JPH09295935A - Anti-opthalimic agent - Google Patents

Abstract

PROBLEM TO BE SOLVED: To obtain an anti-opthalmic agent for eye hardly having eye irritating property, having high safety and extremely useful for treating inflammatory of eye. SOLUTION: This anti-ophthalmic agent for eye is obtained by mixing tolfenamic acid or its pharmaceutically permissible salt with a conventional preparation carrier and preparing the mixture in a form of administration unit. An eye drop, injection, etc., to eyes and their surroundings is used for local administration and eye drop is preferably used as a local administration agent. The concentration in the case of the eye drop is usually 0.01% to 1.0% (w/v), preferably 0.1% to 1.0% as a final concentration. In the case of the eye drop and injection, etc., the pH is prepares about 6.5-9.0, preferably about 7.0 to 8.5.

Description

【発明の詳細な説明】Detailed Description of the Invention

【０００１】[0001]

【発明の属する技術分野】本発明は眼炎症の治療に有効
な新規な抗眼炎症剤に関するものである。さらに詳しく
は、トルフェナム酸（化学名Ｎ−（２−メチル−３−ク
ロロフェニル）アントラニル酸）またはその薬学上許容
される塩を含有する抗眼炎症剤に関するものである。TECHNICAL FIELD The present invention relates to a novel anti-ocular inflammation agent effective for treating ocular inflammation. More specifically, it relates to an anti-ocular inflammation agent containing tolfenamic acid (chemical name N- (2-methyl-3-chlorophenyl) anthranilic acid) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

【０００２】[0002]

【従来の技術】眼炎症の患者は眼疾患患者の半数以上を
占めており、医療現場における抗眼炎症効果を有する薬
剤の役割は大きい。現在、眼炎症に用いられている薬剤
としては非ステロイド剤、ステロイド剤および抗菌剤等
があるが、ステロイド剤及び抗菌剤が主流である。2. Description of the Related Art Eye inflammation patients account for more than half of eye disease patients, and drugs having an anti-ocular inflammatory effect play a large role in medical practice. Currently, there are non-steroidal agents, steroidal agents, antibacterial agents and the like as drugs used for eye inflammation, but steroidal agents and antibacterial agents are the mainstream.

【０００３】[0003]

【発明が解決しようとする課題】ステロイド剤は眼炎症
に対して臨床的に優れた効果を発現し、臨床上不可欠な
薬剤となっているが、ステロイド性緑内障、感染性眼疾
患、ステロイド性白内障等の重篤な副作用が発現する可
能性があり、副作用に危惧しながら投薬されているのが
現状である。さらに抗菌剤は作用スペクトルが狭く細菌
性眼炎症にしか効力が期待できない。そのため、眼炎症
に有効な非ステロイド性抗眼炎症剤の開発が望まれてい
る。[Problems to be Solved by the Invention] Steroids have clinically excellent effects on ocular inflammation and are clinically indispensable agents. However, steroidal glaucoma, infectious eye diseases, steroidal cataract There is a possibility that serious side effects such as the above may occur, and the current situation is that the drug is being administered with fear of side effects. Furthermore, antibacterial agents have a narrow spectrum of action and can be expected to be effective only for bacterial eye inflammation. Therefore, development of a nonsteroidal anti-ocular inflammatory agent effective for eye inflammation has been desired.

【０００４】現在、非ステロイド性抗炎症剤は内服剤と
して数十種類の薬剤が上市されている。しかし、眼炎症
の治療剤、特に局所投与用の製剤である点眼剤の場合、
含有される薬剤は抗炎症作用に加えて水溶解性の向上、
眼局所での刺激性の軽減、および眼組織への良好な移行
性等の点眼剤に特有の必須条件にかなう性質を有するこ
とが必要であり、これらの条件を満たす眼炎症に有効な
非ステロイド系薬剤の開発は容易ではなかった。したが
って、現在、眼炎症治療用の点眼剤として上市されてい
る薬剤は、インドメタシン、ジクロフェナクおよびプラ
ノプロフェンのわずか３薬剤にすぎない。しかも、点眼
剤は内服剤に比べて一回に投薬できる用量が少なく、内
服剤として効力を有する薬剤であっても点眼投与におけ
る効果の発現は不十分であることが多い。上記の非ステ
ロイド系の３薬剤を含有する点眼剤においても、その抗
眼炎症作用はいずれもステロイド性抗炎症性点眼剤に及
ばず、より効果の高い非ステロイド性抗炎症性点眼剤の
開発が望まれている。本発明の目的は、優れた抗眼炎症
作用を有し、かつ安全性の高い新規な非ステロイド性抗
眼炎症剤を提供する事にある。Currently, several tens of non-steroidal anti-inflammatory drugs are marketed as internal medicines. However, in the case of a therapeutic agent for ocular inflammation, particularly an eye drop which is a preparation for topical administration,
The drug contained has an anti-inflammatory effect and improved water solubility,
It is necessary to have properties that meet the essential conditions peculiar to eye drops, such as reduction of irritation locally in the eye and good transferability to eye tissues, and a non-steroid effective for eye inflammation satisfying these conditions. Development of systemic drugs has not been easy. Therefore, at present, there are only three drugs which are marketed as eye drops for the treatment of ocular inflammation: indomethacin, diclofenac and pranoprofen. In addition, the eye drops can be administered at a smaller dose than the oral one at a time, and the effects of the eye drops are often insufficient even if they are effective as the internal medicine. Even in the eye drops containing the above-mentioned three non-steroidal drugs, none of their anti-ocular inflammatory effects reach that of steroidal anti-inflammatory eye drops, and the development of a highly effective non-steroidal anti-inflammatory eye drop has been developed. Is desired. An object of the present invention is to provide a novel non-steroidal anti-ocular inflammation agent having an excellent anti-ocular inflammation effect and high safety.

【０００５】[0005]

【課題を解決するための手段】本発明者らは、優れた薬
剤を見いだすために鋭意研究を続けた結果、非ステロイ
ド性消炎鎮痛剤として知られている公知の化合物である
トルフェナム酸が、眼炎症に対して優れた抗炎症作用を
発揮し、しかも局所適用のための製剤が具備すべき条件
を満たしうることを見いだし、本発明を完成するに至っ
た。即ち、本発明はトルフェナム酸を含有する抗眼炎症
剤を提供するものである。Means for Solving the Problems The inventors of the present invention have conducted extensive studies to find an excellent drug, and as a result, tolfenamic acid, a known compound known as a nonsteroidal anti-inflammatory analgesic, It has been found that it exhibits an excellent anti-inflammatory action against inflammation, and that it can satisfy the conditions that a preparation for topical application should have, and completed the present invention. That is, the present invention provides an anti-ocular inflammation agent containing tolfenamic acid.

【０００６】トルフェナム酸、化合物名Ｎ−（２−メチ
ル−３−クロロフェニル）アントラニル酸は、非ステロ
イド性の消炎鎮痛剤として知られ（東邦医学会雑誌 １
９８１、２８巻、１号、７６〜９８頁）主にカプセル剤
で経口服用されている。しかしながら、トルフェナム酸
が、眼炎症に有効であり、局所刺激作用が低く、眼組織
への移行性に優れている等の、抗眼炎症剤として有用な
薬剤となり得ることは全く知られていなかった。即ち、
トルフェナム酸は水に難溶性であるために上記の点眼剤
に必須の条件に照らして、通常ならば点眼剤には不適当
な薬剤である。しかるに、本発明者らは、後述の実施例
にも記載のごとく、例えばポリソルベート８０やポリビ
ニルピロリドンのような適切な溶解補助剤を使用し、か
つ適当な範囲にｐＨを調整することにより、トルフェナ
ム酸を含有する安定な水性点眼剤を得、その抗眼炎症剤
としての優れた特性を初めて明らかにしたのである。Tolfenamic acid and the compound name N- (2-methyl-3-chlorophenyl) anthranilic acid are known as non-steroidal anti-inflammatory and analgesic agents (Toho Medical Society Journal 1
981, 28, No. 1, pp. 76-98) It is mainly orally taken in capsules. However, it has not been known at all that tolfenamic acid can be a useful drug as an anti-ocular inflammatory agent, such as being effective for ocular inflammation, having a low local irritation effect, and being excellent in transfer to eye tissues. . That is,
Due to its poor solubility in water, tolfenamic acid is usually an unsuitable drug for eye drops in view of the above-mentioned essential conditions for eye drops. However, as described in Examples below, the present inventors used tolufenamic acid by using an appropriate solubilizing agent such as polysorbate 80 or polyvinylpyrrolidone and adjusting the pH to an appropriate range. Thus, a stable aqueous eye drop containing the same was obtained, and its excellent properties as an anti-ocular inflammation agent were clarified for the first time.

【０００７】本発明のトルフェナム酸を含有する抗眼炎
症剤は、局所投与又は全身投与のための剤形をとりう
る。局所投与用製剤である場合、眼炎症に対して強い効
力を有し、かつ眼刺激性の少ない有用性の高い抗眼炎症
剤であり、一方、全身投与用製剤である場合、胃障害等
の副作用の少ない優れた抗眼炎症剤である。本発明の抗
眼炎症剤に用いるトルフェナム酸は、例えば、特公昭４
８−４２０５３に記載の方法を参照して製することがで
き、また市販のものを利用することもできる（Ｓｉｇｍ
ａ社）。The anti-ocular inflammatory agent containing tolfenamic acid of the present invention can be in a dosage form for local administration or systemic administration. When it is a preparation for local administration, it is a highly useful anti-ocular inflammation agent that has strong efficacy against ocular inflammation and has little eye irritation. It is an excellent anti-ocular inflammation drug with few side effects. The tolfenamic acid used in the anti-ocular inflammation agent of the present invention is, for example, Japanese Patent Publication No.
It can be produced by referring to the method described in 8-42053, or a commercially available product can be used (Sigma.
Company a).

【０００８】本発明の抗眼炎症剤に用いることができる
トルフェナム酸の塩類は、製剤的に許容される塩であれ
ば特に制限はなく、例えば、ナトリウム、カリウム、カ
ルシウム、マグネシウム、アルミニウム、アンモニウ
ム、ジエチルアミン、モノエタノームアミンやトリエタ
ノールアミン等がある。またトルフェナム酸の水和物も
本発明に包含される。The salt of tolfenamic acid which can be used in the anti-ocular inflammation agent of the present invention is not particularly limited as long as it is a pharmaceutically acceptable salt. For example, sodium, potassium, calcium, magnesium, aluminum, ammonium, Examples include diethylamine, monoethanome amine and triethanolamine. Further, a hydrate of tolfenamic acid is also included in the present invention.

【０００９】[0009]

【発明の実施の形態】本発明の抗眼炎症剤は、トルフェ
ナム酸またはその薬学上許容される塩を慣用の製剤担体
と混合し、適当な投与単位形態に調製することにより製
造する事ができる。この投与単位形態としては通常の各
種形態を任意に選択できる。例えば局所投与には点眼
剤、眼軟膏剤、眼及びその周辺組織への注射剤、点鼻
剤、点耳剤等を、また全身投与には、錠剤、顆粒剤、注
射剤、液剤、散剤、カプセル剤等を例示できる。特に本
発明の抗眼炎症剤は点眼剤の形態として用いるのが好ま
しい。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION The anti-ocular inflammation agent of the present invention can be produced by mixing tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof with a conventional pharmaceutical carrier and preparing an appropriate dosage unit form. . As the dosage unit form, various ordinary forms can be arbitrarily selected. For example, for topical administration, eye drops, eye ointment, injections to the eye and its surrounding tissues, nasal drops, ear drops, etc., and for systemic administration, tablets, granules, injections, solutions, powders, Examples thereof include capsules. Particularly, the anti-ocular inflammation agent of the present invention is preferably used in the form of eye drops.

【００１０】本発明で用いられるトルフェナム酸の点眼
剤の場合の濃度は、最終濃度として、通常 ０.０１％
（ｗ／ｖ）から１.０％、好ましくは０.１％〜１.０
％、より好ましくは０.３％〜１.０％である。本発明の
製剤を眼軟膏剤として用いる場合の濃度は、最終濃度と
して、通常０.０１〜１０.０％、好ましくは０.１％〜
５.０％、より好ましくは０.１〜３.５％である。ま
た、眼及びその周辺組織への注射剤の場合の投与量は１
〜３０ｍｇである。さらに点鼻剤の場合の濃度は０.１
〜１.０％、点耳剤の場合の濃度は０.１〜１.０％が好
ましい。全身投与用の製剤の場合には、経口投与の場
合、消炎・鎮痛剤として確立されている用量範囲であっ
てよく、通常、１〜３００ｍｇの範囲である。また非経
口投与用の製剤の場合、通常１〜３０ｍｇの範囲であ
る。The concentration of tolfenamic acid used in the present invention in the case of eye drops is usually 0.01% as the final concentration.
(W / v) to 1.0%, preferably 0.1% to 1.0
%, More preferably 0.3% to 1.0%. When the formulation of the present invention is used as an eye ointment, the final concentration is usually 0.01 to 10.0%, preferably 0.1% to.
It is 5.0%, more preferably 0.1 to 3.5%. In addition, the dose for injections into the eye and surrounding tissues is 1
~ 30 mg. Furthermore, the concentration for nasal drops is 0.1
It is preferable that the concentration in the case of ear drops is 0.1 to 1.0%. In the case of a formulation for systemic administration, in the case of oral administration, it may be in a dose range established as an anti-inflammatory / analgesic agent, and usually in the range of 1 to 300 mg. In the case of a preparation for parenteral administration, it is usually in the range of 1 to 30 mg.

【００１１】本発明の抗炎症剤は、トルフェナム酸また
はその塩と、当該技術分野で使用される適当な液体又は
固体状の担体とを用い、当業者既知の方法で製造するこ
とができる。製剤化に際しては、本発明の目的に反しな
い限り、さらに保存剤、緩衝剤、増粘剤、溶解補助剤、
キレート剤、安定化剤、ｐＨ調整剤、等張化剤のような
製剤の分野で通常用いられる各種添加剤を添加してもよ
い。The anti-inflammatory agent of the present invention can be produced by a method known to those skilled in the art, using tolfenamic acid or its salt and a suitable liquid or solid carrier used in the art. In the formulation, as long as it is not against the object of the present invention, a preservative, a buffer, a thickener, a solubilizing agent,
Various additives usually used in the field of formulation such as a chelating agent, a stabilizer, a pH adjusting agent and an isotonicity agent may be added.

【００１２】本発明の抗眼炎症剤が点眼剤、眼及びその
周辺組織への注射剤、点鼻剤、点耳剤である場合、その
ｐＨは眼科的に許容される範囲であればよいが、水に難
溶性のトルフェナム酸を安定に含有する水性点眼剤を得
るには、既知の方法でｐＨ約６.５〜９.０、好ましくは
約７.０〜８.５の範囲に調整すると良い。また、本発明
の点眼剤、眼及びその周辺組織への注射剤、点鼻剤、点
耳剤の滲透圧は、公知の方法によって０.５〜５圧比、
好ましくは約０.８〜２圧比に調整するのがよい。本発
明の点眼剤、眼及びその周辺組織への注射剤、点鼻剤、
点耳剤に含有させ得る保存剤として、クロロブタノー
ル、デヒドロ酢酸ナトリウム、塩化ベンザルコニウム、
塩化セチルピリジニウム、フェネチルアルコール、パラ
オキシ安息香酸エステル類、塩化ベンゼトニウム等があ
げられる。緩衝剤としては、ホウ酸緩衝剤、リン酸塩緩
衝剤、炭酸塩緩衝剤、酢酸塩緩衝剤、クエン酸緩衝剤な
どがあげられる。増粘剤としては、メチルセルロース、
ヒドロキシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロ
ース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニ
ルアルコール、カルボキシメチルセルロース、コンドロ
イチン硫酸およびそれらの塩があげられる。溶解補助剤
も既知のものから適宜選択することができるが、水に難
溶性のトルフェナム酸を安定に溶解させるために用いる
ことが溶解補助剤として、ポリビニルピロリドン、ポリ
オキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリエチレングリコー
ル、ポリソルベート８０、ポリオキシエチレンモノステ
アレート等が挙げられる。特に、本発明の点眼剤には安
全性が高く眼刺激性の低いポリソルベート８０、ポリビ
ニルピロリドンが好ましい。キレート剤としては、エデ
ト酸ナトリウム、クエン酸などがあげられる。安定化剤
としては、エデト酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウム
等があげられる。ｐＨ調整剤としては、水酸化ナトリウ
ム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム塩酸、クエン酸、
リン酸、酢酸などがあげられる。等張化剤としては、ソ
ルビトール、マンニトール、グルコース等の糖類、塩化
ナトリウム、塩化カリウム、グリセリン、多価アルコー
ル等があげられる。無痛化剤として、塩化ベンザルニウ
ム、塩酸プロカイン等があげられる。When the anti-ocular inflammation agent of the present invention is an eye drop, an injection for the eye and surrounding tissues, a nasal drop, and an ear drop, its pH may be within an ophthalmically acceptable range. In order to obtain an aqueous eye drop that stably contains poorly water-soluble tolfenamic acid, the pH is adjusted to a range of about 6.5 to 9.0, preferably about 7.0 to 8.5 by a known method. good. The osmotic pressure of the eye drop of the present invention, the injection to the eye and its surrounding tissues, the nasal drop, and the ear drop can be adjusted to 0.5 to 5 by a known method.
It is preferable to adjust the pressure ratio to about 0.8 to 2. Eye drops of the present invention, injections to the eye and its surrounding tissues, nasal drops,
As a preservative that may be contained in the ear drops, chlorobutanol, sodium dehydroacetate, benzalkonium chloride,
Examples thereof include cetylpyridinium chloride, phenethyl alcohol, paraoxybenzoic acid esters, benzethonium chloride and the like. Examples of the buffer include borate buffer, phosphate buffer, carbonate buffer, acetate buffer, citrate buffer and the like. As the thickener, methyl cellulose,
Examples thereof include hydroxyethyl cellulose, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, polyvinyl alcohol, carboxymethyl cellulose, chondroitin sulfate and salts thereof. A solubilizing agent can also be appropriately selected from known ones, but as a solubilizing agent that is used to stably dissolve poorly soluble tolfenamic acid in water, polyvinylpyrrolidone, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polyethylene glycol , Polysorbate 80, polyoxyethylene monostearate and the like. In particular, polysorbate 80 and polyvinylpyrrolidone, which are highly safe and have low eye irritation, are preferred for the eye drop of the present invention. Examples of the chelating agent include sodium edetate, citric acid and the like. Examples of the stabilizer include sodium edetate, sodium bisulfite and the like. As the pH adjuster, sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium carbonate hydrochloric acid, citric acid,
Examples thereof include phosphoric acid and acetic acid. Examples of the tonicity agent include saccharides such as sorbitol, mannitol and glucose, sodium chloride, potassium chloride, glycerin, polyhydric alcohol and the like. Examples of soothing agents include benzalnium chloride and procaine hydrochloride.

【００１３】本発明の抗眼炎症剤が眼軟膏剤である場
合、慣用の基剤を使用でき、具体的には、眼科用白色ワ
セリン、プロペト、プラスチベース等を例示できる。添
加剤としては、流動パラフィン等を使用する。さらに、
必要に応じて上記の保存剤、安定化剤等から選択される
任意の添加剤を加えることができる。本発明の抗眼炎症
剤が全身投与用製剤である場合、カプセル剤、錠剤、注
射剤等に、無毒の製剤担体を用いて常法通り製剤化する
ことができる。When the anti-ocular inflammation agent of the present invention is an ophthalmic ointment, a conventional base can be used, and specific examples thereof include ophthalmic white petrolatum, propet, plastibase and the like. Liquid paraffin or the like is used as an additive. further,
If desired, any additive selected from the above-mentioned preservatives, stabilizers and the like can be added. When the anti-ocular inflammation agent of the present invention is a preparation for systemic administration, it can be prepared into capsules, tablets, injections and the like by a conventional method using a non-toxic preparation carrier.

【００１４】本発明の点眼剤の用法・用量は、患者の症
状、年齢等により変動するが、通常、１日１〜６回、１
回１〜２滴が点眼される。眼軟膏剤の場合には、通常１
日１〜２回、結膜嚢内に適量を塗布して使用される。点
耳剤の場合には、１日１〜６回、１回につき１〜２滴を
点耳し、点鼻剤の場合には、１日１〜６回、１回につき
１〜２回噴霧、または１〜２滴点鼻する。眼およびその
周辺組織への注射剤の場合には、１日１〜数回にわけて
投与する。全身投与の場合には、通常、１回あるいは数
回にわけて投与される。以下、実施例を挙げて本発明を
説明するが、本発明はこれに限定されるものではない。The dosage and administration of the eye drop of the present invention varies depending on the patient's symptoms, age, etc., but is usually 1 to 6 times daily.
One to two drops are instilled. For eye ointments, usually 1
It is used by applying an appropriate amount to the conjunctival sac once or twice a day. For ear drops, instill 1 to 6 times a day, 1 to 2 drops at a time, and for nasal drops, spray 1 to 6 times a day, 1 to 2 times at a time , Or 1-2 drops. In the case of an injection for the eye and its surrounding tissues, the administration is divided into 1 to several times a day. In the case of systemic administration, it is usually administered once or several times. Hereinafter, the present invention will be described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.

【００１５】[0015]

【実施例】実施例１ 点眼剤 １００ｍｌ中 トルフェナム酸 ３００ｍｇ モノエタノールアミン １ｍｌ ポリビニルピロリドン ５０００ｍｇ 塩化ベンザルコニウム １０ｍｇ ０.３Ｎ塩酸水溶液 適 量滅菌精製水 適 量 全 量 １００ｍｌ 滅菌精製水６０ｍｌにモノエタノールアミン、ポリビニ
ルピロリドンおよび塩化ベンザルコニウムを加えて溶解
した後、トルフェナム酸を加え、希塩酸を適量加えるこ
とにより溶解させる。最後に滅菌精製水を加えて全量を
１００ｍｌとする。このように無菌製剤を調製して点眼
剤とする。ｐＨ８.５、浸透圧比１.０。 Example 1 Tolufenamic acid 300 mg Monoethanolamine 1 ml Polyvinylpyrrolidone 5000 mg Benzalkonium chloride 10 mg 0.3 N hydrochloric acid aqueous solution Appropriate amount sterile purified water Appropriate amount 100 ml Sterilized purified water 60 ml monoethanolamine After polyvinylpyrrolidone and benzalkonium chloride are added and dissolved, tolfenamic acid is added and diluted hydrochloric acid is added in an appropriate amount to dissolve. Finally, sterilized purified water is added to bring the total volume to 100 ml. Thus, a sterile preparation is prepared and used as an eye drop. pH 8.5, osmotic pressure ratio 1.0.

【００１６】実施例２ 点眼剤 １００ｍｌ中 トルフェナム酸 ５００ｍｇ ホウ酸 １５００ｍｇ ホウ砂 ２５００ｍｇ ポリソルベート８０ ２０００ｍｇ ０.３Ｎ塩酸水溶液 適 量滅菌精製水 適 量 全 量 １００ｍｌ 上記の成分を用いて公知の方法により無菌製剤を調製
し、点眼剤とする。ｐＨ８.１、浸透圧比１.５。 Example 2 In 100 ml of ophthalmic solution Tolfenamic acid 500 mg Boric acid 1500 mg Borax 2500 mg Polysorbate 80 2000 mg 0.3N aqueous hydrochloric acid solution Appropriate amount of sterilized purified water Appropriate amount of total amount 100 ml A sterile preparation was prepared by the known method using the above components. Prepare and use as an eye drop. pH 8.1, osmotic pressure ratio 1.5.

【００１７】実施例３ 眼軟膏剤 １００ｇ中 トルフェナム酸 ３.５ｇ 流動パラフィン ５.０ｇ眼科用白色ワセリン 適 量 全 量 １００.０ｇ 上記の成分を用いて公知の方法により無菌製剤を調製
し、眼軟膏剤とする。 Example 3 Eye ointment 100 g Tolfenamic acid 3.5 g Liquid paraffin 5.0 g Ophthalmic white petrolatum Appropriate amount Total 100.0 g An aseptic preparation was prepared by a known method using the above components, and an eye ointment was prepared. Use as an agent.

【００１８】実施例４ 点鼻剤 １００ｍｌ中 トルフェナム酸 ３００ｍｇ ホウ酸 １５００ｍｇ ホウ砂 ２５００ｍｇ グリセリン ５００ｍｇ ポリソルベート８０ ５００ｍｇ ０.３Ｎ塩酸水溶液 適 量滅菌精製水 適 量 全 量 １００ｍｌ 上記の成分を用いて公知の方法により無菌製剤を調製
し、点鼻剤とする。ｐＨ８.１、浸透圧比１.６。 Example 4 Nasal drops In 100 ml of tolfenamic acid 300 mg Boric acid 1500 mg Borax 2500 mg Glycerin 500 mg Polysorbate 80 500 mg 0.3N hydrochloric acid aqueous solution Appropriate amount of sterilized purified water Appropriate amount of total amount 100 ml According to a known method using the above components. Prepare a sterile preparation and use it as a nasal drop. pH 8.1, osmotic pressure ratio 1.6.

【００１９】試験例１：前房穿刺惹起ブドウ膜炎に対す
る効果 家兎を用いて本発明の点眼剤の抗炎症作用を検討した。
実施例１に示される処方に従ってトルフェナム酸の濃度
の異なる０、０.０１、０.１、０.３および１.０％点眼
剤を調製した。日本白色雄性家兎の両眼に試験薬物を１
回５０μｌずつ、計１回点眼投与した。１時間後に、試
験薬物家兎の両眼から前房穿刺により房水を採取（一次
房水）して前眼部ブドウ膜炎を惹起した。炎症惹起３０
分後に再度房水を採取（二次房水）し、一次房水との蛋
白濃度の差を求めて炎症の指標とした。点眼投与した試
験薬物中トルフェナム酸の濃度と、二次房水蛋白濃度抑
制率との関係を表１に示した。 Test Example 1 : Effect on anterior chamber puncture-induced uveitis The anti-inflammatory effect of the eye drop of the present invention was examined using rabbits.
According to the formulation shown in Example 1, 0, 0.01, 0.1, 0.3 and 1.0% eye drops having different concentrations of tolfenamic acid were prepared. 1 test drug on both eyes of Japanese white male rabbit
50 μl each was administered once in total. One hour later, aqueous humor was collected from both eyes of the test drug rabbit by anterior chamber puncture (primary aqueous humor) to cause anterior segment uveitis. Inflammation 30
After a minute, the aqueous humor was collected again (secondary aqueous humor), and the difference in protein concentration from the primary aqueous humor was determined and used as an index of inflammation. Table 1 shows the relationship between the concentration of tolfenamic acid in the test drug administered by eye drop and the secondary aqueous humor protein concentration suppression rate.

【００２０】[0020]

【表１】 表１に示すように前房穿刺により血液房水柵の破綻した
結果、漏出する蛋白濃度をトルフェナム酸点眼剤は０．
０１％濃度以上で有意にかつ用量依存的に減少させた。[Table 1] As shown in Table 1, as a result of breakage of the aqueous humor barrier due to anterior chamber puncture, the concentration of protein leaked out was 0.1% for tolfenamic acid eye drops.
There was a significant and dose-dependent decrease at concentrations above 01%.

【００２１】試験例２：カラゲニン惹起結膜炎モデルに
対する効果 ラットを用いて本発明の点眼剤の抗炎症作用を検討し
た。実施例１に示される処方に従ってトルフェナム酸の
濃度の異なる０、０.０１、０.１および１.０％点眼剤
を調製した。Ｗistar系雄性７週令ラットの両眼に試験
薬物を１回１０μｌずつ、１時間間隔で計５回点眼投与
した。初回投与から１時間後に、ラットの両上眼瞼結膜
下に０.５％カラゲニンを３０μｌずつ注入して結膜炎
を惹起した。炎症惹起４時間後に浮腫を摘出し、その重
量を炎症の指標とした。陽性対照には、フルオロメトロ
ンを主成分とするステロイド点眼剤である市販の点眼剤
を用いた。点眼投与した試験薬物中トルフェナム酸の濃
度と、浮腫抑制率との関係を表２に示した。 Test Example 2 : Effect on carrageenin-induced conjunctivitis model The anti-inflammatory effect of the eye drop of the present invention was examined using rats. According to the formulation shown in Example 1, 0, 0.01, 0.1 and 1.0% eye drops having different concentrations of tolfenamic acid were prepared. The test drug was administered to both eyes of Wistar male 7-week-old rats by instillation of 10 μl each once for 5 times in total at 1 hour intervals. One hour after the first administration, 30 μl of 0.5% carrageenin was injected under the conjunctiva of both upper eyelids of rats to induce conjunctivitis. Edema was removed 4 hours after the induction of inflammation, and the weight was used as an index of inflammation. A commercially available eye drop, which is a steroid eye drop containing fluorometholone as a main component, was used as a positive control. Table 2 shows the relationship between the concentration of tolfenamic acid in the test drug administered by eye drop and the edema inhibition rate.

【００２２】[0022]

【表２】 表２に示すようにカラゲニン惹起結膜炎に対してトルフ
ェナム酸点眼剤は０.０１％濃度以上で用量依存的かつ
有意に浮腫形成を抑制した。また、１.０％では市販の
ステロイド点眼剤（市販点眼剤Ａ）を上回る抑制効果を
発現した。[Table 2] As shown in Table 2, with respect to carrageenin-induced conjunctivitis, tolfenamic acid eye drops dose-dependently and significantly suppressed edema formation at a concentration of 0.01% or more. Further, at 1.0%, the inhibitory effect exceeding that of a commercially available steroid eye drop (commercially available eye drop A) was exhibited.

【００２３】試験例３：瞬目反応による眼刺激性試験 ウサギを用いて眼刺激性を検討した。実施例１に記載の
０.３％トルフェナム酸点眼剤を被験薬物とし、市販の
ジクロフェナクを主成分とする非ステロイド性抗炎症点
眼剤（市販点眼剤Ｂ）を対照薬物として比較試験を行っ
た。方法は眼刺激性試験に繁用されているドレイズ法よ
りも鋭敏に眼刺激性が検出できる瞬目反応法（田中ら，
あたらしい眼科、２，１１２７（１９８５））によっ
て、日本白色家兎の片眼に被験薬物を他眼に対照薬物を
点眼投与し，投与後２分間の瞬目回数を数えた。試験例
３の結果を表３に示した。 Test Example 3 : Eye irritation test by blink reaction Eye irritation was examined using rabbits. A comparative test was conducted using the 0.3% tolfenamic acid eye drops described in Example 1 as a test drug and a commercially available non-steroidal anti-inflammatory eye drop containing diclofenac as a main component (commercially available eye drop B). The method is a blink reaction method that can detect eye irritation more sensitively than the Draize method that is commonly used for eye irritation tests (Tanaka et al.,
New ophthalmology, 2,1127 (1985)), a test drug was instilled into one eye of a Japanese white rabbit and a control drug into the other eye, and the number of blinks for 2 minutes after the administration was counted. The results of Test Example 3 are shown in Table 3.

【００２４】[0024]

【表３】 表３に示すようにトルフェナム酸点眼剤はヒトではほと
んど刺激性を感じない市販非ステロイド性点眼剤Ｂと同
様の眼刺激性を示した。[Table 3] As shown in Table 3, tolfenamic acid eye drops showed the same eye irritation as commercially available non-steroidal eye drops B, which is hardly irritating to humans.

【００２５】[0025]

【発明の効果】本発明の抗眼炎症剤は眼炎症に対して優
れた効果を発現し，ステロイド点眼剤に匹敵する効果が
あり、眼刺激性が少なく、極めて安全性の高い薬剤であ
るため、眼炎症の治療に極めて有用である。EFFECTS OF THE INVENTION The anti-ocular inflammation agent of the present invention exhibits excellent effects on ocular inflammation, has an effect comparable to that of steroid eye drops, has little eye irritation, and is extremely safe. It is extremely useful for treating eye inflammation.

Claims (3)

【特許請求の範囲】[Claims] 【請求項１】 トルフェナム酸またはその薬学上許容さ
れる塩を含有する抗眼炎症剤。1. An anti-ocular inflammation agent containing tolfenamic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof. 【請求項２】 投与剤型が局所投与剤である請求項１記
載の抗眼炎症剤。2. The anti-ocular inflammation agent according to claim 1, wherein the dosage form is a topical preparation. 【請求項３】 投与剤型が点眼剤である請求項２記載の
抗眼炎症剤。3. The anti-ocular inflammation agent according to claim 2, wherein the dosage form is an eye drop.