JPS59225151A - 1,2−ジフエニル−1−〔4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フエニル〕−1−ブテンのE異性体をタモキシフエンHClに転化させる方法 - Google Patents
1,2−ジフエニル−1−〔4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フエニル〕−1−ブテンのE異性体をタモキシフエンHClに転化させる方法Info
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- JPS59225151A JPS59225151A JP59103784A JP10378484A JPS59225151A JP S59225151 A JPS59225151 A JP S59225151A JP 59103784 A JP59103784 A JP 59103784A JP 10378484 A JP10378484 A JP 10378484A JP S59225151 A JPS59225151 A JP S59225151A
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
- C07C213/08—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton by reactions not involving the formation of amino groups, hydroxy groups or etherified or esterified hydroxy groups
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C213/00—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は1,2−ジフェニル−1−C4−(2−ジメチ
ルアミノエトキシ〕フェニル〕−1−ブテンのE異性体
をタモキシフェンHCIに転化させる方法に関する。
ルアミノエトキシ〕フェニル〕−1−ブテンのE異性体
をタモキシフェンHCIに転化させる方法に関する。
タモキシフェンは乳ガンのようなホルモン依存腫瘍の治
療に有用な周知の非ステロイド糸抗エストロゲンである
。
療に有用な周知の非ステロイド糸抗エストロゲンである
。
クモキシフェンは1,2−ジフェニル−1−[4−(2
−ジメチルアミノエトキシ〕−フェニル〕−1−ブテン
のZまたはトランス異性9・であって次式を有する0周
知の方法によって製造するとき、タモキシフェンは対応
するE異性体またdシス異性体との混合状態で生成する
0所望の生物学的活性はZ異性体にのみ存在するから、
化学的合成から牛するB何字異性体の酔合物は分離しな
ければならない。
−ジメチルアミノエトキシ〕−フェニル〕−1−ブテン
のZまたはトランス異性9・であって次式を有する0周
知の方法によって製造するとき、タモキシフェンは対応
するE異性体またdシス異性体との混合状態で生成する
0所望の生物学的活性はZ異性体にのみ存在するから、
化学的合成から牛するB何字異性体の酔合物は分離しな
ければならない。
クモキシフェンおよび対応するE異性体の製造のための
多数の方法が従来技術において知られている。たとえは
英国肋γ1−第1,013,907号にはHCIのよう
t酸触媒を使用してアルカノール申出1体を脱水してタ
モキシフェンと対応E異性体との混合物を製造すること
を包含する方法が記載されている。この方法は次の反応
式によって示されるっ英国特許第1,013,907号
にはフェノール性中間体のアルキル化を包含するクモキ
シフェンおよび対応E異性体の製造法も記載されている
。この方法は次の反応式によって示される。
多数の方法が従来技術において知られている。たとえは
英国肋γ1−第1,013,907号にはHCIのよう
t酸触媒を使用してアルカノール申出1体を脱水してタ
モキシフェンと対応E異性体との混合物を製造すること
を包含する方法が記載されている。この方法は次の反応
式によって示されるっ英国特許第1,013,907号
にはフェノール性中間体のアルキル化を包含するクモキ
シフェンおよび対応E異性体の製造法も記載されている
。この方法は次の反応式によって示される。
英国特許第1,354,939号にはシアン化中間体を
アルカリ金属アミドで脱HCNしてタモキシフェンと対
応E異性体との混合物を製造する方法が記載されている
0この方法は次の反応式によって示される。
アルカリ金属アミドで脱HCNしてタモキシフェンと対
応E異性体との混合物を製造する方法が記載されている
0この方法は次の反応式によって示される。
!侍開昭52−122,351号公報(ダーウエント
盃83880Y/47)には次の反応が記載されている
。
盃83880Y/47)には次の反応が記載されている
。
(■)(νよひ/または異性・しB ) (11
1)〔上記式中において、R1およびRzは同一または
異在っていて1〜4個の炭素のアルキル基であυ、ある
いはNRIRzは社累瑣基てあり;■尤3は1〜4個の
炭素の7ルキル基であり、Xけハロゲンであり、MはH
またはアルカリ金属(好ましくはNaまたはK)である
。〕対応するE異性体からクモキシフェンを分離するた
めの多数の種々の方法も肖業技術において知られている
。カナダ国特許第1,064,629号、同第1,07
2,093号、ケミカルアブストラフ)VO167,9
0s 15 !i+(1967)およびケミカルアブス
トラクトVol 71、3134y(1969)はすべ
て分別品出によって対応E異性体からタモキシフェンを
分別する方法を開示している。カナダ国特許第1,06
4,629号にはまた、Journal of :[、
abelledCompounds and Radi
opharmacenticals、 Vol。
1)〔上記式中において、R1およびRzは同一または
異在っていて1〜4個の炭素のアルキル基であυ、ある
いはNRIRzは社累瑣基てあり;■尤3は1〜4個の
炭素の7ルキル基であり、Xけハロゲンであり、MはH
またはアルカリ金属(好ましくはNaまたはK)である
。〕対応するE異性体からクモキシフェンを分離するた
めの多数の種々の方法も肖業技術において知られている
。カナダ国特許第1,064,629号、同第1,07
2,093号、ケミカルアブストラフ)VO167,9
0s 15 !i+(1967)およびケミカルアブス
トラクトVol 71、3134y(1969)はすべ
て分別品出によって対応E異性体からタモキシフェンを
分別する方法を開示している。カナダ国特許第1,06
4,629号にはまた、Journal of :[、
abelledCompounds and Radi
opharmacenticals、 Vol。
XIX、pp229−238および503−523(1
981)においてBurnsらか報告したようなこれら
の混合異性体のクロマトグラフ分離も記載されている。
981)においてBurnsらか報告したようなこれら
の混合異性体のクロマトグラフ分離も記載されている。
これらの従来技術による異性体分離法において、1,2
−ジフェニル−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキ
シ〕フェニル]−j−ブテンのE異性体は、所望の生物
学的活性をもたないため、捨てられていた。従って、1
,2−ジフェニル−1−[4−(2−ジメチルアミノエ
トキシ)フエニzb)−1−ブテンのE異性体と2異性
体との混合物の製造のためのある与えられた方法から回
収しうるタモキシフェンの量は非常に限定されていた。
−ジフェニル−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキ
シ〕フェニル]−j−ブテンのE異性体は、所望の生物
学的活性をもたないため、捨てられていた。従って、1
,2−ジフェニル−1−[4−(2−ジメチルアミノエ
トキシ)フエニzb)−1−ブテンのE異性体と2異性
体との混合物の製造のためのある与えられた方法から回
収しうるタモキシフェンの量は非常に限定されていた。
1.2−ジフェニル−1−(4−(2−ジメチルアミノ
エトキシ)フェニルシー1−ブテンのE異性体を単独で
、あるいはタモキシフェンとの混合状態で、地醒中で、
1,2−ジフェニル−1(4−(2−ジメチルアミノエ
トキシ〕フェニル’:1−1−ブテンのEAa体からタ
モキシフェンへの実質的転化が達成される壕で35〜6
0℃の範囲の温度において加熱することから成る方法に
よって1,2−ジフェニル−1−[4−(2−ジメチル
アミノエトキシ)フェニルシー1−ブテンのE異性体を
タモキシフェン塩酸塩に転化しうろことが今や発見され
′fC9この湖度範、囲す力わち35〜60℃において
、クモキシフェンは坦素塩として反応温合物から沈殿す
るが、1,2−ジフェニル−1−(4−(2−ジメチル
アミノエトキシ)フェニルシー1−ブテンのE異性体の
塩酸塩の大部分は溶液中にとどする。この転化のための
時間はHPLCtたはNMRによって測定することがで
きる。タモキシフェンHCIは生成スラリから回収され
る。このものは通常の方法たとえはクロマトグラフもし
くは分別晶出によって更にIMMすることができる。
エトキシ)フェニルシー1−ブテンのE異性体を単独で
、あるいはタモキシフェンとの混合状態で、地醒中で、
1,2−ジフェニル−1(4−(2−ジメチルアミノエ
トキシ〕フェニル’:1−1−ブテンのEAa体からタ
モキシフェンへの実質的転化が達成される壕で35〜6
0℃の範囲の温度において加熱することから成る方法に
よって1,2−ジフェニル−1−[4−(2−ジメチル
アミノエトキシ)フェニルシー1−ブテンのE異性体を
タモキシフェン塩酸塩に転化しうろことが今や発見され
′fC9この湖度範、囲す力わち35〜60℃において
、クモキシフェンは坦素塩として反応温合物から沈殿す
るが、1,2−ジフェニル−1−(4−(2−ジメチル
アミノエトキシ)フェニルシー1−ブテンのE異性体の
塩酸塩の大部分は溶液中にとどする。この転化のための
時間はHPLCtたはNMRによって測定することがで
きる。タモキシフェンHCIは生成スラリから回収され
る。このものは通常の方法たとえはクロマトグラフもし
くは分別晶出によって更にIMMすることができる。
タモキシフェン塩酸塩に転化させるべき1,2−ジフェ
ニル−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ〕フェ
ニル〕−1−ブテンのE異性体は任意の資源から、たと
えばクモキシフェンの製造と分離について既に述べた方
法のうちの任意のものから得ることができる。タモキシ
フェンは任意の割合で存在することができる。このもの
は1,2−ジフェニル−1−(:4−(2−ジメチルア
ミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテンのE異性体の転
化から生ずるタモキシフェンと一緒に塩酸溶液から沈殿
するためである。1.2−ジフェニル−1−(4−(2
−ジメチルアミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテンの
E異性体は遊離塩基の形体で塩酸に加えることができ(
この場合には転化プロセス中にタモキシフェンと共にM
el塩に変わる)、あるいは塩酸塩の形体で塩酸に加え
ることもできる。1.2−ジフェニル−1−[:4−(
2−ジメチルアミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテン
のE異性体がI(C1塩以外の増(たとえば酢酸塩また
はクエン藪塙)の形体にあるときは、これを塩酸に加え
る前に遊離塩基に変えるのが好せしい。すなわち、酢酸
塩またはクエン酸堪社異性体転化を抑制する若干の溶解
度問題を生せしめることができるからである0遊離塩基
はメチレンクロライド−水性系中のC10填から全く容
易に生成させることができる。これらの層は次に分離さ
せてメチレンクロライドを有機に富む層からストリップ
して塩基を残【2、これを異性化反応の原料にすればよ
い。塩基への変換を行なわない場合には、酸塩はタモキ
シフェンの結晶化を達成させるために若干の温度変化を
必要とするり本発明の実施に使用する隼酸は少なくとも
6N、好1しくは少々くとも9Nであるべきであり、そ
して最も好ましくは12Nであるう転化はノ\ツチ法ま
たは連続法のいづれかで行なうことができる。バッチ法
の場合、1,2−ジフェニル−1−(4−(2−ジメチ
ルアミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテンのE異性体
を塩酸中で、タモキシフェンへの実質的転化が完了する
まで加熱し、次いで加熱を止めてタモキシフェンを生成
スラリから分離する0連続法の場合には、スラリの一部
を間欠的に除き、クモキシフェンを沢過によって回収し
7、タモキシフェンを分離した後の塩酸を転化帯域にリ
サイクルさせる。坊酵中の1,2−ジフェニル−1−[
4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニルヨー1−
ブテンのE異性体を転化帯域において少々くとも8時間
加熱するのが好ましい。
ニル−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ〕フェ
ニル〕−1−ブテンのE異性体は任意の資源から、たと
えばクモキシフェンの製造と分離について既に述べた方
法のうちの任意のものから得ることができる。タモキシ
フェンは任意の割合で存在することができる。このもの
は1,2−ジフェニル−1−(:4−(2−ジメチルア
ミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテンのE異性体の転
化から生ずるタモキシフェンと一緒に塩酸溶液から沈殿
するためである。1.2−ジフェニル−1−(4−(2
−ジメチルアミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテンの
E異性体は遊離塩基の形体で塩酸に加えることができ(
この場合には転化プロセス中にタモキシフェンと共にM
el塩に変わる)、あるいは塩酸塩の形体で塩酸に加え
ることもできる。1.2−ジフェニル−1−[:4−(
2−ジメチルアミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテン
のE異性体がI(C1塩以外の増(たとえば酢酸塩また
はクエン藪塙)の形体にあるときは、これを塩酸に加え
る前に遊離塩基に変えるのが好せしい。すなわち、酢酸
塩またはクエン酸堪社異性体転化を抑制する若干の溶解
度問題を生せしめることができるからである0遊離塩基
はメチレンクロライド−水性系中のC10填から全く容
易に生成させることができる。これらの層は次に分離さ
せてメチレンクロライドを有機に富む層からストリップ
して塩基を残【2、これを異性化反応の原料にすればよ
い。塩基への変換を行なわない場合には、酸塩はタモキ
シフェンの結晶化を達成させるために若干の温度変化を
必要とするり本発明の実施に使用する隼酸は少なくとも
6N、好1しくは少々くとも9Nであるべきであり、そ
して最も好ましくは12Nであるう転化はノ\ツチ法ま
たは連続法のいづれかで行なうことができる。バッチ法
の場合、1,2−ジフェニル−1−(4−(2−ジメチ
ルアミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテンのE異性体
を塩酸中で、タモキシフェンへの実質的転化が完了する
まで加熱し、次いで加熱を止めてタモキシフェンを生成
スラリから分離する0連続法の場合には、スラリの一部
を間欠的に除き、クモキシフェンを沢過によって回収し
7、タモキシフェンを分離した後の塩酸を転化帯域にリ
サイクルさせる。坊酵中の1,2−ジフェニル−1−[
4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フェニルヨー1−
ブテンのE異性体を転化帯域において少々くとも8時間
加熱するのが好ましい。
1.2−ジフェニル−1−[4−(2−ジメチルアミノ
エトキシ)フェニルヨー1−ブテンのE異性体を溶液中
に保ちながら溶液からのタモキシフェン塩酸塩の結晶化
を確保するために、35〜60℃の範囲の温度をえらぶ
べきである。比較的小に41溶液については低い温度を
使用することカテキる0タモキシフエンと1,2−ジフ
ェニル−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ〕フ
ェニル〕−1−ブテンのE異性体との比較的純粋な混合
物についてい:、50〜55℃の範囲の温度が好ましい
。
エトキシ)フェニルヨー1−ブテンのE異性体を溶液中
に保ちながら溶液からのタモキシフェン塩酸塩の結晶化
を確保するために、35〜60℃の範囲の温度をえらぶ
べきである。比較的小に41溶液については低い温度を
使用することカテキる0タモキシフエンと1,2−ジフ
ェニル−1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ〕フ
ェニル〕−1−ブテンのE異性体との比較的純粋な混合
物についてい:、50〜55℃の範囲の温度が好ましい
。
タモキシフェンHCIは任意の通常の方法によって、た
とえば濾過またけ遠心分離によって、スラリから回収す
ることができる。このものは、坦*溶液から沈殿するこ
とのある1、2−ジフェニル−1−C4−C,2−ジメ
チルアミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテンのE異性
体を除くために、更に精製することができる。これはM
よりK(メチルインブチルケトン〕のような適当力溶媒
からの選択的晶出によって好都合に達成される。タモキ
シフェン)ICIは周知の技術によって遊離塩$−また
は別の埠(たとえζ1商業的形体であるクエン酸塩〕に
転化させることができる。本費明の実施によυタモキシ
フェンの成造における実質的々コスト低減がもたらされ
る。
とえば濾過またけ遠心分離によって、スラリから回収す
ることができる。このものは、坦*溶液から沈殿するこ
とのある1、2−ジフェニル−1−C4−C,2−ジメ
チルアミノエトキシ)フェニルヨー1−ブテンのE異性
体を除くために、更に精製することができる。これはM
よりK(メチルインブチルケトン〕のような適当力溶媒
からの選択的晶出によって好都合に達成される。タモキ
シフェン)ICIは周知の技術によって遊離塩$−また
は別の埠(たとえζ1商業的形体であるクエン酸塩〕に
転化させることができる。本費明の実施によυタモキシ
フェンの成造における実質的々コスト低減がもたらされ
る。
次の実施例は本発明の方法を実施するために意図した最
良の態様を説明するものである。
良の態様を説明するものである。
実施例 1
クモヤシフェン塩ff’l’塩、!=1.2−ジフェニ
ル−1−(4−(2−ジメチルアミノエトキシ〕フェニ
ル〕−1−ブテンのE異性体の塩酸塩との澹合q勿(2
,Oji’、4.9ミ!Jモル;E異性体とZ異性体と
の比が約80:20)を12Nの堪ff(20mg、0
24モル〕に加えた。部分溶液が生じたが、これを1時
用;かくはんしたところスラリか生成し始めた。
ル−1−(4−(2−ジメチルアミノエトキシ〕フェニ
ル〕−1−ブテンのE異性体の塩酸塩との澹合q勿(2
,Oji’、4.9ミ!Jモル;E異性体とZ異性体と
の比が約80:20)を12Nの堪ff(20mg、0
24モル〕に加えた。部分溶液が生じたが、これを1時
用;かくはんしたところスラリか生成し始めた。
スラリを55℃に加湿し、この温度に19時間保った。
この時点でHPLC(、高圧液体クロマトグラフ〕によ
って異性体の比率をR1μべた。Z異性体二1〕異性体
の比け94:6であることがわかった。このスラリ紀真
空ストリッピングしてペースト状スラリとなし、60m
gのMIBKで希釈した。もう一度スラリを真空ストリ
ッピングして60−のMIBKを加えた。生成7ラリを
加温して溶液となしく約80℃〕、次いで冷却し2て生
成物を再沈殿させた。このスラリを2時間かくはんし、
f過してMIBKで洗い次いでヘプタンで洗い、空気オ
ーブン中で45℃で乾燥した。このようにして1.54
5’(3,77ミリモル〕の生成物をえたが、このもの
はHPLCによって100チタモキシフエン)IC1で
あることが決定された。
って異性体の比率をR1μべた。Z異性体二1〕異性体
の比け94:6であることがわかった。このスラリ紀真
空ストリッピングしてペースト状スラリとなし、60m
gのMIBKで希釈した。もう一度スラリを真空ストリ
ッピングして60−のMIBKを加えた。生成7ラリを
加温して溶液となしく約80℃〕、次いで冷却し2て生
成物を再沈殿させた。このスラリを2時間かくはんし、
f過してMIBKで洗い次いでヘプタンで洗い、空気オ
ーブン中で45℃で乾燥した。このようにして1.54
5’(3,77ミリモル〕の生成物をえたが、このもの
はHPLCによって100チタモキシフエン)IC1で
あることが決定された。
実施例 2
1.2−ジフェニル−1,−[4−(2−ジメチルアミ
ノエトキシ)フェニルクー1−ブテンのE異性体のHe
1mからクモキシフェンHCIを分離する週程で副生物
としてえられた油状物であってE:Zの比が72:28
である異性体混合物8.2979を含むものを57m1
の12N塩酸と混合した。このパッチをか<VJんし、
55℃に加温した。この温度で一夜かくはんした拶に、
zP性体二F2異性体の比は約90:10よVも太きい
ことが見出された。このバッチを約55〜60℃のバッ
チ温爪、を使用して真空ストリッピングしてペースト状
固体を生成させた。MIBK(200ml)を加えて、
留出物中に水がもはや存在しカくなるまて真空ストリッ
ピングを続けた。追加のMIBK(100ゴ)をこのス
トリッピング操作中に加えた。MIBKの添加によって
容稍を2 s o melFJ−1整し、このスラリを
80℃に加温して溶液となした。次いでこの溶液を1時
間半にわたって10℃にまで冷却してから4時間結晶化
させた。このスラリをi」過し、20m1の冷MIBK
および20tnlのへブタンで洗った。ケーキ状物を空
気オーブン中で45℃で乾燥した。生成物の乾燥重量は
7.72であシ、100%クモキシフェンHC1であっ
た。出発油状物中に存在する異性体混合物の量を基準に
してタモキシフェン)ICIの収率は92.8%であっ
た。
ノエトキシ)フェニルクー1−ブテンのE異性体のHe
1mからクモキシフェンHCIを分離する週程で副生物
としてえられた油状物であってE:Zの比が72:28
である異性体混合物8.2979を含むものを57m1
の12N塩酸と混合した。このパッチをか<VJんし、
55℃に加温した。この温度で一夜かくはんした拶に、
zP性体二F2異性体の比は約90:10よVも太きい
ことが見出された。このバッチを約55〜60℃のバッ
チ温爪、を使用して真空ストリッピングしてペースト状
固体を生成させた。MIBK(200ml)を加えて、
留出物中に水がもはや存在しカくなるまて真空ストリッ
ピングを続けた。追加のMIBK(100ゴ)をこのス
トリッピング操作中に加えた。MIBKの添加によって
容稍を2 s o melFJ−1整し、このスラリを
80℃に加温して溶液となした。次いでこの溶液を1時
間半にわたって10℃にまで冷却してから4時間結晶化
させた。このスラリをi」過し、20m1の冷MIBK
および20tnlのへブタンで洗った。ケーキ状物を空
気オーブン中で45℃で乾燥した。生成物の乾燥重量は
7.72であシ、100%クモキシフェンHC1であっ
た。出発油状物中に存在する異性体混合物の量を基準に
してタモキシフェン)ICIの収率は92.8%であっ
た。
実施例 3
塩酸溶液の規定度を変化させたときの効果を調べるため
に一連の実験を行なった。それぞれの実験において、タ
モキシフェンm酸jA、!:L2−ジフェニル−1−[
:4−(2−ジメチルエトキシ〕フェニル〕−1−ブテ
ンのE異性体の塩酸塩との混合物2.02を種々の規定
度の塩酸塩溶液20ゴに加えた。出発原料は3.65重
量%の2異性体と96.35重量−〇E異性体を含んで
いた。それぞれの溶液を55℃で18時間かくはんし、
次いでHPLCで分析して異性体の比率の変化を求めf
coこれらの結果を下記に示す。
に一連の実験を行なった。それぞれの実験において、タ
モキシフェンm酸jA、!:L2−ジフェニル−1−[
:4−(2−ジメチルエトキシ〕フェニル〕−1−ブテ
ンのE異性体の塩酸塩との混合物2.02を種々の規定
度の塩酸塩溶液20ゴに加えた。出発原料は3.65重
量%の2異性体と96.35重量−〇E異性体を含んで
いた。それぞれの溶液を55℃で18時間かくはんし、
次いでHPLCで分析して異性体の比率の変化を求めf
coこれらの結果を下記に示す。
1.0 N HCI 6,7
93.33.0 N MCI 7,0
93.06.0 N MCI 8
,9 90.19.0 N HCI
62,0 38.012.0 N f(
C195,84,2出 願 人 ブリヌトルーマイヤ
ーズカンパニー代理人 弁理士 用瀬良治 。
93.33.0 N MCI 7,0
93.06.0 N MCI 8
,9 90.19.0 N HCI
62,0 38.012.0 N f(
C195,84,2出 願 人 ブリヌトルーマイヤ
ーズカンパニー代理人 弁理士 用瀬良治 。
〃 〃 斉藤武彦/、さ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、 1.2−ジフェニル−1−[4−(2−ジメチル
アミノエトキシ〕フェニル〕−1−ブテンのE異性体を
塩酸中で35〜60℃の範囲の温度において1.2−ジ
ンェニルー1−[4−(2−ジメチルアミノエトキシ)
フェニル−1−ブテンのE異性体の実質的転化が達成さ
れてクモキシフェン塩酸塩が結晶化するまで加熱し、そ
して生成した結晶化タモキシフェン![を回収すること
がら成ることを特徴とするクモキシフェン塩酸塩の製造
法。 2、 1.2−ジフェニル−1−[4=(2−ジメチル
アミノエトキシ〕フェニル〕−1−ブテンのE異性体を
クモキシフェンとの混合状態で塩酸に加える特許請求の
範囲第1項記載の方法。 3、 1.2−ジフェニル−1−[4−(2−ジメチル
アミノエトキシ)フェニル〕−1−ブテンのE異性体お
よびクモキシフェンを塩酸塩の形体で塩酸に加える特許
請求の範囲第2項記載の方法。 4、加熱を50〜55℃の範囲の温度で行なう特許請求
の範囲第1項記載の方法。 5、加熱を50〜55℃の範囲の温度で行なう特許請求
の範囲第2項記載の方法。 6、加熱を50〜55℃の範囲の温度で行なう特許請求
の範囲第3項記載の方法。 7、塩酸中での加熱を少なくとも8時間行なう特許請求
の範囲第1項記載の方法。 8、塩酸中での加熱を少なくとも8時間行なう特許請求
の範囲第2項記載の方法。 9、塩酸中での加熱を少かくとも8時間行なう特許請求
の範囲第3項記載の方法。 10、塩酸が少なくとも6Nである特許請求の範囲第1
項記載の方法。 11、 i酸が少なくとも6Nである特許請求の範囲第
2項記載の方法。 12、塩酸が少〃くとも6Nである特許請求の範囲第3
項記載の方法。 13、塩酸が少なくとも9Nである特許請求の範囲第1
項記載の方法。 14、塩酸が少なくとも9Nである特許請求の範囲第2
項記載の方法。 15堪酸が少なくとも9Nである特許請求の範囲第3項
記載の方法。 16、塩酸が少々くとも12Nである特許請求の範囲第
1項記載の方法。 17、塩酸が少々くとも12Nである特許請求の範囲第
2項記載の方法。 18、塩酸が少なくとも12Nである特許請求の範囲第
3項記載の方法。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US49755183A | 1983-05-24 | 1983-05-24 | |
US497551 | 1983-05-24 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59225151A true JPS59225151A (ja) | 1984-12-18 |
JPH0475224B2 JPH0475224B2 (ja) | 1992-11-30 |
Family
ID=23977322
Family Applications (1)
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---|---|---|---|
JP59103784A Granted JPS59225151A (ja) | 1983-05-24 | 1984-05-24 | 1,2−ジフエニル−1−〔4−(2−ジメチルアミノエトキシ)フエニル〕−1−ブテンのE異性体をタモキシフエンHClに転化させる方法 |
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---|---|
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-
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- 1984-05-23 AT AT84105894T patent/ATE25515T1/de not_active IP Right Cessation
- 1984-05-23 DE DE8484105894T patent/DE3462398D1/de not_active Expired
- 1984-05-24 JP JP59103784A patent/JPS59225151A/ja active Granted
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
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WO1995011879A1 (fr) * | 1993-10-25 | 1995-05-04 | Taiho Pharmaceutical Co., Ltd. | Procede de production de sel d'addition d'acide d'isomere z de compose de triphenylethylene |
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JP2008074711A (ja) * | 2006-09-19 | 2008-04-03 | Okayama Univ | トリアリールエチルエテン誘導体の製造方法 |
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