JPS5942355A - 3−カルバモイルオキシアルキルプロピオ−ル酸誘導体およびその製造法 - Google Patents
3−カルバモイルオキシアルキルプロピオ−ル酸誘導体およびその製造法Info
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- JPS5942355A JPS5942355A JP57151706A JP15170682A JPS5942355A JP S5942355 A JPS5942355 A JP S5942355A JP 57151706 A JP57151706 A JP 57151706A JP 15170682 A JP15170682 A JP 15170682A JP S5942355 A JPS5942355 A JP S5942355A
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規な3−カルバモイルオキシアルキルプロピ
オール酸誘導体およびその製造法(−関する。
オール酸誘導体およびその製造法(−関する。
さら(二詳しくは、本発明は一般式(Tl子、低級アル
キル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラル
キル基またはアリール基を意味し、但し、R1とR2は
窒素原子と共(二複素環基を形成していても良く、Aは
直鎖または分岐状のアルキレン基を意味し、但し、Aは
アリール基で置換されていてもよく、R3は低級アルキ
ル基、ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基、アラルキル基、アリール基、ヒドロキシアルキ
ル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルケニルオキ
シ6一 アルキル基、アラルキルオキシアルキル基、アリR4 一ルオギシアルキル基または−B−N(R,(Bは直鎖
または分岐状のアルキレン基を、R4とR5は同一また
は異っていて低級アルキル基、アラルキル基またはアリ
ール基をそれぞれ意味する。但しR4R5は窒素原子と
共に複素環基を形成していてもよい)をそれぞれ意味す
る〕で示される3−カルバモイルオキシアルキルプロピ
オール酸誘導体およびその製造法に関する。
キル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラル
キル基またはアリール基を意味し、但し、R1とR2は
窒素原子と共(二複素環基を形成していても良く、Aは
直鎖または分岐状のアルキレン基を意味し、但し、Aは
アリール基で置換されていてもよく、R3は低級アルキ
ル基、ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキ
ニル基、アラルキル基、アリール基、ヒドロキシアルキ
ル基、低級アルコキシアルキル基、低級アルケニルオキ
シ6一 アルキル基、アラルキルオキシアルキル基、アリR4 一ルオギシアルキル基または−B−N(R,(Bは直鎖
または分岐状のアルキレン基を、R4とR5は同一また
は異っていて低級アルキル基、アラルキル基またはアリ
ール基をそれぞれ意味する。但しR4R5は窒素原子と
共に複素環基を形成していてもよい)をそれぞれ意味す
る〕で示される3−カルバモイルオキシアルキルプロピ
オール酸誘導体およびその製造法に関する。
本発明化合物CI)は本発明者ら(−係る特許出願、特
願昭56−003..250並びに特願昭56−060
..677明細書 に記載の2−カルバモイルオキシア
ルキル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体を製造する際
の有用な中間体である。
願昭56−003..250並びに特願昭56−060
..677明細書 に記載の2−カルバモイルオキシア
ルキル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体を製造する際
の有用な中間体である。
2−カルバモイルオキシアルキル−1+4−ジヒドロピ
リジン誘導体はジヒドロピリジン環の2位と6位の置換
基が非対称構造を有し、強力なカルシウム拮抗作用、血
管拡張作用並びに血圧降下作用を有し、循環器系疾病の
治療に有用な医薬品である。
リジン誘導体はジヒドロピリジン環の2位と6位の置換
基が非対称構造を有し、強力なカルシウム拮抗作用、血
管拡張作用並びに血圧降下作用を有し、循環器系疾病の
治療に有用な医薬品である。
7−
非対称1,4−ジヒドロピリジン誘導体を合成するにあ
たり、合成中間体として4−置換アセト酢酸エステル、
4−置換−2−イリデンアセト酢酸エステルまたは4−
置換−3−アミノクロトン酸エステルなどを使用する方
法がこれまでに記載されている(特開昭52−5777
、特開昭53−.79873)。
たり、合成中間体として4−置換アセト酢酸エステル、
4−置換−2−イリデンアセト酢酸エステルまたは4−
置換−3−アミノクロトン酸エステルなどを使用する方
法がこれまでに記載されている(特開昭52−5777
、特開昭53−.79873)。
しかし、非対称1,4−ジヒドロピリジン誘導体の合成
中間体として考えられる4−カルバモイルオキシ−3−
アミノクロトン酸エステルまたは4−カルバモイルオキ
シテトロール酸エステルはこれまでに合成した例はなく
文献未載化合物である。
中間体として考えられる4−カルバモイルオキシ−3−
アミノクロトン酸エステルまたは4−カルバモイルオキ
シテトロール酸エステルはこれまでに合成した例はなく
文献未載化合物である。
本発明者らは鋭意研究の結果、2−カルバモイルオキシ
アルキル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体の合成中間
体である3−カルバモイルオキシアルキルプロピオール
酸誘導体め新規な合成法を発見し本発明を完成した。
アルキル−1,4−ジヒドロピリジン誘導体の合成中間
体である3−カルバモイルオキシアルキルプロピオール
酸誘導体め新規な合成法を発見し本発明を完成した。
本発明化合物(1)の3−カルバモイルオキシアルキル
プロピオール酸誘導体に含まれる具体例8− を次(二述べる。
プロピオール酸誘導体に含まれる具体例8− を次(二述べる。
R1とR2は同一または異っていて、水素原子1メチル
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルおよび第三級ブチルなどの低級アルキル基1シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルおよびシクロヘプチルなどのシクロアルキル基、ビニ
ル、アリル、3−ブテニルおよびイソプロペニルなどの
イ氏級了ルケニル基:ベンジル、α−メチルベンジルお
よび7エネチルなどのアラルキル基;フェニル、ピリジ
ルおよびナフチルなどのアリール基;またはピペリジノ
、4−メチルピペラジノ、4−エチルピペラジノ、4−
プロピルピペラジノ、4−メチルホモピペラジノ、モル
ホリノ、ホモモルホリノ、l−ピロリジニル、1−イミ
ダゾリジニル、1−イミダゾリニル、1−ピラゾリジニ
ル、■−インドリニル、および2−イソインドリニルな
どの複素環基などである。
、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチ
ルおよび第三級ブチルなどの低級アルキル基1シクロプ
ロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシ
ルおよびシクロヘプチルなどのシクロアルキル基、ビニ
ル、アリル、3−ブテニルおよびイソプロペニルなどの
イ氏級了ルケニル基:ベンジル、α−メチルベンジルお
よび7エネチルなどのアラルキル基;フェニル、ピリジ
ルおよびナフチルなどのアリール基;またはピペリジノ
、4−メチルピペラジノ、4−エチルピペラジノ、4−
プロピルピペラジノ、4−メチルホモピペラジノ、モル
ホリノ、ホモモルホリノ、l−ピロリジニル、1−イミ
ダゾリジニル、1−イミダゾリニル、1−ピラゾリジニ
ル、■−インドリニル、および2−イソインドリニルな
どの複素環基などである。
Aとしてはメチレン、メチルメチレン、エチルメチレン
、フェニルメチレン、ジメチルメチレン、メチルエチル
メチレン、メチルイソブチルメチレ9− ン、フェニルメチルメチレン、エチレン、メチルエチレ
ン、エチルエチレン、トリメチレン、およびテトラメチ
レンなどのアルキレン基が挙げられる。
、フェニルメチレン、ジメチルメチレン、メチルエチル
メチレン、メチルイソブチルメチレ9− ン、フェニルメチルメチレン、エチレン、メチルエチレ
ン、エチルエチレン、トリメチレン、およびテトラメチ
レンなどのアルキレン基が挙げられる。
R3の低級アルキル基としてはメチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル
、ペンチルおよびヘキシルなどが、ハロアルキル基とし
てはβ−クロロエチル、β−ブロモエチル、β−クロロ
プロピル、γ−クロロプロピル、ω−クロロブチル、β
、β−ジクロロエチル、トリフルオロメチル、およびβ
、β、β−トリクロロエチルなどが、低級アルケニル基
とシテハビニル、アリル、3−ブテニルおよびイソプロ
ペニルなどが、低級アルキニル基としてはプロパルギル
および2−ブチニルなどが、アラルキル基としてはベン
ジル、α−メチルベンジルおよびフェネチルなどが、了
リール基としてはフェニル、ピリジル、ナフチルおよび
キノニルなどが、低級アルコキシアルキル基としてはβ
−メトキシエチル、β−エトキシエチル、β−プロボキ
シエ=10− チル、β−イソプロポキシエチル、β−ブトキシエチノ
ベβ−イソブトキシエチル、β−〜汗、三級ブI・キシ
エチル、β−メトキシプロピル、β−エトギシプロピル
、β−プロポキシプロピル、β−イソプロポキンプロピ
ル、β−ブトキンプロピル、γ−メトギンプロピル、γ
−エトキシプロピル、γ−プロポキシプロビル、γ−ブ
トキシプロピルおよびω−プロポキシブチルなどが、低
級アルケニルオキシアルキル基としてはβ−ビニルオギ
シエチル、β−アリルオキシエチル、β−(3−ブテニ
ルオキシ)エチル、β−イソプロペニルオキシエチルお
よびβ−アリルオキンブロビルなどが。
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、第三級ブチル
、ペンチルおよびヘキシルなどが、ハロアルキル基とし
てはβ−クロロエチル、β−ブロモエチル、β−クロロ
プロピル、γ−クロロプロピル、ω−クロロブチル、β
、β−ジクロロエチル、トリフルオロメチル、およびβ
、β、β−トリクロロエチルなどが、低級アルケニル基
とシテハビニル、アリル、3−ブテニルおよびイソプロ
ペニルなどが、低級アルキニル基としてはプロパルギル
および2−ブチニルなどが、アラルキル基としてはベン
ジル、α−メチルベンジルおよびフェネチルなどが、了
リール基としてはフェニル、ピリジル、ナフチルおよび
キノニルなどが、低級アルコキシアルキル基としてはβ
−メトキシエチル、β−エトキシエチル、β−プロボキ
シエ=10− チル、β−イソプロポキシエチル、β−ブトキシエチノ
ベβ−イソブトキシエチル、β−〜汗、三級ブI・キシ
エチル、β−メトキシプロピル、β−エトギシプロピル
、β−プロポキシプロピル、β−イソプロポキンプロピ
ル、β−ブトキンプロピル、γ−メトギンプロピル、γ
−エトキシプロピル、γ−プロポキシプロビル、γ−ブ
トキシプロピルおよびω−プロポキシブチルなどが、低
級アルケニルオキシアルキル基としてはβ−ビニルオギ
シエチル、β−アリルオキシエチル、β−(3−ブテニ
ルオキシ)エチル、β−イソプロペニルオキシエチルお
よびβ−アリルオキンブロビルなどが。
アラルキルオキシアルキル基としてはβ−ベンジルオキ
シエチル、β−7エネチルオキシエチルおヨヒβ−(α
−メチルベンジルオキシ)エチルなどが、アリールオキ
シアルキル基としてはβ−フェノキシエチル、β−ピリ
ジルオキシエチル、β−フェノキシプロピルおよびβ−
7二ノキンブチ4− ルなどが、または−B−N (、、でボされる基として
はβ−ジメチルアミノエチル、β−ジエチルアミノエチ
ル、β−メチルエチルアミノエチル、β−ジメチル了ミ
ノプロピル、γ−ジメチルアミンプロピル、ω−ジメチ
ルアミノブチル、β−N −メチルベンジルアミノエチ
ル、β−N−メチルベンジルアミノグロピル、β−N−
メチルベンジルアミノブチル、γ−N−メチルベンジル
アミノプロビル、ω−N−メチルベンジルアミノブチル
、β−ピペリジノエチル、β−(4−メチルピペラジノ
)エチル、β−(4−エチルピペラジノ)エチル、β−
(4−プロピルピペラジノ)エチル、β−(4−メチル
ホモピペラジノ)エチル、β−モルホリノエチル、γ−
モルホリノプロピル、ω−モルホリノブチル、β−ホモ
モルホリノエチル、β−B−ピロリジニル)エチル、β
−(]、−イミダゾリジニル)エチル、β−(1−イミ
ダゾリニル)エチル、β−(1−ヒラ7” ’J シニ
ル)エチル、β−(1−インドリニル)エチル、β−(
2−イソインドリニル)エチルおよびβ−N−メチル了
ニリノエチルなどがそれぞれに挙げられる。
シエチル、β−7エネチルオキシエチルおヨヒβ−(α
−メチルベンジルオキシ)エチルなどが、アリールオキ
シアルキル基としてはβ−フェノキシエチル、β−ピリ
ジルオキシエチル、β−フェノキシプロピルおよびβ−
7二ノキンブチ4− ルなどが、または−B−N (、、でボされる基として
はβ−ジメチルアミノエチル、β−ジエチルアミノエチ
ル、β−メチルエチルアミノエチル、β−ジメチル了ミ
ノプロピル、γ−ジメチルアミンプロピル、ω−ジメチ
ルアミノブチル、β−N −メチルベンジルアミノエチ
ル、β−N−メチルベンジルアミノグロピル、β−N−
メチルベンジルアミノブチル、γ−N−メチルベンジル
アミノプロビル、ω−N−メチルベンジルアミノブチル
、β−ピペリジノエチル、β−(4−メチルピペラジノ
)エチル、β−(4−エチルピペラジノ)エチル、β−
(4−プロピルピペラジノ)エチル、β−(4−メチル
ホモピペラジノ)エチル、β−モルホリノエチル、γ−
モルホリノプロピル、ω−モルホリノブチル、β−ホモ
モルホリノエチル、β−B−ピロリジニル)エチル、β
−(]、−イミダゾリジニル)エチル、β−(1−イミ
ダゾリニル)エチル、β−(1−ヒラ7” ’J シニ
ル)エチル、β−(1−インドリニル)エチル、β−(
2−イソインドリニル)エチルおよびβ−N−メチル了
ニリノエチルなどがそれぞれに挙げられる。
R1乃至R5のアラルキル基、アリール基、アラルキル
オキシアルキル基およびアリールオキシアルキル基(二
含まれる芳香環は1乃至3の置換基装置1色されていて
もよく、置換I″としてはフッ素、塩累、臭素およびヨ
ウ素などのハロゲン原子・シアノ基;二]・0基1水酸
基;ジメチルアミノ、ジエチルアミンおよびジイソグロ
ビルアミノなどの2置1免アミン基;メトキシ、エトキ
シ、プロポキンおよびブトキシなどの低級アルコキシ基
;メチル、エチルおよびプロピルなどの低級アル七ル基
;およびトリフルオロメチル基などが挙げられる。
オキシアルキル基およびアリールオキシアルキル基(二
含まれる芳香環は1乃至3の置換基装置1色されていて
もよく、置換I″としてはフッ素、塩累、臭素およびヨ
ウ素などのハロゲン原子・シアノ基;二]・0基1水酸
基;ジメチルアミノ、ジエチルアミンおよびジイソグロ
ビルアミノなどの2置1免アミン基;メトキシ、エトキ
シ、プロポキンおよびブトキシなどの低級アルコキシ基
;メチル、エチルおよびプロピルなどの低級アル七ル基
;およびトリフルオロメチル基などが挙げられる。
本発明の化合物(口は次(二示す方法(二より製造する
ことができる。
ことができる。
本発明は、ば)一般式(lI)
HO−A−C:CC0OR” (1)〔式中、Aお
」;びR3は前記と同じを意味する〕で示されるアセチ
レン化合物を一般式R’NGO(式中、R6はクロロス
ルホニル基、ジクロロホスホリル基、トリクロロアセチ
ル基、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を意
味する)で示13− されるイソシアナ−1・もしくは反応条件下で該イソシ
アナートを生成する化合物と反応させ、次いで所望によ
って加水分解するか、もしくは一般式R’z〉NC0C
71,(式中、R1とR2は前記と同じを意味する。イ
ーシ水素原子は含まれない)で示されるカルバミン酸ク
ロライドと反応させるか、または(01一般式(■)で
示されるアセチレン化合物をホスゲンまたはトリクロロ
メチルクロロホルメートと反応させて 一般式(Ill) C1,C0O−A−CICCOOR3(Ill)〔式中
、AおよびR3は前記と同じを意味する〕で示されるク
ロロぎ酸エステル誘導体とし、これ(ニ一般式” :>
NH(式中、R1とR2は前記と同じを意2 味する)で示されるアミン化合物を反応させるか、また
は (ハ)一般式側 HO−A−CECH(IV) 〔゛式中、Aは前記と同じを意味する〕で示されるアセ
チレン化合物を、ホスゲンまたはトリクロロメチルクロ
ロポルメートと反応させて 一般式(V) L4COO−A−C三CH(V) 〔式、中、Aは前記と同じを意味する〕で示されるる)
で示されるアミン化合物を反応させて一般式(■1) 1 R2>NC00−A、−CミCH(’t/l)〔式中、
R1、R2およびAは前記と同じを意味する〕で示され
るカルバメート誘導体とし、続いてこれに金属化試薬を
作用させて有機金属化合物とし、次に一般式CVICO
OR3(式中、R3は前記と同じを意味する)で示され
るクロロホルメートを反応させることを特徴とする 一般式(I) 1 >NC0O−A−C=CCOOR” (1)2 〔式中、R’、R2、A およびR3は前記と同じな意
味する〕で示される3−カルバモイルオキシアルキルプ
ロピオール酸誘導体の製造法(−関する。
」;びR3は前記と同じを意味する〕で示されるアセチ
レン化合物を一般式R’NGO(式中、R6はクロロス
ルホニル基、ジクロロホスホリル基、トリクロロアセチ
ル基、水素原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、
低級アルケニル基、アラルキル基またはアリール基を意
味する)で示13− されるイソシアナ−1・もしくは反応条件下で該イソシ
アナートを生成する化合物と反応させ、次いで所望によ
って加水分解するか、もしくは一般式R’z〉NC0C
71,(式中、R1とR2は前記と同じを意味する。イ
ーシ水素原子は含まれない)で示されるカルバミン酸ク
ロライドと反応させるか、または(01一般式(■)で
示されるアセチレン化合物をホスゲンまたはトリクロロ
メチルクロロホルメートと反応させて 一般式(Ill) C1,C0O−A−CICCOOR3(Ill)〔式中
、AおよびR3は前記と同じを意味する〕で示されるク
ロロぎ酸エステル誘導体とし、これ(ニ一般式” :>
NH(式中、R1とR2は前記と同じを意2 味する)で示されるアミン化合物を反応させるか、また
は (ハ)一般式側 HO−A−CECH(IV) 〔゛式中、Aは前記と同じを意味する〕で示されるアセ
チレン化合物を、ホスゲンまたはトリクロロメチルクロ
ロポルメートと反応させて 一般式(V) L4COO−A−C三CH(V) 〔式、中、Aは前記と同じを意味する〕で示されるる)
で示されるアミン化合物を反応させて一般式(■1) 1 R2>NC00−A、−CミCH(’t/l)〔式中、
R1、R2およびAは前記と同じを意味する〕で示され
るカルバメート誘導体とし、続いてこれに金属化試薬を
作用させて有機金属化合物とし、次に一般式CVICO
OR3(式中、R3は前記と同じを意味する)で示され
るクロロホルメートを反応させることを特徴とする 一般式(I) 1 >NC0O−A−C=CCOOR” (1)2 〔式中、R’、R2、A およびR3は前記と同じな意
味する〕で示される3−カルバモイルオキシアルキルプ
ロピオール酸誘導体の製造法(−関する。
方法イ)の反応工程は、原料物質として4−ヒドロキシ
テトロール酸エチルおよびメチルイソシアナートを用い
た場合、次の反応式(二よって示すことができる。
テトロール酸エチルおよびメチルイソシアナートを用い
た場合、次の反応式(二よって示すことができる。
方法(ロ)の反応工程は、原料物質として4−ヒドロキ
シテトロール酸エチル、ホスゲン並びにジメチルアミン
を用いた場合、次の反応式(二よって示すことができる
。
シテトロール酸エチル、ホスゲン並びにジメチルアミン
を用いた場合、次の反応式(二よって示すことができる
。
oC12
nocH2e=ccooc、、H,−一→ClC00C
I−T2C==CCOOC2r:T。
I−T2C==CCOOC2r:T。
方法(ハ)の反応工程は、原料物質としてプロパルギ゛
ルアルコール、ホスゲ゛ン、ジメチルアミン、ブチルリ
チウム並びにエチルクロロホルメートを用いた場合、次
の反応式によって示すことができる。
ルアルコール、ホスゲ゛ン、ジメチルアミン、ブチルリ
チウム並びにエチルクロロホルメートを用いた場合、次
の反応式によって示すことができる。
0C12
r]0cI(2C1l=CH−−) ClC00CH
2C=CIコ本発明化合物(1)の製造法(二ついて以
下に詳細(二説明する。
2C=CIコ本発明化合物(1)の製造法(二ついて以
下に詳細(二説明する。
本発明(1使用する原料物質(Illおよび媚のアセチ
レン化合物はすでに公知の化合物であるか、または文献
未載の化合物であっても公知の方法に従って合成するこ
とができる。
レン化合物はすでに公知の化合物であるか、または文献
未載の化合物であっても公知の方法に従って合成するこ
とができる。
(M、 Mark MidlandiJ、 Org、
Chem−、40,225’O−2252<1975)
、 Henne 0reenleeiJ、Am、 C
hemSoc−+67、.484 (19,45)] 方法G)はアセチレン化合物叩とインシアナートまたは
カルバミン酸クロライドとの反応による化合物(1)の
製造法(1関する。
Chem−、40,225’O−2252<1975)
、 Henne 0reenleeiJ、Am、 C
hemSoc−+67、.484 (19,45)] 方法G)はアセチレン化合物叩とインシアナートまたは
カルバミン酸クロライドとの反応による化合物(1)の
製造法(1関する。
−17〜
この反応(1使用される一般式R6NC0(R6は前記
と同じを意味する)で示されるイソシアナートとじてハ
、クロロスルホニルイソシアナート、ジクロロホスホリ
ルイソシアナート、トリクロロアセチルイソシアナート
、イソシアン酸、メチルイソシアナート、エチルイソシ
アナート、プロピルイソシアナート、イソプロピルイソ
シアナート、ブチルイソシアナート、イソブチルイソシ
アナート、第三級ブチルイソシアナート、了りルイソシ
アナート、シクロヘキシルイソシアナート、シクロペン
チルイソシアナート、フェニルイソシアナート、0−%
m−またはp−ニトロフェニルイソシアナート、o−l
m−またはp−クロロフェニルイソシT−j−−−)、
m、 p−ジクロロフェニルイソシアナート、p−フ
ルオロフェニルイソシアナート、p−メトキシフェニル
イソシアナート、p−)リルイソシアナート% p−ジ
メチルアミノフェニルイソシアナート、ベンジルイソシ
アナート、ジフェニルメチルイソシアナート、フェネチ
ルイソシアナート、β−ジメチルアミノエチルイソシア
ナ18− −トなどが挙げられる。また、この反応(−使用さR1 れる一般式、2’)NCOC6(R1とR2は前記と同
じを意味する)で示されるカルバミン酸クロライドとし
ては、ジメチルカルバミルクロライド、ジエチルカルバ
ミルクロライド、ジプロピルカルバミルクロライド、ジ
イソプロピルカルバミルクロライド、メチルエチルカル
バミルクロライド、メチルベンジルカルバミルクロライ
ド、メチル−p−クロロベンジルカルバミルクロライド
、メチルフェニルカルバミルクロライド、などが挙げら
れる。
と同じを意味する)で示されるイソシアナートとじてハ
、クロロスルホニルイソシアナート、ジクロロホスホリ
ルイソシアナート、トリクロロアセチルイソシアナート
、イソシアン酸、メチルイソシアナート、エチルイソシ
アナート、プロピルイソシアナート、イソプロピルイソ
シアナート、ブチルイソシアナート、イソブチルイソシ
アナート、第三級ブチルイソシアナート、了りルイソシ
アナート、シクロヘキシルイソシアナート、シクロペン
チルイソシアナート、フェニルイソシアナート、0−%
m−またはp−ニトロフェニルイソシアナート、o−l
m−またはp−クロロフェニルイソシT−j−−−)、
m、 p−ジクロロフェニルイソシアナート、p−フ
ルオロフェニルイソシアナート、p−メトキシフェニル
イソシアナート、p−)リルイソシアナート% p−ジ
メチルアミノフェニルイソシアナート、ベンジルイソシ
アナート、ジフェニルメチルイソシアナート、フェネチ
ルイソシアナート、β−ジメチルアミノエチルイソシア
ナ18− −トなどが挙げられる。また、この反応(−使用さR1 れる一般式、2’)NCOC6(R1とR2は前記と同
じを意味する)で示されるカルバミン酸クロライドとし
ては、ジメチルカルバミルクロライド、ジエチルカルバ
ミルクロライド、ジプロピルカルバミルクロライド、ジ
イソプロピルカルバミルクロライド、メチルエチルカル
バミルクロライド、メチルベンジルカルバミルクロライ
ド、メチル−p−クロロベンジルカルバミルクロライド
、メチルフェニルカルバミルクロライド、などが挙げら
れる。
この反応(二おいては、R’NGO(R’は前記と同じ
を意味する)のインシアナートの代わりに、下記反応条
件下でそれを生成しうる化合物、例えば、加熱下(二お
ける式R’ CON5(R’は前記と同じを意味する)
で表わされる酸アジド、加熱条件下(二おけるまたはト
リアルキルアミンと重金属(例えば硝酸銀もしくは塩化
水銀)の存在下(二おける式R6NI(CO8R(R’
は前記と同じを意味し、Rは低級アルキル基を意味する
)で表わされるチオールカルボン−1・を用いることも
できる。
を意味する)のインシアナートの代わりに、下記反応条
件下でそれを生成しうる化合物、例えば、加熱下(二お
ける式R’ CON5(R’は前記と同じを意味する)
で表わされる酸アジド、加熱条件下(二おけるまたはト
リアルキルアミンと重金属(例えば硝酸銀もしくは塩化
水銀)の存在下(二おける式R6NI(CO8R(R’
は前記と同じを意味し、Rは低級アルキル基を意味する
)で表わされるチオールカルボン−1・を用いることも
できる。
方法(イ)(二おいて化合物中を製造する際の反応条件
は使用される原料物質の種類により適当に選択されるが
、一般的にアセチレン化合物(■)1モル(二対してR
’NGO(R6は前記と同じを意味する)のイ1 ソシアナートまたはR2>N (−0(−l(R’とR
2は前記と同じを意味する)のカルバミン酸クロライド
を好ましくは1〜2モルの割合で使用する。モル化は結
果(1悪影響を及ぼすことなく広範囲に変えるピとがで
きる。反応温度は通常冷却下、室温または加温乃至加熱
下で実施される。
は使用される原料物質の種類により適当に選択されるが
、一般的にアセチレン化合物(■)1モル(二対してR
’NGO(R6は前記と同じを意味する)のイ1 ソシアナートまたはR2>N (−0(−l(R’とR
2は前記と同じを意味する)のカルバミン酸クロライド
を好ましくは1〜2モルの割合で使用する。モル化は結
果(1悪影響を及ぼすことなく広範囲に変えるピとがで
きる。反応温度は通常冷却下、室温または加温乃至加熱
下で実施される。
カルバミン酸クロライドを使用する際(−は塩基として
ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどを
カルバミン酸クロライドと等モルかまたはそれ以上の過
剰量を使用する。反応溶媒としてはジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロ7ラン、
ベンゼンなどの不活性有機溶媒が使用される。反応は1
時間乃至24時間攪拌して実施される。
ピリジン、トリエチルアミン、ジメチルアニリンなどを
カルバミン酸クロライドと等モルかまたはそれ以上の過
剰量を使用する。反応溶媒としてはジクロロメタン、ク
ロロホルム、ジエチルエーテル、テトラヒドロ7ラン、
ベンゼンなどの不活性有機溶媒が使用される。反応は1
時間乃至24時間攪拌して実施される。
インシアナートとしてクロロスルホニルイソシアナート
、ジクロロホスホリルイソシアナートおよびトリクロロ
アセチルイソシアナートを使用する場合、反応の終了後
反応混合物(二本を加えて加水分解処理を行う必要があ
る。
、ジクロロホスホリルイソシアナートおよびトリクロロ
アセチルイソシアナートを使用する場合、反応の終了後
反応混合物(二本を加えて加水分解処理を行う必要があ
る。
方法(ロ)は、先づアセチレン化合物(■)とホスゲン
またはトリクロロメチルクロロホルメートとの反応によ
り化合物(IIl)を合成し、続いて化合物G11lと
式、、2)NH(R+とR2は前記と同じを意味する)
で示されるアミン化合物との反応による化合物(I)の
製造法に関する。この反応に使用するトリクロロメチル
クロロホルメートは微量のピリジンまたは活I性炭と接
触せしめ、発生するホスゲンガスをベンゼンなどの不活
性有機溶媒C′″−吸収させるか、または微量のピリジ
ンまたは活性炭を含有するベンゼンなどの不活性有機溶
媒の溶液に滴下しホスゲン溶液とする前処理操作のあと
アセチレン化合物(II)と反応させる。また、この反
応に使用する式R2)NH(R1とR2は前記と同じを
意味する)で示さレルアミン化合物としては、アンモニ
ヤ、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、
21− 第三級ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチル
アミン、ジイソブチルアミン、メチルエチルアミン、ジ
ェタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、アリルアミン、ベンジルアミン、α−メ
チルベンジルアミン、フェネチルアミン、アニリン、ジ
フェニルアミン、α−ピ4−メチルビペラジン、4−メ
チルホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、ピ
ロリジン、イミダゾリジン、イミダシリン、ピラゾリジ
ン、インドリン、およびイソインドリンなどが挙げられ
る。
またはトリクロロメチルクロロホルメートとの反応によ
り化合物(IIl)を合成し、続いて化合物G11lと
式、、2)NH(R+とR2は前記と同じを意味する)
で示されるアミン化合物との反応による化合物(I)の
製造法に関する。この反応に使用するトリクロロメチル
クロロホルメートは微量のピリジンまたは活I性炭と接
触せしめ、発生するホスゲンガスをベンゼンなどの不活
性有機溶媒C′″−吸収させるか、または微量のピリジ
ンまたは活性炭を含有するベンゼンなどの不活性有機溶
媒の溶液に滴下しホスゲン溶液とする前処理操作のあと
アセチレン化合物(II)と反応させる。また、この反
応に使用する式R2)NH(R1とR2は前記と同じを
意味する)で示さレルアミン化合物としては、アンモニ
ヤ、メチルアミン、エチルアミン、プロピルアミン、イ
ソプロピルアミン、ブチルアミン、イソブチルアミン、
21− 第三級ブチルアミン、ジメチルアミン、ジエチルアミン
、ジプロピルアミン、ジイソプロピルアミン、ジブチル
アミン、ジイソブチルアミン、メチルエチルアミン、ジ
ェタノールアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘ
キシルアミン、アリルアミン、ベンジルアミン、α−メ
チルベンジルアミン、フェネチルアミン、アニリン、ジ
フェニルアミン、α−ピ4−メチルビペラジン、4−メ
チルホモピペラジン、モルホリン、ホモモルホリン、ピ
ロリジン、イミダゾリジン、イミダシリン、ピラゾリジ
ン、インドリン、およびイソインドリンなどが挙げられ
る。
方法(ロ)においてアセチレン化合物(11とホスゲン
またはトリクロロメチルクロロホルメートとの反応条件
は一般(=アセチレン化合物印1モル(二対してホスゲ
ンまたはトリクロロメチルクロロホルメートを好ましく
は1〜2モルの割合で使用する。また方法(ロ)(二お
いて化合物(fillとアミン化合物との反応条件は一
1 般に化合物full 1モルに対してR2:> N H
(R1とR2は前=22− 記と同じを意味する)で示されるアミン化合物を2〜3
モルの割合か、またはアミン化合物を1〜2モルとトリ
エチルアミン、ジメチル了ニリンおよびピリジンなどの
三級アミンを1〜2モルの割合で使用する。モル比は結
果に悪影響を及ぼすことなく広範囲に変えることができ
る。反応温度はいずれの反応においても水冷下または室
温で実施される。反応浴゛媒はいずれの反応においても
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの不活性有
機溶媒が使用される。反応時間は・いずれの反応におい
ても水冷下30分乃至3時間攪拌したあと室温、−夜攪
拌して終了する。
またはトリクロロメチルクロロホルメートとの反応条件
は一般(=アセチレン化合物印1モル(二対してホスゲ
ンまたはトリクロロメチルクロロホルメートを好ましく
は1〜2モルの割合で使用する。また方法(ロ)(二お
いて化合物(fillとアミン化合物との反応条件は一
1 般に化合物full 1モルに対してR2:> N H
(R1とR2は前=22− 記と同じを意味する)で示されるアミン化合物を2〜3
モルの割合か、またはアミン化合物を1〜2モルとトリ
エチルアミン、ジメチル了ニリンおよびピリジンなどの
三級アミンを1〜2モルの割合で使用する。モル比は結
果に悪影響を及ぼすことなく広範囲に変えることができ
る。反応温度はいずれの反応においても水冷下または室
温で実施される。反応浴゛媒はいずれの反応においても
ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン、ベンゼン、ト
ルエン、ジクロロメタン、クロロホルムなどの不活性有
機溶媒が使用される。反応時間は・いずれの反応におい
ても水冷下30分乃至3時間攪拌したあと室温、−夜攪
拌して終了する。
方法(ハ)は、先づアセチレン化合物媚とホスゲンまた
はトリクロロメチルクロロホルメートとの反応(:1 より化合物■)を合成し、次に化合物■)と式R2>N
1((R1とR2は前記と同じを意味する。但し水素原
子は含まれない)で示されるアミン化合物との反応(:
より化合物帥を合成し、更C:化合物■に金属化試薬を
作用させて有機金属化合物とし、続いてこれに式C/C
00I(3(R3は前記と同じを意味する)で示される
クロロホルメートを反応させる連続反応による化合物(
1)1 の製造法に関する。この反応(二値用する式R2)N
IT (R’とR2は前記と同じを意味する。但し水素
原子は含まれない)で示されるアミン化合物として前記
(ロ)C二おいて挙げられたアミン化合物が挙げられる
が、但し、アンモニヤ並びにメチルアミンやベンジルア
ミンナトの一級アミンは含まれない。
はトリクロロメチルクロロホルメートとの反応(:1 より化合物■)を合成し、次に化合物■)と式R2>N
1((R1とR2は前記と同じを意味する。但し水素原
子は含まれない)で示されるアミン化合物との反応(:
より化合物帥を合成し、更C:化合物■に金属化試薬を
作用させて有機金属化合物とし、続いてこれに式C/C
00I(3(R3は前記と同じを意味する)で示される
クロロホルメートを反応させる連続反応による化合物(
1)1 の製造法に関する。この反応(二値用する式R2)N
IT (R’とR2は前記と同じを意味する。但し水素
原子は含まれない)で示されるアミン化合物として前記
(ロ)C二おいて挙げられたアミン化合物が挙げられる
が、但し、アンモニヤ並びにメチルアミンやベンジルア
ミンナトの一級アミンは含まれない。
方法(/jの反応C二値用する式CJCOO’R3(R
3は前記と同じを意味する)で示されるクロロホルメー
トとして、メチルクロロホルメート、エチルクロロホル
メート、プロピルクロロホルメート、イソプロピルクロ
ロホルメート、β−タロロエチルクロロホルメート、ア
リルクロロホルメート、プロパルギルクロロホルメート
、ベンジルクロロホルメート、7ヱニルクロロホルメー
ト、β−メトキシエチルクロロホルメ゛−ト、β−エト
キシエチルクロロホルメート、β−プロポキシエチルク
ロロホルメート、β−インプロポキシエチルクロロホル
メート、 β−ブトキシエチルクロロホルメート、 β
−プロポキシグロピルクロロホルメート、β−アリルオ
キシエチルクロロホルメート、β−ベンジルオキシエ天
シルクロロホルメートβ−フェノキシエチルクロロホル
メート、β−ジメチルアミノエチルクロロホルメート、
β−ジエチルアミノエチルクロロホルメート、β−N−
メチルベンジルアミノエチルクロロホルメート、β−N
−メチルベンジルアミノプロピルクロロホルメート、
β−ピペリジノエチルクロロホルメート、β−(4−メ
チルピペラジノ)エチルクロロホルメート。
3は前記と同じを意味する)で示されるクロロホルメー
トとして、メチルクロロホルメート、エチルクロロホル
メート、プロピルクロロホルメート、イソプロピルクロ
ロホルメート、β−タロロエチルクロロホルメート、ア
リルクロロホルメート、プロパルギルクロロホルメート
、ベンジルクロロホルメート、7ヱニルクロロホルメー
ト、β−メトキシエチルクロロホルメ゛−ト、β−エト
キシエチルクロロホルメート、β−プロポキシエチルク
ロロホルメート、β−インプロポキシエチルクロロホル
メート、 β−ブトキシエチルクロロホルメート、 β
−プロポキシグロピルクロロホルメート、β−アリルオ
キシエチルクロロホルメート、β−ベンジルオキシエ天
シルクロロホルメートβ−フェノキシエチルクロロホル
メート、β−ジメチルアミノエチルクロロホルメート、
β−ジエチルアミノエチルクロロホルメート、β−N−
メチルベンジルアミノエチルクロロホルメート、β−N
−メチルベンジルアミノプロピルクロロホルメート、
β−ピペリジノエチルクロロホルメート、β−(4−メ
チルピペラジノ)エチルクロロホルメート。
、I/−モルホリノエチルクロロホルメート、およびγ
−(4−メチルホモピペラジノ)プロピルクロロホルメ
ートなどが挙げられる。
−(4−メチルホモピペラジノ)プロピルクロロホルメ
ートなどが挙げられる。
方法(ハ)の反応に使用する金属化試薬としてはメチル
リチウム、エチルリチウム4 n−プロピルリチウム、
n−ブチルリチウム、S−ブチルリチウム、t−ブチル
リチウム、シクロプロピルリチウム、ビニルリチウム、
cis−プロペニルリチウム、フェニルリチウム、トリ
フェニルメチルリチウム、リチウムジイソグ口ビルアミ
ド、リチウムジエチルアミド、リチウムジトリメチルシ
リルアミド、リ25− チウムベンジルアミド、リチウムシクロへキシルアミド
、ナトリウム、カリウム、リチウム、ナトリウムアミド
、カリウムアミド、リチウム了ミド、ヨウ化メチルマグ
ネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、臭化メチルマグ
ネシウム、臭化エチルマグネシウムおよび塩化フェニル
マグネシウムなどが挙げられる。
リチウム、エチルリチウム4 n−プロピルリチウム、
n−ブチルリチウム、S−ブチルリチウム、t−ブチル
リチウム、シクロプロピルリチウム、ビニルリチウム、
cis−プロペニルリチウム、フェニルリチウム、トリ
フェニルメチルリチウム、リチウムジイソグ口ビルアミ
ド、リチウムジエチルアミド、リチウムジトリメチルシ
リルアミド、リ25− チウムベンジルアミド、リチウムシクロへキシルアミド
、ナトリウム、カリウム、リチウム、ナトリウムアミド
、カリウムアミド、リチウム了ミド、ヨウ化メチルマグ
ネシウム、ヨウ化エチルマグネシウム、臭化メチルマグ
ネシウム、臭化エチルマグネシウムおよび塩化フェニル
マグネシウムなどが挙げられる。
の反応並び(1化合物(V)とアミン化合物との反応の
前半の2゛工程の反応は対応する前記の方法(ロ)の反
応条件、反応温度、反応溶媒並び(二反応時間と同様)
二して実施される。
前半の2゛工程の反応は対応する前記の方法(ロ)の反
応条件、反応温度、反応溶媒並び(二反応時間と同様)
二して実施される。
方法(ハ)において化合物(Vl)と金属化試薬次C二
式CICOOR3(R3は前記と同じを意味する)で示
されるクロロホルメートとの反応条件は一般(1化合物
(■)1モル(二対して金属化試薬を等モルかまたはや
\過剰量の割合で、クロロホルメートを1〜2モルの割
合で使用する。反応温度は、金属化試薬との反応におい
ては水冷下乃至−120℃26一 4丁ましくは−60〜−8000で、クロロホルメート
との反応(二おいては水冷下乃至一80°C1好ましく
b4.−60−8000で実施される。反応浴媒はジ
エチルエーテル、テトラヒドロ7ラン、などの不活性有
機m hMが使用される。反応時間は先づ化合物(’i
ll )と金属化試薬との反応を10分〜30分行った
あと直ちにクロロホルメートどの反応を30分〜60分
行う。
式CICOOR3(R3は前記と同じを意味する)で示
されるクロロホルメートとの反応条件は一般(1化合物
(■)1モル(二対して金属化試薬を等モルかまたはや
\過剰量の割合で、クロロホルメートを1〜2モルの割
合で使用する。反応温度は、金属化試薬との反応におい
ては水冷下乃至−120℃26一 4丁ましくは−60〜−8000で、クロロホルメート
との反応(二おいては水冷下乃至一80°C1好ましく
b4.−60−8000で実施される。反応浴媒はジ
エチルエーテル、テトラヒドロ7ラン、などの不活性有
機m hMが使用される。反応時間は先づ化合物(’i
ll )と金属化試薬との反応を10分〜30分行った
あと直ちにクロロホルメートどの反応を30分〜60分
行う。
また、化合物(I)は2−カルバモイルオキシアルキル
−1,4−ジヒドロピリジン誘導体の原料物質である3
−カルバモイルオキシアルキル−3−アミノアクリル酸
エステルを製造する際の有用な中間体である。
−1,4−ジヒドロピリジン誘導体の原料物質である3
−カルバモイルオキシアルキル−3−アミノアクリル酸
エステルを製造する際の有用な中間体である。
2−カルバモイルオキシアルキル−1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体は本発明化合物(■)と式R’−CO−C
H2−COOR3(R”は水素原子または低級アルキル
基を意味し、R3は前記と同じを意味する)で示される
β−ケトエステル化合物、R”CτHO(・′R“は置
換フェニル基を意味する)で示されるアルデヒド化合物
並び(−アンモニヤまたはその塩と反応させるか、また
は」1記β−ケトエステル化合物のベンジリデン化合物
並びにアンモニヤまたはその塩と反応させて合成される
。
リジン誘導体は本発明化合物(■)と式R’−CO−C
H2−COOR3(R”は水素原子または低級アルキル
基を意味し、R3は前記と同じを意味する)で示される
β−ケトエステル化合物、R”CτHO(・′R“は置
換フェニル基を意味する)で示されるアルデヒド化合物
並び(−アンモニヤまたはその塩と反応させるか、また
は」1記β−ケトエステル化合物のベンジリデン化合物
並びにアンモニヤまたはその塩と反応させて合成される
。
また1本発明化合物(I)をアンモニヤまたはその塩と
反応させて3−カルバモイルオキシアルキルさせて2−
カルバモイルオキシアルキル−1,7I=ジヒドロピリ
ジン誘導体が合成される。
反応させて3−カルバモイルオキシアルキルさせて2−
カルバモイルオキシアルキル−1,7I=ジヒドロピリ
ジン誘導体が合成される。
2−カルバモイルオキシアルキル−1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体の合成法については、本発明者ら(1係る
特許出願、特願昭57−136343(二詳しく記載さ
れている。
リジン誘導体の合成法については、本発明者ら(1係る
特許出願、特願昭57−136343(二詳しく記載さ
れている。
2−カルバモイルオキシアルキル−1,4−ジヒドロピ
リジン誘導体は血管拡張作用並びに血圧降下作用を有し
、特(二対血管拡張作用が強く且つ毒性が極めて弱いの
で高血圧症、心機能不全、狭心症、心筋梗塞並び(1脳
血管障害などの循環器系疾病の治療に期待される医薬品
である。
リジン誘導体は血管拡張作用並びに血圧降下作用を有し
、特(二対血管拡張作用が強く且つ毒性が極めて弱いの
で高血圧症、心機能不全、狭心症、心筋梗塞並び(1脳
血管障害などの循環器系疾病の治療に期待される医薬品
である。
次に本発明の製造法を実施例を挙げて詳しく説明するが
本発明はこれ(二より特(二限定されるものではない。
本発明はこれ(二より特(二限定されるものではない。
4−ヒドロキシテトロール酸メチル22.8g (02
モル)をジクロロメタン(2007ne)に溶解シ、コ
レ(ニー20°C(二おいてクロロスルフオニルインシ
アナー) (17,5m610.2モル)を加え、−
10〜−20°C(二おいて30分間攪拌する。反応液
に水(20?d)を加え、0°C附近において30分加
水分解処理を行う。反応混合液中(二生成した29− 結晶なP取し一次晶18gを得る。P#を分岐して得ら
れるジクロロメタン層と、水層なジクロロメタン(二よ
り抽出処理して得られるジクロロメタン抽出液を集め、
水洗後、減圧濃縮して生成する結晶を115取し二次晶
10Fを得る。−次晶並び(二二次晶を集め酢酸エチル
から再結晶処理すると結晶状の4−カルバモイルオキシ
テトロール酸メチル25.1.9(収率80%)を得る
。
モル)をジクロロメタン(2007ne)に溶解シ、コ
レ(ニー20°C(二おいてクロロスルフオニルインシ
アナー) (17,5m610.2モル)を加え、−
10〜−20°C(二おいて30分間攪拌する。反応液
に水(20?d)を加え、0°C附近において30分加
水分解処理を行う。反応混合液中(二生成した29− 結晶なP取し一次晶18gを得る。P#を分岐して得ら
れるジクロロメタン層と、水層なジクロロメタン(二よ
り抽出処理して得られるジクロロメタン抽出液を集め、
水洗後、減圧濃縮して生成する結晶を115取し二次晶
10Fを得る。−次晶並び(二二次晶を集め酢酸エチル
から再結晶処理すると結晶状の4−カルバモイルオキシ
テトロール酸メチル25.1.9(収率80%)を得る
。
mpil13 114°C
IR(KBr)、cm−’ ;341o、3350.:
3300゜3220.2250,1750,1700,
1,620゜1440、1320.1295.1,09
0.1050゜930.750゜ ’HNMR(90MHz、DMSOd6)、δ;377
(s、 3H) 、 4.82 (s、 2H) 、
6.8 (broad s。
3300゜3220.2250,1750,1700,
1,620゜1440、1320.1295.1,09
0.1050゜930.750゜ ’HNMR(90MHz、DMSOd6)、δ;377
(s、 3H) 、 4.82 (s、 2H) 、
6.8 (broad s。
2■])
実施例 2〜8
実施例1(二記載の方法(二準拠して表1(一記載され
た化合物が得られる。
た化合物が得られる。
30−
表−1
幸、原料物質(Ill 0.1モルを反応して得られる
各化合物の収量並びに収率。
各化合物の収量並びに収率。
表−1(続)
実施例 9
N−プロピルカルバモイルオキシテトロール酸エチルノ
合成トc3I(7〉NC00CH2C:==CCOOC
2H。
合成トc3I(7〉NC00CH2C:==CCOOC
2H。
ホスゲンのベンゼン溶液40 mll (ホスゲン6.
2.!i’。
2.!i’。
625ミリモルを含有)(−水冷下、4−ヒドロキシテ
トロール酸エチル6.4.9(50ミリモル)をゼンを
留去し、残査として油状の4−(クロロカルボニルオキ
シ)テトロール酸エチルsl&c収720 ’r(−N M R(90MHz、 CDCl!3)
、δ;1.34(t。
トロール酸エチル6.4.9(50ミリモル)をゼンを
留去し、残査として油状の4−(クロロカルボニルオキ
シ)テトロール酸エチルsl&c収720 ’r(−N M R(90MHz、 CDCl!3)
、δ;1.34(t。
3H) 、 4.28. (q、 2H) 、 5.0
2 (s、 2Hl上記で得られた4−(クロロカルボ
ニルオキシ)テトロール酸エチル2.85.9(15ミ
リモル)をベンゼン(30m)1m溶解し、水冷エフロ
ヒルアミンのベンゼン酸a12m(プロピルアミン22
2F11.27ミリモルを含有)を速やかに加え、水冷
下30分攪拌する。反応液を氷水(二注ぎ、希塩酸(二
よりpH2f二修正する。これ(−酢酸エチル(100
d)を加え攪拌して抽出処理する。酢酸エチル抽出液を
芒硝(二より脱水処理1,7、減圧濃縮処理すると油状
のN−プロピルカルバモイルオキシテトロール酸エチル
3.08F(収率962%)を得る。
2 (s、 2Hl上記で得られた4−(クロロカルボ
ニルオキシ)テトロール酸エチル2.85.9(15ミ
リモル)をベンゼン(30m)1m溶解し、水冷エフロ
ヒルアミンのベンゼン酸a12m(プロピルアミン22
2F11.27ミリモルを含有)を速やかに加え、水冷
下30分攪拌する。反応液を氷水(二注ぎ、希塩酸(二
よりpH2f二修正する。これ(−酢酸エチル(100
d)を加え攪拌して抽出処理する。酢酸エチル抽出液を
芒硝(二より脱水処理1,7、減圧濃縮処理すると油状
のN−プロピルカルバモイルオキシテトロール酸エチル
3.08F(収率962%)を得る。
IR(液状フィルム)、cm= 12250,1785
゜1720.1250 ”H−NMR(90MHz、CDCl、)、 δ;0
.95 (t、 3H,J=7Hz)1.35 (t、
3H,J=7Hz)1.62 (m、 2 H,) 3.20 (m、 2 H,) 4.29 (q+ 2 H2) 4.86 (s、 2H) 8.40 (broad l I H)実施例 lO
〜21 実施例9(二記載の方法f二準拠して表−2(二記載さ
れた化合物が得られる。
゜1720.1250 ”H−NMR(90MHz、CDCl、)、 δ;0
.95 (t、 3H,J=7Hz)1.35 (t、
3H,J=7Hz)1.62 (m、 2 H,) 3.20 (m、 2 H,) 4.29 (q+ 2 H2) 4.86 (s、 2H) 8.40 (broad l I H)実施例 lO
〜21 実施例9(二記載の方法f二準拠して表−2(二記載さ
れた化合物が得られる。
中;原料物質+ll150々リモルを反応させて得られ
る各化合物の収量並びに収率。
る各化合物の収量並びに収率。
、Ij−2/神)
裏−’)(m )
表−2(続)
表−2(続)
実施例 I R1′H−NMR(90MI
(z )番号 cm”” δin p
pm3400.2970. 2250. (C
DC7?3) ;1720.1535,1435.
2.82(d、3H,J=6Hz)18 125
0.1130,1070. 3.8 (s、3
H)990.940. 770. 4.82(s
、2H)750(液状フィルム) 5.13
(m、IH)3400.2250. 1780
(CDC/3);1720.1520,1255
1.32(t、3H,J=7.5Hz)19
(液状フィルム) 1.37(s、
9H)4.26(q、2H,J=7.5Hz)4.79
(s 、 21() 3350.2970. 2250. (CDC
7?3);1715.1695,1530. 1
.34(t、3H,J=7.5Hz)20 1450
.1320.1265. 1.2−2.2(m、
l0H)1250.1235.1145. 3.3
〜3.8(m、LM)1085.105(+、 75
0 4.28(q、2H,J=7.5Hz)(K
B r ) 4.7〜5.1 (m、
IH)4.83 (s 、 2H) 3360.2950.2870 、(CDC7?3 )
i 0.92 (t 、3 H、J−2250,17
20,1530,8Hz)、 1.65(m、2H)1
450.1365,1250. 1.5−2.1(m
、l0H)33〜3.8 (m 、 I T() 実施例 22 4−ヒドロキシテトロール酸エチル6.4g (0,0
5モル)をジクロロメタン100m7!E溶解し、これ
E−20°Cにおいてフェニルイソシアナ−1・6m1
(0,055モル)およびトリエチルアミン05ゴを加
え、】時間攪拌して反応を行う。
(z )番号 cm”” δin p
pm3400.2970. 2250. (C
DC7?3) ;1720.1535,1435.
2.82(d、3H,J=6Hz)18 125
0.1130,1070. 3.8 (s、3
H)990.940. 770. 4.82(s
、2H)750(液状フィルム) 5.13
(m、IH)3400.2250. 1780
(CDC/3);1720.1520,1255
1.32(t、3H,J=7.5Hz)19
(液状フィルム) 1.37(s、
9H)4.26(q、2H,J=7.5Hz)4.79
(s 、 21() 3350.2970. 2250. (CDC
7?3);1715.1695,1530. 1
.34(t、3H,J=7.5Hz)20 1450
.1320.1265. 1.2−2.2(m、
l0H)1250.1235.1145. 3.3
〜3.8(m、LM)1085.105(+、 75
0 4.28(q、2H,J=7.5Hz)(K
B r ) 4.7〜5.1 (m、
IH)4.83 (s 、 2H) 3360.2950.2870 、(CDC7?3 )
i 0.92 (t 、3 H、J−2250,17
20,1530,8Hz)、 1.65(m、2H)1
450.1365,1250. 1.5−2.1(m
、l0H)33〜3.8 (m 、 I T() 実施例 22 4−ヒドロキシテトロール酸エチル6.4g (0,0
5モル)をジクロロメタン100m7!E溶解し、これ
E−20°Cにおいてフェニルイソシアナ−1・6m1
(0,055モル)およびトリエチルアミン05ゴを加
え、】時間攪拌して反応を行う。
反応混合物を1規定塩酸(107Ie)および水で順次
洗っf、= アと、硫酸マグネシウムで脱水処理のあ7
用、い、展開溶媒として酢酸エチル−ヘキサン(1”’
: 3 )−二より分離精製処理する。有効画分を集め
K 圧濃縮により液状の4.− N−フェニルカルレバ
モイルオキシテトロール酸エチル10.6.9(収率8
5.8%)を得る。
洗っf、= アと、硫酸マグネシウムで脱水処理のあ7
用、い、展開溶媒として酢酸エチル−ヘキサン(1”’
: 3 )−二より分離精製処理する。有効画分を集め
K 圧濃縮により液状の4.− N−フェニルカルレバ
モイルオキシテトロール酸エチル10.6.9(収率8
5.8%)を得る。
IR(液状フィルム)、cm’ 13350,2250
゜1720.1540,1255,1210,1050
゜50 ”H−NMR(90MHz、 CDCl3 ) 、δ(
ppm)il、33 (1,3H,J=8.5l−T
z)、4.3 (q、2I−]。
゜1720.1540,1255,1210,1050
゜50 ”H−NMR(90MHz、 CDCl3 ) 、δ(
ppm)il、33 (1,3H,J=8.5l−T
z)、4.3 (q、2I−]。
J =8.5Hz) 、 4.92 (s、 2
H16,9−7,2(f)r。
H16,9−7,2(f)r。
s) 7.3−7.6 (1)r、s、 5l−
T)実施例 23 ホスゲンのジエチルエーテル’flJ7(1800me
Ltスゲン248g、25モルを含有)に水冷下プロ
液を室温(−戻し一夜静置したあとエーテルを留去する
。残査を真空蒸留により精製処理すると、蒸留画分47
°C/ 40 mmH7−44°C/ 34 m m
l−I g(二無色のプロパルギルクロロホルメート1
9/Ml(収率818%、)が得られる。
T)実施例 23 ホスゲンのジエチルエーテル’flJ7(1800me
Ltスゲン248g、25モルを含有)に水冷下プロ
液を室温(−戻し一夜静置したあとエーテルを留去する
。残査を真空蒸留により精製処理すると、蒸留画分47
°C/ 40 mmH7−44°C/ 34 m m
l−I g(二無色のプロパルギルクロロホルメート1
9/Ml(収率818%、)が得られる。
沸点;44 °C734mm)1.9−47°C/ 4
0 m m l−T 、!i’’HNMR(90MHz
、CDCl5) 、δ;2.68 (t 、1■1.
J=3Hz)4.88 (d 、 2f(、J=3F
−1z)ジエチルアミンのベンゼン溶7i200 yn
e (シ゛エチルアミン26tne、249ミリモルを
含有)(二氷冷下−1−記で得られたプロパルギルクロ
ロホルメーベンゼンで抽出処理を行う。ベンゼン抽出液
を芒73 °C/8mmH!!に無色油状のプロパルギ
/l/N。
0 m m l−T 、!i’’HNMR(90MHz
、CDCl5) 、δ;2.68 (t 、1■1.
J=3Hz)4.88 (d 、 2f(、J=3F
−1z)ジエチルアミンのベンゼン溶7i200 yn
e (シ゛エチルアミン26tne、249ミリモルを
含有)(二氷冷下−1−記で得られたプロパルギルクロ
ロホルメーベンゼンで抽出処理を行う。ベンゼン抽出液
を芒73 °C/8mmH!!に無色油状のプロパルギ
/l/N。
N−ジエチル力ルバメー)1.4.7.9(収率95%
)が得られる。
)が得られる。
沸点171−73°C/ 8 m m H、!i’丁R
(液状フィルム)、cm ’ ;3320,32703
0’OO,2140,1700 ”HNMR(90M Hz 、 CDCl5 ) 、δ
;1.16 (t 、6H,J=7.5)Iz)2.4
8 (t、IH,J=3Hz) 3.33 (q 、 4H、J=7.5Hz)45− 4.73 (d 、2H,J=3Hz)」二H己テ得う
したプロパルギル カルバメート14.7 g (9 4.7ミリモル)
のテトラヒドロフラン溶液(60渭A)(=−65〜−
7500(ドライアイス、アセトン冷浴)において16
5モルブ千ルリチウムのヘキサン溶P574ml(ブチ
ルリチウム947ミリモルを含有)を滴下し、続いて−
60〜−70°C (二おいてβープ注キ酢酸エチル(
二より抽出処理を行う。酢酸エチル抽出液を脱水処理の
あと減圧濃縮し、曲状残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル150.!i’使用)(二より
精製処理する。ベンゼン(二より浴出する目的画分を集
め減圧濃縮すると無色油状の4−N,N−ジエチルカル
バモイルオキシテトロール酸β−プロポキシエチルエス
テル12、65 !j (収率468%)を得る。
(液状フィルム)、cm ’ ;3320,32703
0’OO,2140,1700 ”HNMR(90M Hz 、 CDCl5 ) 、δ
;1.16 (t 、6H,J=7.5)Iz)2.4
8 (t、IH,J=3Hz) 3.33 (q 、 4H、J=7.5Hz)45− 4.73 (d 、2H,J=3Hz)」二H己テ得う
したプロパルギル カルバメート14.7 g (9 4.7ミリモル)
のテトラヒドロフラン溶液(60渭A)(=−65〜−
7500(ドライアイス、アセトン冷浴)において16
5モルブ千ルリチウムのヘキサン溶P574ml(ブチ
ルリチウム947ミリモルを含有)を滴下し、続いて−
60〜−70°C (二おいてβープ注キ酢酸エチル(
二より抽出処理を行う。酢酸エチル抽出液を脱水処理の
あと減圧濃縮し、曲状残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル150.!i’使用)(二より
精製処理する。ベンゼン(二より浴出する目的画分を集
め減圧濃縮すると無色油状の4−N,N−ジエチルカル
バモイルオキシテトロール酸β−プロポキシエチルエス
テル12、65 !j (収率468%)を得る。
−46=
IR(液状フィルム)、cm’ 12250,1750
゜17]0. 1430. 1255. 1165’I
−T −NMR(90MHz、CDCIJ3)、 δ
。
゜17]0. 1430. 1255. 1165’I
−T −NMR(90MHz、CDCIJ3)、 δ
。
0.93 (t 、 3H、JニアHz)1.1 6
(t 、 61−1 、 J=7.5Hz
)1、.62 (m 、 2 I−J)3.33
(q、41]、J=7.5Hz)3.45 (t 、
2H,J=7.5Hz)3.67 (t 、2H、J
=7.5 Hz、)4.33 (t 、211.J
=7.5Hz)4.86 (s 、 21−() 実施例 24〜35 実施例23(二記載の方法に準拠して表−3(二記載さ
れた化合物が得られる。
(t 、 61−1 、 J=7.5Hz
)1、.62 (m 、 2 I−J)3.33
(q、41]、J=7.5Hz)3.45 (t 、
2H,J=7.5Hz)3.67 (t 、2H、J
=7.5 Hz、)4.33 (t 、211.J
=7.5Hz)4.86 (s 、 21−() 実施例 24〜35 実施例23(二記載の方法に準拠して表−3(二記載さ
れた化合物が得られる。
表−3
申;原料物質(■>0.1モルを反応させて得られる各
化合物の収量並びに収率。
化合物の収量並びに収率。
表−3(続)
表−3(続)
表−3(続)
表−3(続)
表−3(続)
実施例 36
CH3:>NC00CH2C;CC00C,,11゜C
6H,C)12 実施例9上段で得られた4−(クロロカルボニルオキシ
)テトロール酸エチル2.85.!17(15ミ氷冷下
N−メチルベンジルアミン3.111d(24ミ液を氷
水中に注ぎ、希塩酸(二よりp’H2に修正し、抽出処
理を行う。ジクロロメタン抽出液を芒硝(二より脱水処
理のあと減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル30&)により精製処理する。
6H,C)12 実施例9上段で得られた4−(クロロカルボニルオキシ
)テトロール酸エチル2.85.!17(15ミ氷冷下
N−メチルベンジルアミン3.111d(24ミ液を氷
水中に注ぎ、希塩酸(二よりp’H2に修正し、抽出処
理を行う。ジクロロメタン抽出液を芒硝(二より脱水処
理のあと減圧濃縮し、残査をシリカゲルカラムクロマト
グラフィー(シリカゲル30&)により精製処理する。
ヘキサン−ベンゼン(1:0→3:1)により溶出する
目的画分を集め減圧濃縮すると、無色油状の4−(N−
ベンジル−N−メチルカルバモイルオキシ)テトロール
酸エチルt18.9(収率285%)を得る。
目的画分を集め減圧濃縮すると、無色油状の4−(N−
ベンジル−N−メチルカルバモイルオキシ)テトロール
酸エチルt18.9(収率285%)を得る。
54−
IR(液状フィルム)、 cm ’ ; 2250
.1720゜1255. 1140 ’Ii−NMR(90MHz、 CDCl5 )、
δ ;1.30 (t、3H,J=7Hz)2.
87 (s、 3H) 4.24 (q、 2I(、J=7Hz)4.49
(s、 2H) 4.87 (s、 2H) 7.31 (s、 5H) 実施例 37 4−ヒドロキシ−2−ペンチン酸エチル3.8g(2ロ
アミリモル)のベンゼン溶1(40ffilりlニメチ
ルイソシアナート1.811”(30,5ミリモル)並
ヒにトリエチルアミン を加え室温(二おいて15時間攪拌して反応する。
.1720゜1255. 1140 ’Ii−NMR(90MHz、 CDCl5 )、
δ ;1.30 (t、3H,J=7Hz)2.
87 (s、 3H) 4.24 (q、 2I(、J=7Hz)4.49
(s、 2H) 4.87 (s、 2H) 7.31 (s、 5H) 実施例 37 4−ヒドロキシ−2−ペンチン酸エチル3.8g(2ロ
アミリモル)のベンゼン溶1(40ffilりlニメチ
ルイソシアナート1.811”(30,5ミリモル)並
ヒにトリエチルアミン を加え室温(二おいて15時間攪拌して反応する。
反応液を順次1規定塩酸(50+++e)、水で6Lい
芒硝C二より脱水処理−のあと減圧濃縮する。残査を分
取液体クロマトグラフ装置(ウォーターズ社、システム
5 0 0 A)を用いてシリカゲル( prep P
AK5 0 0/s山ca)カラムクロマトグラフ イ
ー !:よす精製処理する。ヘキサン−酢酸エチル(3
: 1)により溶出する目的画分を集め減圧濃縮する
と無色曲状の4−N−メチルカルバモイルオキシ−2−
ぺ1450、1420,1370,1240,1130
。
芒硝C二より脱水処理−のあと減圧濃縮する。残査を分
取液体クロマトグラフ装置(ウォーターズ社、システム
5 0 0 A)を用いてシリカゲル( prep P
AK5 0 0/s山ca)カラムクロマトグラフ イ
ー !:よす精製処理する。ヘキサン−酢酸エチル(3
: 1)により溶出する目的画分を集め減圧濃縮する
と無色曲状の4−N−メチルカルバモイルオキシ−2−
ぺ1450、1420,1370,1240,1130
。
1095、1050,1020,980,940。
860、775,750。
’H NlvIR (9 0 MH z, CDC I
Is )δ:1、3 (t, 3H, J=7.5Hz
)1、53 (d 、 3H, J=6Hz )2、
82 (d, 3H, J=5.51−Tz)4、25
(q, 2)1, J=7.5Hz)4、6〜5.1
(broad s,l H)5、54 (q,
IH, J=6Hz)実施例 38 4−カルバモイルオキシ−4−メチル−2−ペンチン酸
エチルの食感 ン溶液(100−)iニーlO°C(二おいてクロロス
ルホニルイソシアナー)3m(34.5ミリモル)を加
え30分間−10℃(二おいて攪拌して反応する。反応
液を室温(二戻し水20―を加え15分間攪拌して加水
分解処理を行う。分液(二よりジクロロメタン層を分離
し、順次、10%塩化バリウム溶液、水(二より洗い、
芒硝(二より脱水処理のあと減圧濃縮すると結晶状の4
−カルバモイルオキシ−4−メチル−2−ペンチン酸エ
チル21g (収57− 率33%)が得られる。
Is )δ:1、3 (t, 3H, J=7.5Hz
)1、53 (d 、 3H, J=6Hz )2、
82 (d, 3H, J=5.51−Tz)4、25
(q, 2)1, J=7.5Hz)4、6〜5.1
(broad s,l H)5、54 (q,
IH, J=6Hz)実施例 38 4−カルバモイルオキシ−4−メチル−2−ペンチン酸
エチルの食感 ン溶液(100−)iニーlO°C(二おいてクロロス
ルホニルイソシアナー)3m(34.5ミリモル)を加
え30分間−10℃(二おいて攪拌して反応する。反応
液を室温(二戻し水20―を加え15分間攪拌して加水
分解処理を行う。分液(二よりジクロロメタン層を分離
し、順次、10%塩化バリウム溶液、水(二より洗い、
芒硝(二より脱水処理のあと減圧濃縮すると結晶状の4
−カルバモイルオキシ−4−メチル−2−ペンチン酸エ
チル21g (収57− 率33%)が得られる。
mp:111=113.5°C
I R (K B r) 、 cm ’ i3580
, 3360, 3300。
, 3360, 3300。
3220、3020,2240,1710,1605。
1380、1370,1265,1230,1145。
1050、 1035, 865, 785, 755
’H−NMR (90MHz,CDC13)、δ;1、
24 (t, 3H, J=7.5Hz)1、64 (
s, 6H) 4、2 (q, 2H, J=7.5Hz)6、57
(s, 2H) 実施例 39 cH.:>NC00CH2Cl−12C=CCOOC2
H。
’H−NMR (90MHz,CDC13)、δ;1、
24 (t, 3H, J=7.5Hz)1、64 (
s, 6H) 4、2 (q, 2H, J=7.5Hz)6、57
(s, 2H) 実施例 39 cH.:>NC00CH2Cl−12C=CCOOC2
H。
5−ヒドロキシ−2−ペンチン酸エチル2.8!V(2
0ミリモル)のベンゼン溶液(50d)Iニメチルイソ
シアナート1.2m(20ミリモル)並ヒにトリエチル
アミン 58− え室温1時間攪拌反応する。
0ミリモル)のベンゼン溶液(50d)Iニメチルイソ
シアナート1.2m(20ミリモル)並ヒにトリエチル
アミン 58− え室温1時間攪拌反応する。
反応液を実施例37(二記載の方法(二準拠して精製処
理すると無色油状の5−N−メチルカルバモイルオキシ
−2−ペンチン酸エチル36!j (収率90.5%)
が得られる。
理すると無色油状の5−N−メチルカルバモイルオキシ
−2−ペンチン酸エチル36!j (収率90.5%)
が得られる。
IR(液状フィルム) 、 cm ’ i 3400
.2970゜2240.1.7]0,1,530,14
70,1370゜1250.1140,1075,10
10,860,775.750 ’H−NMR(90MHz、CDCl!s)、δIn
ppm i]、、33 (t、 3 I」、 J =7
11z)2.63 (t、 2H,J=6Hz)2.8
3 (d、 3H,J=5Hz)4.25 (t、 2
I−1,J=6Hz)4.27 (q、 21−1.
J=7Hz)4.7〜5.1 (m 、 ]、 H)
実施例 40 H2NCOOCHC三CC00C2H。
.2970゜2240.1.7]0,1,530,14
70,1370゜1250.1140,1075,10
10,860,775.750 ’H−NMR(90MHz、CDCl!s)、δIn
ppm i]、、33 (t、 3 I」、 J =7
11z)2.63 (t、 2H,J=6Hz)2.8
3 (d、 3H,J=5Hz)4.25 (t、 2
I−1,J=6Hz)4.27 (q、 21−1.
J=7Hz)4.7〜5.1 (m 、 ]、 H)
実施例 40 H2NCOOCHC三CC00C2H。
C6H。
4−ヒドロキシ−4−フェニルテトロール酸エル8.9
(39,2ミリモル)のジクロロメタン溶1(1007
I71)iニー20°Cにおいてクロロスルホニルイン
シアナー)357#l!(40,2ミリモル)ヲ加え3
0分間−10°Cにおいて攪拌して反応する。
(39,2ミリモル)のジクロロメタン溶1(1007
I71)iニー20°Cにおいてクロロスルホニルイン
シアナー)357#l!(40,2ミリモル)ヲ加え3
0分間−10°Cにおいて攪拌して反応する。
以下実施例38に記載の方法(二準拠して加水分解処理
並びに精製処理すると結晶状の4−カルバモイルオキ/
−4−フェニルテトロール酸エチル9.5.9(収率9
8%)が得られる。
並びに精製処理すると結晶状の4−カルバモイルオキ/
−4−フェニルテトロール酸エチル9.5.9(収率9
8%)が得られる。
m p i 82°C
IR(KBr)、cmS 13460,3350,32
90,3010、2950.2250.1730.17
05゜1605.1500,14.65,1365,1
280゜1260.1195,1090,1015,7
80゜760.750,700 用−NMR(90MI(z、 CDCl3 ) 、δi
nppmi1.32 ft、 :3I−]’、
J=7H2C4,26(q、2H,J=7Hz) 5.05 (broad s、2H)6.51
(s 、 IH,) 7.46 (broad s、5H)特許出願人
萬有製薬株式会社 61− 手続補正書(方式) %式% 上 事件の表示 昭和57年特許願第151’70
6号2 発明の名称 3−カルバモイルオキシ
アルキルプロピオール酸誘導体およびその製造法 3 補正をする者 事件との関係 特許出願人 屯 補正命令の日付 昭和57年11月12日(発
送日 昭和57年11月30日)5 補正の対象 「明細書中の表の枠」 G 補正の内容 別紙のとおり (内 容) 下記に示す各員の表の枠を製果を用いて鮮明に記載しこ
れを添付致し1した。
90,3010、2950.2250.1730.17
05゜1605.1500,14.65,1365,1
280゜1260.1195,1090,1015,7
80゜760.750,700 用−NMR(90MI(z、 CDCl3 ) 、δi
nppmi1.32 ft、 :3I−]’、
J=7H2C4,26(q、2H,J=7Hz) 5.05 (broad s、2H)6.51
(s 、 IH,) 7.46 (broad s、5H)特許出願人
萬有製薬株式会社 61− 手続補正書(方式) %式% 上 事件の表示 昭和57年特許願第151’70
6号2 発明の名称 3−カルバモイルオキシ
アルキルプロピオール酸誘導体およびその製造法 3 補正をする者 事件との関係 特許出願人 屯 補正命令の日付 昭和57年11月12日(発
送日 昭和57年11月30日)5 補正の対象 「明細書中の表の枠」 G 補正の内容 別紙のとおり (内 容) 下記に示す各員の表の枠を製果を用いて鮮明に記載しこ
れを添付致し1した。
(])第33頁・・・表−1
(2) 第32頁・・・表−1(続)(3) 第3
3頁・・・表−1(続)(4)第34頁・・・表−1(
続) (5) 第37頁・・・表−2 (6) 第38頁・・・表−2(続)(7) 第3
9頁・・・表−2(続)(8) 第40頁・・・表−
2(続)(9) 第41頁・・・表−2(続)(10
) 第42頁・・・表−2(続)(11)第48頁・
・・表−3 (12) 第49頁・・・表−3(続)(13)
第50頁・・・表−3(続)(14) 第51頁・・
・表−3(続)(15) 第52頁・・・表−3(続
)(16) 第53頁・・・表−3(続)表−】 ユ;原料物質(Ill 0.1モルを反応して得られる
各化合物の収情並びに収率。
3頁・・・表−1(続)(4)第34頁・・・表−1(
続) (5) 第37頁・・・表−2 (6) 第38頁・・・表−2(続)(7) 第3
9頁・・・表−2(続)(8) 第40頁・・・表−
2(続)(9) 第41頁・・・表−2(続)(10
) 第42頁・・・表−2(続)(11)第48頁・
・・表−3 (12) 第49頁・・・表−3(続)(13)
第50頁・・・表−3(続)(14) 第51頁・・
・表−3(続)(15) 第52頁・・・表−3(続
)(16) 第53頁・・・表−3(続)表−】 ユ;原料物質(Ill 0.1モルを反応して得られる
各化合物の収情並びに収率。
31−
表−1(続)
表−1(続)
表−1(続)
拳;原料物′1i(2)5(19モルを反応させて得ら
れる各化合物の収量並びに収率。
れる各化合物の収量並びに収率。
表−2(銃)
更に例 ’ RrH−NMR(!l nMHz
)番号 cm−’ δjn ppm:
’1400,3000,2950,2240.(CDC
/3 )il、37(t、3H,J=7.51720.
1710.153 c)、1365. z)、
4.3(q、21(j=7.5Hz)。
)番号 cm−’ δjn ppm:
’1400,3000,2950,2240.(CDC
/3 )il、37(t、3H,J=7.51720.
1710.153 c)、1365. z)、
4.3(q、21(j=7.5Hz)。
10 1245.1130,1070.1014+
、 8(s、211)、48〜5.2(m、1)0
゜99t1,770,750 2.88(d、
30.J=4.5+1z)(液状フィルム) 3350.2950,2250,1710.(CDC/
、) ;2.85(d、3TI、J=4.517110
.157F1,1455,1310. )、3.7
5(t、2HJ=7.5Hz)。
、 8(s、211)、48〜5.2(m、1)0
゜99t1,770,750 2.88(d、
30.J=4.5+1z)(液状フィルム) 3350.2950,2250,1710.(CDC/
、) ;2.85(d、3TI、J=4.517110
.157F1,1455,1310. )、3.7
5(t、2HJ=7.5Hz)。
11 1290.1280,1260,1250.
47(t、28.J=7.5Hz)、4.87116
0.1100,1010.775. (s、 2l−I
)、 4.7−5.3(m、If()75(1,(KB
r) 34(10,297G、2250.1715 (CD
C/、’);2.83(d、311.J−61530,
1450,1425,1365,z)、4.7(d、2
14.J=6Hz)。
47(t、28.J=7.5Hz)、4.87116
0.1100,1010.775. (s、 2l−I
)、 4.7−5.3(m、If()75(1,(KB
r) 34(10,297G、2250.1715 (CD
C/、’);2.83(d、311.J−61530,
1450,1425,1365,z)、4.7(d、2
14.J=6Hz)。
I! 1240,1135,1070,995,
4.83(s、2)f)、4.6〜5.1(m、IH)
。
4.83(s、2)f)、4.6〜5.1(m、IH)
。
940.775,750. 5.2〜5.6(m
、2)D、5.7〜6.3(m。
、2)D、5.7〜6.3(m。
(液状フィルム) IH)
3440.3370,3300,2960.(CDCI
!、) ;2250.2140.1720,1530,
2.55 (t、IH,J=3Hz)1440.1
42G、1370,1240,2.83 (d、3
1(、J=5Hz)13 1130.1070,9
95.7’15,4.79 (d、2H,I=3H
z>750 4.7−5.05
(m 、 I H)表−2(統) 表−2(続) 表−2(u) 41− 表−2(統) 実施例 T R”H−NMR(90MHz
)番号 cm−’ δ+n ppm
3400.2970.2250. (CDC/
、 ) ;1720.1535,1435. 2
.82(d、3H,,1=flz)18 1250.
1130.1070. 3.8 (s、3)()9
90.940. 770. 4.82(s、2H
)750(液状フィルム> 5.13(m、
II)3400.2250. 1780 (
CDCIs ) ;1720.1520,1255
1.32(t、3H,J=7.5Hz)19
(液状フィルム) 1.37(s、
9H)4.26(q、2H,J=7.511z)4.7
9 (s 、 2H) 3350.2970,2250. (CDCI
!s );1715.1695.153G、
1.34(t、3H,J=7.5)+z)20 14
50.1320,1265. 1.49−2.2
(m、1(IH)1250.1235,1145.
3.3〜3.8(m、IM)1085.105+1
. 75(14,28(q、2H,J=7.5Hz)(
K B r ) 4.7〜5.1 (m
、 I H)4.83(s、2H) 3360.2950,2870. (CDC/
!3):(1,92(t、3T(、J −225(L1
720.1530. 8Hz)、 1.65(m、
2H)1450.1365.125G、 IJ〜
11(m、l0H)21 1230.1130,107
5. ”3〜3.8(m・111)り7m/Anv
tvh丁會\ 表−3 一;原料物質(IV)0.1モルを反応させて得られる
各化合物の収量並びに収率。
!、) ;2250.2140.1720,1530,
2.55 (t、IH,J=3Hz)1440.1
42G、1370,1240,2.83 (d、3
1(、J=5Hz)13 1130.1070,9
95.7’15,4.79 (d、2H,I=3H
z>750 4.7−5.05
(m 、 I H)表−2(統) 表−2(続) 表−2(u) 41− 表−2(統) 実施例 T R”H−NMR(90MHz
)番号 cm−’ δ+n ppm
3400.2970.2250. (CDC/
、 ) ;1720.1535,1435. 2
.82(d、3H,,1=flz)18 1250.
1130.1070. 3.8 (s、3)()9
90.940. 770. 4.82(s、2H
)750(液状フィルム> 5.13(m、
II)3400.2250. 1780 (
CDCIs ) ;1720.1520,1255
1.32(t、3H,J=7.5Hz)19
(液状フィルム) 1.37(s、
9H)4.26(q、2H,J=7.511z)4.7
9 (s 、 2H) 3350.2970,2250. (CDCI
!s );1715.1695.153G、
1.34(t、3H,J=7.5)+z)20 14
50.1320,1265. 1.49−2.2
(m、1(IH)1250.1235,1145.
3.3〜3.8(m、IM)1085.105+1
. 75(14,28(q、2H,J=7.5Hz)(
K B r ) 4.7〜5.1 (m
、 I H)4.83(s、2H) 3360.2950,2870. (CDC/
!3):(1,92(t、3T(、J −225(L1
720.1530. 8Hz)、 1.65(m、
2H)1450.1365.125G、 IJ〜
11(m、l0H)21 1230.1130,107
5. ”3〜3.8(m・111)り7m/Anv
tvh丁會\ 表−3 一;原料物質(IV)0.1モルを反応させて得られる
各化合物の収量並びに収率。
衷−3(続)
表−3(続)
表−3(続)
51−
表−3(続)
52−
表−3(続)
−53−
617−
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 ■)一般式(1) 〔式中、R1とR2は同一または異っていて、水素原子
、低級アルキル基、ハロアルキル基、ヒドロキシアルキ
ル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基、アラルキ
ル基、またはアリール基を意味し、但し、R1とR2は
窒素原子と共に複素環基を形成していてもよく、Aは直
鎖または分岐状のアルキレン基を意味し、但し、Aはア
リール基で置換されていてもよく、R3は低級アルキル
基、ハロアルキル基、低級アルケニル基、低級アルキニ
ル基、アラルキル基、アリール基、低級アルコキシアル
1− キル基、低i了ルケニルオキシアルキル基、アラルキル
オキシアルキル基、アリールオキシアルキル基、または
−B−N(□、(Bは直鎖または分岐状のアルキレン基
を、R4とR5は同一または異っていて低級アルキル基
、アラルキル基またはアリール基をそれぞれ意味する。 但し、R4とR5は窒素原子と共に複素環基を形成して
いてもよい)をそれぞれ意味する。〕で示される3−カ
ルバモイルオキシアルキルプロピオール酸誘導体 2)一般式(1’) 1 〉Ncoo−A−c=ccooRs (1)
2 〔式中、R1とR2は同一または異っていて水素原子、
低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケニル基
、アラルキル基、またはアリール基を意味し、但し、R
1とR2は窒素原子と 1共に複素環基を形成し
ていてもよく、Aは直鎖または分岐状のアルキレン基を
意味し、但し、Aはアリール基で置換されていてもよく
、2− R3は低級アルキル基、ハロアルキル基、低級アルケニ
ル!、(lアルキニル基、アラルキル基、アリール基、
ヒドロキシアルキル基、低級アルコキシアルキル基、低
級アルケニルオキシアルキル基、アラルキルオキシアル
キル基、アリールオキシアルキル基または−B4 −N(、、(Bは直鎖または分岐状のアルキレン基を、
R4とR5は同一または異っていて低級アルキル基、ア
ラルキル基またはアリール基をそれぞれ意味する。但し
、R4とR5は窒素原子と共に複素環基を形成していて
もよい)をそれぞれ意味する〕で示される3−カルバモ
イルオキシアルキルプロピオール酸誘導体を製造するに
あたり ビ)一般式 (II) HO−A −CヨCCOOR3(1) 〔式中、AおよびR3は前記と同じを意味する〕で示さ
れるアセチレン1ヒ合物を一般式R6NC0(式中、
R’ハクロロスルホニル基、ジクロロホスホリル基、
トリクロロアセチル基、水素3一 原子、低級アルキル基、シクロアルキル基、低級アルケ
ニル基、アラルキル基、またはアリール基を意味する。 〕で示されるインシアナートもしくは反応条件下で該イ
ソシアナートを生成する化合物と反応させ、次いで所望
によって加水分解するか、もしくは一般式R2〉NCO
Cl〔式中、R1とR2は前記と同じを意味する。但し
水素原子は含まれない〕で示されるカルバミン酸クロラ
イドと反応させるか、または (ロ)一般式flT)で示されるアセチレン化合物をホ
スゲンまたはトリクロロメチルクロロホルメートと反応
させて 一般式(I) CICOO−A−C三CCOOR3(1)〔式中、Aお
よびR3は前記と同じを意味する〕で示されるクロロぎ
酸エステル誘導体とし、1 これに一般式R2>NH(R1とR2は前記と同じを意
味する)で示されるアミン化合物を反応させるか、また
は −4〜 (ハ)一般式(IV) HO−A、−C壬CI((IV) 〔式中、Aは前記と同じを意味する〕で示されるアセチ
レン化合物をホスゲンまたはトリクロロメチルクロロホ
ルメートと反応させて一般式(V) clcoo−A−C三CH(V) 〔式中、Aは前記と同じを意味する〕で示されるクロロ
ぎ酸エステル誘導体とし、これに一般式R2)NH[R
1とR2は@記と同じを意味する]で示されるアミン化
合物を反応させて一般式(VT) I R2>NC0O−A−CEECH(Vl)・〔式中 R
1、R2およびAは前記と同じを意味する〕で示される
カルバメート誘導体とし、続いてこれに金属化試薬を作
用させて有機金属化合物とし次に一般式C71ICOO
R3(R’は前記と同じを意味する)で示されるクロロ
ホルメートを反応させる 5− ことを特徴とする一般式(11で示される3−カルバモ
イルオキシアルキルプロピオール酸誘導体の製造法。
Priority Applications (15)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57151706A JPS5942355A (ja) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | 3−カルバモイルオキシアルキルプロピオ−ル酸誘導体およびその製造法 |
HU832661A HU192166B (en) | 1982-08-06 | 1983-07-28 | Process for producing 2-carbamoyl-oxy-alkyl-1,4-dihydro-pyridine derivatives |
HU855047A HU197881B (en) | 1982-08-06 | 1983-07-28 | Process for producing new carbamoyl-oxy-alkyl-carboxy-lic acid derivatives |
KR1019830003579A KR910000235B1 (ko) | 1982-08-06 | 1983-07-30 | 2-카르바모일옥시알킬-1,4-디히드로피리딘 유도체의 제조방법 |
EP83107707A EP0101023B1 (en) | 1982-08-06 | 1983-08-04 | Process for preparing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives and intermediates useful for the process |
DE8383107707T DE3372758D1 (en) | 1982-08-06 | 1983-08-04 | Process for preparing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives and intermediates useful for the process |
AT83107707T ATE28634T1 (de) | 1982-08-06 | 1983-08-04 | Verfahren zur herstellung von 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridin-derivate und zwischenprodukte fuer ihre herstellung. |
CA000434005A CA1215978A (en) | 1982-08-06 | 1983-08-05 | Process for preparing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4- dihydropyridine derivatives and intermediates useful for the process |
US06/863,984 US4914227A (en) | 1982-08-06 | 1986-05-16 | Certain intermediate 3-carbamoyloxyalkyl propiolic acid derivatives |
US06/865,654 US4739106A (en) | 1982-08-06 | 1986-05-16 | 3-amino-3-carbamoyloxyalkylacrylic acid intermediates to dihydropyridines |
CA000510426A CA1228352A (en) | 1982-08-06 | 1986-05-30 | 3-carbamoyloxyalkylpropiolic acid derivatives |
CA000510533A CA1240991A (en) | 1982-08-06 | 1986-05-30 | 3-amino-3-carbamoyloxyalkylacrylic acid derivatives |
US07/230,418 US4958024A (en) | 1982-08-06 | 1988-08-10 | Process for preparing 2-carbamoyloxyalkyl-1,4-dihydropyridine derivatives |
KR1019900019394A KR910005750B1 (ko) | 1982-08-06 | 1990-11-28 | 3-아미노-3-카르바모일옥시알킬 아크릴산 유도체의 제조방법 |
KR1019900019393A KR910005749B1 (ko) | 1982-08-06 | 1990-11-28 | 3-카르바모일옥시알킬 프로피올산 유도체의 제조방법 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP57151706A JPS5942355A (ja) | 1982-09-02 | 1982-09-02 | 3−カルバモイルオキシアルキルプロピオ−ル酸誘導体およびその製造法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS5942355A true JPS5942355A (ja) | 1984-03-08 |
JPH0247991B2 JPH0247991B2 (ja) | 1990-10-23 |
Family
ID=15524483
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP57151706A Granted JPS5942355A (ja) | 1982-08-06 | 1982-09-02 | 3−カルバモイルオキシアルキルプロピオ−ル酸誘導体およびその製造法 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS5942355A (ja) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP6741131B1 (ja) | 2019-07-31 | 2020-08-19 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の状態検出システム、データ解析装置、及びハイブリッド車両 |
JP2021032114A (ja) * | 2019-08-22 | 2021-03-01 | トヨタ自動車株式会社 | 車両用学習制御システム、車両用制御装置、および車両用学習装置 |
JP6708292B1 (ja) | 2019-08-30 | 2020-06-10 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の状態判定装置、内燃機関の状態判定システム、データ解析装置、および内燃機関の制御装置 |
JP6920004B2 (ja) | 2019-10-11 | 2021-08-18 | トヨタ自動車株式会社 | 内燃機関の排気通路に設けられた触媒の温度の推定装置、内燃機関の排気通路に設けられた触媒の温度の推定システム、データ解析装置、および内燃機関の制御装置 |
-
1982
- 1982-09-02 JP JP57151706A patent/JPS5942355A/ja active Granted
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPH0247991B2 (ja) | 1990-10-23 |
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