JPS5850984B2 - チカンジフエニルエ−テルルイ - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はアルキルスルホンアミド基によりおよびニトロ
基（後文において定義される）（これらの基の結合位置
については臨界性が存する）により置換されたジフェニ
ルエーテル類に関する。

特にエーテル結合に関し２位（オルソ位）にアルキルス
ルホンアミド基を有すると共にアルキルスルホンアミド
基に関し４または５位にニトロ基を有する化合物および
その塩に関する。

環およびスルホンアミド窒素は随意に置換される。

本発明による化合物は抗炎症性薬剤である。

本明細書においてこの化合物の製法および用途を記載す
る。

アルキルスルホンアミドおよびハロアルキルスルホンア
ミド置換ジフェニルエーテル類は従来諸文献にも記載が
ある。

すなわち英国特許第７３８７５８．８５４９５６および
８５６４５２号、仏国特許第１１８８５９１号および米
国特許第３２２３５８２号各明細書を参照されたい。

ただし上記の諸文献はニトロ基を必ず含有する本発明に
よる化合物について伺も開示せずまた示峻しないと共に
置換基の位置にもとづき高活性を達成する臨界的性質に
ついて全く何も示峻しない。

さらに本発明による化合物の薬理学的活性は従前技術に
より何の教示も受けていない。

非ステロイド系抗炎症剤の多くのものが近年になって発
見されその成るものは抗炎症剤、鎮痛剤および解熱剤の
服用による種々の状態の処置のために現在市販されつつ
ある。

上記の諸薬剤は著しい副作用を呈するので患者に対する
それらの使用が阻まれている。

副作用が減少されしかも治癒率が改善された抗炎症剤の
開発研究が続けられている。

本発明による化合物は優れた治癒率を達成する有効な抗
炎症剤である。

本発明により次式Ｉ 〔ただしＲは水素、アルキル、アルキルスルホニル、ま
たはカチオンを意味し、Ｘはニトロまたは水素であり、
Ｙはニトロまたは水素であり、ただしＸおよびＹのいず
れか一つがニトロであり、Ｚは水素であり、ただしＲ部
分における個々の脂肪族基は炭素原子数１〜４の低級ア
ルキンを包含する〕を有する化合物が提供される。

上式（１）においてＲが水素かまたはカチオンである化
合物が現在のところ最も好ましい。

Ｒがアルキルまたはアルキルスルホニルである化合物は
好適である。

Ｒがアルキルまたはアルキルスルホニルである場合には
それらの基が１個の炭素原子を有することが好適である
。

現在のところではＺが水素である場合を好適とする。

最適の場合はＸが水素でＹがニトロの場合である。

本発明による化合物はＲが水素のときに酸性である。

従ってこの場合には塩が生成される。

すなわち式（Ｉ）の化合物においてＲが製薬学的に受容
され得るカチオンである場合に塩が生成される。

周囲条件下において安全な塩を形成するカチオンであれ
ばその塩は中間生成物として有用である。

これらのカチオンは一般に金属、アンモニウムおよび有
機アミン塩であって酸型のもの（すなわち式（１）にお
いてＲが水素である化合物）を化学量論的当量の適宜の
塩基と穏和な条件下に処理すれば製造され得る。

本発明での好適な金属塩のうちにはアルカリ金属（たと
えばリチウム、ナトリウムおよびカリウム）、アルカリ
士金属（たとえばバリウム、カルシウムおよびマグネシ
ウム）および重金属（たとえば亜鉛および鉄）の塩類な
らびに他の金属たとえばアルミニウムの塩がある。

金属塩の製造に有用な適切な塩基は金属酸化物、水酸化
物、炭酸塩、重炭酸塩およびアルコキシドを包含する。

或種の塩はカチオン交換反応（本発明による塩を有機塩
または無機塩と反応されることにもとづくカチオン交換
反応）によって製造される。

有機アミン塩は脂肪族（たとえばアルキキ）、芳香族お
よび異部環式のアミンならびにこれらの構造型の混合型
を有するアミンを包含する。

本発明による塩の製造に有用なアミンは第一級、第二級
または第三級であり得るが好ましくは２０個以上の炭素
原子をもたない。

かようなアミンはたとえばモルホリン、メチルシクロヘ
キシルアミン、グリコサミン、およびその他を包含する
。

これらの塩類およびアンモニウム塩はその酸型化合物を
適宜の有機塩基または水酸化アンモニウムと反応させて
製造され得る。

製薬学的に受容される塩類は一般にアルカリ金属、アル
カリ士金属、アンモニウムおよびアミンの塩類である。

本発明に従う塩類はその前駆体を水溶液中で反応させる
ことにより屡々得られる。

反応溶液を蒸発させると通常の場合に乾燥粉末として本
化合物の塩を得る。

成る場合に非水溶媒たとえばアルコール、アセトン等を
使用すると−そう便利である。

生成溶液からたとえば減圧蒸発により溶媒を除去する。

多くの塩類は水溶性であるので塩溶液は水性溶液の形で
屡々使用される。

本発明に従う塩類を経口服用のためのカプセルの形で製
剤化に使用する。

Ｒが水素である本発明による化合物（酸型）の製造のた
めに一般に三方法がある。

すなわち前駆体（すなわち式（１）の定義の範囲外の化
合物）から製造する方法、および式（Ｉ）の定義の範囲
内の他の化合物（下式に示される）から製造する方法の
三方法がある。

さらにＹがニトロでＲがＨである本発明に従う化合物は
新規のニトロ化法で好適に製造される。

方法Ａ 本性は所要の中間体（式■）が容易に含塵され得る場合
に一般に有用である。

上記（ＩＩ）においてＱはフッ素または好適には塩素で
あり、Ｘ、ＹおよびＺは前定義のとおりである。

この反応は適当な酸受容体（有機または無機の塩基であ
り得る）の存在下に通常行われる。

式Ｈに従う適宜の第一級アリールアミンと少くとも当モ
ル量の適宜の酸受容体（たとえばジメチルアニリンまた
はトリエチルアミン）とを不活性有機溶媒にとかした溶
液を調製する。

好適溶媒としてはグリム（ｇｌｙｍｅ ）、ベンゼン、
ジクロルメタンおよびクロロホルムがある。

描モル量の適宜のハロゲン化スルホン酸（ｓｕｌｆｏｎ
ｉｃ ｈａｌｉｄｅ）を該溶液に加える。

この際の温度を−１５〜１５００Ｃとして添加を行うこ
とが好適であるがこの温度を必要に応じて上昇させまた
は下降させる。

アミンの反応性が低度である場合には添力日工程の後に
数時間だけ反応混合物を速流温度に保持することが有利
である。

反応終了後に生成物を常法により単離する。

たとえば反応混合物を過剰の水酸化ナトリウム水溶液で
抽出し、得る。

水性抽出物を有機溶媒で洗浄し活性炭処理して不純物を
除去する。

次に水性抽出物を鉱酸で酸性にすると油状または固状の
生成物を与えるからこれを必要に応じ蒸留、昇華、クロ
マトグラフ処理または再結すれば純化生成物を得る。

水溶性溶媒を使用した場合には反応混合物を水性鉱酸中
へ直接注入することができる。

生成物を常用の抽出技術により単離し上述のようにして
精製する。

この反応を密閉反応器中で行い得る。

この場合に溶媒を通常必要としない。

Ｑは通常の場合にフッ素であり、酸受容体として一般に
はトリエチルアミンが必要である。

使用温度は反応体の反応性に依るがしかしＯ〜２０００
Ｃ１一般に５０〜１５０℃である。

方法り この方法りは式Ｉの化合物においてＲを種々に変更した
場合の諸方式を包含する。

Ｒがカチオンである場合の塩を酸型化合物から製造する
方式については既に述べた。

本発明による化合物（ただし式ＩにおいてＲは低級アル
キルである）を製造するにはＲが金属イオンたとえばす
） ＩＪウムイオンまたはカリウムイオンである式■の
化合物を不同応性溶媒たとえばアセトンの中でシラ化ま
たはヨウ化アルキル或いは硫酸ジアルキルの化学量論的
量と反応させる。

本発明による化合物（ただし式ＩにおいてＲはアルキル
スルホニルである）を製造するにはＲがカチオンたとえ
ばナトリウムまたはカリウムである対応化合物をアルキ
ルスルホニルハロゲン化合物または無水物と反応させる
。

式Ｉの化合物を製造するための適切なアルカンスルホニ
ルハロゲン化合物（たとえば塩化物およびフッ化物）は
当業において既知である。

式Ｈの第一級アリールアミンは当業に既知の化合物であ
るかまたは当業既知の方法（一般には対応ニトロ化合物
の環元）により製造され得る化合物である。

常用の環元法（化学的および接触的）たとえば酢酸中、
硫化ナトリウム使用、および最も周知されるラネーニッ
ケルと水素ガス使用の方法を使用し得る。

式■のニトロ化合物前駆体は当業既知の化合物であるか
または当業既知の方法で製造され得る化合物である。

既述のとおり本発明による化合物は活性抗炎症剤である
。

さらにそのうちの成る物は鎮痛剤および解熱剤であると
共に成る物は抗微生物活性を有することが見出されてい
る。

本発明による化合物はまた一般に除草剤としての活性を
有する。

抗炎症活性は次の諸方法により便利に表示され得る： 炎症レスポンス（ｌｎｆｌａｒｒｍａｔｏｒｙ ｒｅｓ
ｐｏｎｓｅ）に基とづく局所的特性的浮腫に対する化合
物の拮抗症試験（ラットの脚の浮腫試験）；および炎症
にもとづく紅斑発現の阻止能試験（モルモットの紅斑試
験）。

ラットの脚の浮腫試験に関する文献は次のとおりである
： １、アダムキビツ等の論文（Ａｄａｍｋｉｅｗｉｃｚ
ｅｔａｌ、、Ｃａｎａｄ、 Ｊ、 Ｂｉｏｃｈｅ
ｍ 、 Ｐｈ５ｉｏ、３ ３ 。

３３２．１９５５）； ２、スライの論文（Ｓｅｌｙｅ、 Ｂｒ１ｔ、 Ｍｅｄ
、 Ｊ、。

２．１１２９，１９４９）；および ３、ウィンターの論文（Ｗｉｎｔｅｒ、Ｐｒｃｃ、Ｓｏ
ｃ。

Ｅｘｐｅｒ、１３ｉｏ１．Ｍｅｄ、１１１ 、５５４
、１９６２）。

モルモットの紅斑試験に関する文献は次のとおりである
。

■、タウイルへミ等の論文（Ｗｉ ｌｈｅｌｍｉ 、
Ｓ ｃｋｗｅｉｚ 。

Ｍｅｄ、Ｗｓｃｈｒ、、７９，５５７，１９４９）；お
よび ２、ウィンダ−等の論文（Ｗｉｎｄｅｒ ｅｔ ａｌ、
。

Ａｒｃｈ、Ｉｎｔ、Ｐｈａｒｍｅｃｏｄｙｎ、１１６，
２６１２１９５８）。

鍮痛活性の観察はたとえばフェニルキノン苦悶（Ｐｈｅ
ｎｙｌｑｕｉｎｏｎｅ Ｗｒｉｔｈｉｎｇ）およびラン
ダルーセリト（Ｒａｎｄａｌｌ−８ｅｌ １ｔｔｏ）試
験の交き標準法による。

抗炎症活性の検査はまた商業に既知の検査法たとえば綿
ペレット肉芽腫（Ｃｏｔｔｏｎ Ｐｅ１ｌｅｔ ｇｒａ
ｎｕｌｏｍａ）試験および補薬関節炎（ａｄｌｕｖａｎ
ｔ ａｒｔｈｒｉｔｉｓ）試験によって行われ得る。

本化合物を抗炎症削として経口投与することが好適であ
るがその他の既知の投与方法たとえば上皮粘膜下（たと
えば皮下、直腸内等）投与および非経口投与たとえば皮
肉注射、筋肉内注射、血管内注射等も使用される。

眼内投与も包含される。投与量は被処理動物の体重１ｋ
ｇ当り約１〜５００■の範囲内にあることが一般的であ
るが経口投与の場合には通常１００■／ｋｙ以上としな
いしまた注射の場合には通常５０■／ｋｇ以上としない
。

経口投与のための好適形態は液（たとえばアラビアゴム
４％懸濁液）、タブレット（無水乳糖、微結晶セルロー
ス、変性殿粉、ステアリン酸カルシウムおよびタルクな
らびにその他の常用配合物ならびにその他の抗炎症活性
剤併用）およびカプセルを包含する。

局所的使用に好適な担体はクリーム。ゲル、テープ等を
包含する。

液状配合物たとえば不活性槌体中の活性物質の溶液また
は懸濁物は注射の投与のために企図される。

抗炎症削に関して本発明の実施に好適な化合物は次の諸
化合物を包含する。

４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホンアニリド； Ｎ−メチル−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホ
ンアリニド； Ｎ−エチル−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホ
ンアリニド； Ｎ−アセチル−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスル
ホンアリニド： およびそれらの製薬学的に受容され得る塩類を包含する
。

本発明において好適化合物として挙げられたものについ
て抗炎症活性を決定するために−またはそれ以上の数の
動物試験を行った。

好適化合物のすべてについてカラゲニンによるラットの
脚の浮腫試験をくりかえし行い２５■／ｋｙまたはそれ
以下において活性を呈することを見出した。

本化合物の大部分のものは治癒率（ＥＤ３５／ＬＤ５０
Ｔ、Ｒ，）として５またはそれ以上の数値を示した。

或種の化合物についてはＬＤ５０を精査したが他のもの
については概算するに止めた。

以下の諸例は本発明の操作の例示を目的とするものであ
って本発明の範囲を限定するものではない○ 諸例中における融点は補正されていない。

融点および沸点は摂氏で示され圧力はｍｍ／Ｈｇで示さ
れる。

例１は方法Ａによる式Ｉの化合物の製造に関するもので
ある。

例１ ５−ニトロ−２−フェノキシ−アニリン （１０，５ｇ；０．０４６モル）を１００ｍ＃）ピＩＪ
ジンに溶解し、５．２２．９（０，０４６モル）の塩
化メタンスルホニルを添加し、その混合物を約１６時間
攪拌した。

この混合物を冷却しながら濃塩酸中に注入し、固形生成
物を済過により集め、エタノールから２回再結晶および
脱色炭処理した後に生成物すなわち５−ニトロ−２−フ
ェノキシ−メタンスルホン−アリニドを回収した。

淡黄色固体、融点１０７．５〜１０８．５°ｃ。

元素分析：Ｃ７３Ｈ１□Ｎ２０．Ｓとして計算値： Ｃ
、５０、６：Ｈ，３，９；Ｎ、９．１％実測値： Ｃ，
５０，６；Ｈ，４，１；Ｎ、９．０％例２ 参考例 ４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホンアニリドを
アセトン中で炭酸ナトリウムと共に６時間攪拌し、つい
でヨウ化メチルを添加し、その混合物を約１６時間攪拌
した。

混合物を濾過し真空蒸発し、その残分をジクロルメタン
および水と攪拌した。

ジクロルメタン分画を分離し、次に硫酸マグネシウム上
で乾燥、濾過、真空蒸発した。

残分を２回ベンゼン−ヘキサン混合物から脱色炭と付随
的処理により再結した。

生成物としてＮ−メチル−４−ニトロ−２−フェノキシ
メタンスルホンアリニドが固体としてえられた。

融点９２〜９４℃。

次の諸化合物は例２（参考例）の方法を用いて製造され
た。

Ｎ−エチル−４−二トロー２−フェノキシメタンスルホ
ンアリニド、融点９４．５〜９６．５°ＣＮ−（ｎ−ブ
チル）−４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホンア
リニド、融点８２〜８４℃。

例３ 参考例 ４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホンアニリドの
ナトリウム塩に対しＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミドに溶
かした当量の塩化メタンスルホニルを終夜攪拌すること
により反応させ、混合物を濾過し、次いで真空蒸発した
。

残分を完全に水洗する時はＮ−メチルスルホニル−４−
ニトロ−２フエノキシメタンスルホンアニリドかえられ
た。

融点１６１〜１６３℃。

例４ 参考例 ４−ニトロ−２−フェノキシメタンスルホンアニリドの
ナトリウム塩に対しジクロルメタンに溶かした塩化アセ
チルを還流力日熱下に終夜反応させた。

混合物を濾過し、ｐ液を真空蒸発し、残分を完全に水洗
し、ベンゼン−石油エーテル混合物から再結晶する時は
Ｎ−アセチル−４−ニトロ−２フエノキシメタンスルホ
ンアニリドかえられた。

融点１３９〜１４０．５℃。

本発明の関連事項を以下の通りに記載する。

（１）スルホンアミドアリール化合物を製造するに当り
、 一般式： ％式％ （ただしＱはフッ素または塩素である） の化合物に対し 式： （ただし、Ｘはニトロまたは水素であり：Ｙはニトロま
たは水素であり、ただしこの場合にＸおよびＹのうちの
１個は三トロであり：Ｚは水素である） のアリールアミンを反応させて 一般式 （ただしＸ、ＹおよびＺは上記に定められた如くであり
、かつ、Ｒは水素である） の化合物を回収し、さらに該式Ｉ（ただしＲは水素であ
る）の生成物に対し適当な塩基を反応させて一般式Ｉ（
ただしＲは陽イオンである）の化合物を生成させること
から成る前記のスルホンアミドアリール化合物の製法。

（２）スルホンアミドアリール化合物を製造するに当り
、 一般式： ％式％ （ただしＱはフッ素または塩素である） の化合物に対し 式： （ただし、Ｘはニトロまたは水素であり；Ｙは三トロま
たは水素であり、ただしこの場合にＸおよびＹのうちの
１個はニトロであり；Ｚは水素である） のアリールアミンを反応させて 一般式： （ただしＸ、ＹおよびＺは上記に定められた如くであり
、かつＲは水素である） の化合物を回収し、ざらに該式Ｉ（ただしＲは水素であ
る）の生成物に対し適当な塩基を反応させて一般式Ｉ（
ただしＲは陽イオンである）の化合物を生成させ、ざら
に該式Ｉ（ただしＲはナトリウムまたはカリウムの如き
適当な陽イオンである）の生成物に対し適当な低級ハロ
ゲン化アルキルまたは硫酸ジアルキルを反応させて一般
式Ｉ（ただしＲは低級アルキルである）の化合物を製造
することから成る前記のスルホンアミドアリール化合物
の製法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ スルホンアミドアリール化合物を製造するに当り、 一般式： ％式％ （ただしＱはフッ素または塩素である） の化合物に対し 式： （ただし、Ｘはニトロまたは水素であり；Ｙはニトロま
   たは水素であり、ただしこの場合にＸおよびＹのうちの
   １個はニトロであり：Ｚは水素である） のアリールアミンを反応させて 一般式 （ただしＸ、ＹおよびＺは上記に定められた如くであり
   、かつ、Ｒは水素である） の化合物を回収することを特徴とする前記のスルホンア
   ミドアリール化合物の製法。