy) carbonyll-L-alanyl glycine On refroidit dans un bain de glace sèche et d'éthanol, une solution de N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanine ( 2,8 g;  (b) N-phenyl-N-1N (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl glycine 1,1-dimethylethyl ester A solution of N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-1 was cooled in a bath of dry ice and ethanol. alanine (2.8 g;

12,7 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon.  12.7 mmol) in 50 ml of dry tetrahydrofuran under argon.

A cette solution, on ajoute de la N-méthylmorpholine ( 1,28 g; 12,7 mmoles) et du chloroformiate d'isobutyle ( 1,73 g; 12,7 mmoles) Au bout de 20 minutes, on ajoute de l'ester  To this solution is added N-methylmorpholine (1.28 g, 12.7 mmol) and isobutyl chloroformate (1.73 g, 12.7 mmol). ester

1,1-diméthyléthylique de N-phénylglycine ( 3,7 g; 12,7 mmoles).  N-phenylglycine 1,1-dimethylethyl (3.7 g, 12.7 mmol).

On agite le mélange résultant à -20 pendant une heure, puis à la température ambiante pendant une nuit On partage le mélange entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 1 N On lave la couche organique successivement avec de l'acide chlor- hydrique 1 N et du bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre Par chromatographie sur "LPS-1 ", en éluant avec un gradient ( 3:1 i 1:1) d'acétate  The resulting mixture is stirred at -20 for one hour and then at room temperature overnight. The mixture is partitioned between ethyl acetate and 1N hydrochloric acid. The organic layer is washed successively with water. 1N hydrochloric acid and 10% sodium bicarbonate, dried over magnesium sulfate, and concentrated by chromatography on "LPS-1", eluting with a gradient (3: 1 to 1: 1) of acetate

d'éthyle et d'hexane, on obtient 4,0 g de l'ester 1,1-diméthyl-  of ethyl and hexane, 4.0 g of the 1,1-dimethyl ester are obtained.

éthylique de la N-phényl-N- -l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll  N-phenyl-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyllethyl

glycine, sous la forme d'une huile claire Rf 0,4 (gel de sili-  glycine, in the form of a clear oil Rf 0.4 (silicone gel

ce, acétate d'éthyle).this, ethyl acetate).

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-(L-alanyl)-N-  c) 1,1-Dimethylethyl Ester of N- (L-alanyl) -N-

phénylglycine On agite sous un courant d'hydrogène pendant 18 heures une solution de l'ester obtenu dans la partie (b) ( 4,0 g; 9,7 mmoles) dans 125 ml d'éthanol et 10 % de palladium sur  phenylglycine A solution of the ester obtained in part (b) (4.0 g, 9.7 mmol) in 125 ml of ethanol and 10% of palladium on sodium hydroxide is stirred under a stream of hydrogen for 18 hours.

charbon comme catalyseur On filtre la solution, on la concen-  coal as catalyst The solution is filtered and concentrated

tre, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on extrait la solution avec de l'acide chlorhydrique i N On traite la couche aqueuse par du bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'elle soit basique et on l'extrait à l'acétate d'éthyle On  The residue is dissolved in ethyl acetate and the solution is extracted with hydrochloric acid. The aqueous layer is treated with sodium bicarbonate until it is basic and extracted with ethyl acetate

sèche sur sulfate de magnésium les extraits réunis dans l'acé-  dried on magnesium sulphate the extracts united in

tate d'éthyle et on les concentre pour obtenir 1,3 g de l'ester 1,1diméthyléthylique de la N-(L-alanyl)-N-phénylglycine, sous la forme d'un solide blanc Rf 0,52, tache mineure à 0,64  ethyl acetate and concentrated to give 1.3 g of N- (L-alanyl) -N-phenylglycine 1,1-dimethylethyl ester as a white solid Rf 0.52, minor stain at 0.64

(gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol).  (silica gel, 1: 1 mixture of ethyl acetate and methanol).

d) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-lN-4 f(S)-3-  d) 1,1-Dimethylethyl Ester of N-1N-4 (S) -3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll -N-phénylglycine  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-N-phenylglycine

A une solution agitée de (S)-N-73-chloro-2-oxo-1-  To a stirred solution of (S) -N-73-chloro-2-oxo-1-

(phénylméthyl)propyllbenzamide ( 1,4 g; 4,7 rmmoles), provenant de l'exemple 63 (b), et de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la N-(L-alanyl)N-phénylglycine ( 1,3 g; 4,7 mmoles) dans du diméthylformamide sec, on ajoute du bicarbonate de sodium  (phenylmethyl) propyllbenzamide (1.4 g, 4.7 mmol), from Example 63 (b), and N- (L-alanyl) N-phenylglycine 1,1-dimethylethyl ester (1 g. 3.0 g, 4.7 mmol) in dry dimethylformamide, sodium bicarbonate is added

( 0,38 g; 4,7 mmoles) et de l'iodure de sodium ( 0,7 g; 4,7 mmo-  (0.38 g, 4.7 mmol) and sodium iodide (0.7 g;

les) Apres avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on concentre le mélange, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle et on filtre On lave le filtrat avec  After stirring overnight at room temperature, the mixture is concentrated, the residue is dissolved in ethyl acetate and filtered. The filtrate is washed with

du bicarbonate de sodium à 10 %, on sèche sur sulfate de magné-  10% sodium bicarbonate is dried over magnesium sulphate

64 254086664 2540866

sium, et on concentre jusqu'à avoir une huile jaune Par chroma-  sium, and concentrate until a yellow oil is

tographie sur"LPS-l", en éluant avec un gradient d'acétate d'éthylehexane ( 1:1) acétate d'éthyle, on obtient 1,8 g de l'ester 1,1diméthyléthylique de la N lN-ll(S)-3 (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbuty 13-L-alanyl JY-N-phênylglycineo Rf 0,34 (gel  "LPS-1" graphite, eluting with a gradient of ethyl acetatehexane (1: 1) ethyl acetate, gives 1.8 g of the 1,1-dimethylethyl ester of N-11 (S). ) -3 (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbuty 13-L-alanyl JY-N-phenylglycine Rf 0.34 (gel)

de silice, acétate d'éthyle).silica, ethyl acetate).

e) Monochlorhydrate de N lN-l(S)-3-(benzoy Iamino)-2-oxo-  e) N lN-1 (S) -3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride

4-phénylbutyl -L-alanyll-N-phénylglycine On agite à la température ambiante pendant 30 minutes une  4-phenylbutyl-L-alanyll-N-phenylglycine The mixture is stirred at room temperature for 30 minutes.

solution de l'ester obtenu dans la partie (d) ( 1,6 g; 2,9 mmo-  solution of the ester obtained in part (d) (1.6 g, 2.9 mmol

les) dans un mélange d'acide chlorhydrique et d'acide acétique ( 1,77 N; 17,0 ml) On concentre la solution et on triture le  1c) in a mixture of hydrochloric acid and acetic acid (1.77N, 17.0ml). The solution is concentrated and triturated.

résidu avec de l'éther jusqu'à obtenir un solide jaune pâle.  residue with ether until a pale yellow solid.

Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on  By recrystallization from a mixture of methanol and ether,

obtient 0,84 g du monochlorhydrate de la N-N-tll(S)-3-l(benzoyl-  0.84 g of N-N-tri (S) -3-1 (benzoyl) monohydrochloride is obtained.

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-N-phénylglycine, sous la  amino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-N-phenylglycine, under the

forme d'un solide cristallin blanc, p f 147-159 (décomposi-  form of a white crystalline solid, p f 147-159 (decomposed

tion) Rf 0,8 (gel de silice, mélange 1:1:1 de butanol, d'acide  Rf 0.8 (silica gel, 1: 1: 1 mixture of butanol,

acétique et d'eau) clD = 12,7 (c = 1,5, méthanol).  acetic acid and water) dCl = 12.7 (c = 1.5, methanol).

O Hl 06 Anal calc pour C 28 H 29 N 305 HC 1 0,65 H 20 C, 62,77; H, 5,89; N, 7,84; Cl, 6,62 Trouvé: C, 62,77; H, 5,70; N, 7,84; Cl, 6,12  Anal Calc for C 28 H 29 N 305 HC 1 0.65 H C, 62.77; H, 5.89; N, 7.84; Cl, 6.62 Found: C, 62.77; H, 5.70; N, 7.84; Cl, 6.12

Exemple 67Example 67

Monochlorhydrate de '(S)-l-lN-ll 3-(benzoylamino)-2-oxo-  Monohydrochloride of (S) -1H-N-11-3- (benzoylamino) -2-oxo

4-phénylbutyl 3-N-méthyl-L-alanyll-L-proline a) N l(phénylméthoxy) carbonyll-L-alanine On dissout de la L-alanine ( 89,1 g; 1 mole) dans 500 ml de soude 2 N et on refroidit la solution à O A cette solution  4-phenylbutyl 3-N-methyl-L-alanyl-L-proline a) N 1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanine L-alanine (89.1 g, 1 mole) was dissolved in 500 ml of sodium hydroxide 2 N and cool the solution to OA this solution

on ajoute simultanément, goutte à goutte en 1 heure, du chloro-  chloro is added simultaneously dropwise in 1 hour.

formiate de benzyle ( 204,5 g; 1,2 mole) et 250 ml de soude 4 N. On agite le mélange réactionnel pendant une nuit (entre O et la température ambiante), et on le lave avec deux fois 500 ml d'acétate d'éthyle On acidifie la portion aqueuse jusqu'à p H 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6 N et on l'extrait avec trois fois 600 ml d'acétate d'éthyle On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle, on concentre sur un évaporateur rotatif, et on triture le résidu solide avec de l'éther de pétrole pour obtenir 194,0 g de N-l(phénylméthoxy)carbonyl L-alanine, sous la forme d'un solide blanc. b) N-méthyl-N-l(phénylméthoxy) carbonyll -L-alanine A une solution froide ( 0 ) de N-l(phénylméthoxy) carbonyll -L-alanine ( 22,3 g; 0,1 mole) et d'iodure de méthyle ( 50 ml;  benzyl formate (204.5 g, 1.2 mol) and 250 ml of 4N sodium hydroxide solution. The reaction mixture is stirred overnight (between 0 and room temperature) and washed with twice 500 ml of The aqueous portion is acidified to pH 2.0 with 6N hydrochloric acid and extracted with ethyl acetate (3 × 600 ml). The combined extracts are dried over sodium sulfate. in ethyl acetate, concentrated on a rotary evaporator, and triturated the solid residue with petroleum ether to obtain 194.0 g of Nl (phenylmethoxy) carbonyl L-alanine, in the form of a white solid. b) N-methyl-Nl (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanine To a cold (0) solution of Nl (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanine (22.3 g, 0.1 mol) and methyl iodide ( 50 ml;

0,8 mole) dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute avec pré- caution une dispersion d'hydrure de sodium ( 14,25 g; 0,3 mole) en agitant  0.8 mole) in 250 ml of tetrahydrofuran, a dispersion of sodium hydride (14.25 g, 0.3 mole) is carefully added with stirring.

doucement On agite ensuite la suspension pendant une  The suspension is then stirred for a period of

nuit sous atmosphère d'azote (entre O et la température ambian-  night under a nitrogen atmosphere (between O and room temperature).

te), on la verse lentement dans 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la dilue avec 300 ml d'acétate  te), poured slowly into 200 ml of saturated sodium bicarbonate solution, diluted with 300 ml of acetate

d'éthyle, et on sépare les couches On extrait la couche orga-  of ethyl, and the layers are separated. The organic layer is extracted.

nique une fois encore avec une solution saturée de bicarbonate de sodium On acidifie les couches aqueuses réunies à p H 2,0 avec du bisulfate de potassium à 10 % et on les extrait à l'acétate d'éthyle On sèche sur sulfate de sodium les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle et on les concentre sous vide  Once again with saturated sodium bicarbonate solution, the combined aqueous layers were acidified to pH 2.0 with 10% potassium bisulfate and extracted with ethyl acetate. extracts combined in ethyl acetate and concentrated under vacuum

jusqu'à obtenir un résidu huileux foncé ( 23,0 g).  until a dark oily residue (23.0 g) is obtained.

On traite cet acide brut par 20 ml de dicyclohexylamine dans 150 ml d'éther On recueille le sel de dicyclohexylamine brut résultant ('37,0 g), on le recristallise dans un mélange de chloroforme et d'éther ( 35,0 g), et on le retransforme en l'acide en le partageant entre de l'acide chlorhydrique i N et de l'acétate d'éthyle, ce qui donne une huile jaune pale qui  This crude acid is treated with 20 ml of dicyclohexylamine in 150 ml of ether. The resulting crude dicyclohexylamine salt (37.0 g) is collected and recrystallized from a mixture of chloroform and ether (35.0 g). , and is converted back into the acid by partitioning it between hydrochloric acid and ethyl acetate, giving a pale yellow oil which

cristallise au repos ( 17,4 g).crystallizes at rest (17.4 g).

Par recristallisation ( 11,2 g) dans un mélange d'acétate  Recrystallization (11.2 g) in an acetate mixture

d'éthyle et d'éther de pétrole, on obtient 4,0 g de la N-méthyl-  of ethyl and petroleum ether, 4.0 g of N-methyl-

N-l(phénylméthoxy)carbonyfl-L-alanine sous la forme d'un pro-  N-1 (phenylmethoxy) carbonylfl-L-alanine in the form of a

duit cristallin blanc; p f 65-66,5 ; D= _ 31,1  white crystalline duit; 65-66.5; D = _ 31.1

(c = 2, acide acétique).(c = 2, acetic acid).

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN-méthyl-N-  c) 1,1-Dimethylethyl ester of 1-N-methyl-N-

Ephénylméthoxy)carbonyll -L-alanyll-L-proline  Ephenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-proline

A.une solution de N-méthyl-N-' phénylméthoxy)carbonyl -L-  A.a solution of N-methyl-N-phenylmethoxy) carbonyl

alanine ( 4,74 g; 20 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute de l'ester 1,1-diméthyléthylique de  (4.74 g, 20 mmol) in 50 ml of distilled tetrahydrofuran is added 1,1-dimethylethyl ester of

L-proline ( 3,42 g; 20 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotria-  L-proline (3.42 g, 20 mmol), hydroxybenzotrial hydrate,

zole ( 3,06 g; 20 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide ( 4,12 g; mmoles) On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, et on concentre le filtrat On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois avec une solution de bisulfate de potassium à 10 % et deux fois avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre pour  zole (3.06 g, 20 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (4.12 g, mmol) The reaction mixture was stirred overnight, the precipitated dicyclohexylurea was filtered off and the filtrate was concentrated. 50 ml of ethyl acetate and the solution is washed twice with saturated sodium bicarbonate solution, twice with 10% potassium bisulfate solution and twice with water, dried over sodium sulfate. sodium, and concentrate to

obtenir 6,4 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN-méthyl-  obtain 6.4 g of the 1,1-dimethylethyl ester of 1-lN-methyl-

N l(phénylméthoxy)carbony Jl-L-alanyll-L-proline sous la forme  N 1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-proline in the form

d'un résidu huileux.an oily residue.

d) Ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(N-méthyl-L-alanyl) L-proline On hydrogène à la pression atmosphérique pendant une nuit un mélange de l'ester obtenu dans la partie (c) ( 6,4 g; 16,4 mmoles) et de 0,8 g de palladium à 10 % sur charbon servant de catalyseur, dans de l'éthanol ( 95 %, 150 ml) On sépare le catalyseur par filtration et on fait évaporer le filtrat Le résidu huileux résultant se solidifie par séchage sous un vide  d) 1- (N-methyl-L-alanyl) L-proline 1,1-dimethylethyl ester A mixture of the ester obtained in part (c) (6.4 g) is hydrogenated at atmospheric pressure overnight. 16.4 mmol) and 0.8 g of 10% palladium on carbon as catalyst, in ethanol (95%, 150 ml). The catalyst is filtered off and the filtrate is evaporated. The oily residue resulting solidifies by drying under a vacuum

poussé en formant un résidu solide huileux ( 3,8 g) Par tritu-  grown to an oily solid residue (3.8 g) by tritu-

ration avec de l'éther, on obtient 1,5 g du monochlorhydrate  with ether, 1.5 g of the monohydrochloride are obtained.

de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-(N-méthyl-L-alanyl)-L-  1- (N-methyl-L-alanyl) -1,1-dimethylethyl ester

proline, sous la forme d'un solide blanc; Rf 0,44 (gel de  proline, in the form of a white solid; Rf 0.44 (gel of

silice, mélange de 20 % de méthanol et de chloroforme).  silica, mixture of 20% methanol and chloroform).

l 5 = 102,1 (c = 2, acide acétique)  1 = 102.1 (c = 2, acetic acid)

Le filtrat de l'éther fournit 2,3 g de l'ester 1,1-di-  The filtrate of the ether gives 2.3 g of the 1,1-di-

méthyléthylique de la 1-(N-méthyl-L-alanyl)-L-proline sous la forme d'une huile; Rf 0,44 (gel de silice, mélange de 20 % de méthanol et de chloroforme) 1325 = 101,6 (c = 2, acide acétique).  1- (N-methyl-L-alanyl) -L-proline methylethyl as an oil; Rf 0.44 (silica gel, mixture of 20% methanol and chloroform) 1325 = 101.6 (c = 2, acetic acid).

e) Ester l,l-diméthyléthylique de la (S)-1-lN-ll 3-  e) 1,1-dimethylethyl ester of (S) -1-lN-11 3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl-L-alanyll-L-proline On agite à la température ambiante, pendant une nuit, sous atmosphère d'azote, un mélange réactionnel composé de  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methyl-L-alanyll-L-proline A reaction mixture composed of sodium hydroxide and potassium hydroxide is stirred under nitrogen at room temperature overnight.

l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-(N-méthyl-L-alanyl)-L-  1,1-dimethylethyl ester of 1- (N-methyl-L-alanyl) -L-

proline ( 2,1 g; 8,19 mmoles), de (S)-N-l 3-chloro-2-oxo-1-  proline (2.1 g, 8.19 mmol), (S) -N-1,3-chloro-2-oxo-1-

(phénylméthyl)propyll-benzamide ( 2,46 g; 8,19 mmoles) prove-  (phenylmethyl) propylbenzamide (2.46 g, 8.19 mmol) from

nant de l'exemple 63 (b), d'un excès de bicarbonate de sodium, et d'iodure de sodium ( 1,22 g; 8,10 mmoles) dans 15 ml de  Example 63 (b), an excess of sodium bicarbonate, and sodium iodide (1.22 g, 8.10 mmol) in 15 ml of

67 254086667 2540866

diméthylformamide On concentre le mélange réactionnel, on par-  dimethylformamide The reaction mixture is concentrated,

tage le résidu entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, on sépa: les couches, et on extrait la couche aqueuse une fois encore avec de l'acétate d'éthyle On lave les extraits organiques réunis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et  The residue is partitioned between water and ethyl acetate, the layers are separated, and the aqueous layer is extracted once more with ethyl acetate. The combined organic extracts are washed with saturated solution. of sodium bicarbonate and

avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concen-  with water, it is dried over magnesium sulphate and concentrated

tre en un résidu huileux ( 3,5 g) Par chromatographie éclair ( 200 g de gel de silice, mélange de 1 % de méthanol et d'acétat E d'éthyle) on obtient 2,8 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de  To an oily residue (3.5 g) by flash chromatography (200 g of silica gel, mixture of 1% of methanol and ethyl acetate), 2.8 g of the ester are obtained. dimethylethyl

la (S)-1-l N-ll 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl-  (S) -1-1 N-11 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methyl

L-alanyll-L-proline, sous la forme d'une huile jaune.  L-alanyll-L-proline, in the form of a yellow oil.

f) Monochlorhydrate de (S)-l-lN-lr 3-(benzoylamino)-2-  f) (S) -1 H -NH-3- (benzoylamino) -2-hydrochloride

oxo-4-phénylbutyll-N-méth 1 yl-L-alanyll-L-proline On traite l'ester obtenu dans la partie (e) ( 1,4 g; 2,7 mmoles) par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et  The ester obtained in part (e) (1.4 g, 2.7 mmol) is treated with 20 ml of a mixture of dichloro-4-phenylbutyl-N-methyl-1-yl-alanyl-L-proline. 2N hydrochloric acid and

d'acide acétique Apres avoir agité pendant 2 heures à la tem-  Acetic acid After stirring for 2 hours at room temperature

pérature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture-le résidu huileux résultant avec de l'éther ( 4 fois) pour obtenir 1,05 g du monochlorhydrate de  at room temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the resulting oily residue is triturated with ether (4 times) to obtain 1.05 g of the dihydrochloride monohydrochloride.

la (S)1 lN-ll 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl-  (S) 1 N- [3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methyl]

L-alanyfl-L-proline, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f 125-135 ; Rf 0,24 (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau) ' = _ 87 (c = 1, méthanol). Anal calc pour C 26 H 31 N 305 À H Cl 0,7 H 20:  L-alanyl-L-proline, in the form of a whitish solid; mp 125-135; Rf 0.24 (silica gel, 4: 1: 1 mixture of n-butanol, acetic acid and water) = 87 (c = 1, methanol). Anal calc for C 26 H 31 N 305 at H Cl 0.7 H 20:

C, 60,68; H, 6,41; N, 8,16; C 1, 6,88  C, 60.68; H, 6.41; N, 8.16; C, 6.88

Trouvé: C, 60,68; H,'6,36; N, 7,95; Cl, 6,48.  Found: C, 60.68; H, '6.36; N, 7.95; Cl, 6.48.

Exemple 68Example 68

Chlorhydrate ( 20:3) de (S)-1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-  (S) -1-NR-1 3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride (20: 3)

4-phénylbutyll-4-phénylglycyll-L-proline  4-phénylbutyll-4-phénylglycyll-L-proline

a) Ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(bromacétyl)-L-  a) 1- (bromoacetyl) -1,1-dimethylethyl ester

prolineproline

A une solution refroidie (-10 ) d'ester 1,1-diméthyl-  To a cooled (-10) solution of 1,1-dimethyl ester

éthylique de L-proline ( 34,2 g; 0,2 mole) dans 250 ml de chlorure de méthylène, on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 38,3 ml; 0,22 mole) et du chlorure de bromacétyle ( 16,5 ml; 0,2 mole) goutte à goutte en 20 minutes, tout en maintenant  L-proline ethyl (34.2 g, 0.2 mol) in 250 ml of methylene chloride, diisopropylethylamine (38.3 ml, 0.22 mol) and bromoacetyl chloride (16.5 ml) were added. 0.2 mole) drip in 20 minutes while maintaining

68,254086668.2540866

la température entre 10 et 5 0, On agité le mélange réacs tionnel foncé pendant une nuit (entre -10 et la température  the temperature was between 10 and 50. The dark reaction mixture was stirred overnight (between -10 and room temperature).

ambiante) et on le concentre sous pression réduite On redis-  room temperature) and concentrated under reduced pressure.

sout le résidu huileux dans de l'acétate d&éthyle, on le lave deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, deux fois avec une solution de bisulfate de potassium à-10 % et deux dois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concentre en un résidu huileux foncé ( 28,0 g) Par chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 ", chlorure de méthylène contenant 10 % d'acétate d'éthyle), on obtient  The oily residue is dried in ethyl acetate, washed twice with saturated sodium bicarbonate solution, twice with 10% potassium bisulfate solution and two times with water, dried. on sodium sulphate and concentrated to a dark oily residue (28.0 g). By flash chromatography (silica gel "LPS-1", methylene chloride containing 10% ethyl acetate), we obtain

11,0 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-(bromacétyl)-  11.0 g of 1,1-dimethylethyl ester of 1- (bromoacetyl) -

L-proline, sous la forme d'une huile jaune pâle.  L-proline, in the form of a pale yellow oil.

b) Ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(N-phénylglycyl) z L-proline A une solution d'ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(bromacétyl)-L-proline ( 2,1 g; 7,5 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute de l'aniline ( 1,5 g; mmoles), et on agite le mélange réactionnel pendant une nuit sous azote On dilue le mélange réactionnel avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on le lave avec deux fois 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois avec  b) 1- (N-Phenylglycyl) L-proline 1,1-dimethylethyl ester A solution of 1- (bromoacetyl) -L-proline 1,1-dimethylethyl ester (2.1 g, 7.5 g) mmol) in 40 ml of distilled tetrahydrofuran is added aniline (1.5 g, mmol), and the reaction mixture is stirred overnight under nitrogen. The reaction mixture is diluted with 200 ml of ethyl acetate, it is washed twice with 50 ml of saturated sodium bicarbonate solution and twice with

de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium et on le concen-  water, dried over sodium sulphate and concentrated

tre sous vide en un résidu huileux foncé ( 4,0 g) Par chroma-  under a vacuum to a dark oily residue (4.0 g).

tographie éclair (gel de silice "LPS-1 ", chlorure de méthy, lène contenant 10 % d'acétate d'éthyle), on obtient 2,2 g  flashgraphy (silica gel "LPS-1", methyl chloride, ethylene containing 10% of ethyl acetate), 2.2 g are obtained.

de l'ester 1,1-diméthyléthylique de 1-(N-phénylglycyl)-L-  1- (N-phenylglycyl) 1,1-dimethylethyl ester

proline, sous la forme d'une huile foncée qui se solidifie  proline, in the form of a dark oil that solidifies

par séchage sous un vide poussé.by drying under a high vacuum.

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de (S)-1-lN-l 3-(benzoyl-  c) 1,1-Dimethylethyl (S) -1-11N-1-3- (benzoyl) ester

amino)-2-oxo-4-phénylbutyl}-N-phénylglycyil lL-proline On agite à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant une nuit un mélange réactionnel composé d'ester -,l-diméthyléthylique de 1-(N-phénylglycyl)-Lproline ( 1,06 g; 3,5 mmoles), de (S)-N-l 3-chloro-2-oxoml-(phénylméthyl) propyllbenzamide ( 1,06 g; 3,5 mmoles) provenant de l'exemple 63 (b), d'un excès de bicarbonate de sodium, et d'iodure de  amino) -2-oxo-4-phenylbutyl) -N-phenylglycyl-1-proline A reaction mixture of 1- (N-methyl) -1-dimethylethyl ester is stirred at room temperature under a nitrogen atmosphere overnight. phenylglycyl) -Lproline (1.06 g, 3.5 mmol), (S) -N1 3-chloro-2-oxoml- (phenylmethyl) propyllbenzamide (1.06 g, 3.5 mmol) from Example 63 (b), excess sodium bicarbonate, and iodide

sodium ( 0,52 g; 3,5 mmoles) dans 10 ml de diméthylformamide.  sodium (0.52 g, 3.5 mmol) in 10 ml of dimethylformamide.

On verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec trois fois 50 ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois) et avec de l'eau  The reaction mixture is poured into 50 ml of water and extracted with three times 50 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution (twice). ) and with water

( 3 fois), on les sèche sur sulfate de sodium, et on les con-  (3 times), dried over sodium sulfate, and con-

centre sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux foncé ( 2,0 g) Par chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 ", gradient chlorure de méthylène 5 % d'acétate d'éthyle- chlorure de méthylène 15 % d'acétate d'éthyle), on obtient 0,3 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la (S) -iEN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl -N-phénylglycyll  center under reduced pressure to obtain a dark oily residue (2.0 g) By flash chromatography (silica gel "LPS-1", gradient methylene chloride 5% ethyl acetate-methylene chloride 15% acetate ethyl acetate), 0.3 g of (S) -IEN-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-N-phenylglycylll 1,1-dimethylethyl ester are obtained.

L-proline, sous la forme d'une mousse jaune pale.  L-proline, in the form of a pale yellow foam.

d) Chlorhydrate ( 20:3) de (S)-l-lN-f 3-(benzoylamino)-  d) (S) -1H-N- (benzoylamino) hydrochloride (20: 3)

2-oxo-4-phénylbutyll-N-phénylglycyll-L-proline On traite l'ester obtenu dans la partie (c) ( 0,28 g; 0,49 mmole) par un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Apres avoir agité pendant 1 heure à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther ( 4 fois) pour obtenir 0,14 g du chlorhydrate ( 20:3)  2-oxo-4-phenylbutyll-N-phenylglycyll-L-proline The ester obtained in part (c) (0.28 g, 0.49 mmol) is treated with a mixture of 2N hydrochloric acid and Acetic acid After stirring for 1 hour at room temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the resulting oily residue is triturated with ether (4 times) to obtain 0.14 g of the hydrochloride (20: 3).

de la (S)-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-  (S) -1H-N-1-3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-

phénylglycyll-L-proline, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f 110140 ; Rf 0,76 (tache mineure à 0,53) (gel de silice,  phenylglycyll-L-proline, in the form of a whitish solid; mp 110140; Rf 0.76 (minor spot at 0.53) (silica gel,

mélange 3:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau).  3: 1: 1 mixture of n-butanol, acetic acid and water).

Anal calc pour C 30 H 31 N 305 0,15 HC 1 0,5 H 20: C, 68,22; H, 6,13; N, 7,95; Cl, 1,00  Anal calc for C 30 H 31 N 305 0.15 HC 1 0.5 H 20: C, 68.22; H, 6.13; N, 7.95; Cl, 1.00

Trouvé: C, 68,22; H, 6,00; N, 8,25; Cl;, 0,99.  Found: C, 68.22; H, 6.00; N, 8.25; Cl, 0.99.

Exemples 69 à 90 En suivant le mode opératoire des exemples 63 à 68, mais en utilisant la cétone représentée dans la colonne I ci-dessous, le chlorure d'acide représenté dans la colonne II ci-dessous et l'ester de peptide représenté dans la colonne III ci-dessous, on obtient comme produit l'ester représenté dans la colonne IV ci-dessous L'élimination du groupement ester R et des autres groupements protecteurs éventuels permet d'obtenir le produit final correspondant sous la forme de l'acide. col 1 R 3 H 2 N-CH-C-CH Ci il Col II il R 2-C-Ci Col III R Ri O 1 l il  Examples 69-90 Following the procedure of Examples 63-68, but using the ketone shown in column I below, the acid chloride shown in column II below and the peptide ester represented in In column III below, the ester represented in column IV below is obtained as the product. The elimination of the ester group R and the other possible protective groups makes it possible to obtain the corresponding final product in the form of the acid. . col 1 R 3 H 2 N-CH-C-CH Ci il Col II il R 2-C-Ci Col III R Ri O 1 l il

HN CH-C-X -HN CH-C-X -

(L) Co 1 IV(L) Co 1 IV

0 R0 R

*il 1* he 1

R 3-CH-C-CH 2-N-R 3 -CH-C-CH 2-N-

NH -v R 2 R 1 O 1 IlNH -v R 2 R 1 O 1 It

CH-C-XCH-C-X

(L) Iço C> %r Ln tu H(L) Iço C>% r Ln tu H

( 11)(11)

-Dúa E z z ' m a H 1 ( RD)-Dúa E z z 'm a H 1 (RD)

I -CI -C

ZL H (II) ú (ERD) cima N- (D-D z H -DúH -H -e 4 D c H (e Hz" 4 D IL 1-1 r-  ZL H (II) ú (ERD) cima N- (D-D z H -DuH -H -e 4 D c H (e Hz "4 D IL 1-1 r-

-Z HD-D-Z HD-D

ú(úRD):ú (URD):

-H z 90-QJ -M -no-H z 90-QJ -M -no

JHD-00JHD-00

-Z RD n\,o úil OL aldmaxg c E vi)H-Z RD n \, where it OL aldmaxg c E vi) H

-0 ( HO) 0000-0 (HO) 0000

s s T'a zu m x E ' RD s 7 2 NO %O Co C> 1-r tn CU ú ú z -H ( HD DoeoHO- K ' z m HO -Yjô -0 úa  s T'a zu m x E 'R s 7 2 NO% O Co C> 1-r tn CU ú z -H (HD DoeoHO-K' z m HO -Yjô -0 úa

J (JH) -OCHJ (JH) -OCH

CO'j HD R e 'l HO La -H i t cCO'j HD R e 'l HO The -H i t c

-H ( HD) OWD-H (HD) OWD

-0 ca 1 u EL cu ' aldmax 2 t zu i x H  -0 ca 1 u EL cu 'aldmax 2 t zu i x H

E E ( 1)E E (1)

-H ( HD) D= m--H (HD) D = n

el) -Z HO s li J,el) -Z HO s li J,

-Z HD-G-Z HD-G

% O oe C) -r V'l% O oe C) -r V'l

CM -HCM -H

H 1)H 1)

ú E 1ú E 1

( HD) ooez) m-(HD) oo) n

zz

NH-N ONH-N O

J (Z)z H) -MR-D/ ll MH i HD-e -DúH SL H MR-M z O  J (Z) z H) -MR-D / ll MH i HD-e -DuH SL H MR-M z O

ú E ( 11) 1 E E 11-1ú E (11) 1 E E 11-1

-H ( HD) DWD -t-1 (D H) -Iq H-D -\ll NH j s s -C J Ho-(D LL zc EHD) N - uô -H t, z (D 1 H) m HDOJH- 5 il 9 L aldmaxg z Id Ea x  ## STR2 ## L aldmaxg z Id Ea x

( 1) H(1) H

E (úHD) DOODE (úHD) DOOD

% O %O CD -t LA Ci E 9 HD vi) 1% O% O CD -t the Ci E 9 HD vi) 1

c(EHD)DOOD-RD-HN-c (SET) DOOD-RD-HN

JHD m -jà -0 z H-e -HJHD m -d -0 z H-e -H

( 5 -e HDO z HO.(5-e HDO z HO.

E ú VI) 1E ú VI) 1

( HD) oez-HD-HN-(HD) oez-HD-HN-

-Z HD -DEH -H H-Z HD -DEH -H H

-H ú (úHD) DWD rq--H ú (úHD) DWD rq-

r-r-

ODEH- 5ODEH- 5

-Z Hn- _JR z-Z Hn- _JR z

D H- 5D H- 5

J tz HD) -JH 1 os HJ tz HD) -JH 1 bone H

-H E(úHO) Doe) m--H E (úHO) Doe) n

SI 4-i li z H z "'O D CO Jq -DH È O -DEH 6 L úId aldmax S E x %o %O C> 1t Ln cm z il v z  SI 4-i li z H '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '' '6

( 05 HDOOHN ( HO)(05 HDOOHN (HO)

enlenl

-H E(EHO) OWD-HO-HN--H E (EHO) OWD-HO-HN-

-C ''.-C ''.

-Z HD-0-Z HD-0

-0 EH (O)j HD 1 m il -i LIZHO ' c E ' M 1 ( HO) DOOC-HD-Htt" z  -0 EH (O) j HD 1 m it -i LIZHO 'c E' M 1 (HO) DOOC-HD-Htt "z

Q HDOQ HDO

1 ' Zl HO (l) 11 'Zl HO (l) 1

E( c HO) DMO-ED-1111-E (c HO) DMO-ED-1111-

HO' c O li 1 -Oc H -H -H -z O sx E -z HO -C ce 'r' u E Id alduiaxa x -O t S 1 H-ri 1) % O % O CD -t Lil -0 -z -0 úH -:)úIl ge LS J RD-no "O t z Il z z  ## EQU1 ## ## EQU1 ## -0 -z -0 úH - :) úIl ge LS J RD-no "O tz Il zz

M-D RD)M-D RD)

ú ú (i) 1ú ú (i) 1

( HO) D, MD-no-nu-(HO) D, MD-no-nu

-0 - J,(z HD)-no -0 cdi 1 u -H ' -aldtu-axg x z c  -0 - J, (z HD) -no -0 cdi 1 u -H '-aldtu-axg x z c

( RD) RD H(RD) RD H

1 en1 in

-H i H z 0-0-0-HO-0--H i H z 0-0-0-HO-0-

il ilhe he

0 O0 O

9 z 9 ( 1) H '9 z 9 (1) H '

-H H D-D-O-HD-0 1 m--H H D -D-O-HD-O 1 m-

ilhe

0 F0 F

s s 1 X R 1s s 1 X R 1

ExempleExample

R 2 R 3 RR 2 R 3 R

C 9,-,)-(CH) 'C 9, -,) - (CH) '

N 2 i H- j -J H c- us 1 2 r%) Ln 41, CD 0 % cy%  N 2 i H- j -J H c- us 1 2 r%) Ln 41, CD 0% cy%

0 O0 O

H 3 C Il IlH 3 C He He

1 C-OLCH 2-0-C-C(CH 3)31 C-OLCH 2-O-C-C (CH 3) 3

HH

0 O0 O

H 3 c ( 11 'Il ilH 3 c (11 'He he

H-0-C-C 2 H 5H-0-C-C 2H 5

H CHH CH

78 -254086678 -2540866

Dans la dernière étape de la synthèse, on élimine les groupements protecteurs R 1 des exemples 74, 76 et 77, les  In the last stage of the synthesis, the protective groups R 1 of examples 74, 76 and 77 are eliminated, the

groupements protecteurs R 3 des exemples 78 et 80 et les grou-  protecting groups R 3 of Examples 78 and 80 and the groups

pements protecteurs R 5 des exemples 81 et 83 à 85 On n'élimine pas les groupements ester R 6 représentés dans les exemples 87 à 90.  Protecting agents R 5 of Examples 81 and 83 to 85 The ester groups R 6 shown in Examples 87 to 90 are not removed.

Exemple 91Example 91

Monochlorhydrate de (t)-l-lN-r 3-(benzoylamino)-2-oxo-  (T) -1-NR-3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride monohydrochloride

4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-L-proline  4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-L-proline

a) Ester phénylméthylique de l'acide l 3-(benzoylamino)-  a) Methyl 3- (benzoylamino) phenyl methyl ester

2-oxo-4-phénylbutyllméthylcarbamique On dissout de la N-méthyl-Nl(phénylméthoxy)carbonyli glycine ( 2,23 g; 10 mmoles) dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit la solution dans un bain de glace On ajoute du chlorure d'oxalyle ( 1 ml; 11,5 mmoles), puis 2 gouttes de diméthylformamide Après avoir agité pendant 30 minutes dans le bain de glace, on agite le mélange à la température ambiante  2-oxo-4-phenylbutyllmethylcarbamic N-methyl-Nl (phenylmethoxy) carbonyl glycine (2.23 g, 10 mmol) is dissolved in 30 ml of tetrahydrofuran and the solution is cooled in an ice bath. oxalyl (1 ml, 11.5 mmol) and then 2 drops of dimethylformamide After stirring for 30 minutes in the ice bath, the mixture is stirred at room temperature.

pendant 1 heure On ajoute ensuite 0,25 ml de chlorure d'oxa-  for 1 hour 0.25 ml of oxychloride are then added.

lyle On fait évaporer le mélange, on le redissout dans 15 ml  The mixture is evaporated and redissolved in 15 ml.

de tétrahydrofuranne, et on l'agite dans un bain de glace.  of tetrahydrofuran, and stirred in an ice bath.

On ajoute à la solution résultante, agitée dans le bain de  To the resulting solution, stirred in the bath of

glace, une solution de 2-phényl-4-(phénylméthyl)-5 ( 4 H)-  ice, a solution of 2-phenyl-4- (phenylmethyl) -5 (4H) -

oxazolone ( 3,1 g; 12,4 mmoles) dans 15 ml de tétrahydrofuranne.  oxazolone (3.1 g, 12.4 mmol) in 15 ml of tetrahydrofuran.

On ajoute de la triéthylamine ( 1,4 ml; 10 mmoles) et on agite la solution à la température ambiante pendant une nuit On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine qui a précipité On élimine le tétrahydrofuranne du résidu, que l'on redissout ensuite dans 5 ml de pyridine, et on ajoute ml de para-diméthylamino pyridine Après avoir agité à la température ambiante pendant 3 heures, on ajoute 5 ml d'acide acétique et on maintient le mélange réactionnel à 1050 pendant minutes On fait ensuite évaporer le mélange réactionnel, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, et on lave  Triethylamine (1.4 ml, 10 mmol) is added and the solution is stirred at room temperature overnight The precipitated triethylamine hydrochloride is filtered off and the residue is removed from the residue, which is then redissolved. in 5 ml of pyridine, and ml of para-dimethylamino pyridine is added. After stirring at room temperature for 3 hours, 5 ml of acetic acid are added and the reaction mixture is maintained at 1050 for a minute. The mixture is then evaporated. The residue is dissolved in ethyl acetate and washed.

la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau.  the solution with aqueous sodium bicarbonate and water.

Après trituration avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane, on obtient 2,2 g d'ester phénylméthylique d'acide l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4phénylbutylméthylcarbamique homogène  After trituration with a mixture of ethyl acetate and hexane, there is obtained 2.2 g of homogeneous phenylmethyl ester of 1-3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutylmethylcarbamic acid

p.f 140-141 .mp 140-141.

b) Chlorhydrate de (t)-N-l 3-(méthylamino)-2-oxo-1-  b) (T) -N-1-3- (methylamino) -2-oxo-1- hydrochloride

(phénylméthyl)-propyll benzamide On dissout 0,5 g d'ester phénylméthylique d'acide l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4- phénylbutyllméthylcarbamique dans 50 D d'éthanol contenant 2 ml d'acide chlorhydrique 1 N On ajoute du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 100 ml) et on poursuit l'hydrogénation pendant une nuit On filtre ensuite le mélange réactionnel, on le fait évaporer, on le dissout dans  (phenylmethyl) -propylbenzamide 0.5 g of 1-3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyllmethylcarbamic acid phenyl methyl ester is dissolved in 50 g of ethanol containing 2 ml of 1 N hydrochloric acid. palladium on carbon as catalyst (10%, 100 ml) and the hydrogenation is continued overnight The reaction mixture is then filtered, evaporated, dissolved in

de l'eau, et on le lyophilise pour obtenir 300 mg de chlor-  water, and freeze-dried to obtain 300 mg of chlorine

hydrate de (t)-N l 3-(méthylamino)-2-oxo-l(phénylméthyl)propylj  (t) -N1 3- (methylamino) -2-oxo-1 (phenylmethyl) propyl] hydrate

benzamide, sous la forme d'une poudre blanche homogène.  benzamide, in the form of a homogeneous white powder.

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (t)-l-lN-l 3-  c) 1,1-Dimethylethyl Ester of (t) -1-lN-1 3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyil-N-méthylglycyll-L-proline On agite à la température ambiante sous azote pendant une nuit un mélange réactionnel composé de chlorhydrate de (t) -N l 3-(méthylamino)-2-oxo-1(phénylméthyl) propyll benzamide  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyil-N-methylglycyll-L-proline A reaction mixture composed of (T) -N l 3- (methylamino) -2 hydrochloride is stirred at room temperature under nitrogen overnight. -oxo-1 (phenylmethyl) propyll benzamide

( 1,65 g; 5 mmoles), d'ester 1,i-diméthyléthylique de 1-  (1.65 g, 5 mmol), 1- (1-dimethylethyl) ester,

(bromacétyl)-L-proline ( 2,9 g; 10 mmoles) provenant de l'exemple 68 (a), et de diisopropyléthylamine ( 1,74 ml; mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide On partage le mélange réactionnel entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle  (bromoacetyl) -L-proline (2.9 g, 10 mmol) from Example 68 (a), and diisopropylethylamine (1.74 ml, mmol) in 20 ml of dimethylformamide. water and ethyl acetate

et on extrait la couche aqueuse une fois encore avec de l'acé-  and the aqueous layer is extracted once more with acetylene.

tate d'éthyle On sèche sur sulfate de sodium les extraits  ethyl acetate The extracts are dried over sodium sulphate

dans l'acétate d'éthyle et on les concentre en un résidu hui-  in ethyl acetate and concentrated to a water residue

leux jaune ( 4,0 g) Par chromatographie éclair ( 150 g de gel  Yellow (4.0 g) by flash chromatography (150 g of gel

de silice 60 de Merck), on obtient 0,7 g de l'ester 1,1-  Merck Silica 60), 0.7 g of the 1,1-ester are obtained.

diméthyléthylique de la (t)-l-lN-l 3 (benzoylamino)-2-oxo-  (t) -1-lN-1 3 (benzoylamino) -2-oxo dimethylethylamine

4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-L-proline, sous la forme d'une  4-phenylbutyll-N-methylglycyll-L-proline, in the form of a

mousse jaune.yellow moss.

d) Monochlorhydrate de (t)-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2-  (d) (1H) -NH-3- (3-benzoylamino) monohydrochloride

oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-L-proline -  oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycyll-L-proline

On traite l'ester obtenu dans la partie (c) ( 0,4 g; 0,79 mmole) par 5 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Après avoir agité pendant 45 minutes à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther ( 3 fois) pour obtenir 0,28 g du monochlorhydrate  The ester obtained in part (c) (0.4 g, 0.79 mmol) is treated with 5 ml of a mixture of 2N hydrochloric acid and acetic acid and stirred for 45 minutes at room temperature. The reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the resulting oily residue is triturated with ether (3 times) to give 0.28 g of the monohydrochloride.

de la (t)-1-lN l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll -N-méthyl-  (t) -1-1H-1- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll -N-methyl-

glycyll-L-proline, sous la forme d'un solide blanc; p f 125-  glycyll-L-proline, in the form of a white solid; p 125-

Rf 0,73 (gel de silice, mélange 3:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau. Anal calc pour C 25 H 29 N 305 HC 1 0,23 H 20:    Rf 0.73 (silica gel, 3: 1: 1 mixture of n-butanol, acetic acid and water Anal calc for C 25 H 29 N 305 HC 1 0.23 H 20:

29 3 5 229 3 5 2

C, 61,01; H, 6,24; N, 8,54C, 61.01; H, 6.24; N, 8.54

Trouvé: C, 61,01; H, 6,10; N, 8,36.  Found: C, 61.01; H, 6.10; N, 8.36.

Exemple 92Example 92

Trifluoracétate ( 1:1) de l'acide (S)-7-Ill 3-(benzoyl-  Trifluoroacetate (1: 1) of (S) -7-III 3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétyll -1,4-dithia-7-  amino) -2-oxo-4-phenylbutyll-methylaminolacetyl -1,4-dithia-7-

azaspirol 4 4 l-nonane-8-carboxylique a) Acide (S)-7-(bromacétyl)-1,4dithia-7-azaspir Q-l 4 41 nonane-8-carboxylique  azaspirol 4 4 1-nonane-8-carboxylic acid a) (S) -7- (bromoacetyl) -1,4-dithia-7-azaspiric acid 4-nonane-8-carboxylic acid

On dissout du chlorhydrate d'acide (S)-1,4-dithia-  (S) -1,4-Dithia hydrochloride is dissolved

7-azaspiro l 4 4 lnonane-8-carboxylique ( 2,1 g; 8,7 mmoles) dans ml de soude i N, on refroidit la solution à O et on lui ajoute goutte à goutte du bromure de bromacétyle ( 2,1 g; 0,91 ml; 10,4 mmoles), en 10 minutes On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures (de O à la température ambiante), on le lave deux fois avec de l'acétate d'éthyle, et on acidifie la couche aqueuse à p H 2, puis on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle ( 3 fois) On sèche sur sulfate de sodium les extraits organiques réunis et on les concentre pour obtenir 2,25 g de  7-azaspiro-4-nonane-8-carboxylic acid (2.1 g, 8.7 mmol) in 1N sodium hydroxide, the solution is cooled to 0 and bromoethyl bromide (2.1) is added dropwise to it. 0.91 ml, 10.4 mmol) in 10 minutes The reaction mixture is stirred for 2 hours (from 0 to room temperature), washed twice with ethyl acetate, and acidified. the aqueous layer at pH 2, then extracted with ethyl acetate (3 times) The combined organic extracts are dried over sodium sulfate and concentrated to obtain 2.25 g of

l'acide (S)-7-(bromacétyl)-1,4-dithia-7-azaspiro l 4 41 nonane-  (S) -7- (bromoacetyl) -1,4-dithia-7-azaspiro [4] nonanea

8-carboxylique. b) Ester diphénylméthylique de l'acide (S)-7-(bromacétyl) 1,4-dithia-7-azaspiro l 4 4 nonane-8-carboxylique  8-carboxylic acid. (b) (S) -7- (bromoacetyl) 1,4-dithia-7-azaspiro-1,4-nonane-8-carboxylic acid diphenylmethyl ester

On dissout de l'acide (S)-7-(bromacétyl)-1,4-dithia-  (S) -7- (bromoacetyl) -1,4-dithia-

7-azaspirol 4 4 lnonane-8-carboxylique ( 2,25 g; 6,9 mmoles) dans ml d'acétate d'éthyle On ajoute du diphényldiazométhane ( 1,3 g; 6,9 mmoles) et on agite le mélange réactionnel pendant  7-Azaspirol 4-nonane-8-carboxylic acid (2.25 g, 6.9 mmol) in ml of ethyl acetate Diphenyldiazomethane (1.3 g, 6.9 mmol) was added and the reaction mixture was stirred. while

une nuit à la température ambiante On lave le mélange réac-  overnight at room temperature The reaction mixture is washed

tionnel décoloré avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois), avec du bisulfate de potassium à 10 % ( 2 fois) et avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, et on le -concentre pour obtenir 2,5 g de l'ester diphénylméthylique  discolored with saturated sodium bicarbonate solution (2 times), with 10% potassium bisulfate (2 times) and with water, dried over sodium sulfate, and concentrated to obtain 2 5 g of the diphenylmethyl ester

de l'acide (S)-7-(bromacétyl)-1,4-dithia-7-azaspirol 4 4 l nonane-  (S) -7- (bromoacetyl) -1,4-dithia-7-azaspirol 4 (4) nonane-

8-carboxylique, sous la forme d'un résidu solide blanc.  8-carboxylic acid, in the form of a white solid residue.

c) Ester diphénylméthylique de l'acide (S)-7-lll 3-  c) Diphenylmethyl ester of (S) -7-III-acid 3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétyl-l,4-  (Benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétyl-l, 4-

dithia-7-azaspiro l 4 4 lnonane-8-carboxylique On agite à la température ambiante pendant une nuit un mélange de l'ester obtenu dans la partie (b) ( 2,4 g; 4,87 mmoles) de (+) -N l 3-(méthylamino)-2-oxo-1-(phénylméthyl) propyljbenzamide ( 0,81 g; 2,43 mmoles) préparé comme indiqué dans l'exemple 91 (b), et de diisopropyléthylamine ( 0,85 ml; 4,87 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide On verse le mélange réactionnel dans de l'eau ( 50 ml) et on l'extrait avec 3 fois 100 ml d'acétate  dithia-7-azaspiro-4-nonane-8-carboxylic acid A mixture of the ester obtained in part (b) (2.4 g, 4.87 mmol) of (+) is stirred at room temperature overnight. 1- (3- (methylamino) -2-oxo-1- (phenylmethyl) propyl] benzamide (0.81 g, 2.43 mmol) prepared as in Example 91 (b), and diisopropylethylamine (0.85 ml). 4.87 mmol) in 20 ml of dimethylformamide The reaction mixture is poured into water (50 ml) and extracted with 3 times 100 ml of acetate

d'éthyle On lave les extraits organiques réunis avec une solu-  The combined organic extracts are washed with a solution of

tion saturée de bicarbonate de sodium, avec du bisulfate de potassium à 10 % et avec de l'eau, on les sèche sur sulfate-de  saturated sodium bicarbonate, with 10% potassium bisulfate and with water, are dried over

sodium, et on les concentre en un résidu huileux foncé ( 2,8 g).  sodium, and concentrated to a dark oily residue (2.8 g).

Par chromatographie éclair ( 200 g de gel de silice Merck, chlorure de méthylène contenant 10 % d'acétate d'éthyle, acétate d'éthyle contenant 20 % de méthanol), on obtient 1,1 g de  By flash chromatography (200 g Merck silica gel, methylene chloride containing 10% ethyl acetate, ethyl acetate containing 20% methanol), 1.1 g of

l'ester diphénylméthylique de l'acide (S)-7-lll 3-(benzoylamino)-  diphenylmethyl ester of (S) -7-III-3- (benzoylamino) -

2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétyll-i,4-dithia-7-azaspiro  2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétyll-i, 4-dithia-7-azaspiro

l 4.41 nonane-8-carboxylique, sous la forme d'une huile jaune.  4.41 nonane-8-carboxylic acid, in the form of a yellow oil.

d) Trifluoracétate ( 1:1) de l'acide (S)-7-Lll 3-(benzoyl-  d) trifluoroacetate (1: 1) of the acid (S) -7-Lll 3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétyll-1,4-dithia-7-  amino) -2-oxo-4-phénylbutyll-méthylaminolacétyll-1,4-dithia-7-

azaspiro l 4 4 nonane-8-carboxylique On ajoute l'ester obtenu dans la partie (c) ( 10,5 g;  The ester obtained in part (c) (10.5 g;

0,72 mmole) à 2 ml d'acide trifluoracétique refroidi ( O ) conte-  0.72 mmol) to 2 ml of cooled trifluoroacetic acid (O)

nant 0,1 ml d'anisole Apres avoir agité pendant une heure, on  0.1 ml of anisole. After shaking for one hour,

chasse les matières volatiles sous vide et on reprend le résidu-  flushes the volatiles under vacuum and resumes

avec du toluène ( 2 fois) On triture le résidu huileux avec de l'éther ( 4 fois), ce qui donne 0,36 g du trifluoracétate de l'acide (S)-7-llEl 3(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl méthylaminol acétyll-1,4-dithia-7azaspiro l 4 41 nonane-8-carboxylique ( 1:1); p.f 120-125 Rf 0,45 (traînée) (gel de silice, mélange 4: 1:1  with toluene (2 times) The oily residue is triturated with ether (4 times) to give 0.36 g of (S) -7-llEl 3 (benzoylamino) -2-oxo trifluoroacetate -4-phenylbutyl methylaminol acetyl-1,4-dithia-7azaspiro-4 nonane-8-carboxylic acid (1: 1); mp 120-125 Rf 0.45 (drag) (silica gel, 4: 1: 1 mixture

de n-butanol, d'acide acétique et d'eau).  n-butanol, acetic acid and water).

Anal calc pour C 27 H 31 N 30552 C HF 02  Anal calc for C 27 H 31 N 30552 C HF 02

27 31 3 5 2 2 3 227 31 3 5 2 2 3 2

C, 53,11; H, 4,92; N, 6,40; S, 9,78C, 53.11; H, 4.92; N, 6.40; S, 9.78

Trouvé: C, 52,68; H, 5,03; N, 6,53; S, 9,97.  Found: C, 52.68; H, 5.03; N, 6.53; S, 9.97.

82 254086682 2540866

Exemple 93Example 93

Monochlorhydrate de l'acide (S)-2-lll 3-(benzoylamino)-2-  (S) -2-III-3- (benzoylamino) -2-hydrochloride monohydrochloride

oxo-4-phénylbutyllméthylamino acétyll-1,2,3,4-tétrahydro-3-  oxo-4-phenylbutyllmethylamino acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-

isoquinoléinecarboxyliqueisoquinoline

a) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide 2-(bromacétyl)-  a) 2- (bromoacetyl) 1- (1-dimethylethyl) ester

1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxylique A une solution refroidie d'ester 1,1-diméthyléthylique d'acide 1,2,3,4-tétrahydro-3isoquinoléinecarboxylic ( 7,7 g; 33 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène, on ajoute de la diisopropyléthylamine ( 6,23 ml; 36,3 mmoles) puis, en 15 minutes, du bromure de bromacétyle ( 6,6 g; 2,87 ml; 33 mmoles) tout en maintenant la température à 5 On agite le mélange réactionnel pendant une nuit (de -5 à la température ambiante), on le concentre environ au tiers de son volume, on le dilue avec 100 ml d'acétate d'éthyle, on le lave 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois avec du bisulfate de potassium à 10 % et 2 fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium, et on le concentre en un résidu semi-solide jaune foncé  1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid To a cooled solution of 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid 1,1-dimethylethyl ester (7.7 g, 33 mmol) in 100 ml of methylene chloride is added diisopropylethylamine (6.23 ml, 36.3 mmol) and then, in 15 minutes, bromoacetyl bromide (6.6 g, 2.87 ml, 33 mmol) while maintaining the The reaction mixture is stirred overnight (-5 to room temperature), concentrated to about one third of its volume, diluted with 100 ml of ethyl acetate, washed twice with saturated sodium bicarbonate solution, 2 times with 10% potassium bisulfate and 2 times with water, dried over sodium sulfate, and concentrated to a dark yellow semi-solid residue

( 11,0 g) Par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthy-  (11.0 g) Recrystallization from a mixture of ethyl acetate

le et d'hexane, on obtient 4,2 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique  and hexane, 4.2 g of the 1,1-dimethylethyl ester are obtained.

de l'acide 2-(bromacétyl)-1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquinoléinecar-  2- (bromoacetyl) -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid

boxylique, sous la forme d'un solide de couleur crème; p f 92-  boxylic, in the form of a cream-colored solid; p f 92-

( 850).  (850).

B) Ester 1,1-diméthyléthylique de l'acide (S)-2-lll 3-  B) 1,1-Dimethylethyl ester of (S) -2-lll acid 3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyllméthylaminolacétyll-1,2,3,4-  (Benzoylamino) -2-oxo-4-1,2,3,4-phénylbutyllméthylaminolacétyll

tétrahydro-3-isoquinoléinecarboxylique A une solution de l'ester 1,1diméthyléthylique de l'acide 2-(bromacétyl)-l,2,3,4-tétrahydro-3isoquinoléinecarboxylique ( 2,12 g; 6 mmoles) dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute du (t)-N-l 3-(méthylamino)-2-oxo-l Qphénylméthyl)propyll benzamide ( 2,0 g; 6 mmoles), préparé comme indiqué dans l'exemple 91 (b),  tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid To a solution of 2- (bromoacetyl) -1,2,3,4-tetrahydroisoquinolinecarboxylic acid, 1,1-dimethylethyl ester (2.12 g, 6 mmol) in 20 ml of dimethylformamide (t) -N1 3- (methylamino) -2-oxo-1-phenylmethyl) propylbenzamide (2.0 g, 6 mmol), prepared as described in Example 91 (b),

et de la diisopropyléthylamine ( 0,77 g; 1,04 ml; 6 mmoles).  and diisopropylethylamine (0.77 g, 1.04 mL, 6 mmol).

On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on le verse dans 50 ml d'eau et on l'extrait avec 3 fois 50 ml d'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois) et avec de l'eau ( 2 fois), on les sèche sur sulfate de magnésium et on les concentre en un résidu huileux-jaune ( 2,9 g) Par chromatographie éclair ( 2 QO g de silice Merck, chloroforme  The reaction mixture is stirred overnight, poured into 50 ml of water and extracted with 3 times 50 ml of ethyl acetate. The combined ethyl acetate extracts are washed with saturated aqueous solution. of sodium bicarbonate (2 times) and with water (2 times), dried over magnesium sulphate and concentrated to an oily-yellow residue (2.9 g). Merck silica, chloroform

contenant 2 % de méthanol), on obtient 0,68 g de l'ester 1,1-  containing 2% methanol), 0.68 g of the

diméthyléthylique de l'acide (S)-2-ll 3-(benzoylamino)-2-oxo-  (S) -2-11-3- (benzoylamino) -2-oxoethyl dimethylethyl

4-phénylbutyllméthylamino acétyl -1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquino-  4-phenylbutyllmethylamino acetyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquino

léinecarboxylique, sous la forme d'une mousse desséchée jaune.  leinecarboxylic, in the form of a yellow dried foam.

c) Monochlorhydrate de l'acide (S)-2-lll 3-(benzoylamino)-  (c) (S) -2-III-3- (benzoylamino) monohydrochloride

2-oxo-4-phénylbutyllmréthylaminolacétyll-1,2,3,4-tétrahydro-3-  2-oxo-4-phénylbutyllmréthylaminolacétyll-1,2,3,4-tetrahydro-3-

isoquinoléinecarboxylique On traite l'ester obtenu dans la partie (b) ( 1, 67 g; 1,17 mmole) par 5 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et  Isoquinolinecarboxylic acid The ester obtained in part (b) (1.67 g, 1.17 mmol) is treated with 5 ml of a mixture of 2N hydrochloric acid and

d'acide acétique Après avoir agité pendant 1 heure à la tempé-  After stirring for 1 hour at room temperature

rature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pres-  ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under

sion réduite et on triture le résidu huileux résultant avec de l'éther ( 4 fois) pour obtenir 0,55 g du monochlorhydrate de l'acide (S) -2 lLl 3(benzàylamino)-2-oxo-4-phénylbutyllméthylamino acétyll-1,2,3,4-tétrahydro3-isoquinoléinecarboxylique, sous la forme d'un solide blanchâtre; p f 123-126 Rf 0,47 (gel de  The resulting oily residue was triturated with ether (4 times) to give 0.55 g of (S) -2-1H (3-benzylamino) -2-oxo-4-phenylbutylmethylaminoacetylhydrochloride monohydrochloride. 1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid, as a whitish solid; p f 123-126 Rf 0.47 (gel of

silice, mélange 4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau).  silica, 4: 1: 1 mixture of n-butanol, acetic acid and water).

Anal çalc pour C 30 H 31 N 305 HC 1 0,32 H 20: C, 64,82; H, 5,92 '; N, 7, 56; Cl, 6,38  Anal calc for C 30 H 31 N 305 HC 1 0.32 H 20: C, 64.82; H, 5.92 '; N, 7.56; Cl, 6.38

Trouvé: C, 64,82; H, 6,22; N, 7,55; Cl, 6,13.  Found: C, 64.82; H, 6.22; N, 7.55; Cl, 6.13.

Exemple 94Example 94

Monochlorhydrate de lal () ( 4 S)-1-l N-t 3-(benzoylamino)-  Hydrochloride salt () (4 S) -1-1 N-t 3- (benzoylamino)

2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-4-(phénylthio)-L-proline  2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-4- (phenylthio) -L-proline

a> ( 4 S)-l-(bromacétyl)-4-(phénylthio)-L-proline -  (4 S) -1- (bromoacetyl) -4- (phenylthio) -L-proline

A une suspension de ( 4 S)-4-(phénylthio)-L-proline ( 2,2 g;  To a suspension of (4 S) -4- (phenylthio) -L-proline (2.2 g;

mmoles) dans 50 ml de chlorure de méthylène fraîchement dis-  mmol) in 50 ml of freshly

tillé, on ajoute du bis(triméthylsilyl)acétamide ( 7,35 ml; 30 mmoles) On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures jusqu'à ce qu'il devienne presque limpide On refroidit ensuite le mélange réactionnel à -5 et on lui ajoute goutte à goutte du chlorure de bromacétyie ( 1,9 g; 1,0 ml; 12 mmoles), en maintenant la température à 5 Après' avoir agité pendant une nuit (de -5 à la température ambiante), on concentre le mélange réactionnel à environ la moitié de son volume, on le partage entre une solution saturée de bicarbonate 64 ' g 54 0866 de sodium et de l'acétate d'éthyle, et on sépare les couches On extrait la couche organique une fois encore avec une solution  After stirring, bis (trimethylsilyl) acetamide (7.35 ml, 30 mmol) was added. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 hours until it became almost clear. The reaction mixture was then cooled to -5 ° C. Bromoethyl chloride (1.9 g, 1.0 ml, 12 mmol) was added dropwise, keeping the temperature at room temperature after stirring overnight (-5 to room temperature). The reaction mixture is concentrated to about half its volume, partitioned between saturated sodium bicarbonate solution and ethyl acetate, and the layers are separated. The organic layer is extracted once more. with a solution

saturée de bicarbonate de sodium On acidifie les couches aqueu-  saturated with sodium bicarbonate The aqueous layers are acidified

ses réunies à p H 2,0 avec du bisulfate de potassium à 10 % et on les extrait 3 fois avec de l'acétate d'éthyleo On réunit les fractions d'acétate d'éthyle, on les sèche sur sulfate de sodium  These were pooled at pH 2.0 with 10% potassium bisulfate and extracted 3 times with ethyl acetate. The ethyl acetate fractions were pooled, dried over sodium sulfate.

et on les concentre pour obtenir 3,5 g de la ( 4 S)-l-(bromacétyl)-  and concentrated to give 3.5 g of (4 S) -1- (bromoacetyl) -

4-(phénylthio)-L-proline, sous la forme d'une huile visqueuse.  4- (phenylthio) -L-proline, in the form of a viscous oil.

b) Ester diphénylméthylique de la ( 4 S)-1-(bromacétyl)-4-  (b) (4 S) -1- (bromoacetyl) diphenylmethyl ester

(phénylthio)-L-proline(Phenylthio) -L-proline

On ajoute goutte à goutte une solution de diphényldiazo-  A diphenyldiazole solution is added dropwise

méthane ( 2,0 g; 10,2 mmoles) dans 50 ml d'acétate d'éthyle à une solution de ( 4 S)-l-(bromacétate)-4-(phényltliio)-L-proline dans 50 ml d'acétate d'éthyle On agite la solution violette à la température ambiante pendant une nuit On lave le mélange réactionnel décoloré avec une solution saturée de carbonate de sodium ( 2 fois) et avec de l'eau ( 2 fois), on le sèche sur sulfate de sodium, et on le concentre pour obtenir 4,78 g de  methane (2.0 g, 10.2 mmol) in 50 ml of ethyl acetate in a solution of (4 S) -1- (bromoacetate) -4- (phenylthio) -L-proline in 50 ml of The violet solution is stirred at room temperature overnight. The decolorized reaction mixture is washed with saturated sodium carbonate solution (2 times) and with water (2 times), dried over sulfate. sodium, and concentrated to obtain 4.78 g of

l'ester diphénylméthylique de la ( 4 S)-l-(bromacétyl)-4-(phényl-  (4 S) -1- (bromoacetyl) -4- (phenyl) diphenylmethyl ester

thio)-L-proline, sous la forme d'une huile visqueuse jaune.  thio) -L-proline, in the form of a viscous yellow oil.

c) Ester diphénylméthylique de la l 1 (t),4 Sp-l-r N-l 3-  (c) Diphenylmethyl ester of 1 (t), 4 Sp-1-r N-1 3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méth lqlycyll-4-(phénvl- thio)-L-proline A une solution de l'ester diphénylméthylique de la ( 4 S)-  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylalkyl-4- (phenylthio) -L-proline To a solution of the (4 S) -diphenylmethyl ester

l-(bromacétyl)-4-(phénylthio)-L-proline ( 4 j 78 g; 9,4 mmoles)  1- (bromoacetyl) -4- (phenylthio) -L-proline (41.78 g, 9.4 mmol)

dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute du (t)-N-l 3-  in 20 ml of dimethylformamide, add (T) -N-1 3-

(méthylamino)-2-oxo-1-(phénylméthyl)propyllbenzamide ( 2,42 g; 7,2 mmoles) préparé comme indiqué dans l'exemple 91 (b), et de la diisopropyléthylamine ( 0,93 g; 1,25 ml; 7,2 mmoles) Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau et on l'extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois) et avec de l'eau ( 2 fois), on les sèche sur  (methylamino) -2-oxo-1- (phenylmethyl) propyllbenzamide (2.42 g, 7.2 mmol) prepared as in Example 91 (b), and diisopropylethylamine (0.93 g; 7.2 mmol) After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture is poured into 50 ml of water and extracted 3 times with ethyl acetate. ethyl acetate with a saturated solution of sodium bicarbonate (2 times) and with water (2 times), they are dried over

sulfate de sodium et on les concentre en une huile jaune ( 6,2 g).  sodium sulfate and concentrated to a yellow oil (6.2 g).

Par chromatographie éclair (gel de silice Merck, chlorure de méthylène contenant 2 % de méthanol), on obtient 3,2 g de l'ester  By flash chromatography (Merck silica gel, methylene chloride containing 2% methanol), 3.2 g of the ester are obtained.

diphénylméthylique de la l 1 (t),4 S -14 lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-  1 (t), 4S-14N-1-3- (benzoylamino) -2-oxo-diphenylmethyl

4-phénylbutyl-N-méthylglycyll -4-(phénylthio)-L-proline, sous la  4-phenylbutyl-N-methylglycyl-4- (phenylthio) -L-proline, under the

forme d'une mousse jaune pale.form of a pale yellow foam.

d) Monochlorhydrate de la l 1 (t),451 -1-lN-l 3-(benzoylamino)-  (d) Monohydrochloride of 1 (t), 451 -1-lN-1 3- (benzoylamino) -

2-oxo-4-phénylbutyll -N-méthylqlycyll-4-(phénylthio)-L-proline On traite l'ester obtenu dans la partie (c) ( 1,6 g; 2,2 mmoles) par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et  2-oxo-4-phenylbutyl-N-methyl-4-yl-4- (phenylthio) -L-proline The ester obtained in part (c) (1.6 g, 2.2 mmol) is treated with 20 ml of mixture of 2 N hydrochloric acid and

d'acide acétique Après avoir agité pendant 2 heures à la tempé-  After stirring for 2 hours at room temperature

rature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pres-  ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under

sion réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther pen-  reduced and the oily residue is triturated with diethyl ether.

dant une nuit pour obtenir 1,2 g du monochlorhydrate de la  one night to obtain 1.2 g of the monohydrochloride

ll (t),4 Sl-1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl-  11 (t), 4Si-1-lN-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methyl-

glycyll-4-(phénylthio)-L-proline, sous la forme d'un solide blanchâtre; p f 131-133 ; Rf 0,38 (gel de silice, mélange  glycyll-4- (phenylthio) -L-proline, in the form of a whitish solid; 131-133; Rf 0.38 (silica gel, mixture

4:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau).  4: 1: 1 n-butanol, acetic acid and water).

Anal calc pour C 31 H 33 N 305 S HC 1 0,9 H 20:  Anal calc for C 31 H 33 N 305 S HC 1 0.9 H 20:

C, 60,82; H, 5,90; N, 6,87; S, 5,24; C 1, 5,79  C, 60.82; H, 5.90; N, 6.87; S, 5.24; C, 5.79

Trouvé: C, 60,82; H, 5,74; N, 6,94; S, 5,25; Cl, 5,75.  Found: C, 60.82; H, 5.74; N, 6.94; S, 5.25; Cl, 5.75.

Exemple 95Example 95

Monochlorhydrate de la ( 4 S)-l-lN-r 3-(benzoylamino)-2-oxo-  (4S) -1H-NR-3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride monohydrochloride

4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline  4-phenylbutyll-N-methylglycyll-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline

a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la ( 4 S)-l-(bromacétyl)-  a) (4S) -1- (bromoacetyl) 1,1-dimethylethyl ester

4-(fluorophénoxy)-L-proline A une solution de l'ester 1,1diméthyléthylique de la (S)-4-(fluorophénoxy)-L-proline ( 2,1 g; 7,5 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute de l'acide bromacétique ( 1,04 g; 7,5 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 1,14 g; 7,5 mmoles) et du dicyclohexylcarbodiimide ( 1,54 g; 7,5 mmoles) On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, et on concentre le filtrat On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois), avec du bisulfate de potassium à 10 % ( 2 fois) et avec de l'eau ( 2 fois), on le sèche sur sulfate de sodium et  4- (Fluorophenoxy) -L-proline To a solution of (S) -4- (fluorophenoxy) -L-proline 1,1-dimethylethyl ester (2.1 g, 7.5 mmol) in 50 ml of tetrahydrofuran distilled, bromoacetic acid (1.04 g, 7.5 mmol), hydroxybenzotriazole hydrate (1.14 g, 7.5 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (1.54 g; 5 mmol) The reaction mixture is stirred overnight, the precipitated dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and washed with saturated bicarbonate solution. of sodium (twice), with 10% potassium bisulfate (twice) and with water (twice), it is dried over sodium sulphate and

on le concentre pour obtenir 3,1 g de l'ester 1,1-diméthyléthyli-  it is concentrated to give 3.1 g of the 1,1-dimethylethyl ester.

que de la ( 4 S)-l-(bromacétyl)-4-(fluorophénoxy)-L-proline, sous  that (4 S) -1- (bromoacetyl) -4- (fluorophenoxy) -L-proline, under

la forme d'un résidu huileux.the form of an oily residue.

b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la ( 4 S)-l-r N-l 3-(benzoyl-  (b) (4S) -1H-N-1-3- (1,1-dimethylethyl) ester (benzoyl)

* amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyl 1 l-4-( 4-fluorophénoxy)-amino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycyl-1- (4- fluorophenoxy) -

L-proline A une solution de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la ( 4 S)-l(bromacétyl)-4-(fluorophénoxy)-L-proline ( 3,4 g; 8,5 mmo- les) dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute du (t)-N (méthylamino)-2-oxo-1(phénylméthyl)-propyllbenzamide ( 2,83 g; &,5 mmoles) préparé comme décrit dans l'exemple 91 (b), et de la diisopropyléthylamine ( 1,43 g; 1, 92 ml; 11,0 mmoles) Apres avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on l'extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois), avec du bisulfate de potassium à 10 % ( 2 fois), et avec de l'eau ( 2 fois), on les sèche sur sulfate de sodium, et on les concentre en un résidu foncé ( 5,5 g) Par chromatographie éclair (gel de silice "LPS-1 ", chlorure de méthylène contenant  L-Proline to a solution of (4S) -1 (bromoacetyl) -4- (fluorophenoxy) -L-proline 1,1-dimethylethyl ester (3.4 g, 8.5 mmol) in 20 ml of dimethylformamide was added (t) -N (methylamino) -2-oxo-1 (phenylmethyl) -propylbenzamide (2.83 g, 5 mmol) prepared as described in Example 91 (b), and diisopropylethylamine (1.43 g, 1.92 ml, 11.0 mmol) After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture was poured into 100 ml of water and extracted 3 times at room temperature. ethyl acetate The combined ethyl acetate extracts are washed with saturated sodium bicarbonate solution (twice), with 10% potassium bisulfate (twice), and with water. (2 times), dried over sodium sulfate, and concentrated to a dark residue (5.5 g) by flash chromatography ("LPS-1" silica gel, methylene chloride containing

% d'acétate d'éthyle), on obtient 1,2 g de l'ester 1,1-dimé-  % ethyl acetate), 1.2 g of the 1,1-dimethyl ester are obtained.

thyléthylique de la ( 4 S)-1 lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-  (4S) -1N- [3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenyl) ethylether

buty 11-N-métylglycyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline, sous la  Buty 11-N-methyl-glycyl-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline, under the

forme d'une mousse jaune pale.form of a pale yellow foam.

c) Monochlorhydrate de la ( 4 S)-1-lN-lf 3-(benzoylamino)-2 oxo-4phénylbutyll-N-méthylglycyll-4-( 4-fluorophénoxy)-Lrproline On traite l'ester obtenu dans la partie (b) ( 1,2 g; 1,95 mmole) par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et  c) (4 S) -1-N-1H-3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-N-methylglycyl-4- (4-fluorophenoxy) -Lrproline monohydrochloride The ester obtained in (b) is treated ) (1.2 g, 1.95 mmol) per 20 ml of a 2N hydrochloric acid mixture and

d'acide acétique Apres avoir agité pendant 2 heures à la tempé-  Acetic acid After stirring for 2 hours at room temperature

rature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pres-  ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under

sion réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther pen-  reduced and the oily residue is triturated with diethyl ether.

dant une nuit pour obtenir 0,92 g du monochlorhydrate de la ( 4 S)-1 l Nl 3-(benzoylamino)-2-oxo 4-phénylbutyll Nméthylglycy  overnight to obtain 0.92 g of (4 S) -1 Nl 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll N-methylglycy monohydrochloride.

4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline, sous la forme d'un solide blan-  4- (4-fluorophenoxy) -L-proline as a white solid

châtre; p f 131-140 Rf 0,54 (gel de silice, mélange 3:1:1 de  castrated; 131-140 Rf 0.54 (silica gel, 3: 1: 1 mixture of

n-butanol, d'acide acétique et d'eau).  n-butanol, acetic acid and water).

Anal calc pour C 3 H 3 N 3 F OHC 1 0,55 H 0: a 31 32 36 ' 2 -35 C, 61,24; H, 5,65; Nt 6,91; Cil 5,83  Anal calc for C 3 H 3 N 3 F OHC 1 0.55 H 0: a 31 32 36 '2 -35 C, 61.24; H, 5.65; Nt 6.91; Cil 5.83

Trouvé; C, 61,24; H, 5,66-; N, 7,09; C 1, 5,70.  Find; C, 61.24; H, 5.66-; N, 7.09; C, 5.70.

De la même manière, on peut utiliser le mode opératoire des  In the same way, one can use the procedure of the

exemples 91 à 95 pour préparer les composés des exemples 1 à 90.  Examples 91 to 95 to prepare the compounds of Examples 1 to 90.

87 254086687 2540866

Exemple 96Example 96

Monochlorhydrate de N-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-  N-1N-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylhydrochloride

butyll-N-méthylglycyll-N-cyclohexylglycine  butyll méthylglycyll-N-N-cyclohexylglycine

a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (t)-N-l 3-(benzoyl-  a) 1,1-dimethylethyl ester of (t) -N-1 3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycihe  amino) -2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycihe

A une solution du (<)-N l 3-(méthylamino)-2-oxo-1-(phényl-  To a solution of (<) - N l 3- (methylamino) -2-oxo-1- (phenyl)

méthyl)propyl benzamide ( 5,0 g; 15 mmoles) préparé comme indiqui dans l'exemple 91 (b), dans 20 ml de diméthylformamide, on ajoute de l'ester 1, 1-diméthyléthylique d'acide bromacétique ( 13,8 g; 3,15 ml; 19,5 mmoles) et de la diisopropyléthylamine ( 2,5 g; 3,4 ml; 19,5 mmoles) Après avoir agité pendant une nuit à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'eau et on l'extrait trois fois à l'acétate d'éthyle On lave les extraits réunis dans l'acétate d'éthyle avec une solution  methyl) propyl benzamide (5.0 g, 15 mmol) prepared as in Example 91 (b), in 20 ml dimethylformamide, is added bromoacetic acid 1,1-dimethylethyl ester (13.8 g). 3.15 ml, 19.5 mmol) and diisopropylethylamine (2.5 g, 3.4 ml, 19.5 mmol) After stirring overnight at room temperature, the reaction mixture is poured into 100 ml. ml of water and extracted three times with ethyl acetate The combined extracts are washed in ethyl acetate with a solution of

saturée de bicarbonate de sodium ( 2 fois), avec du bisulfate de -  saturated with sodium bicarbonate (2 times), with bisulfate

potassium à 10 % ( 2 fois), et avec de l'eau ( 2 fois), on les sèche sur sulfate de sodium, et on les concentre en une huile jaune, qui devient une mousse desséchée par séchage sous un vide poussé, en donnant 5,4 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique  10% potassium (2 times), and with water (2 times), dried over sodium sulphate, and concentrated to a yellow oil, which becomes a desiccated foam by drying under a high vacuum, giving 5.4 g of the 1,1-dimethylethyl ester

de la (t)-N-r 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthyl-  (t) -N-r 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methyl-

glycine.glycine.

b) Monochlorhydrate de la (t)-N-E 3-(benzoylamino)-2-oxo-  (b) (T) -N-E 3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride

4-phénylbutyll-N-méthylglycine On traite l'ester obtenu dans la partie (a) ( 4,51 g: 11 mmoles) par 20 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique Après avoir agité pendant 2 heures 1/2 à la température ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pression réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther  4-phenylbutyll-N-methylglycine The ester obtained in part (a) (4.51 g: 11 mmol) is treated with 20 ml of a mixture of 2N hydrochloric acid and acetic acid. 2 1/2 hours at room temperature, the reaction mixture is concentrated under reduced pressure and the oily residue is triturated with ether.

pour obtenir 3,3 g du monochlorhydrate de la (t)-N-l 3-(benzoyl-  to obtain 3.3 g of (t) -N-1 3- (benzoyl) monohydrochloride.

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycine, sous la forme d'un  amino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycine, in the form of a

solide blanchâtre.whitish solid.

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la N-lN-l 3 'benzoylamino), 2-oxo-4phénylbutyll-N-méthylglycyl -N-cyclohexylglycine  c) 1,1-Dimethylethyl ester of N-1N-1 3 'benzoylamino), 2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycyl-N-cyclohexylglycine

A une solution du chlorhydrate de la (t)-N-l 3-(benzoyl-  To a solution of (T) -N-1 3- (benzoyl) hydrochloride

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycine ( 1,0 g; 2,6 mmoles) dans 50 ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute de l'ester 1,1diméthyléthylique de N-cyclohexylglycine ( 0,55 g; 2,6 mmolesl  amino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycine (1.0 g, 2.6 mmol) in distilled tetrahydrofuran (50 ml) was added N-cyclohexylglycine 1,1-dimethylethyl ester (0.55 g 2.6 mmolesl

- 2 40866- 2 40866

préparé comme indiqué dans l'exemple 65 (a), de l'hydrate  prepared as indicated in Example 65 (a), hydrate

d'hydroxybenzotriazole ( 0,39 g; 2,6 mmoles) et du dicyclohexyl-  hydroxybenzotriazole (0.39 g, 2.6 mmol) and dicyclohexyl-

carbodiimide ( 0,55 g; 2,6 mmoles) On agite le mélange réaction-  carbodiimide (0.55 g, 2.6 mmol) The reaction mixture is stirred

nel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, et on concentre le filtrat On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, 2 fois avec du bisulfate de potassium à 10 %, et 2 fois avec de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium, et on concentre en un résidu huileux ( 1,5 g) Par chromatographie éclair ( 100 g, gel de silice Merck ), on obtient 0,49 g de l'ester 1,1- diméthyléthylique de la  During one night, the precipitated dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the solution is washed twice with saturated sodium bicarbonate solution. with 10% potassium bisulfate, and 2 times with water, dried over sodium sulfate, and concentrated to an oily residue (1.5 g) by flash chromatography (100 g, Merck silica gel). ), 0.49 g of the 1,1-dimethylethyl ester of

N lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll -N-méthylglycyll-N-  N, 1- (3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycyll-N-

cyclohexylglycine, sous la forme d'une mousse.  cyclohexylglycine, in the form of a foam.

d) Monochlorhydrate de la N-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-  (d) N-1N-1 3- (benzoylamino) -2-oxohydrochloride

4-phénylbutyll-N-méthylglycyil-N-cyclohexylglycine On traite l'ester obtenu dans la partie (c) ( 0,48 g; 0,87 mmole) par 10 ml d'un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et  4-phenylbutyll-N-methylglycyil-N-cyclohexylglycine The ester obtained in part (c) (0.48 g, 0.87 mmol) is treated with 10 ml of a mixture of 2N hydrochloric acid and

d'acide acétique Après avoir agité pendant 2 heures à la tempé-  After stirring for 2 hours at room temperature

rature ambiante, on concentre le mélange réactionnel sous pres-  ambient temperature, the reaction mixture is concentrated under

sion réduite et on triture le résidu huileux avec de l'éther pendant une nuit pour obtenir 0,32 g du monochlorhydrate de la  reduced and the oily residue is triturated with ether overnight to obtain 0.32 g of the monohydrochloride

N-LN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyl-N-  N-LN-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycyl-N-

cyclohexylglycine, sous la forme d'un solide blanchâtre; p f.  cyclohexylglycine, in the form of a whitish solid; p f.

131-145 Rf 0,36 (gel de silice, mélange 4:1:1 de n-butanol,  131-145 Rf 0.36 (silica gel, 4: 1: 1 mixture of n-butanol,

d'acide acétique et d'eau).acetic acid and water).

Anal calc pour C 28 H N O H Cl 0,7 H O '  Anal calc for C 28 H N O H Cl 0.7 H O '

28353 228353 2

C, 61,95; H, 6,9-5; N, 7; 74; Cl, 6,53  C, 61.95; H, 6.9-5; N, 7; 74; Cl, 6.53

Trouvé: C, 61,95; H, 6,74; N, 7,71; C 1, 6,23.  Found: C, 61.95; H, 6.74; N, 7.71; C, 6.23.

Exemple 97Example 97

Ester -méthylique de l'acide (S)-7-lll( >)-3-(benzoylamino) -2-oxo-4phénylbutyll-méthylaminojacétyll-1,4-dithia-7-azaspiro l 4 4 nonane-8carboxylique  (S) -7-III (+) - 3- (Benzoylamino) -2-oxo-4-phenyl-butyl-methylamino-butyl-1,4-dithia-7-azaspiro-4-nonane-8-carboxylic acid methyl ester

A une solution du monochlorhydrate de la (t)-N-l 3-(benzoyl-  To a solution of the (t) -N-1 3- (benzoyl) monohydrochloride

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycine ( 1,0 g; 2,5 mmoles),  amino) -2-oxo-4-phenylbutyl-N-methylglycine (1.0 g, 2.5 mmol),

préparé comme indiqué dans l'exemple 96 (b), dans 50 ml de tétra-  prepared as shown in Example 96 (b), in 50 ml of tetra-

hydrofuranne distillé, on ajoute du monochlorhydrate d'ester  distilled hydrofuran, ester monohydrochloride is added

méthylique d'acide (S)-1,4-dithia-7-azaspirol 4 4 l nonane-8-carbo-  (S) -1,4-dithia-7-azaspirol (4) nonane-8-carboxylic acid methyl

xylique ( 0,66 g; 2,5 mmoles), du dicyclohexylcarbodiimide ( 0,54 g;  xyl (0.66 g, 2.5 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (0.54 g;

89 254086689 2540866

2,5 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 0,39 g;  2.5 mmol), hydroxybenzotriazole hydrate (0.39 g;

2,5 mmoles) et de la diisopropyléthylamine ( 0,9 ml; 5 mmoles).  2.5 mmol) and diisopropylethylamine (0.9 ml, 5 mmol).

On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on sépare par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité et on concentre le filtrat On dissout le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle et on le lave 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de sodium,  The reaction mixture is stirred overnight, the precipitated dicyclohexylurea is filtered off and the filtrate is concentrated. The residue is dissolved in 100 ml of ethyl acetate and washed twice with saturated sodium bicarbonate solution. and twice with water, it is dried over sodium sulphate,

et on le concentre en un résidu huileux jaune ( 1,3 g) Par chro-  and concentrated to a yellow oily residue (1.3 g)

matographie éclair (gel de silice Merck, chlorure de méthylène  flash matography (Merck silica gel, methylene chloride

contenant 25 % d'acétate d'éthyle, chlorure de méthylène conte-  containing 25% ethyl acetate, methylene chloride,

nant 1 % de méthanol), on obtient 0,53 g de l'ester méthylique de l'acide (S)-7-lll( )-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll  1% methanol), 0.53 g of (S) -7-III () -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutylll methyl ester are obtained.

méthylamino -acétyll -1,4-dithia-7-azaspiro 4 4 lnonane-8-carboxy-  methylamino-acetyl-1,4-dithia-7-azaspiro [4] nonane-8-carboxy-

lique, sous la forme d'une mousse blanche; p f 60-62 R 0,52  lique, in the form of a white foam; p f 60-62 R 0.52

(gel de silice, chlorure de méthylène contenant 5 % de méthanol).  (silica gel, methylene chloride containing 5% methanol).

Anal calc pour C 28 H 33 N 30552 0,33 H 20:  Anal calc for C 28 H 33 N 30552 0.33 H 20:

C, 59,87; H, 6,04; N, 7,48; S, 11,42 -  C, 59.87; H, 6.04; N, 7.48; S, 11.42 -

Trouvé: C, 59,87; H, 5,94; N, 7,56; S, 11,36.  Found: C, 59.87; H, 5.94; N, 7.56; S, 11.36.

Exemple 98Example 98

Monochlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (S)-7-  Monohydrochloride of the methyl ester of the acid (S) -7-

lll(i)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylll-méthylaminol acétyll 1,4dithia-7-azaspiro l 4 4 lnonane-8-carboxylique On traite l'ester méthylique obtenu dans l'exemple 97 ( 0,26 g; 0,46 mmole) par un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique jusqu'à ce qu'il devienne homogène ( 2 minutes) on-concentre sous pression réduite, et on triture le résidu  III (i) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-methylaminol acetyl-1,4-dithia-7-azaspiro-1,4-nonane-8-carboxylic acid The methyl ester obtained in Example 97 (0 26 g, 0.46 mmol) with a mixture of 2 N hydrochloric acid and acetic acid until it becomes homogeneous (2 minutes), concentrated under reduced pressure, and the residue is triturated.

huileux avec de l'éther ( 2 fois), pour obtenir 0,26 g du mono-  oily with ether (twice), to obtain 0.26 g of the mono-

chlorhydrate de l'ester méthylique de l'acide (S)7-lll(t)-3-  (S) 7-III (t) -3-methyl-methyl ester hydrochloride

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl méthylaminol -acétyll -1,4-  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl methylaminol -acetyl -1,4-

dithia-7-azaspirol 4 4 lnonane-8-carboxylique, sous la forme d'un solide blanc; p f 79-85 Rf 0,53 (gel-de silice, chlorure de  dithia-7-azaspirol 4-nonane-8-carboxylic acid, in the form of a white solid; 79-85 Rf 0.53 (gel-silica, chloride of

méthylène contenant 5 % de méthanol).  methylene containing 5% methanol).

Anal calc pour C 28 H 33 N 30552 H Cl 0,56 H 20 C, 55,84; H, 5,88; N, 6, 98; S, 10,64; Cl, 5,88  Anal calc for C 28 H 33 N 30552H Cl 0.56H 2 O C, 55.84; H, 5.88; N, 6, 98; S, 10.64; Cl, 5.88

Trouvé: C, 55,84; H, 5,95; N, 6,78; S, 10,43; Cl, 5,66.  Found: C, 55.84; H, 5.95; N, 6.78; S, 10.43; Cl, 5.66.

25408662540866

Exemple 99Example 99

Monochlorhydrate de l'ester méthylique de la ( 4 S)-1-lN-  (4S) -1-N-methyl methyl ester monohydrochloride

l 3-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycy 1 -4-( 4-  1- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycy 1- (4-

fluorophénoxy)-L-proline a) Monochlorhydrate de l'ester méthylique de ( 45)-4- (fluorophénox y)-L-proline A une suspension de la ( 4 S)-4(fluorophénoxy)-L-proline ( 2,5 g; 11 mmoles) dans du méthanol à -30 sous atmosphère  fluorophenoxy) -L-proline a) (45) -4- (fluorophenoxy) -L-proline methyl ester hydrochloride To a suspension of (4 S) -4 (fluorophenoxy) -L-proline (2, 5 g, 11 mmol) in methanol at -30 under atmosphere

d'argon, on ajoute du chlorure de thionyle ( 8,09 ml; 11 mmoles).  of argon, thionyl chloride (8.09 ml, 11 mmol) was added.

On agite le mélange réactionnel à -20 pendant 2 heures, puis  The reaction mixture is stirred at -20 for 2 hours, then

à la température ambiante pendant 16 heures On chasse le sol-  at room temperature for 16 hours.

vant sous pression réduite et on redissout le résidu dans 150 ml de chlorure de méthylène et on lave la solution 2 fois avec du carbonate de sodium 1 N et 2 fois avec de l'eau Après séchage  under reduced pressure and the residue is dissolved in 150 ml of methylene chloride and the solution is washed twice with 1N sodium carbonate and twice with water after drying.

sur sulfate de magnesium, on ajoute un excès d'acide chlorhy-  on magnesium sulphate, an excess of hydrochloric acid is added

drique méthanolique et on chasse le solvant sous pression réduite Par addition d'éther, on obtient un solide brun clair ( 2,6 g) Par recristallisation dans un mélange de méthanol et d'éther, on obtient 1,49 g du monochlorhydrate de l'ester méthylique de la ( 4 S)-4-(fluorophénoxy) -L-proline, sous la l 420 =+ 6,6 forme d'un solide marron clair; p f 147148 ; = + 6,960  methanolic gauge and the solvent was removed under reduced pressure. Addition of ether gave a light brown solid (2.6 g). Recrystallization from a mixture of methanol and ether gave 1.49 g of the monohydrochloride salt. (4 S) -4- (fluorophenoxy) -L-proline methyl ester, under the l 420 = + 6.6 form of a light brown solid; 147148; = + 6,960

(c = 1,55, méthanol).(c = 1.55, methanol).

b) Ester méthylique de la ( 4 S)-l-lN-l 3-(benzoylamino)-  b) Methyl ester of (4S) -1H-lN-1 3- (benzoylamino) -

2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyll-4-( 4-fluorophéno Xy)-L-  2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycyll-4- (4-fluorophenoxy) -L-

prolineproline

A une solution du monochlorhydrate de la (t)-N-l 3-  To a solution of the monohydrochloride of (t) -N-1 3-

(benzoyiamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycine ( 1,17 g; 3 mmoles), préparé comme indiqué dans l'exemple 96 (b), dans  (benzoyiamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycine (1.17 g, 3 mmol), prepared as in Example 96 (b), in

ml de tétrahydrofuranne distillé, on ajoute du monochlor-  ml of distilled tetrahydrofuran, monochlorine

hydrate d'ester méthylique de ( 4 S)-4-(fluorophénoxy)-L-proline ( 0,82 g; 3 mmoles), de l'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 0,46 g;  (4 S) -4- (fluorophenoxy) -L-proline methyl ester hydrate (0.82 g, 3 mmol), hydroxybenzotriazole hydrate (0.46 g;

3 mmoles) et du dicyciohexylcarbodiimide ( 0,62 g; 3 mmoles).  3 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (0.62 g, 3 mmol).

On agite le mélange réactionnel pendant une nuit, on sépare  The reaction mixture is stirred overnight, separated

par filtration la dicyclohexylurée qui a précipité, et on con-  dicyclohexylurea which has precipitated, and

centre le filtrat On dissout le résidu dans 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution 2 fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et 2 fois avec de l'eau, on sèche sur  The residue is dissolved in 50 ml of ethyl acetate and the solution is washed twice with saturated sodium bicarbonate solution and twice with water.

sulfate de sodium, et on concentre en un résidu huileux ( 1,1 g).  sodium sulfate, and concentrated to an oily residue (1.1 g).

Par chromatographie éclair ( 200 g de gel de silice Merck 60; chloroforme contenant 3 % de méthanol), on obtient 0,15 g de  By flash chromatography (200 g of Merck silica gel 60, chloroform containing 3% of methanol), 0.15 g of

l'ester méthylique de la ( 4 S)- 11-N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-  (4 S) -11-N-1-3- (benzoylamino) -2-oxo-4- methyl ester

phénylbutyll-N-méthylglycyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline,  phenylbutyll-N-methylglycyll-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline,

sous la forme d'une mousse.in the form of a foam.

c) Monochlorhydrate de l'ester méthylique de la ( 45)-1-  (c) Monohydrochloride of the methyl ester of (45) -1-

r N-l 3 (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-méthylglycyl -4-  N-1 3 (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-methylglycyl -4-

( 4-fluorophénoxy)-L-proline On traite l'ester méthylique obtenu dans la partie (b) ( 0,15 g; 0,26 mmole) par un mélange d'acide chlorhydrique 2 N et d'acide acétique jusqu'à ce qu'il soit homogène ( 2 minutes), on concentre sous pression réduite, et on triture le résidu  (4-fluorophenoxy) -L-proline The methyl ester obtained in part (b) (0.15 g, 0.26 mmol) is treated with a mixture of 2 N hydrochloric acid and acetic acid to give it is homogeneous (2 minutes), concentrated under reduced pressure, and the residue is triturated.

huileux avec de l'éther ( 2 fois) pour obtenir 0,14 g du mono-  oily with ether (twice) to obtain 0.14 g of mono-

chlorhydrate de l'ester méthylique de la ( 4 S)-1-lNl 3-  (4 S) -1-IN-3 methyl ester hydrochloride

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylf-N-méthylglycyll-4-( 4-  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-N-methylglycyll-4- (4-

fluorophénoxy)-L-proline, sous la forme d'un solide blanchâtre; p.f 105125 Rf 0,27 (gel de silice, chloroforme contenant % de méthanol). Anal calc pour C 32 H 34 F 06H Cl C, 62,79; H, 5,76; N, 6,86; F, 3,10; Cl, 5,79  fluorophenoxy) -L-proline, as a whitish solid; mp 105125 Rf 0.27 (silica gel, chloroform containing% methanol). Anal calc for C 32 H 34 F 06H Cl C, 62.79; H, 5.76; N, 6.86; F, 3.10; Cl, 5.79

Trouvé: C, 62,78; H, 5,73; N, 6,87; F, 2,83; Cl, 5,33.  Found: C, 62.78; H, 5.73; N, 6.87; F, 2.83; Cl, 5.33.

Exemple 100Example 100

Monochlorhydrate de la ( 4 S)-1-lN l(S)-3-(benzoylamino) -2-  (4 S) -1-lN 1 (S) -3- (benzoylamino) monohydrochloride

oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline  oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline

a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la (S)-N 43-(benzoyl-  a) 1,1-Dimethylethyl ester of (S) -N 43- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyl -L-alanine  amino) -2-oxo-4-phenylbutyl-L-alanine

A une solution agitée de (S)-N-l 3-chloro-2-oxo-1-(phényl-  To a stirred solution of (S) -N-1 3-chloro-2-oxo-1- (phenyl)

méthyl)propyl benzamide ( 10,0 g; 33,1 mmoles) dans 80 ml de diméthylformamide, on ajoute du chlorhydrate d'ester 1,1diméthyléthylique de L-alanine ( 6,0 g; 33,1 mmoles), du bicarbonate de sodium ( 6,1 g; 72 mmoles) et de l'iodure de sodium ( 4,9 g; 33,1 mmoles) On agite la solution résultante pendant une nuit à la température ambiante, on la verse dans de l'éther et on la lave 2 fois avec de l'eau et 1 fois avec  methyl) propyl benzamide (10.0 g, 33.1 mmol) in 80 ml of dimethylformamide, L-alanine 1,1-dimethylethyl ester hydrochloride (6.0 g, 33.1 mmol), bicarbonate of sodium (6.1 g, 72 mmol) and sodium iodide (4.9 g, 33.1 mmol) The resulting solution is stirred overnight at room temperature, poured into ether and it is washed twice with water and once with

du bicarbonate de sodium à 10 % On extrait la solution éthé-  10% sodium bicarbonate.

rée 3 fois avec de l'acide chlorhydrique 1 N, on alcalinise  3 times with 1N hydrochloric acid, alkalize

92 5492 54

les extraits réunis en leur ajoutant du bicarbonate de sodium solide et on extrait 4 fois à l'acétate d'éthyleo On réunit les extraits organiques, on les sèche sur sulfate de magnésium  the combined extracts by adding solid sodium bicarbonate and extracted four times with ethyl acetate. The organic extracts are combined and dried over magnesium sulphate.

et on les concentre pour obtenir 8,9 g d'un solide jaune pale.  and concentrated to give 8.9 g of a pale yellow solid.

On recristallise une partie de cette substance dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir l'ester 1,1-diméthyléthylique de la (S)-N-l 3-(benzoylamino)2-oxo-4-phénylbutyll-L -alanine, sous la forme d'un solide blanc; p f 106, 5-110   Part of this material is recrystallized from ethyl acetate to give (S) -N1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanine 1,1-dimethylethyl ester under the shape of a white solid; p, 106, 5-110

b) Monochlorhydrate de la (S)-N-l 3-(benzoylamino)-2-  b) (S) -N-1 3- (benzoylamino) -2-monohydrochloride

oxo-4-phénylbutyi -L-alanine On agite à la température ambiante pendant 2 heures une solution de l'ester obtenu dans la partie (a) ( 2,95 g; ,4 mmoles) dans de l'acide chlorhydrique 1,4 N dans 39 ml d'acide acétique On recueille le précipité blanc résultant, on le rince à l'éther et on le sèche pour obtenir 2,27 g du  oxo-4-phenylbutyl-L-alanine A solution of the ester obtained in part (a) (2.95 g, 4 mmol) in 1.4 hydrochloric acid is stirred at room temperature for 2 hours. N in 39 ml of acetic acid. The resulting white precipitate is collected, rinsed with ether and dried to give 2.27 g of

monochlorhydrate de la (S)-N-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-  (S) -N-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4- monohydrochloride

phénylbutyll-L-alanine; p f 208-209 (décomposition); lAlD = 71 (c = 0, 38 % dans le méthanol) Rf 0,51 (gel de silice; mélange 4:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide  phénylbutyll-L-alanine; p f 208-209 (decomposition); AlD = 71 (c = 0.38% in methanol) Rf 0.51 (silica gel, 4: 1: 1 mixture of chloroform, methanol and acid)

acétique).acetic).

Anal calc, pour C 20 H 22 N 204 H Cl:  Anal calc for C 20 H 22 N 204 H Cl:

C, 61,64; H, 5,93; N, 7,17; C 1, 9,07  C, 61.64; H, 5.93; N, 7.17; C 1, 9.07

Trouvé: C, 61,33; H, 5,97; N, 7,17; Cl, 8,79.  Found: C, 61.33; H, 5.97; N, 7.17; Cl, 8.79.

c) (S)-N-_N-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll -N-  c) (S) -N-N- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll -N-

{phénylméthoxy)carbony 11-L-alanine On ajoute de la triéthylamine ( 2,1 ml; 15 mmoles) à  (phenylmethoxy) carbonyl 11-L-alanine Triethylamine (2.1 ml, 15 mmol) is added to

un mélange de moriochlorhydrate de (S)-N-l 3-(benzoylamino)-  a mixture of (S) -N-1 3- (benzoylamino) -methylhydrochloride

2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanine ( 2,0 g; 5,1 mmoles), de chloro-  2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanine (2.0 g, 5.1 mmol),

formiate de benzyle ( 730 t 1; 5,1 mmoles), de 7 ml d'eau et de 7 ml de dioxane à 25 On agite le mélange résultant à 25 pendant 3 heures, après quoi on le verse dans une solution  benzyl formate (730 ml, 5.1 mmol), 7 ml of water and 7 ml of dioxane at 25 ° C. The resulting mixture is stirred for 3 hours, after which it is poured into a solution.

aqueuse à 5 % de bicarbonate de sodium et on lave à l'éther.  aqueous 5% sodium bicarbonate and washed with ether.

On acidifie la-couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique et on l'extrait 3 fois dans de l'acétate d'éthyle On sèche l'extrait sur sulfate de magnésium et on le concentre pour obtenir une huile incolore Par trituration avec de l'éther, on obtient un solide granuleux blanc ( 150 mg) que l'on recueille et que l'on jette On concentre la liqueur mère sous vide pour  The aqueous layer is acidified with hydrochloric acid and extracted 3 times with ethyl acetate. The extract is dried over magnesium sulphate and concentrated to give a colorless oil. ether, a white granular solid (150 mg) is obtained which is collected and which is discharged. The mother liquor is concentrated under vacuum to give

obtenir 1,75 g de la (S)-N-lN-(benzoylamino)-2-oxo-4-phenylbuty-  obtain 1.75 g of (S) -N-1N- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbuty-

N 1 (phénylméthoxy)carbonyll-L-alanine sous la forme d'un verre blanc. d) Ester phénylméthylique de la ( 4 S)-1-lN-l(S)-3-  N 1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanine in the form of a white glass. d) Phenylmethyl ester of (4 S) -1-lN-1 (S) -3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl-N l(phénylméthoxy) carbonyl -  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-N 1 (phenylmethoxy) carbonyl -

L-alanyll-4-( 4-fluorophénoxy)-L-proline  L-alanyll-4- (4-fluorophenoxy) -L-proline

On agite à 25 pendant 20 heures un mélange de (S)-N-  A mixture of (S) -N-

IN-(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbuty 11 -N l(phénylméthoxy) carbonyll-Lalanine ( 300 mg; 0,62 mmole), de sel d'acide  N- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbuty-11-N (phenylmethoxy) carbonyl-Lalanine (300 mg, 0.62 mmol), salt of acid

paratoluènesulfonique d'ester phénylméthylique de ( 4 S)-4-( 4-  Phenylmethyl ester para-toluenesulfonic acid (4 S) -4- (4-

fluorophénoxy)-L-proline ( 300 mg; 0,62 mmole), de triéthyla-  fluorophenoxy) -L-proline (300 mg, 0.62 mmol),

mine ( 90 /1; 0,62 mmole), de dicyclohexylcarbodiimide ( 130 mg; 0,62 mmole) et d'hydrate d'hydroxybenzotriazole ( 90 mg; 0,62 mmole) dans 7 ml de tétrahydrofuranne On filtre ensuite le mélange et on le dilue avec de l'acétate d'éthyle On lave  (90/1, 0.62 mmol), dicyclohexylcarbodiimide (130 mg, 0.62 mmol) and hydroxybenzotriazole hydrate (90 mg, 0.62 mmol) in 7 ml of tetrahydrofuran. diluted with ethyl acetate Washed

la solution résultante successivement avec de l'acide chlor-  the resultant solution successively with chlorinated

hydrique 1 N et une solution aqueuse à 10 % de bicarbonate de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, et on concentre pour obtenir 500 mg de l'ester phénylméthylique de  1 N water and a 10% aqueous solution of sodium bicarbonate, dried over magnesium sulphate, filtered, and concentrated to obtain 500 mg of the phenylmethyl ester of

la ( 4 S)-1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-  (4S) -1-1N-1 (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-

l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-4-( 4-fluorophéno Xy)-L-  1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-4- (4-fluorophenoxy) -L-

proline, sous la forme d'une huile jaune pale.  proline, in the form of a pale yellow oil.

e) Monochlorhydrate de la ( 4 S)-l-r N-ú(S)-3-(benzoyl-  (e) Monohydrochloride of (4 S) -N-ú (S) -3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyt-L-alanyl-4-( 4-fluorophénoxy)-L-  amino) -2-oxo-4-phenylbutyt-L-alanyl-4- (4-fluorophenoxy) -L-

proline On hydrogène sous 1 atmosphère et à 25 pendant 17 heures, un mélange composé de l'ester obtenu dans la partie (d) ( 500 mg; 0,6 mmole), de palladium sur charbon servant de catalyseur ( 10 %, 100 mg), de 15 ml d'éthanol absolu et d'acide chlorhydrique aqueux 1,ON ( 800 el; 0,8 mmole) , après quoi on filtre et on concentre On fait subir au résidu au chromatographie sur "HP-20 " en utilisant un gradient linéaire allant d'un mélange 9:1 à un mélange 1:1 d'acide chlorhydrique aqueuse 0,01 N et de méthanol On réunit et on concentre les fractions qui contiennent le produit recherché (CCM) On dissout le résidu dans une quantité minimale de méthanol On ajoute de l'éther, ce qui provoque la formation d'un précipite  Protein A mixture of the ester obtained in part (d) (500 mg, 0.6 mmol), palladium on carbon as catalyst (10%, 100 mg) is hydrogenated under 1 atmosphere and at 25 for 17 hours. ), 15 ml of absolute ethanol and 1N aqueous hydrochloric acid (800 μl, 0.8 mmol), after which the mixture is filtered and concentrated. The residue is chromatographed on "HP-20" using a linear gradient from a 9: 1 mixture to a 1: 1 mixture of 0.01 N aqueous hydrochloric acid and methanol. The fractions containing the desired product (TLC) are pooled and concentrated. minimum amount of methanol Ether is added, which causes the formation of a precipitate

blanc que l'on recueille et que l'on sèche sous vide pour ob-  which is collected and dried under vacuum to

tenir 200 mg du monochlorhydrate de la ( 4 S)-1-lN-l(S)-3-  hold 200 mg of (4 S) -1-lN-1 (S) -3-monohydrochloride

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl -L-alanyll-4-( 4-fluoro-  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-L-alanyll-4- (4-fluoro)

= _ 25= _ 25

phénoxy)-L-proline; p f 152-153 (décomposition);tlt D = 50 (c = 0,5, méthanol) Rf 0,75 (gel de silice, mélange 4:1:1 de  phenoxy) -L-proline; 152-153 (decomposition): D = 50 (c = 0.5, methanol) Rf 0.75 (silica gel, 4: 1: 1 mixture)

chloroforme, de méthanol et d'acide acétique).  chloroform, methanol and acetic acid).

Anal calc pour C 31 H 32 FN 306 HC 1 1,5 H 20: C, 59,57; H, 5,80; N, 6,72; Cl, 5,67  Anal calc for C 31 H 32 FN 306 HC 1 1.5 H 20: C, 59.57; H, 5.80; N, 6.72; Cl, 5.67

Trouvé: C, 59,68; H, 5,56; N, 6,67; CI, 5,99.  Found: C, 59.68; H, 5.56; N, 6.67; CI, 5.99.

Exemple 101Example 101

Monochlorhydrate de la l 1 (S),4 Rl-1-lN-l 3-(benzoylamino)-  Monohydrochloride of 1 (S), 4 Rl-1-lN-1 3- (benzoylamino) -

2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-4-phényl-L-proline  2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-4-phenyl-L-proline

a) Ester de succinimide de la (S)-N-lN-(benzoylamino)-  a) Succinimide ester of (S) -N-1N- (benzoylamino)

2-oxo-4-phénylbuty 11-N-l(phénylméthoxy)carbonyli-L-alanine  2-oxo-4-phenylbutyld 11-N-1 (phenylmethoxy) carbonyli-L-alanine

On agite à 25 pendant 18 heures un mélange de (S)-N-  A mixture of (S) -N-

LN (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxy) carbony 13-Lalanine ( 800 mg; 1,6 mmole) préparée comme indiqué dans l'exemple 100 (c) , de dicyclohexylcarbodiimide ( 340 mg; 1,6 mmole) et de Nhydroxysuccinimide ( 190 mg; 1,6 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne Au bout de ce temps, on filtre et on concentre pour obtenir 950 mg de l'ester de  LN (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-Nl (phenylmethoxy) carbonyl-Lalanine (800 mg, 1.6 mmol) prepared as in Example 100 (c), dicyclohexylcarbodiimide (340 mg; 6 mmol) and N-hydroxysuccinimide (190 mg, 1.6 mmol) in 5 ml of tetrahydrofuran After this time, the mixture is filtered and concentrated to obtain 950 mg of the

succinimide de la (S)-N-lN-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-  succinimide of (S) -N-1N- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-

N (phénylméthoxy)carbonyll-L-alanine.  N (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanine.

b) (s),4 Rî-l-UN-F 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-  b) (s), 4 R-1-UN-F 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenyl-

butyli-N-l(phénylméthoxy)carbonyl -L-alanyl -4-phényl-L-proline  butyl-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-4-phenyl-L-proline

A une solution de l'ester de succinimide de (S)-N-lN-  To a solution of the succinimide ester of (S) -N-1N-

(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyli-N-l(phénylméthoxy)carbonyl -  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl -

L-alanine ( 950 mg; 1,6 mmole) dans 5 ml de diméthylformamide, on ajoute du chlorhydrate de ( 4 R)-4-phényl-L-proline ( 375 mg;  L-alanine (950 mg, 1.6 mmol) in 5 ml of dimethylformamide was added (4 R) -4-phenyl-L-proline hydrochloride (375 mg;

1,7 mmole) et de la triéthylamine ( 40 r; 3,2 mmoles).  1.7 mmol) and triethylamine (40 r, 3.2 mmol).

On agite le mélange résultant à 25 pendant 24 heures, après quoi on le verse dans un excès d'acide chlorhydrique i N et on l'extrait 3 fois à l'acétate d'éthyle On réunit les extraits, on les sèche sur sulfate de magnésium, on les filtre, et on  The resultant mixture is stirred for 24 hours, after which it is poured into an excess of 1 N hydrochloric acid and extracted 3 times with ethyl acetate. The extracts are combined, dried over sodium sulfate. magnesium, we filter them, and we

concentre pour obtenir 1,1 g de la l 1 (S),4 R 3-1-lN-l 3-  concentrated to obtain 1.1 g of the 1 (S), 4 R 3-1-lN-1 3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbuty 13-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbuty 13-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl

L-alanyl -4-phényl-L-proline.L-alanyl-4-phenyl-L-proline.

c) Monochlorhydrate de la la(S),4 Rl-1-N-l 3-(benzoylamino 2-oxo-4phénylbutyll-L-alanyll 4-phényl-L-proline  c) La (S) monohydrochloride, 4 Rl-1-N-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll 4-phenyl-L-proline

On hydrogène sous une atmosphère et à 25 pendant 18 heu-  It is hydrogenated under one atmosphere and at 25 for 18 hours.

res, le produit obtenu dans la partie (b) ( 1,0 g; 1,5 mmole), 20 ml d'éthanol, 5 ml d'eau, de l'acide chlorhydrique 1,0 N ( 1,5 ml; 1,5 mmole) , et du palladium sur charbon servant de  The product obtained in part (b) (1.0 g, 1.5 mmol), 20 ml of ethanol, 5 ml of water, 1.0 N hydrochloric acid (1.5 ml; 1.5 mmol), and palladium on carbon serving as

catalyseur ( 10 %, 100 mg), après quoi on filtre et on concentre.  catalyst (10%, 100 mg), after which it is filtered and concentrated.

On fait subir au résidu une chromatographie sur "HP-20 " en utilisant un gradient linéaire allant d'un mélange 40:60 à un  The residue is chromatographed on "HP-20" using a linear gradient from a 40:60 mixture to a

mélange 10:90 d'acide chlorhydrique aqueux 0,01 N et de méthanol.  10:90 mixture of 0.01 N aqueous hydrochloric acid and methanol.

On réunit et on concentre les fractions qui contiennent le produit recherché (CCM) On dissout le résidu dans une quantité minimale de méthanol On ajoute de l'éther et on recueille le précipité blanc résultant, que l'on sèche pour obtenir 300 mg  Fractions containing the desired product (TLC) are pooled and concentrated. The residue is dissolved in a minimal amount of methanol. Ether is added and the resulting white precipitate is collected and dried to obtain 300 mg.

du monochlorhydrate de la l 1 (S),4 R-1 l-lN-l 3-(benzoylamino)-2-  1 (S) monohydrochloride, 4 R-1H-1N-1 3- (benzoylamino) -2-

oxo-4-phénylbutyl-L-alanyll-4-phényl-L-proline; p f 160-162 (décomposition);=lt 5 -57 (c = 1,5, méthanol) Rf 0,8 (gel de silice; mélange 4:1:1 de chloroforme, de méthanol et  oxo-4-phenylbutyl-L-alanyll-4-phenyl-L-proline; 160-162 (decomposition) = 5-57 (c = 1.5, methanol) Rf 0.8 (silica gel, 4: 1: 1 mixture of chloroform, methanol and

d'acide acétique) -of acetic acid) -

Anal calc pour C 31 H 33 N 3HC 1,35 H 20 C, 63,27; H, 6,29; N, 7,14; Cl, 6,02  Anal calc for C 31 H 33 N 3 H + 1.35 H C, 63.27; H, 6.29; N, 7.14; Cl, 6.02

Trouvé: C, 63,27; H, 6,17; N, 7,19; Cl, 5,97.  Found: C, 63.27; H, 6.17; N, 7.19; Cl, 5.97.

Exemple 102Example 102

Monochlorhydrate de la lEl (S),451-1-r N-7 l 3-(benzoylamino)-  Monohydrochloride of EI (S), 451-1-r N-7-1 3- (benzoylamino) -

3-qxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-4-phényl-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple 101, mais  3-qxo-4-phenylbutyl-L-alanyll-4-phenyl-L-proline Following the procedure of Example 101, but

en utilisant dans la partie (b) le chlorhydrate de la ( 45)-4-  using in part (b) the hydrochloride of (45) -4-

phényl-L-proline, on obtient le monochlorhydrate de la l 1 (S),  phenyl-L-proline, the monohydrochloride of 1 (S) is obtained,

4 Sl-1-IN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyl-  4 S1-1-IN-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyl-

4-phényl-L-proline; p f 138-143 ; l D = -61 (c = 0,3 % dans le méthanol) Rf 0,84 (gel de silice, mélange 4:1:1 de  4-phenyl-L-proline; p 138-143; D = -61 (c = 0.3% in methanol) Rf 0.84 (silica gel, 4: 1: 1 mixture of

chloroforme, de méthanol et d'acide acétique).  chloroform, methanol and acetic acid).

Anal calc pour C 31 H 33 N 305 H Cl 2,13 H O  Anal calc for C 31 H 33 N 305 H Cl 2.13 H O

313335 2313335 2

C, 61,80; H, 6,35; N, 6,98; Cl, 5,88  C, 61.80; H, 6.35; N, 6.98; Cl, 5.88

Trouvé: C, 61,80; H, 6,06; N, 7,05; Cl, 5,65.  Found: C, 61.80; H, 6.06; N, 7.05; Cl, 5.65.

96 58696,586

Exemple 103Example 103

monochlorhydrate de la li 1 (S),4 RI-1-lN f-F bnzoylaxnino)-  monohydrochloride of Li 1 (S), 4 RI-1-lN f-F benzoylaxnino) -

2-oxco 4 -phénylbuty 13-'L-alanyl 3 -4 cyclohexyl-L-proline En suivant le -mode opératoire de l'exemple 101 mais en utilisant dans la partie (b) le"chlorhydrate de la ( 4 R)-4- cyclohexyl-L-proline, on obtient le monochlorhydrate de la  2-oxo-4-phenylbutyl-13-L-alanyl-4-cyclohexyl-L-proline Following the procedure of Example 101 but using in part (b) the hydrochloride of (4 R) - 4-cyclohexyl-L-proline, the monohydrochloride of the

li (S), 4 R 1-l lN-L 3 (benzoylamnino) -2-oxo-4-phénylbutyll=_L-  Li (S), 4 R 1 -11N-L 3 (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll = _L-

alanyîl-4 cyclohexyl- L-prtoline; p f 140-154 o (décomposition); lD= -830 (c = 0,36 % dans le méthanol) R f 0,84 (gel de silice; mélangé 4:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C H N O HC 1 0,79 H 0:  4-alanylcyclohexyl-L-prtoline; 140-154 ° (decomposition); lD = -830 (c = 0.36% in methanol) R f 0.84 (silica gel, 4: 1: 1 mixture of chloroform, methanol and acetic acid). Anal calc for C H N O HC 1 0.79 H 0:

31 3935239352

C, 63,71; H, 7,17; N, 7,19; Cl, 6,06  C, 63.71; H, 7.17; N, 7.19; Cl, 6.06

Trouvé-, C, 63,71; H, 7,21; N, 7,05; Cl, 5,82.  Found - C, 63.71; H, 7.21; N, 7.05; Cl, 5.82.

Exemple 104Example 104

Monôochlorhydrate de la r 1 (S) 4 SI-1-lN-i 3 (benzoylamîno)-  Monohydrochloride of the 1 (S) 4 SI-1-lN-1 3 (benzoylamino) -

2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll 4-cyclohexyl-L-proline En suivant le mode opératoire de l'exemple 101, mais en  2-oxo-4-phenylbutyl-L-alanyl-4-cyclohexyl-L-proline Following the procedure of Example 101, but

utilisant dans le partie (b) *le chlorhydrate de la ( 45)-4 m-  using in part (b) * the hydrochloride of (45) -4 m

cyclohexyl-L-proline, on obtient le monochlorhydrate de la  cyclohexyl-L-proline, the monohydrochloride of the

li (S),4 SEI-1-rl-N l 3 (benzoylamnino)-2-oxo-4 phénylbuty 13-L v-  (S), 4-SEI-1-R1-N1 3 (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbuty 13-L v-

alany} 4-cycléhexyl-L-proline; p f 139-141 o (décomposition> =.80 ' (c = 0,2 % dans le méthanol) Rf-0,83 (gel de silice; mélange 4; 1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide  alanyl 4-cyclohexyl-L-proline; 139-141 o (decomposition> = 80 '(c = 0.2% in methanol) Rf-0.83 (silica gel, mixture 4, 1: 1 chloroform, methanol and acid)

acétique).acetic).

Anal calc pour C H 9 NO H Cl 1,54 H 2 O:  Anal calc for C H 9 NO H Cl 1.54 H 2 O:

31 39 3 231 39 3 2

C, 62,28; H, 7,26; N, 7,03; Cl, 53,93  C, 62.28; H, 7.26; N, 7.03; Cl, 53.93

Trouvé C, 62,28; H, 7,01; N, 7,02; Cl, 6,16.  Found C, 62.28; H, 7.01; N, 7.02; Cl, 6.16.

Exemple 105Example 105

Monochlorhydrate de l'acide (S)-7 r(S),2-rl 3-<(benzoyl -  Monohydrochloride of (S) -7 (S) acid, 2-r 3 - <(benzoyl -

* amino) -2-oxo-4-phénylbutyl 1 a-mino 1-1-oxopropyl 1 -1,4-'dithia,'7-amino) -2-oxo-4-phenylbutyl 1a-mino-1-oxopropyl-1,4-ditithia, 7-

azaspiro 14 4 $onane-8-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 101 mais en utilisant dans la partie (b) pour le Ééactir L'proline le  Azaspiro 14 4 $ onane-8-carboxylic acid Following the procedure of Example 101, but using in part (b) for the Ete Proline the

chlorhydrate de l'acide (S) -1,4-dithia-7 ?-azaspiro E 4 4 $nonane-.  hydrochloride salt (S) -1,4-dithia-7-azaspiro E 4,4-nonane.

8-carboxylique, on obtient le monochlorhydrate de l'acide (SY-7-  8-carboxylic acid, the monohydrochloride of the acid (SY-7-

li S) -2 i O lj 3(benzoylamino) -2- oxo-4-phénylbutyl amino 31 " oxopro-.  (3-benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl amino-3-oxopropanol.

pylj-1,4-dithia-7-azaspirol 4-4 lnonane-8-carboxylique; p f 170-1720;  4-4-notan-8-carboxylic pyl-1,4-dithia-7-azaspirol; 170-1720;

97 254086697 2540866

ld 25 2 = 26 o (c = 1,4 % dans le méthanol) Rf 0,78 (gel de Df silice; mélange 6:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique). Anal calc pour C 27 H 31 N 30552 HC 1 0,77 H 20: C, 54,77; H, 5,71; N, 7,10; S, 10, 83; Cl, 5,99  ld 25 2 = 26 ° (c = 1.4% in methanol) Rf 0.78 (gel of silica Df, mixture 6: 1: 1 of chloroform, methanol and acetic acid). Anal calc for C 27 H 31 N 30552 HC 1 0.77H 2 O: C, 54.77; H, 5.71; N, 7.10; S, 10, 83; Cl, 5.99

Trouvé: C, 54,77; H, 5,70; N, 6,94; S, 10,82; Cl, 6,07.  Found: C, 54.77; H, 5.70; N, 6.94; S, 10.82; Cl, 6.07.

Exemple 106 Monochlorhydrate de l'acide (S),5 Sl -1-r N-l 3-(benzoyl-EXAMPLE 106 Monohydrochloride of (S) -Si-1-N-1-3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-4,5-dihydro-3-phényl-l H-  amino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-4,5-dihydro-3-phenyl-1H-

pyrazole-5-carboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 101 mais en  pyrazole-5-carboxylic acid Following the procedure of Example 101 but in

utilisant dans la partie (b) l'acide (S)-4,5-dihydro-3-phényl-  using in part (b) (S) -4,5-dihydro-3-phenyl-

1 H-pyrazole-5-carboxylique pour le réactif L-proline, on obtient  1H-pyrazole-5-carboxylic acid for the L-proline reagent, we obtain

le composé sus-nommé.the above-named compound.

Exemple 107 Monochlorhydrate de l'acide (S)-2-lN l(S)-3-(benzoyl  EXAMPLE 107 Monohydrochloride of (S) -2-1N (S) -3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyl- 11,2,3,4-tétrahydro-3-  amino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyl-11,2,3,4-tetrahydro-3-

isoquinoléinecarboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 101 mais en utilisant dans la partie (b), à la place du réactif proline,  Isoquinolinecarboxylic acid Following the procedure of Example 101 but using in part (b), instead of the proline reagent,

le chlorhydrate de l'acide (S)-1,2,3,4-tétrahydro-3-isoquino-  (S) -1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquino hydrochloride

léinecarboxylique, on obtient le monochlorhydrate de l'acide (S)-2 lN l(S) -3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L alanyt 1,2,3,4-tétrahydro-3isoquinoléinecarboxylique. Exemple 108  The mono-carboxylic acid (S) -2-1N (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyl-1,2,3,4-tetrahydro-3-isoquinolinecarboxylic acid monohydrochloride is obtained. Example 108

Monochlorhydrate de l'acide 1-r N-l(S)-3-(benzoylamino)-  1-N-1 (S) -3- (benzoylamino) acid monohydrochloride

2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-2-( 2-hydroxyphényl)-4 (R)-  2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-2- (2-hydroxyphenyl) -4 (R) -

thiazolidinecarboxylique En suivant le mode opératoire de l'exemple 101 mais en utilisant dans la partie (b), à la place du réactif proline, le chlorhydrate de l'acide 2-l( 2-phénylméthoxy)phényll-4 (R)  thiazolidinecarboxylic acid Following the procedure of Example 101 but using in part (b), in place of the proline reagent, hydrochloride of 2-l (2-phenylmethoxy) phenyl-4 (R)

thiazolidinecarboxylique, on obtient, après élimination du grou-  thiazolidinecarboxylic acid, after elimination of the

pement protecteur de la fonction hydroxy, le monochlorhydrate  protecting the hydroxy function, the monohydrochloride

de l'acide 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-  1- (1N) -1 (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-

alanyll-2-( 2-hydroxyphényl)-4 (R)-thiazolidinecarboxylique.  alanyll-2- (2-hydroxyphenyl) -4 (R) -thiazolidinecarboxylic acid.

De la même manière, on peut utiliser les procédés des exemples 96, 97, 99 et 100 à 108 pour préparer les composés  In the same way, the methods of Examples 96, 97, 99 and 100 to 108 can be used to prepare the compounds

98 254086698 2540866

des exemples 1 à 95.Examples 1 to 95.

Exemple 109Example 109

Monochlorhydrate de l'ester méthylique de la (t)-1-{N 3 (benzoylamino)-2oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-proline a) Ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN-( 2-éthoxy- 2-oxoéthyl)-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyli Lproline On reprend de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la L-alanyl-Lproline ( 25,44 g; 105 mmoles) dans 400 ml de tétrahydrofuranne, en agitant On ajoute ensuite de l'acétate  (T) -1- {N 3 (benzoylamino) -2oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-L-proline methyl ester monohydrochloride a) 1,1-Dimethylethyl ester of 1-lN- (2) 2-ethoxy-2-oxoethyl) -N (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl Lproline The 1,1-dimethylethyl ester of L-alanyl-Lproline (25.44 g, 105 mmol) is taken up in 400 ml of tetrahydrofuran. , stirring Then add acetate

de brométhyle ( 11,64 ml; 105 mmoles) et de la diisopropyl-  bromethyl (11.64 ml, 105 mmol) and diisopropyl-

éthylamine ( 18,3 mm; 105 mmoles) Au bout de 6 heures, on refroidit le mélange réactionnel dans un bain de glace et on ajoute du chloroformiate de benzyle ( 16,5 ml; 115,5 mmoles)  Ethylamine (18.3 mm, 105 mmol) After 6 hours, the reaction mixture was cooled in an ice bath and benzyl chloroformate (16.5 ml, 115.5 mmol) was added.

et de la diisopropyléthylamine ( 20,1 ml; 115,5 mmoles).  and diisopropylethylamine (20.1 ml, 115.5 mmol).

Au bout d'une heure, on retire le bain de glace et on maintient  After one hour, remove the ice bath and maintain

le mélange réactionnel pendant une nuit à la température am-  the reaction mixture overnight at room temperature

biante On le concentre ensuite à siccité, on reprend le résidu dans de l'acétate d'éthyle, et on le lave avec du bisulfate de potassium à 10 % et avec une solution saturée de bicarbonate  The mixture is then concentrated to dryness, the residue is taken up in ethyl acetate and washed with 10% potassium bisulfate and saturated bicarbonate solution.

de sodium, jusqu'à ce qu'il soit neutre On purifie le pro-  sodium, until it is neutral.

duit brut ( 52,3 g) dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 42,4 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la  crude product (52.3 g) in a silica gel column, eluting with a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane, to give 42.4 g of the 1,1-dimethylethyl ester of the

1 lN-( 2-éthoxy-2-oxoéthyl)-N (phénylméthoxy)carbonyll-L-  1 N- (2-ethoxy-2-oxoethyl) -N (phenylmethoxy) carbonyl-L-

alanyll -L-proline.alanyll -L-proline.

b) Ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN-(carboxy; méthyl)-Nl(phénylméthoxy)carbonyi -L-alanyll-L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (a) ( 21 g; ,4 mmoles) dans 150 ml de méthanol et dans de la soude 1 N  b) 1,1-N- (carboxy) methyl) -N1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-proline 1,1-dimethylethyl ester The ester obtained in part (a) (21 g; 4 mmol) in 150 ml of methanol and 1N sodium hydroxide.

( 50 ml; 50 mmoles), en agitant à la température ambiante.  (50 ml, 50 mmol) with stirring at room temperature.

Au bout de 5 heures 1/2, on chasse le méthanol sous vide et on extrait la partie aqueuse avec de l'acétate d'éthyle On  After 5 1/2 hours, the methanol is removed in vacuo and the aqueous portion is extracted with ethyl acetate.

acidifie la partie aqueuse avec de l'acide chlorhydrique con-  acidifies the aqueous part with hydrochloric acid

centré et on l'extrait à l'acétate d'éthyle pour obtenir  centered and extracted with ethyl acetate to obtain

16,95 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la 1-lN-(carboxy-  16.95 g of 1,1-dimethylethyl ester of 1-N- (carboxy)

méthyl)-N l(phénylméthoxy)carbonyl -L-alanyll-L-proline.  methyl) -N (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-proline.

99 254086699 2540866

c) Ester 1,1-diméthyléthylique de la ()-NN-l 3  c) 1,1-Dimethylethyl Ester of () -NN-1 3

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxylcarbonyli-  (Benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-N-l (phénylméthoxylcarbonyli-

L-alanyll-L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (b) ( 10,0 g; 23 mmoles) dans 75 ml de tétrahydrofuranne sec, en agitant dans un bain de glace On ajoute ensuite goutte à goutte du chlorure  L-alanyll-L-proline The ester obtained in part (b) (10.0 g, 23 mmol) is taken up in 75 ml of dry tetrahydrofuran, with stirring in an ice bath, then chloride is added dropwise.

d'oxalyle ( 2,4 ml; 27,6 mmoles), puis 15 gouttes de diméthyl-  oxalyl (2.4 ml, 27.6 mmol), then 15 drops of dimethyl

formamide Au bout de 20 minutes, on retire le bain de glace et on maintient le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 1 heure On concentre ensuite le mélange à siccité sous  formamide After 20 minutes, the ice bath is removed and the reaction mixture is maintained at room temperature for 1 hour. The mixture is then concentrated to dryness under

vide et on le reprend dans 40 ml de tétrahydrofuranne, en agi-  vacuum and taken up in 40 ml of tetrahydrofuran,

tant dans un bain de glace On ajoute ensuite goutte à goutte de la 2phényl-4-(phénylméthyl)-5 ( 4 H)-oxazolone ( 6 g;  In an ice bath, 2-phenyl-4- (phenylmethyl) -5 (4H) -oxazolone (6 g;

23,8 mmoles) dans 35 ml de tétrahydrofuranne, puis de la tri-  23.8 mmol) in 35 ml of tetrahydrofuran, followed by

éthylamine ( 3,22 ml; 23 mmoles) On ajoute encore de la tri-  Ethylamine (3.22 ml, 23 mmol) is added.

éthylamine pour maintenir une atmosphère basique Au bout de minutes, on retire le bain de glace et on maintient le  Ethylamine to maintain a basic atmosphere After minutes, remove the ice bath and maintain the

mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit.  reaction mixture at room temperature overnight.

On sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on concentre le filtrat à siccité sous vide On reprend le  The triethylamine hydrochloride is filtered off and the filtrate is concentrated to dryness in vacuo.

résidu dans 25 ml de pyridine et on ajoute 75 mg de 4-diméthyl.  residue in 25 ml of pyridine and 75 mg of 4-dimethyl are added.

aminopyridine, puis on agite la solution pendant 3 heures sous atmosphère d'argon On ajoute 25 ml d'acide acétique et on agite le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 100 sous  aminopyridine, then the solution is stirred for 3 hours under an argon atmosphere 25 ml of acetic acid are added and the reaction mixture is stirred for 45 minutes at 100 ° C.

un courant positif d'argon On concentre le mélange réaction-  a positive current of argon The reaction mixture is concentrated

nel à siccité, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle, et on lave la solution avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à ce qu'elle soit neutre On fait subir au produit brut ( 12,8 g) une chromatographie sur gel de silice, en eluant avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 9, 05 g de l'ester 1,1-diméthyléthylique de la ( )-l-EN-lN-l 3-(benzoylb  To dryness, it is taken up in ethyl acetate, and the solution is washed with saturated sodium bicarbonate solution and with dilute hydrochloric acid until it is neutral. crude product (12.8 g) chromatography on silica gel, eluting with a 1: 1 mixture of ethyl acetate and hexane, to obtain 9.05 g of the 1,1-dimethylethyl ester of the () -l-EN-lN-1 3- (benzoylb

amino)-2-oxo-4-phénylbutyl -N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-  amino) -2-oxo-4-phenylbutyl-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-

alânyll -L-proline.allyll -L-proline.

d) ( )-1-N-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll -  d) () -1-N-1N-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll

N (phénylméthoxy)carbonyli-L-alanyli-L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (c) ( 11,4 g; 17,7 mmoles) dans 50 ml d'acide trifluoracétique et on maintient  N (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-L-proline The ester obtained in part (c) (11.4 g, 17.7 mmol) is taken up in 50 ml of trifluoroacetic acid and maintained

à la température ambiante pendant 45 minutes On concentre en-  at room temperature for 45 minutes.

suite à siccité et on triture avec un mélange d'éther et d'hexane pour obtenir 10,3 g de produit brut On purifie cette substance dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 8:2 de benzène et d'acide acétique pour obtenir 9,7 g  After drying and triturating with a mixture of ether and hexane, to obtain 10.3 g of crude product, this substance is purified in a column of silica gel, eluting with an 8: 2 mixture of benzene and acid. acetic to get 9.7 g

de la ('t)-l-lN-lN l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylj-N-  (1-tert-1H-N-1H-3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl] -N-

l(phénylméthoxy)carbonyil-L-alanyl-L-proline; p f 70-91 ; LD 3 = _ 53,0 o (c = 1,22, méthanol) Rf 0,41 (gel de silice,  l (phenylmethoxy) carbonyil-L-alanyl-L-proline; 70-91; LD 3 = 53.0% (c = 1.22, methanol) Rf 0.41 (silica gel,

mélange 8:2 de benzène et d'acide acétique).  8: 2 mixture of benzene and acetic acid).

Anal calc pour C 33 H 35 N 307Anal calc for C 33 H 35 N 307

C, 67,68; H, 6,02; N, 7,17C, 67.68; H, 6.02; N, 7.17

Trouvé: C, 67,95; H, 6,02; N, 6,82.  Found: C, 67.95; H, 6.02; N, 6.82.

el E)ter méthylique de-la ( )-l-r N-r N-r 3-(benzoylamino)-  and (E) methyl ester of N-r-3- (benzoylamino)

2-oxo-4-phénylbutyll -N-I(phénylméthoxy)carbonyll -L-alany 1-  2-oxo-4-phenylbutyll-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl

L-proline On reprend l'acide obtenu dans la partie (d) ( 3,5 g; 6 mmoles) dans 12 ml de diméthylformamide, en agitant à la température ambiante On ajoute ensuite du bicarbonate de sodium ( 630 mg; 7,5 mmoles) et de l'iodure de méthyle ( 0,47 ml; 7,5 mmoles) Au bout de 18 heures, on ajoute un supplément d'iodure de méthyle ( 7,4 mmoles) et de bicarbonate de sodium ( 7,4 mmoles) Après avoir agité pendant encore 4 heures, on concentre le mélange réactionnel à siccité sous vide, on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium On purifie le produit brut ( 3,7 g) dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 3,5 g  L-Proline The acid obtained in part (d) (3.5 g, 6 mmol) is taken up in 12 ml of dimethylformamide, stirring at room temperature, then sodium bicarbonate (630 mg, 7.5 g) is added. mmol) and methyl iodide (0.47 ml, 7.5 mmol) After 18 hours, a further addition of methyl iodide (7.4 mmol) and sodium bicarbonate (7.4 After stirring for a further 4 hours, the reaction mixture is concentrated to dryness in vacuo, taken up in ethyl acetate and washed with saturated sodium bicarbonate solution. The crude product is purified (3%). 7 g) in a column of silica gel eluting with a 2: 1 mixture of ethyl acetate and hexane to obtain 3.5 g

de l'ester méthylique de la (f)-l-lN-lN-l 3-(benzoylamino)-2-  (f) -1H-N-1N-3- (benzoylamino) -2-methyl ester

oxo-4-phénylbutyl -N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll -  oxo-4-phenylbutyl-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll -

L-proline.L-proline.

f) Monochlorhydrate de l'ester méthylique de la (<)1 N-l 3-(benzoylamino)2-oxo-4-phénylbutyll -L-alanyll-L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (e) ( 900 mg; 1,5 mmole) dans de l'éthanol ( 95 %, 100 ml) et 1, 8 ml d'acide  (f) Monohydrochloride of (1-Nl-3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-L-proline methyl ester The ester obtained in part (e) (900 mg 1.5 mmol) in ethanol (95%, 100 ml) and 1.8 ml of acid

chlorhydrique 1 N On ajoute du palladium sur charbon comme.  1N hydrochloric acid. Palladium on carbon is added as.

catalyseur ( 10 %, 180 mg) et on agite le mélange réactionnel  catalyst (10%, 180 mg) and the reaction mixture is stirred

sous hydrogène pendant une nuit On filtre le mélange réaction-  under hydrogen overnight The reaction mixture was filtered

nel pour éliminer le catalyseur, on concentre à siccité et on lyophilise deux fois dans de l'eau pour obtenir 700 mg du  To remove the catalyst, concentrate to dryness and lyophilize twice in water to obtain 700 mg of

monochlorhydrate de l'ester méthylique de la (t)-1-lN-l 3-  monohydrochloride methyl ester of (t) -1-lN-l 3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll -L-alanyll -L-proline; p f.  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-L-proline; p f.

-128 ( 900); l 23 = 69,9 (c = 1,18, méthanol) Rf 0,63 (gel de silice, mélange 9:1:1 de chloroforme, de méthanol et  -128 (900); 23 = 69.9 (c = 1.18, methanol) Rf 0.63 (silica gel, 9: 1: 1 mixture of chloroform, methanol and

d'acide acétique).acetic acid).

Anal calc pour C 26 H 31 N 305 HC 1 0,92 H 20: C, 60,22; H, 6,58; N, 8,11; Cl, 6,84  Anal calc for C 26 H 31 N 305 HC 1 0.92 H 2 O: C, 60.22; H, 6.58; N, 8.11; Cl, 6.84

Trouvé: C, 60,22; H, 6,28; N, 8,10; Cl, 7,06.  Found: C, 60.22; H, 6.28; N, 8.10; Cl, 7.06.

Exemple 110Example 110

Monométhanesulfonate d'ester méthylique de (')-l-r N-  Methyl ester monomethanesulfonate of (') - 1 -

U-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-proline  U- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-proline

On reprend l'ester méthylique de la ( )-1-lN-lN-L 3-  The methyl ester of the () -1-lN-1N-L 3

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylf-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-  (Benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutylf-N-l (phenylmethoxy) carbonyll-

L-alanyll-L-proline ( 600 mg; 1 immole) préparé comme indiqué dans l'exemple 109 (e) dans 60 ml de méthanol et de l'acide  L-alanyll-L-proline (600 mg; 1 immole) prepared as in Example 109 (e) in 60 ml of methanol and acid

méthanesulfonique ( 0,066 ml; l mmole) On ajoute du palla-  methanesulfonic acid (0.066 ml, l mmol) is added palladium

dium sur charbon servant de catalyseur ( 10 %, 120 mg) et on  carbon dioxide as a catalyst (10%, 120 mg) and

agite le mélange réactionnel sous hydrogène pendant 2 heures 1/2.  The reaction mixture is stirred under hydrogen for 2 1/2 hours.

On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur puis on concentre sous vide On triture le produit brut avec de l'éther et on filtre On reprend le précipité dans de l'eau et on lyophilise pour obtenir 470 mg du monométhanesulfonate  The reaction mixture was filtered to remove the catalyst and then concentrated in vacuo The crude product was triturated with ether and filtered. The precipitate was taken up in water and lyophilized to give 470 mg of the monomethanesulfonate.

de l'ester méthylique de la ( )-l-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-  () -1-N-1-3- (benzoylamino) -2-oxo methyl ester

4-phénylbutyil-L-alanyll-L-proline; p f 80-140 ; D 3 = -61,4 (c = 1,10, méthanol) Rf 0,63 (gel de silice, mélange f  4-phénylbutyil-L-alanyll-L-proline; 80-140; D 3 = -61.4 (c = 1.10, methanol) Rf 0.63 (silica gel, mixture f

9:1:1 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique).  9: 1: 1 chloroform, methanol and acetic acid).

Anal calc pour C H N O CH O SAnal calc for C H N O CH O S

26 31 3 5 4 326 31 3 5 4 3

C, 56,98; H, 6,34; N, 7,30; S, 5,63C, 56.98; H, 6.34; N, 7.30; S, 5.63

Trouvé: C, 56,98; H, 6,32; N, 7,47; S, 5,63.  Found: C, 56.98; H, 6.32; N, 7.47; S, 5.63.

Exemple 111Example 111

Hémisulfate de l'ester méthylique de la (t)-l-r N-r 3-  Methyl ester disulfide of (t) -l-r N-r 3-

benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutylj-L-alanyll-L-proline  benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutylj-L-alanyll-L-proline

On reprend dans 40 ml de méthanol et 0,9 ml d'acide sul-  It is taken up in 40 ml of methanol and 0.9 ml of sulfuric acid.

furique 1 N l'ester méthylique de la (t)-l-lNN-N-D-(benzoylamino)  furic acid 1N methyl ester of (t) -1H -NN-N-D- (benzoylamino)

2-oxo-4-phénylbutylf-N (phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyli -L-  2-oxo-4-phenylbutyl-N (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-L-

proline ( 600 mg; 1 mmole) préparé comme indiqué dans l'exemple 109 (e) On ajoute du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 120 mg) et on agite le mélange réactionnel sous hydrogène pendant 2 heures On filtre le mélange réactionnel pour éliminer le catalyseur, on concentre à siccité, on triture avec de l'éther et on filtre On reprend le produit brut ( 446 mg) dans de l'eau, on le filtre sur "Millipore" et on le lyophilise pour obtenir 405 mg de l'hémisulfate de l'ester méthylique de la  proline (600 mg, 1 mmol) prepared as in Example 109 (e) Palladium-on-charcoal catalyst (10%, 120 mg) was added and the reaction mixture was stirred under hydrogen for 2 hours. to remove catalyst, concentrated to dryness, triturated with ether and filtered The crude product (446 mg) is taken up in water, filtered through "Millipore" and lyophilized to obtain 405 mg. of the methyl ester hemisulfate of the

() -1 lN 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyfi-L-alanyll-L-  () -1 N- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-L-alanyll-L-

rn 23rn 23

proline; p f 98-112 ( 85 ); D= -60,3 (c = 1,16, métha-  proline; 98-112 (85); D = -60.3 (c = 1.16, methanol)

nol) Rf 0,63 (traînée) (gel de silice, mélange 9:1:1 de chloro-  0.63 (drag) (silica gel, 9: 1: 1 mixture of chloroform)

forme, de méthanol et d'acide acétique).  form, methanol and acetic acid).

Anal calc pour C 26 H 31 N 300,5 HS 0,91 H 2 0:  Anal calc for C 26 H 31 N 300.5 HS 0.91 H 2 O:

26 31305 O 2 4 226 31305 O 2 4 2

C, 58,81; H, 6,42; N, 7,92; S, 3,01C, 58.81; H, 6.42; N, 7.92; S, 3.01

Trouvé: C, 58,8 I; H, 6,11; N, 7,91; S, 3,09,  Found: C, 58.8; H, 6.11; N, 7.91; S, 3.09,

Exemple 112Example 112

Monométhanesulfonate d'ester propylique de (t)-1 lN-l 3-  Propyl ester monomethanesulfonate of (t) -1 lN-1 3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-proline  (Benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-proline

a) Ester propylique de la (t)-1-lN-lN-l 3-(benzoylamino)-  a) Propyl ester of (t) -1-lN-lN-l 3- (benzoylamino) -

2-oxo-4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyl -  2-oxo-4-phenylbutyll-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl

-L-proline On reprend dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant  -L-proline is taken up in 2 ml of tetrahydrofuran, stirring

dans un bain de glace, la (t)-l-lN-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-  in an ice bath, the (t) -1-lN-lN-l 3- (benzoylamino) -2-oxo

4-phénylbutyl 7-N-l(phénylméthoxy)carbonyl -L-alanyll-L-proline  4-phenylbutyl 7-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-proline

( 1,17 g; 2 mmoles) préparée comme indiqué dans l'exemple 109 (d).  (1.17 g, 2 mmol) prepared as in Example 109 (d).

On ajoute ensuite du n-propanol ( 3,0 ml; 40 mmoles), puis de  N-propanol (3.0 ml, 40 mmol) is then added, followed by

la 4-diméthylamino pyridine ( 122 mg; 1 mmole) et du dicyclo-  4-dimethylamino pyridine (122 mg, 1 mmol) and dicyclo

hexylcarbodiimide ( 412 mg; 2 mmoles) On laisse le mélange  hexylcarbodiimide (412 mg, 2 mmol) The mixture is left

réactionnel se réchauffer à température ambiante puis la réac-  reaction to warm to room temperature then the reaction

tion se poursuivre pendant une nuit On sépare la dicyclohexyl-  continue for one night. Dicyclohexyl-

uree par filtration et on concentre le filtrat à siccité sous vide On fait subir au produit brut ( 1,2 g) une chromatographie dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 9:1 de benzène et d'acide acétique pour obtenir 1,0 g de  The crude product (1.2 g) is chromatographed in a silica gel column, eluting with a 9: 1 mixture of benzene and acetic acid to obtain the crude product (1.2 g). 1.0 g of

l'ester propylique de la (i) lN-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-  propyl ester of (1) 1N-1N-1 3- (benzoylamino) -2-oxo

4-phénylbutyll-N l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll -L-proline.  4-phenylbutyll-N 1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-proline.

b) Monométhanesulfonate de l'ester propylique de la  (b) Monomethanesulphonate of the propyl ester of

(t) -1 |N-l 3 (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyl l-L-  (t) -1 | N-1 3 (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyl 1-L-

proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (a) ( 500 mg;  proline The ester obtained in part (a) (500 mg;

103 -2540866103 -2540866

0,8 mmole) dans 50 ml de méthanol On ajoute de l'acide méthanesulfonique ( 0,72 ml d'une solution i N dans le méthanol) et du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 100 mg) et  0.8 mmol) in 50 ml of methanol is added methanesulfonic acid (0.72 ml of a solution N in methanol) and palladium on charcoal catalyst (10%, 100 mg) and

on agite le mélange réactionnel sous hydrogène pendant une nuit.  the reaction mixture is stirred under hydrogen overnight.

On filtre le mélange réactionnel pour séparer le catalyseur, on concentre à siccité, on triture avec de l'éther et on filtre pour obtenir 406 mg de produit brut On reprend celui-ci dans de l'eau, on le filtre sur "Millipore" et on le lyophilise pour obtenir 390 mg du monométhanesulfonate de l'ester propylique  The reaction mixture was filtered to separate the catalyst, concentrated to dryness, triturated with ether and filtered to give 406 mg of crude product. This was taken up in water, filtered through Millipore. and lyophilized to obtain 390 mg of propyl ester monomethanesulfonate

de la (t)-1-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanylf-  (t) -1-1-N- [3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyl]

L-proline; p f 82-94 ( 69 ); 23 = -60,5 (c = 0,95, méthanoi) Rf 0,46 (gel de silice, mélange 90:5:5 de chloroforme  L-proline; 82-94 (69); 23 = -60.5 (c = 0.95, methanol) Rf 0.46 (silica gel, 90: 5: 5 mixture of chloroform

de méthanol et d'acide acétique).methanol and acetic acid).

Anal calc pour C 28 H 35 N 35 CH O 4 S 0,5 H 2 O  Anal calc for C 28 H 35 N 35 CH O 4 S 0.5 H 2 O

283535 432283535 432

C, 58,15; H, 6,73; N, 7,01; S, 5,34C, 58.15; H, 6.73; N, 7.01; S, 5.34

Trouvé: C, 58,15; H, 6,63; N, 7,05; S, 5,34.  Found: C, 58.15; H, 6.63; N, 7.05; S, 5.34.

Exemple 113Example 113

Monométhanesulfonate d'ester éthylique de ( )-l-|N-E 3-  () -N-E-3-ethyl ester monomethanesulfonate

(benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyll-L-alany f-L-proline  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyl-L-proline

a) Ester éthylique de la (t)-l-IN-NN-l 3-(benzoylamino)-  a) Ethyl ester of (t) -1-IN-NN-1 3- (benzoylamino) -

2-oxo-4-phénylbutyll-N (phénylméthoxy) carbonyl -L-alanyll-L-  2-oxo-4-phenylbutyll-N (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyll-L-

proline On reprend dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant  Proline is taken up in 2 ml of tetrahydrofuran, with stirring

dans un bain de glace, la (t)-l-lN-lN-l 3-(benzoyiamino)-2-oxo-  in an ice bath, the (t) -1-lNN-lN-l 3- (benzoyiamino) -2-oxo

4-phénylbutyll-N l(phénylméthoxy)carbonyll -L-alanyl -L-proline  4-phenylbutyll-N 1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-L-proline

( 1,17 g; 2 mmoles) préparée comme indiqué dans l'exemple 109 (d).  (1.17 g, 2 mmol) prepared as in Example 109 (d).

On ajoute ensuite de l'éthanol absolu ( 2,3 ml; 40 mmoles), puis de la 4diméthylamino pyridine ( 122 mg; 1 mmole) et du dicyclohexylcarbodiimide ( 412 mg; 2 mmoles) On laisse la réaction se poursuivre pendant une nuit à la température ambiante On sépare ensuite la dicyclohexylurée par filtration, on concentre le filtrat à siccité, on reprend le résidu dans  Absolute ethanol (2.3 ml, 40 mmol) is then added, followed by 4-dimethylamino pyridine (122 mg, 1 mmol) and dicyclohexylcarbodiimide (412 mg, 2 mmol). The dicyclohexylurea is then filtered off, the filtrate is concentrated to dryness, the residue is taken up

de l'acétate d'éthyle et on le lave avec du bisulfate de potas-  ethyl acetate and washed with potassium bisulfate

sium à 10 % et une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit neutre On purifie le produit brut ( 1,2 g) dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 8:2 de benzene et d'acide acétique pour obtenir l'ester éthylique  10% sium and saturated sodium bicarbonate solution until neutral The crude product (1.2 g) is purified in a column of silica gel eluting with an 8: 2 mixture of benzene and of acetic acid to obtain the ethyl ester

104 2540866104 2540866

de la ())-1 llN-lN-t 3,(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N-  (1) 11N-1N-t 3, (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-

l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyj -L-proline.  1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-L-proline.

b) Monométhanesulfonate d'ester éthylique de (t)-l-EN-  b) Monomethanesulfonate of ethyl ester of (t) -l-EN-

3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyil-L-alanyl-L-proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (a) ( 500 mg; 0,8147 mmole) dans 50 ml' d'un mélange de méthanol et d'acide méthanesulfonique méthanolique ( 1 N; 0,733 ml) On ajoute du palladium sur charbon comme catalyseur ( 10 %, 100 mg) et on  3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyil-L-alanyl-L-proline The ester obtained in part (a) (500 mg, 0.8147 mmol) is taken up in 50 ml of a mixture of of methanol and methanesulfonic methanolic acid (1 N, 0.733 ml) Palladium-on-charcoal catalyst (10%, 100 mg) was added and

agite le mélange réactionnel sous une pression positive d'hy-  the reaction mixture is stirred under a positive pressure of

drogène pendant 3 heures On filtre ensuite le mélange réac-  during 3 hours The reaction mixture is then filtered

tionnel pour éliminer le catalyseur, on concentre à siccité,  to remove the catalyst, concentrate to dryness,

on triture avec de l'éther et on filtre On reprend le préci-  triturated with ether and filtered.

pité ( 428 mg) dans de l'eau, on filtre sur "Millipore", et on lyophilise pour obtenir 360 mg du monométhanesulfonate de  (428 mg) in water, filtered through "Millipore", and lyophilized to obtain 360 mg of the monomethanesulfonate of

l'ester éthylique de la (t)-I-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-  (t) -I-1N-1 3- (benzoylamino) -2-oxo-4- ethyl ester

phénylbutyll-L-alanyll-L-proline; p f 91-96 ( 72 ); -D = -57,2 (c = 1,04, méthanol) Rf 0,44 (gel de silice,  phénylbutyll-L-alanyll-L-proline; 91-96 (72); -D = -57.2 (c = 1.04, methanol) Rf 0.44 (silica gel,

mélange 90:5:5 de chloroforme, de méthanol et d'acide acétique).  90: 5: 5 mixture of chloroform, methanol and acetic acid).

Anal calc pour C 27 H 33 N 305 CH 4 SO 0,6 H 20:  Anal calc for C 27 H 33 N 305 CH 4 SO 0.6 H 20:

273335 4 3 ' 2273335 4 3 '2

C, 57,33; H, 6,56; N, 7,17; S, 5,47C, 57.33; H, 6.56; N, 7.17; S, 5.47

Trouvé: C, 57,33; H, 6,43; N, 7,12; S, 5,47.  Found: C, 57.33; H, 6.43; N, 7.12; S, 5.47.

Exemple 114Example 114

Monométhanesulfonate d'ester 1-méthyléthylique de (t)-1-  1-methylethyl ester monomethanesulfonate of (t) -1-

N 3 (benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbuty 1 l-L-alanyll-L-proline  N 3 (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-1-L-alanyll-L-proline

a) Ester 1-méthyléthylique de (t)-l-lN-r N-l 3-(benzovyl-  a) 1-methylethyl ester of (t) -1-lN-r N-1 3- (benzovyl)

mino)-2-oxo-4-phénylbutyll-N r(phénylméthoxv) carbonyl V-L-  mino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N (phenylmethoxy) carbonyl V-L-

$ 1 anyîl-L-proline On reprend dans 2 ml de tétrahydrofuranne, en agitant  $ 1 anyl-L-proline is taken up in 2 ml of tetrahydrofuran, stirring

dans un bain de glace, la (t)-1-lN-lN-l 3-(benzoylamino)-2-oxo-  in an ice bath, the (t) -1-lN-lN-l 3- (benzoylamino) -2-oxo

4-phénylbutyll-N l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyi -L proline ( 1,17 g; 2 mmoles) préparée comme indiqué dans l'exemple 109 (d), et de l'isopropanol ( 3,0 ml; 40 mmoles) On ajoute ensuite du dic yclohexylcarbodiimide ( 412 mg; 2 mmoles) On laisse la  4-phenylbutyl-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl-L-alanyl-proline (1.17 g, 2 mmol) prepared as in Example 109 (d), and isopropanol (3.0 ml; mmol) Dicyclohexylcarbodiimide (412 mg, 2 mmol) is then added.

réaction se poursuivre pendant une nuit à la température am-  reaction continue overnight at room temperature.

biante On concentre ensuite le mélange réactionnel à siccité,  The reaction mixture is then concentrated to dryness,

on le reprend dans de l'acétate d'éthyle et on sépare la dicy-  it is taken up in ethyl acetate and the dicy-

clohexylurée par filtration On lave le filtrat avec du bisul-  The filtrate is washed with bisulphonate.

fate de potassium à 10 % et une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce qu'il soit neutre On purifie le produit brut ( 1,2 g) dans une colonne de gel de silice en éluant avec un mélange 8:2 de benzène et d'acide acétique pour obtenir  10% potassium fate and saturated sodium bicarbonate solution until neutral The crude product (1.2 g) is purified in a silica gel column eluting with an 8: 2 mixture of benzene and acetic acid to get

1,0 g de l'ester 1-méthyléthylique de la ( )-1-lN-lN-l 3-  1.0 g of the 1-methylethyl ester of () -1-lN-lN-l 3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll -N-l(phénylméthoxy)carbonyji -  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-N-1 (phenylmethoxy) carbonyl -

L-alanyi -L-proline.L-alanyl-L-proline.

b) Monométhanesulfonate d'ester 1-méthyléthylique de () -1-r N-l 3(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyl L proline On reprend l'ester obtenu dans la partie (a) ( 815 mg;  b) Monomethanesulfonate ester of 1-methylethyl ester of () -1-R Nl 3 (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyl L proline The ester obtained in part (a) (815 mg) is taken up ;

1,3 mmole) dans 20 ml de méthanol et dans de l'acide méthane-  1.3 mmol) in 20 ml of methanol and methanolic acid.

sulfonique méthanolique ( 1 N; 1,17 ml) et on agite sous hydro-  methanolic sulfonic acid (1 N, 1.17 ml) and stirred under

gène en présence de palladium sur charbon comme catalyseur  gene in the presence of palladium on charcoal as a catalyst

( 10 %, 160 mg) pendant 3 heures On filtre le mélange réaction-  (10%, 160 mg) for 3 hours. The reaction mixture is filtered

nel pour éliminer le catalyseur et on le concentre à siccité sous vide On triture le résidu avec de l'éther et on filtre le précipité pour obtenir 704 mg de produit brut On reprend ce dernier dans 35 ml d'eau (solution à 2 %), on filtre sur  To remove the catalyst and evaporate to dryness in vacuo The residue is triturated with ether and the precipitate is filtered to give 704 mg of crude product. This is taken up in 35 ml of water (2% solution). , we filter on

"Millipore", et on lyophilise pour obtenir 600 mg du mono-  "Millipore", and lyophilized to obtain 600 mg of mono-

méthanesulfonate de l'ester 1-méthyléthylique de la ( )-l-EN-  methanesulfonate of the 1-methylethyl ester of () -l-EN-

13-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyi-L-alanyll-L-proline; p.f 88-105 ; D = -255,2 (c = 1,05, méthanol) Rf 0,33 D =f (gel de silice, mélange 9i-1:1 de chloroforme, de méthanol et  13- (benzoylamino) -2-oxo-4-phénylbutyi-L-alanyll-L-proline; mp 88-105; D = -255.2 (c = 1.05, methanol) Rf 0.33 D = f (silica gel, 9: 1: 1 mixture of chloroform, methanol and

d'acide acétique.of acetic acid.

Anal calc pour C 2 H 35 N 305 CH 403 S 0,66 H 20:  Anal calc for C 2 H 35 N 305 CH 403 S 0.66 H 20:

283535 432283535 432

C, 57,89; H, 6,75; N, 6,99; S, 5,33C, 57.89; H, 6.75; N, 6.99; S, 5.33

Trouvé: C, 57,89; A, 6,62; N, 6,62; S, 5,32.  Found: C, 57.89; A, 6.62; N, 6.62; S, 5.32.

Exemples 115 à 123 En suivant le mode opératoire des exemples 109, 112,  Examples 115 to 123 Following the procedure of Examples 109, 112,

113 et 114, on traite la ( )-1-lN-l-3-(benzoylamino)-2-oxo-  113 and 114, the () -1-1N-1-3- (benzoylamino) -2-oxo

4-phénylbutyll-N-l(phénylméthoxy)carbonyll-L-alanyll-L-proline  4-phénylbutyll-N-l (phenylmethoxy) carbonyll-L-alanyll-L-proline

par le réactif indiqué dans la colonne I ci-dessous L'élimi-  by the reagent indicated in column I below.

nation du groupement protecteur alanyle fournit comme produit.  nation of the alanyl protecting group provides as product.

l'ester représenté ci-dessous dans la colonne II.  the ester shown below in column II.

ERD-:)-O-z HD-ERD -:) - O-z HD-

Ilhe

ú E Eú E E

( HD)D-D-0 RD-(HD) D-D-0 RD-

il z( E: HD)HD s z 1he z (E: HD) HD s z 1

H D-D-O-HD-H D-D-O-HD-

il EHD-D-0 z RD la il E(ú HD)D-:)-O-z HD-ID il  it EHD-D-0 z RD the it E (ú HD) D -:) - O-z HD-ID it

E(CRD) H:)E (CRD) H :)

9 z 1 H L'i il Bil LIT s z 99 z 1 H The Bil LIT e s z 9

H D-D-O-HD-H D-D-O-HD-

il 9 H z D:D-O-HD-ID ilhe 9 H z D: D-O-HD-ID he

T 'TODT 'TOD

Sil ZHD z 1Sil ZHD z 1

-HD-HN HD-D -HD- HN-D--HD-HN HD-D -HD- HN-D-

1 il il001 il00

EHD O OEHD O O

II 110 D -II 110 D -

1 H HOOD i N D il1 H HOOD i N D he

99 MSZ99 MSZ

ExempleExample

col i Il Ci-CH 2-0-C _ 1 D Ilcol i Il Ci-CH 2-0-C _ 1 D He

*I-CH 2-C-0-C(CH 3)3* I-CH 2-C-O-C (CH 3) 3

CH 3 OCH 3 O

1 Il1 He

I-C C-0-CH -I-C C-0-CH -

CH 3 t R 6 0 - IlCH 3 t R 6 0 - He

-CH 2-0-C __ 5-CH 2-0-C __ 5

ilhe

-CH 2-C-0-C(CH 3)3-CH 2-C-O-C (CH 3) 3

CH OCH O

1 3 il.1 3 he.

-C C-0-CH 3-C-0-CH 3

CH (CH -0-CH _-D)CH (CH-O-CH-D)

i 2 ' 2 -i 2 '2 -

OHOH

-CH(CH 2-OH)2-CH (CH 2 -OH) 2

CH 2 CH CH 2CH 2 CH CH 2

1 1 11 1 1

OH O OOH O O

-CH -CH CH-CH -CH CH

2 22 2

1 11 1

OH OHOH OH

H,CH, C

1 -1 -

H 2 C_H 2 C_

Exemple 124Example 124

Sel de sodium de la 1-'N-,(S)-3-(benzovlamino)-2-oxo-  Sodium salt of 1-N-, (S) -3- (benzovlamino) -2-oxo

4-phénylbutyl-L-alanyll -Lproline On dissout dans 50 ml d'eau du chlorhydrate de 1-lN-l(S) 3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyl L-proline ( 424 mg; 1 mmole) On ajoute du bicarbonate de sodium aqueux ( 0,1 N; 20 ml) et on lyophilise la solution aqueuse On dissout ensuite dans 10 ml d'eau et on fait passer dans une colonne ( 5 cm x 60 cm) de gel G-10 de chromatographie Sephadex, en éluant avec de l'eau On rassemble les fractions qui contiennent le produit recherché et on les lyophilise pour obtenir le sel  4-phenylbutyl-L-alanyl-Lproline 1-N-1 (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl-L-alanyl L-proline hydrochloride (424) was dissolved in 50 ml of water. mg, 1 mmol) Aqueous sodium bicarbonate (0.1 N, 20 ml) was added and the aqueous solution was freeze-dried. The solution was then dissolved in 10 ml of water and passed through a column (5 cm x 60 cm). Sephadex chromatography G-10 gel, eluting with water The fractions containing the desired product are pooled and lyophilized to obtain the salt.

de sodium de la 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyl -  sodium salt of 1-lN-1 (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyl

L-alanyll-L-proline.L-alanyll-L-proline.

Exemple 125Example 125

On prépare, à partir de quantités totales suffisantes, Q 0 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:  Q 0 tablets each containing the following ingredients are prepared from sufficient total quantities:

Sel de sodium de la 1-EN l(S)-3-benzoyl-  Sodium salt of 1-EN 1 (S) -3-benzoyl

amino) 2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll -  amino) 2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll

L-proline 100 mgL-proline 100 mg

Amidon dé mais 50 mg.Starch but 50 mg.

Gélatine 7,5 mg "Avicel" (cellulose microcristalline) 25 mg Stearate de magnésium 2,5 mg  Gelatin 7.5 mg "Avicel" (microcrystalline cellulose) 25 mg magnesium stearate 2.5 mg

en mélangeant le sel de sodium de la 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-  by mixing the sodium salt of 1-lN-1 (S) -3- (benzoylamino) -

2-oxo-4-phénylbutytj-L-alanyll-L-proline et l'amidon de mais avec une solution aqueuse de la gélatine On sèche' le mélange  2-oxo-4-phenylbutyl-L-alanyll-L-proline and corn starch with an aqueous solution of gelatin The mixture is dried

puis on le broie en une poudre fine On mélange, avec granu-  then it is ground into a fine powder.

lation, l'"Avicel" puis le stéarate de magnésium On comprime ensuite ce mélange dans une presse à comprimés pour former  lation, "Avicel" and then magnesium stearate This mixture is then compressed in a tablet press to form

1000 comprimés contenant chacun 100 mg du principe actif.  1000 tablets each containing 100 mg of the active ingredient.

De la même manière, il est possible de préparer des comprimés contenant 100 mg du produit de l'un quelconque des  In the same way, it is possible to prepare tablets containing 100 mg of the product of any of the

exemples 1 à 123.Examples 1 to 123.

On peut utiliser un mode opératoire similaire pour for-  A similar procedure can be used to formulate

mer des comprimés contenant 50 mg du principe actif.  sea tablets containing 50 mg of the active ingredient.

Exemple 126Example 126

On garnit des gélules n 1 contenant chacune 50 mg du  N 1 capsules each containing 50 mg of

sel de sodium de la 1-lN-l(S)-3-(benzoylamino)-2-oxo-4-phényl-  sodium salt of 1-lN-1 (S) -3- (benzoylamino) -2-oxo-4-phenyl-

109 2540866109 2540866

buty 13-L-alanyll-L-proline, d'un mélange des ingrédients sui-  buty 13-L-alanyll-L-proline, of a mixture of the following ingredients:

vants:lowing:

Sel de sodium de la 1-lN-l(S)-3-(benzoyl-  Sodium salt of 1-lN-1 (S) -3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbuty ll-L-alanyll-L-  amino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-L-

proline 500 mg Stéarate de magnésium 7 mg Lactose 193 mg 250 mg D'une manière similaire, il est possible de préparer des gélules contenant 50 mg du produit selon l'un quelconque  proline 500 mg Magnesium stearate 7 mg Lactose 193 mg 250 mg In a similar manner, it is possible to prepare capsules containing 50 mg of the product according to any one of

des exemples 1 à 123.examples 1 to 123.

Exemple 127Example 127

On prépare une solution injectable à partir des ingré-  An injectable solution is prepared from the ingredients

dients suivants:following factors:

Sel de sodium de la l-lN-l(S)-3-(benzoyl-  Sodium salt of 1-lN-1 (S) -3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyl'-L-  amino) -2-oxo-4-phénylbutyll-L-L-alanyl'

proline 500 g Méthyl parabène 5 g Propyl parabène 1 g Chlorure de sodium 25 g Eau pour injection 5 1 On dissout le principe actif, les conservateurs et le chlorure de sodium dans 3 litres de l'eau pour injection, puis on porte le volume à 5 litres On filtre la solution à travers un filtre stérile et on en remplit aseptiquement des flacons préstérilisés que l'on ferme avec des bouchons de caoutchouc pré-stérilisés Chaque flacon contient 5 ml de solution à une concentration de 100 mg de principe actif par ml de solution  proline 500 g Methyl paraben 5 g Propyl paraben 1 g Sodium chloride 25 g Water for injection 5 1 The active ingredient, preservatives and sodium chloride are dissolved in 3 liters of water for injection, then the volume is increased to 5 liters The solution is filtered through a sterile filter and aseptically filled with pre-sterilized vials which are closed with pre-sterilized rubber stoppers Each vial contains 5 ml of solution at a concentration of 100 mg of active ingredient per ml of solution

pour injection.for injection.

De la même manière, il est possible de préparer une solution injectable contenant 100 mg de principe actif par ml de solution pour le produit de l'un quelconque des exemples  In the same way, it is possible to prepare an injectable solution containing 100 mg of active ingredient per ml of solution for the product of any of the examples.

1 à 123.1 to 123.

Exemple 128Example 128

On prépare, à partir de quantités totales suffisantes, 1000 comprimés contenant chacun les ingrédients suivants:  1000 tablets, each containing the following ingredients, are prepared from sufficient total quantities:

25408662540866

Sel de sodium de la 1-lN C(S)-3-(benzoyl-  Sodium salt of 1-lNC (S) -3- (benzoyl)

amino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll L-  amino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll L-

proline 100 mg "Avicel" 100 mg Hydrochlorothiazide 12,5 mg Lactose 113 mg Amidon de mais 17,5 mg Acide stéarique 7 mg  proline 100 mg "Avicel" 100 mg Hydrochlorothiazide 12.5 mg Lactose 113 mg Corn starch 17.5 mg Stearic acid 7 mg

en formant des disques du sel de sodium de la 1-lN-l(S)-3-  forming discs of the sodium salt of 1-lN-1 (S) -3-

(benzoylamino)-2-oxo-4-phénylbutyll-L-alanyll-L-proline, de l'"Avicel" et d'une partie de l'acide starique On broie ces disques et on les fait passer à travers un tamis n 2, puis on les mélange avec l'hydrochlorothiazide, le lactose, l'amidon de mais et le reste de l'acide stéarique On comprime le mélange en comprimés en forme de capsules de 350 mg, dans une presse à comprimés On forme une rainure dans les comprimés  (benzoylamino) -2-oxo-4-phenylbutyll-L-alanyll-L-proline, "Avicel" and a portion of the staric acid These discs are ground and passed through a sieve. 2, then mixed with hydrochlorothiazide, lactose, corn starch and the remainder of the stearic acid The mixture is compressed into 350 mg capsule-shaped tablets in a tablet press A groove is formed in tablets

permettant de les partager en deux.to share them in two.

De la même manière, il est possible de préparer des com-  In the same way, it is possible to prepare

primés contenant 100 mg du produit selon l'un quelconque des  products containing 100 mg of the product according to any of the

exemples 1 à 123.Examples 1 to 123.

Claims (4)

REVENDICATIONS -1 Composé de formule-1 Compound of formula R -C-NU-CHR -C-NU-CH 2 C-HC-C-CH 2-N-CH-C-OH2 C-HC-C-CH 2 -N-CH-C-OH dans laquelle R est un atome d'hydrogène, "Prot", un radical alkyle inférieur ou'cycloàlkyle,-un radical de for mule  wherein R is a hydrogen atom, "Prot", a lower alkyl or cycloalkyl radical, a radical of formula -(CH 2) - D Y- (CH 2) - D Y H -(CH 2 > 4-N Prot -(CH)4-O-Prot (CH 2) 2-N-Prot (CH 2 > 2-0-Prot (CH 2) 2-S Prot -(H 23 PH t *l -(CH 2) 3-N-Prot, il -(CH 2) 3-S Prot, ou -(CH 2) 4-S-Prot R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou haloalkvle inférieur, ou un radical de formule r-Q 0-Prot H (CH) N, (CH) -SProt,, (CH) -S-akl N rer 2 r 1 2 r -2 r Slyeifrer N Prot NHI (CH 2)r-0Prot I (CH 2)r-Nr Prot, (CH 2)r -NH-C \NI- il -Prot o Il ou (CH 2)r -C-NH 2 à condition que R 1 ne soit un atome d Uhydrogène que si R n'est pas lui-même un atome d'hydrogène; "Prot" est un groupement protecteur facile à éliminer; R 2 est un radical de formule -<C (CH 2 m ( 14) p  H - (CH 2) 4-N Prot - (CH) 4-O-Prot (CH 2) 2 -N-Prot (CH 2) 2 -O-Prot (CH 2) 2 -S Prot - (H 23 PH t 1 - (CH 2) 3 -N-Prot, II - (CH 2) 3 -S Prot, or - (CH 2) 4 -S-Prot R is a hydrogen atom, a lower alkyl or haloalkyl radical lower, or a radical of the formula ## STR2 ## -Oprot I (CH 2) r -No Prot, (CH 2) r -NH-C-NH-il-Prot II or (CH 2) r -C-NH 2 with the proviso that R 1 is an atom of Hydrogen only if R is not itself a hydrogen atom, "Prot" is a protecting group easy to eliminate, R 2 is a radical of formula - <C (CH 2 m (14) p (CH 2) m-(CH 2) n ou -(C 2 R est un atome 3 radical e formule un radical de formule t d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, (CH 2) m ( 4)p -(CH 2) m y 1 CH 2)i (CHI -0 m O s -(CH 2)m II ) un radical halo-alkyle inférieur ou -(CH 2)m-cycloalkyle, ou un radical de formule (CH 2)r -OH OH I  or - (C 2 R is a radical atom e form a radical of formula t of hydrogen, a lower alkyl radical, (CH 2) m (4) p - (CH 2) my 1 CH 2) i (CHI - 0 m O s - (CH 2) m II) a halo-lower alkyl radical or - (CH 2) m -cycloalkyl, or a radical of formula (CH 2) r -OH OH I (CH) H(CH) H HH (CH 2) -'H(CH 2) -'H (CH 2) r 1 YN N I H -(CH 2) r-NH 2, (CH 2) r-SH, (CH) m- 1 O  (CH 2) r 1 YN N I H - (CH 2) r -NH 2, (CH 2) r -SH, (CH) m-1 O 2 O)2 O) -113 /NH -(CH 2)r-S-lower alkyl, -(CH 2)r-NH-C,  -113 / NH - (CH 2) r -S-lower alkyl, - (CH 2) r -NH-C, *,NH 2*, NH 2 O Il ou -(CH 2)r-C-NH 2; R 14 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alcoxy inférieur de 1 4 atomes de carbone, un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou de fluor, un radical trifluorométhyle ou un groupement hydroxy; m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre; p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou méthoxy ou un atome de chlore ou de fluor; et  Or - - (CH 2) r - C - NH 2; R 14 is a hydrogen atom, a lower alkyl radical of 1 to 4 carbon atoms, a lower alkoxy radical of 14 carbon atoms, a lower alkylthio radical of 1 to 4 carbon atoms, a chlorine atom, bromine or fluorine, a trifluoromethyl radical or a hydroxyl group; m is zero, one, two, three or four; p is one, two or three, with the proviso that p is greater than one only if R 14 is a hydrogen atom, a methyl or methoxy radical or a chlorine or fluorine atom; and r est un nombre entier de 1 à 4.r is an integer from 1 to 4. 2 Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel: R 2 est un radical de formule _(CH 2-)m  Compound according to Claim 1, in the formula of which: R 2 is a radical of formula (CH 2) m R 14R 14 R est un radical de formuleR is a radical of formula -(CH 2)- (CH 2) m est égal à zéro, un ou deux; R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; R est un radical méthyle; et  m is zero, one or two; R 14 is a hydrogen atom, a methyl, methoxy or methylthio radical, a chlorine, bromine or fluorine atom, or a hydroxyl group; R is a methyl radical; and R 1 est un atome d'hydrogène.R 1 is a hydrogen atom. 3 Composé selon la revendication 2, dans la formule  Compound according to claim 2, in the formula duquel R 2 est un radical phényle et R 3 est un radical benzyle.  of which R 2 is a phenyl radical and R 3 is a benzyl radical. 4 Composé selon la revendication 1, dans la formule  Compound according to claim 1, in the formula duquel -which - R est un radical de formule (CH 2)ju R 14 R 3 est un radical de formule  R is a radical of formula (CH 2) R 14 R 14 is a radical of formula -(CH 2- (CH 2 R 14 m est égal à zéro, un ou deux R 14 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy R éet un groupement protecteur facile à éliminer; et  R 14 m is equal to zero, one or two R 14 is a hydrogen atom, a methyl, methoxy or methylthio radical, a chlorine, bromine or fluorine atom, or a hydroxy group R and a protective group easy to eliminate; and R 1 est un radical méthyle.R 1 is a methyl radical. Composé selon la revendication 4, dans la formule duquel: R 2 est un radical phényle, R est un radical benzyle, et R est un radical de formule *  A compound according to claim 4 wherein R 2 is phenyl, R is benzyl, and R is a radical of formula -C-O-CH-C-O-CH