JPS5931516B2 - 7-Methoxycephalosporin derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、一般式 亡。[Detailed description of the invention] The present invention is based on the general formula Passed away.

Ｈ。。ｏ■゜士フーＩ−■、。H. . o■゜shifu I-■,.

（Ｉ） 〔式中、Ｒ＾２は水素原子またはハロゲン原子を、Ｒ＾
３はアセトキシメチルまたは複素環チオメチル基を、Ｒ
＾４は保護されていてもよいアミノ基を示す〕で表わさ
れる７−メトキシセフアロスポリン誘導体に関するもの
である。(I) [In the formula, R^2 is a hydrogen atom or a halogen atom, R^
3 is acetoxymethyl or heterocyclic thiomethyl group, R
The present invention relates to a 7-methoxycephalosporin derivative represented by ^4 represents an optionally protected amino group.

本発明者等は研究の結果、前記一般式（Ｉ）で表わされ
る７−メトキシセフアロスポリン誘導体が広くグラム陽
性菌、陰性菌に対し高い抗菌力を示すばかりでなく、耐
性菌ないしは従来セフアロスポリン化合物が抗菌力を示
さなかつた菌種に対しても優れた抗菌力を有することを
知り本発明を完成した。As a result of research, the present inventors have found that the 7-methoxycephalosporin derivative represented by the general formula (I) not only exhibits high antibacterial activity against a wide range of Gram-positive and Gram-negative bacteria, but also exhibits high antibacterial activity against resistant bacteria or conventional cephalosporin compounds. The present invention was completed based on the knowledge that the bacteria had excellent antibacterial activity even against bacterial species that did not exhibit antibacterial activity.

このような７−メトキシセフアロスポリン誘導体（Ｉ）
は、たとえば一般式Ｈ″Ｎ□Ｒ＾。Such 7-methoxycephalosporin derivatives (I)
For example, the general formula H″N□R^.

（■）〔式中の記号は前記と同意義〕で表わされる７−
メトキシセフアロスポリン誘導体と、一般式〔式中、Ｒ
１は保護されたアミノ基を、他は前記と同意義〕で表わ
されるアミノチアゾール酢酸誘導体を反応させ、要すれ
ば保護基を除去することによつて製造できる。(■) [Symbols in the formula have the same meanings as above] 7-
A methoxycephalosporin derivative and a general formula [wherein R
1 can be produced by reacting a protected amino group with an aminothiazole acetic acid derivative represented by the same definitions as above, and removing the protecting group if necessary.

本反応の原料化合物（）の４位カルボキシル基はナトリ
ウム、カリウム、トリエチルアミン塩等のアルカリ金属
、有機アミン塩、あるいはβ−メチルスルホニルエチル
、トリメチルシリル、ジメチルシレニル、ベンズヒドリ
ル、β・β・β一トリクロロエチル、フエナシル、ｐ−
メトキシベンジル、ｐ−ニトロベンジル、メトキシメチ
ル等、緩和な条件で、酸、アルカリの作用ないしは還元
等によつて遊離のカルボキシル基に導びき得るエステル
体などが用いられる。Ｒ３中、複素環としてはたとえば
ピリジル、Ｎオキシドピリジル、ピリミジル、ピリダジ
ニル、Ｎ−オキシドピリダジニル、ピラゾリル、ジアゾ
リル、チアゾリル、１・２・３−チアジアゾリル、１・
２・４−チアジアゾリル、１・３・４−チアジアゾリル
、１・２・５−チアジアゾリル、１・２・３−オキサジ
アゾリル、１・２・４−オキサジアゾリル、１・３・４
−オキサジアゾリル、１・２・５−オキサジアゾリル、
１・２・３−トリアゾリル、１・２・４−トリアゾリル
、１Ｈ−テトラゾリル、２Ｈ−テトラゾリルなど、なら
びにこれらの複素環基の置換分としてはたとえばメチル
、エチル、トリフルオロメチル、プロビル、イソプロピ
ル、ブチル、イソブチル等の低級アルキル基、たとえば
メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブ
トキシ等の低級アルコキシ基、たとえば塩素、臭素等の
ハロゲン原子などが置換したものなどが繁用される。他
方の原料（）のＲ１としては、一般のペプチド化学で使
用される脱離容易なアミノ基保ゴ基、たとえばｔ−ブト
キシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオキシカルボニル
、β・β・β一トリクロルエトキシカルボニル、ベンジ
ルオキシカルボニル、イソボルニルオキシカルボニル基
など、あるいはプロトンで保護されたアミノ基を示す。
また、Ｒ２のハロゲン原子としては、たとえばクロル、
ブロムなどが繁用される。原料化合物（）の反応性誘導
体としては酸ハライド、酸無水物、混合酸無水物、活性
アミド、活性エステル等が用いられる。本反応は通常溶
媒中で有利かつ円滑に実施し得る。溶媒としては水、ア
セトン、テトラヒドロフラン、ジオキサン、アセトニト
リル、クロロホルム、ジクロロメタン、ジクロロエチレ
ン、ピリジン、ジメチルアニリン、ジメチルホルムアミ
ド、ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシドなど
、またはこれらの混合物が本発明の反応を阻害しない限
り使用される。反応温度はとくに限定されないが通常冷
却下ないし室温で行なわれる。得られた７ーメトキシセ
フアロスポリ７誘導体は、必要に応じ保ゴ基を除去して
一般式（１）で表わされる７ーメトキシセフアロスポリ
ン誘導体を与える。保ゴ基の除去は、たとえばｔ−ブト
キシカルボニルは酸によつて、β・β・β一トリクロル
エトキシカルボニルは亜鉛と酸によつて、ｐ−ニトロベ
ンジルオキシカルボニルは接触還元によつて行なわれる
。４位カルボキシル基のエステル残基の除去Ｑζたとえ
ばベンズヒドリル、ｐ−メトキンベンジル等は酸によつ
て、β−メチルスルホニルエチルはアルカリによつて、
トリメチルシリル、ジメチルシレニルなどは水のみで、
またβ・β・β一トリクロルエチルは亜鉛と酸によつて
、ｐ−ニトロベンジルなどは還元によつて行なわれる。The 4-position carboxyl group of the starting material compound () for this reaction is an alkali metal such as sodium, potassium, triethylamine salt, organic amine salt, or β-methylsulfonylethyl, trimethylsilyl, dimethylsilenyl, benzhydryl, β・β・β-trichloroethyl, Fenacil, p-
Used are esters that can be converted into free carboxyl groups by the action or reduction of acids and alkalis under mild conditions, such as methoxybenzyl, p-nitrobenzyl, and methoxymethyl. Examples of the heterocycle in R3 include pyridyl, N-oxide pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, N-oxide pyridazinyl, pyrazolyl, diazolyl, thiazolyl, 1,2,3-thiadiazolyl, 1,
2,4-thiadiazolyl, 1,3,4-thiadiazolyl, 1,2,5-thiadiazolyl, 1,2,3-oxadiazolyl, 1,2,4-oxadiazolyl, 1,3,4
-oxadiazolyl, 1,2,5-oxadiazolyl,
1,2,3-triazolyl, 1,2,4-triazolyl, 1H-tetrazolyl, 2H-tetrazolyl, etc., and substituents of these heterocyclic groups include, for example, methyl, ethyl, trifluoromethyl, probyl, isopropyl, butyl. , lower alkyl groups such as isobutyl, lower alkoxy groups such as methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, and those substituted with halogen atoms such as chlorine, bromine, etc. are often used. R1 of the other raw material () is an easily-removable amino group used in general peptide chemistry, such as t-butoxycarbonyl, p-nitrobenzyloxycarbonyl, β・β・β-monotrichloroethoxycarbonyl. , benzyloxycarbonyl, isobornyloxycarbonyl, etc., or a proton-protected amino group.
Further, as the halogen atom for R2, for example, chlorine,
Brom etc. are often used. As the reactive derivative of the raw material compound (), acid halides, acid anhydrides, mixed acid anhydrides, activated amides, active esters, etc. are used. This reaction can be carried out advantageously and smoothly usually in a solvent. As a solvent, water, acetone, tetrahydrofuran, dioxane, acetonitrile, chloroform, dichloromethane, dichloroethylene, pyridine, dimethylaniline, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethylsulfoxide, etc., or a mixture thereof, is used as long as it does not inhibit the reaction of the present invention. . The reaction temperature is not particularly limited, but it is usually carried out under cooling or at room temperature. From the obtained 7-methoxycephalosporin 7 derivative, the protective group is removed if necessary to give a 7-methoxycephalosporin derivative represented by general formula (1). Removal of the protective group is carried out, for example, by acid for t-butoxycarbonyl, by zinc and acid for β·β·β-trichloroethoxycarbonyl, and by catalytic reduction for p-nitrobenzyloxycarbonyl. Removal of ester residue at the 4-position carboxyl group Qζ For example, benzhydryl, p-methquinbenzyl, etc. are removed by acid, β-methylsulfonylethyl is removed by alkali,
Trimethylsilyl, dimethylsilenyl, etc. are only water,
Further, β, β, β-trichloroethyl is prepared using zinc and an acid, and p-nitrobenzyl and the like are prepared by reduction.

これらの保ゴ基の除去は同時に行なつてもよく、また保
ゴ基の種類、次段の反応などを考慮していずれかを先に
除去してもよい。かくして得られた７ーメトキシセフア
ロスポリン誘導体は、４位のカルボキシル基を遊離のま
まで用いてもよいが、たとえばナトリウム、カリウム等
の無毒性カチオン、アルギニン、オルニチン、リジン、
ヒスチジン等の塩基性アミノ酸、Ｎ−メチルグルカミン
、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トリス
ヒドロキシメチルアミノメタンなどのポリヒドロキシア
ルキルアミン等との塩を形成させて用いてもよい。These protective groups may be removed at the same time, or one of them may be removed first, taking into account the type of protective groups, the next reaction, and the like. The thus obtained 7-methoxycephalosporin derivative may be used with the carboxyl group at the 4-position free, but may also be used with non-toxic cations such as sodium and potassium, arginine, ornithine, lysine,
Salts may be formed with basic amino acids such as histidine, N-methylglucamine, diethanolamine, triethanolamine, polyhydroxyalkylamines such as trishydroxymethylaminomethane, and the like.

またこれらの４位のカルボキシル基をエステル化し、た
とえば血中濃度を増加させ、有効時間を延長させる効果
のある生物学的に活性なエステル誘導体に変換して用い
ることもできる。その場合に有効なエステル基としては
、たとえばメトキシメチル、エトキシメチル、イソプロ
ポキシメチル、α−メトキシエチル、α一エトキシエチ
ル等のアルコキシメチル、α−アルコキシエチル等のα
−アルコキシ−α一置換メチル基、メチルチオメチル、
エチルチオメチル、イソプロピルチオメチル等のアルキ
ルチオメチル基、またピバロイルオキシメチル、α−ア
セトキシブチル等のアシルオキシメチル基または１−ア
シルオキシ−α一置換メチル基等が用いらｔる。本発明
化合物（）は、次式で示される２種のトウトメリツクフ
オーム（互変異性体構造）をと５ことが考えられるが、
本明細書においてはチアノ゛−ル型で記載した。Furthermore, these 4-position carboxyl groups can be esterified to convert into biologically active ester derivatives that have the effect of, for example, increasing blood concentration and prolonging the effective time. Effective ester groups in this case include, for example, alkoxymethyl such as methoxymethyl, ethoxymethyl, isopropoxymethyl, α-methoxyethyl, α-ethoxyethyl, α-alkoxyethyl, etc.
-alkoxy-α monosubstituted methyl group, methylthiomethyl,
Alkylthiomethyl groups such as ethylthiomethyl and isopropylthiomethyl, acyloxymethyl groups such as pivaloyloxymethyl and α-acetoxybutyl, or 1-acyloxy-α monosubstituted methyl groups are used. It is thought that the compound of the present invention () has two types of tautomeric forms (tautomer structures) shown by the following formulas.
In this specification, the cyanol type is described.

本発明の７ーメトキシセフアロスポリン誘導体（１）は
、グラム陰性菌およびグラム陽性菌に対して広く抗菌ス
ペクトラムを有し、特にグラム陰性菌の耐性エシエリヒ
ア・コリ一（ＥｓｃｈｅｒｉｃｈｉａｃＯｌｉ）、セラ
チア・マルセツセンス（Ｓａｒｒａｔｉａｍａｒｃｅｓ
ｅｎｓ）、プロテウス０ブルガリス（ＰｒＯｔｅｕｓｖ
ｕｌ？Ｒｉｓ）、シユードモナス３アエルギノーサ（Ｐ
ｅｕｄＯｍＯｎａｓａｅｒｌｌｇｉｎＯＳａ）などの菌
に対しては既知のセフアロスポリンに優る強い抗菌力を
有するので、人および動物のこれらの細 Ｃ菌による感
染症の治療に用いられ、優れた治療効果を示す。The 7-methoxycephalosporin derivative (1) of the present invention has a broad antibacterial spectrum against Gram-negative and Gram-positive bacteria, and is particularly resistant to Gram-negative bacteria such as Escherichia coli (Escherichia coli) and Serratia marsetuscens ( Sarratiamarces
ens), Proteus 0 vulgaris (PrOteusv
ul? Ris), Pseudomonas 3 aeruginosa (P
Since it has stronger antibacterial activity against bacteria such as C. eudOmOmOnasaerllginOSa than known cephalosporins, it is used to treat infections caused by these bacteria in humans and animals, and exhibits excellent therapeutic effects.

本発明化合物（１）は、公知セフアロスポリン剤と同様
、注射剤、カプセル剤、錠剤、顆粒剤等として、必要に
応じ生理学的に使用可能な担体または賦形剤と共に、溶
液、懸濁剤、固形剤等として投与することができる。具
体的には、たとえば７α−メトキシー７β（２−アミノ
チアゾール−４−イルアセトアミド）−３−（１−メチ
ル−１Ｈ−テトラゾール−５イルチオメチル）−３−セ
フエム一４−カルボン酸ナトリウムを、１日Ｋｇ当り約
５〜２０Ｔ！７９を１日３〜４回に分割して筋肉内投与
すれば、呼吸器系．尿路系感染症に特に有効である。The compound (1) of the present invention, like known cephalosporin agents, can be prepared as an injection, capsule, tablet, granule, etc., together with a physiologically usable carrier or excipient as necessary, as a solution, suspension, or solid. It can be administered as a drug, etc. Specifically, for example, sodium 7α-methoxy7β(2-aminothiazol-4-ylacetamido)-3-(1-methyl-1H-tetrazol-5ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylate is administered for one day. About 5-20T per kg! If 79 is administered intramuscularly in 3 to 4 divided doses a day, it will improve the respiratory system. Particularly effective against urinary tract infections.

実施例 １ （１） ７α−メトキシー７β−アミノセフアロスポラ
ン酸ベンズヒドリルエステル１．６３８７をジクロルメ
タン１０ｍ１に溶解し、氷冷下これにピリジン１．５ｍ
１１つづいて２−（β・β・β一トリクロルエトキシカ
ルボニルアミノ）チアゾール−４−イル酢酸クロリド・
塩酸塩２．７０７を加えて１５分間撹拌する。Example 1 (1) 1.6387 7α-methoxy7β-aminocephalosporanic acid benzhydryl ester was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 1.5 ml of pyridine was added to this under ice cooling.
11Continued with 2-(β・β・β-trichloroethoxycarbonylamino)thiazol-4-ylacetic acid chloride.
Add 2.707 ml of hydrochloride salt and stir for 15 minutes.

さらに室温で２０分間攪拌したのち反応液を氷水にあけ
酢酸エチルで抽出する。酢酸エチル層を０．５Ｎ塩酸、
水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、ついで飽和食塩水
で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルを留去し
て油状物が得られる。これをシリカゲルクロマトグラフ
イで分離精製し、７αーメトキシー７β−〔２−（β・
β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾ
ール４−イルアセトアミド〕セフアロスポラン酸ベンズ
ヒドリルエステル１．０９６７を得る。（収率３９．９
％）。本品は赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）で１７７０
？−１にβ−ラクタムの吸収を示す。After further stirring at room temperature for 20 minutes, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate. 0.5N hydrochloric acid for the ethyl acetate layer,
After washing with water, a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and then saturated brine, and drying over magnesium sulfate, ethyl acetate was distilled off to obtain an oil. This was separated and purified using silica gel chromatography, and 7α-methoxy7β-[2-(β・
β·β-Trichloroethoxycarbonylamino)thiazol 4-ylacetamide]cephalosporanic acid benzhydryl ester 1.0967 is obtained. (Yield 39.9
%). This product has an infrared absorption spectrum (KBr) of 1770
? -1 shows absorption of β-lactam.

核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍｃ．重クロロホルム中）
は１．９８ｐｐｍに３位アセチル基の単線、３．３３ｐ
ｐｍに２位メチレン水素の単線、３．３４ｐｐｍに７α
−メトキシ基の単線、３．７４ｐｐｍにチアゾリル酢酸
部のメチレン水素の単線、４．８４ｐｐｍにトリクロル
エトキシカルボニル基のメチレン水素の単線、４．９０
ｐｐｍに３位メチレン水素の四重線、５．０５ｐｐｍに
６位水素の単線、６．５７ｐｐｍにチアゾール環５位水
素の単線、６．８５ｐｐｍにベンズヒドリルのメチン水
素の単線、７．３０ｐｐｍにベンズヒドリルのフエニル
水素の単線共鳴線を示す。Nuclear magnetic resonance spectrum (60 Mc. in deuterium chloroform)
is a single line of 3-position acetyl group at 1.98ppm, 3.33p
Single line of methylene hydrogen at 2nd position at pm, 7α at 3.34ppm
- Single line of methoxy group, single line of methylene hydrogen of thiazolyl acetic acid moiety at 3.74 ppm, single line of methylene hydrogen of trichloroethoxycarbonyl group at 4.84 ppm, 4.90
3-position methylene hydrogen quartet at ppm, 6-position hydrogen single line at 5.05ppm, thiazole ring 5-position hydrogen single line at 6.57ppm, benzhydryl methine hydrogen single line at 6.85ppm, benzhydryl at 7.30ppm A single resonance line of phenyl hydrogen is shown.

２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノノチアゾール一４−イル酢酸クロリド・塩酸塩の製造
２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミ
ノ）チアゾール−４−イル酢酸６．６７７をジクロルメ
タン２０ｄに懸濁し、氷冷攪拌下これに充分磨砕した五
塩化りん４，１５ｙを加える。Production of 2-(β・β・β-trichloroethoxycarbonylaminonothiazol-14-yl acetic acid chloride hydrochloride) 2-(β・β・β-trichloroethoxycarbonylamino)thiazol-4-yl acetic acid 6.677 Suspend the suspension in 20 d of dichloromethane, and add 4,15 y of thoroughly ground phosphorus pentachloride while stirring on ice.

懸濁していた酸は全溶し約５分後に新しい結晶が析出す
る。１時間室温で攪拌を続けたのち、析出物を沢取し、
石油エーテルで洗浄して２−（β・β・β一トリクロル
エトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル酢酸
クロリド・塩酸塩を得る。The suspended acid completely dissolves and new crystals precipitate after about 5 minutes. After continuing stirring at room temperature for 1 hour, the precipitate was collected,
Washing with petroleum ether gives 2-(β·β·β-trichloroethoxycarbonylamino)thiazol-4-yl acetic acid chloride hydrochloride.

６．５９ｆ７（収率８４．８％）。6.59f7 (yield 84.8%).

本品は融点１０９．７℃（分解点）を示し元素分析値は
Ｃ８Ｈ６Ｏ３Ｎ２Ｃｌ４Ｓ−ＨＣｌ計算値：Ｃ２４．７
３％；Ｈｌ．８ｌ％；Ｎ７．２ｌ％ 実測値：Ｃ２４．４Ｏ％；Ｈｌ．６３％；Ｎ６．９４％ （２） ７α−メトキシー７β−〔２−（β・β・β−
トリクロルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４
−イルアセトアミド〕セフアロスポラン酸ベンズヒドリ
ルエステル９９０ηを９０％ギ酸２５ｍ１に溶解し、氷
冷攪拌下亜鉛末８６０７Ｖを加え１時間反応させる。This product has a melting point of 109.7℃ (decomposition point), and the elemental analysis value is C8H6O3N2Cl4S-HCl calculated value: C24.7
3%; Hl. 8l%; N7.2l% Actual value: C24.4O%; Hl. 63%; N6.94% (2) 7α-Methoxy7β-[2-(β・β・β-
trichloroethoxycarbonylamino)thiazole-4
-Ylacetamide] Cephalosporanic acid benzhydryl ester 990η is dissolved in 25 ml of 90% formic acid, and 8607V of zinc powder is added with stirring under ice cooling and reacted for 1 hour.

反応物を飽和食塩水にあけ酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を水、５％炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和食
塩水で洗浄、硫酸マグネシウムで乾燥後酢酸エチルを留
去して７α−メトキシー７β一（２−アミノチアゾール
−４−イルアセトアミド）セフアロスポラン酸ベンズヒ
ドリルエステル４７２ηを得る。（収率６１．５％）。
本品は赤外吸収スペクトル（ＫＢｒ）で１７７０ｃ！ｎ
〜１にβ−ラクタムの吸収を示す。核磁気共鳴スペクト
ル（６０Ｍｃ．重クロロホルム中）で２．００ｐｐｍに
３位アセチル基の単線、３．３６ｐｐｍに２位メチレン
水素の四重線、３．４５ｐｐｍに７位メトキシ基の単線
、３．５６ｐｐｍにチアゾリル酢酸のメチレン水素の単
線、４．９０゜ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、５
．０８ｐｐｍに６位水素の単線、６．２８ｐｐｍにチア
ゾール環５位水素の単線、６．９３ｐｐｍにベンズヒド
リルのメチン水素の単線、７．３０ｐｐｍにベンズヒド
リルのフエニル環水素の単線共鳴線を示す。The reaction mixture was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer was washed with water, 5% aqueous sodium bicarbonate solution, and saturated brine, dried over magnesium sulfate, and the ethyl acetate was distilled off to give benzene 7α-methoxy-7β-(2-aminothiazol-4-ylacetamide)cephalosporanate. Hydryl ester 472η is obtained. (Yield 61.5%).
This product has an infrared absorption spectrum (KBr) of 1770c! n
~1 shows absorption of β-lactam. Nuclear magnetic resonance spectrum (60 Mc. in deuterium chloroform) shows a single line of the acetyl group at the 3-position at 2.00 ppm, a quartet of methylene hydrogen at the 2-position at 3.36 ppm, a single line of the methoxy group at the 7-position at 3.45 ppm, and a single line of the methoxy group at the 7-position at 3.56 ppm. Single line of methylene hydrogen of thiazolyl acetic acid, quartet of methylene hydrogen at 2-position at 4.90゜ppm, 5
．． A single line of hydrogen at position 6 of the thiazole ring is shown at 08 ppm, a single line of hydrogen at position 5 of the thiazole ring is shown at 6.28 ppm, a single line of methine hydrogen of benzhydryl is shown at 6.93 ppm, and a single line of resonance line of hydrogen of the phenyl ring of benzhydryl is shown at 7.30 ppm.

（３） トリフルオロ酢酸１．５ｍ１１アニソール１．
５ｍｊからなる革合物に氷冷攪拌下７α−メトキシー７
β−（２−アミノチアゾール−４−イルアセトアミド）
セフアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル３３５〜を
加えて３０分間攪拌する。(3) Trifluoroacetic acid 1.5ml 11 anisole 1.
7α-methoxy 7 was added to a leather compound consisting of 5mj under ice-cooling and stirring.
β-(2-aminothiazol-4-ylacetamide)
Cephalosporanic acid benzhydryl ester 335~ is added and stirred for 30 minutes.

反応物を乾燥エーテル５０ｍ１に注加して析出した白色
沈殿物をとり、エーテルで洗浄し粗製の７α−メトキシ
ー７β−（２−アミノチアゾール−４−イルアセトアミ
ド）セフアロスポラン酸・トリフルオロ酢酸塩（１８５
ｍｇ）が得られる。これを５％炭酸水素ナトリウム水溶
液に溶かしアンバーライトＸＡＤ−２（商品名）カラム
に通し水で溶出し精製して７α−メトキシー７β−（２
−アミノチアゾール−４−イルアセトアミド）セフアロ
スポラン酸ナトリウム・３水和物が得られる。１３１即
（収率５０．８％）。The reaction product was poured into 50 ml of dry ether, the precipitated white precipitate was collected, and washed with ether to obtain crude 7α-methoxy 7β-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporanic acid trifluoroacetate (185
mg) is obtained. This was dissolved in a 5% aqueous sodium bicarbonate solution, passed through an Amberlite XAD-2 (trade name) column, eluted with water, and purified.
-aminothiazol-4-ylacetamide) sodium cephalosporanate trihydrate is obtained. 131 immediately (yield 50.8%).

元素分析値 Ｃｌ６Ｈｌ７Ｏ７Ｎ４ｓ２Ｎａ・３Ｈ２０
計算値 Ｃ３７．Ｏ６％：Ｈ４．４７％、ＮｌＯ．８Ｏ
％ 実測値 Ｃ３７．３６％、Ｈ４．ｌ４％、ＮｌＯ．５Ｏ
％ 本品の核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍｃ．重水中）は
２．２６ｐｐｍに３位アセチル基の単線、３．５２ｐｐ
ｍに２位メチレン水素の四重線、３．７０ｐｐｍに７位
メトキシ基の単線、３．８０ｐｐｍにチアゾリル酢酸の
メチレン水素の単線、４・９５ｐｐｍに３位のメチレン
水素の四重線、５．３２ｐｐｍに６位水素の単線、６．
７０ｐｐｍにチアゾール環５位水素の単線共鳴線を示す
。Elemental analysis value Cl6Hl7O7N4s2Na・3H20
Calculated value C37. O6%: H4.47%, NlO. 8O
% Actual value C37.36%, H4. l4%, NlO. 5O
% The nuclear magnetic resonance spectrum of this product (100 Mc. in heavy water) has a single line of the acetyl group at the 3-position at 2.26 ppm, and a single line at 3.52 ppm.
2-position methylene hydrogen quartet at m, 7-position methoxy group single line at 3.70 ppm, thiazolyl acetic acid methylene hydrogen single line at 3.80 ppm, 3-position methylene hydrogen quartet at 4.95 ppm, 5. Single line of hydrogen at position 6 at 32 ppm, 6.
A single resonance line of hydrogen at the 5-position of the thiazole ring is shown at 70 ppm.

実施例 ２７α−メトキシー７β一（２−アミノチアゾ
ール−４−イルアセトアミド）セフアロスポラン酸トリ
フルオロ酢酸塩４３１η、１−メチル−１Ｈテトラゾー
ル−５−チオール１０８η、トリエチルベンジルアンモ
ニウムプロミド２４．６ηを、炭酸水素ナトリウム２０
８即を含む水４ｍ１に加えて溶かし、窒素気流中、６０
℃で６時間撹拌し反応させる。Example 27 α-Methoxy7β-(2-aminothiazol-4-ylacetamido)cephalosporanic acid trifluoroacetate 431η, 1-methyl-1H tetrazol-5-thiol 108η, triethylbenzylammonium bromide 24.6η, hydrogen carbonate sodium 20
Dissolve in 4 ml of water containing 60%
Stir and react at ℃ for 6 hours.

反応液を冷後そのままアンバーライトＸＡＤ−２（商品
名）カラムに通し、水で溶出し分離精製して７α−メト
キシー７β−（２−アミノチアゾール−４−イルアセト
アミド）−３（１−メチル−１Ｈ−テトラゾール−５−
イルチオメチル）−３−セフエム一４−カルボン酸ナト
リウム塩を得る。１５８η（３６．８％） −元素分析値はＣ，６Ｈ，７Ｏ，Ｎ８ＳＮａ− Ｈ２Ｏ
計算値 Ｃ３５．６８； Ｈ３．５５；Ｎ２Ｏ．８６実
測値 Ｃ３５．５６；Ｈ３．３６；Ｎｌ９．８３赤外吸
収スペクトル（ＫＢｒ錠）で１７５０−１にβ−ラクタ
ムの吸収を示し核磁気共鳴スペクトル（１００Ｍｃ）重
水中）は３．６０ｐｐｍに２位メチレン水素の四重線、
３．６５ｐｐｍに７α−メトキシ基の単線、３．７７ｐ
ｐｍにチアゾリル酢酸部のメチレン水素の単線、４．１
７ｐｐｍにテトラゾール環上メチル水素の単線、４・３
０ｐｐｍに３位メチレン水素の四重線、５．２４ｐｐｍ
に６位水素の単線、６．６７ｐｐｍにチアゾール環５位
水素の単線共鳴線を示す。After cooling, the reaction solution was directly passed through an Amberlite XAD-2 (trade name) column, eluted with water, and separated and purified to obtain 7α-methoxy7β-(2-aminothiazol-4-ylacetamide)-3(1-methyl- 1H-tetrazole-5-
ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid sodium salt is obtained. 158η (36.8%) - Elemental analysis values are C, 6H, 7O, N8SNa- H2O
Calculated value C35.68; H3.55; N2O. 86 actual value C35.56; H3.36; Nl 9.83 The infrared absorption spectrum (KBr tablet) shows absorption of β-lactam at 1750-1, and the nuclear magnetic resonance spectrum (100 Mc) in heavy water) shows 2 at 3.60 ppm. position methylene hydrogen quartet,
Single line of 7α-methoxy group at 3.65ppm, 3.77p
Single line of methylene hydrogen in thiazolyl acetic acid moiety in pm, 4.1
Single line of methyl hydrogen on the tetrazole ring at 7ppm, 4.3
3-position methylene hydrogen quartet at 0 ppm, 5.24 ppm
shows a single line of hydrogen at the 6-position, and a single-line resonance line of hydrogen at the 5-position of the thiazole ring at 6.67 ppm.

抗菌スペクトル（Ｍｃｇ／１１、寒天希釈法）実施例
３７α−メトキシー７β一（ ２ −アミノチアゾール
− ４ −イルアセトアミド）セフアロスポラン酸トリ
フルオロ酢酸塩２００〜、６−メチルピリダジン一３−
チオール１−オキシド５９〜を炭酸水素ナトリウム９５
Ｔｆ１９を含む水２ｍ１に加えて溶かし、これにトリエ
チルベンジルアンモニウムプロミド１１ｍｆ７を加え、
窒素気流中６０℃で６時間撹拌し反応させる。Antibacterial spectrum (Mcg/11, agar dilution method) Example
37α-Methoxy7β-(2-aminothiazole-4-ylacetamide)cephalosporanic acid trifluoroacetate 200~, 6-methylpyridazine-3-
Thiol 1-oxide 59 to sodium bicarbonate 95
Add and dissolve Tf19 in 2ml of water, add 11mf7 of triethylbenzylammonium bromide,
Stir and react at 60° C. for 6 hours in a nitrogen stream.

反応液を冷後アンバーライトＸＡＤ−２（商品名）カラ
ムに通し、水で溶出精製し７α−メトキシー７β−（
２ ＝アミノチアゾール−４−イルアセトアミド）−
３ −（ ６ −メチルピリダジン一３−イルチオメチ
ル）−３−セフエム一 ４ −カルボン酸１−オキシド
ナトリウム塩を得る。６２〜（収率３１．６％）。After cooling, the reaction solution was passed through an Amberlite XAD-2 (trade name) column and purified by elution with water to obtain 7α-methoxy 7β-(
2 = aminothiazol-4-ylacetamide)-
3-(6-Methylpyridazin-3-ylthiomethyl)-3-cephem-4-carboxylic acid 1-oxide sodium salt is obtained. 62~ (yield 31.6%).

元素分析値はＣｌ９Ｈｌ９Ｏ６Ｎ６ｓ３Ｎａ・ ４．５
Ｈ２０計算値 Ｃ３６．３６；Ｈ４．５８；Ｎｌ３．３
９実測値 Ｃ３６．ｌ２；Ｈ３．９６；Ｎｌ２．６４赤
外吸収スペクトル（ＫＢｒ錠）で１７６０儂−１にβ−
ラクタムの吸収を示し、核磁気共鳴スペクトル（１００
Ｍｃ、重水中）は２．６１ｐｐｍにピリジン環上メチル
水素の単線、３．６０ｐｐｍに２位メチレン水素の四重
線、３．６５ｐｐｍに７α−メトキシ水素の単線、３．
７７ｐｐｍにチアゾリル酢酸部のメチレン水素の単線、
５．２４ｐｐｍに６位水素の単線、６．６７ｐｐｍにチ
アゾール環５位水素の単線、７．５Ｌ７．８８ｐｐｍに
それぞれピリダジン環上水素の複線共鳴線を示す。Elemental analysis value is Cl9Hl9O6N6s3Na・4.5
H20 calculated value C36.36; H4.58; Nl3.3
9 Actual measurement value C36. l2; H3.96; Nl2.64 Infrared absorption spectrum (KBr tablet) shows β-
The absorption of lactam is shown, and the nuclear magnetic resonance spectrum (100
Mc, heavy water) has a single line of methyl hydrogen on the pyridine ring at 2.61 ppm, a quartet of methylene hydrogen at the 2-position at 3.60 ppm, a single line of 7α-methoxy hydrogen at 3.65 ppm, and 3.
A single line of methylene hydrogen in the thiazolyl acetic acid moiety at 77 ppm,
A single line of hydrogen at position 6 is shown at 5.24 ppm, a single line of hydrogen at position 5 of the thiazole ring is shown at 6.67 ppm, and a double resonance line of hydrogen on the pyridazine ring is shown at 7.5L and 7.88 ppm.

実施例 ４（１） ２ −（β・β・β一トリクロルエ
トキシカルボニルアミノ）− ５ −クロルチアゾール
− ４ 一イル酢酸の製法２−（β・β・β一トリクロ
ルエトキシカルボニルアミノ）チアゾール−４−イル酢
酸５Ｖをクロロホルム７ ５ｍ１に懸濁し、水冷下（２
４℃）塩素のジクロルメタン溶液（１０％Ｗ／ Ｖ）１
４．９ｍ１を滴下する。Example 4 (1) 2 -(β・β・β-Trichloroethoxycarbonylamino)- 5-Chlorthiazole- 4 Production method of monoyl acetic acid 2-(β・β・β-Trichloroethoxycarbonylamino)thiazole-4- Suspend 5V of ylacetic acid in 75ml of chloroform and cool with water (2
4℃) Chlorine in dichloromethane solution (10% W/V) 1
Drop 4.9 ml.

５分後に完全な溶液が得られる。A complete solution is obtained after 5 minutes.

そのまま１５分間攪拌したのち反応物を５％ＮａＨＣＯ
３水溶液各５０ゴで３回抽出する。合わせた抽出液を希
塩酸で酸性にし析出物を沢取、クロロホルムー酢酸エチ
ルから再結晶して無色結晶３．５ｙを得る。本品は融点
１１２．０℃を示し、元素分析値はＣ８Ｈ６Ｏ４Ｎ２Ｃ
ｌ４Ｓ計算値 Ｃ２６．ｌＯ：Ｈｌ．６４；Ｎ７．６ｌ
実測値 Ｃ２５．９６； Ｈｌ．８Ｏ； Ｎ７．２５（
２） ２−（β・β・β一トリクロルエトキシカルボニ
ルアミノ）− ５ −クロルチアゾール− ４ −イル
酢酸クロリド塩酸塩の製法２−（β・β・βトリクロル
エトキシカルボニルアミノ）−５ −クロルチアゾール
−４−イル酢酸４．２ｙをジクロルメタン１０ｍ１に懸
濁し、これに五塩化りん２．３８Ｖを加え室温で３０分
間撹拌する。After stirring for 15 minutes, the reaction mixture was diluted with 5% NaHCO.
Extract 3 times with 50 g each of 3 aqueous solutions. The combined extracts were made acidic with dilute hydrochloric acid, the precipitate was collected and recrystallized from chloroform-ethyl acetate to obtain colorless crystals 3.5y. This product has a melting point of 112.0℃, and the elemental analysis value is C8H6O4N2C.
l4S calculation value C26. lO: Hl. 64; N7.6l
Actual value C25.96; Hl. 8O; N7.25(
2) Method for producing 2-(β・β・β-trichloroethoxycarbonylamino)-5-chlorothiazole-4-ylacetic acid chloride hydrochloride 2-(β・β・β-trichloroethoxycarbonylamino)-5-chlorothiazole- 4.2y of 4-yl acetic acid was suspended in 10ml of dichloromethane, 2.38V of phosphorus pentachloride was added thereto, and the suspension was stirred at room temperature for 30 minutes.

この間原料の酸は一たん完全にとけ、ついでクロリドの
塩酸塩が析出してくる。析出物を沢取し、少量のジクロ
ルメタンで洗浄する。During this time, the raw acid is completely dissolved, and then chloride hydrochloride is precipitated. Collect a lot of precipitate and wash with a small amount of dichloromethane.

３．３８ｙ、無色粉末。3.38y, colorless powder.

融点９９．８℃、 元素分析値はＣ８Ｈ５Ｏ３Ｎ２Ｃｌ５Ｓ− ＨＣＩ計算
値 Ｃ２２．７２；Ｈｌ．４３；Ｎ６．６２実測値 Ｃ
２３．４４；Ｈｌ．６３：Ｎ６．７７：） ７α−メト
キシー７β−アミノセフアロスポラン酸ベンズヒドリル
エステル１．６３８Ｖをジクロルメタン１０ｍ１に溶解
し、氷冷下これにピリジン１．５ｍ１）ついで２−（β
・β・β一トリクロルエトキシカルボニルアミノ）−
５ −クロルチアゾール−４−イル酢酸クロリド塩酸塩
２．２２ｙを加えて１５分間撹拌し、ついで室温で３０
分間撹拌したのち反応液を氷水にあけ酢酸エチルで抽出
する。Melting point: 99.8°C, elemental analysis value: C8H5O3N2Cl5S-HCI calculated value: C22.72; Hl. 43; N6.62 actual measurement value C
23.44;Hl. 63:N6.77:) 1.638 V of 7α-methoxy 7β-aminocephalosporanic acid benzhydryl ester was dissolved in 10 ml of dichloromethane, and 1.5 ml of pyridine was added to this under ice-cooling.
・β・β-Trichloroethoxycarbonylamino)−
2.22y of 5-chlorothiazol-4-yl acetate chloride hydrochloride was added and stirred for 15 minutes, then stirred at room temperature for 30 minutes.
After stirring for a minute, the reaction solution was poured into ice water and extracted with ethyl acetate.

酢酸エチル層を０．５Ｎ塩酸、水、５％ＮａＨＣＯ３水
溶液、ついで飽和食塩水で洗浄後硫酸マグネシウムで乾
燥し酢酸エチルを留去して油状物が得られる。本品をシ
リカゲルクロマトグラフイで分離精製し７α−メトキシ
ー７β−〔２−（β・β・β一トリクロルエトキシカル
ボニルアミノ）− ５ −クロルチアゾール−４−イル
アセトアミド〕セフアロスポラン酸ベンズヒドリルエス
テルを得る。核磁気共鳴スペクトル（６０Ｍｃ）重クロ
ロホルム中）は２．００ｐｐｍに強アセチル基の単線、
３．４２ｐｐｍにメトキシ基の単線、４．８６ｐｐｍに
トリクロルエチル基のメチレン水素の単線を示す。（４
）本品１０００Ｔｎ９を９０％ギ酸２５ｍ１に溶解し、
氷冷撹拌下亜鉛末８６０〜を加え１時間反応させる。The ethyl acetate layer was washed with 0.5N hydrochloric acid, water, 5% NaHCO3 aqueous solution and then saturated brine, dried over magnesium sulfate, and ethyl acetate was distilled off to obtain an oil. This product is separated and purified by silica gel chromatography to obtain 7α-methoxy7β-[2-(β·β·β-trichloroethoxycarbonylamino)-5-chlorothiazol-4-ylacetamide]cephalosporanic acid benzhydryl ester. The nuclear magnetic resonance spectrum (60Mc in deuterium chloroform) shows a strong acetyl group single line at 2.00 ppm.
A single line of methoxy group is shown at 3.42 ppm, and a single line of methylene hydrogen of trichloroethyl group is shown at 4.86 ppm. (4
) Dissolve this product 1000Tn9 in 25ml of 90% formic acid,
While cooling with ice and stirring, add 860 ml of zinc powder and allow to react for 1 hour.

反応物を飽和食塩水にあけ酢酸エチルで抽出する。酢酸
エチル層を水洗、乾燥後酢酸エチルを留去して７α−メ
トキシー７β−（ ２ −アミノ− ５ −クロル−チ
アゾール−４−イルアセトアミド）セフアロスポラン酸
ベンズヒドリルエステルを得る。核磁気共鳴スペクトル
（６０Ｍｃ）重クロロホルム中）は２．０２ｐｐｍにア
セチル基の単線、３．４８ｐｐｍにメトキシ基の単線、
５．１８ｐｐｍに６位水素の単線を示す。（５） トリ
フルオロ酢酸１．５ｍ１）アニソール１．５ｍ１の混合
物に氷冷攪拌下７α＝メトキシー７β−（２−アミノ−
５ −クロルチアゾール−４−イルアセトアミド）セ
フアロスポラン酸ベンズヒドリルエステル３５０〜を加
えて３０分間撹拌する。The reaction mixture was poured into saturated brine and extracted with ethyl acetate. The ethyl acetate layer is washed with water, dried, and then ethyl acetate is distilled off to obtain 7α-methoxy7β-(2-amino-5-chloro-thiazol-4-ylacetamido)cephalosporanic acid benzhydryl ester. Nuclear magnetic resonance spectrum (60Mc in deuterochloroform) shows a single line of acetyl group at 2.02 ppm, a single line of methoxy group at 3.48 ppm,
A single line of hydrogen at position 6 is shown at 5.18 ppm. (5) To a mixture of 1.5 ml of trifluoroacetic acid and 1.5 ml of anisole was added 7α=methoxy7β-(2-amino-
Add 350~ of 5-chlorothiazol-4-ylacetamido)cephalosporanic acid benzhydryl ester and stir for 30 minutes.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 〔式中、Ｒ＾３はアセトキシメチルまたは複素環チオメ
チル基を、Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子を、Ｒ＾４
は保護されていてもよいアミノ基を示す〕で表わされる
７−メトキシセファロスポリン誘導体。[Claims] 1 General formula▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc.▼ [In the formula, R^3 is acetoxymethyl or a heterocyclic thiomethyl group, R^2 is a hydrogen atom or a halogen atom, R^4
represents an optionally protected amino group] A 7-methoxycephalosporin derivative represented by: