JPS59196863A - 新規な２（ｓ）−ヒドロキシ−３（ｓ）−（４−アシルオキシフエニル）−３−（２−ニトロフエニルチオ）プロピオン酸類 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （１）発明の概要 本発明は光学活性なプロピオン酸誘導体に関し。

さらに詳しくは、カルンウム拮抗剤として知られる塩酸
ジルチアゼムの合成中間体として特に有用な一般式 Ｃ式中、Ｒ７はアシルを、Ｒ２は水素または低級アルキ
ルを表わす。） で表わされる。２　（Ｓ）−ヒドロキシ−３Ｇ）−（ｑ
−アシルオキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル
チオ）プロピオン酸類およびその塩に関する。

（２）先行技術 塩酸ジルチアゼムの合成過程において、２−二トロチオ
フエノールと３−（＜１−メトキンフェニル）グリシド
酸エステルとを縮合して得られるｄ。

Ｅ−σ−λ−ヒドロキシー３−（’ｌ−メトキシフェニ
ル）　−３−（２−二トロフェニルチオ）ゾロピオン酸
類が知られており、従来法ではこのラセ２体を光学分割
した後、ｄ−σ型部ち２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）
−（４／、−メトキシフェニル）−３−（，２−ニトロ
フェニルチオ）プロピオン酸類を塩酸ジルチアゼムの合
成中間体として供している。

（特許第７乙ｊ乙９３および第９５２グ０５号：田辺製
薬） （３）　　目的 本発明化合物は一般式ＣＩ）に示す様な絶対配置を有す
る光学活性体であり、カルシウム拮抗剤として知られる
塩酸ジルチアゼムの合成中間体として極めて有用である
。又、以下に示す様に本発明化合物（■）は光学活性体
として高収率で合成され。

従来法の様な光学分割を行わず、塩酸ジルチアゼムの合
成中間体に供することを目的とする。

（４）構成 本発明化合物（１）は次の反応図式に示す工程に従い製
造することができる。

ｃ以下余白） （■） ＣＩ） Ｃ式中、Ｒ７はアシルを、Ｒ２は水素または低級アルキ
ルを表わす。） 上記反応工程式において１式（１１）で表わされる化合
物は新規物質であるが、以下に示す参考例に従い製造し
得る。化合物（旧は塩化水素付加反応に付しクロロヒド
リン体（■）とし０次いで０−ニトロチオフェノールと
の置換反応に付して本発明化合物、２１ｓ）−ヒドロキ
シ−３＠）−（ＩＩ−アシルオキシフェニル）−３−（
２−ニトロフェニルチオ）プロピオン酸類（１）を得る
。

化合物（Ｉｌ）は以下に示す反応図式に示す工程に従っ
て、公知物質（ＩＶ）から不斉合成により製造すること
ができる。

（以下余白） ｃ式中、Ｒ７およびＲ４は前記と同意義を、Ｒ３はホル
ミルまたはカルボキシを表わす。

上記反応工程式において１式（■）で表イつされる化合
物は公知化合物であり、これを出発物質として、まずア
シル化して化合物（■）とし２次いで還元反応にイ」シ
対応するアルコール（Ｖｌ）とした後。

エポキシ化して（■）とする。（■）は酸化して（■）
とした後、エステル化反応にイ」シて、（２Ｒ，３Ｓ）
−２，３−エポキシ−３−（ｑ−アシルオキシフェニル
）プロピオン酸アルキル（■）を得る。なお化合物（［
）の製造方法は参考例として後述する。

次に上記反応工程式に示した化合物（Ｄ）から本発明目
的化合物２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（’ｌ−−
アシルオキシフェニル）−３−（２，−ニトロフェニル
チオ）プロピオン酸類（Ｉ）を得る製造法をさらに詳し
く示す。一般にエポキシ化合物に塩化水素を付加する反
応において非極性溶媒のベンゼン中では立体配置が保持
されたクロロヒドリン体を。

極性溶媒のメタノール中では立体配置の反転したクロロ
ヒドリン体が生成することが知られている［Ｃ，Ｃ，Ｔ
ｕｎｇ　＆　Ａ、　Ｊ、　５ｐｅｚｉａｌｅ、　Ｊ、　
Ｏｒｇ　Ｃｈｅｍ、　、２Ｊ’　。

スθ０９．（／９６３）］。前記不斉合成法で得られｔ
コ化合物（旧を塩化水素イ」加反応に付し、所望の絶対
配置を有するクロロヒドリン体（■）を得る反応におい
ても、極性溶媒中で塩化水素を付加すれば良く１本発明
においては特に、アセトニトリル中で塩化水素を徐々に
反応させることが好ましく。

弱酸性触媒（ピリジン塩酸塩、トリエチルアミン酸付加
塩など）の存在下、この反応を行うことがさらに好まし
い。この反応において副産物として少量の異性体（［）
が生じるが、（■）を単離するか。

または（ＩＩＩ）および（Ｉ［Ｉ）の混合物のまま次の
反応にイ」しても良い。

上記反応で得られた（■）を単独で、または（ｍ）との
混合物として減圧乾燥した後０−ニトロチオフェノール
との反応にイ」すが、この置換反応は通常用いられる方
法を用いれば良く１例えば、　（■’）または（ＩＩＩ
）と（■）′の混合物を減圧乾燥し適当な有機溶媒（ア
セトニトリルなど）に溶解し、適当な塩基（トリエチル
アミン、ピリジンなど）の存在下反応を行う２反応温度
は室温で放置しても良いし、加熱処理をしても良い。例
えば、室温放置した場合の反応時間は／−３日間である
。この反応において本発明目的生成物２（Ｓ）−ヒドロ
キシ−３（ｓ）−１グーアシルオキシフエニル）−３−
（スーニトロフェニルチオ）プロピオン酸類（Ｉ）を黄
色プリズム状結晶として得る。

次に本発明化合物（１）をさらに具体的に示す。

前記一般式（Ｉ）の定義において、アシルとはＣ７−Ｃ
６の低級アシルまたは芳香環を有するアシルを意味し、
具体的にはホルミル、アセチル、プロピオニル、ブチリ
ル、バレリル、ヘキサノイル、ベンゾイルなどが例示で
きる。また低級アルキルとは。

直鎖もしくは分校状のＣ，−Ｃ，のアルキルを意味し。

具体的にはメチル、エチル、プロピル、イソプロピル、
ブチル、イソブチルなどが例示される。

以下に本発明化合物の代表例を示す。

２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓｌ−（ａ−ホルミルオキ
シフェニル）−３−（，２−ニトロフェニルチオ）プロ
ピオン酸 、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（＜ｔ−アセトキ
シフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）フロピ
オン酸 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（グープロピオニル
オキシフェニル）−３−（２−ニドＩ′Ｊフェニルチオ
）プロピオン酸 、２（Ｓｌ−ヒト０　キシ−３（ｓ）−（’１−−−ブ
チ’）　ルオキシフェニル）−３−（，２−ニトロフェ
ニルチオ）プロピオン酸 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４１−ヘンジイル
オキシフェニル）−３−（，２−ニトロフェニルチオ）
プロピオン酸 、２（ＳＩ−ヒドロキシ−３（Ｓ）　−１１１１−−（
ヴ−二１へロベンゾイルオキシ）フェニル＝−３−（，
２−ニトロフェニルチオ）プロピオン酸 ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（グーポルミルオキ
シフェニル）−３−（２−二トロフェニルチオ）プロピ
オン酸メチル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（グーアセトキシフ
ェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）フロピオン
酸メチル 、２　（Ｓｔ−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（グープロピオ
ニルオキシフェニル）−３−（，２−ニトロフェニルチ
オ）プロピオン酸メチル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（ｓｌ−（グーブチリルオキ
シフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）プロピ
オン酸メチル 氾（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ−（ｌｌ−ベンゾイルオ
キシフェニル）−３−（，２−ニトロフェニルチオ）プ
ロピオン酸メチル 、２Ｇ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［ヴ一（ｔ−ニトロ
ベンゾイルオキシ）フェニル］−３−（，２−ニトロフ
ェニルチオ）プロピオン酸メチル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（＜ｔ−ホルミルオ
キシフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）プロ
ピオン酸エチル 、２Ｇ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（’ｌ−−アセトキ
シフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）フロピ
オン酸エチル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（グープロピオニル
オキシフェニル）−３−（２−二トロフェニルチオ）プ
ロピオン酸エチル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（グーブチリルオキ
シフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチ、ｔ）プロ
ピオン酸エチル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３Ｇ）−（４１−ペンツイルオ
キシフェニル）−３−（２−ニトロフエニＪｌ／　−ｆ
−オ）プロピオン酸エチル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−［ＩＪ−−（ｌ＝ニ
トロベンゾイルオキシ）フェニル］−３−（２−ニトロ
フェニルチオ）フロピオン酸エチル 、２．（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）　−（グーホルミ
ルオキシフェニル）−３−（２−ニトロフェニル−ＩＦ
−、ｔ）プロピオン酸プロピル 、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３Ｇ）−（’ｌ−−アセトキ
シフェニル）−３−（，２−二トロフェニルチオ）プロ
ピオン酸プロピル ２、（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ＩＡ−プロピオ
ニルオキシフェニル’）−３−（，２−ニトロフェニル
チオ）プロピオン酸プロピル ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（グーブチリルオキ
シフェニル）−３−（２−ニトロフェニルチオ）プロピ
オン酸プロピル。

２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）　−（ｔｔ−ペンツイ
ルオキシフェニル）−３−（２−二トロフェニルチオ）
プロピオン酸プロピル 、２（Ｓ）−ヒドロキシ−３０−［−（グーニトロペン
ツイルオキシ）フェニル］−３−（，２−ニトロフェニ
ルチオ）プロピオン酸プロピル（５）　　効果 塩酸ジルチアゼムの合成中間体として従来から知られて
いるユーヒドロキシ−３−（Ｉｔ−メトキシフ」ニル）
−３−（，２−ニトロフェニルチオ）＼プロピオン酸類
は２分子内に２個の不斉炭素を有しており、理論的には
ｔ揮類の光学異性体が考えられる。しかし塩酸ジルチア
ゼムの合成に用いられる該化合物としてはｄ−α型即ち
２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（ＩＩ−メトキシフ
ェニル）−３−（，２−ニトロフェニルチオ）プロピオ
ン酸類のみであり、かつ、該化合物を不斉合成する事が
困難であるため、田辺製薬ではα型を選択的に得る方法
を開発しているものの６体およびβ体がラセミ体として
存在するため（特開昭、！；７−／’Ａ２９６３および
３７−７９３’ｔ≠９：田辺製薬）、目的とする光学活
性体を得る為にはラセミ分割が必要で。

従来法では、高価なシンコニジン等を用いてラセミ分割
を行っているため、理論収率の最大値が３０％である。

以上の理由から従来法では安価にかつ高収率で塩酸ジル
チアゼムの該中間体を合成することが困難であり、以前
から、目的の立体構造を保持しつつ塩酸ジルチアゼムを
合成する方法およびそれを可能にする中間体の開発が望
まれていた。

本発明化合物は、前記の如く不斉合成法により得られる
目的の立体構造を有した２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ
）−（’Ａ−アシルオキンフェニル）−３−（２−ニト
ロフェニルチオ）プロピオンＭ’Ａ（１）であり、光学
分割を行わずに塩酸ジルチアゼムの合成に供する事がで
きる。

以上の点から１本発明化合物（Ｉ）は全く新規の化合物
であり、かつ塩酸ジルチアゼムの全合成を光学分割を行
わずに不斉合成する事を可能にした点において、非常に
有用な中間体である。

以下に本発明化合物（Ｉ’）を塩酸シルチアセムに導く
反応工程を示す。

ｃ以下余白） 以下に参考例および実施例を示して本発明の態様を明ら
かにする。

参考例／ Ａ”ｌ　　＆−ア老トキシートランスーケイ皮酸（２）
：（１）（２） ｌ−ヒドロキシ−トランス−ケイ皮酸（１）１０θθｙ
（０１，，１モル）をピリジンｊ０θｍｌに溶解し、無
水酢酸／／、３ｍ１（２当＠）を加える。

／時間後、水１０どπｔを加え１０分間放置した反応液
を減圧上濃縮しｔコ後、濃縮液は濃塩酸／３０ｍ１を含
む氷水／ｊｌに注入する。析出した結晶を沖取し、さら
に水洗する。次いで２θ％アルコール／２βと約７５分
間還流して過剰のグーアセトキシ−トランス−ケイ皮酸
（２）の無水物を分解し。

脱色炭を加えた後、熱時瀘過して脱色炭を除去して７戸
液を氷冷する。析出する結晶を沖取し冷′７０％アルコ
ールで洗浄して標記化合物（，２）／／７．３ｙを得る
。収率９３．３％　、　苧２　／　２〜．２　／　３．
３°ｃ０Ｂ）クーアセトキシ−トランス−シンナミルア
ルコール（３）： （氾）（３） Ａ）で得られるクーアセトキシートランスーケイ皮酸（
，２）１００００９（４１と５２９モル）を無水ジオキ
サン７２ｍ１に溶解した溶液を１０°Ｃに保ちつつトリ
エチルアミン７　’ｌ　４１ｍ１　（５３，３３ｊリモ
ル；／／当量）を加え、攪拌下さらにクロルギ酸エチル
５０どだ１（３３，３３；−リモル）と無水ジオキサン
１０ｍ１との溶液を約７３分間かけて加え。

無水ジオキサン２．２　ｍｌで試液を洗浄後１反応を７
０〜１２°Ｃに保ち約３θ分間攪拌し１次いで濾過する
。−万、あらかじめ粉末状にした水素化ホウ素ナトリウ
ム、２．２９３！（乙θ６２グミリモル；／２モル量；
を減圧乾燥後、無水ジオキサンｌθθｍｌと無水ジノチ
ルホルムアミド／　２．２　ｍｌを加え。

攪拌下ざ°ｃに冷却し、この中に上記反応物の涙液を約
３θ分間かけて加え、全体をｇ〜／パＣの温度下でさら
に３５分間攪拌する。反応液にアセトン７ｍｌを加え、
さらに３θ分間攪拌し、酢酸３−３−１ｌ−７を加えて
反応混合物を約／θθｇまで減圧濃縮した後、ベンゼン
および水で分液抽出する。有機溶媒層を冷／θ％炭酸ナ
トリウム、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾
燥させた後、乾燥剤を沖去する。このＰ液がら溶媒を減
圧留去すると、グーアセトキシ−トランス−シンナミル
アルフール（３）を得る。氷晶は四塩化炭素より再結晶
Ｌ　、　苧７３．３〜７３°Ｃの無色プリスム状結晶１
、、−６７３ｙを得る。さらに再結晶母液を減圧留去１
ノで得られる／、６２２ｇの残渣を水およびヘキサ：／
　に溶Ｍ　し、ヘキサンで洗浄する。水層はベンセンで
抽出し有機溶媒層を冷ｌθ％炭酸ナトリウムでス回、水
で２回洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させて乾燥
剤を沖去した後、溶媒を減圧留去してｌ−アセトキシ−
トランス−シンナミルアルコール（３）を得る。−次結
晶の場合と同様に四塩化炭素から再結晶し、”Ｐ７３〜
７’Ａ３’Ｃの無色プリズム状結晶ｓ３乙Ｎを得る。−
次結晶および２次結晶の合計収量ニア２０９ｙ（合計収
率ニア７３％）。一部をエーテルーヘキ→ノンがら再結
晶するとを７３ｍ７乙°Ｃのプリズム晶として標記が得
られる。

Ｃ）　　（２Ｓ　、　３　Ｓ　）　−２，３−ｘボキシ
−３−（１１−アセトキシフェニル）クロパノール（幻
：（３）（グ） 凹径コルベンに窒素気流下、無水塩化メチレンハｒｍｌ
およびグーアセトキシ−トランス−シンナミルアルコー
ル（３）３ざグ’ｌｆ（、ムリモル）を加えて水冷する
。次いで３．３２　Ｎ−クメンヒドロペルオキシド−塩
化メチレン溶液７２ｍ１（２当量）をさらに加えて水冷
下撹拌する。−万、窒素気流下θψ０２Ｎ−テトライソ
プロポキシチタン−塩化メチレン溶液０乙乙乙ｍ１（Ｏ
７Ｂψ当量）と０　”Ａ　０７　Ｎ　−Ｌ−（＋）−酒
石酸ジエチル−塩化メチレン溶液０９ｆｍｌ（０，２当
量）を合し、室温にて１時間放置して予調した溶液を上
記の反応溶液中へ（′３＠ずつをｆＯ分毎に加える。＜
ｔ３分後、飽和７ツ化す１−リウム液（フッ化ナトリウ
ム２．３ｙを水１ｌ−３ｍｌに溶解）中へ上記反応液を
室温にて激しく攪拌しながら一時に加える。７．５分後
、さらに食塩ｉ６ｙを加え、さらに７３分間攪拌する。

生じｔこゼラチン状不溶物を濾過助剤を用いてン戸取し
。

さらに塩化メチレンにて洗浄する。」二記のＰ液および
洗浄液を合して分液する。有機層を無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥させＩコ後、溶媒を減圧留去する。得られＩコ
油状残渣１２’ｌ−９に四塩化炭素を加え黄色不溶物を
枦取し、さらに四塩化炭素で洗浄する。この炉液および
洗浄液を合し、溶媒を減圧留去して得られた残渣をベン
ゼン３　ｍｌに溶解させ。

これをローパーカラム・サイズＢ（メルク社製）に吸着
させて液体クロマトグラフィーを行い、酢酸エチル・ヘ
キサン（／：／）で溶出する（各両分／　／ｄ宛）。薄
層クロマトグラフィーで単一・スポットを示す両分を集
めて溶媒を減圧留去すると無色結晶性残渣の標題化合物
（４ｔ）を３０９　ＭＥ／　（７ｆ３％）得る。望３９
〜乙／’Ｃ，「α」ゎ−２３７±０６０（Ｃ＝ｉ０／７
．クロロホルム）一部をエーテルから再結晶すると無色
針状結晶を得る。を３９３〜乙ｏ３°Ｃ，［α］二″’
−２３．．！；±Ｘ２°（Ｃ＝ＯＪ／グ、クロロホルム
）元素分析’　Ｃ１１ＨｙａＯケとして ｔ」算値（％）’Ｃ，６３，グ５．Ｈ，オに／実測値（
％）：Ｃ１乙３．３３；：Ｈ，ぶ乙どＩＲスペクトル（
Ｎｕｊｏｌ） Ｎｕｊｏｌ　　−７゜ νｍａｘ　　Ｃａｎ　　、３２’ｔθ、／７３３．／６
０１．／３９１１゜／、！；１０゜ Ｎ　Ｍ　ＲスヘクＦ　Ｊｌ／　（ＣＤＣＡＪ　：　ＣＤ
ｔＯＤ−９’　／　；　ＰＩ”’　）７３θ（ｄ、Ｊ＝
９Ｈｚ、、２Ｈ）、７０．！；（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

２Ｈ’）、３．９３（ｑ、Ｊ＝３Ｈｚ、Ｊ＝７３．３Ｈ
ｚ、／Ｈ）。

Ｊ、Ｊ’Ｊ’（ｄ、Ｊ＝３Ｈｚ、／Ｈ’）、３．７２（
ｑ、Ｊ＝’ＡｊＨｚ。

Ｊ＝７３．３Ｈｚ、／Ｈ）、３．／Ｉ（ｍ、／Ｈ）、２
．２７（ｓ　、３Ｈ）。

Ｄ）　　（スＲ，３Ｓ）−２，３−エポキシ−３−（ψ
−アセトキシフェニル）プロピオン酸（３）ト（２Ｒ，
３Ｂ）−２，３−エポキシ−３−（≠−アセトキシフェ
ニル）プロピオン酸メチル（６）：（乙） 内容積／Ｅの反応器中にメタ過ヨウ素酸ナトリウム２０
／／２ｆ（９’１．θ３εリモル；３当量）に水２７３
　ｍｌを加えて加温溶解し、室温まで冷却（ｐＨ３，９
’）。この溶液に攪拌下、炭酸水素ナトリウム３．３２
７ｙ（６３，３’ｌ　ｊリモル）を少シスつ加える（白
色塩が析出）。更にアセトニトリル／ざ２ｍ仁四塩化炭
素１１２ｍ１を加えて撹拌し。

二酸化ルテニウム９　／　ＩＪＪｆ　（０乙ざグｊ　’
Ｊ　−Ｅ　Ｊｌ／　；０θ２当Ｎ）を加え、内温を、２
〜３°Ｃに保ちながら（，２Ｓ、３Ｓ）−２，３−エポ
キシ−３−（クーアセトキシフェニル）プロパツール ９（３７３５ミリモル゛）を加える。反応液をｐＨ６〜
乙夕に保つため．炭酸水素ナトリウム乙θ氾θｇ（７／
７ミリモル）または／．２Ｎ塩酸２／乙ゴ（２６ミリモ
ル）を過時加える。λ□時間経過後の反応途中でメタ過
ヨウ素酸ナトリウム／　３．　＆　／ｇ（乙２．７ｉリ
モル；２当量）、二酸化ルテニウムｌ乙９〜（００グ当
量）を加える。全反応時間として４ｔ．３時間後．イソ
プロパツール／　９．ｓ　ｍｔを加えて２０分間攪拌し
．反応混合物を瀘取して。

Ｐ散物を水およびクロロポルムで洗浄する。７ｆ”４お
よび洗浄液を合して分液し，水層をクロロポルムで抽出
する。有機層を水洗して無水硫酸マグネシウムで乾燥さ
せて．溶媒を減圧留去して．灰色結晶性残渣３　’ｌ　
ＯＭｆ／を得る。水層および水洗液を合して水を加え、
さらにシュウ酸／７０１１（θ／３３−モル）を少量ず
つ加えてｐ）（／とし、クロロボルム／２θｒｎｌを用
いて３回抽出する。このクロロホルムエキスは冷食塩水
で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、トリ
エチルアミンＩＡＩＩ−ｔｎｌ（７当量）を加え、溶媒
を減圧留去する。

得られた油状残渣／、２．０３Ｆｌにシメチルホルムア
２ド乙１ｍｌおよび粉末状の炭酸水素すトリウム１０’
ｌグＩＩ（／２’Ａ２７ミリモル；３．９６当量）を加
えて７時間攪拌し、硫酸シメチルタ３　ｍｌ　（３−ｊ
ｒ　／　ｉ：リモル、／ｇ５当量）を加える。２時間後
０反応混合物を氷水乙グθｍｌに注入し１種核を加えて
攪拌し、析出晶を炉腹し、水洗する。炉腹した結晶をジ
エチルエーテルに溶解し、氷水で洗浄する。有機層を無
水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧留去して結
晶性残渣ｊｌど７９を得る。この残渣をニーテルルヘキ
サンから再結晶して、（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エポキ
シ−３−（ｌ−ア老トキシフェニル）プロピオン酸メチ
ル（乙）を無色針状の第一結晶としてグ２２グーを得２
’１．０ る。”Ｐ６７３−乙ｇ’Ｃ、［α］　　　　　−７３に
’ｌ−±Ｚ乙０（Ｃ二／／３θ、クロロボルム）。一部
を更に固溶ＩＪＭ　系２３、ｊ で再結晶すると、１ｎｐ６７〜乙ｆ°Ｃ，［σｌＤ−／
りθ７±１ｆＣ（Ｃ＝１０θｇ、クロロボルム）ヲ示ス
。

元素分析’　Ｃ１，２Ｈ／、２０よとして計算値ｃ％）
：Ｃ１６／、θ／；Ｈ，Ｊ：／、２実測値（％）：Ｃ９
乙θ７ゲ；Ｈ１夕／ｆ丁Ｒスペクトル Ｎ　Ｍ　Ｒ７，ヘクｌ−ル（ＣＩ）ＣＩｔ　Ｊ　、！’
ｌ”’　）’７３３（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ、、２Ｈ）、７０
ｆ（ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

、２Ｈ）、’Ａ１０（ｄ、Ｊ−２Ｈｙ、、／Ｈ）、３．
ｇ３（ｓ、３Ｈ）。

３、’１ｆ（ｄ　、Ｊ＝、２．Ｈｚ　、／Ｈ）、２．３
０（ｓ　、３Ｈ）］二記の再結晶母液を再処理して、第
２結晶として標題化合物（６’）ＩＩ−１Ｏｍ９を得る
。、ｍ２６６〜６７５℃。

一万９反応液を氷水に注入し、析出晶を炉腹した炉液お
よび洗浄水液を合し、酢酸エチルで抽出する。有機層を
水洗し、無水硫酸マグネシウムで乾燥させ、溶媒を減圧
留去して結晶性残渣１０ｆ７ｆを得る。これをニーテル
ルヘキサンから再結晶し、標題化合物（６）２ｇｓｑを
得る。望６７〜６ｆ′Ｃ０ 再結晶して生じた各母液を合して得た減圧留去残渣／、
２２ｇｙをローバーカラム・サイズ８２本を用いて、ペ
ンセン：アセトン（３０：／）の溶媒系で液体クロマト
グラフィーに（−Ｊｌ、、主Ｄｉ　分を集めニーテルル
ヘキサンで再結晶し、標題化合物（６）７０９ｍｌをｆ
ｉる。９　乙７　ｓ　〜６ｆ°ｃ　、　［ａ］”一７３
７３±／乙０　（ｃ＝ｉ／θｔ、クロロホルム）。

再結晶で得た標題化合物（乙） ｌＡ９　／　９　ｇ（収率６乙３％） クロマトグラフィーで得た標題化合物（６）θ７０９！
（収率５！乙％） 合計　　ム乙スｇ９（収率７孜９％） （以下余白） 国 票 実施例／ ２（Ｂ）−ヒドロキシ−３（Ｉ３）−（グーアセトキシ
フェニル）−３−（２−ニトロフエニλレチオ）プロピ
オン酸メチル（９） （第一工程） 窒素気流下において、ピリジン塩酸塩１５５０Ｙ（１３
，’ｔミリモル１３当量）と（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−
エポキシ−３−（グーアセトキシフェニル）プロピオン
酸メチル（１，）１０３６ＩｉＩ（ＩＡ７７２９モル）
とをアセトニトリル／　９！　５ｍ／′中に溶解する。

乙時間後、この溶解液に、２／Ｎ塩化水素・アセトニト
リル液θ乙０ＩＩ−πｌ（θ２ｆ’ｌ−当量）を加えて
室温で３日間放置した後、　２．７　Ｎ塩化水素（０２
当量）をそれぞれ各ユ時間目毎に該溶液に加える。

さらに２時間後６反応液を氷水中に注入し、クロロホル
ムで抽出する。クロロホルム層は希Ｗ、酸。

氷水、炭酸水素ナトリウムおよび氷水で順次洗浄した後
、無水硫酸マグネシウムで乾燥後、溶媒を減圧上留去し
て結晶性残渣（７２６７ｇ）として。

クロリド体（７）および（ざ）の混合物を得る。

（ン）および（ざ）は精製することなく次工程に用いる
。

（第２工程） 上記工程で得たクロリド体（７）および（す）の粗混合
物１２１．７９（ｌｌ−、グア２リモル）と０−ニトロ
チオフェノールＩＯ’ｌＯｇ（乙７ｊリモル；／ｊ当匿
）とを反応容器中で減圧乾燥し、アルゴン置換した後、
アセトニトリル２２．　／　ｍｌを加え溶解する。液体
窒素を用い脱気を３回行い、アルコン置換後、トリエチ
ルアミン０６２３ｍ１（’Ｉ−ゲ７２リモル；／当量）
を該溶解液に加える。得られた赤色反応液は液体窒素を
用い３回脱気し、さらにアルゴン置換して室温で３日間
放置した後１反応液を氷水３０ｍ１に注入し、クロロホ
ルムにて抽出する。クロロホルム層は、冷希塩酸、水、
炭酸水素ナトリウム、水で順次洗浄後、無水硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、溶媒を減圧留去する。得られた黄
色残渣２ゲθｙ；″ｅエタノール／３ｒｓｌと処理し不
溶物を沖取し、さらに不溶物をエタノールで洗浄して、
乙の炉液および洗浄液を合併し、溶媒を減圧留去した後
、エタノール乙ｍｌを加え溶解して種核を加え室温にて
放置する。析出した結晶を炉腹して、−分子のエタノー
ルを結晶溶媒として含む標題化合物／θ７９ｇ（３３，
，２％）を黄色ブリ２ユｊ スム状結晶として得る。”Ｐ　７　、ｆｆ〜７乙°Ｃ；
［σ］ゎ−１−、ｒ、２．３±／２°　（Ｃ二／、Ｏｌ
θ、クロロホルム）」−記母液を同様に処理して、第２
結晶として標題化合物６乙１１７９　（３，グ％）を得
る。１’Ｐ’７２．３〜７５″Ｃ 第２結晶を瀘取した母液乙グ９　ｊｑをローバーカラム
・サイズＢ（メルク社製）をユ本用いて、液体クロマト
グラフィーに付し、ベンゼン・アセトン（７に：／）で
溶出し、主成分を含む両分を集め、溶媒を減圧留去する
。得られた残渣をエタノールから再結晶すると一分子の
エタノールを含有する黄色プリズム状結晶の標題化合物
’Ａ、２’Ｖ（：２．１％）を得る。を７．５〜７乙°
Ｃ０し］Ｄ　＋と２．９±ｌｌ０（ｃ＝１０７／、りａ
ｏホルム）この結晶の一部をエタノールから再結晶して
−を７６°Ｃ、［＆］Ｄ　＋１ｌＡ３＋ｉ３°’　ｃ＝
０９’Ａ　３　Ｊｏ　。

ホルム） 元素分析：　Ｃ，、Ｈ，７ＮＯ７Ｓ、Ｃ，２Ｈ，ＯＲト
Ｌ／　”ｉＴ計算値（％）　：　Ｃ，３’１．９／；Ｈ
，３，３０：Ｎ、３２０゜８．７３３ 実４川イ直（％）：　　Ｃ，３４ｔ、６３：Ｈ，汐０２
；Ｎ、３．３．！；：Ｓ、７．１０ Ｉ４スペクトル １７ｔ９　、／３９０．　／３乙３．／、！；／、２．
７タ０２゜ＮＭＲスペクトル（ＣＤ　Ｃ０ＣＤ　　ＣＤ
　ＯＤ　’ｌ：　ＯＢ；　、Ｐｌ”’）　：３　　　　
３１　　３ イ／〜７θ（ｇＨ）、、！；、θ３（ｄ、Ｊ−グＨ２，
／Ｈ）、仏６３（ｄ、Ｊ＝’ｌＨｚ、／Ｈ）、３６Ｂ（
８，３Ｋ）、、２２３（ｓ、３１１１、ｉ／３（ｔ、Ｊ
＝７Ｈｚ、３Ｈ） 母液を゛ローパーカラムで液体クロマトグラフィ分から
副生物として次式で示す２（ｓ）−ヒドロキシ−３（ｌ
（）−（ｐ−アセトキシフェニル）−３−（２−二ｌ−
ロフェニルチオ）プロピオン酸メチル（１０）を主成分
とする油状物を／ゲ乙ｎＶ　（Ｋ　３％）得る。

」１記工程から 第１結晶：７０７９ｇ（３５２％） 第２結晶＝　　６６ｍｇ（３，ｌｌ−％）第３結晶：　
　　’ｌ−２ＩＱ（２，７％）合計　　／／ざ７９（収
率乙０７％） Ｈ（１０’） 実施例ス ２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（ｓ）−（’ｌ−−アセトキ
シフェニル）−３−（，２−二トロフェニルチオ）フロ
ピオン酸メチル（ｌｌ−） （第一工程） 窒素気流下において、ピリジン塩酸塩１０６０Ｑ（９７
７ミリモル９．２当量）と（２Ｒ，３Ｓ）−２，３−エ
ポキシ−３−（４７−アセｌ−キシフェニル）フ”ロピ
オン酸メチル（乙）７０ｇ３９（ｌＩ−３９ミリモル）
をアセトニトリル、２０ｍ１に溶解する。

この溶解液に、／ｇ乙Ｎ塩化水素・アセトニトリル溶液
を、７日後にθ７グ簿１（０３当量）　、　、２　Ｂ後
に０←９ｍ１（０２当量）、３日後に０２１１３　ｍｌ
（０７当量）の合計ｌグアｍ１（０６当量）を加える。

ｊ日夜、この反応液を氷水３０ｍ１に注入し。

クロロホルムで抽出し、クロロホルム層を冷／。

％塩酸、氷水、冷ｊ％炭酸水素ナトリウム、水で順次洗
浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥後。

溶媒を減圧留去して結晶性残渣を得る。得られた残渣／
３３７９をエーテル・ヘキサンから再結晶して窯出板状
結晶のクロリド体（７）をｇ　ｆ　３　ｆｆ＋７（＋２
あ０ ３と乙％）得る。１ｎｐ／θ乙〜１０７°Ｃ，［α］Ｄ
−６とと±ｉ　／　０（ｃ　＝　１００．２　；りａロ
ホルム）元素分析：　Ｃ，、Ｈ，３Ｃ７１Ｏ，として計
算値（％）：　Ｃ，３２，８”ｔ−；Ｈ，’１．ｆ／；
Ｃ１，／３．００実測値Ｃ％）：　Ｃ，３Ｑ３ｆ、Ｈ０
≠ｆＯ；ＣＬ／λ９乙ＩＲスペクトル： ／３／グ。

ＮＭＲｙ、ヘクｌ−ル（ＣＤ３ＣＯＣＤ３・Ｄ２０　Ｆ
’）　ニア３／（ｄ、Ｊ＝＝９Ｈｚ、２Ｋ）、７／３（
ｄ、Ｊ＝９Ｈｚ。

、２Ｈ）、１０３（ｃ３．Ｊ＝ＩＨ２，／Ｋ）、’Ａ’
ｌ乙（ｄ　、　Ｊ　−Ｊ’Ｈｚ　。

ｔ　Ｈ＞　、　３．ざθ（ｓ、３Ｈ）、ス２７（ｓ、３
Ｋ）。

再結晶した母液を減圧留去しＴ得られた残渣をローバー
カラム・サイズＢを用い液体クロマトクラフィーを行い
、ベンゼン・ア老トン（／θ：／）で溶出し、主成分を
含む両分を集め溶媒を留去し、得られた残渣をエーテル
・ヘキサンから再結晶し無色板状結晶のクロリド体（７
）を’ｌ−２３〃１ｙ（３３、ｆ％）を得る。合計９θ
６ノダ（収率ニア２．４１％）。

（第２工程） 第一工程で得られたクロリド体（７）　ｆｆ　２１１−
〜（３，０２５リモル）および０−ニトロチオフェノー
ル７θ３〜（４Ｌ、３３ｉリモル、／ｊ当量）を反応容
器中で減圧乾燥処理した後、アルゴン置換してアセトニ
トリル／　３　ｍｌを加え溶解する。液体窒素を用い脱
気を３回行い、さらにアルゴン置換後。

トリエチルアミンθゲ２／ｍ１（３，０，２ミリモル；
／当量）を加える。得られた赤色の反応液は「［１び液
体窒素を用いて３回脱気し、さらにアルコン置換して室
温でｊ日間放置する。この反応液を氷水に注入し、クロ
ロホルムにて抽出スる。クロロホルム層は冷希塩酸、水
、炭酸水素すｌ・リウム、水で順次洗浄した後、無水硫
酸マグネシウムで乾燥させた後、溶媒を減圧留去する。

得られた黄色残渣／乙ｇをエーテルに溶解し不溶物を沖
取し、エーテルで洗浄する。母液を合し、溶媒を減圧留
去する。得られた残渣／２ｇど７をローバーカラム・サ
イズＢを用いて液体クロマトグラフィーを行い、ヘキサ
ン・酢酸エチル（３，３：　ｌＡ５　）で溶出し、主成
分を含む両分を集めて溶媒を減圧留去して、標題化合物
（９）を１００乙ｆ（ｆ３．７％）得２丸Ｓ る。　［ＵＩ］　ｐ　　＋　ｇ　サθ’　　（Ｑ＝ｉ／
２θ　、ｙ　ｏ　ｏ　；ｉ−、ＪＬ／Ａ　）。

上記で得た化合物（９）を薄層クロマトグラフィ−にて
川−スポットを確認する。

さらに、得られた一部をエタノールより再結晶すると一
分子のエタノールを含有する黄色針状結晶を得る。”１
）７６〜７ｆ°Ｃ、［ｕ］Ｄ＋ｇ３．７±／ス０（ｃ＝
１０／／、クロロホルム） 元素分析：　Ｃ、、Ｈ７７ＮＯ７Ｓ−Ｃ，２Ｈ，、ＯＨ
として計算値（％）　：　Ｃ，３’Ａ９／　ｉＨ，１０
，Ｎ、３．２θ；Ｓ　、　７３３ 実測値（％’）：　Ｃ，３１Ａ３３：Ｈ，３，／３；Ｎ
、３．３７：８．７２２ 特許出願人　　塩野義製薬株式会社 〕 代　理　人　　弁理士　岩崎　光陽　、１１．、・し−
一部 手続ネ市正書（自発） 昭和５９年　３月　６日 １、事件の表示 昭和５８年特許願第７１１３９号 ２、発明の名称 新規な２（Ｓ）−ヒドロキシ−３（Ｓ）−（４−アシル
オキシフェニル）−３−（２−二トロフェニルチオ）プ
ロピオン酸類 ３、補正をする者 事件との関係　特許出願人 ）ｌ＋−一′ ４、代理人 住所　大阪市福島区鷺洲５丁目１２番４号　〒５５３塩
野義製薬株式会社特許部 （電話　０６−４５８−５８６１） 氏名　弁理士（６７０３）　　岩　崎　光　祠７゛：口
５、補正の対象 発明の詳細な説明の欄 ６、補正の内容 １）　第３２頁下がら第９行の’Ｎｕｊｎｌ」を’Ｎｕ
ｊｏｌ」と補正する。

２）　第３３頁下から第２行の１ピオン酸メチル（４）
」を１ピオン酸メチル（９）、と補正する。

３）　第３４頁下がら第５行の「無出板状結晶、を１無
色板状結晶」と補正する。

以上

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式 （式中、Ｒ２はアシルを、Ｒ，２は水素まｔこは低級ア
   ルキルを表わす。） で表わされる２（Ｓ）−ヒドロキシ−１（Ｓ）−（グー
   アシルオキシフェニル）、−３−（２，−二トロフェニ
   ルチオ）プロピオン酸類およびその塩。