JPS5924971B2 - 新規なアミン類の製造方法 - Google Patents

新規なアミン類の製造方法

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JPS5924971B2
JPS5924971B2 JP48037950A JP3795073A JPS5924971B2 JP S5924971 B2 JPS5924971 B2 JP S5924971B2 JP 48037950 A JP48037950 A JP 48037950A JP 3795073 A JP3795073 A JP 3795073A JP S5924971 B2 JPS5924971 B2 JP S5924971B2
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lower alkyl
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オ−ケ インゲマ− カ−ルソン ステイグ
エク ラルス
ロ−ゲル サムエルソン ベニユイ
エリク シヨストランド スヴエン
クリステル ストランドルンド ゲルト
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は式１ （式中Ｒ１は低級アルキルであり、Ｒ２は低級アルコキ
シ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキルまたは
低級アルコキシカルボニルアシノ低級アルキルでありそ
してＲ３はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニル、
低級アルコキシメチルまたは低級アルコキシである）で
表わされる新規アミン類およびその塩の製造方法に関す
る。
本明細書において「低級残基」という語は、７個までの
炭素原子好ましくは４個までの炭素原子を有するものと
して理解されるものとする。
低級アルキルＲ１は７個までのＣ原子を有するのがふさ
わしくまた４個までのＣ原子を有するのが好ましく、そ
して直鎖であるかまたはふさわしくは分枝、特にα−Ｃ
原子にて分枝しており、例えばＳｅｃ−ブチルあるいは
ふさわしくはＴｅｒｔ−ブチルあるいは好ましくはイソ
プロピルがあげられる。低級アルコキシ低級アルキルＲ
２はその低級アルコキシ部分の低級アルキル部分に実質
的に７個までの炭素原子、好ましくは４個までのＣ原子
を有し、例えばイソ一またはｎ−プロピル、任意の位置
で結合した直鎖または有枝ブチル、ペンチルまたはヘプ
チルなど特にエチルそして好ましくはメチルなどの低級
アルキル部分を有する。
Ｒ２基の低級アルコキシ部分を担持する低級アルキル部
分は実質的に７個までのＣ原子、好ましくは４個までの
Ｃ原子を有し、例えば有枝または好ましくは直鎖の低級
アルキレンであつて好ましくはそのアルキレン鎖に少な
くとも２個のＣ原子、特にそのアルキレン鎖に２〜４個
のＣ原子を有し、例えばエチレン一１，２、ブチレン−
１，４または好ましくはプロピレン−１，３などである
。
低級アルコキシ低級アルキルの例としては、メトキシメ
チル、２−メトキシエチル、２−エトキシエチル、３−
エトキシ−ｎ−プロピル、４−メトキシ−ｎ−ブチルそ
して特に３−メトキシ−ｎ−プロピルなどが挙げられる
。低級アルキルチオ低級アルキルＲ２はその低級アルキ
ルチオ部分の低級アルキル部分および該低級アルキルチ
オ部分を担持する低級アルキル部分に、低級アルコキシ
低級アルキルＲ２について記載したものと同様の相当す
る意味を特に有し、例えばメチルチオメチル、２−メチ
ルチオエチル、２−エチルチオエチル、３−エチルチオ
−ｎ−プロピル、４−メチルチオ−ｎ−ブチルおよび好
ましくは３−メチルチオ−ｎ−プロピルなどである。
低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキルＲ２はそ
の低級アルコキシ部分の低級アルキル部分に、低級アル
コキシ低級アルキルＲ２の低級アルキル部分について記
載した意味を特に有し、そして低級アルコキシカルボニ
ルアミノ部分を担持する低級アルキル部分に、低級アル
コキシ低級アルキルＲ２の低級アルコキシを担持する低
級アルキル部分について記載したものと同様の相当する
意味を有するのが好ましく、例えばメトキシカルボニル
アミノメチル、エトキシカルボニルアミノメチル、４−
メトキシカルボニルアミノ−ｎ−ブチル、２−エトキシ
カルボニルアミノエチル、３−エトキシカルボニルアミ
ノ−ｎ−プロピルそして好ましくは２−メトキシカルボ
ニルアミノエチルおよび３−メトキシカルボニルアミノ
−ｎ−プロピルなどである。ハロゲンＲ３は例えばフル
オロ、ブロモおよび好ましくはクロロである。
低級アルキルＲ３はふさわしくは７個までのＣ原子、好
ましくは４個までのＣ原子を有し、例えばイソ一および
ｎ−プロピル、直鎖または有枝鎖の、任意の位置で結合
したブチル、ペンチル、ヘキシルおよびヘプチル、ふさ
わしくはエチルそして好ましくはメチルである。
低級アルケニルＲ３は例えば７個までのＣ原子好ましく
は４個までのＣ原子を有し、例えばビニル、２−メチル
ビニル、メタリルそして好ましくはアリルである。
低級アルコキシメチルＲ３はその低級アルコキシ部分の
低級アルキル部分に、実質的に７個までのＣ原子、好ま
しくは４個までのＣ原子を例えばエチル、イソ一または
ｎ−プロピル、そして特にメチルなどとして有しており
、例えばエトキシメチルおよび好ましくはメトキシメチ
ルなどである。
低級アルコキシＲ３は実質的に７個までのＣ原子、好ま
しくは４個までのＣ原子を有し、例えばエトキシ、イソ
一またはｎ−プロポキシそして好ましくはメトキシなど
である。本発明の新規化合物は価値ある薬理学的性質を
有する。
すなわちそれらは心臓のβ一受容体を遮断するが、この
ことは麻酔猫にｄ／ｌ−イソプロテレノール硫酸塩を０
．５μｇ／Ｋ９静注後生じる頻脈の拮抗を０．００２〜
２η／１＜９の静注投与量において測定することにより
示される。またそれらは血管のβ一受容体を遮断するが
、このことは麻酔猫に硫酸ｄ／ｌ−イソプロテレノール
を０．５μｇ／Ｋ９静注後生じる血管拡張の拮抗を３ワ
／Ｋｇ以上の静注投与量で測定することにより示される
。またそれらは心臓のβ一受容体を遮断するが、このこ
とはモルモツト摘出心臓に試験管内で０．００５μｇ／
ＭｌＯｄ／ｌ−イソプロテレノール硫酸塩を添加後生じ
る頻脈の拮抗を０．０２〜２〜／ｄの濃度で辿淀するこ
とにより示される。本発明の新規な化合物は例えば不整
脈および狭心症を処理する際などにアドレナリン作動性
β−受容体刺激剤の心臓に選択的な拮抗剤として使用で
きる。
更にそれらは他の有用な化合物特に医薬活性化合物の製
造における価値ある中間体として用いることもできる。
すぐれた作用をもつアミン類は式１ａ （式中Ｒｌａは１〜４個のＣ原子を有する低級アルキル
であり、Ｒ２ａは８個までのＣ原子を有する低級アルコ
キシ低級アルキルであり、そしてＲ３ａはハロゲン、１
〜４個のＣ原子を有する低級アルキル、２〜４個のＣ原
子を有する低級アルケニル、５個までのＣ原子を有する
低級アルコキシメチル、１〜４個のＣ原子を有する低級
アルコキシまたは３または４個のＣ原子を有する低級ア
ルケニルオキシである）で表わされる。
式１ａで表わされる化合物の中でも、Ｒｌａが第３級ブ
チルまたはイソプロピルであり、Ｒ２ａが２−メトキシ
エチルまたは３−メトキシ−ｎ−プロピルであり、そし
てＲ３ａがクロロ、ブロモ、メチル、アリル、メトキシ
メチル、メトキシまたはアリルオキシであるような化合
物が特に有利である。
好ましくは式１ａにおいてＲｌａが第３級ブチルまたは
イソプロピルであり、Ｒ２ａが２−メトキシエチルまた
は３−メトキシ−ｎ−プロピルでありそしてＲ３ａがク
ロロ、ブロモ、メチル、アリル、メトキシメチル、メト
キシまたはアリルオキシである化合物が挙げられる。同
じくすぐれたアミン類は式１ｂ （式中Ｒｌｂは１〜４個のＣ原子を有する低級アルキル
であり、Ｒ２ｂは８個までのＣ原子を有する低級アルキ
ルチオ低級アルキルであり、そしてＲ３ｂはハロゲン、
１〜４個のＣ原子を有する低級アルキル、２〜４個のＣ
原子を有する低級アルケニル、５個までのＣ原子を有す
る低級アルコキシメチル、１〜４個のＣ原子を有する低
級アルコキシ、３または４個のＣ原子を有する低級アル
ケニルオキシである）で表わされる。
式１ｂで表わされる化合物の中でもＲｌｂが第３級ブチ
ルまたはイソプロピルであり、Ｒ２ｂがメチルチオメチ
ル、２−メチルチオ−エチル、３−メチルチオ−ｎ−プ
ロピル、または４−メチルチオーｎ−ブチルであり、そ
してＲ３ｂがクロロ、ブロモ、メチル、アリル、メトキ
シメチル、メトキシまたはアリルオキシであるような化
合物が特に有利である。
好ましくは式１ｂにおいてＲｌｂが第３級ブチルまたは
イソプロピルであり、Ｒ２ｂが２−メチルチオエチルま
たは３−メチルチオ−ｎ−プロピルでありそしてＲ３ｂ
がクロロ、ブロモ、メチル、アリル、メトキシメチル、
メトキシまたはアリルオキシである化合物が挙げられる
。
同じくすぐれたアミン類は式１ｃ （式中ＲｌＣは１〜４個のＣ原子を有する低級アルキル
であり、Ｒ２Ｃは９個までのＣ原子を有する低級アルコ
キシカルボニルアミノ低級アルキルであり、そしてＲ３
Ｃはハロゲン１〜４個のＣ原子を有する低級アルキル、
２〜４個のＣ原子を有する低級アルケニル、５個までの
Ｃ原子を有する低級アルコキシメチル、１〜４個のＣ原
子を有する低級アルコキシ、または３または４個のＣ原
子を有する低級アルケニルオキシである）で表わされる
。
式１ｃで表わされる化合物の中でもＲｌＣが第３級ブチ
ルまたはイソプロピルであり、Ｒ２Ｃがメトキシカルボ
ニルアミノメチル、２−メトキシカルボニルアミノエチ
ル、３−メトキシカルボニルアミノ−ｎ−プロピルまた
は４−メトキシカルボニルアミノ−ｎ−ブチルであり、
そしてＲ３Ｃがクロロ、ブロモ、メチル、アリル、メト
キシメチル、メトキシまたはアリルオキシであるような
化合物である。
好ましくは式１ｃにおいてＲｌＣが第３級ブチルまたは
イソプロピルであり、Ｒ２Ｃが２−メトキシカルボニル
アミノエチルまたは３−メトキシカルボニルアミノ−ｎ
−プロピルでありそしてＲ３Ｃがクロロ、ブロモ、メチ
ル、アリル、メトキシメチル、メトキシまたはアリルオ
キシである化合物が挙げられる。
次の化合物が特記される。
１） １−〔２−ブロモ−４−（２−メトキシエチル）
−フエノキシ〕−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノ−プロパン、２）１−〔２−クロロ−４−（２−メ
トキシエチル）−フエノキシ〕−２−ヒドロキシ−３−
イソプロピルアミノ−プロパン、３） １−〔２−クロ
ロ−４−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕−２−
ヒドロキシ−３一第３級ブチルアミノ−プロパン、４）
１−〔２−メトキシメチル−４−（２−メトキシエチル
）−フエノキシ〕−２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
アミノ−プロパン、５）１−〔２−ブロモ−４−（２−
メトキシカルボニルアミノエチル）−フエノキシ〕−２
−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノープ畦ぐン、６
）１−〔２−アリル−４−（３−メトキシ−ｎ−プロピ
ル）−フエノキシ〕−２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノ−プロパン、７）１−〔２−クロロ−４−（３
−メトキシ−ｎ−プロピル）−フエノキシ〕−２−ヒド
ロキシー３−イソプロピルアミノ−プロパン、８） １
−〔２−ブロモ−４−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）
−フエノキシ〕−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルア
ミノ−プロパン、９）１−〔２−メトキシ−４−（メト
キシメチル）−フエノキシ〕−２−ヒドロキシ−３−イ
ソプロピルアミノ−プロパン、１０）１−〔２−アリル
−４−（２−メートキシエチル）−フエノキシ〕−２−
ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロパン、１１
）１−〔２−ｎ−プロピル−４−（２−メトキシエチル
）−フエノキシ〕−２−ヒドロキシ−３−イソプロピル
アミノ−プロパン、１２）１−〔２−クロロ−４−（２
−メトキシカルボニルアミノエチル）−フエノキシ〕−
２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロパン、
１３）１−〔２−メトキシ−４−（２−メトキシカルボ
ニルアミノエチル）−フエノキシ〕−２−ヒドロキシ−
３−イソプロピルアミノ−プロパン） １４）１−〔２−フルオロ−４−（２−メチルメルカプ
トエチル）−フエノキシ〕−２−ヒドロキシ−３−イソ
プロピルアミノ−プロパン、１５）１−〔２−メトキシ
−４−（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−フエノキシ〕
−２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロパン
、１６）１−〔２−フルオロ−４−（２−メトキシエチ
ノりーフエノキシ〕−２−ヒドロキシ−３−イソプロピ
ルアミノ−プロパンまたは１７）１−〔２−ブロモ−４
−（メトキシカノレボニルアミノメチル）−フエノキシ
〕〜２−ヒドロキシ−３−イソプロピルアミノ−プロパ
ン以上の化合物は、麻酔猫にｄ／１１−イソプロテレノ
ール硫酸塩を０．５μｇ／Ｉ＜ｇ静注後生じる頻脈の拮
抗を０．０３〜１Ｗ９／Ｋｇの静注投与量にて測定する
ことに示されるように心臓のβ一受容体を遮断＼また麻
酔猫にｄ／ｌ−イソプロテレノール硫酸塩を０．５μｇ
／Ｋ９静注後生じる血管拡張の拮抗を３９／Ｋｇ以上の
静注投与量にて測定することにより示されるように血管
のβ一受容体を遮断し、そしてモルモツト摘出心臓にＩ
ｎｖｉｔｒＯで０．００５μｇ／ＤＯ）ｄ／２−イソプ
ロテレノール硫酸塩を添加後生じる頻脈の拮抗を０．０
３〜１μｇ／ｍｌの濃度で測定することにより示される
ように心臓のβ一受容体を遮断する。
本発明の新規な化合物は自体既知の方法によつて得られ
る。
すなわち、式（式中Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有し
、Ｘ１はヒドロキシ基でありまたＺは反応性のエステル
化されたヒドロキシ基であり、あるいはＸ（５Ｚは一緒
にエポキシ基を形成する）で表わされる化合物を式ＮＨ
２−Ｒ１（式中Ｒ１は前述と同じ意味を有する）で表わ
されるアミンと反応させる。
反応性のエステル化されたヒドロキシ基は、特に無機ま
たは有機強酸好ましくはハロゲン化水素酸、例えば塩酸
、臭化水素酸または沃化水素酸など更に硫酸または強い
有機スルホン酸例えばベンゼンスルホン酸、４−ブロモ
ベンゼンスルホン酸または４−トルエンスルホン酸など
の強い芳香族スルホン酸などによりエステル化されたヒ
ドロキシ基である。
すなわちＺは好ましくはクロロ、ブロモまたはヨードで
ある。この反応は常法により行なう。
出発物質として反応性エステルを用いる場合製造は塩基
性縮合剤の存在下および（または）過剰のアミンを用い
て行なうのが好ましい。適当な塩基性縮合剤は例えばア
ルカリ金属水酸化物、例えば水酸化ナトリウムまたは水
酸化カリウムなど、アルカリ金属炭酸塩例えば炭酸カリ
ウムなど、およびアルカリ金属アルコラード例えばナト
リウムメチラート、カリウムエチラートおよびカリウム
第３級ブチラートなどである。あるいは式（式中Ｒ２お
よびＲ３は前述と同じ意味を有する）で表わされる化合
物を式Ｚ−Ｒ１（式中Ｒ１およびＺは前述と同じ意味を
有する）で表わされる化合物と反応させる。
この反応は常法により行なわれ、好ましくは塩 ・基性
縮合剤および（または）過剰のアミンの存在下に行なう
。
適当な塩基性縮合剤は例えばアルカリ性アルコラード、
好ましくはナトリウムアルコラードまたはカリウムアル
コラードの他炭酸アルカリ例えば炭酸ナトリウムまたは
炭酸カリウムなどである。あるいはまた式 （式中Ｒ２およびＲ３は前述と同じ意味を有する）で表
わされる化合物を式ｖυ ν↓▲Ｔｖ▲▲ｖ▲晶Ｔ
４ｌ番轟 轟り １ｆ（式中
ＺおよびＲ１は前述と同じ意味を有する）で表わされる
化合物と反応させる。
この反応は常法により行なわれる。
反応性エステルを出発物質として用いる場合には式で表
わされる化合物をその金属フェノラード例えばアルカリ
金属フェノラード好ましくはナトリウムフェノラードの
形で用いるのが適している場合がある。あるいは式で表
わされる化合物の塩を形成できる酸結合剤、好ましくは
縮合剤例えばアルカリ金属アルコラードの存在下に行な
つてもよい。あるいはまた前言試１においてＲｌ，Ｒ２
およびＲ３が前述と同じ意味を有しかつそのアミノ基の
窒素原子および（または）ヒドロキシ基に可***性残基
が結合している化合物から該残基を***除去してもよい
。このような可***性残基は特に加溶媒分解、還元、熱
分解または発酵により***可能なものである。
加溶媒分解により***可能な残基は加水分解または加ア
ンモニア分解により***可能な残基であるのが好ましい
。
加水分解により***可能な残基としては例えばアシル残
基があり、それは存在する場合には官能的に変化したカ
ルボキシ基、例えばオキシカルボニル残基、例えば第３
級ブトキシカルボニル残基やまたはエトキシカルボニル
残基などのアルコキシカルボニル残基、アルアルコキシ
カルボニル残基例えばカルボベンジルオキシ基などのフ
エニル低級アルコキシカルボニル残基、ハロゲンカルボ
ニル残基例えばクロロカルボニル残基、更にトルエンス
ルホニルまたはブロモベンゼンスルホニル残基などのア
リールスルホニル残基および場合によつてはハロゲン化
された、例えば弗素化された低級アルカノイル残基、例
えばホルミル一、アセチル一またはトリフルオロアセチ
ル残基またはベンジル残基またはシアノ基またはシアノ
基またはトリメチルシクル残基の如きシリル残基などで
ある。
ヒドロキシ基に存在する加水分解により***可能な前述
の残基の中でも、オキシカルボニル残基および低級アル
カノイル残基またはベンゾイル残基を用いるのが好まし
い。上述したものの他に、加水分解によりアミノ基にお
いて***可能な二重結合した残基例えばアルキリデンま
たはベンジリデン残基あるいはトリフエニルホスホリリ
デン基の如きホスホリリデン基などが使用され、その場
合にはアミノ基の窒素原子は陽電荷を獲得する。
ヒドロキシ基およびアミノ基における加水分解により分
裂可能な残基としては更に場合により置換されたメチレ
ンがある。
メチレン残基の置換分としては、その化合物がメチレン
残基への置換分であることが加水分解の際問題とならな
いような任意の有機基を用いてもよい、メチレ７置換分
としては例えば脂肪族および芳香族残基、例えば前述の
如きアルキル、フエニルおよびピリジルの如きアリール
などを用いてもよい。この加水分解は常法により行なつ
てもよく、塩基性媒質中で行なうのがふさわしく、また
酸性媒質で行なうのが好ましい。同じく加水分解によつ
て***可能な残基を有する化合物は式（式中Ｒｌ，Ｒ２
およびＲ３は前述と同じ意味を有し、またＹはカルボニ
ルまたはチオカルボニル残基である）で表わされる化合
物である。
前記加水分解は類似の方法により行なわへ例えば加水分
解剤の存在下、例えば酸性試剤例えば硫酸およびハロゲ
ン化水素酸の如き希釈鉱酸の存在下、あるいは塩基性試
剤例えば水酸化ナトリウムの如きアルカリ金属水酸化物
の存在下に行なわれる。
オキシカルボニル残基、アリールスルホニル残基および
シアノ基はハロゲン化水素の如き酸性試剤を用いて適当
な方法で***除去してもよい。好ましくはその***は希
釈臭化水素を場合により酢酸との混合物として行なつて
もよい。シアノ基は「ブロモシアン法」 （フオン・ブ
ラウン氏法）に準じて、高められた温度で臭化水素酸に
より、例えば沸騰臭化水素酸中で***させるのが好まし
い。更に例えば第３級ブトキシカルボニル残基はトリフ
ルオロ酢酸の如き適当な酸による処理を用いて無水条件
下に***されてもよい。式で表わされる化合物を加水分
解する場合には酸性試剤を用いるのが好ましい。加アン
モニア分解により分解可能な残基は、特にクロロカルボ
ニル残基の如きハロゲンカルボニル残基である。
この加アンモニア分解は常法により行なつてもよく、例
えば窒素原子に結合した水素原子を少なくとも１個含む
アミン、例えばモノ−またはジ低級アルキルアミン、例
えばメチルアミンま・たはジメチルアミンあるいは特に
アンモニアなどを用いて行なつてもよく、また高められ
た温度にて行なうのが好ましい。アンモニアの代りにア
ンモニアを生成する試剤例えばヘキサメチレンテトラア
ミンなどを用いてもよい。還元により***可能な残基は
例えばα−アリールアルキル残基、例えばベンジル残基
またはベンジルオキシカルボニル残基の如きα−アルア
ルコキシカルボニル残基などであり、これらは常法によ
り、水素添加分解、特に触媒により活性化された水素、
例えばラネーニツケルの如き水素添加触媒の存在下の水
素による水素添加分解によつて***除去してもよい。
水素添加分解により***可能な残基としては、更に２−
ハロゲンアルコキシカルボニル残基、例えば２，２，２
−トリクロロエトキシカルボニル残基または２−イオド
エトキシ一または２，２，２−トリブロモエトキシカル
ボニル残基などがあり、これらは常法で***除去しても
よく、金属還元（いわゆる発生期の水素）により行なう
のが適している。発生期の水素は金属またはアマルガム
の如き金属合金を水素を与える化合物例えばカルボン酸
、アルコールまたは水などに作用させることにより得て
もよく、そのため特に亜鉛または亜鉛合金を酢酸と共に
用いてもよい。２−ハロゲンアルコキシカルボニル残基
の水素添加分解は更にクロムまたはクロム（Ｙヒ合物例
えば塩化クロム（）または酢酸クロム（Ｉなどを用いて
行なつてもよい。
同じく還元により***可能な残基はアリールスルホニル
基、例えばトルエンスルホニル基などであつてもよく、
それらは常法により発生期の水素を用いた還元、例えば
液安中のアルカリ金属例えばリチウムまたはナトリウム
などによる還元によつて***除去してもよく、また窒素
原子から***除去させるのが適している場合がある。
この還元を行なうに際しては他の還元性基が影響を受け
ないように注意する必要がある。熱分解により***可能
な残基、特に窒素原子から***可能な残基は場合により
置換された、ふさわしくは未置換のカルバモイル基であ
る。
適当な置換分は例えば低級アルキルまたはアリール低級
アルキル例えばメチル、またはベンジル、あるいはフエ
ニルの如きアリールなどである。この熱分解は常法によ
り行なわれるが、その場合他の熱に敏感な基に注意する
必要があるかも知れない。発酵により***可能な残基、
特に窒素原子から***可能な残基は、場合により置換さ
れるが未置換であるのがふさわしいカルバモイル基であ
る。適当な置換分は例えば低級アルキルまたはアリール
低級アルキル、例えばメチルまたはベンジル、あるいは
フエニルの如きアリールなどである。この発酵は常法に
より、例えば酵素ウレアーゼまたは大豆工キズにより、
約２０℃またはやや高められた温度にて行なう。あるい
はまた、式で表わされるシツフ塩基を還元することもで
きる。
この還元は常法により、例えば水素化硼素ナトリウムお
よび水素化アルミニウムリチウムなどのジー軽金属水素
化物を用いたり、ボランをギ酸と併用したり、あるいは
接触水素添加例えばラネーニツケルの存在下での水素を
用いた接触水素添加を用いたりして行なつてもよい。こ
の還元の際には他の基が影響をうけないよう注意する必
要がある。あるいはまた式Ｘ （式中Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前記と同じ意味を有する
）で表わされる化合物のオキソ基をヒドロキシ基に還元
することもできる。
この還元は常法により、特に前述の如きジ一軽金属水素
化物を用いるか、あるいは「メアワインーポンドルフー
バ一り一法」またはその変法に準じて行ない、またイソ
プロパノールの如きアルカノールを反応成分としておよ
び溶媒として用い、そして金属アルノラート例えばアル
ミニウムイソプロパノラートの如き金属イ場ソプロパノ
ラートを用いるのがふさわしい。式Ｍ（式中Ｒ１および
Ｒ３は前述と同じ意味を有し、またＸ２は前述と同じ意
味を有するＲ２残基に変えることのできる残基である）
で表わされる化合物においてＸ２をＲ２に変えてもよい
。
Ｒ２に変えることのできるＸ２残基は例えば低級アルコ
キシ低級アルキルまたは低級アルキルチオ低級アルキル
残基Ｒ２に変換可能な残基などであり、例えばＺ１−低
級アルキル残基である。
Ｘ２としてこのようなＺ１−低級アルキル残基を有する
化合物Ｍは常法により低級アルキル− Ｚ２化合物と反
応させることができるが、その場合はＺ１およびＺ２の
一方はヒドロキシ基またはメルカプト基でありそして他
方は前述の意味を有する。すなわち式で表わされる化合
物を式Ｘ （上記両式中Ｒｌ，Ｒ３およびＺは前述と同じ意味を有
する）で表わされる化合物と反応させるか、あるいは低
級アルキル− Ｏ（Ｓ）Ｈ化合物と反応させてもよい。
この反応は常法により行なわれ、例えば式で表わされる
化合物とアミンＮＨ２Ｒｌとの反応と同様にして行なう
。Ｒ２に変換可能なＸ２残基は、例えば低級アルコ＞．
Ｋキシカルボニルアミノ低級アルキル残基Ｒ２に変換可
能な残基Ｘ２例えばＺ−低級アルキル残基などである。
Ｘ２としてこのようにＺ−低級アルキル残基を有する化
合物Ｍは常法により低級アルコキシカルボニルアミノと
反応させることができる（ここでＺは前述と同じ意味を
有する）。すなわち式（式中Ｒｌ，Ｒ３およびＺは前述
と同じ意味を有する）で表わされる化合物を低級アルコ
キシ−ＣＯ−ＮＨ２化合物と反応させることができる。
この反応は常法により、ダ暖ば式で表わされる化合物と
アミンＮＨ２−Ｒ１との反応と同様にして行なわれる。
あるいはまた、式１で表わされる化合物に相当しそして
窒素原子に結合した炭素原子にてオキソ基を担持してい
る化合物のオキソ基を２個の水素原子に還元してもよい
。その場合Ｒ２残基は低級アルコキシカルボニルアミノ
低級アルキルではないのが好ましい。そのような化合物
は例えば式Ｗ （式中Ｒｌ，Ｒ２およびＲ３は前述の意味を有する）で
表わされる化合物である。
この還元は前述の方法に準じて錯体金属水素化物、例え
ば水素化アルミニウムリチウムまたはジイソブチルアル
ミニウム水素化物などを用いて行なうことができる。
この反応は不活性溶媒例えばエーテル、例えばジエチル
エーテルまたはテトラヒドロフランなどの中で行なうの
が適している。常法により、最終生成物の範囲内で得ら
れた化合物から置換分を変化させてもよく、またその得
られた化合物を誘導、***除去または変換により、常法
によつて他の最終生成物としてもよい。すなわち、水素
添加触媒例えば白金、パラジウムまたはニツケル例えば
ラネーニツケルの存在下における水素によつてＣ−Ｃ二
重結合またはＣ−Ｃ三重結合を接触的に水素添加してＣ
−Ｃ単結合によることが可能である。その場合他の被還
元性基が還元されないよう注意する必要がある。Ｃ一Ｃ
三重結合を含む得られた化合物の場合には、これを更に
Ｃ−Ｃ二重結合に変えることもでき、また所望によつて
は立体特異的に水素添加してＣ一Ｃ−シスまたはＣ−Ｃ
−トランスニ重結合としてもよい。Ｃ−Ｃ三重結合のＣ
−Ｃ二重結合への水素添加は、例えば鉄またはパラジウ
ムなど例えばラネ一鉄またはパラジウム／硫酸バリウム
など比較的活性の低い水素添加触媒の存在下１モルの水
素を用いて、好ましくは高められた温度にて行なつても
よい。
Ｃ−Ｃシスニ重結合への水素添加は、例えば水素１モル
と活性の低下した触媒、例えばパラジウム／活性炭およ
びキノリンの存在下、パラジウム炭／炭酸カルシウムお
よび鉛塩またはラネーニツケルの存在下に行なつてもよ
い。Ｃ−Ｃトランスニ重結合への水素添加は液安中ナト
リウムにより行なつてもよいが、その場合、他の被還元
性基については短い反応時間を用いまた還元剤は過剰に
は使用せず、場合によつてはハロゲン化アンモニウム例
えば塩化アンモニウムを触媒として添加してもよい。前
述の還元の際、別の被還元性基が還元されないよう注意
する必要がある。
ラネーニツケルおよび水素を用いて還元する場合には特
に、場合により存在する芳香環に結合したハロゲン原子
が水素原子により置換されないよう考慮する必要がある
。更に、全ての還元において、特に接触水素添加におい
て存在するチオエーテル基の全てを考慮する必要がある
。好ましくは硫黄耐性のある触媒を用い、また実際の場
合には、吸収されるべき水素容量を計算しそして水素添
加の際その計算量が吸収されたらその還元を終える。以
上述べた諸反応は場合によつては、同時にあるいは逐次
的に任意の順序で行なつてもよい。
以上述べた諸反応は自体既知の方法で、希釈剤、縮合剤
および（または）触媒剤の存在下または不存在下に、低
温、室温または高められた温度にて行なわれ、また場合
によつては密閉反応容器内で行なわれる。プロセスの条
件および出発物質によつては、最終生成物は遊離型とし
てか、あるいはその酸付加塩の形で得られるがこれらい
ずれも本発明に包含される。
すなわち、例えば、ヘミアミノ、セスキ一またはポリハ
イドレートの他に塩基性塩、中性塩または混合塩を得る
こともできる。本発明の新規化合物の酸付加塩は自体既
知の方法により、塩基性試剤例えばアルカリまたはイオ
ン交換体を用いて遊離の化合物に変えてもよい。一方、
得られた遊離の塩基は有機または無機酸と共に塩を形成
することもできる。酸付加塩を調製する場合には適当な
治療上容認し得る塩を形成するような酸を用いる。この
ような酸としては、例えばハロゲン化水素酸、硫酸、リ
ン酸、硝酸過塩素酸、脂肪族、脂環式、芳香族または複
素環式カルボン酸もしくはスルホン酸、例えばギ酸、酢
酸、プロピオン酸、コハク酸、グリコール酸、乳酸、リ
ンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、マレイン
酸、ヒドロキシマレイン酸、ピルビン酸、フエニル酢酸
、安息香酸、ｐ−アミノ安息香酸、アントラニル酸、ｐ
−ヒドロキシ安息香酸、サリチル酸、ｐ−アミノサリチ
ル酸、エムボン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン
酸、ヒドロキシエタンスルホン酸、エチレンスルホン酸
、ハロゲンベンゼンスルホン酸、トルエンスルホン酸、
ナフチルスルホン酸またはスルフアニル酸、メチオニン
、トリプトフアン、リジンまたはアルギニンなどがあげ
られる。本発明の新規化合物のこれらおよびその他の塩
例えばピクラートは得られた遊離塩基の精製剤として役
立つ場合がある。例えば遊離塩基を塩に変え、これらを
分離しそして次にその塩から再度塩基を遊離させる。遊
離型の本化合物と塩の形の本化合物との間の密接な関係
により、可能であれば相当する塩も遊離化合物に包含さ
れることは本明細書の記載から理解されよう。本発明は
また任意の工程で中間体として得られる任意の化合物か
ら出発し、そして欠如したプロセスの工程を行ないある
いは任意の段階でプロセスを中断させるというあらゆる
プロセスの態様、あるいは反応条件下に出発物質を形成
する任意の態様あるいは場合により塩の形の反応成分を
存在させる任意の態様をも包含する。
すなわち式 （式中Ｒ２およびＲ３は前述と同じ意味を有する）で表
わされるアルデヒドを式ＮＨ２−Ｒ１（式中Ｒ１は前述
と同じ意味を表わす）で表わされるアミンと適当な還元
剤、例えば前述したもののうちの一つ、の存在下に反応
させてもよい。
それによつて式で表わされる化合物が中間体として得ら
れ、それを次に本発明によつて還元する。更に式で表わ
されるアミンを式０＝Ｒ１′（式中Ｒ１′は前述の意味
を有する）で表わされるアルデヒドまたはケトンと適当
な還元剤の存在下、例えば前述したもののうちの一つ、
の存在下に自体既知の方法により製造してもよい。
それによつて式またはで表わされる化合物が中間体とし
て得られ、そして次にそれを本発明によつて還元する。
本発明の新規化合物は、出発物質およびプロセスの選択
に応じて光学的対掌体またはラセミ体として存在しても
よく、あるいはそれらが少なくとも２個の炭素原子を含
有する場合には、異性体混合物（ラセミ体混合物）とし
て存在してもよい。
得られた異性体混合物（ラセミ体混合物）はその化合物
の物理化学的相異に応じて、例えばクロマトグラフイ一
および（または）分別結晶などにより両方の純粋な立体
異性（ジアステレオマ一）ラセミ体に分離してもよい。
得られるラセミ体は、既知の方法により、例えば光学活
性溶媒によるか、あるいは微生物によるか、あるいは光
学活性のある酸と反応させて、その化合物の塩を形成し
そしてこのようにして得られた塩を例えばそのジアステ
レマ一の溶解度の差を利用して分離しそしてその塩から
適当な試剤を作用させて対掌体を遊離させることによつ
て分離することができる。
適当なものとして用いることのできる光学活性酸として
は、例えば酒石酸、ジ一０−トリル酒石酸、リンゴ酸、
マンデル酸、ガンファースルホン酸またはチヤイナ酸な
どのＬ体およびＤ体が挙げられる。
本発明の実施にあたつては、主として特に所望される目
的生成物群および特に、特記された好適な目的生成物に
導くような出発物を用いるのがふさわしい。
前記出発物質は既知であるか、または新規であつたとし
ても自体既知の方法に従つて得ることもできる。
臨床的に用いる場合、本発明の化合物は、活性成分を遊
離塩基としてまたは薬学上容認できる無毒性酸付加塩例
えば塩酸塩、乳酸塩、酢酸塩、スルフアミン酸塩などと
して、薬学上容認できる担体と共に含有する医薬製剤の
形で通常は、経口投与、直腸投与または注射により投与
される。
したがつて本明細書における本発明の新規化合物の記載
は、該化合物が総括的にあるいは特定的に記載されてい
ても、遊離アミン塩基またはその遊離塩基の酸巾口塩に
関連させる力ζただし、このような表現が、例えば実施
例などにおいて、この広い意味で用いられている関係に
おいては該当しない。前記担体は固体、半固体、または
液体希釈剤またはカプセルであつてもよい。これらの医
薬製剤は本発明の別の目的である。通常活性化合物の量
は、注射用製剤については該製剤の０．１〜９５重量％
ふさわしくは０．５〜２０重量％、径口投与用製剤につ
いては２〜５０重量％である。経口投与用の投薬量単位
の形で本発明の化合物を含む医薬製剤を調製する場合に
は、選定した化合物を固体粉状担体、例えば乳糖、白糖
、ゾルピット、マンニツト、殿粉、例えばじやがいもデ
ンプン、とうもろこし殿粉、アミロペクチン、セルロー
ス誘導体またはゼラチン、並びに減摩剤例えばステアリ
ン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、ポリエチ
レングリコールワツクスなどと混合し、そして圧縮して
錠剤としてもよい。
被覆した錠剤が所望の場合には、上記において調製した
コアを、アラビアゴム、ゼラチン、タルク、二酸化チタ
ンなどを含んでいてもよい濃糖溶液を用いて被覆しても
よい。更に、前記錠剤は易揮発性有機溶媒または混合溶
媒に溶解したラツカ一を用いて被覆してもよい。異種の
活性化合物を有するかまたは異なつた存在量で活性化合
物を含む釦済ｕの判別を容易にするために、色素をこの
被覆に添加してもよい。ゼラチンおよび例えばグリセリ
ンからなる軟質ゼラチンカプセル（直球状の密封カプセ
ル）を調製する場合、あるいは同様の密封カプセルを調
製する場合は、活性化合物を植物油と混合する。
硬質ゼラチンカプセルは固体粉状担体、例えば乳糖、白
糖、ゾルピット、マンニツト、殿粉（例えばじやがいも
殿粉、とうもろこし殿粉、またはアミロペクチンなど）
、セルロース誘導体またはゼラチンなどと組合わせた活
性化合物の顆粒を含んでいてもよい。直腸投与用の投薬
量単位は、活性化合物を中性脂肪基材との混合物として
含有する坐薬の形で調製してもよく、あるいはそれらは
活性化合物を植物油またはパラフイン油との混合物とし
て含有するゼラチン一直腸用カプセルの形で調製しても
よいＯ経口投与用の液体製剤はシロツプまたは懸濁液、
例えば記載の化合物を約０．２重量％〜約２０重量％含
有し残分が糖およびエタノール、水、グリセロールおよ
びプロピレングリコールの混合物からなる溶液などの形
で存在してもよい。
所望によつては液体製剤は着色剤、香昧剤、サツカリン
および増粘剤としてのカルボキシメチルセルロースなど
を含んでいてもよい。注射による非経口投与用溶液は、
活性化合物の水溶性の薬学的に容認し得る塩を好ましく
は約０．５重量％〜約０．１０重量％の濃度で含有する
水性溶液として調製してもよい。
これらの溶液はまた安定剤および（または）緩衝剤を含
有していてもよく、またふさわしくは異なつた投薬量単
位のアンプルとして利用できるようにしてもよい。経口
用に用いる医薬錠剤の調製は次の方法により行なう。含
まれる固体物質を粉砕するか、またはふるいにかけてあ
る粒度にする。
ある量の溶媒中で結合剤をホモゲナイズし懸濁させる。
治療用化合物と必要な補助剤を前記結合剤溶液と連続か
つ一定に混合している間に混合し、そして該溶液がいか
なる部分をも過度に湿潤することのないようにその集塊
内で均一に分かれるように湿潤させる。溶媒量は通常、
その集塊が湿つた雪を思わせる粘稠度を得るように加減
される。粉末混合物を結合剤溶液で湿潤することにより
粒子はわずかに集合して凝集物となり、そして現実の造
粒工程はその集塊が約１ｍｍの大きさの目をもつ不銹鋼
網状のふるいを通して圧縮されるような方法で行なう。
次いでその集塊をトレイ上に薄層をなして置き乾燥室内
で乾燥する。この乾燥は１０時間行なうが、造粒物のし
めり具合は次の工程および錠剤の将来にとつて極めて重
要なので注意深く標準化する必要がある。場合によつて
は流動床乾燥を用いてもよい。この場合には前記集塊は
トレイの上には置かずに網状底を有する容器内に注加す
る。この乾燥工程の後、所望の粒度が得られるよう造粒
物をふるいにかける。
事情によつては粉末を除く必要がある。このいわゆる最
終混合物に、崩？済Ｕ１減摩剤および抗接着剤を添加す
る。
この混合の後はその集塊は錠剤化工程のための正しい組
成を有することになる。清浄化した打錠機にある組のポ
ンチとダイスを備え、その際錠剤重量および圧縮度に対
して適当なる調整を実際に試験する。
錠剤重量は各錠剤内の薬量の大きさにとつて決定的であ
り、また造粒物内の治療剤量にさかのぼつて計算される
。圧縮度は錠剤の大きさ、その強度、およびその水中崩
壊能に影響する。特に後二者の性質に関しては、圧縮圧
（０．５〜５トン）の選定はちよつとしたバランス工程
を意味する。適正な調整が済んだら錠剤調製を開始する
が、これは毎時２０，０００〜２００，０００個の速度
で行なわれる。錠剤の加圧に要する時間は種々異なり、
また回分（バツチ）の大きさに左右される。特定の装置
内で鎖済リから付着した粉末を除き、引渡されるまで密
封包装内で貯蔵する。
多くの錠剤、特に粗いかまたは苦いものは、被覆で覆う
。
すなわちこれらを糖の層または他何らかの適当な被覆を
用いて被覆する。これら錠剤は通常電子計数装置を有す
る機械により包装される。
種々のタイプの包装としてはガラス製またはプラスチツ
ク製カリポットの他、箱、管、および特定の投薬量に適
した包装などがあげられる。活性物質の１日分投薬量は
種々異なりまた投与のタイプによつて左右されるが、概
して経口投与の場合は活性物質１００〜４００η／眠静
注投与の場合は５〜２０〜／日である。
以下本発明を実施例によつて説明するが本発明はこれら
に限定されるものではない。
温度は摂氏で与えられる。なお、例中「当量重量」（工
クーパレット・ウエイト）とはその化合物の酸付加塩形
成時における酸分を含めた全体の分子量を示す。実施例
１１，２−エポキシ−３−〔グープロモ一４′一（β
−メトキシエチル）−フエノキシ〕−プロパン（２０．
５９）を２５ｍ１のイソプロパノールおよび２５ｍ１の
イソプロピルアミンと混合した。
次にその混合物を沸騰水浴上で還流下に３時間加熱する
。次いでその反応混合物を蒸発乾個し、その残留物をエ
ーテルに溶解し、そしてＰＨ４．５にてエーテルに気体
状ＨＣＩを添加すると塩酸塩が析出する。メチルエチル
ケトンから再結晶後１−イソプロピルアミノ−３−〔２
′−ブロモ−４′−（β−メトキシエチル）−フエノキ
シ〕−プロパノール−２の塩酸塩が得られる。融点１４
『ＣＯ当量重量：実測値３８３、計算値３８３０実施例
１の方法によつて次の化合物が塩酸塩として得られる。
実施例 ２ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−クロロ−４′−
（β−メトキシエチノ（ハ）−フエノキシ〕−プロパノ
ール−２。
融点１４『ＣＯ当量重量：実測値３３８、計算値３３８
０実施例 ３ １−Ｔｅｒｔ−ブチルアミノ−３−〔２′−クロロ−４
′−（β−メトキシエチル）−フエノキシ〕−プロパノ
ール−２。
融点１０６℃。当量重量：実測値３５３、計算値３５２
。実施例１のイソプロピルアミンの代りに第３級ブチル
アミンを用いた。実施例 ４１−イソプロピルアミノ−
３−〔２／−メトキシメチル−４′−（β−メトキシエ
チノ（ハ）−フエノキシ〕−プロパノール−２０この塩
基は油として得られた。
ｎ『ｑ：１．５１１５、１ＨＮＭＲＣＤＣ１３（δ）：
６Ｈ（１．１）、７Ｈ（２．７〜３．１）、３Ｈ（３．
３５）、３Ｈ（３．４５）、２Ｈ（３．４〜３．８）、
３Ｈ（４．０５）、２Ｈ（４．５）、３Ｈ（６．７５〜
７．３）。実施例 ５ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−ブロモ−４／−
（β−メトキシカルボニルアミノエチノ（ハ）−フエノ
キシ〕−プロパノール−２０融点１１４（Ｃ０当量重量
：実測値４２９、計算値４２６０実施例 ６ １−イソプロピルアミノ−３−〔グークロロ一４７−（
３−メトキシ−ｎ−プロピル）−フエノキシ〕−プロパ
ノール−２。
融点１２００Ｃ０当量重量：実測値３５３、計算値３５
２。実施例 ７ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−ブロモ−４′−
（３−メトキシプロピル）−フエノキシ〕ープロパノー
ル−２０融点１３０℃。
当量重量：実測値４０、計算値３９７。実施例 ８ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−メトキシ−４′
−メトキシメチルフエノキシ〕−プロパノール−２。
融点１１２゜Ｃ０当量重量：実測値３１３、計算値３２
０。実施例 ９ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−アリル−４′−
（β−メトキシエチノ（ハ）−フエノキシ〕−プロパノ
ール２。
融点８６℃ｏ当量重量：実測値３４６、計算値３４４。
実施例 １０ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−プロピルＺｌ−
４５−（β−メトキシエチノ（ハ）−フエノキシープロ
パノール一２。
融点９０℃ｏ当量重量：実測値３４７、計算値３４６０
実施例 １１ １−イソプロピルアミノ−３−〔Ｚ−クロロ−４′−（
β−メトキシカルボニルアミノエチル）ーフエノキシ〕
−プｏ／マノール一２。
融点９６℃ｏ当量重量：実測値３４２、計算値３４４。
実施例 １２ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−メトキシ−４′
一（β−メトキシカルボニルアミノエチノ（ハ）−フエ
ノキシ〕−プロパノール−２。
融点８９℃ｏ当量重量：実測値３４４、計算値３４００
実施例 １３ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−アリル−４′−
（３−メトキシ−ｎ−プロピル）−フエノキシ〕−プロ
パノール−２０融点：油。
当量重量：実測値３３１、計算値３２１０実施例 １４ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−フルオロ−４′
−（β−メチルメルカプトエチノ（ハ）−フエノキシ〕
−プロパノール−２・ＨＣｌＯ融点９９−Ｃ０当量重量
：実測値３３８、計算値３３８０実施例 １５ １−イソプロピルアミノ−３−〔２／−メトキシ−４′
一（３−メトキシ−ｎ−プロピノ（ハ）−フエノキシ〕
−プロパノール−２・ＨＣｌＯ融点９０℃。
当量重量：実測値３２７、計算値３２２０実施例 １６ １−イソプロピルアミノ−３−〔Ｚ−フルオロ−ｌ−（
β−メトキシエチノ（ハ）−フエノキシ〕−プロパノー
ル２・ＨＣｌＯ融点８０℃。
当量重量：実測値３４６、計算値３４８。実施例 １７ １−イソプロピルアミノ−３−〔２′−ブロモ−４′−
（メトキシカルボニルアミノメチル）−フエノキシ〕−
プロパノール２・ＨＣｌＯ融点１７５℃。
当量重量：実測値４１５、計算値４１２０実施例１８（
方法Ａ） １８．７９の２−クロロ−４−（β−メトキシエチル）
−フエノールに、２００ｍ１のエピクロロヒドリンと０
．５ｍ１のピペリジンを添加し、その混合物を沸騰水浴
土で１０時間加熱した。
次いでその溶媒を真空蒸発させ、そしてその残留物をク
ロロＺＯホルムと溶解し、２ＮＨＣｊを用いて抽出した
。
そのクロロホルム相をＨ２Ｏと共に振りそして蒸発させ
た。その残留物を５０ａのイソプロパノールに溶解しそ
の混合物に５０ｍ１のイソプロピルアミンを添加しそし
て得られる混合物を１０時間還流した。その溶媒を蒸発
させ、その残留物に２ＮＮａ０Ｈを添加した後エーテル
抽出し、そのエーテル相を乾燥し蒸発させた。
その残留物を実施例１に準じてその塩酸塩に変え、その
塩酸塩をメチルエチルケトンから再結晶した。１−イソ
プロピルアミノ−３−〔２′−クロロ−４′−（２−メ
トキシエチル）−フエノキシ〕−プロパノール−２・Ｈ
ＣＩ（至）点１４『Ｃ）を添加した。
当量重量：実測値３３９、計算値３３８０実施例１９（
方法Ｂ） エタノール１００ｍ１に２−クロロ−４−（β−メトキ
シエチル）−フエニルグリシジチエーテル（１０９）を
溶解した溶液を気体状アンモニアで飽和し、次いでその
混合物を沸騰水浴上のオートクレーブ内で４時間加熱し
た。
次いでその溶媒を蒸発させ、そして残留物を酢酸エチル
に溶解し、ＨＣＩガスをその中に導入する。それによつ
て塩酸塩が析出し、これをろ取しエタノール６０ＴＬ１
に溶解した。この溶液に２０ＴＩＬＩのイソプロピルイ
オダイドと１５９の炭酸カリウムを添加した。その混合
物をオートクレーブ内で１０時間１２０℃に加熱し、次
いで前記エタノールを蒸発させ、そしてその残留物を１
００ａの２ＮＨＣＩと１０′０ｍ１のエーテルとに溶解
した。その水性相を分取し、２ＮＮａ０Ｈでアルカリ性
となし、酢酸エチル抽出した。その酢酸エチル相を炭酸
カリウム土で乾燥し、次いで気体状ＨＣＩを用いて塩酸
塩を析出させた。この方法により１−イソプロピルアミ
ノ−３−〔２′−クロローイ一（２−メトキシエチル）
ーフエノキシ〕−プロパノール−２を得た。融点１４１
℃。当量重量：実測値３３８、計算値３３８。実施例２
０（方法Ｄ） １−イソプロピルアミノ−３−クロロプロパノール−２
の代りに相当量のＮ−ベンジル一１−イソプロピルアミ
ノ−３−クロロプロパノール−２を用いる他は上記実験
を繰返した。
それによつてＮ−ベンジル一１−イソプロピルアミノ−
３−〔グープロモ一４′一（２−メトキシエトキシ）−
フエノキシ〕−プロパノール−２が得られた。これをＰ
ｄ／Ｃ触媒の添加されているエタノールに溶解し、そし
て計算量の水素が吸収されるまで水素添加した。ろ過後
そのろ液を蒸発乾個しその残留物を酢酸エチルから再結
晶した。得られた融点は１２８℃であつた。当量重量：
実測値３９８、計算値３９９０実施例２１（方法Ｅ） 前記方法Ｂの記載に準じて１−アミノ−３一〔グークロ
ロ一４′−（２−メトキシエチル）−フエノキシ〕−プ
ロパノール−２を製造した。
この化合物５９をメタノール５０ｄおよびアセトン１０
ｍ１に溶解した。この溶液をＯ℃に冷却しそしてこの温
度にて５９の水素化硼素ナトリウムを少しずつ添加した
。次いで温度を室温にまで昇温させそして１時間後水１
５０ｍ１を加えその溶液をエーテル抽出した。その残留
物をその塩酸塩に変えた。この方法により１−イソプロ
ピルアミノ−３−〔２′−クロロ−４′−（２−メトキ
シエチノ（ハ）ーフエノキシ〕−プロパノール−２を得
た。融点１４『ＣＯ当量重量二実測値３４０１計算値実
施例２２（方法Ｈ）エタノール１００ｍ１に４．６９の
ナトリウムを溶解した溶液に１８．７９の２−クロロ−
４−（２−メトキシエチル）−フエメールを溶解した。
この溶液へ１２．５ｇの２−ヒドロキシ−３−クロロプ
ロピオン酸を添加しそして得られた混合物を３時間還流
した。次いでその溶媒を蒸発させそしてその残留物へ１
００ｍ１の２ＮＨＣ１を添加した。これをベンゼン抽出
した。そのベンゼン溶液を炭酸ナトリウム溶液と共に振
り、それを次にＨＣＩを用いて酸性にした。次にその水
性相をベンゼン抽出し、そして蒸発後２−ヒドロキシ−
３−〔２′−クロロ−４′−（２−メトキシエチル）−
フエノキシ〕−プロピオン酸を得た。この酸をテトラヒ
ドロフランに溶解し、イソプロピルアミンおよびジシク
ロヘキシルジカルボジーイミドを添加し、そして４０℃
にて５時間加熱することにより前記酸からそのＮ−イソ
プロピルアミドを製造した。ろ過後、そのろ液に５９の
水素化アルミニウムリチウムを添加しそしてこれを攪拌
しながら一夜還流した。既知の方法に準じて調製し、塩
酸塩に変えた後融点１４０℃を有する１−イソプロピル
アミノ−３一〔２′−クロロ−４′−（２−メトキシエ
チノ（ハ）−フエノキシ〕−プロパノール−２を得た。
当量重量：実測値３３７、計算値３３８０実施例 ２３ 次の諸成分から活性物質を２％（ｗ／ｖ）含有するシロ
ツプを製造した。
糖、サツカリンおよび上記エーテル塩を６０９の温水に
溶解し，た。
冷後グリセリンと、エタノールに溶解した香昧剤の溶液
とを添加した。次にこの混合物に水を添加して１００ｍ
１にした。上掲の活性物質の代りに他の薬学的に容認し
得る酸付加塩を用いてもよい。実施例 ２４ １−イソプロピルアミノ−３−〔グークロロ一４′−（
β−メトキシエチル）−フエノキシ〕−プロパノール−
２塩酸塩（２５０ｇ）を乳糖（１７５．８９）、ジヤガ
イモ殿粉（１６９．７９）および珪酸コロイド（３２９
）と混合した。
その混合物をゼラチンの１０％溶液で湿らせ１２−メツ
シユのふるいを通して造粒した。乾燥後じやがいも殿粉
（１６０９）、タルク（５０ｇ）およびステアリン酸マ
グネシウム（５９）を添加混合しそして得られた混合物
を活性物質２５ｍ９含有する錠剤（１０，０００個）に
圧縮した。これら錠剤は割つた際に２５ｍｇとは別の用
量またはその倍数用量を与えるための割れ目を付けて市
販される。実施例 ２５１−イソプロピルアミノ−３−
〔２′−ブロモ−４′一（β−メトキシカルボニルアミ
ノエチノ（ハ）ーフエノキシ〕−プロパノール−２塩酸
塩（１ｆ１）、塩化ナトリウム（０．８９）およびアス
コルビン酸（０．１９）を１００ｍ１の溶液とするに充
分な量の蒸留水に溶解した。
各１ｍ１中に活性物質１０ｍ１含有するこの溶液をアン
プル充填に使用し、それを１２０℃にて２０分間加熱す
ることにより滅菌した。実施例 ２６ ７，１９の１−イソプロピルアミノ−３−〔２′−クロ
ロ−４′−（β−クロロエチル）フエノキシ〕ープロパ
ノール−２を２５ｍ１のイソプロピルアルコールに溶解
しそして１．８９のメトキシカルボニルアミンを加えた
後、混合物を水浴上のオートクレーブ中で１．５時間加
熱した。
その後、混合物を塩化メチルで抽出し、乾燥蒸発させた
。残留物を１−イソプロピルアミノ−３−〔２しクロロ
−４′−（β−メトキシカルボニルアミノエチノ（ハ）
フエノキシ〕−プロパノール−２の塩酸塩に換えた。融
点９ｒＣ０実施例 ２７ ６９の１−イソプロピルアミノ−３−〔グープロモ一ｌ
−（β一トシルオキシエチル）フエノキシ〕−プロパノ
ール−２塩酸塩をメタノールに溶解しそしてメタノール
中の３０％ナトリウムメトキシド５０ｄおよびジメチル
ホルムアミド３０ｍ１を加えた。
混合物を１２時間沸とうさせた後溶媒を蒸発させた。残
留物を水中に懸濁しそしてクロロホルムで抽出した。ク
ロロホルム相を水洗しそして硫酸ナトリウム上で乾燥さ
せそして蒸発乾固させた。１−イソプロピルアミノ−３
−〔Ｚ−ブロモ−４′−（β−メトキシエチル）フエノ
キシ〕プロパノール−２の残留塩基をエーテルに溶解し
そして乾燥塩化水素ガスを導入してその塩酸塩に換えた
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は低級アルコキシ低級アルキル、低級ア
    ルキルチオ低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニ
    ルアミノ低級アルキルであり、そしてＲ＾３はハロゲン
    、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシメチ
    ルまたは低級アルコキシであり、そしてＸ＾１はヒドロ
    キシ基でありそしてＺは反応性のエステル化されたヒド
    ロキシ基であるか、あるいはまたＸ＾１およびＺは一緒
    になつてエポキシ基を形成しうる）で表わされる化合物
    を式ＮＨ＿２−Ｒ＾１（式中Ｒ＾１は低級アルキルであ
    る）で表わされるアミンと反応させそして所望により塩
    に変換することを特徴とする、式▲数式、化学式、表等
    があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述と同じ意味
    を有する）で表わされる新規な化合物およびその塩の製
    造方法。 ２ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は低級アルコキシ低級アルキル、低級ア
    ルキルチオ低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニ
    ルアミノ低級アルキルであり、そしてＲ＾３はハロゲン
    、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシメチ
    ルまたは低級アルコキシである）で表わされる化合物を
    式Ｚ−Ｒ＾１（式中Ｚは反応性のエステル化されたヒド
    ロキシ基でありそしてＲ＾１は低級アルキルである）で
    表わされる化合物と反応させそして所望により塩に変換
    することを特徴とする、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述と同じ意味
    を有する）で表わされる新規な化合物およびその塩の製
    造方法。 ３ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾２は低級アルコキシ低級アルキル、低級ア
    ルキルチオ低級アルキルまたは低級アルコキシカルボニ
    ルアミノ低級アルキルであり、そしてＲ＾３はハロゲン
    、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシメチ
    ルまたは低級アルコキシである）で表わされる化合物を
    式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｚは反応性のエステル化されたヒドロキシ基で
    ありそしてＲ＾１は低級アルキルである）で表わされる
    化合物と反応させそして所望により塩に変換することを
    特徴とする、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述と同じ意味
    を有する）で表わされる新規な化合物およびその塩の製
    造方法。 ４ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、Ｒ＾２は低級ア
    ルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル
    または低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキルで
    あり、Ｒ＾３はハロゲン、低級アルキル、低級アルケニ
    ル、低級アルコキシメチルまたは低級アルコキシであり
    、そしてＲａはベンジル残基である）を有する化合物か
    らベンジル残基を***除去しそして所望により塩に変換
    することを特徴とする、式▲数式、化学式、表等があり
    ます▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述と同じ意味
    を有する）で表わされる新規な化合物およびその塩の製
    造方法。 ５ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、Ｒ＾２は低級ア
    ルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル
    または低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキルで
    ありそしてＲ＾３はハロゲン、低級アルキル、低級アル
    ケニル、低級アルコキシメチルまたは低級アルコキシで
    ある）で表わされるシッフ塩基を還元しそして所望によ
    り塩に変換することを特徴とする、式▲数式、化学式、
    表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述と同じ意味
    を有する）で表わされる新規な化合物およびその塩の製
    造方法。 ６ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、Ｒ＾３はハロゲ
    ン、低級アルキル、低級アルケニル、低級アルコキシメ
    チルまたは低級アルコキシでありそしてＺは反応性エス
    テル化ヒドロキシ基である）で表わされる化合物を、低
    級アルキル−ＯＨ化合物、低級アルキル−ＳＨ化合物ま
    たは低級アルコキシ−ＣＯ−ＮＨ＿２化合物と反応させ
    そして所望により塩に変換することを特徴とする、式▲
    数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述と同じ意味
    を有する）で表わされる新規な化合物およびその塩の製
    造方法。 ７ 式 ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１は低級アルキルであり、Ｒ＾２は低級ア
    ルコキシ低級アルキル、低級アルキルチオ低級アルキル
    または低級アルコキシカルボニルアミノ低級アルキルで
    ありそしてＲ＾３はハロゲン、低級アルキル、低級アル
    ケニル、低級アルコキシメチルまたは低級アルコキシで
    ある）で表わされる化合物を還元することを特徴とする
    、式▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２およびＲ＾３は前述と同じ意味
    を有する）で表わされる新規な化合物の製造方法。
JP48037950A 1972-04-04 1973-04-04 新規なアミン類の製造方法 Expired JPS5924971B2 (ja)

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