JPS5941992B2 - チアキサンテン誘導体のアルファ異性体と該アルファ異性体の酸附加塩とを製造し且つ精製する方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は２−クロルー９■〔３’一ー（Ｎ’−２−ヒド
ロキシエチルピペラジノー Ｎ）−プロピリデン〕−チ
アキサンテンの新規アルファ異性体、及び該化合物の無
毒性酸附加塩、前記諸化合物の製造並びに精製法、それ
ら化合物の治療用組成物並びにそれら組成物を以つて精
神病患者を処置する方法に関する。

２−クロルー９−〔３’一（Ｎ’ −２−ヒドロキシエ
チルピペラジノー Ｎ）−プロピリデン〕−チアキサン
テンなる化合物は数年の間、シスートランス異性体の混
合物の形態に於いて、精神病、主として精神***症の患
者の治療処置に用いて貴重な神経弛緩済リであることが
わかつた。

この化合物は、下文には略してクロペンチクソール（に
ＩＮＮ）と呼ばれているが、毎単位投薬当たり約５〜か
ら約２５ｍｙの投与で有効である。

クロペンチクソールは好ましくは塩酸塩などの酸附加塩
の形で経口単位投与形態で使用される。クロペンチクソ
ールを米国特許第３１１６２９１号明細書に記載してあ
る方法によつて製造するときは異性体の混合物が得られ
、該混合物中には最活性の異性体（便宜上アルフアーク
ロペンチクソールと呼ぷ）の約３５％、多くの場合約３
０〜５０％が存在している。これら異性体を米国特許第
３１１６２９１号明細書記載の線に沿つて分離すること
は成功し得なかつた。

上記遊離塩基又はその酸附加塩を種々の溶剤で分別結晶
することを企てた場合、最も不溶性の不活性なベータ異
性体がいつもまつさきに晶出し、この晶出で生じた母液
からはアルファ及びベータ両異性体の混合物のみが得ら
れた。ところで本発明の一方法によつて実に意外にもベ
ータ異性体の晶出により得られた残渣のベンゾイル化と
生じたアルファ及びベータ両異性体の安息香酸エステル
の混合物の晶出とによつて、クロペンチクソールのアル
ファ異性体の純粋な安息香酸エステルが晶出せしめられ
るということがわかつた。

このエステルから純粋なアルファ異性体を、在来式の鹸
化処理又は水素化リチウムアルミニウムを以つてする還
元処理によつて容易に得ることができた。従つて２−ク
ロル−９−〔３′−（Ｎ′−２−ヒドロキシエチルピペ
ラジノ一Ｎ）−プロピリデン〕チアキサンテンの純粋な
アルファ異性体を製造し精製する方法の特徴は、当該ア
ルフア異性体を約３０〜５０％含んだ異性体混合物から
該混合物の約５０％までをベータ異性体を有機溶剤で晶
出させることによつて除去し、母液を蒸発させ、残渣を
活性の安息香酸誘導体例えばその無水物、塩化物、臭化
物などを以つてベンゾイル化し、生じた異性体の安息香
酸エステルの混合物を有機溶剤に溶解させ、そこから生
じた純アルフア異性体の安息香酸エステルを晶出させ、
そして公知手法で鹸化し又は還元して純粋なアルフア異
性体を生じさせ、該純異性体をそのまま分離するか又は
その無毒性酸附加塩の形態で分離することである。

上記晶出に使用される溶剤はメタノール、エタノール、
プロパノール、ｎ−ブタノールなどのアルコール類、ア
セトン、メチルイソブチルケトンなどのケトン類、又は
ジエチルエーテル、ジイソプロピルエーテルなどのエー
テル類であつてよい。

然し他の溶剤も同様に使用できる。然し好ましくはジエ
チルエーテル又はジイソプロピルエーテルなどのエーテ
ルが使用される。本発明の新規アルフア異性体の無毒性
酸附加塩としては、塩化水素酸塩、臭化水素酸塩、硫酸
塩、酢酸塩、燐酸塩、硝酸塩、キナ酸塩、メタンスルホ
ン酸塩、エタンスルホン酸塩、乳酸塩、拘橡酸塩、酒石
酸塩、ビ酒石酸塩、７レィ，酸塩、安息香酸塩、アスコ
ルビン酸塩、エンボン酸塩、サリチル酸塩などが挙げら
れよう。

下掲の例は本発明の方法を説明するものであるが、限定
するものと解釈されてはならない。

例１２−クロル−９−〔３１−（Ｎ′−２−ヒドロキシ
エチルピペラジノ一Ｎ）−プロピリデン〕−チアキサン
テンのアルフア異性体、その安息香酸エステル並びに二
塩酸塩２−クロル−９−〔３′一（Ｎ′−２−ヒドロキ
シエチルピペラジノ一Ｎ）−プロピリデン〕−チアキサ
ンテンの異性体混合物（アルフア異性体３５％含有）の
油形態に於けるもの１００７をイソプロピルエーテル５
００ｍ１に溶かした。

静置したところ１００〜１０２℃で融解するベータ異性
体の５０７が晶出したので吸引除去した。母液を蒸発し
て残渣を乾燥アセトン３００ｍ１に溶かした。この溶液
に塩化ベンゾイル２０７を加えて混合物を還流下に１０
分間加熱した。冷却後乾燥塩化水素のエーテルによる溶
液を加えてＰＨ３にした。異性体の安息香酸エステルの
混合物から成る沈澱を吸引除去して炭酸ナトリウムの１
０％水溶液１リツトルで処理した後エーテル５００ｍ１
と振蕩して全部が溶解するに至らしめた。このエーテル
相を分離し、無水炭酸カリウム上で乾燥し、▲過してか
ら約２００ｍ１の容積に蒸発した。冷却したときクロペ
ンチクソールのアルフア異性体の安息香酸エステル３０
Ｖが晶出した。エーテルから再結晶すればそれは１０１
〜１０３℃で融解する。このエステルをスチームバス上
で、水酸化カリウム１０７をエーテル１００ｍ１に溶か
した溶液と共に１５分間加熱することによつて鹸化した
。冷却後この混合物を水中に注入してからエーテルで抽
出した。このエーテル溶液を無水炭酸カリウム上で乾燥
し、沢過してから約１５０ｍ１に蒸発した。静置放冷し
たところ２−クロル−９−〔３′−（Ｎ′−２ヒドロキ
シエチルピペラジノ一Ｎ）−プロピリデン〕チアキサン
テンの純粋なアルフア異性体２０７が晶出した。これら
結晶を吸引除去して乾燥した。融点８４〜８５℃ｏこの
塩基のエタノールによる溶液から無水塩化水素の添加に
よつて塩酸塩を製造したが、該塩酸塩は２５０〜２６０
℃で分解を伴いながら融解する白色の結晶性物質である
。この純アルフア異性体の安息香酸エステルはまた乾燥
エーテルによる溶液から水素化リチウムアルミニウム２
．５７を以つて、還流下に３０分間加熱することによつ
て、還元してもよい。冷却後充分な水を滴加して沈澱を
落着かせてから当のエーテル溶液を傾注した。このエー
テル溶液を上述のように処理した。アルフアークロペン
チクソール又はその無毒性酸附加塩（下文では集合的に
「活性成分」と呼ぶ）犬、猫、馬、羊などの動物や人間
にも経口的にまた非経口的に塔薬でき、しかも例えば錠
剤、カプセル、散薬、シロツプの形態で又は通常の注射
用無菌溶液の形態で使用できる。

人間に投与した結果は非常に満足なものとされている。
最も便利には当該活性成分は経口的に錠剤又はカプセル
などの単位投与形態で投薬され、各投与単位は前記諸化
合物の一員の無毒酸附加物を約１乃至約５０ワ、然し最
も好ましくは約５乃至２５ワ、但し遊離アミンとして計
算して、といつた量で含有している。

毎日当たりの全投与は通常約３から約３００即までの範
囲にある。特殊な患者に於ける正確な各個人投与並びに
各日投与は、勿論、確立された医術原理に従つて医師の
指導下に決定されるであろう。錠剤を作るときには、当
の活性成分はたいていは通常の錠剤補薬例えばコーンス
ターチ、馬鈴薯澱粉、タルク、ステアリン酸マグネシウ
ム、ゼラチン、乳糖、ガムなどと混合される。

アルフアクロペンチクソールを活性成分として含んでい
る組成物についての処方の典型的例は次ぎのようである
。

即ち（１）アルフアークロペンチクソールを、遊離塩基
として計算して、５η二塩酸塩の形態で含んでいる錠剤
：（２） 注射用の溶液但し下記を毎ｍｌ当たり含有：（３）シラ
ツプ但し毎ｍｌ当たり下記含有： （４） カプセル但し毎カプセル当たり下記含有：任意の他の製
薬上の錠剤製造用補薬が、それ等が当の活性成分と相容
れるものであるならば使用でき、また附加的の組成物や
投薬形態はチオチクセン、クロペンチクソール又フルペ
ンチクソールなど今日神経弛緩剤に使用されているもの
と同様であり得る。

上記活性諸成分並びにそれらの無毒酸塩と他の活性成分
殊に他の神経弛緩剤（Ｎｅｕｌ′０１ｅｐｔｉｃｓ）、
感情調整剤（ＴｈｙｍＯｌｅｐｔｉｃｓ′）ｓ精神安定
剤（Ｔｒａｎｇｕｉｌｉｚｅｒｓ）などとの組合わせも
亦本発明の範囲に入る。

先に述べたように、活性成分を酸附加塩の形態で単離す
るときには、当の酸は好ましくは無毒性且つ薬理学的に
受入れ可能であるようなアニオンを少なくとも通常の治
療投与量で含有するように選ばれる。

この好ましい群に含有される代表的な塩は当該活性アミ
ンの塩化水素塩、臭化水素塩、硫酸塩、酢酸塩、燐酸塩
、硝酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、
乳酸塩、拘縁酸塩、酒石酸塩又はビ酒石酸塩、エンボン
酸塩やマレイン酸塩である。他の酸も同様に好適であつ
て所望に応じて使用し得る。例えばフマル酸、安息香酸
、アスコルビン酸、琥珀酸、サリチル酸、ビスメチレン
サリチル酸、プロピオン酸、グルコン酸、りんご酸、マ
ロン酸、マデリン酸、桂皮酸、シトラコン酸、ステアリ
ン酸、バルミチン酸、イタコン酸、グリコール酸、ベン
ゼンスルホン酸、やスルフアミン酸も亦酸附加塩形成酸
として使用できる。本発明の化合物を遊離塩基の形で単
離したいときは、これは在来の手続によつて為し得、例
えば単離された又は単離されてない塩を水に溶解し、適
宜なアルカリ性物質で処理し、解放された遊離塩基を適
宜な有機溶剤で抽出し、抽出物を乾燥して乾燥状態にま
で蒸発するか又は分別蒸留して遊離の塩基性アミンの単
離を惹起することによつて行なうことができる。本発明
はまた諸種動物の或種の生理学的一心理学的異常の徴候
を、人間をも含めての活きている動物体に活性成分の適
当量を投与することによつて、緩和、軽減、鎮静並びに
抑制する方法をも含んでいる。

適当量は各単位投与に於いて体重毎Ｋ９当たり約０．０
０５ｍ９乃至約１ｍクまた体重毎Ｋｇ毎日当たり約０．
０１即乃至約３ｍ′であろう。本発明は本書に示し且つ
記載した操作の正確な詳細又は正確な化合物又は諸化合
物に限定されはしないということが理解されるべきであ
り、種々の変態や等価物が当業者には明らかな処であろ
う。アルフアークロペンチクソール並びにその力プリン
酸エステルが神経弛緩活性を対象に標準の信頼性ある試
験方法を以つて試験されている。この試験に於いてはア
ルフアークロペンチクソール及びベータークロペンチク
ソール（アルフアＣＰＴ及びベータＣＰＴ）が、赤外測
光法による測定でアルフアＣＰＴ３４％含有のクロペン
チクソールの試料に比較されている。１，二十日鼠に於
ける自然運動活性の抑制この方法はエル・コップ及びイ
一・メラ一・ニールゼン著［２〜３のフエニルインドー
ル誘導体の薬理学的性質］Ａｒｃｈ．ｉｎｔ．Ｐｈａｒ
ｍａｃＯｄｙｎ．誌（１９５９）、第１１９巻、第１１
９〜１３２頁に記載されている。

雄廿日鼠（ＮＭＲ／ＢＯＭＳＰＦ）の重 さ２３〜２７７のものが終始使用された。

新しい環境に置かれたとき廿日鼠達は増大した探険的活
性を呈した。殊に最初の３０分間が顕著であつた。適切
な実験に於いては廿日鼠達は腹膜内に薬剤投与した１５
分後所謂「ジツグルケージ」中に置かれて、活性が１５
分間に亘つて自動的に記録された。

斯く行なわれた実験に於いては各ケージに１匹宛鼠が使
われ、１０匹が投与水準でまた２０匹が対照群で使用さ
れた。ＤＲ５Ｏは活性を対照廿日鼠の活性の５０％にま
で低下させる処の投与として定義されている。前記振動
ケージのダンパーには、以前よりも高い感度を提供する
ような電子作動系に接続されたひずみゲージトランスデ
ユーサ一が供給されている。

結果は第１表に示されている。

′．．廿日鼠に於けるアポモルヒネ拮抗作用用いた試験
方法はピ一・エイ・ジニット・ヤンセン、シ一・ジニッ
ト・イ一・ニーメジヤース及びケ一・エツチ・エル・シ
エレケンスによるアルツナイミツテルーホルシユング（
Ａｒｚｎｅｉｍｉｔｔｅｌ−ＦＯｒｓｃｈｕｎｇ）誌（
１９６５）第１５巻第１０４〜１１７頁所載の試験の軽
徴変態である。

雄の廿日鼠（Ｗｉｓｔａｒ／Ａｆ／Ｈａｎ／ＭＯ）（Ｈ
ａｎ６７）ＳＰＦｌ２３Ｏ〜２７０７）に試験物質を腹
膜内投与した（各群９匹の動物）。

２時間後アポモルヒネを皮下注射し（１０η／Ｋ９）て
これら動物を各個のケージ中に１時間保持した。

１個のケージは高さ３０ｃＴｎのパースペックス函（１
２×２５ｃ７ｎ）但し底も蓋も無いものから成り、この
函は実験中ずつと波形紙の上に置いておかれた。

この状態で対照動物は、アポモルヒネを与えたとき、過
度のかぢり動作の強制を呈した。実験群に於いては波形
紙を噛み切らなかつた動物のパーセンテージを測定した
。噛みつかなかつた動物のパーセンテージが対数プロピ
ツト紙上に投与に対してプロツトされＥＤ５Ｏがこのダ
イアグラムから読取られた。結果を第２表に示す。この
表から見ればアルフア一ＣＰＴはＣＰよりも２〜３倍も
活性が大きいように思われまた、ベーターＣＰＴは８０
ワ／Ｋ９、腹膜内の高い投与に於いても殆んど全く不活
性であと思われる。

３．廿日鼠に於けるメチルフエニデート拮抗イ４ヴイ・
ペダーゼン及びエ一・ヴイ・クリスンゼン著「廿日鼠に
於けるメチルフエニデ誘発の型通りのかぢり動作の拮抗
作用」ＡｃｌｐｌｌａｒｍａｃＯｌ．ｅｔｔＱｘｉｃＯ
ｌ．誌（１９７２）ｌ′３１巻第４８８〜４９６頁。

雄廿日鼠（ＮＭＲＩ／ＢＯＭＳＰＦ、１ 〜２５７）に試験化合物を腹膜内投与した。

時間後、塩酸メチルフエニデート６０即／ｋ見皮下注射
し、その直後にこれら動物をケージに、各ケージ２匹宛
、入れて１時間保持し１，この実験中波形紙の上にのせ
て置かれたケ一のことがアポモルヒネ拮抗作用の表題下
にα頁に記載してある。この状態で対照廿日鼠けメチル
フエニデートのこの投与を受けたとき波形紙を噛み破る
であろう。凡ての化合物が投薬当たり５対の廿日鼠を用
いて５通りの？水準に於いて試験された。噛み破り動作
を７」なかつた動物のパーセンテージを対数プロヒト紙
上で投与量に対してプロツトし、大体グＥＤ５Ｏ値をこ
のダイアグラムから読取つた。果を第３表に示す。アル
フア一ＣＰＴはＣＰＴ（アルフア ＣＰＴ３４％含有）の約２倍も活性であると思われる。

ベーターＣＰＴの場合にはメチルフエニデート誘発の強
制かぢり動作の完全抑制が２０１１１９／Ｋｇを以つて
得られたが、もつと高い投与量でもまたもつと低い投与
量でもほんの部分的抑制しか惹起しなかつた（第３表、
アンフエタミン拮抗作用参照）。１．急性毒性 静脈注射したときの急性毒性を、５匹の雄廿日鼠（ＮＭ
ＲＩ／ＢＯＭＳＰＦ、 １８〜２５ｙ）の群但し２４時
間絶食させたものを使つて試験した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １ ２−クロル−９−〔３′−（Ｎ′−２−ヒドロキシ
   エチルピペラジノ−Ｎ）−プロピリデン〕−チアキサン
   テンのアルファ異性体、及びこの化合物の酸附加塩を製
   造し且つ精製する方法にして、上記アルファ異性体を３
   ０〜３５％含有するような異性体混合物から該混合物の
   約５０％までをベータ異性体を有機溶剤で晶出させるこ
   とによつて除去し、母液を蒸発させ、残渣を活性安息香
   酸誘導体でベンゾイル化し、生じた異性体の安息香酸エ
   ステルの混合物を有機溶剤に溶解させ、そこから生じた
   純アルファ異性体の安息香酸エステルを晶出させ、そし
   て公知手法で鹸化し又は還元して純粋なアルファ異性体
   を生じさせ、この純アルファ異性体をそのまま分離する
   か又はその無毒性酸附加塩の形態で分離することを特徴
   とする方法。