JPS59210013A - 活性物質含有リポソ−ム - Google Patents
活性物質含有リポソ−ムInfo
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- JPS59210013A JPS59210013A JP58078747A JP7874783A JPS59210013A JP S59210013 A JPS59210013 A JP S59210013A JP 58078747 A JP58078747 A JP 58078747A JP 7874783 A JP7874783 A JP 7874783A JP S59210013 A JPS59210013 A JP S59210013A
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- polysaccharide
- liposome
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- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/127—Liposomes
- A61K9/1271—Non-conventional liposomes, e.g. PEGylated liposomes, liposomes coated with polymers
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- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、機械的強度が高く生体内での安全性の高い活
性物質含有新規リボン−１、に関する。
性物質含有新規リボン−１、に関する。
リポソームはホスホリピドやコレステロール等のリン脂
質の２分子層よりなり、細胞膜と類似の組成をもつこと
から安全性の高い人工細胞を作るのに適しており、これ
を利用した人工血液のイ１ノ［究かなされている。
質の２分子層よりなり、細胞膜と類似の組成をもつこと
から安全性の高い人工細胞を作るのに適しており、これ
を利用した人工血液のイ１ノ［究かなされている。
しかし、従来のリポソームは不安定で壊れ易く、例えば
ヘモグロビンのような蛋白質と結合させ、その中に封入
することか困難であった。また酸素運搬機能を有するヘ
モグロビンをリポソームに封入したとしてもその変形性
等の流動特性（レオロジー）についてはほとんど報告が
なされておらず、臨床的使用に耐えるか否か不明であっ
た。
ヘモグロビンのような蛋白質と結合させ、その中に封入
することか困難であった。また酸素運搬機能を有するヘ
モグロビンをリポソームに封入したとしてもその変形性
等の流動特性（レオロジー）についてはほとんど報告が
なされておらず、臨床的使用に耐えるか否か不明であっ
た。
本発明者等は」−記問題に鑑みて鋭意イｉＪｆ究を重ね
た結果、リポソームの壁膜を形成するリン脂質の２分子
層にカルボキシメチルキチン、キトサン等のＤ−グルコ
サミンを主骨格成分とする多糖類を混合又は結合させる
ことにより機械的強度か高く、ヒツジヘモグロビンやヒ
トへモグロヒン等のは乳類動物の血液と同様の流動１、
コ性を示すリポソームが得られることを見い出した。
た結果、リポソームの壁膜を形成するリン脂質の２分子
層にカルボキシメチルキチン、キトサン等のＤ−グルコ
サミンを主骨格成分とする多糖類を混合又は結合させる
ことにより機械的強度か高く、ヒツジヘモグロビンやヒ
トへモグロヒン等のは乳類動物の血液と同様の流動１、
コ性を示すリポソームが得られることを見い出した。
即ち、本発明の特徴は、リン脂質の２分ｊ′層に機械的
強化剤としてＩ）−グルコサミンを主骨格成分とする多
糖類を混合又は結合させてなることを特徴とする活性物
質含有リポソームにある。
強化剤としてＩ）−グルコサミンを主骨格成分とする多
糖類を混合又は結合させてなることを特徴とする活性物
質含有リポソームにある。
本発明によれば、従来のリポソームに比べ機械的強度が
高いことか呟生体内外での安全性が高いのはもちろんカ
プセル化率か高く、更にカルボキシメチルで補強された
リポソームはそのカルボキシメチル基の存在により、化
学反応性を有し、細胞特異性をもたせるための化学修飾
をすることも可能である。
高いことか呟生体内外での安全性が高いのはもちろんカ
プセル化率か高く、更にカルボキシメチルで補強された
リポソームはそのカルボキシメチル基の存在により、化
学反応性を有し、細胞特異性をもたせるための化学修飾
をすることも可能である。
本発明の活性物質含有リポソームに使用するリン脂質と
しては、従来リポソームの壁膜形成に用いられている両
親媒性脂質であれば特に限定されず、例えばレシチン、
ケファリン、プラスマロゲン、α−グリセリルエーテル
、イ７シトールホスホリピッド、アミノアシルホスファ
チジルグリセロール、スフィンゴミリエン等か挙げられ
、これらを単独又は混合して、また必要に応してコレス
テロールやエルゴステロール等のステロール類ヲ添加す
るようにしてもよい。
しては、従来リポソームの壁膜形成に用いられている両
親媒性脂質であれば特に限定されず、例えばレシチン、
ケファリン、プラスマロゲン、α−グリセリルエーテル
、イ７シトールホスホリピッド、アミノアシルホスファ
チジルグリセロール、スフィンゴミリエン等か挙げられ
、これらを単独又は混合して、また必要に応してコレス
テロールやエルゴステロール等のステロール類ヲ添加す
るようにしてもよい。
また、上記リン脂質に機械的強化剤として混合又は結合
さゼるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを主骨格成分と
する多糖類には、例えばキチンの誘導体であるカルボキ
シメチルキチン、カルホキジエチルキチン、それを加水
分解して得られるキトサン、カルボキシメチルキチン、
Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グルクロン酸と
か交互に結合したヒアルロン酸及びその誘導体等があり
、これらは単独或いは二種以」二を適宜組合せて用いる
ことができる。
さゼるＮ−アセチル−Ｄ−グルコサミンを主骨格成分と
する多糖類には、例えばキチンの誘導体であるカルボキ
シメチルキチン、カルホキジエチルキチン、それを加水
分解して得られるキトサン、カルボキシメチルキチン、
Ｎ−アセチル−Ｄ−グルコサミンとＤ−グルクロン酸と
か交互に結合したヒアルロン酸及びその誘導体等があり
、これらは単独或いは二種以」二を適宜組合せて用いる
ことができる。
」二記機械的強化剤としての多糖類を用いてリポソーム
を形成するに際しては、形成されるリポソームの壁膜中
に上記多糖類が０．０１乃至０．２重量％、好ましくは
０．０２乃至０．０５重量％存在するようにする。上記
壁膜中の多糖類の含量が０゜２重量％を越えると、合一
体となり、また、（）、０１重量％より低くなると機械
的強度の優れた安定なリポソームをＪＧる、二とができ
ない。
を形成するに際しては、形成されるリポソームの壁膜中
に上記多糖類が０．０１乃至０．２重量％、好ましくは
０．０２乃至０．０５重量％存在するようにする。上記
壁膜中の多糖類の含量が０゜２重量％を越えると、合一
体となり、また、（）、０１重量％より低くなると機械
的強度の優れた安定なリポソームをＪＧる、二とができ
ない。
一方、本発明のリポソームに１１人（包接）される活性
物質としては、人工血液の主体であるしツノヘモグロビ
ンやヒトヘモグロビン等のは乳類動物の赤血球、合成ヘ
モグロビン代替物をはじめとして、インシュリン、オキ
シトシン、バンプレシン、グルカゴン、フルチコトロピ
ン等のペプチドホルモン、黄体ホルモン、副腎ホルモン
等のステロイドホルモン、ペニシリン、ストレプトマイ
シン、クロラムフェニコール、バイオマイシン等の抗生
物質、ウレアーゼ、ペプシン、トリプシン、アルギナー
ゼ等の醇索、チアミン、ニコチン酸アミド、アスコルビ
ン酸等のビタミン類、その他５−ＦＵ（５−フルオロウ
ラシル）、マイトマイシン等の医薬か挙げられる。
物質としては、人工血液の主体であるしツノヘモグロビ
ンやヒトヘモグロビン等のは乳類動物の赤血球、合成ヘ
モグロビン代替物をはじめとして、インシュリン、オキ
シトシン、バンプレシン、グルカゴン、フルチコトロピ
ン等のペプチドホルモン、黄体ホルモン、副腎ホルモン
等のステロイドホルモン、ペニシリン、ストレプトマイ
シン、クロラムフェニコール、バイオマイシン等の抗生
物質、ウレアーゼ、ペプシン、トリプシン、アルギナー
ゼ等の醇索、チアミン、ニコチン酸アミド、アスコルビ
ン酸等のビタミン類、その他５−ＦＵ（５−フルオロウ
ラシル）、マイトマイシン等の医薬か挙げられる。
上記活性物質を包接した機械的強度の犬なる本発明のリ
ポソームを調製するには、レシチン等のリン脂質ヲジク
ロロメタン、クロロメタン、ベンゼン等の有機溶媒に溶
解しこれを上記ヒツジヘモグロビン等の活性物質の水溶
液と共に混合して激しく攪拌しＷ／○型のエマルジョン
とする。この場合、有機溶媒とリン脂質との使用割合は
、有機溶媒１００容量部に対してリン脂質１．０〜１０
．０重量部とするのが適当である。また、活性物質の水
溶液の濃度は５．０〜５０．０％（Ｗ／Ｖ）か゛適当で
ある。
ポソームを調製するには、レシチン等のリン脂質ヲジク
ロロメタン、クロロメタン、ベンゼン等の有機溶媒に溶
解しこれを上記ヒツジヘモグロビン等の活性物質の水溶
液と共に混合して激しく攪拌しＷ／○型のエマルジョン
とする。この場合、有機溶媒とリン脂質との使用割合は
、有機溶媒１００容量部に対してリン脂質１．０〜１０
．０重量部とするのが適当である。また、活性物質の水
溶液の濃度は５．０〜５０．０％（Ｗ／Ｖ）か゛適当で
ある。
このエマルジョンに上記機械的強化剤としての多糖類を
水性媒体に溶解又は分散させた液を加えて激しく攪拌し
Ｗ／○／Ｗ型のエマルジョンとした後、これを更に攪拌
を続けて上記有機）８媒を完全に蒸発させる。この多糖
類を溶解又は分散させる水性媒体としては、例えば、水
、生理食塩水、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム）、緩衝剤（例えば、トリス−塩酸水溶液、リ
ン酸１ナトリウム、リン酸２ナトリウム水溶液）がある
。
水性媒体に溶解又は分散させた液を加えて激しく攪拌し
Ｗ／○／Ｗ型のエマルジョンとした後、これを更に攪拌
を続けて上記有機）８媒を完全に蒸発させる。この多糖
類を溶解又は分散させる水性媒体としては、例えば、水
、生理食塩水、ｐＨ調整剤（水酸化ナトリウム、水酸化
カリウム）、緩衝剤（例えば、トリス−塩酸水溶液、リ
ン酸１ナトリウム、リン酸２ナトリウム水溶液）がある
。
この場合、多糖類の水性媒体中における濃度は、０．０
５〜０．５％（Ｗ／Ｖ）が適当であり、」上記Ｗ１０型
のエマルジョンへの添加に際しでは、全量を一度に添加
しても或いはこれを数回に分けて添加してもよい。なお
、これらの一連の操作は、室温で行い、特に活性物質か
ヒツジヘモグロビンやヒトヘモグロビンのように生体か
ら分ｇ＋ｒ、 Ｌ ？、＝ モのである場合には、窒素
等の不活性雰囲気で行うことが好ましい。
５〜０．５％（Ｗ／Ｖ）が適当であり、」上記Ｗ１０型
のエマルジョンへの添加に際しでは、全量を一度に添加
しても或いはこれを数回に分けて添加してもよい。なお
、これらの一連の操作は、室温で行い、特に活性物質か
ヒツジヘモグロビンやヒトヘモグロビンのように生体か
ら分ｇ＋ｒ、 Ｌ ？、＝ モのである場合には、窒素
等の不活性雰囲気で行うことが好ましい。
かくして、活性物質を包接しかつ多糖類によｉ）保護さ
れた安定なリポソームが分散したＷ／○／Ｗ型のエマル
ジョンか得られる。このリポソームは、粒子範囲が１４
０〜４２０ｎｍに集中し、平均経３１Ｏｒ＋ｍの球形で
あって毛細血管を自由に通過することが可能であり、２
０００〜１２０００ｇ、５〜３０分で遠心分離にかけ容
易に分離することかできる。従って、このエマルジョン
はこのまま使用することもできるが、上記遠心分離など
によりリポソームに封入されなかった活性物質を分離、
除去したのち、例えばヘモグロビン包接リポソームの場
合にはそのまま或いは要すれば他の栄養剤と共に輸血可
能な人工血液として、その他所望の注射液、経口剤、座
薬等の医薬や化粧剤として利用することができる。
れた安定なリポソームが分散したＷ／○／Ｗ型のエマル
ジョンか得られる。このリポソームは、粒子範囲が１４
０〜４２０ｎｍに集中し、平均経３１Ｏｒ＋ｍの球形で
あって毛細血管を自由に通過することが可能であり、２
０００〜１２０００ｇ、５〜３０分で遠心分離にかけ容
易に分離することかできる。従って、このエマルジョン
はこのまま使用することもできるが、上記遠心分離など
によりリポソームに封入されなかった活性物質を分離、
除去したのち、例えばヘモグロビン包接リポソームの場
合にはそのまま或いは要すれば他の栄養剤と共に輸血可
能な人工血液として、その他所望の注射液、経口剤、座
薬等の医薬や化粧剤として利用することができる。
次に、本発明を実施例により具体的に説明する。
実施例１
カルボキシメチルキチン（ナンヨウ化成株製）を水に溶
解し０．２％（Ｗ／Ｖ）の溶液とした。デキス）・ラン
（Ｍｗ７３，３００ シグマ ケミカルカンパニー
セントルイス）をトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に
溶解し、６％（Ｗ／＼・“）の溶液とした。卵黄レシチ
ン（旭化成株製）を窒素気流中でン゛クロロメタンに溶
解し濃度５０＋Ｈ／ｍｌの溶液を調製した。ヒツジ赤血
球溶血液を浸透圧溶血法で調製した。
解し０．２％（Ｗ／Ｖ）の溶液とした。デキス）・ラン
（Ｍｗ７３，３００ シグマ ケミカルカンパニー
セントルイス）をトリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，４）に
溶解し、６％（Ｗ／＼・“）の溶液とした。卵黄レシチ
ン（旭化成株製）を窒素気流中でン゛クロロメタンに溶
解し濃度５０＋Ｈ／ｍｌの溶液を調製した。ヒツジ赤血
球溶血液を浸透圧溶血法で調製した。
上記ヒツジ溶血液１０ｍ１にレシチン溶液１（，１ｍ
ｌを加えて、マグネットスターラで１分間激しく攪拌し
Ｗ２Ｏ型のエマルジョンを調製した。このエマルジョン
を３１３ ｒｐｍで攪拌しなからすばやくカルボキシメ
チルキチン１（Ｎ）＋ｎｌｌこ力１１えＷ ／ Ｏ／Ｗ
型のエマルジョンを得た。攪拌を続けながら１０分後に
、更にカルボキシメチルキチン水溶液１００ｍ１を加え
、ジクロロメタンが完全に蒸発するまで攪拌を続行し、
ヒツン゛ヘモグロビン包接リポソーム（以下、単にＡＲ
ＢＣとい−う）を得た。この操作中、温度は室温に保っ
た。得られた水分散液を１２，０００ｇで１時間遠心分
離にかけ、Ａ ＲＢＣを捕集した。このＡＲＢＣを蒸留
水で洗浄後、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，４イオン強
度＝０゜１５４）に再分散させ、それぞれ粒子濃度が１
０゜２０ 、３０及び４０％（Ｖ／Ｖ）のＡＲＢｃ分散
液を調製した。また、同様にしてヒツジ赤血球（以下、
単に５ＲＢＣという）分散液（ｐＨ７、４）を調製した
。
ｌを加えて、マグネットスターラで１分間激しく攪拌し
Ｗ２Ｏ型のエマルジョンを調製した。このエマルジョン
を３１３ ｒｐｍで攪拌しなからすばやくカルボキシメ
チルキチン１（Ｎ）＋ｎｌｌこ力１１えＷ ／ Ｏ／Ｗ
型のエマルジョンを得た。攪拌を続けながら１０分後に
、更にカルボキシメチルキチン水溶液１００ｍ１を加え
、ジクロロメタンが完全に蒸発するまで攪拌を続行し、
ヒツン゛ヘモグロビン包接リポソーム（以下、単にＡＲ
ＢＣとい−う）を得た。この操作中、温度は室温に保っ
た。得られた水分散液を１２，０００ｇで１時間遠心分
離にかけ、Ａ ＲＢＣを捕集した。このＡＲＢＣを蒸留
水で洗浄後、トリス−塩酸緩衝液（ｐＨ７，４イオン強
度＝０゜１５４）に再分散させ、それぞれ粒子濃度が１
０゜２０ 、３０及び４０％（Ｖ／Ｖ）のＡＲＢｃ分散
液を調製した。また、同様にしてヒツジ赤血球（以下、
単に５ＲＢＣという）分散液（ｐＨ７、４）を調製した
。
ＡＲＢＣと５ＲＰＣの懸濁液の流動特性はコントロール
装置（レオフート３０．コントレイプズインダストリア
ルプロダク）Ｌｔｄ、スイス）を備えた集中円筒型回転
粘度計（ＬＳ−１００，同コントレイブス’Ｌｔｄ、）
で測定した。測定に使用した懸濁液量は１「ｒｌｌ と
し、温度は２５±０．５°Ｃ一定とした。
装置（レオフート３０．コントレイプズインダストリア
ルプロダク）Ｌｔｄ、スイス）を備えた集中円筒型回転
粘度計（ＬＳ−１００，同コントレイブス’Ｌｔｄ、）
で測定した。測定に使用した懸濁液量は１「ｒｌｌ と
し、温度は２５±０．５°Ｃ一定とした。
得られたＡＲＢＣを走査電子顕微鏡（ｘ ５ 、０００
）により観察した結果、ＡＲＢＣは平均粒径３１０ｎ
ｍの完全な球形であることかわかった。従って、これら
の血球は毛細血管を自由に通過し得る。
）により観察した結果、ＡＲＢＣは平均粒径３１０ｎ
ｍの完全な球形であることかわかった。従って、これら
の血球は毛細血管を自由に通過し得る。
第１図は、上記ＡＲＢＣ懸濁液の濃度を変えた場合の流
動特性を示す。また、第２図は、粒子濃度を変数とする
ＡＲＢＣと５ＲＢＣ懸濁液（ＩＩＨ７，４）の比粘度を
示す。５ＲＢＣＩＩ濁液の比粘度は粒子濃度と共に著し
く増大する。これに対して本発明のＡＲＢＣは実験範囲
では直線的に増加する。即ち、５ＲＢ（Ｊ濁液の比粘度
と粒子濃度との関係はブリンクマン（Ｂ ｒ ｉ ｎｋ
＋ｎａｎ ）の式とよく一致するが、ＡＲＢＣ懸濁液の
比粘度は約２．３の傾きを有するＥｉｎｓｔｅｉｎの式
にしたかう。
動特性を示す。また、第２図は、粒子濃度を変数とする
ＡＲＢＣと５ＲＢＣ懸濁液（ＩＩＨ７，４）の比粘度を
示す。５ＲＢＣＩＩ濁液の比粘度は粒子濃度と共に著し
く増大する。これに対して本発明のＡＲＢＣは実験範囲
では直線的に増加する。即ち、５ＲＢ（Ｊ濁液の比粘度
と粒子濃度との関係はブリンクマン（Ｂ ｒ ｉ ｎｋ
＋ｎａｎ ）の式とよく一致するが、ＡＲＢＣ懸濁液の
比粘度は約２．３の傾きを有するＥｉｎｓｔｅｉｎの式
にしたかう。
一方、血液と赤血球懸濁液の流動特性は力７ソン（Ｃａ
ｓｓｏｎ ）プロントに従うすることか゛知られている
。第３図は上記ＡＲＢＣｊｌ濁液のカッランプロットを
示し、ＡＲＢＣ懸濁液は直線性を示すことがわかる。
ｓｓｏｎ ）プロントに従うすることか゛知られている
。第３図は上記ＡＲＢＣｊｌ濁液のカッランプロットを
示し、ＡＲＢＣ懸濁液は直線性を示すことがわかる。
第４図は、６％（Ｗｌｏ）のデキストランを含むトリス
−塩酸緩衝溶液中におけるＡ ＲＢ Ｃ懸濁液の流動特
性を示す。ここで、デキストランは代用血しょう又は増
粘剤として使用されている。第１１図と第１図を比較す
ると、デキス）・ランを用いたＡＲＢＣｉｌｌ濁液の流
動抵抗はデキストランなしのＡＲＢＣ懸濁液よりも低ず
れ速度においてより高くなることか゛わかる。また、第
５図はデキストラン濃度を変数としたときのＡ ＲＢ
Ｃ及び５ＲＢＣの４０％（Ｖ／＼７）＠濁液の比粘度を
示す。ＡＲＢＣ懸濁液の比粘度は、Ｓ ＲＢ Ｃ懸濁液
の場合と同様に、デキストラン濃度の増加と共に減少す
る。
−塩酸緩衝溶液中におけるＡ ＲＢ Ｃ懸濁液の流動特
性を示す。ここで、デキストランは代用血しょう又は増
粘剤として使用されている。第１１図と第１図を比較す
ると、デキス）・ランを用いたＡＲＢＣｉｌｌ濁液の流
動抵抗はデキストランなしのＡＲＢＣ懸濁液よりも低ず
れ速度においてより高くなることか゛わかる。また、第
５図はデキストラン濃度を変数としたときのＡ ＲＢ
Ｃ及び５ＲＢＣの４０％（Ｖ／＼７）＠濁液の比粘度を
示す。ＡＲＢＣ懸濁液の比粘度は、Ｓ ＲＢ Ｃ懸濁液
の場合と同様に、デキストラン濃度の増加と共に減少す
る。
デキス）・ラン濃度８％（Ｗ／Ｖ）では、比粘度かデキ
ストランなしのものと比べて２０％減少する。このこと
はＡ、 ＲＢ Ｃ及びＳ ＲＢ Ｃの流動特性はデキス
トランの存在によりかなり影響を受けることを示してい
る。
ストランなしのものと比べて２０％減少する。このこと
はＡ、 ＲＢ Ｃ及びＳ ＲＢ Ｃの流動特性はデキス
トランの存在によりかなり影響を受けることを示してい
る。
また、第６図は、ＡＲＢＣと５ＲＢＣの混合懸濁液の混
合比と比粘度との関係を示す。この混合懸濁液の総粒子
濃度は４０％一定とした。分散媒としてはデキストラン
を使用したものと使用しないものとかある。５ＲＢＣに
対するＡＲＢＣの混合比率を犬にすると、懸濁液の比粘
度はデキストラン濃度に関係なく減少する傾向を示す。
合比と比粘度との関係を示す。この混合懸濁液の総粒子
濃度は４０％一定とした。分散媒としてはデキストラン
を使用したものと使用しないものとかある。５ＲＢＣに
対するＡＲＢＣの混合比率を犬にすると、懸濁液の比粘
度はデキストラン濃度に関係なく減少する傾向を示す。
ＡＲＢＣの比率か減少すると、比粘度はＳ ＲＢ Ｃ懸
濁液（ｐＨ７、４，）に近づく。
濁液（ｐＨ７、４，）に近づく。
このように、本発明−（こよるＡＲＢＣの懸濁液（＋１
１−１７ 、４． ）の流動特性は擬似塑性であり、５
ＲＢ（］％濁液と同じ挙動を示す。ＡＲＢＣと５ＲＢＣ
懸濁液の比粘度は何れも分散媒中の粒子濃度と共に増加
する。しかしなから、Ａ ＲＢ Ｃ懸濁液についての比
粘度と粒子濃度との関係はＥｉｎｓＬｅｉｎの式によく
一致するのに対し、５ＲＢＣｊ％濁液ではＢｒｉｎｋｍ
ａｎの式に適合した１、これは、機械的強化剤として添
加したカルボキシメチルキチンかＡＲＢＣの表面にイオ
ン結合により吸着されているためと考えられる。
１−１７ 、４． ）の流動特性は擬似塑性であり、５
ＲＢ（］％濁液と同じ挙動を示す。ＡＲＢＣと５ＲＢＣ
懸濁液の比粘度は何れも分散媒中の粒子濃度と共に増加
する。しかしなから、Ａ ＲＢ Ｃ懸濁液についての比
粘度と粒子濃度との関係はＥｉｎｓＬｅｉｎの式によく
一致するのに対し、５ＲＢＣｊ％濁液ではＢｒｉｎｋｍ
ａｎの式に適合した１、これは、機械的強化剤として添
加したカルボキシメチルキチンかＡＲＢＣの表面にイオ
ン結合により吸着されているためと考えられる。
一方、ＡＲＢＣとＳ ＲＢ Ｃの混合懸濁液（１＋１−
１７．４）の流動特性については、Ａ丁ぐＦ３ＣとＳ
Ｉり８０間の相互作用がＡ ＲＢ Ｃの混合比率を犬に
するにしたがって弱まることがわかる。そして、分散媒
中にデキストランを添加しても、その流動特性について
殆ど影響を与えない。従って、混合懸濁液中におけるＡ
ＲＢＣは、カルボキシメチルキチンの強い水利力によっ
て粒子−粒子間の相互作用を減少させると推論される。
１７．４）の流動特性については、Ａ丁ぐＦ３ＣとＳ
Ｉり８０間の相互作用がＡ ＲＢ Ｃの混合比率を犬に
するにしたがって弱まることがわかる。そして、分散媒
中にデキストランを添加しても、その流動特性について
殆ど影響を与えない。従って、混合懸濁液中におけるＡ
ＲＢＣは、カルボキシメチルキチンの強い水利力によっ
て粒子−粒子間の相互作用を減少させると推論される。
実施例２
２０ｍ１の２０％ヒトヘモグロビン液へ２０１１１１＜
７）レシチンのクロロホルム溶液を加え、磁気的攪拌器
で１分間激しく攪拌し、Ｖｖ’１０型のエマルジョンを
得−る。このエマルジョンに０．３％キトサンの水溶液
１００ ｍｌをすばやく加え４００ ｒｐ＋ｒで攪拌す
る。さらに、１０分後、２００＋ｎｌのカルボキシメチ
ルキトサンを加え、クロロホルムが蒸発するまで続ける
。なお、この一連の操作は室温で行う。得られたリポソ
ームは、ヒト赤血球と同じ酸素運搬能を有する。
７）レシチンのクロロホルム溶液を加え、磁気的攪拌器
で１分間激しく攪拌し、Ｖｖ’１０型のエマルジョンを
得−る。このエマルジョンに０．３％キトサンの水溶液
１００ ｍｌをすばやく加え４００ ｒｐ＋ｒで攪拌す
る。さらに、１０分後、２００＋ｎｌのカルボキシメチ
ルキトサンを加え、クロロホルムが蒸発するまで続ける
。なお、この一連の操作は室温で行う。得られたリポソ
ームは、ヒト赤血球と同じ酸素運搬能を有する。
実施例３
３０＋ｏｇ／＋ｎレシチンと少量のコレステロールを含
むジクロロメクン溶液１部と４０Ｕ／ｍｌのインシュリ
ン水溶液１部とを乳化し、Ｗ／○型エマルノヨンとする
。次に、このエマルジョンを攪拌系にある０、０２％（
Ｗ／＼ｌ）カルボキシメチルキチン水溶液にすばやく加
え、Ｗ／○／Ｗ型エマルジョンとする。 その後、昇温
しでジクロロメタンを蒸散させ、インシュリン封入のリ
ポソームとする。
むジクロロメクン溶液１部と４０Ｕ／ｍｌのインシュリ
ン水溶液１部とを乳化し、Ｗ／○型エマルノヨンとする
。次に、このエマルジョンを攪拌系にある０、０２％（
Ｗ／＼ｌ）カルボキシメチルキチン水溶液にすばやく加
え、Ｗ／○／Ｗ型エマルジョンとする。 その後、昇温
しでジクロロメタンを蒸散させ、インシュリン封入のリ
ポソームとする。
実施例４
５０ｍｇ／ｍｌレシチンベンゼンン容液２部と５０ｍｇ
／ ｎ＋ ｌのアルブミン水溶液１部を機械的に乳化し
、Ｗ１０型エマルン゛ヨンとする。このエマルジン゛ヨ
ンを攪拌系にある（）、１％（Ｗ／Ｖ）キトサン水溶液
に分散し、Ｗ１０／Ｗ型エマルノヨンとし、その後糸の
温度を上げてベンゼンを蒸散させ、アルブミン封入のリ
ポソームとした。
／ ｎ＋ ｌのアルブミン水溶液１部を機械的に乳化し
、Ｗ１０型エマルン゛ヨンとする。このエマルジン゛ヨ
ンを攪拌系にある（）、１％（Ｗ／Ｖ）キトサン水溶液
に分散し、Ｗ１０／Ｗ型エマルノヨンとし、その後糸の
温度を上げてベンゼンを蒸散させ、アルブミン封入のリ
ポソームとした。
実施例５
ブドウ糖を含むカルボキシメチルキチン化したリポソー
ムの調製 まず、０．０１から０．５％（Ｗ／＼・“）までのカル
ボキシメチルキチン水溶液を用意する。
ムの調製 まず、０．０１から０．５％（Ｗ／＼・“）までのカル
ボキシメチルキチン水溶液を用意する。
内封物のフド・ン糖溶液１部と５（、）ｍ８／ｍｌの卵
黄レシチンジクロルメタン溶液１部を混合上攪拌するこ
とで、Ｗ１０型エマルノヨンとする。
黄レシチンジクロルメタン溶液１部を混合上攪拌するこ
とで、Ｗ１０型エマルノヨンとする。
このエマルジョンを」二記の各カルボ゛キシメチルキチ
ン水溶液、２００部中にすばやく加え、攪拌してＷ１０
／Ｗ型エマルジョンとする。これまでの操作はすべて室
温で行なう。
ン水溶液、２００部中にすばやく加え、攪拌してＷ１０
／Ｗ型エマルジョンとする。これまでの操作はすべて室
温で行なう。
次に、系の温度を４０℃まで上昇させると、ジクロルメ
タンがエマルジョン中から蒸散する。この過程で、リポ
ソームを構成してし）るレシチンと、カルボキシメチル
キチンとの静電的な結合が生じる。さらに、ジクロルメ
タンか完全に蒸散すると、カルボキシメチル化したリポ
ソームをイυることかで゛きる。
タンがエマルジョン中から蒸散する。この過程で、リポ
ソームを構成してし）るレシチンと、カルボキシメチル
キチンとの静電的な結合が生じる。さらに、ジクロルメ
タンか完全に蒸散すると、カルボキシメチル化したリポ
ソームをイυることかで゛きる。
−に記の方法に従ってブト゛つ糖含人リポソームを調製
した場合の各カルボキシメチルキチン濃度に対するブド
ウ糖のリポソーム・＼の取込み率を下の表に示す。
した場合の各カルボキシメチルキチン濃度に対するブド
ウ糖のリポソーム・＼の取込み率を下の表に示す。
図面は本発明の一実施例を示し、第１図は本発明による
ＡＲＢＣ懸濁液の濃度を変えた場合の流動特性図、第２
図は粒子濃度を変数とする−１−記ＡＲＢＣとＳｌマＢ
Ｃ懸濁液（ｐ Ｊ−１７、４）の比粘度を示すグラフ、
第３図は上記Ａ ｉ（Ｂ Ｃｊ％濁液の力、ラン プロ
ットを示すグラフ、第・・１図は６％（Ｗｌｏ）のデキ
ストランを含む）リス−塩酸緩衝溶液中におけるＡ Ｒ
Ｂ Ｃ懸濁液の流動特性図、第１３図はデキストラン）
良度な変数としたときのＡ ＲＦ３ Ｃ及び５ＲＢＣの
４０％（Ｖ／Ｖ）懸濁液の比粘度を示すグラフ、第６図
はＡ ＲＢ ＣとＳｌマＢＣの混合懸濁液の混合比と比
粘度との関係を示すグラフである。 特許出願人 味の素株式会社 ０ １ ２ ３ ４ ５ すり速度 ＋ ５ｅｃ−’ □ ＩＱ ２０ ３０ ４０粒子濃度
１％（ν／ｖ） （ずつ速度）１／２＋ （ＳｅＣ−１）”’１２３４５ すり速度 ＋ ｓｅｃ＝ 第５１ デキストラン濃度 １％（Ｗ／Ｖ）
ＡＲＢＣ懸濁液の濃度を変えた場合の流動特性図、第２
図は粒子濃度を変数とする−１−記ＡＲＢＣとＳｌマＢ
Ｃ懸濁液（ｐ Ｊ−１７、４）の比粘度を示すグラフ、
第３図は上記Ａ ｉ（Ｂ Ｃｊ％濁液の力、ラン プロ
ットを示すグラフ、第・・１図は６％（Ｗｌｏ）のデキ
ストランを含む）リス−塩酸緩衝溶液中におけるＡ Ｒ
Ｂ Ｃ懸濁液の流動特性図、第１３図はデキストラン）
良度な変数としたときのＡ ＲＦ３ Ｃ及び５ＲＢＣの
４０％（Ｖ／Ｖ）懸濁液の比粘度を示すグラフ、第６図
はＡ ＲＢ ＣとＳｌマＢＣの混合懸濁液の混合比と比
粘度との関係を示すグラフである。 特許出願人 味の素株式会社 ０ １ ２ ３ ４ ５ すり速度 ＋ ５ｅｃ−’ □ ＩＱ ２０ ３０ ４０粒子濃度
１％（ν／ｖ） （ずつ速度）１／２＋ （ＳｅＣ−１）”’１２３４５ すり速度 ＋ ｓｅｃ＝ 第５１ デキストラン濃度 １％（Ｗ／Ｖ）
Claims (3)
- （１）リン脂質の２分子層に、Ｉ）−グルコサミンを主
骨格成分とする多糖類を混合又は結合させてなることを
特徴とする活性物質含有リポソーム。 - （２）多糖類か、カルボキシメチルキチン、カルボキシ
メチルキトサン、キトサンよりなる群から選ばれた１又
は２以上の混合物である特許請求の範囲第１項記載の活
性物質含有リポソーム。 - （３）多糖類が、ヒアルロン酸及び／又はその誘導体で
ある特許請求の範囲第１項記載の活性物質含有リポソー
ム。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58078747A JPS59210013A (ja) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | 活性物質含有リポソ−ム |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP58078747A JPS59210013A (ja) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | 活性物質含有リポソ−ム |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPS59210013A true JPS59210013A (ja) | 1984-11-28 |
| JPH0518807B2 JPH0518807B2 (ja) | 1993-03-15 |
Family
ID=13670478
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP58078747A Granted JPS59210013A (ja) | 1983-05-04 | 1983-05-04 | 活性物質含有リポソ−ム |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPS59210013A (ja) |
Cited By (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59216894A (ja) * | 1983-05-23 | 1984-12-06 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | ゲルマニウム含有リポソ−ム |
| EP0387252A1 (en) * | 1987-08-25 | 1990-09-19 | Macnaught Pty Ltd | LUBRICANT PREPARATION FOR TREATING RHEUMA. |
| FR2667072A1 (fr) * | 1990-09-24 | 1992-03-27 | Bioetica Sa | Complexe ternaire de chitosane, d'ions calcium et de lipides, procede de preparation et leurs applications. |
| EP0498471A2 (en) * | 1986-12-23 | 1992-08-12 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising a guanidino aminoglycoside |
| US5401511A (en) * | 1991-02-14 | 1995-03-28 | Baxter International Inc. | Binding of protein and non-protein recognizing substances to liposomes |
| US5409704A (en) * | 1985-06-26 | 1995-04-25 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use |
| FR2761912A1 (fr) * | 1997-04-14 | 1998-10-16 | Capsulis | Procede destine a faire adherer un produit sur une surface |
| JP2005500991A (ja) * | 2001-03-29 | 2005-01-13 | ザ スクリップス リサーチ インスチチュート | 捕獲された活性成分を含有する製剤およびその使用 |
| JP2005298407A (ja) * | 2004-04-12 | 2005-10-27 | Masahiko Abe | ポリカチオン修飾リポソームおよびその製造法 |
-
1983
- 1983-05-04 JP JP58078747A patent/JPS59210013A/ja active Granted
Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS59216894A (ja) * | 1983-05-23 | 1984-12-06 | Asai Gerumaniumu Kenkyusho:Kk | ゲルマニウム含有リポソ−ム |
| US5409704A (en) * | 1985-06-26 | 1995-04-25 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising aminoglycoside phosphates and methods of production and use |
| EP0498471A2 (en) * | 1986-12-23 | 1992-08-12 | The Liposome Company, Inc. | Liposomes comprising a guanidino aminoglycoside |
| EP0387252A1 (en) * | 1987-08-25 | 1990-09-19 | Macnaught Pty Ltd | LUBRICANT PREPARATION FOR TREATING RHEUMA. |
| FR2667072A1 (fr) * | 1990-09-24 | 1992-03-27 | Bioetica Sa | Complexe ternaire de chitosane, d'ions calcium et de lipides, procede de preparation et leurs applications. |
| US5401511A (en) * | 1991-02-14 | 1995-03-28 | Baxter International Inc. | Binding of protein and non-protein recognizing substances to liposomes |
| FR2761912A1 (fr) * | 1997-04-14 | 1998-10-16 | Capsulis | Procede destine a faire adherer un produit sur une surface |
| WO1998046199A1 (fr) * | 1997-04-14 | 1998-10-22 | Capsulis | Procede destine a faire adherer un produit sur une surface |
| US6277404B1 (en) | 1997-04-14 | 2001-08-21 | Capsulis | Method for making a product adhere to a surface |
| JP2005500991A (ja) * | 2001-03-29 | 2005-01-13 | ザ スクリップス リサーチ インスチチュート | 捕獲された活性成分を含有する製剤およびその使用 |
| JP2005298407A (ja) * | 2004-04-12 | 2005-10-27 | Masahiko Abe | ポリカチオン修飾リポソームおよびその製造法 |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH0518807B2 (ja) | 1993-03-15 |
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