DE2316727A1 - Aminderivate, verfahren zu deren herstellung und sie enthaltende arzneimittel - Google Patents

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft neue Amine der allgemeinen Formel I

OCH₂CHOHCH₂NHr

(D

worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder niedermoleku-

lare Hydroxyalky!gruppe bedeutet, R eine Niederalkoxynieder-■alkylgruppe, Niederalkyithioniederalky!gruppe, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe oder Niederalkoxyniederalkoxygruppe bedeutet und R ein Halogenatom, eine niedermolakuiara Alkylgruppe, niedermolekulare Alkeny!gruppe, niedermolekulare

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Postsdiedt: Frankfurt/Main 6763

Bank: Dresdner Sink AG, Wiesbaden, Konto-Nr. Ϊ76 807

.Alkinylgruppe, niedermolekulare Alkoxyrcethylgruppe oder niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, sowie ein Verfahren zu deren Herstellung.

Unter den niedermolekularen Resten oder Niederalkyl- oder Niederalkoxygruppen seien solche verstanden, die bis zu 7 Kohlenstoff atome-;, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome, enthalten.

Die Niederalkylgruppe R besitzt zweckmäßig bis zu 7 Kohlenstoff atome und vorzugsweise bis zu A Kohlenstoffatome und ist geradkettig oder zweckmäßig verzweigtkettig, besonders am ^-Kohlenstoffatom verzweigt, und ist beispielsweise eine sec-Butylgruppe oder günstigerweise eine tert-Butylgruppe oder vorzugsweise eine Isopropy!gruppe.

Die niedermolekulare Plydroxyalkylgruppe R . besitzt zweckmäßig bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome, und ist geradkettig oder vorzugsweise verzweigt, besonders am Ά-Kohlenstoffatom verzweigt, und ist beispielsweise eine l-Hydroxypropyl-2- oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2-gruppe.

· 2

Die Niederalkoxyniederalkylgruppe R besitzt in ihrem niedermolekularen Alkylteil des Niederalkoxyteiles im wesentlichen bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome, v/ie beispielsweise die Iso- oder n-Propyl-. gruppe, eine geradkettige oder verzweigtkettige Sutylgruppe,

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Pentylgruppe, Iiexy !gruppe oder Heptylgruppe, die In irgendeiner Position gebunden ist, besonders aber die Äthylgruppe und vorzugsweise die Methylgruppe.

Der niedermolekulare Zilkylteil, der den Iliederaikoxyteil der Gruppe R trägt',, besitzt im wesentlichen bis zu 7 Kohlenstoff atome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome, und ist beispielsweise eine verzweigte oder vorzugsweise eine geradkettige niedermolekulare Alkylengruppe mit vorzugsweise wenigstens 2 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, besonders mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen in der Alkylenkette, wie die Äthylen-1,2-gruppe, die Butylen-!,4-gruppe oder vorzugsweise die Pr-opylen-1,3-gruppe.

Als Beispiele für die Niederalkoxyniederalkylgruppe könnejt die Methoxymethylgruppe, die 2-Methoxyäthylgruppe, die 2-iithoxyäthylgruppe, die 3-Äthoxy-n-propylgruppe, die 4-Methoxy-n-butylgruppe und besonders die 3-Methoxy-n-propylgruppe erwähnt werden.

Die Niederalkylthioniederalkylgruppe R besitzt im niedermolekularen Alkylteil des IJiederalkylthioteiles und in dem niedermolekularen Alkylteil, der den Kiederalkylthioteil trägt, besonders die entsprechende Bedeutung wie für die

2
Niederalkoxyniederalkylgruppe, R ist beispielsweise die Methylthiomethy!gruppe, die 2-Methylthioäthy!gruppe, die " ' 2-Äthylthioäthylgruppe, die 3~)vthylthio-n-propy!gruppe _T die 4-Methylthio-n-bu ty !gruppe und vorzugsv;eise die 3-HethyLthion-propy!gruppe. _Ä ^ - -' -

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Die Niederalkoxycarbonyiaminoniederalkylgruppe R besitzt in ihrem niedermolekularen. Alkylteil des Niederalkoxyteils speziell die Bedeutung, die für den niedermolekularen Alkyl-

teil der Niederalkoxyniederalkylgruppe R angegeben ist und besitzt in ihrem niedermolekularen Älkylteil, der den Niederalkoxycarbonylaminoteil trägt, vorzugsweise die entsprechende Bedeutung wie für den Niederalkoxyteil, der den

Niederalkylteil der Niederalkoxyniederalky!gruppe R ■ trägt, und ist beispielsweise die Methoxycarbonylaminomethylgruppe, die Äthoxycarbonylaminoinethy !gruppe, die 4-Metho:xycarbonylamino-n-buty!gruppe, die 2-Äthoxycarbonylaminoäthy!gruppe, die 3-Äthoxycarbonylamino-n-propylgruppe und vorzugsweise die 2-Methoxy-carbonylaminoäthylgruppe und die 3-Methoxycarbonylamino-n-propylgruppe.

Die Niederalkoxyniederalkoxygruppe R besitzt in ihrem niedermolekularen Alkylteil in der Endstellung besonders die Bedeutung, wie für den entsprechenden niedermolekularen

Alkylteil der Niederalkoxyniederalkylgruppe R angegeben ist, und in dem niedermolekularen Alkylteil zwischen den beiden Sauerstoffatomen jene Bedeutung, die für den entsprechenden Miederalkoxytragenden niedermolekularen Alkylteil

der Niederalkoxyniederalkylgruppe R angegeben ist, und ist beispielsweise die Methoxymethoxygruppe, Äthoxymethoxygruppe,. 2-MethoxyäthoxygruppG , 1-Methoxyäthoxygruppc, 4-Methoxy-n-butoxygruppe, 3-Methoxy-n-butoxygruppe und besonders die 3-Methoxy-n-propoxygruppe. ■ ...

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Das Halogen R ist beispielsweise Fluor, Brom und vorzugsweise Chlor.

Die niedermolekulare Alky!gruppe R besitzt zweckmäßig bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoffatome und ist beispielsweise der Iso- oder n-Propylrest, oder ein geradkettiger oder verzweigtkettiger und in irgendeiner Position gebundener Butyl-, Pentyl-, Hexyl- oder Ileptylrest und zweckmäßig der ILthylrest und vorzugsweise der Methylrest.

Die niedermolekulare Alkeny!gruppe R hat beispielsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise die Vi-nylgruppe, 2-Methylvinylgruppe, Methally!gruppe und vorzugsweise die Ally!gruppe.

Die niedermolekulare Alkinylgruppe R besitzt beispielsweise bis zu 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise 2 bis 4 Kohlenstoffatome, wie beispielsweise die 1-Propinylgruppe, 2-Propinylgruppe. oder Äthinylgruppe.

Die iJiederalkoxymethy!gruppe R besitzt in ihrem niedermolekularen Alkylteil des Niederalkoxyteils im wesentlichen bis zu 7 Kohlenstoffatome, vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome, wie beispielsweise die Äthyl-, Iso- öder n-Propy-1 und besonders die Methylgruppe, und ist beispielsweise eine Äthoxymethy!gruppe und vorzugsweise eine Methoxymethy!gruppe-

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Die niedermolekulare Alkoxygruppe R besitzt im wesentlichen bis zu 7 Kohlenstoffatome und vorzugsweise bis zu 4 Kohlenstoff atome und ist beispielsweise eine Äthoxygruppe, eine Iso- oder n—Propoxygruppe und vorzugsweise eine Methoxygruppe. ■ ·

Die neuen Verbindungen haben wertvolle pharmakologische Eigenschaften. So blockieren sie die ß-Rezeptoren des Herzens, was sich bei der Beendigung des Tachykardieantagonismus nach einer intravenösen Injektion von 0,5 ,ug/kg von d/1-Isoproterenolsulfat bei einer anästhesierten Katze mit einer intravenösen Dosis von 0,002 bis 2 mg/kg zeigt- Somit blockieren sie die ß-Rezeptoren der Blutgefäße, was sich bei Beendigung des Antagonismus der Gefäßerweiterung nach einer intravenösen Injektion von 0,5 ,ug/kg d/1-Isoproterenolsulfat bei einer anästhesierten Katze mit einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg oder mehr zeigt.. So blockieren sie die ß-Rezeptoren des Herzens, was sich bei der Beendigung der Tachykardie nach Zusatz von 0,005 ,ug/ml von d/1—Isoproterenolsulfat zu einem isolierten Meerschweinchenherzen in vitro in einer Konsentration von 0,02 bis. 2 mg/ml zeigt.

Die neuen Verbindungen können als herzselektive Antagonisten adr energisch er ß-Rezeptorstimulatoren verwendet v/erden, wie beispielsweise bei der Behandlung von Arrhytmie und^; Angina pectöris. Man kann sie auch als wertvolle Zwischenprodukte bei der Herstellung anderer brauchbarer Verbindungen verwenden, besonders zur Herstellung pharmazeutisch aktiver Verbindungen. · - 7" —

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Hervorragende Amine sind jene der Formel I a

OCH₂CHOHCh₂NHR^{1 a}

worin R ^a eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedermolekulare Hydroxyalkyigruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine Niederalkoxyniederalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und R ^a ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine liiederalkoxymethylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedermolekulare Alkenyloxygruppe mit 3 oder Kohlenstoffatomen bedeutet.

Unter den Verbindungen der Formel I a sind besonders solche Verbindungen vorteilhaft, worin R eine Tertiärbutylgruppe oder Isopropylgruppe, l-Hydroxypropyl-2-gruppe oder 1-Hydroxy 2-methylpropyl-2-gr.uppe bedeutet, R^ eine 2-Methoxyäthyl- oder 3-Methoxy-n-propylgruppe bedeutet und R ein Chloratom. oder Bromatom, eine Methylgruppe, Allylgruppe, iiethoxyreethylgruppe, Methoxygruppe oder Allyloxygruppe ist.

Vorzugsweise werden jene Verbindungen nach der Formel I a erwähnt, worin R ^c"*^ine ^irtiörru ty !gruppe oder Isopropy!gruppe

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bedeutet, 11 eine 2-Methoxyäthyl- oder 3—Methoxy-n-prcpy; gruppe ist und R ein Chlor atom oder Bromatom oder eine Methyl-, Allyl-, Methoxymethyl-, Methoxy- oder Allyloxygruppe bedeutet;.

Hervorragende Amine sind auch jene der Fomel I b

(I b)

-ι ^

worin R eine niedermolekulare Alkylgrnppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedermolekulare Hydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,, R eine Niederalkyltliioniederalky !gruppe" mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen und R ein Halogenatom, eine niedermolekulare .Alkylgruppe mit .1 bis 4 Kohlenstoff atomen ₃ eine niedermolekulare Älkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkoxyme thy!gruppe mit bis zu 5 Kohlenstoff atomen/ eine niedermolekulare Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedermolekulare Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoff atomen bedeutet.

Von den Verbindungen der Formel I b sind besonders solche vorteilhaft, V7orin R' eine Tertiatbutylgruppe oder Isopropyl— gruppe-, 1-Hydrmcypropy 1—2-gruppe o.der 1-Ή] propyl-2-gruppe ist, R eine Methylthiomethylgruppe-, 2-Methyltliioäthylgruppe, 3-Methylthio-n-propylgruppe oder 4-Methylthio-n-buty!gruppe bedeutet und R ein 'Chlorate»»

309332/Π25

oder Broinatom oder eine Methyl-, Allyl-, Methoxyiriethyl-, Methqxy- oder Allyloxygruppe bedeutet.

Vorzugsweise seien jene Verbindungen nach der Formel I b erwähnt, worin R eine Tertiärbutylgruppe oder Isopropylgruppe ist, R- eine 2-Methylthioäthylgruppe oder 3-Methylthio-n-propy!gruppe bedeutet und R ein Chloratom oder Broraaton oder eine Methyl-, Allyl-, Methoxymethyl-, Methoxy- oder Allyloxygruppe ist.

Hervorragende Amine sind auch jene der Formel Ic

²£ ff V) .OCH₀CHOHCh₉NHR^{1 C}

\/ ^{2 2} (I c)

R^5c '

lc
worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedermolekulare Hydroxyalkyl-

2c

gruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe mit bis zu 9 Koh-

3c ·

lenstoffatomen und R ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkoxymethylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedermolekulare Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

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Von den Verbindungen der Formel I c sind besonders solche

Ic
Verbindungen vorteilhaft, worin R eine Tertiärbutylgruppe, Isopropylgruppe, 1-Hydroxypropyl-2-gruppe oder l-Hydroxy-2-

2c

methylpropyl-2-gruppe bedeutet, R eine Methoxycarbonylaminomethylgruppe, 2-Methoxycarbonylarainoäthylgruppe, 3-Mefchoxycarbonylamino-n-propylgruppe oder 4-Methoxycarbonylamino-

3c
n-butylgruppe ist und R ein Chloratora oder Eromatom oder eine Methyl-, Allyl-, Methoxymethyl-, Methoxy- oder Allyloxygruppe bedeutet. ' .

Vorzugsweise seien jene Verbindungen nach der Formel I c

Ic
erwähnt, worin R eine Tertiärbutylgruppe oder Isopropyl-

2c

gruppe bedeutet, R eine 2-Methoxycarbonylaminoäthylgruppe

3c oder 3-Methoxycarbpnylamino-n-propylgruppe ist und R ein Chloratom oder Bromatöm, eine Methyl-, Allyl-, Methoxymethyl-, Methoxy- oder Allyloxygruppe bedeutet.

Hervorragende Amine sind auch jene der Formel Id

'•Η.' ν / ' "' t JI ΓΗ . I "HI IHf ¹H MWO ■ '■"· ι -τ- J\

worin R eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedermolekulare Kydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, R eine Kiederalkoxyniederalkoxygruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen ist und R ein Halogenatom., eine niedermolekulare Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare AJ.kenyl~ ' ■ ' · - "11 .-

308882/1421 ■ . /

gruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkoxymethylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen, eine niedermolekulare Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine niedermolekulare Alkenyloxygruppe mit 3 oder 4 Kohlenstoffatomen bedeutet.

Von den Verbindungen der Formel I d sind besonders solche Verbindungen vorteilhaft, worin R eine Tertiärbuty!gruppe, Isopropy!gruppe, 1-Hydroxypropyl-2-gruppe oder 1-Hydroxy-2-methylpropyl-2-gruppe bedeutet, R eine Methoxymethoxygruppe, 2-Methoxyäthoxygruppe, 3-ilethoxy-n-propoxygruppe oder 4-Methoxy-n-butoxygruppe bedeutet und R ein Chloratoia oder Bromatom oder eine Methyl-, Allyl-, Methoxymethyl-, Methoxy- oder AlIyloxygruppe ist*.

Vorzugsweise seien jene Verbindungen der Formel I d erwähnt, worin R eine Tertiärbutyl- oder Isopropylgruppe bedeutet, R eine 2-Methoxyäthoxygruppe, 3-Methoxy-n-propoxy- oder 4-Methoxy-n-bu-toxygruppe bedeutet und R ein Chloratom oder Bromatom oder eine Methyl-, Allyl-, Methoxymethyl-, Methoxy- oder Allyloxygruppe bedeutet.

Die folgenden Verbindungen seien besonders erwähnt:

1) 1-/2-Brom-4- (2-methoxyäthyi) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan",

2) l-/2-Chlor-4- (2-methoxyäthyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-

isopropylaniinopropan,

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2} l-/l-Chlor-4- (2-m.ethoxyäthyl) -tert-biity.laminGpropan,,

4) 1-/2-Br οία-4- (2-methoxyäthoxy) -phenoxy/- * isopropyiaminopropan,

5> l~/2-Methoxymethyl-4- (2-methoxyätliyl,); hydroxy-3-isopropylaminopropan,

6) l-/_2"-Brom-4--(2-raethoxycarbonylaminoäth,yl) -phenoxy/-Z hydroxy-3-isopropylaminopropan,

7) 1-/2-AlIyI-4-(2-methoxyäthoxy)-isopropylaminopropan,

8.) 1-/2-AlIy 1-4- (3-metlioxy-n-propyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3 isopropylapiinopropan,

9) 1-/2-ChIOr^- (3-inethoxy-n-propyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

10) 1-/2-Brom-4- (3-methoxy-n-propyl) -phenoxy_/-2-hydro.xy-3-isopropylaminopropan,

11) 1-/2-Methoxy-4- (methoxymethyl) -phenoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

12) 1-/2-AlIy 1-4- (2-methoxyäthyl)-phenoxy/"2-hydroxy-3<isopropylaminopropan,

13) l-/2-n-Propyl-4- (2-methoxyäthyl) -phenoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylair.inopropan,

14) l-/2-Chlor-4- (2-ir.ethcxycarbonylaiiinoäthyl) -phenoxy7-2" hy dr oxy-3-is oj:-r opy laminopr opan,

15) l-/2-Methoxy-4- (2-Γ.■'ethoxycarbonyl·aΓΛinoäthyl) -phenoxv7~£" hydroxy-3-isopropylaminopropan,

309882/U2B"

16) l-/2-Fluor-4- (2-niethylmercaptoäthyl) -phenoxy/-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

17) l-/2"-Methoxy-4-(3-methoxy-n-propyl)-plienoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan,

18) l-/I-Fluor-4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy/^-hydroxy-S-isopropylaminopropan oder

19) l-/2~-Brom-4- (methoxycarbonylarainomethyl) -phenoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan.

Diese blockieren die ß-Rezeptoren des Herzens, wiedarch die Beendigung des Tachykardieantagonismus nach einer intravenösen Injektion von O,5 ,ug/kg von d/1-Isoproterenolsulfat bei einer anästhesierten Katze mit einer intravenösen Dosis

von 0,03 bis 1 mg/kg zu zeigen ist. Sie blockieren die vaskulären ß-Rezeptoren, wie die Beendigung des Äntargonismus der Gefäßerweiterung bei einer intravenösen Injektion von 0,5 ,ug/kg von d/1-Isoproterenolsulfat bei der anästhesierten Katze mit einer intravenösen Dosis von 3 mg/kg oder mehr zeigt, und sie blockieren die ß-Rezeptoren des Herzens, wie die Beendigung des Tachykardieantargonismus nach einer Zugabe von O,005 ,ug/ml von d/1-Isoproterenolsulfat zu einem isolierten Meerschweinchenherzen in vitro mit einer Konzentration von 0,03 bis 1 .ug/ml zeigt.

De neuen Verbindungen erhält man nach an sich bekannten i.ethoden. So wird eine Verbindung der allgemeinen Formel II

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'' ^)-OCfT OHCH₉Z

2 3

worin R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe und Z eine reaktive, veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammen eine Epoxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel NH₃-R , worin R"¹" die obige Bedeutung hat, umgesetzt.

Eine reaktive, veresterte Hydroxylgruppe ist besonders eine Hydroxylgruppe, die mit einer starken, anorganischen oder organischen Säure, vorzugsweise einer Halogenwasserstoffsäure, wie Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure oder Jodwasserstoff säure, oder aber mit Schwefelsäure oder einer starken organischen Sülfonsäure, wie einer starken aromatischen Sulfonsäure, z.B. Benzolsulfonsäure, 4—Brombenzolsulfonsäure oder 4-Toluolsulfonsäure, verestert ist. Somit ist Z vorzugsweise Chlor, Brom oder Jod.

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. Bei der Verwendung eines reaktiven Esters als Ausgangsmaterial findet die Herstellung vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmitteis und/oder mit einem Überschuß eines Amins statt. Geeignete basische Kondensationsmittel sind -beispielsweise Alkalimetallhydroxide, wie Natrium- oder Kaliumhyaroxid, Alkalicarbonate, wie Kaliumcarbonat, und Alkalialkoholate, wie Natriumrnethylat, Kaliumäthylat und Kalium-tert-butylat.

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Weiterhin wird eine Verbindung der Formel III

(/ \ OCH₂CHOHCH₂T

(/ \ OCH₂CHOHCH₂T]H₂

(III)

2 3

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel Z-R _r worin R und Z die obige Bedeutung haben, umgesetzt.

Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, vorzugsweise in Gegenwart eines basischen Kondensationsmittels und/oder eines Überschusses eines Amins. Geeignete basische Kondensationsmittel sind beispielsweise Alkalialkoholate, wie vorzugsweise Natrium- oder Kaliumalkoholat, oder auch Alkalicarbonate, wie Natrium- oder Kaliumcarbonat.

Weiterhin-kann eine Verbindung der Formel IV

2 3

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der Formel V

Ϊ1

5 1 (V) Z-CH₂CHCH₂-NH-R¹

₂CHCH₂
worin Z₇ X.-und R^J' die obige Bedeutung haben, ur.gesetst we

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Diese Umsetzung erfolgt in üblicher Weise. In jenen Fällen, v/o: reaktive Ester als Ausgangsmaterial verwendet werden/ kann die Verbindung der Formel IV zweckmäßig in der Form ihres Metallphenolats, wie als Alkaliphenolat, vorzugsweise KätriuiTiphenolat, verwendet werden, oder man. arbeitet in Gegenwart eines: Säurebindemittelö, vorzugsweise: eines; Kondensationsmitte Is, das ein Salz der Verbindung der Formel· IV bilden kann, wie 'ein Älkaliitietallalkohoiat..

Weiterhin kann man einen Rest von einer Verbindung der Formel

12 3
Γ abspalten, worin R , R. und: R die obige Bedeutung haben und worin, das Stickstoffatom der Äminogruppe und/oder die Hydroxylgruppe einen daran gebundenen spaltbaren Rest tragen..

Solche abspaltbaren Reste sind beispielsweise jene, die durch Solvolyse, Reduktion; Pyrolyse oder Fermentation abgespalten ■werden; können..

Reste, die durch. Solvolyse abspaltbar sind/ sind vorzugsweise solche Reste, die durch Hydrolyse oder Ammonolyse abgespalten werden·können.

Reste,, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind beispielsweise Acylreste, die, wenn sie vorhanden sind,, funktionell abgewandelte Carhoxygruppen, wie Oxycarbonylreste, wie Alkoxycarbonylreste, z.B. der tert-Butoxycarbonylrest,'oder Äthoxycarbonylreste, Aralkoxycarbonyireste, wie Pheny1niederalkoxycarbonylreste, z.B. ein Carbobenzyloxyrest, Ilalogencarbonyl-

• ■ . - . - 17 -

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reste, z.B. ein Chlorcarbonylrest, weiterhin Arylsulfonylreste, wie Toluolsulfonyl- oder Brombenzolsulfonylreste, und ggf. halogenierte, wie fluorierte, Niederalkanoylreste, wie Formyl-, Acetyl- oder Trifluoracetylreste, oder ein Benzylrest oder Cyanogruppen oder Silylreste, wie Trimethylsilylreste, sind.

Von den oben erwähnten Resten, die an der Hydroxylgruppe vorhanden sind, die durch Hydrolyse abgespalten wer den :-.können, v/erden vorzugsweise die Oxycarbonylreste und die Niederalkanoylreste oder der Benzoylrest verwendet.

Neben den oben erwähnten Resten werden auch doppelt gebundene Reste verwendet, die durch Hydrolyse von der Aminogruppe cibspaltbar sind, wie beispielsweise Alkyüden- oder Benzylidenreste oder eine Phosphorylidengruppe, wie eine Triphenylphosphorylidengruppe, wobei das Stickstoffatom dann eine positive Ladung erhält.

Reste, die an der Hydroxylgruppe und der Aminogruppe durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind weiterhin zweibindige Reste, wie in bestimmten Fällen substituiertes Methylen. Als Substituenten an den Methylenresten kennen irgendwelche organischen Reste verwendet werden, wobei es bei der Hydrolyse gleichgültig ist, welche Verbindung der Substituent an dem Methylenrest ist. Als Methylensubstituenten könne:; beispielsweise aliphatische oder aromatische Reste, wie Alky!gruppen, wie oben erwähnt wurde, Arylreste, wie beispielsweise Phenyl-

3 0 9 8 8 2/1425 " ^lü "

oder Pyridylreste, verwendet werden. Die Hydrolyse kann in irgendeiner üblichen. Weise erfolgen, zweckmäßig in einem .basischen oder vorzugsweise in einem sauren Medium.

Verbindungen mit' Resten, die durch Hydrolyse abspaltbar sind, sind auch die Verbindungen der Formel VI

OCH₀CH · CH₀ .

. 2i ι 2

12 3
worin R , R und S die gleiche Bedeutung wie oben haben und Y ein Carbonyl- oder Thiocarbonylrest ist.

Die Hydrolyse wird in analoger Weise durchgeführt, wie beispielsweise in Gegenwart eines hydrolysierenden Mittels, wie in Gegenwart saurer Mittel, wie verdünnter Mineralsäuren, wie Schwefelsäure oder Salzsäure, oder in Gegenwart basischer Mittel, wie von Alkalihydroxiden, wie beispielsweise Natriumhydroxid. Oxycarbonylreste, Arylsulfonylreste und Zyanogruppen können in einer geeigneten Weise mit Hilfe saurer Mittel, wie mit Halogenwasserstoffsäure, zweckmäßig Bromwasserstoff säure, abgespalten werden. Vorzugsweise kann das Abspalten unter Verwendung verdünnter Bromwasserstoffsäure, ggf. in einem Gemisch mit Essigsäure, stattfinden. Zyanogruppen werden vorzugsweise mit Hilfe von Brornwasserstoffsäure bei erhöhter Temperatur, wie in siedender Bromwasserstoff saure, nach der "Eromcyano-Methode" (von Braun) abge-

309882/U25"

spalten- Weiterhin kann beispielsweise ein tert-Butoxycarbonylrest unter wasserfreien Bedingungen durch Behandlung mit einer geeigneten Säure, wie Trifluoressigsäure, abgespalten werden. Saure Mittel werden vorzugsweise bei einer Hydrolyse von Verbindungen der Formel VI verwendet.

Durch Ämmonolyse abspaltbare Reste sind besonders die HaIogencarbonylreste, wie der Chlor carbony Ir est. Die Ammonolyse kann auf übliche Weise, wie beispielsweise mit einem Amin erfolgen, das wenigstens ein an das Stickstoffatom gebundenes Wasserstoffatom enthält, wie mit einem Mono- oder Diniederalkylamin, wie beispielsweise Methylamin oder Dime thy IL-amin, oder speziell mit Ammoniak, und zwar vorzugsweise bei erhöhter Temperatur. Anstelle von Ammoniak kann man auch ein Mittel verwenden, das Ammoniak abgibt, wie Hexamethylentetramin.

Durch Reduktion abspaltbarer Reste sind beispielsweise ein Ck-Arylalkylrest, wie ein Benzylrest, oder ein ¹CN-Aralkoxycarbonylrest, wie ein Benzyloxycarbonylrest, die in üblicher Weise durch Hydrogenolyse abgespalten weren können, besonders mit katalytisch aktiviertem Wasserstoff, wie mit Wasserstoff in Gegenwart von Hydrierkatalysatoren, wie beispielsweise Raneynickel. Andere durch Hydrogenolyse abspaltbare Reste sind 2-Halogenalkoxycarbonylreste, wie 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylreste oder 2-Jodäthoxy- oder 2,2,2-Tribromäthoxycarbonylreste, die in üblicher Weise abgespalten werden kennen, zweckmäßig durch metallische Reduktion (mit sogenanntem naszierendem Wasserstoff). - 2ο -

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231S727

liaszierender Wasserstoff kann durch den Einfluß von Metall oder Metall-Legierungen, wie.Amalgam, auf Verbindungen, die Wasserstoff abgeben, wie beispielsweise auf Carboxysäuren, Alkohole oder Wasser, erhalten werden, wobei speziell Zink oder Z-inklegierungen zusammen mit Essigsäure verwendet v/erden können. Eine Hydrogenolyse von 2-Halogen.alkoxycarbonyiresten kann weiterhin zur Verwendung vonÜirom oder Chrom-(II)-verbindungen, wie Chrom-.(II)-chlorid oder Chrom - (II) -acetat, stattfinden. ,. ·

Ein durch Reduktion abspaltbarer Rest kann auch eine Arylsulfonylgruppe, wie eine Toluolsulfony.lgruppe· sein, die in üblicher Weise durch Reduktion unter Verwendung von naszierendem Wasserstoff abgespalten werden kann, wie beispielsweise mit Hilfe eines Alkalimetalles, wie Lithium oder Katrium, in flüssigem Ammoniak, und zweckmäßig können diese Gruppen von einem Stickstoffatom abgespalten werden. Bei der Durchführung der Reduktion hat man Sorge zu tragen, daß andere reduzierende Gruppen nicht beeinflußt werden.

Durch Pyrolyse abspaltbare Reste, besonders solche Reste, die vom Stickstoffatom abspaltbar sind, sind ggf. substituierte, zweckmäßig aber unsubstituierte Carbamoy!gruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare: Alkylgruppen oder AryIniederalky!gruppen, wie Methyl- oder Benzylgruppen, oder Arylreste, wie der Phenylrest. Die Pyrolyse wird in üblicher Weise durchgeführt, wobei man andere thermisch angreifbare Gruppen beachten muß.

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Durch Fermentation abspaltbare Reste, besonders vom Stickstoffatom abspaltbare.Reste, sind ggf. substituierte, jedoch zweckmäßig unsubstituierte Carbamoy!gruppen. Geeignete Substituenten sind beispielsweise niedermolekulare Alkylgruppen oder Arylniederalky!gruppen, wie der Methylrest oder Benzylrest, oder aber AryIreste,'wie der Phenylrest. Die Fermentation wird in üblicher Vieise durchgeführt, wie beispielsweise ir.it Hilfe des Enzyms Urease oder mit Sojabohnenextrakt bei etwa 20°C oder etwas erhöhter Temperatur.

Weiterhin kann eine Schiffsche Base der Formel VII oder VIII

: OH

-CHoCH-CH"-!-!-!

(VII)

OCH₂CH-CH₂-N=R

(VIII)

oder ein cyclisches Tautomer der Verbindung VIII der Formel IX

.R

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- " ²²~ 231W27

1 9 3 reduziert werden, worin R , R und R die obige Bedeutung

τι ι ■■ - . -

haben und R H die gleiche Bedeutung wie R besitzt und wobei die Verbindungen der Formeln VIII und IX auch zusammen auftreten können. Diese Reduktion wird in üblicher Weise durchgeführt, wie beispielsweise unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrides, wie Natriumborhydrid oder Lithiumaluminiumhydrid, unter Verwendung eines Hydrides, wie. Boran, mit Ameisensäure oder durch katalytische Hydrierung," wie beispielsweise mit Wasserstoff in Gegenwart von Raney— nickel. Bei der Reduktion hat man die Tatsache zu beachten, daß andere Gruppen nicht angegriffen werden dürfen.

Außerdem kann die Oxogruppe in der Verbindung der Formel X

f 1

OCH₂C-CH₂NHR¹

12 3
worin R , R und R die obige Bedeutung haben, zu einer Hydroxylgruppe reduziert werden. Diese Reduktionvwird in üblicher Weise, besonders unter Verwendung eines Dileichtmetallhydrides, wie es oben erwähnt wurde, oder nach der "Meerwein-Pondorf-Verley-Methode" oder einer Modifikation derselben durchgeführt werden, zweckmäßig unter Verwendung eines Alkanols als Reaktionskomponente und als Lösungsmittel, wie beispielsweise mit Isopropanol, und unter Vervrendung eines Metallalkanolats, wie eines Metallisopropanolats, wie beispielsweise Aluminiumisopropanolat.

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Weiterhin kann man in einer Verbindung der Formel XI.

χ? / ^) OCH₀CHOHCH₉NHr'

^{1 Δ} (XI)

13 2

V7orin R und R die obige Bedeutung haben und X ein Rest

ist, der in einen Rest R der obigen Bedeutung umgewandelt

7 2

werden kann, die Gruppe X in die Gruppe R überführt werden«

2 2

Ein Rest X , der in R umgewandelt werden kann, ist beispielsweise ein in eine Niederalkoxyniederalkylgruppe oder

eine Kiederalkylthioniederalkylgruppe R umwandelbare Gruppe

2 1

X , wie ein Z -Niederalkylrest. Eine Verbindung XI mit einem

1 2

solche Z -Niederalkylrest als X kann in üblicher Weise mit

einer Niederalkyl-Z -Verbindung umgesetzt werden, worin eine

1 2

der Gruppen Z und Z eine Hydroxylgruppe oder Mercaptogruppe ist und die andere der beiden Gruppen die obige Be-deutung hat- So kann man entweder eine Verbindung der Formel XII

HO (oder S) - Niederalkyl '=-/' V—OCH₂CHOHcH₂NHR¹ (_XII)

mit einer Niederalkyi-Z-Verbindung oder eine Verbindung der Formel XIII

Z-Niederalkyl & ^N) OCiI₀CHQHCH₀WHR (XIII)

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mit einer Nieder alky 1-0 (S) Ιϊ-Verbindung umsetzen, wobei R", R und Z die obige Bedeutung haben- Die Umsetzung *erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise wie die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Arcin NH-

2 2

Ein in R umwandelbarer Rest X. ist·beispielsweise ein in

■ 2 - - ' einen Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylrest R umwandel-

bar.er Rest X , wie beispielsweise der Rest Z-Nie der alkyl.. Eine Verbindung XI mit einem solchen Rest Z-Niederalkyl als

X kann in üblicher Weise mit einer Niederalkoxycarbonyiaminogruppe umgesetzt werden, wobei Z die obige Bedeutung hat. Somit kann man eine Verbindung der Formel XIV

Z-Niederaikyl! ^ ^XY—-OCh₂CHOHCH₂NHR¹ CXIV)

mit einer Verbindung Niederalkoxy-CO-NH_ umsetzen, v/obei R , R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise wie die Reaktion einer Verbindung der Formel II mit einem Jünin HK₂-R .

Ein in R umwandelbarer Rest X ist beispielsweise ein in

■ * 2

eine Niederalkoxyniederalkoxygruppe R überführbare Gruppe

2 ■■■■■■■ 1
X ,wie ein Rest Z -I-iiederalkyl-O- oder eine Hydroxylgruppe.

Eine Verbindung XI mit einem Rest Z -Niederälkyl-O-^ als Χ^ώ kann iir üblicher Weise niit einer Verbindung Niederalkyi-Z"

1 2 umgesetzt v/erden, v/obei einer der Reste Z und Z eine

309882/1425

Hydroxylgruppe ist und der andere die gleiche Bedeutung wie oben hat.

Somit kann man eine Verbindung der Formel XV

HO-Niederalkylj-0 ^ V OCHgCHOHCI^NHR^{1 (xv)}

mit einer Verbindung Niederalkyl-Z oder eine Verbindung der Formel XVI

Z-Niederalkyl-0 (/ ^ OCH₂CiIOHCH₂KFIR¹ (XVI)

mit einer Verbindung lliederalkyl-OH umsetzen, wobei R , R und Z die obige Bedeutung haben. Die Umsetzung wird in üblicher Weise durchgeführt, beispielsweise wie die Umsetzung einer Verbindung der Formel II mit einem Ämin NH₀R .

Eine Verbindung der Formel XI mit einer Hydroxylgruppe als

2
Rest X kann in üblicher Weise mit einer Verbindung Niederalkoxyniederalkyl-Z umgesetzt werden, wobei Z die obige Bedeutung hat. Somit kann man eine Verbindung der Formel XVII

" vs. 0CH₀CHOHCH₉IiHR¹

^ά *■ (XVII)

- 26 -

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mit einer Verbindung Hiederalkoxyniederalkyl-Z umsetzen, worin R , R und Z die obige Bedeutung haben." Die Umsetzung erfolgt in üblicher Weise, beispielsweise wie die Umsetzung einer Verbingung der Formel II mit einem Amin N^

Weiterhin kann die Oxogruppe in einer Verbindung entsprechend jener der Formel I, die eine Oxogruppe an einem an ein Stickstoffatom gebundenen Kohlenstoffatom trägt, zu zwei Wasser-

stoffatomen reduziert werden. Der Rest R ist dabei vorzugsweise nicht ein Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylrest.

Die Verbindungen sind beispielsweise solche der Formel XVIII

I r-, 0

_ OCH„CHOF

_R2_/'' λ OCh₂CHOHCKHR¹ (XVIII)

12 3
worin R , "R und R die obige Bedeutung haben.

Die Reduktion kann in der oben beschriebenen Weise unter Verwendung komplexer Metallhydride, wie beispielsweise von Lithiumaluminiumhydrid oder Diisobuty!aluminiumhydrid, durchgeführt werden. Zweckmäßig- findet die Reaktion inneinem inerten Lösungsmittel, wie einem Äther, beispielsweise Diäthy. äther oder Tetrahydrofuran, statt.

Auf einem,üblichen Weg können die Substituenten an den als Endprodukt erhaltenen Verbindungen variiert werden, es kennen

3G9yj2/U25 " ²⁷ ""

neue Substituenten in diese erhaltenen Verbindungen eingeführt werden, und die Verbindungen kennen gespalten oder in andere Endprodukte auf übliche Weise überführt werden.

So ist es möglich, katalytisch Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindungen oder ,Kohlenstoff-Kohlenstoff-Dreifachbindungen in Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindungen mit Hilfe von Wasserstoff in Gegenwart eines Hydrierkatalysators, wie Platin, Palladium oder Nickel, wie Raneynickel, zu hydrieren. Dabei hat man zu beachten, daß andere reduzierbare Gruppen nicht reduziert werden.

In erhaltenen Verbindungen, die eine Kohlenstoff-Kohlen-

stoff-Dreifachbindung enthalten, kann'diese weiter in eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung umgewandelt und ggf. stereospezifisch in eine Kohlenstoff-Kohlenstoff-eis-oder Kohlenstoff-Kohlenstoff-trans-Doppelbindung hydriert werden. Die Hydrierung einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Zweifachbindung zu einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung kann beispielsweise unter Verwendung von einem Mol Itfasserstoff in Gegenwart eines weniger aktiven Hydrierungskatalysators, ' wie Eisen oder Palladium, z.B. Raneyeisen oder Palladium mit Bariumsulfat, vorzugsweise bei erhöhter Temperatur, durchgeführt v/erden. Die Hydrierung zu einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-cis-Doppelbindung kann beispielsweise zwischen einem Mol Wasserstoff und einem deaktivierten Katalysator, wie Palladium auf /aktivkohle, und in Gegenwart von Chinolin, Palladium auf Calciumcarbonat in Gegenwart von Bleisalzen

3Q9882/U2S " ²⁸ ~

— 98 —

oder Raneynickel, stattfinden. Die Hydrierung zu einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-trans-Doppelbindung kann mit Hilfe von Natrium in flüssigem Ammoniak stattfinden, wobei im Hinblick auf andere reduzierbare Gruppen kurze Reaktionszeiten verwendet werden und kein Überschuß des Reaktionsmittels verwendet wird, und wobei ggf. ein Ammoniumhaiogenia, wie Ammoniumchlorid, als Katalysator zugesetzt wird.

•Bei der oben erwähnten Reduktion hat man darauf zu achten, daß keine weiteren reduzierbaren Gruppen reduziert werden. Bei der Reduktion unter Verwendung von Raneynickei und- Ivasserstoff hat man besonders ein möglicherweise an dem.aromatischen Ring-vorhandenes Halogenatom zu beachten, damit dieses nicht durch Wasserstoff ersetzt wird. Außerdem hat man bei allen Reduktionen, besonders bei katalytischen Hydrierungen, vorhandene Thioäthergruppen zu beachten. Vorzugsweise werden schwefelbeständige Katalysatoren verwendet, und in der Praxis wird das zu absorbierende Wasserstoffvolumen berechnet, und wenn die berechnete Menge bei der Hydrierung absorbiert ist, wird die Reduktion beendet.

Die oben erwähnten Umsetzungen kennen ggf. gleichzeitig oder nacheinander in irgendeiner Reihenfolge durchgeführt werden.

Die oben erwähnten Umsetzungen erfolgen in an sich bekannter Weise in Gegenwart oder Abwesenheit von Verdünnungsmitteln, kondensierenden Mitteln und/oder katalytischen Mitteln bei niedriger Temperatur, Raumteraperatur oder erhöhter Temperatur,

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— TO _

wobei ggf- die Reaktion in einem geschlossenen Behälter durchgeführt wird.

Je nach den Verfahrensbedingungen und dem Ausgangsmaterial erhält iuan das Endprodukt entweder in freier Form oder in der Form seines Säureadditionssalzes, das in den Erfindungsgedanken eingeschlossen ist. So können beispielsweise b-asische, neutrale oder gemischte Salze erhalten werden sowie auch Halbaminoderivate, Sesqui- oder Polyhydrate. Die Säureadditionssalze der neuen Verbindungen können in an sich bekannter Weise in die freien Verbindungen überführt werden, indem man basische Mittel/ wie Alkali> oder Ionenaustauscher, verwendet. Andererseits kennen die erhaltenen freien Basen Salze r.it organischen oder anorganischen Säuren bilden. Solche Säuren sind beispielsweise Halogenwasserstoffsäuren, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Salpetersäure, Perchlorsäure, aliphatische, alicyclische, aromatische oder heterocyclische Carbonsäuren oder Sulfonsäuren, wie Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Maleinsäure, Hy-" droxymaleinsäure oder Pyruvsäure, Phenylessigsäure, Benzoesäure, p-Aminobenzoesäure, Antranilsäure, p-HydroxyfoenzGesäure, .Salicylsäure oder p-Arr.inosalicylsäure, E:r.bonsä:irc . (e-riLonic acid), Hethansulfonsäure, J'ithansulfonsäure, .uvi.1i"oxy— llth,':·! uif cr.-;''ure, /»thyior-nulf cns'ruren , lialorcrioui'ionsäisren ,-Vo] uoisulf cjii-.;iure, Kapl.hylsuif onsauren oder £ulf an i.l--äure _r '■'■zhiOi\Li_if '■ "i;y]-,tophan, lysin Oiuer Arginin.

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- 3ο -

Diese oder andere Salze der neuen Verbindungen, wie beispielsweise Pier ate»· können als Reinigungsmittel, der erhaltenen freien Basen dienen, wenn die freien Basen in Salze überführt-, diese abgetrennt Und die Basen dann aus den; Salzen ■wieder freigesetzt werden. Auf Grund der engen Beziehung zwischen den neuen Verbindungen in freier Forin und in der Form ihrer Salze ist aus-dem obigen und aus» den, nachfolgen-, den Ausführungen verständlich/, daß die ,entsprechenden Salze _■; ggf. in den freien Verbindungen eingeschlossen sind.. -

Die Erfindung betrifft auch irgendeine Ausführungsform des Verfahrensν bei'dem man von irgendeiner als^: Zwischenprodukt in irgendeiner Verfahrensstufe erhaltenen. Verbindung ausgehen kann, so daß es Im Erfindungsgedanken ..liegt,, nur die noch= fehlende Verfahrensstufe auszuführen oder.· das Verfahren in irgendeiner Verf ahrens stuf ©abzubrechen, ohne daß man. unter den Reaktionsbedingungen ein Ausgangsmaterial gewinnt oder eine Reaktionskoinponente- in der* Form ihres Salzes verwendet, ■■..·-.- ■"■■■;-

So kann man einen Aldehyd der Formel XIX ■.: · . ■■

." R±—// ^x) OCIh₃CKOtICHO

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2 3

worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einem Ärain der Formel II„K-R , worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines solchen, das oben erwähnt ist, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formei VII als Zwischenprodukt, das dann gemäß der Erfindung reduziert wird.

Weiterhin kann man in an sich bekannter Weise ein Amin der Formel III mit einem Aldehyd oder einem Keton der Formel

1* 1*
O=R , worin R die obige Bedeutung hat, in Gegenwart eines geeigneten Reduktionsmittels, wie eines solchen, das oben erwähnt ist, umsetzen. Dabei erhält man eine Verbindung der Formel VIII oder IX als Zwischenprodukt, das dann nach dar Erfindung reduziert werden kann..

Die neuen Verbindungen können je nach der Auswahl der Ausgangsmaterialien und des Verfahrens als optische Antipoden oder als Racercat vorliegen, oder, wenn sie wenigstens zwei asymmetrische Kohlenstoffatome enthalten, können sie als ein Isomer engend, sch (Racematgemisch) auftreten.

Die Isomerengemische (Racematgemische), die so erhalten v/erden, können je nach den physikalischen-chemischen Unterschieden der Komponenten in die beiden stereoisomeren (diastereorneren) reinen Racemate, wie mit Hilfe der Chromatographie und/oder fraktionierten Kristallisation, getrennt v/erden.

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Die erhaltenen Racemate können nach bekannten Methoden getrennt werden, wie beispielsweise durch ümkristallisation aus einem optisch aktiven Lösungsmittel,- mit Hilfe von Microorganismen oder durch Umsetzung mit optisch aktiven' Säuren/ die Salze der Verbindung bilden, unci Trennung der so erhaltenen Salze, wie beispielsweise auf Grund ihrer unterschiedlichen Löslichkeit in den Diastereoisom'eren, aus denen die Antipoden durch den Einfluß eines geeigneten Kittels freigesetzt werden können. Geeignete brauchbare optisch aktive Säuren sind beispielsweise die L- und D-Forir. von Weinsäure, Bi-O-tolylweinsäure, Apfelsäure, Mandelsäure, Kampfersulfonsäure oder Chinasäure. Vorzugsweise wird der aktivere Teil der beiden Antipoden isoliert«

zweckmäßig werden solche Äusgangsmaterxalien für die Durchführung der umsetzungen nach der Erfindung verwendet, die primär zu besonders erwünschten Endproduktgruppen führen und die speziell hier beschriebenen und bevorzugten Endprodukte-ergeben.

Die Äüsgangsmaterialien sind bekannt oder keimen, wenn sie neu sein sollten, nach an sich bekannten Verfahren gewonnen werden. .

Bei der klinischen Verwendung werden die Verbindungen nach der Erfindung normalerweise oral, rektal oder durch Injektion in der Form eines pharmazeutischen Präparates verabreicht, das eine aktive Komponente entweder als freie Ee.se oder als pharmazeutisch verträgliches, nichtgiftiges Säareadditions-

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salz, wie beispielsweise als Hydrochloric!, Lactat, Acetat, Sulfaraat oder dergleichen, in Kombination mit einem pharmazeutisch verträglichen Träger, enthält. ■ Somit umfaßt die Erwähnung der neuen Verbindungen nach der Erfindung entweder die freie Aminbase oder deren Säureadditionssalze, selbst wenn die Verbindungen allgemein oder speziell beschrieben sind, es sei denn, daß aus dem Text Formulierungen zu entnehmen sind, wie beispielsweise in den Ausführungsbeispielen, die mit dieser breiten Bedeutung nicht in Übereinstimmung stehen. Der Träger kann ein Feststoff, halbfester Stoff oder ein flüssiges Verdünnungsmittel oder eine Kapsel sein. Diese pharmazeutischen Präparate sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung. Gewöhnlich liegt die Menge der aktiven Verbindung zwischen 0,1 und 95 Gßw.-% des Präparates, zweckmäßig zwischen O_r5 und 20 Gew.-%, in Präparaten für die Injektion und zwischen 2 und 50 Gew.-% in Präparaten für orale Verabreichung.

Bei der Herstellung pharmazeutischer Präparate, die eine Verbindung nach der vorliegenden Erfindung enthalten, in der Form von Dosierungseinheiten für orale Verabreichung, kann die ausgewählte Verbindung mit einem festen, pulverförmigen Träger, wie beispielsweise Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke, wie Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin, Cellulosederivate oder Gelatine, sowie mit einem reibungsverrairviernden Mittel, wie Magnesiumstearat, Calciums tv are. t, Polyäthylenriykolwachsen o.dergl. , vemischt und zu Tabletten verrreßt werden. V7enn überzogene Tabletten erwünscht

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sind, kann der wie oben hergestellte Tablettenkern mit konzentrierter Zuckerlösung überzogen werden, die beispielsweise Gummi arabicum, Gelatine, Talcum, Titandioxid o-.dergl. enthalten kann. Außerdem können diese Tabletten mit eineia in einem leicht flüchtigen organischen Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisch gelösten Lack überzogen werden. Diesem Überzug kann ein Farbstoff zugesetzt v/erden, um leicht zwischen Tabletten unterschiedlicher aktiver Verbindungen oder unterschiedlicher Mengen der aktiven Verbindung zu unterscheiden.

Bei der Herstellung v/eicher Gelatinekapseln (perIförmiger geschlossener Kapseln),die aus Gelatine und beispielsweise Glycerin bestehen, oder bei der Herstellung ähnlicher geschlossener Kapseln wird die aktive Verbindung mit einem pflanzlichen Öl vermischt. Harte Gelatinekapseln können Granalien der aktiven Verbindung in Kombination mit einen festen, pulverförmigen Träger, wie Lactose, Saccharose, Sorbit, Mannit, Stärke (wie beispielsweise Kartoffelstärke, Maisstärke oder Amylopectin), Cellulosederivate oder Gelatine, enthalten.

Dosierungseinheiten für rektale Verabreichung können in der Form von Suppositorien hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einer neutralen Fettgrundla^e , enthalten, oder sie können in der Form von Gelatine-Rektalkapseln hergestellt werden, die die aktive Substanz in einem Gemisch mit einem pflanzlichen Gl oder Paraffinöl enthalten.

30 9882/142 5

Flüssige Präparate für orale Verabreichung können in der Form von Sirupen oder Suspensionen vorliegen, wie beispielsweise als Lösungen, die etwa 0,2 bis etwa 20 Gev/.-S der beschriebenen aktiven Substanz enthalten, wobei der Rest aus Zucker und einem Gemisch von Äthanol, Wasser, Glycerin und Propylenglykol besteht. Gegebenenfalls können solche flüssigen Präparate Färbemittel, geschmackverbessernde Mittel, Saccharin und Carboxymethylcellulose als Verdickungsmittel enthalten.

Lösungen für parenterale Verabreichung durch Injektion können als eine wässrige Lösung eines wasserlöslichen pharmazeutisch verträglichen Salzes der ajctiven Verbindung, vorzugsweise in einer Konzentration* von etwa 0,5 bis etwa 0,10 Gew.-%, hergestellt werden. Diese Lösungen können auch Stabilisierungmittel und/oder Puffersubstanzen enthalten und zweckmäßig in Ampullen unterschiedlicher Dosierungseinheiten abgefüllt werden.

Die Herstellung pharmazeutischer Tabletten für perorale Vervrendung erfolgt nach der folgenden Methode:

Die festen Substanzen werden auf eine bestimmte Teilchengröße gemahlen oder gesiebt. Das Bindemittel wird, homogenisiert und in einer bestimmten Menge.-. Lösungsmittel suspendiert. Die therapeutische Verbindung und erforderliche Hilfsstoffe werden während eines kontinuierlichen und konstanten Mischens mit der Bindemittellösung zugemischt und so befeuchtet, daß

■ - 36 -

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- 36 - 1316727

die Lösung gleichmäßig in .der Masse Verteilt ist, ohne daß eine Überbefeuchtung irgendwelcher Teile eintritt. Die Losungsinittelraenge wird gewöhnlich so eingestellt, daß die erhaltene Masse eine Konstistenz von feuchten! Schnee behält. Das Befeuchten des pulverföriuigen Geniisches mit der Bindemittellösung bewirkt, daß die Teilehen sieh etwas -zu Aggregaten ansammeln/ und das wirkliche Granülierverfahren wird' auf solche Weise durchgeführt, daß die Masse durch ein Sieb in der Form eines Netzes aus rostfreiem Stähl mit einer 'Maschenweite von etwa 1 mm gepreßt wird. Die Masse wird dann in dünner Schicht auf einen Trockenboden in einer Trockenkammer gelegt. Das Trocknen findet während 10 Stunden statt und ist sorgfältig einzustellen, da der Peüehtigkeitsgrad des Granulates von größter Wichtigkeit für das nachfolgende Verfahren.und für die Tablettierung ist. Ein Trocknen in einer Wirbelschicht kann ebenfalls eventuell angewendet werden. In diesem Fall wird die Masse nicht auf einen Boden gelegt, sondern wird in einen Behälter mit einem Hetzböden gegossen. ' . .„

Nach der Trockehstufe werden die Granalien so gesiebt, daß die erwünschte .Teilchengröße erhalten wird. Unter bestimmten Umständen muß Pulver entfernt werden.

Z-u dem sogenannten Endgemisch werden zerfaliförsernde Stoffe., Schmiermittel· und Antihaftmittel augesetzt^ Mäch diesem Vermischen soll die Masse ihre richtige Zusawmerisetzang für die Tablettierungsstufe haben. - 37 -

Die gereinigte Tablettenstanznaschine ist mit einem bestinanten Satz von Stempeln und Mundstücken versehen, wobei die geeignete Einstellung eines Gewichts der Tabletten und der Kompressionsgrad ausprobiert werden. Das Gewicht der Tabletten ist entscheidend für die Größe der Dosis in jeder Tablette und wird ausgehend von der Menge des therapeutischen Mittels in den Granalien berechnet. Der Koinpressionsgrad beeinflußt die Größe der Tablette, ihre Festigkeit und ihre Zerfallsgeschwindigkeit in Wasser. Besonders bezüglich der beiden letzteren Eigenschaften bedeutet die Auswahl des Kompressionsdruckes (0,5 bis 5 Tonnen) etwas Ausgleich. Wenn die richtige Einsteilung erreicht ist, wird mit der Herstellung der Tabletten begonnen, die mit einer Geschwindigkeit von 20 000 bis 200 000 Tabletten je Stunde erfolgt. Das Pressen der Tabletten erfordert unterschiedliche Zeiten und hängt von der Größe des Ansatzes ab.

Die Tabletten werden von anhaftendem Pulver in einer speziellen Apparatur befreit und dann in geschlossenen Packungen gelagert, bis sie weitergegeben werden.

Viele Tabletten, besonders jene, die rauh oder bitter sind, v/crden mit einem Überzug versehen. Dies bedeutet, daß sie ir=it einer Zucker schicht oder irgendeinem anderen geeigneten Überzug ausgestattet v/erden.

Die Tabletten werden gewöhnlich r:it Maschinen ii.it einer ·;.' fktronischen Zähleinrichtung abgepackt. Die unterschied!i-

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chen Verpackungstypen bestehen aus Glas- oder Kunststoff^ galipots, doch auch aus Schachteln, Röhrchen und speziellen Dosen. -

Die tägliche Dosis der aktiven Substanz variiert und hängt von der Verabreichungsart ab, liegt aber, als allgemeine Regel, gewöhnlich bei 100 bis 400 mg/Tag aktiver Substanz bei einer oralen Verabreichung und bei 5 bis 2O rag/Tag bei intravenöser Verabreichung.

Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung. Die Temperaturen sind in Celsiusgraden angegeban.

Beispiel 1

1,2-Epoxy-3-/2 · -brom-4 ' - (ß-methoxyäthyl) -phenoxy_7-propan. (20,5 g) wurde mit 25 ml Isopropanol und 25 ml Isopropylarain V-ermischt. Das Gemisch wurde dann auf einem siedenden Wasserbad 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde in Äther aufgelöst und das Hydrochlorid bei Zugabe von gasförmigem HCl in Äther bei pH 4 bis 5 ausgefällt. Nach Umkristallisation aus Methylathylketon erhielt man das 1-Isopropylamino-3-/2 '-brom-4 '- (ß-methoxyäthyl) -phenoxv/-propanol-2 F.= 140°C. Äquivalentgewicht: gefunden 333, berechnet 333.

Nach der Methode des Beispiels 1 wurden auch folgende Verbindungen als Hydrochloride hergestellt:

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Beispiel '2

1-Isopropy!amino-3-/2 '-chlor-4 '- (ß-methoxyäthyl)-phenoxy/-propanol-2. F.= 140°C. Äquivalentgewicht: gefunden 338, berechnet 338.

Beispiel 3

l-tert-Butylamino-3-/2 '-chlor-4 '- (ß-inethoxyäthyl) -phenoxyJT-propanol-2. F.= 106 C. ' Äquivalentgewicht: gefunden - 353 , berechnet 352. tert-Butylamin wurde statt Isopropylamin in Eeispiel 1 verwendet.

Beispiel 4

ino-S-^' -brom-4 '- (ß-methoxyäthoxy) -phenoxy^/-

propanol-2. F.= 127 C. Äquivalentgewicht: gefunden 403, berechnet 399.

Beispiel 5

l-Isopropylaniino-S-/^ ^l-methoxymethyl-4'- (ß-methoxyäthyl) phenoxy_/-propanol-2.

Beispiel 6 '

l-Isopropylamino-S-^'-brom-4 '- (ß-methoxycarbonylaroinoäthyl) phenoxy_/-propanol-2. F.= 114 C. liquivalentgev/ichti gefunden 429, berechnet 426.

Beispiel 7

1-Isopropylainino-3-/"2'-allyl-4' - (ß-methoxyäthoxy) -phenoxy/-propanol-2. F.= 95°C. Äquivalentgewicht: gefunden 35C, berechnet 36O. **.*■**"·■■ - 40

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'Beispiel δ ■ . . .

i-Isopropyla:mino~3r-/2'.-chlor-4,'> (S-methoxy-n- phenQX%/-'p£Qp.aftöX-'-2_*- T?.- 120⁰Ci Äquivalente gefunden 353,. berechnet 352, . , . ■

Beispiel 9

l-Isopropylainifio-3-"^2 · -brom-^i-¹,"* i8-methoxypropyl} -phenoxy/" pröpanol-2, .F*=. 130 C- Äcjuivaientgewichti.. gef-anden 400,

berechnet-397. -...,·..-.

Beispiel 10 ^ -

1-Isopropylaittxbo- 3^/2* -irtethoxy- 4 *-itiethoxymethyIph-eriρχγ_/-.pröpanol-2.-F,*- .112 C. Agüivaientgevichti g-efünden. 313, berechnet .320. *

Beispiel 11

ifto—3-/2 ^r-ailyi-4'- (4-

propanol-2. F>—.8§°C.., .Xqüitraientgewicht: gefunden. 346. berechnet 344. , . . · -

Beispiel 12

C Mcruivalentgewicht: geftindjen 347/· berechnet 346* . .

GeiitSß der Methode des Beispiels 1 ohne Zugabe von HCl wiirc die folgenden Verbindung.en als Basen erhalten-t ■

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Beispiel 13

l-Isopropylaniino-3-/2"' -chlor-4 ' - (ß-methoxycarbonylarcinoäthyl)-phenoxv7-propanol-2. F.= 96°C. ILquivalentgev.'icht: gefunden 342, berechnet 344.

Beispiel 14

1-Iso-propylamine—3-/2'-methoxy-4* -(ß-methoxycarbonylaninoäthyl)-phenoxy_7-propanol-2. F.= 89°C. Äquivalentgewicht: gefunden 344, berechnet 340.

Beispiel 15

l-Isopropylamino-3-/2 '-ally 1-4 ·- (8-methoxy-n-propyl) -pheno>:y_7-propanolT2. F.= Öl. Äquivalentgewicht: gefunden 331_/# berechnet 321.

Beispiel 16

l-Isopropylamino-3-/2'-f luor-4 ·- (ß-methylmercaptoäthyl) phenoxy_/-propanol«2 HCl. F.= 99°C. Äquivalentgewicht: gefunden 338, berechnet 338.

Beispiel 17

1-Isopropylaminc—3-/2 '-methoxy-4 '- (8-inethoxy-n-p'ropyl) phenoxyy-propanol.2 HCl. F.= 90 C. tiquivalentgev/icht: gefunden.327, berechnet 322.

Beispiel 18

l-Isopropylamino-3-/2'-f luor-4 '- (ß-methoxyäthyl) -phenoxy_/-propanol .2 IICl. F.= 80⁰C. ilquivalentgev.'icht: gefunden 346, berechnet 348. 309882/U25 -42-

Beispiel 19 .' . ..,;. _;

l-Isopropylamino-3-/2~' -broni-4 ' - (methoxycarbonylaminornethy 1) phenoxy_7-propanol-2 HCl. F.= 175°G. Äquivalentgev/icht: gefunden 415, berechnet 412.

Beispiel 20 (Methode A) ...

Zu 18/7 g 2-Chlor-4-(ß-methoxyäthy1)-phenol wurden 200 ml Epichlorhydrin und O,5 ml. Piperidin zugesetzt, worauf das Gemisch, auf einem siedenden Wasserbad während 10 Stunden erhitzt wurde. Danach wurde das Lösungsmittel im Vakuum verdampft, und der Rückstand wurde in Chloroform gelöst und mit 2 η HCl extrahiert. Die Chloroformphase wurde mit Wasser geschüttelt und eingedampft. Der Rückstand wurde in 50 ml Isopropanol gelöst, diesem'Gemisch wurden. 5O ml Isopropylamin zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 10 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösungsmittel wurde verdampft, und zu dem Rückstand wurde 2 η NaOH zugesetzt, worauf mit Äther extrahiert, die Ätherphase getrocknet und einge- . dampft wurde. Der Rückstand wurde gemäß Beispiel 1 in sein Hydrochlorid überführt, und dieses würde aus Methyläthy!keton umkristailisiert. Es wurde;:l-Isopropylamino-3-/2^l-chlor-4'-(2-methoxyäthyl)-phenoxy_7~propanol ♦ 2 HCl erhalten. F.= 140 C. Äquivhlentgewicht: gefunden 339, berechnet 333.

Beispiel 21 (Methode B) , .

Eine Lösung von 2-Chlor-4-(ß-methoxyäthyl)-phenylglycidyläther (10 g) in 100 ml Äthanol wurde mit gasförmigem Ammoniak gesättigt, und das Gemisch wurde dann in einem Autoklaven auf·

309882/1425 »

einem siedenden Wasserbad 4 Stunden erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel verdampft, der Rückstand wurde in Äthylacetat gelöst, und KCl-Gas wurde eingeleitet. -Dabei fiel das Kydrochlorid aus, das abfiltriert und in 6O ml Äthanol gelöst wurde. Zu der Lösung wurden 2O ml Isopropyljodid und 15 g Kaliumcarbonat zugesetzt. Das Gemisch wurde in einem Autoklaven 10 Stunden auf 120 C erhitzt, wonach das Äthanol verdampft und der Rückstand in 100 ml 2 η HCl und 100 ml Äther gelöst wurde. Die wässrige Phase-wurde abgetrennt und rait 2 η NaOH alkalisch gemacht und mit Äthylacetat extrahiert. Die Äthyiabetatphase wurde über Kaliurabicarbonat getrocknet, worauf das Hydrochlorid mit gasförmigem HCl ausgefällt wurde. 7-iUf diese Weise erhielt man das Hydrochloride von 1-Isöpropylaraino-3-/2' -chlor-4'*- (2-methoxyäthyl) ^phenoxy_/-propahol~2. F.= 141°C. Äquivalentgewicht: gefunden 333, berechnet 3-38-

Beispiel 22 (Methode C)

1,2 g Natrium wurden in 50 ml Äthanol gelöst, und- zu dieser^: ■ Lösung wurden 12,4 g 2-Brom-4-(2-methoxyäthoxy)-phenol und 7,6 g l-Isopropylamino-3-chlorpropanol-2 2;ug&setzt, worauf . das Gemisch, in einem Autoklaven auf einem siedenden Wasserbad über Nacht erhitzt wurde. Darauf wurde es filtriert und das Filtrat zur Trockene eingedampft. Zn dem Rückstand wurde 2 η KCl zugesetzt, und das: resultierende Gemisch wurde ir.it Äther extrahiert. Die wässrige Phase wurde unter Verwendung von 2 η liaon alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert. Di« Ätherphase wurde aber Kaliumcarbonat getrocknet, worauf das Hytfrö-Chlorid mit gasförmigem HCl ausgefällt wurde. Dabei erhielt

-Lt —

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man das Hydrochloric! von l-Isopropylamino-3-,/2 '-brom-4 ' — (2-methöxyäthoxy) -phenoxy_/-propanol-2 , nach Uinkristalli sation aus Äthylacetat lag der Schmelzpunkt bei 127 C. Äquivalent-' gewicht: gefunden 401, berechnet 39 9.

Beispiel 23 (Methode D)

Das obige Experiment wurde wiederholt/ doch wurde an Stelle von l-Isopropylairiino-S-chlorpropanol-^ eine äquivalente Menge an N-Benzyl-l-isopropyiamino-S-chlorpropanol-^ verwendet. Dabei erhielt man das Hydrochlorid von IT-Benzyl-lisopropylamino-3-/2 '-brom-4 '- (2-rnethoxy-äthoxy) -phenoxy/-propanol-2, das in Äthanol gelöst wurde. Hierzu wurde ein Palladiumkohlekatalysator zugesetzt, und es wurde hydriert, bis die berechnete Wasserstoffmenge absorbiert war. Nach dem Filtrieren wurde das Filtrat zur Trockene eingedampft, und der Rückstand wurde aus Äthylacetat umkristallisiert.;F.=128°C. Aguivalentgewicht: gefunden 398, berechnet 399.

Beispiel 24 (Methode E)

Gemäß der obigen Beschreibung der Methode B wurde 1-Amino-3-/2'-chlor-4'-(2-methoxyäthyl)^phenoxv/-propanol-2 hergestellt. 5 g dieser Verbindung wurden in 50 ml Methanol und 10 ml Aceton aufgelöst. Die Lösung wurde auf 0 C gekühlt, und bei dieser Temperatur wurden in kleinen Anteilen 5 g IiatriuiTiborhydrid zugesetzt* Die Temperatur ließ man auf Raumtemperatur ansteigen, und n3_ch. 1 Stunde Wurden 150 ml Wasser zugesetzt, und die Lösung würde mit- Äther extrahiert-. Die Ätherphase wurde über Kaliumcarbonat getrocknet, und ^m--

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gedampft. Der Rückstand wurde in sein Hydrochlorid überführt. Auf diese Weise erhietl man das Hydrochlorid von 1-Isopropylamino-3-/2'-chlor~4^l-(2-methoxyäthyl) -phenoxy_/-propanol-2._v F.= 140°C. Äquivalentgewicht: gefunden 340, berechnet 338.

Beispiel 25 (Methode H) ·

18,7 g 2-Chlor-4- (2-inethoxyäthyl) -phenol wurden in einer Lösung von 4,6 g Natrium in 100 ml Äthanol gelöst. Zu dieser Lösung wurden 12,5 g 2-Hydroxy-3-chlorpropionsäure zugesetzt, und das resultierende Gemisch wurde 3 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Danach wurde das Lösungsmittel eingedampft, und zu dem Rückstand wurden 100 ml 2 η HCl zugesetzt. Sodann wurde mit Benzol extrahiert. Die Benzolphase wurde mit einer Natriumbicarbonatlösung geschüttelt, sodann wurde unter Verwendung von HCl angesäuert. Die wässrige Phase wurde dann mit Benzol extrahiert, und nach dem Eindampfen wurde 2-Hydroxy-3-/2'-chlor-4'-(2-methoxyäthyl)-phenoxyy-propionsäure erhalten, aus der das N-Isopropylamin durch Auflösen der Säure in Tetrahydrofuran durch Zugabe von Isopropylamin und Dicyclohexyldicarbodiimid und Erhitzen während 5 Stunden auf 40 C gewonnen wurde. Nach der Filtration wurden 5 g Lithiumaluminiumhydrid zu dem Filtrat zugesetzt, und dieses wurde über Nacht unter Rühren auf Rückflußbedingungen erhitzt. Ilach einer Herstellung gemäß bekannten Methoden und einer Umwandlung in das Hydrochlorid erhielt man das Hydrochiorid von 1-Isopropylaiuino-3-/2 ' -chlor-4' - (2-inethoxyäthyl) -phenoxv7-propanol-2. F.= 140°C. llquivalentgewicht: gefunden 337, berechnet 338.

- 46 -

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Beispiel 26 ■

Ein Sirup mit einem Gehalt von 2 % (Gewicht je Volumen) aktiver Substanz wurde aus den folgenden Bestandteilen her gestellt:

-/^ · -brom-4 ' - (methoxyäthyl) phenoxy_7-propanol · 2 HCl 2,0 g

Saccharin 0,6g

Zucker ' ' 30,O g

Glycerin ' . 5,0g

Geschmackstoff · 0,1 g

Äthanol 96 %-ig - 10,0 ml

destilliertes Wasser aufB0,0 ml

Zucker, Saccharin und das Äther-salz wurden in 60 g warmen Wasser aufgelöst. Nach dem Kühlen wurden Glycerin und eine

Lösung der Geschmacksstoffe in Äthanol zugesezt. Zu diesem Gemisch wurde dann Wasser auf 100 ml aufgefüllt.

Die oben angegebene aktive Substanz kann auch durch andere pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze ersetzt v/erden.

Beispiel 27

l-Isopropylamino--3-V2 ' -chlor-4 ' - (ß-methoxyäthyl) -phenoxy_7~ propanQl-2-hydrochlorid (250 g) wurde mit Lactose (175,S g) , Kartoffelstärke (169,7 g) und kolloidaler Kieselsäure (32 g) vermischt. Das Gemisch wurde mit einer 10 %-igen Lösung von

■■■■■- 47 - ■

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Gelatine befeuchtet und durch ein 12-Maschensieb granuliert. Nach dem Trocknen wurden Kartoffelstärke (160 g) , Talcum (50 σ) und Magnesiuiristearat (5 g) zugemischt, und das so erhaltene Genisch wurde zu Tabletten (10 COO) verpreßt, die 25 ε ig der Substanz enthielten. Die Tabletten wurden mit Bruchkerben auf den Markt gebracht, um eine andere Dosierung als 25 mg oder von einem Vielfachen hiervon zu ermöglichen, wenn sie durchgebrochen wurden.

Eeispiel 28

Ein Granulat gurde aus l-Isopropylamino-3-/2'-allyl-4¹-(ß-methpxyäthoxy) -phenoxy_/-propandl-2-hydrochlorid (250 g) , Lactose (175,9) und einer alkoholischen Lösung von Polyvinylpyrrolidon (25 g) hergestellt. Nach dem Trocknen wurden die Granalien mit Talcum (25 g), Kartoffelstärke (40 g) und Magnesiumstearat (2,50 g) vermischt und zu 10 000 bikonvexen Tabletten verpreßt. Diese Tabletten wurden zunächst mit einer 10 %-igen alkoholischen Lösung von Sfoellack und danach mit einer wässrigen Lösung, die Saccharose (45 %), Gummiarabicum (5 %), Gelatine (4 %) und Farbstoff (0,2 %) enthielt,überzogen. Talcum und Puderzucker wurden verwendet, um nach den ersten fünf Überzügen zu bestäuben. Der Überzug wurde dann mit einem 66 %-igen Zuckersirup überzogen und mit einer 10 %-ⁱigen Car naubawachs lösung in Tetrachlorkohlenstoff lackiert.

Eeispiel 29

1-Isopropyland.no-3-/2' -brom-4 ' - (fi-ricthoxycarbonylaniincäthyl) -

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phenox^/-propanol-2-hydrochlorid (1 g) ,- Natriumchlorid
(0,8 g) und Ascorbinsäure (0,1 g) wurden in einer ausreichenden Menge desillierten Wassers aufgelöst, uia 100 ral Losung zu bekoramen. Diese Lösung, die 10 mg aktive Substanz je mi enthielt, wurde zur Füllung von Ampullen verwendet, die
durch 20-minütiges Erhitzen auf 120°C sterilisiert wurden.

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Claims (1)

1. Patentansprüche

   V7orin R eine niedermolekulare Alkylgruppe oder niedermole-

   kulare Hydroxyalkylgruppe bedeutet, R eine Niederalkoxyniederalky!gruppe, Niederalkylthioniederalkylgruppe, Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe oder Niederalkoxyniederalkoxygruppe bedeutet und R ein Halogenatom, eine niedermolekulare Alkylgruppe, niedermolekulare Alkenylgruppe, niedermolekulare Alkinylgruppe, niedermolekulare Alkoxymethylgruppe oder niedermolekulare Alkoxygruppe bedeutet, und deren pharmazeutisch verträgliche Salze.

   2.) Amine und deren Salze nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß R eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Eydroxyalkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet,

   R eine Niederalkoxyniederalkylgruppe mit bis zu 8 Kohlenstoffatomen, eine Niederalkylthioniederalkylgruppe mit bis zu 8 ■ Kohlenstoffatomen, eine Niederalkoxycarbonylaminoniederalkylgruppe mit bis zu 9 Kohlenstoffatomen oder eine Jiiederalkoxyniederalkoxygruppe mit bis zu 3 Kohlenstoffatomen bedeutet und R ein Halogenatoin, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkenylgruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen, eine Alkoxymethylgruppe mit bis zu 5 Kohlenstoffatomen oder

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   eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet:

   3.) Amine und deren Salze nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß R eine tert-Eutyl-, Isopropyl-, 1-Hydroxypropyl-2- oder l-Hydroxy-2-methylpropyl-2-gruppe,bedeutet,

   R eine Methoxymethyl-, 2-Methoxyäthyl-, 3-Methoxy-n-propyl- oder 4-Methoxy-n-buty!gruppe_f eine Methyl-thiomethyl-, 2-Methyl thioäthyl-, 3-Methyithio-n-propyl- oder 4-Methyithio-nbuty!gruppe, eine MethoxycarbonylaininoEiethyl-, 2-Methoxycarbonylaminoäthyl-, S-Methoxycarbonylamino-n-propyl- oder 4-Methoxycarbonylamino-n-butylgruppe oder eine Methoxymethoxy-, 2-Meth.oxyäthoxy-, 3-Methoxy-n-propoxy- oder 4-Methcxyn-butoxygruppe bedeutet und R ein Chloratom oder Bromatoir., eine Methyl-, Allyl-, Methoxyraethyl- oder Methoxygruppe bedeutet. .

   4.) Amine und deren Salze nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß R eine tert-Butyl- oder Isopropy!gruppe bedeutet, R eine 2-Methoxyäthyl- oder 3-Methoxy-n-propyigruppe, eine 2-Methylthioäthyl- oder 3-Methylthio-n-propy!gruppe, eine 2-Methoxycarbonylarainoäthyl- oder 3-Methoxycarbonylamino-n-propy!gruppe oder eine 2-Methoxyäthoxy-3-methoxy-npropoxy- oder 4-Methoxy-n-butoxygruppe bedeutet und R ein Chlor- oder Bromatom oder eine Allyl-, Methyl-, Methoxynethyi- oder Methoxygruppe bedeutet.

   5.) Amine und deren Salze nach Anspruch 1 bis 4 in der Form ihrer rechtsdrehenden oder linksdrehenden optischen Antipoden.

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   .) 1-/2-Brom-4- {2-methoxyäthyl) -phenoxy_/-2~hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.,

   7.) l-/2-Chlor-4-(2-methoxyäthyl)-phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   8.) l-/2-Chlor-4- {2-inethoxyäthyl) -phenoxy/^-hydroxy-S-tertbutylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   9.) 1-/2-BrOIn-4- (2-methoxyäthoxy) -phenoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylarainopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   10.) i-/2-Methoxyinethyl-4- (2-methoxyäthyl) -phenoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   11.) 1-/2-BrOIiV-4- (2-inethoxycarbonylaminoäthyl) -phenoxy_/-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   12.) l~/2-Ällyl-4-<2-inethoxyäthyl)-phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylarainopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   13.) 1-/2-AlIy1-4-(3-methoxy-n-propyl)-phenoxv/-2-hydroxy-3~ isopropylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche

   Salze. ' ■-.-■-■,

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   14.) l-/I-Chlor-4-(3-methoxy-n-propyl)-phenOX^/-2^hydroxy-3-isopröpylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   15.) l-/l-Brom-4- (3-methoxy-n-propyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isoprc-pylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze. ·

   16.) l-/2-Methoxy-4-(3-methoxymethyl)-phenoxy/-2-hydroxy-3-isopropylarainopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   17.) l-/2~-Allyl-4- (2-methoxyäthyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropyl-

   aminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   18.) l-/2-n-Propy 1-4-{2-methoxyäthyl)-phenQxy_7-2-hydroxy-3-

   isopropylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche .Salze.

   19.) l-/2-Chlor-4-(2-methoxycarbonylaminoäthyl)-phenoxyy-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgiche Salze.

   20.) l-ZZ-Methoxy-4-(2-methoxycarfaonylarcinoäthyl)-phenoX£7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze. '

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   21.) l-/2-Fluor-4- (2-methylmercaptoäthyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3~ isopropylarainopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   22.) l-/2~-Methoxy-4- (3-methoxy-n-propyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylan-inopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   23.) 1-/2"-FIuOr-4- (2-methoxyäthyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropy 1-aminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   24.) 1-/2-BrOm-4- (methoxycarbonylaminomethyl) -phenoxy_7-2-hydroxy-3-isopropylaminopropan und dessen pharmazeutisch verträgliche Salze.

   25.) Verfahren zur Herstellung von Aminen und deren Salzen nach Anspruch 1 bis 24, dadurch gekennzeichnet, daß man

   a) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OCH₂CH-CH₂-Z

   (II)

   2 3 1

   worin R und R die obige Bedeutung haben, X eine Hydroxylgruppe bedeutet, Z eine reaktive veresterte Hydroxylgruppe bedeutet oder X und Z zusammengenommen eine. Epoxygruppe bedeuten, mit einem Amin der allgemeinen Formel HH₂ ^-R / worin R die obige Bedeutung hat, umsetzt oder

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   - 54 -

   b) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   OCh₂CHOHCH₂NH,

   (XIIi

   worin R und R die. obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgmeinen Formel Z-R ,worin Z und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

   c) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   (IV)

   2 3 '

   worin R und R die obige Bedeutung haben, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel

   ! X¹

   Z-CH₂-CH-CH₂NHR¹ (V)

   worin Z, X und R die obige Bedeutung haben, umsetzt oder

   d) von einer Verbindung der allgemeinen Formel

   OCH₂CHOR⁴Ch₂-NR⁵R¹

   12 3
   worin R , R und R die obige Bedeutung haben und wenig·-

   45
   stens einer der Gruppen R und R eine abspaltbare Gruppe und anderenfalls ein Wasserstoffatom bedeutet, diese ab-

   309882/1425 " ⁵⁵

   spaltbaren Gruppen abspaltet oder

   e) eine Schiffsche Basen einer der Formeln

   OCH_?CHOHCH=--N-R^!

   (VII)

   1 (VIII)

   OCH₂CHOHCH₂N=R

   oder-eine Verbindung der allgmeinen Formel

   .0CH₂CH-

   j. ^ (ix) InIH

   R¹

   1 2 "\ 1'

   worin R , R und R die obige Bedeutung haben und R H die gleiche Bedeutung wie R besitzt und wobei die Verbindungen VIII und IX gleichzeitig vorliegen kennen, reduziert oder

   f) eine Verbindung der allgemeinen Formel

   // X

   R'

   OCH₂CCH₂NHR¹

   1 2 3
   worin R , R und R die obig« Bedeutung haben, an der Oxogruppe zu einer Hydroxylgruppe reduziert oder

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   g) bei einer Verbindung der allgemeinen Formel

   OCH₂CHOHCI-I₂NHr¹

   13 ⁹

   v/orin R und R die obige Bedeutung haben und X eine

   2 ·

   in die Gruppe R überführbare Gruppe bedeutet, die

   2 2

   Gruppe X in die Gruppe R überführt oder

   h) bei einer Verbindung der allgemeinen Formel

   R —·V ^x>— OCh₂CHOHCNHR

   12 3
   worin R , R und R die obige Bedeutung haben, die Oxogruppe am Kohlenstoffatom in Nachbarschaft zum Stickstoffatom zu zwei Wasserstoffatomen reduziert

   und ggf. die erhaltenen isomeren Gemisch in ihre reinen Isomeren und/oder die erhaltenen Razemate in ihre optischen Antipoden auftrennt.und/oder die erhaltenen freien Basen in ihre Salze oder die erhaltenen Salse in ihre freien Basen überführt.

   26.) Arzneimittel, gekennzeichnet durch wenigstens eine Verbindung nach Anspruch 1 bis 24, zusammen r.it einem an" sich bekannten therapeutisch verträglichen Trägermaterial.

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