JPS59225151A - １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性体をタモキシフエンＨＣｌに転化させる方法 - Google Patents
１，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性体をタモキシフエンＨＣｌに転化させる方法Info
- Publication number
- JPS59225151A JPS59225151A JP59103784A JP10378484A JPS59225151A JP S59225151 A JPS59225151 A JP S59225151A JP 59103784 A JP59103784 A JP 59103784A JP 10378484 A JP10378484 A JP 10378484A JP S59225151 A JPS59225151 A JP S59225151A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- isomer
- dimethylaminoethoxy
- butene
- diphenyl
- phenyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/10—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は１，２−ジフェニル−１−Ｃ４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ〕フェニル〕−１−ブテンのＥ異性体
をタモキシフェンＨＣＩに転化させる方法に関する。
ルアミノエトキシ〕フェニル〕−１−ブテンのＥ異性体
をタモキシフェンＨＣＩに転化させる方法に関する。
タモキシフェンは乳ガンのようなホルモン依存腫瘍の治
療に有用な周知の非ステロイド糸抗エストロゲンである
。
療に有用な周知の非ステロイド糸抗エストロゲンである
。
クモキシフェンは１，２−ジフェニル−１−［４−（２
−ジメチルアミノエトキシ〕−フェニル〕−１−ブテン
のＺまたはトランス異性９・であって次式を有する０周
知の方法によって製造するとき、タモキシフェンは対応
するＥ異性体またｄシス異性体との混合状態で生成する
０所望の生物学的活性はＺ異性体にのみ存在するから、
化学的合成から牛するＢ何字異性体の酔合物は分離しな
ければならない。
−ジメチルアミノエトキシ〕−フェニル〕−１−ブテン
のＺまたはトランス異性９・であって次式を有する０周
知の方法によって製造するとき、タモキシフェンは対応
するＥ異性体またｄシス異性体との混合状態で生成する
０所望の生物学的活性はＺ異性体にのみ存在するから、
化学的合成から牛するＢ何字異性体の酔合物は分離しな
ければならない。
クモキシフェンおよび対応するＥ異性体の製造のための
多数の方法が従来技術において知られている。たとえは
英国肋γ１−第１，０１３，９０７号にはＨＣＩのよう
ｔ酸触媒を使用してアルカノール申出１体を脱水してタ
モキシフェンと対応Ｅ異性体との混合物を製造すること
を包含する方法が記載されている。この方法は次の反応
式によって示されるっ英国特許第１，０１３，９０７号
にはフェノール性中間体のアルキル化を包含するクモキ
シフェンおよび対応Ｅ異性体の製造法も記載されている
。この方法は次の反応式によって示される。
多数の方法が従来技術において知られている。たとえは
英国肋γ１−第１，０１３，９０７号にはＨＣＩのよう
ｔ酸触媒を使用してアルカノール申出１体を脱水してタ
モキシフェンと対応Ｅ異性体との混合物を製造すること
を包含する方法が記載されている。この方法は次の反応
式によって示されるっ英国特許第１，０１３，９０７号
にはフェノール性中間体のアルキル化を包含するクモキ
シフェンおよび対応Ｅ異性体の製造法も記載されている
。この方法は次の反応式によって示される。
英国特許第１，３５４，９３９号にはシアン化中間体を
アルカリ金属アミドで脱ＨＣＮしてタモキシフェンと対
応Ｅ異性体との混合物を製造する方法が記載されている
０この方法は次の反応式によって示される。
アルカリ金属アミドで脱ＨＣＮしてタモキシフェンと対
応Ｅ異性体との混合物を製造する方法が記載されている
０この方法は次の反応式によって示される。
！侍開昭５２−１２２，３５１号公報（ダーウエント
盃８３８８０Ｙ／４７）には次の反応が記載されている
。
盃８３８８０Ｙ／４７）には次の反応が記載されている
。
（■）（νよひ／または異性・しＢ ） （１１
１）〔上記式中において、Ｒ１およびＲｚは同一または
異在っていて１〜４個の炭素のアルキル基であυ、ある
いはＮＲＩＲｚは社累瑣基てあり；■尤３は１〜４個の
炭素の７ルキル基であり、Ｘけハロゲンであり、ＭはＨ
またはアルカリ金属（好ましくはＮａまたはＫ）である
。〕対応するＥ異性体からクモキシフェンを分離するた
めの多数の種々の方法も肖業技術において知られている
。カナダ国特許第１，０６４，６２９号、同第１，０７
２，０９３号、ケミカルアブストラフ）ＶＯ１６７，９
０ｓ １５ ！ｉ＋（１９６７）およびケミカルアブス
トラクトＶｏｌ ７１、３１３４ｙ（１９６９）はすべ
て分別品出によって対応Ｅ異性体からタモキシフェンを
分別する方法を開示している。カナダ国特許第１，０６
４，６２９号にはまた、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ：［、
ａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉ
ｏｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌｓ、 Ｖｏｌ。
１）〔上記式中において、Ｒ１およびＲｚは同一または
異在っていて１〜４個の炭素のアルキル基であυ、ある
いはＮＲＩＲｚは社累瑣基てあり；■尤３は１〜４個の
炭素の７ルキル基であり、Ｘけハロゲンであり、ＭはＨ
またはアルカリ金属（好ましくはＮａまたはＫ）である
。〕対応するＥ異性体からクモキシフェンを分離するた
めの多数の種々の方法も肖業技術において知られている
。カナダ国特許第１，０６４，６２９号、同第１，０７
２，０９３号、ケミカルアブストラフ）ＶＯ１６７，９
０ｓ １５ ！ｉ＋（１９６７）およびケミカルアブス
トラクトＶｏｌ ７１、３１３４ｙ（１９６９）はすべ
て分別品出によって対応Ｅ異性体からタモキシフェンを
分別する方法を開示している。カナダ国特許第１，０６
４，６２９号にはまた、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ：［、
ａｂｅｌｌｅｄＣｏｍｐｏｕｎｄｓ ａｎｄ Ｒａｄｉ
ｏｐｈａｒｍａｃｅｎｔｉｃａｌｓ、 Ｖｏｌ。
ＸＩＸ、ｐｐ２２９−２３８および５０３−５２３（１
９８１）においてＢｕｒｎｓらか報告したようなこれら
の混合異性体のクロマトグラフ分離も記載されている。
９８１）においてＢｕｒｎｓらか報告したようなこれら
の混合異性体のクロマトグラフ分離も記載されている。
これらの従来技術による異性体分離法において、１，２
−ジフェニル−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ〕フェニル］−ｊ−ブテンのＥ異性体は、所望の生物
学的活性をもたないため、捨てられていた。従って、１
，２−ジフェニル−１−［４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）フエニｚｂ）−１−ブテンのＥ異性体と２異性
体との混合物の製造のためのある与えられた方法から回
収しうるタモキシフェンの量は非常に限定されていた。
−ジフェニル−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキ
シ〕フェニル］−ｊ−ブテンのＥ異性体は、所望の生物
学的活性をもたないため、捨てられていた。従って、１
，２−ジフェニル−１−［４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ）フエニｚｂ）−１−ブテンのＥ異性体と２異性
体との混合物の製造のためのある与えられた方法から回
収しうるタモキシフェンの量は非常に限定されていた。
１．２−ジフェニル−１−（４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）フェニルシー１−ブテンのＥ異性体を単独で
、あるいはタモキシフェンとの混合状態で、地醒中で、
１，２−ジフェニル−１（４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ〕フェニル’：１−１−ブテンのＥＡａ体からタ
モキシフェンへの実質的転化が達成される壕で３５〜６
０℃の範囲の温度において加熱することから成る方法に
よって１，２−ジフェニル−１−［４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニルシー１−ブテンのＥ異性体を
タモキシフェン塩酸塩に転化しうろことが今や発見され
′ｆＣ９この湖度範、囲す力わち３５〜６０℃において
、クモキシフェンは坦素塩として反応温合物から沈殿す
るが、１，２−ジフェニル−１−（４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニルシー１−ブテンのＥ異性体の
塩酸塩の大部分は溶液中にとどする。この転化のための
時間はＨＰＬＣｔたはＮＭＲによって測定することがで
きる。タモキシフェンＨＣＩは生成スラリから回収され
る。このものは通常の方法たとえはクロマトグラフもし
くは分別晶出によって更にＩＭＭすることができる。
エトキシ）フェニルシー１−ブテンのＥ異性体を単独で
、あるいはタモキシフェンとの混合状態で、地醒中で、
１，２−ジフェニル−１（４−（２−ジメチルアミノエ
トキシ〕フェニル’：１−１−ブテンのＥＡａ体からタ
モキシフェンへの実質的転化が達成される壕で３５〜６
０℃の範囲の温度において加熱することから成る方法に
よって１，２−ジフェニル−１−［４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニルシー１−ブテンのＥ異性体を
タモキシフェン塩酸塩に転化しうろことが今や発見され
′ｆＣ９この湖度範、囲す力わち３５〜６０℃において
、クモキシフェンは坦素塩として反応温合物から沈殿す
るが、１，２−ジフェニル−１−（４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニルシー１−ブテンのＥ異性体の
塩酸塩の大部分は溶液中にとどする。この転化のための
時間はＨＰＬＣｔたはＮＭＲによって測定することがで
きる。タモキシフェンＨＣＩは生成スラリから回収され
る。このものは通常の方法たとえはクロマトグラフもし
くは分別晶出によって更にＩＭＭすることができる。
タモキシフェン塩酸塩に転化させるべき１，２−ジフェ
ニル−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ〕フェ
ニル〕−１−ブテンのＥ異性体は任意の資源から、たと
えばクモキシフェンの製造と分離について既に述べた方
法のうちの任意のものから得ることができる。タモキシ
フェンは任意の割合で存在することができる。このもの
は１，２−ジフェニル−１−（：４−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテンのＥ異性体の転
化から生ずるタモキシフェンと一緒に塩酸溶液から沈殿
するためである。１．２−ジフェニル−１−（４−（２
−ジメチルアミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテンの
Ｅ異性体は遊離塩基の形体で塩酸に加えることができ（
この場合には転化プロセス中にタモキシフェンと共にＭ
ｅｌ塩に変わる）、あるいは塩酸塩の形体で塩酸に加え
ることもできる。１．２−ジフェニル−１−［：４−（
２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテン
のＥ異性体がＩ（Ｃ１塩以外の増（たとえば酢酸塩また
はクエン藪塙）の形体にあるときは、これを塩酸に加え
る前に遊離塩基に変えるのが好せしい。すなわち、酢酸
塩またはクエン酸堪社異性体転化を抑制する若干の溶解
度問題を生せしめることができるからである０遊離塩基
はメチレンクロライド−水性系中のＣ１０填から全く容
易に生成させることができる。これらの層は次に分離さ
せてメチレンクロライドを有機に富む層からストリップ
して塩基を残【２、これを異性化反応の原料にすればよ
い。塩基への変換を行なわない場合には、酸塩はタモキ
シフェンの結晶化を達成させるために若干の温度変化を
必要とするり本発明の実施に使用する隼酸は少なくとも
６Ｎ、好１しくは少々くとも９Ｎであるべきであり、そ
して最も好ましくは１２Ｎであるう転化はノ＼ツチ法ま
たは連続法のいづれかで行なうことができる。バッチ法
の場合、１，２−ジフェニル−１−（４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテンのＥ異性体
を塩酸中で、タモキシフェンへの実質的転化が完了する
まで加熱し、次いで加熱を止めてタモキシフェンを生成
スラリから分離する０連続法の場合には、スラリの一部
を間欠的に除き、クモキシフェンを沢過によって回収し
７、タモキシフェンを分離した後の塩酸を転化帯域にリ
サイクルさせる。坊酵中の１，２−ジフェニル−１−［
４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルヨー１−
ブテンのＥ異性体を転化帯域において少々くとも８時間
加熱するのが好ましい。
ニル−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ〕フェ
ニル〕−１−ブテンのＥ異性体は任意の資源から、たと
えばクモキシフェンの製造と分離について既に述べた方
法のうちの任意のものから得ることができる。タモキシ
フェンは任意の割合で存在することができる。このもの
は１，２−ジフェニル−１−（：４−（２−ジメチルア
ミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテンのＥ異性体の転
化から生ずるタモキシフェンと一緒に塩酸溶液から沈殿
するためである。１．２−ジフェニル−１−（４−（２
−ジメチルアミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテンの
Ｅ異性体は遊離塩基の形体で塩酸に加えることができ（
この場合には転化プロセス中にタモキシフェンと共にＭ
ｅｌ塩に変わる）、あるいは塩酸塩の形体で塩酸に加え
ることもできる。１．２−ジフェニル−１−［：４−（
２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテン
のＥ異性体がＩ（Ｃ１塩以外の増（たとえば酢酸塩また
はクエン藪塙）の形体にあるときは、これを塩酸に加え
る前に遊離塩基に変えるのが好せしい。すなわち、酢酸
塩またはクエン酸堪社異性体転化を抑制する若干の溶解
度問題を生せしめることができるからである０遊離塩基
はメチレンクロライド−水性系中のＣ１０填から全く容
易に生成させることができる。これらの層は次に分離さ
せてメチレンクロライドを有機に富む層からストリップ
して塩基を残【２、これを異性化反応の原料にすればよ
い。塩基への変換を行なわない場合には、酸塩はタモキ
シフェンの結晶化を達成させるために若干の温度変化を
必要とするり本発明の実施に使用する隼酸は少なくとも
６Ｎ、好１しくは少々くとも９Ｎであるべきであり、そ
して最も好ましくは１２Ｎであるう転化はノ＼ツチ法ま
たは連続法のいづれかで行なうことができる。バッチ法
の場合、１，２−ジフェニル−１−（４−（２−ジメチ
ルアミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテンのＥ異性体
を塩酸中で、タモキシフェンへの実質的転化が完了する
まで加熱し、次いで加熱を止めてタモキシフェンを生成
スラリから分離する０連続法の場合には、スラリの一部
を間欠的に除き、クモキシフェンを沢過によって回収し
７、タモキシフェンを分離した後の塩酸を転化帯域にリ
サイクルさせる。坊酵中の１，２−ジフェニル−１−［
４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フェニルヨー１−
ブテンのＥ異性体を転化帯域において少々くとも８時間
加熱するのが好ましい。
１．２−ジフェニル−１−［４−（２−ジメチルアミノ
エトキシ）フェニルヨー１−ブテンのＥ異性体を溶液中
に保ちながら溶液からのタモキシフェン塩酸塩の結晶化
を確保するために、３５〜６０℃の範囲の温度をえらぶ
べきである。比較的小に４１溶液については低い温度を
使用することカテキる０タモキシフエンと１，２−ジフ
ェニル−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ〕フ
ェニル〕−１−ブテンのＥ異性体との比較的純粋な混合
物についてい：、５０〜５５℃の範囲の温度が好ましい
。
エトキシ）フェニルヨー１−ブテンのＥ異性体を溶液中
に保ちながら溶液からのタモキシフェン塩酸塩の結晶化
を確保するために、３５〜６０℃の範囲の温度をえらぶ
べきである。比較的小に４１溶液については低い温度を
使用することカテキる０タモキシフエンと１，２−ジフ
ェニル−１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ〕フ
ェニル〕−１−ブテンのＥ異性体との比較的純粋な混合
物についてい：、５０〜５５℃の範囲の温度が好ましい
。
タモキシフェンＨＣＩは任意の通常の方法によって、た
とえば濾過またけ遠心分離によって、スラリから回収す
ることができる。このものは、坦＊溶液から沈殿するこ
とのある１、２−ジフェニル−１−Ｃ４−Ｃ，２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテンのＥ異性
体を除くために、更に精製することができる。これはＭ
よりＫ（メチルインブチルケトン〕のような適当力溶媒
からの選択的晶出によって好都合に達成される。タモキ
シフェン）ＩＣＩは周知の技術によって遊離塩＄−また
は別の埠（たとえζ１商業的形体であるクエン酸塩〕に
転化させることができる。本費明の実施によυタモキシ
フェンの成造における実質的々コスト低減がもたらされ
る。
とえば濾過またけ遠心分離によって、スラリから回収す
ることができる。このものは、坦＊溶液から沈殿するこ
とのある１、２−ジフェニル−１−Ｃ４−Ｃ，２−ジメ
チルアミノエトキシ）フェニルヨー１−ブテンのＥ異性
体を除くために、更に精製することができる。これはＭ
よりＫ（メチルインブチルケトン〕のような適当力溶媒
からの選択的晶出によって好都合に達成される。タモキ
シフェン）ＩＣＩは周知の技術によって遊離塩＄−また
は別の埠（たとえζ１商業的形体であるクエン酸塩〕に
転化させることができる。本費明の実施によυタモキシ
フェンの成造における実質的々コスト低減がもたらされ
る。
次の実施例は本発明の方法を実施するために意図した最
良の態様を説明するものである。
良の態様を説明するものである。
実施例 １
クモヤシフェン塩ｆｆ’ｌ’塩、！＝１．２−ジフェニ
ル−１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ〕フェニ
ル〕−１−ブテンのＥ異性体の塩酸塩との澹合ｑ勿（２
，Ｏｊｉ’、４．９ミ！Ｊモル；Ｅ異性体とＺ異性体と
の比が約８０：２０）を１２Ｎの堪ｆｆ（２０ｍｇ、０
２４モル〕に加えた。部分溶液が生じたが、これを１時
用；かくはんしたところスラリか生成し始めた。
ル−１−（４−（２−ジメチルアミノエトキシ〕フェニ
ル〕−１−ブテンのＥ異性体の塩酸塩との澹合ｑ勿（２
，Ｏｊｉ’、４．９ミ！Ｊモル；Ｅ異性体とＺ異性体と
の比が約８０：２０）を１２Ｎの堪ｆｆ（２０ｍｇ、０
２４モル〕に加えた。部分溶液が生じたが、これを１時
用；かくはんしたところスラリか生成し始めた。
スラリを５５℃に加湿し、この温度に１９時間保った。
この時点でＨＰＬＣ（、高圧液体クロマトグラフ〕によ
って異性体の比率をＲ１μべた。Ｚ異性体二１〕異性体
の比け９４：６であることがわかった。このスラリ紀真
空ストリッピングしてペースト状スラリとなし、６０ｍ
ｇのＭＩＢＫで希釈した。もう一度スラリを真空ストリ
ッピングして６０−のＭＩＢＫを加えた。生成７ラリを
加温して溶液となしく約８０℃〕、次いで冷却し２て生
成物を再沈殿させた。このスラリを２時間かくはんし、
ｆ過してＭＩＢＫで洗い次いでヘプタンで洗い、空気オ
ーブン中で４５℃で乾燥した。このようにして１．５４
５’（３，７７ミリモル〕の生成物をえたが、このもの
はＨＰＬＣによって１００チタモキシフエン）ＩＣ１で
あることが決定された。
って異性体の比率をＲ１μべた。Ｚ異性体二１〕異性体
の比け９４：６であることがわかった。このスラリ紀真
空ストリッピングしてペースト状スラリとなし、６０ｍ
ｇのＭＩＢＫで希釈した。もう一度スラリを真空ストリ
ッピングして６０−のＭＩＢＫを加えた。生成７ラリを
加温して溶液となしく約８０℃〕、次いで冷却し２て生
成物を再沈殿させた。このスラリを２時間かくはんし、
ｆ過してＭＩＢＫで洗い次いでヘプタンで洗い、空気オ
ーブン中で４５℃で乾燥した。このようにして１．５４
５’（３，７７ミリモル〕の生成物をえたが、このもの
はＨＰＬＣによって１００チタモキシフエン）ＩＣ１で
あることが決定された。
実施例 ２
１．２−ジフェニル−１，−［４−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）フェニルクー１−ブテンのＥ異性体のＨｅ
１ｍからクモキシフェンＨＣＩを分離する週程で副生物
としてえられた油状物であってＥ：Ｚの比が７２：２８
である異性体混合物８．２９７９を含むものを５７ｍ１
の１２Ｎ塩酸と混合した。このパッチをか＜ＶＪんし、
５５℃に加温した。この温度で一夜かくはんした拶に、
ｚＰ性体二Ｆ２異性体の比は約９０：１０よＶも太きい
ことが見出された。このバッチを約５５〜６０℃のバッ
チ温爪、を使用して真空ストリッピングしてペースト状
固体を生成させた。ＭＩＢＫ（２００ｍｌ）を加えて、
留出物中に水がもはや存在しカくなるまて真空ストリッ
ピングを続けた。追加のＭＩＢＫ（１００ゴ）をこのス
トリッピング操作中に加えた。ＭＩＢＫの添加によって
容稍を２ ｓ ｏ ｍｅｌＦＪ−１整し、このスラリを
８０℃に加温して溶液となした。次いでこの溶液を１時
間半にわたって１０℃にまで冷却してから４時間結晶化
させた。このスラリをｉ」過し、２０ｍ１の冷ＭＩＢＫ
および２０ｔｎｌのへブタンで洗った。ケーキ状物を空
気オーブン中で４５℃で乾燥した。生成物の乾燥重量は
７．７２であシ、１００％クモキシフェンＨＣ１であっ
た。出発油状物中に存在する異性体混合物の量を基準に
してタモキシフェン）ＩＣＩの収率は９２．８％であっ
た。
ノエトキシ）フェニルクー１−ブテンのＥ異性体のＨｅ
１ｍからクモキシフェンＨＣＩを分離する週程で副生物
としてえられた油状物であってＥ：Ｚの比が７２：２８
である異性体混合物８．２９７９を含むものを５７ｍ１
の１２Ｎ塩酸と混合した。このパッチをか＜ＶＪんし、
５５℃に加温した。この温度で一夜かくはんした拶に、
ｚＰ性体二Ｆ２異性体の比は約９０：１０よＶも太きい
ことが見出された。このバッチを約５５〜６０℃のバッ
チ温爪、を使用して真空ストリッピングしてペースト状
固体を生成させた。ＭＩＢＫ（２００ｍｌ）を加えて、
留出物中に水がもはや存在しカくなるまて真空ストリッ
ピングを続けた。追加のＭＩＢＫ（１００ゴ）をこのス
トリッピング操作中に加えた。ＭＩＢＫの添加によって
容稍を２ ｓ ｏ ｍｅｌＦＪ−１整し、このスラリを
８０℃に加温して溶液となした。次いでこの溶液を１時
間半にわたって１０℃にまで冷却してから４時間結晶化
させた。このスラリをｉ」過し、２０ｍ１の冷ＭＩＢＫ
および２０ｔｎｌのへブタンで洗った。ケーキ状物を空
気オーブン中で４５℃で乾燥した。生成物の乾燥重量は
７．７２であシ、１００％クモキシフェンＨＣ１であっ
た。出発油状物中に存在する異性体混合物の量を基準に
してタモキシフェン）ＩＣＩの収率は９２．８％であっ
た。
実施例 ３
塩酸溶液の規定度を変化させたときの効果を調べるため
に一連の実験を行なった。それぞれの実験において、タ
モキシフェンｍ酸ｊＡ、！：Ｌ２−ジフェニル−１−［
：４−（２−ジメチルエトキシ〕フェニル〕−１−ブテ
ンのＥ異性体の塩酸塩との混合物２．０２を種々の規定
度の塩酸塩溶液２０ゴに加えた。出発原料は３．６５重
量％の２異性体と９６．３５重量−〇Ｅ異性体を含んで
いた。それぞれの溶液を５５℃で１８時間かくはんし、
次いでＨＰＬＣで分析して異性体の比率の変化を求めｆ
ｃｏこれらの結果を下記に示す。
に一連の実験を行なった。それぞれの実験において、タ
モキシフェンｍ酸ｊＡ、！：Ｌ２−ジフェニル−１−［
：４−（２−ジメチルエトキシ〕フェニル〕−１−ブテ
ンのＥ異性体の塩酸塩との混合物２．０２を種々の規定
度の塩酸塩溶液２０ゴに加えた。出発原料は３．６５重
量％の２異性体と９６．３５重量−〇Ｅ異性体を含んで
いた。それぞれの溶液を５５℃で１８時間かくはんし、
次いでＨＰＬＣで分析して異性体の比率の変化を求めｆ
ｃｏこれらの結果を下記に示す。
１．０ Ｎ ＨＣＩ ６，７
９３．３３．０ Ｎ ＭＣＩ ７，０
９３．０６．０ Ｎ ＭＣＩ ８
，９ ９０．１９．０ Ｎ ＨＣＩ
６２，０ ３８．０１２．０ Ｎ ｆ（
Ｃ１９５，８４，２出 願 人 ブリヌトルーマイヤ
ーズカンパニー代理人 弁理士 用瀬良治 。
９３．３３．０ Ｎ ＭＣＩ ７，０
９３．０６．０ Ｎ ＭＣＩ ８
，９ ９０．１９．０ Ｎ ＨＣＩ
６２，０ ３８．０１２．０ Ｎ ｆ（
Ｃ１９５，８４，２出 願 人 ブリヌトルーマイヤ
ーズカンパニー代理人 弁理士 用瀬良治 。
〃 〃 斉藤武彦／、さ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １、 １．２−ジフェニル−１−［４−（２−ジメチル
アミノエトキシ〕フェニル〕−１−ブテンのＥ異性体を
塩酸中で３５〜６０℃の範囲の温度において１．２−ジ
ンェニルー１−［４−（２−ジメチルアミノエトキシ）
フェニル−１−ブテンのＥ異性体の実質的転化が達成さ
れてクモキシフェン塩酸塩が結晶化するまで加熱し、そ
して生成した結晶化タモキシフェン！［を回収すること
がら成ることを特徴とするクモキシフェン塩酸塩の製造
法。 ２、 １．２−ジフェニル−１−［４＝（２−ジメチル
アミノエトキシ〕フェニル〕−１−ブテンのＥ異性体を
クモキシフェンとの混合状態で塩酸に加える特許請求の
範囲第１項記載の方法。 ３、 １．２−ジフェニル−１−［４−（２−ジメチル
アミノエトキシ）フェニル〕−１−ブテンのＥ異性体お
よびクモキシフェンを塩酸塩の形体で塩酸に加える特許
請求の範囲第２項記載の方法。 ４、加熱を５０〜５５℃の範囲の温度で行なう特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ５、加熱を５０〜５５℃の範囲の温度で行なう特許請求
の範囲第２項記載の方法。 ６、加熱を５０〜５５℃の範囲の温度で行なう特許請求
の範囲第３項記載の方法。 ７、塩酸中での加熱を少なくとも８時間行なう特許請求
の範囲第１項記載の方法。 ８、塩酸中での加熱を少なくとも８時間行なう特許請求
の範囲第２項記載の方法。 ９、塩酸中での加熱を少かくとも８時間行なう特許請求
の範囲第３項記載の方法。 １０、塩酸が少なくとも６Ｎである特許請求の範囲第１
項記載の方法。 １１、 ｉ酸が少なくとも６Ｎである特許請求の範囲第
２項記載の方法。 １２、塩酸が少〃くとも６Ｎである特許請求の範囲第３
項記載の方法。 １３、塩酸が少なくとも９Ｎである特許請求の範囲第１
項記載の方法。 １４、塩酸が少なくとも９Ｎである特許請求の範囲第２
項記載の方法。 １５堪酸が少なくとも９Ｎである特許請求の範囲第３項
記載の方法。 １６、塩酸が少々くとも１２Ｎである特許請求の範囲第
１項記載の方法。 １７、塩酸が少々くとも１２Ｎである特許請求の範囲第
２項記載の方法。 １８、塩酸が少なくとも１２Ｎである特許請求の範囲第
３項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US49755183A | 1983-05-24 | 1983-05-24 | |
| US497551 | 1983-05-24 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59225151A true JPS59225151A (ja) | 1984-12-18 |
| JPH0475224B2 JPH0475224B2 (ja) | 1992-11-30 |
Family
ID=23977322
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP59103784A Granted JPS59225151A (ja) | 1983-05-24 | 1984-05-24 | １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性体をタモキシフエンＨＣｌに転化させる方法 |
Country Status (4)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0127128B1 (ja) |
| JP (1) | JPS59225151A (ja) |
| AT (1) | ATE25515T1 (ja) |
| DE (1) | DE3462398D1 (ja) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995011879A1 (fr) * | 1993-10-25 | 1995-05-04 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production de sel d'addition d'acide d'isomere z de compose de triphenylethylene |
| JP2008074711A (ja) * | 2006-09-19 | 2008-04-03 | Okayama Univ | トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法 |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE3736682A1 (de) * | 1987-10-29 | 1989-05-11 | Klinge Co Chem Pharm Fab | Verfahren zur herstellung von trans-1,1,2-triphenyl-but-1-en-derivaten |
| GB9601167D0 (en) * | 1996-01-20 | 1996-03-20 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
| AU725286B2 (en) * | 1996-01-20 | 2000-10-12 | Bradford University | Tamoxifen and analogues thereof |
| GB9715479D0 (en) * | 1997-07-23 | 1997-10-01 | Univ Bradford | Tamoxifen and analogues thereof |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BE637389A (ja) * | 1962-09-13 | |||
| HU172948B (hu) * | 1976-02-05 | 1979-01-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Sposob poluchenija osnovnykh proizvodnykh trifenil-alkenov |
-
1984
- 1984-05-23 EP EP84105894A patent/EP0127128B1/en not_active Expired
- 1984-05-23 AT AT84105894T patent/ATE25515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-23 DE DE8484105894T patent/DE3462398D1/de not_active Expired
- 1984-05-24 JP JP59103784A patent/JPS59225151A/ja active Granted
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995011879A1 (fr) * | 1993-10-25 | 1995-05-04 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production de sel d'addition d'acide d'isomere z de compose de triphenylethylene |
| US5565611A (en) * | 1993-10-25 | 1996-10-15 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Process for preparing acid addition salt of Z-isomer of triphenylethylene compound |
| JP2008074711A (ja) * | 2006-09-19 | 2008-04-03 | Okayama Univ | トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0475224B2 (ja) | 1992-11-30 |
| DE3462398D1 (en) | 1987-04-02 |
| EP0127128B1 (en) | 1987-02-25 |
| ATE25515T1 (de) | 1987-03-15 |
| EP0127128A1 (en) | 1984-12-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JPS62155230A (ja) | （２，２）−パラシクロフアン及びそれらの誘導体の製造方法 | |
| CN107176901B (zh) | 一种二氟亚甲基化合物的合成方法 | |
| JPH06263699A (ja) | Ｌ−５−（２−アセトキシ−プロピオニルアミノ）−２，４，６−トリヨード−イソフタル酸ジクロライドの製造方法 | |
| JPS59225151A (ja) | １，２−ジフエニル−１−〔４−（２−ジメチルアミノエトキシ）フエニル〕−１−ブテンのＥ異性体をタモキシフエンＨＣｌに転化させる方法 | |
| JPS5879935A (ja) | １，１−ジハロ−１，２，２，２−テトラフルオロエタンの製造方法 | |
| JP4467890B2 (ja) | チオフェンのクロロメチル化 | |
| US3968163A (en) | Preparation of 4 and 5-methylindanes | |
| CN115784895B (zh) | 一种芳基硝基化合物非金属还原制备芳胺化合物的方法 | |
| US3202712A (en) | 1-cyclohexene-4-bis (omicron-chlorobenzylaminomethyl) and derivatives | |
| JPH02282376A (ja) | シス―７―デセン―４―オリドの製造方法 | |
| JPH04173756A (ja) | ４―ｔｅｒｔ―ブトキシ―４′―フルオロビフェニルおよびその製造法 | |
| JPS6026395B2 (ja) | Ｎ−トリアルキルシリルメチル尿素の合成法 | |
| JPS61180736A (ja) | ３−ブロモベンズアルデヒドの製造方法 | |
| JPS6032783A (ja) | 含フッ素クマリン類 | |
| JPS62167754A (ja) | シアノメチルチオ酢酸類化合物の製造方法 | |
| JP2653138B2 (ja) | ハロアリルフランカルビノール類およびその製法 | |
| JPH0461862B2 (ja) | ||
| JP3509416B2 (ja) | ジアリールカーボネートの製造法 | |
| JPS6241510B2 (ja) | ||
| JP4858897B2 (ja) | ジヒドロキシジフェニルスルホン異性体混合物の製造方法 | |
| JP3984687B2 (ja) | ｍ−ターフェニルの製造方法 | |
| JPH06279448A (ja) | ２種類のフタロジニトリル誘導体から対称性の低い新規なフタロシアニン錯体を製造する方法 | |
| KR930003756B1 (ko) | 치환된 β-페닐아크릴산의 제조방법 | |
| JPS5857335A (ja) | ２−（１−インダノイル）酢酸類の製造方法 | |
| JPS58121251A (ja) | ５−〔２−（ジアルキルアミノ）エトキシ〕カルバクロ−ルアセテ−ト塩酸塩の製法 |