FR2630112A1 - Preparation de composes antihypercholesterolemiques de tetrazole et leurs intermediaires - Google Patents

Abstract

La présente invention a pour objet de nouveaux produits intermédiaires de formule : (CF DESSIN DANS BOPI) se présentant sous une forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle : R**9 et R**1**0 sont des radicaux C1 - 4 alkyles, ou R**9 et R**1**0 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, et R**1**2 est un atome d'hydrogène, un radical C1 - 4 alkyle ou un cation métallique; et des procédés utiles pour la préparation d'agents antihypercholestérolémiques.

Description

]

PREPARATION DE COMPOSES ANTIHYPERCHOLESTEROLEMIQUES DE

TETRAZOLE ET LEURS INTERMEDIAIRES

La présente invention a pour objet de nouveaux produits intermédiaires et des procédés nouveaux pour la préparation des composés de formule

R 0 RI,0

RI v>X-tO R12 YVI- L)kR1t IIIa IIIb sous forme presque totalement cis, dans laquelle R9, R10 et R12 sont tels que définis ci-dessous et qui sont utiles pour

la préparation d'inhibiteurs de l'enzyme 3-hydroxy-3-méthyl-

glutaryle coenzyme A-(HMG-CoA) réductase et par conséquent, sont utiles pour le traitement de l'hypercholestérolémie, l'hyperlipoprotéinémie et l'artériosclérose. La présente invention a également pour objet un procédé chiral simple et convenable de préparation d'inhibiteurs de HMG- COA réductase

et de certains produits intermédiaires chiraux qui en résul-

tent.

La présente invention a pour objet les produits inter-

médiaires qui sont utiles pour la préparation d'agents anti-

hypercholestérolémiques et qui présentent la formule 2.

RX 00 0 R.,

OR12 R R1

Ilia ibia IIIa IIIb sous forme presque totalement cis, dans laquelle:

9 109

R et R0 sont tous deux des radicaux C1_4 alkyles, ou R9 et R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et R12 est un atome d'hydrogène, un radical C1_4 ou un cation métallique. Cette invention a également pour objet des produits intermédiaires et des procédés pour la préparation des composés de formules IIIa et IIIb, ainsi qu'aux produits intermédiaires

et aux procédés pour la préparation d'agents antihypercholes-

térolémiques présentant la formule Ra R5 RRÉ R2 dCH3 M g3

I II

dans laquelle: R1 et R4, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe C1_4 alkyle ou trifluorométhyle; R2, R3, R5 et R6, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou d'halogène ou en un radical C1_4 alkyle ou C1_4 alkoxy; et

R est un atome d'hydrogène, un résidu d'ester hydrolysa-

ble, ou un cation pour former un sel pharmaceutiquement

acceptable et non toxique.

Par les termes "C 'aikle

1-Par les termes C 4 alakyle" et "Cl_4 alk-

oxy", tels qu'utilisés dans la présente description et dans

les revendications, on entend (sauf indications contraires)

des groupes alkyles, alkoxy à chaînes linéaires ou ramifiées, tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobu- tyle, t-butyle, amyle, hexyle, etc. De préférence, ces groupes

contiennent de 1 à 4 atomes de carbone et plus particulière-

ment, ils contiennent 1 ou 2 atomes de carbone. Sauf indica-

tions contraires, par le terme "halogène" tel qu'utilisé dans

la présente description et dans les revendications, on entend

le chlore, le fluor, le brome et l'iode, alors que le terme

"halogénure" tel qu'il est utilisé dans la description et dans

les revendications, entend couvrir les anions chlorure, bromu-

re et iodure. Par l'expression "un cation pour former un sel pharmaceutiquement acceptable et non toxique" telle qu'utilisée

dans la présente description et les revendications, on entend

tous les sels de métaux alcalins non-toxiques, tels que les

sels de sodium, potassium, calcium et magnésium, le sel d'am-

monium et les sels avec des amines non-toxiques, tels que trialkylamines, dibenzylamine, pyridine, N-méthylmorpholine, N-méthylpipéridine et d'autres amines qui sont couramment utilisées pour former des sels d'acide carboxylique. Sauf

indication contraire, par le terme "un groupe ester hydro-

lysable" tel qu'utilisé dans la présente description et dans

les revendications, on entend tout groupe ester qui est physio-

logiquement acceptable et hydrolysable dans des conditions

physiologiques, tel qu'un C_6 alkyle, phénylméthyle et piva-

loyloxyméthyle. Dans les composés de formules I, II, XI et XII, il est entendu que les doubles liaisons sont, selon la configuration trans, c'est-à-dire (E), ainsi qu'il est indiqué dans les

formules structurelles utilisées dans la présente description

et dans les revendications. Dans les composés de formule IV,

V, VI, VII, VIII ou IX, ii est entendu que la configuration

des doubles liaisons sont trans, cis ou leurs mélanges, c'est-

à-dire, (E), (Z), lorsque n est égal à 0 et (E)(E), (Z)(Z) et (Z)(E), lorsque n est égal à 1, ainsi qu'il est indiqué dans

la présente description et les revendications.

Comme les composés de la présente invention présentent deux atomes de carbone asymétriques, l'invention inclut les

formes énantiomères et diastéréomères des produits intermé-

diaires utilisés dans les procédés de préparation des composés de formules I et II tels que décrits dans la présente descrip-

tion et dans les revendications. Les composés de formule I et

II qui contiennent deux centres d'asymétrie peuvent avoir quatre possibilités de stéréoisomères appelés énantiomères RR, RS, SR et SS. De façon spécifique, les composés de formule I, présentant deux atomes de carbone asymétriques portant les

groupes hydroxy en position 3 et 5 peuvent avoir quatre éven-

tuels stéréoisomères qui sont désignés sous les formes (3R,5S), (3S,5R), (3R,5R) et (3S,5S). Ainsi qu'utilisé dans la présente

description et dans les revendications, par le terme "érythro",

on entend un mélange d'énantiomères (3R,5S) et (3S,5R) et par le terme "thréo", on entend un mélange des énantiomères (3R,5R), (3S,5S). Une désignation simple telle que (3R,5S), entend ne couvrir pratiquement qu'un seul stéréoisomère. Les composés lactoniques de formule II peuvent également avoir deux atomes de carbone asymétriques en position 4 et 6, et les quatre produits résultant peuvent être appelés stéréoisomères (4R, 6S), (4S,6R), (4R,6R) et (4S,6S). Ainsi qu'il est utilisé dans la

présente description et dans les revendications, par le terme

"trans" lactone, on entend un mélange d'énantiomère (4R,6S) et (4S,6R), alors que par le terme "cis" lactone on entend un mélange d'énantiomère (4R,6R) et (4S,6S). Une désignation simple telle que (4R,6S) entend pratiquement ne couvrir qu'un

seul lactone énantiomère.

Les composés de 1,3-dioxane substitués de formule IIIa, IIIb et autres composés similaires décrits dans la présente

description et dans les revendications contiennent également

des atomes de carbone asymétriques en position 4 et 6, ainsi

que montré ci-dessus, et les quatre produits résultants peu-

vent être appelés stéréoisomères (4R,6S), (4S,6R), (4R,6R) et

(4S,6S). Ainsi qu'il est utilisé dans la présente description

et dans les revendications, par le terme "trans"-l,3-dioxane,

on entend un mélange d'énantiomère (4R,6R) et (4S,6S), alors que par le terme "cis"-l,3-dioxane, on entend couvrir un mélange d'énantiomère (4R, 6S) et (4S,6R). Comme l'énantiomère utilisé de préférence des dérivés du lactone de formule II a de manière fortuite la même désignation stéréoisomérique (4R,6S) qu'un énantiomère préféré intermédiaires de 1,3dioxane de la présente invention, la désignation additionnelle de

"trans" ou "cis" doit être incluse pour éviter toute possibi-

lité de confusion.

Dans les composés de formules IIIa et IIIb, R9 et RI alkyesou 9 eR10 sont tous deux des radicaux Cl 14 alkyles, ou R et R0, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle. De préférence, R9 et R10 sont tous deux des radicaux méthyles, ou

9 10

R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle. Il est préférable que R12 soit un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou un cation métallique, notamment un cation de lithium. L'isomère cis des composés de formule IIIa sera utilisé de préférence et l'isomère cis(4R,6S) des composés de formule IIIb est plus

particulièrement préféré.

Les composés antihypercholestérolémiques de formules I

et II peuvent être préparés par divers procédés et de préfé-

rence par emploi des produits intermédiaires de formule RI Mo0l RI 1 N _X0 0 OR' sous forme presque totalement cis, dans laquelle R9, R10 et

R12 sont tels que définis ci-dessus. Ainsi, la présente inven-

tion a pour objet un procédé de préparation des produits

intermédiaires de formules IIIa et IIIb et également se rappor-

te à un procédé amélioré de préparation des composés de formu-

les I et II.

Les composés de formules IIIa et IIIb peuvent être préparés par réaction de l'aldéhyde de formule IV avec un ester de l'acide acétoacétique, puis réaction d'une cétone ou d'un cétal avec un composé de formule VI suivi d'une hydrolyse du 1,3-dioxane de formule VII résultant et éventuellement de la résolution de l'acide de formule VIII, ainsi que montré dans le schéma réactionnel I. Rg O O O R7)6ôL)JJH + C H oR R IV

R OH O O

V

R8 OH OH 0

R OR" ------

VI

R

R8 0

R <:R --------

VII

R

R < 0 0 0 Rs 0

VIII IX

i RIIa R>I<RI < > orgI la 1E IIIa IlIb Dans le schéma réactionnel 1, R et R sont tous deux, indépendamment l'un de l'autre, des atomes d'hydrogène ou un radical Cl 6 alkyle ou phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes C1.4 alkyle, halogène, C _4 alkoxy ou trifluorométhyle; R1 est un résidu d'ester hydrolysable, n

est égal à 0 ou 1 et R9 et R10 sont tels qu'indiqué ci-dessus.

Le cétoester de formule V peut être préparé par réaction d'un ester de l'acide acétoacétique avec un aldéhyde de formulé IV, par des procédés bien connus de l'homme de l'art, dans un solvant organique inerte tel que tétrahydrofuranne à des températures comprises entre environ 00C et environ -78 C en

présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, le diisopro-

pylamide lithium et le n-butyllithium.

Les matières de départ de formule IV, dans lesquelles, n est égal à 0 et n est égal à 1, sont connues ou peuvent être aisément préparées par des méthodes connues. Les matières de départ de formule IV dans laquelle n est égal à 1 peuvent également être préparées par la réaction des composés de formule IV, dans laquelle n est égal à 0, avec des réactifs de Wittig, tels que des triphénylphosphoranylidène acétaldéhyde et autres méthodes bien connues de l'homme de l'art. Il faut

faire remarquer à l'homme de l'art que la configuration rela-

tive de la double liaison (n=0O ou de la double liaison (n=l) dans les matières de départ de formule IV, peut être trans, cis ou leur mélange. Les quantités relatives de chaque isomère géométrique (E) ou (Z) seront déterminées par la disponibilité commerciale ou les conditions de réaction employées dans la

préparation. Dans un exemple spécifique de la présente descrip-

tion, un mélange contenant pour la plus grande part, de l'iso-

mère trans (E), est employé. Même si un petit pourcentage de l'autre isomère est présent pendant les réactions montrées dans le schéma réactionnel 1, il sera évident à l'homme de l'art, que les proportions relatives des isomères ne sont pas critiques, car la double liaison est oxydée, par conséquent,

éliminée de la réaction d'ozonolyse.

Le cétoester de formule V peut être réduit en le dihy-

droxyester de formule VI, par réduction du groupe cétonique, par des agents réducteurs bien connus de l'homme de l'art. De

préférence, la réduction est effectuée de façon stéréospéci-

fique par une réduction stéréospécifique en deux étapes, afin de rendre maximum la production de l'isomère érythro préféré du dihydroxyester de formule VI. La réduction stéréospécifique est mise en oeuvre en présence de tri-(alkylsubstitué)-borane, de préférence de triéthylborane ou tri-nbutylborane, ou d'alkoxydialkylborane, de préférence méthoxydiéthylborane ou éthoxydiéthylborane ETetrahedron Letters, 28, 155 (1987)] à une température comprise entre -70 C et approximativementla température ambiante. Le complexe produit, est alors réduit par action du borohydrure de sodium à une température comprise entre environ -50 C et environ -78 C dans un solvant organique

inerte tel que tétrahydrofuranne, diéthyléther et 1,2-dimétho-

xyéthane, de préférence de tétrahydrofuranne. La réduction est alors assurée par addition de méthanol avec ou sans addition

d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène et d'un tampon.

Une partie des composés de formule VI, sont connus et décrits dans le brevet des U.S. d'Amérique N 4 248 889 délivré le 3 Février 1981, et dans le brevet des U.S. d'Amérique N 4650890

délivré le 17 Mars 1987.

Les composés de formule VII peuvent être préparés à partir des composés de formule VI par réaction d'une cétone

telle que 2-propanone, 3-pentanone, cyclopentanone et cyclo-

hexanone, dans un solvant organique inerte convenable tel que toluène, benzène ou xylène à des températures comprisent entre

C et la température du reflux du solvant employé, en pré-

sence d'une petite quantité d'un acide organique, minéral ou

résinique tel que acide p-toluènesulfonique et acide sulfu-

rique, et éventuellement élimination de l'eau qui se forme à l'aide d'un agent de séchage, tel que Na2SO4, MgSO4 et de tamis moléculaires ou par élimination azéotropique, à l'aide d'un piège Dean-Stark ou un appareil similaire. La réaction d'un composé de formule VI aveu une cétone peut également être

mis en oeuvre en l'absence de solvant. En variante, la réac-

tion décrite ci-dessus les composés de formule VII, peut être mise en oeuvre avec un cétal tel que 2,2-diméthoxypropane,

1,1-diméthoxycyclohexane et similaire.

Les composés de formule IIIa dans laquelle R12 est un résidu d'ester hydrolysable et, de préférence, un radical

Ci_4 alkyle peuvent être préparés à partir des composés corres-

pondants de formule VII, par oxydation du groupe oléfinique en un groupe aldéhyde à l'aide de moyens classiques. En variante, un composé de formule VII est tout d'abord hydrolysé par hydrolyse basique en un composé de formule VIII, qui est alors

oxydée pour conduire à un composé de formule IIIa, dans la-

quelle R12 est un atome d'hydrogène. Une méthode d'oxydation o10particulièrement convenable est la réaction d'un composé de formule VII ou VIII dans un solvant organique inerte tel que méthanol, acétate d'éthyle et chlorure de méthylène avec l'ozone, à des températures comprises entre -50 C et environ -78 C. Lorsque la réaction avec l'ozone est achevée, ainsi que cela apparaît à la couleur du mélange réactionnel, l'ozonure

intermédiaire est décomposé par addition d'un agent de réduc-

tion douce, par exemple, le sulfure de diméthyle et la tri-

phénylphosphine, pour conduire à l'aldéhyde recherché de

formule IIIa.

Les cis-(4R,6S)-aidéhydes préférés de formule IIIb

peuvent être préparés à partir de l'acide racémique correspon-

dant de formule VIII par les méthodes de résolution classi-

ques, telles que cristallisation fractionnée, après introduc-

tion d'un groupe formateur de sel convenable. Le mélange réactionnel résultant de sels diastéréoisomères qui se forme lors de l'emploi d'un agent formateur de sel optiquement actif tel que (lS,2R)-éphédrine et améthylbenzylamine, est séparé

et le sel résolu séparé est converti en un composé de for-

mule IIIb. De préférence, l'agent formateur de sel est

(lS,2R)-éphédrine et la méthode de séparation est la cristal-

lisation fractionnée. La résolution peut être effectuée dans un solvant organique inerte et, de préférence, dans un mélange de solvant hydrocarboné et d'alcool, par exemple, un mélange d'hexane-méthanol, dans lequel le sel résolu peut se séparer par cristallisation de la solution. Si ceci est nécessaire, l'acide de formule IIIb peut être converti en un sel dans lequel R12 est un cation métallique ou un ester hydrolysable

dans lequel R12 est un radical C1_4 alkyle.

Schéma réactionnel 2 Rs R! tR R6 x X II a I Ru R4 5 o" OHo I. R2 oR t 2 Composé de formule I RR

R

COmpsde foml Ia Schéma réactionner 3

RS

R RIyt R4 SR6 t

R3 CH2-Z

R CH

R VN IIIb x

R

R3 le XII Rz XII :?s

R'('-R' OR 0

R3 lb

RZ S CM3

Composé de formule II (4R, 6S) Les composés antihypercholestérolémiques préférés de formules I et II peuvent être préparés à partir d'un composé de formule IIIa ou IIIb par le procédé général décrit dans la

présente description, décrit dans la demande de brevet aux

Etats-Unis d'Amérique, série n 018 542, déposée le 25 février 1987 ou décrit dans la demande de brevet n 018 558 déposée le

février 1987 par John J. Wright et Sing-Yuen Sit, Neelakan-

tan Balasubramanian et Peter J. Brown. L'utilisation des

aldéhydes de formule IIIa est montrée dans le schéma réaction-

nel 2 et l'utilisation des aldéhydes chiraux de formule IIIb

est montrée dans le schéma réactionnel 3.

Dans les schémas réactionnels 2 et 3, R1, R R, R 4

R5, R9 R10 12

R5, R6, R9, R1 et R12 sont tels que préalablement décrits et Z est: - 13) or -P-R ' Xx.R14

13 '14

dans laquelle, R13 est un radical alkyle C1_4 R14 est un dans laquelle, C14, est un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants C1 4-alkyles ou chloro, et X est un atome de brome, de chlore ou d'iode. Le sel de phosphonium de formule X et le phosphonate de formule X sont décrits dans la présente

description et sont décrits dans le brevet des Etats-Unis

d'Amérique n0 018 558, déposé le 25 février 1987, précité. La

réaction d'un composé de formule X avec un composé de formu-

les IIIa ou IIIb pour produire un composé de formule XI ou XII respectivement, dans lequel R12 est un radical C_4 alkyle peut être mis en oeuvre dans un solvant organique inerte tel que tétrahydrofuranne et N, N-diméthylformamide en présence d'une base forte telle que n-butyllithium, & une température comprise entre -50 C environ et -78 C environ. Lorsque la

réaction d'un composé de formule X et d'un composé de formu-

le IIIa ou IIIb, avec R12 étant un atome d'hydrogène, est mise en oeuvre, il est préférable d'utiliser deux équivalents d'une base forte telle que n-butyllithium. En variante, le sel d'un composé de formules IIIa ou IIIb peut être prépare, lequel'est

alors traité par un composé de- formule X et une base forte.

Les méthodes d'addition de formation de sel et de préparation d'ylure sont bien connues de l'homme de l'art. Le tétrazol de formule XI ou XII peut être aisément déprotégé par des procédés bien connus tels que l'action d'un acide doux, par exemple, HCl-0,2N et HC1-0,5N, dans un solvant organique inerte tel que tétrahydrofuranne, pour produire l'érythro de formule Ia ou le composé (3R,5S) de formule Ib qui peut être converti en les

composés trans de formule II ou les composés (4R,6S) de formu-

le II de façon classiquement connue de l'homme de l'art.

Selon un mode de réalisation préféré de la présente

invention, les composés de formule IIIa présentent la struc-

ture

RI RIO

cr0 O IIIa sous forme presque totalement cis, dans laquelle: R9 et R10 sont tous deux des radicaux Ci2 alkyles, ou R9 et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle;

R12 est un radical C12 alkyle ou un cation métallique.

Selon un mode particulièrement préféré de l'invention, les composés de formule IIIb présentent la structure:

R9 R10

X0o IIIb

1

i o v,. ORI sous forme presque totalement cis (4R,6S), dans laquelle: R9 et R10 sont tous deux des radicaux C12 alkyles, ou R9 et RZ0 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle; R12 est un atome d'hydrogène, un radical C12 ou un cation métallique.

Selon un autre mode de réalisation préférée de l'inven-

tion, les composés de formule VIII présentent la structure,

R' R10 VIII

Ré OÄ<O O sous forme presque totalement cis, dans laquelle R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, constituent un atome d'hydrogène, un radical C1_6 alkyle ou phényle; R9 et R10 consistent tous deux en des radicaux C1_2 alkyles,

9 1012

ou R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle;

n est égal à 0 ou 1.

Selon encore un autre mode de réalisation préféré de

l'invention, les composés de formule IX présentent la struc-

ture, RI RtO IX Re 0 <0 0 sous forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle: R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène, un radical C16 alkyle ou phényle; R9 et R1 consistent tous deux en des radicaux C1_2 alkyles,

9 10

ou R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle;

n est égal à 0 ou 1.

Selon un autre aspect, l'invention a pour objet le nouvel intermédiaire de formule R5 R4 1R6 Ri Rio

R3 OR 12

sous forme presque totalement cis, dans laquelle: R1 et R4 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical C 4 alkyle, C14 alkoxy ou trifluorométhyle; R2, R, R et R6, indépendamment l'un de l'autre, sont des atomes d'hydrogène, d'halogène, un radical C4 alkyle 1-4 ou C,4 alkoxy; R9 et R sont tous deux des radicaux C_4 alkyles, ou R9 et R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel

ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclo-

hexyle ou cycloheptyle; R12 est un atome d'hydrogène, un radical C_4 alkyle ou un

cation métallique.

Selon un mode préféré de l'invention, celle-ci a pour objet les produits intermédiaires de formule XI, sous forme presque totalement cis, dans laquelle:

1 2 3 4 5 R6

R, R, R3, R4, R5 et R6 sont indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe méthyle ou méthoxy; R9 et R10 sont tous deux des radicaux C_2 alkyles, ou R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle et R12 est un atome d'hydrogèné, un radical C1_4 alkyle ou un

cation métallique.

Selon un autre mode préféré de l'invention, l'invention a pour objet de nouveaux produits intermédiaires de formule R5

C><0 0

RR3. ORI

R2 X <v/NcH3

, R

sous forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle: R1 et R4 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical C1 4 alkyle, C1_4 alkoxy ou trifluorométhyle; R2, R3, R5 et R6, indépendamment l'un de l'autre, sont des atomes d'hydrogène, d'halogène, un radical C1-4 alkyle ou CJ4 alkoxy; R9 et R0 sont tous deux des radicaux C1 4 alkyles, ou R9 et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; R12 est un atome d'hydrogène, un radical C1i4 alkyle ou un

cation métallique.

Selon encore un autre mode préféré de l'invention, celle-ci a pour objet les produits intermédiaires de formule XII, sous forme presque totalement cis-(4R,6S) dans laquelle: R1 R2, R3, R4, R5 et R6 sont indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, ou un groupe méthyle ou méthoxy; R9 et R10 sont tous deux des radicaux C1_2 alkyles, ou

9 1012

R et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle et R12 est un atome d'hydrogène, un radical C1_4 alkyle ou un

cation métallique.

-. 2630112

Selon un autre aspect encore de l'invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation de l'aldéhyde de formule IIIa RIZIl sous forme presque totalement cis, dans laquelle: R9 et R10 sont tous deux des radicaux C14 alkyles, ou R9 et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; R12 est un atome d'hydrogène, un radical C14 alkyle ou un cation métallique, comprenant les étapes de -(a) réaction d'un dihydroxy de formule

R8 OH OH 0

R9 0NH VI

R7oiR (<Z: R11 sous forme presque totalement érythro dans laquelle, R7 et R8, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène, un radical C1-6 alkyle ou phényle qui est éventuellement substitué par un ou deux groupes C1_4 alkyles, halogène, C1_4 alkoxy ou trifluorométhyle; Rl est un résidu ester hydrolysable; et n est égal à O ou 1, en présence d'une petite quantité d'un acide avec au moins un équivalent d'un composé de formule R9 R10io Ry R10 CH30O<0CH3 or dans laquelle R et R10 sont tels que définis ci-dessus, pour produire le composé de formule R7 <:l > k%> > ORll, VII 7 8 9 10 il dans laquelle R, R, R, R0 R1 et n sont tels que définis ci-dessus; (b) éventuellement l'hydrolyse d'un ester de formule VII pour produire un composé de formule VIII

RÀ R9 -R1O

is Vi

V

dans laquelle R7, R8, R9, et R10 sont tels que définis ci-dessus; et (c) l'oxydation d'un composé de formule VII ou d'un composé de formule VIII pour produire un composé de formule Ma ORle sous forme presque totalement cis, dans laquelle 9 10 12 -ess

R9, R0 et R2 sont tels que définis ci-dessus.

Selon un mode Rréféré de l'invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation d'un aldéhyde de formule R1t lib 0 ilib Rt TIIbRI' sous forme presque totalement cis-(4R-6S) dans laquelle: R9 et RI0 sont tous deux des radicaux C14 alkyles, ou R9 et R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et R12 est un atome d'hydrogène, un radical C14 alkyle ou un cation métallique, comprenant les étapes de: (a) réaction d'un composé de dihydroxy de formule VI Re OH OH O 7R-IL( >)n oRll sous forme presque totalement érythro dans laquelle R et R sont, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical

C1-6 alkyle ou phényle qui est éventuelle-

ment substitué par un ou deux groupes -C1_4 alkyles, halogène, C1_4 alkoxy ou trifluorométhyle; Ri est un résidu ester hydrolysable; et n est égal à O ou 1; en présence d'une petite quantité d'un acide, avec au moins un équivalent d'un composé de formule

RI R10

* RIR1 o CH30O<OCH3 dans laquelle R9 et R10 sont tels que définis ci-dessus, pour produire le composé de formule 3Ii R.I Rs l t t Oil dans laquelle R7, R8 R9 R0, Rl et n sont tels que définis ci-dessus; (b) hydrolyse d'un ester de formule VII pour produire un composé de formule R z 0,. VIII Rm <) 0 0 dans laquelle R7, R8 R9 R1 et n sont définis ci-dessus; (c) résolution de l'acide de formule VIII pour produire un composé de formule RI o <:::,% -)0 Hx sous forme presque totalement cis-(4R,6S) dans

7 8 9 10

laquelle R7, R8, R9, R0 et n sont tels que définis ci-dessus; et

(d) oxydation de l'acide de formule IX et éventuelle-

ment préparation de l'ester correspondant pour produire un composé de formule R OIIIb lRie sous forme presque totalement cis-(4R,6S) dans laquelle R9, RA et R2 sont tels que définis ci-dessus. 2] Selon un autre aspect de l'invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparationd'un composé de formule R2 sous forme presque totalement trans-dans laquelle: R1 et R4, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical C1!4 alkyle, Ci_4 alkoxy ou trifluorométhyle; et R R, R et R6, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical C1_4

alkyle ou C1I4 alkoxy,.

comprenant les étapes de (a) réaction d'un composé de formule R5

R4 R6

R3 X

Re

N.'CH3

N

1 2 3 4 5 6

dans laquelle R, R, R, R et R sont tels que définis ci-dessus est Z est

_/_14

-P-(OR)2 XE)

\R14 dans laquelle R13 est un radical C1_4 alkyle; R14 un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants C1_4 alkyles ou chloro; et X est un atome de brome, de chlore ou d'iode, avec un composé de formule Rle <OR2 IIlia sous forme presque totalement cis, dans laquelle R9 et R10 sont tous deux des

9 10

radicaux C1i4 alkyles, ou R et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils

sont liés, consistent en un radical cyclo-

pentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et R12 est un atome d'hydrogène, un radical C 1-4 alkyle ou un cation métallique, pour produire un composé de formule

R5

R4 S"R6 RI R1o R3 XI

ZUC 1X

sous forme presque totalement cis, dans laquelle

1 R2 R3, R4 R5 R6 R9 10 12

R, R2, R3 R4, R5 R R, R1 et R12 sont tels que définis ci-dessus; (b) réaction d'un composé de formule XI avec un acide pour produire un composé de formule Re R} ONH0OHO la R i OR'

1 2 3 4.5 6 12

dans laquelle R1, R2, R3, R4 R5 R6 etR sont tels que définis ci-dessus; et (c) cyclisation d'un composé de formule Ia dans laquelle R12 est un atome d'hydrogène, pour produire un composé de formule Rs 23

- R'R{R6 OR

R3 R2 sous forme presque totalement trans dans laquelle

1 2 3 4 5 6

R1, R, R, R, R et R sont tels que définis ci-dessus. Selon un mode préféré de réalisation de l'invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation d'un composé de formule R5

R4 R6

R3

R2

sous forme presque totalement trans-(4R,6S) dans laquelle: Ri et R4, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène, d'halogène,' un radical C1 4 alkyle, C _4 alkoxy ou trifluorométhyle; et R2, R, R et R6, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical C1_4 alkyle ou C1_4 alkoxy, comprenant les étapes suivantes: (a) réaction d'un composé de formule Rm R3 x dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci- dessus et Z est O0 Q R14 il __o13 -P- (OR)2 _p R14 \ \R1 dans laquelle R3 est un radical C 14 alkyle; R est un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants C 14 alkyles ou chloro; et X est un atome de brome, de chlore ou d'iode, avec un composé de formule 9 >{l IIIb Rot sous forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle R et R10 indépendamment l'un de l'autre, consistent en un radical C 1-4 alkyle, ou R9 et R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils

sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclo-

hexyle ou cycloheptyle; et R12 est un atome d'hydro-

gène, un radical Cl14 alkyle ou un cation métal-

lique, pour produire un composé de formule RS

>< 0 XII

_ 4&R' RO 'E

sous forme presque totalement cis-(4R,6S), dans

1 2 3 4 5 6 9 10 12

laquelle R, R2 R3, R4, R, R6, R9, R et R sont tels que définis ci-dessus; (b) réaction d'un composé de formule XII avec un acide pour produire un composé de formule ibRb R V t L X IRb

1 2 3 4 5 6 1 2

dans laquelle R1, R, R3 R R5, R etR sont tels que définis ci-dessus; et (c) cyclisation du composé de formule Ib dans lequel

R12 est un atome hydrogène, pour produire un compo-

sé de formule Rs

R4 R6

R2 v sous forme presque totalement trans-(4R,6S) dans laquelle R1, R, R, R4, R et R sont tels que

définis ci-dessus.

Inhibition de la biosynthèse du cholestérol aigu in vivo chez les rats Des rats mâles de race Wistar 160-200 g (à raison de deux par cage), sont maintenus sous une diète normale (Purina Rat Chow et eau, ad libidum) pendant au moins 7 jours selon un système d'éclairement inversé (de 7 heures à 17 heures il fera sombre). Une part de l'alimentation a été interrompue 15 heures avant le test. Les composés sont administrés à 8 heures

par incubation intragastrique à l'aide de 0,5-1,0 ml de solu-

tion aqueuse ou dans le propylène glycol de sels de sodium, de

lactones, ou d'esters des composés testés. Les témoins reçoi-

vent les mêmes proportions du véhicule.

Trente minutes après avoir reçues ces substances test, on injecte aux rats, par voie intrapéritonéale, 0,9 ml d'une solution NaCl à 0,9% contenant environ 120 uCi par kg de poids de corps d'acétate de [1-14C] sodium (1-3 mCi/mmoles). Après une période d'incorporation de 30 minutes, les rats sont

sacrifiés; le foie et des échantillons de sang sont recueil-

lis. Des aliquots de plasma (1,0 ml) obtenus par centrifuga-

tion d'héparine et de sang traité par EDTA, et des aliquots d'homogénats de foie (équivalent à 0,50 g du poids du foie humide) sont pris pour détermination.des 3-hydroxy stérols radiomarquées. Isolation stérolique par des échantillons de foie est faite selon la méthode de Kates, cf Techniques et Lipidology, (M. Kates, ed.) pp. 349 363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972, alors que les échantillons de plasma

sont directement saponifiés après isolation des stérols préci-

pitables par la digitonine. Les stérols marqués 14C sont quantifiés par un appareil de comptage par scintillation tenant compte des corrections d'efficacité. Le pourcentage moyen d'inhibition du 14C incorporé dans le foie et dans le plasma cholestérolique est calculé pour des groupes d'animaux traités et comparé à des valeurs moyennes obtenues sur des

témoins traités simultanément.

Ainsi, le test précité fournit une information de la possibilité pour les substances test de supprimer la nouvelle biosynthèse in vivo du cholestérol chez les rats traités par voie orale. Par exemple, en mettant en oeuvre le test précité, le composé de l'exemple 13 conduit à une inhibition de 50% aussi bien pour le cholestérol du foie que du plasma, ce qui est comparable à des valeurs obtenues pour la mévinoline (lovastatin) à l'aide d'un procédé similaire [Alberts, et al.,

Proc. Natl. Acd. Sci., 77, 3957 3961 (1980)].

Dans les exemples suivants, toutes les températures sont

données en degré centigrade. les points de fusion sont consi-

gnés sur un appareil de point de fusion capillaire de type Thomas-Hoover et sont donnés non corrigés. Le spectre de résonnance magnétique protonique (1 H NMR) est consigné sur un spectromètre de type Brucker AM 300, Brucker WM 360 ou Varian T-60 CW. Tous les spectres sont déterminés dans CDC13, DMSO-d6 ou D 20 sauf indication contraire et les raies chimiques sont enregistrées en unités 6 par référence avec le tétraméthylsilane (TMS) utilisé comme référence interne; les constantes de couplage interprotons sont indiquées en Hertz (Hz). Les spectres de couplage sont désignés de la façon suivante: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, pic large; dd, doublet de doublet; et dq, doublet de quartet. Le spectre de résonnance magnétique nucléaire au carbone 13 (13C NMR} est déterminé à l'aide d'un spectromètre Brucker AM 300 ou Brucker WM 360 et apparaissent largement découplés sur des bandes de proton. Tous les spectres sont déterminés dans CDC13, DMSO-d6 ou D20 sauf indication contraire, avec blocage interne au deutérium et les valeurs correspondant aux raies du spectre sont consignées en unités 6 par référence avec le tétraméthylsilane. Les spectres infra-rouge (IR) sont -1 déterminés sur un spectromètre Nicolet MX-1 FT entre 4000 cm et 400 cm1, étalonné pour une absorption à 1601 cm1 d'un -1 film de polystyrène et sont consignés en cm Les intensités relatives sont indiquées de la façon suivante: s = fort, m = moyen, w = faible. Les angles de rotation optiques [a]D25 sont D

déterminés sur un polarimètre 241 dans CHC13 aux concentra-

tions indiquées.

La chromatographie en couche mince analytique (TLC) est mise en oeuvre sur des plaques de gel de silice prérevêtues (60F=254) et visualisées à l'aide de lumière ultra violette, de vapeur d'iode, et/ou par formation de tâches à l'aide de l'un des réactifs suivants:

(a) acide méthane-phosphomolybdique ou éthane-phosphomo-

lybdique (2%) et chauffage; (b) réactif (a) suivi de sulfate de cobalt à 2% dans

H2SO4 SM et chauffage.

La chromatographie sur colonne, qu'on appelle aussi chromato-

graphie sur colonne flash, est mise en oeuvre sur une colonne de verre à l'aide d'un gel de silice divisé (32-63 pm sur un gel de silice H) et des pressions quelque peu au-dessus de la pression atmosphérique, à l'aide des solvants indiqués. Les réactions d'ozonolyse sont effectuées à l'aide d'un ozoneur type Welsbach T-23. Toutes les évaporations des solvants sont mises en oeuvre sous pression réduite. Ainsi qu'il est utilisé

dans la présente description, le terme hexane est un mélange

formé d'hydrocarbure C6 isomère tel que défini par l'American Chemical Society et le terme atmosphère "inerte'" est une

atmosphère d'azote ou d'argon, sauf indication contraire.

EXEMPLE 1

Ester méthylique de l'acide cis-2,2-diméthyle-6-(2-phényl-

éthényle)-1,3-dioxane-4-acétique 2,37 g (9,48 mmoles) 3,5-dihydroxy-7phényle-6-énoate de méthyle (pureté 98% diastéréomère) sont agités en présence de ml de 2,2-diméthoxypropane et une quantité catalytique d'acide p-toluène sulfonique pendant 16 heures. La solution est séparée entre une phase d'éther diéthylique et une phase d'une solution aqueuse diluée de bicarbonaté de sodium. La couche organique est séchée (sur Na2S04) et concentrée sous pression réduite; on obtient ainsi un solide jaune. Après recristallisation de l'éther isopropylique, on obtient 1,70 g (62%) du composé en en rubrique sous forme d'un solide blanc

de point de fusion 84-86,5 C.

En variante, 0,2 g de carbonate de sodium solide peut être ajouté à une solution de 2,2-diméthoxypropane et la solution est vigoureusement agitée. Le solide est filtré sur un papier filtre. L'excès de 2,2diméthoxypropane est éliminé sous pression réduite, on obtient ainsi un solide jaune que

l'on recristallise dans l'éther isopropylique.

1H NMR (CDC13): 7,37-7,19 (5H, m); 6,59 (1H, d, I = 15,9 Hz); 6,14 (1H, dd, I = 15,9, 6,4 Hz); 4,57-4,35 (1H, m); 4,42-4,35 (1H, m); 3,68 (3H, s); 2,58 (1H, d, I = 15,6, 6,9 Hz); 2,14 (1H, dd, I = 15,6, 6,3 Hz); 1,74-1, 61 (1H, m); 1,52 (3H, s); 1,43 (3H, s);

1,45-1,35 (1H, m).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

C17H2204

et on obtient les valeurs suivantes:

C H

- calculées.............. 70,32 7,63 - trouvées............... 70,24 7,69

EXEMPLE 2

Acide cis-2,2-diméthyl-6-2(2-phényléthényl)-1,3-dioxane-4-

acétique Une solution de 8,5 g (29,3 mmoles) d'ester méthylique

de l'acide de 2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-1,3-dioxane-4-

acétique dans 32 ml de NaOH 1N et 64 ml de méthanol est chauf-

fée à température du reflux durant 45 minutes. Après évapora-

tion sous pression réduite, la solution aqueuse est lavée une fois à l'aide d'éther diéthylique puis acidifiée avec 33 ml de HC1 1N. Le précipité est recueilli et recristallisé dans le mélange acétate d'éthyle/éther isopropylique; on obtient ainsi 7,2 g (rendement 90%) du composé en rubrique sous forme d'un solide incolore de point fusion 153155 C. H RMN (CDC13): 7,37-7,20 (5H, m); 6,60 (1H, d, I = 16,0 Hz); 6,14 (1H, dd, I = 16,0, 6,4 Hz); 4,59-4,54 (1H, m); 4,43-4,35 (1H, m); 2,62 (1H, dd, I = 16,0, 7,2 Hz); 2,51 (1H, dd, I = 16,0, 5,3 Hz); 6 1,77-1,72 (1H, m); 1,54 (3H, s); 1,46 (3H,s);

1,50-1,36 (1H, m).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

16 20 4

et on obtient les valeurs suivantes:

C H

- calculées.............. 69,54 7,30 - trouvées............... 69,20 7,33

EXEMPLE 3

La résolution de l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényléthényl)-

1,3-dioxane-4-acétique

0,31 g (1,1 mmoles) d'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phé-

nyléthényl)-1,3-dioxane-4-acétique racémique (préparé suivant

la méthode de l'exemple 2) est dissous dans une solution, por-

tée & l'ébullition d'un mélange hexane/éthanol contenant 0,2 g (1,1 mmoles) de (1S,2R)-éphidrine. La solution résultante est ramenée très lentement à la température ambiante, on obtient ainsi 0,21 g (41,4%) d'un sel chiral incolore (l'usage de

cristaux d'ensemencement purs de diastéréoisomères est recom-

mandé durant la résolution); le point de fusion du produit

obtenu est 170-171 C.

L'acide chiral est libéré par un traitement acide (tel que décrit dans l'exemple 4) et sa pureté énantiomère est déterminée par 1H RMN faisant emploi d'un solvant chiral

consistant en L-phényltrifluorométhyle carbinol, est de 100%.

D25=+5,45 (c=1, CHCl3).

D 3

EXEMPLE 4

Acide cis-(4R,6S)-2,2-diméthyl-6-formyl-l,3-dioxane-4-acétique

Le sel rédolu de l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényl-

éthényl)-l,3-dioxane-4-acétique et de 6,6 g (14,9 mmoles) de (lS,2R)éphédrine (préparé dans l'exemple 3) est partitionné entre une solution d'acide chlorhydrique 0,5N (30 ml) et d'éther diétylique. La couche éthérée est lavée à l'aide de saumure séchée (sur MgSO4/Na2SO4), et concentrée sous pression

réduite, on obtient ainsi 4,1 g (99,6%) d'un acide libre.

Cet acide est dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène sec et de l'ozone est passé dans cette solution à moins -78 C

jusqu'à ce qu'il se produise une coloration bleue sombre.

L'excès d'ozone est éliminé par purge à l'aide d'azote et l'ozonure formé est décomposé par addition de 5 ml de CH3SCH3 et chauffage de la solution à température ambiante; on laisse

l'ensemble au repos durant 16 heures. La solution est concen-

trée sous pression réduite et le résidu est dissous dans environ 100 ml d'éther isoamylique. Le benzaldéhyde qui est formé durant l'ozonolyse est séparé par voie azéotropique en même temps que l'éther isoamylique sous pression réduite, ce

qui conduit à l'opération du composé en rubrique.

1H RMN (CDCl3): 9,57 (1H, s); 4,40-4,30 (2H, m); 2,60 (1H, dd, I = 16,0, 7,0 Hz); 2,49 (1H, dd, I = 16,0, 6,0 Hz); 1,88-1,83 (1H, m); 1,49 (3H, s); 1,46 (3H, s);

1,42-1,31 (1H, m).

EXEMPLE 5

Diméthyl 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-

yl)-2-propen-l-yi phosphonate

Les suspensions de 1,17 g (3,0 mmoles) de 3,3-bis(4-fluo-

rophényl)-1-bromo-2-(1-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)-2-propane et de 0,41 g (3, 3 mmoles) de triméthyle phosphite est chauffée à WC durant 5 minutes. Apres refroidissement à température ambiante, l'excès de triméthylphosphite est éliminé sous vide,

on obtient ainsi un solide jaune clair. Ce solide est recris-

tallisé dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, on-obtient ainsi le composé en rubrique sous forme d'un solide blanc;

point de fusion: 140-141 C.

IR (KBr) max 1604, 1511 cm- 1 1 max H RMN (CDCl3) 6: 7,7-6,8 (8H, m); -À 3,6 (3H, s); 3,5 (3H, s); 3,42 (3H, s);

3,2 (2H, d).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

C19H19F203N4P:

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées.............. 54,29 4,56 13,33 - trouvées............... 53, 83 4,48 13,50

EXEMPLE 6

Acide cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-

tétrazol-5-yl)-1,3-butadiényl]-2,2-diméthyl-1,3-dioxane-4-

acétique L'acide chiral brut préparé dans l'exemple 4 est dissous dans 50 ml de THF sec et la solution résultante est transférée dans un récipient tricol de 250 ml de capacité, purgé à l'aide d'azote et pourvu d'un agitateur mécanique. Après agitation vigoureuse de la solution qu'il contient et refroidissement à

-78 C, on ajoute n-BuLi (2,5M dans l'hexane, 5,96 ml) goutte-

à-goutte. Vers la fin de l'addition, la solution se transforme

en une suspension d'un solide blanc semblable à un gel.

Un récipient distinct, contenant 6,2 g (14,7 mmoles) de

diméthyl [3,3-bis(4-fluorophényl-2-(1-méthyl-lH-t-trazolr5-

yl)-2-propen-1-yl] phosphonate (préparé dans l'exemple 5) dans 50 ml de THF sous atmosphère d'azote et refroidi à -78 C et on ajoute'lentement du n-BuLi (2,5M dans l'hexane,5,96 ml). La solution rouge-brune résultante est agitée durant 15 minutes à -78 C. La solution de phosphonate est transférée par une aiguille à double extrémité dans la suspension précitée, vigoureusement agitée et à -78 C, contenant le sel de lithium

de l'acide chiral. Après addition, la solution brune résultan-

te est agitée durant 30 minutes à -78 C, puis 16 heures à température ambiante. La solution dans le THF est séparée

entre une solution aqueuse d'HCl 0,5N et d'acétate d'éthyle.

La phase organique est lavée à deux reprises à l'aide de saumure, séchée sur Na2SO4, puis concentrée sous pression réduite. Le résidu est chromatographié sur du gel de silice (66/33/1/diéthyl ether/hexane/acide acétique), on obtient ainsi 3,80 g (rendement de 51,6% par rapport au sel d'éphédrine initialement employé; la toluène est utilisée pour former un

azéotrope avec l'acide acétique résiduel) du composé en rubri-

que sous forme d'une mousse jaune.

[a]D25=+106,1 (c=2,23, CHC13).

H RMN (CDC13) 6: 7,24-6,82 (8H, m); 6,62 (1H, d, I = 15,0 Hz); ,32 (1H, dd, I = 15,0, 5,7 Hz); 4,42-4,37 (1H, m); 4,30-4,23 (1H, m); 3,51 (3H, s); 2,53 (1H, dd, I = 15,9, 7,0 Hz); 2,42 (1H, dd, I = 15,9, 5,6 Hz); 1,62-1, 57 (1H, m); 1,46 (3H, s); 1,33 (3H, s);

1,30-1,20 (1H, m).

EXEMPLE 7

Trans-(4R,6S)-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-1H-tétra-

zol-5-yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one

3,7 g (7,45 mmoles) d'acide cis-(4R,6S)-6-[4,4-bis-

(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5yl)-1,3-butadiényl]-

2,2-diméthyl-1,3-dioxane-4-acétique sont dissous dans une solution de 90 ml de THF et 60 ml d'acide chlorhydrique 0,2N

et on conserve le mélange au repos durant 16 heures. La solu-

tion est séparée entre l'acétate d'éthyle et l'eau. La couche organique est lavée à deux reprises à l'aide de saumure, séchée (sur Na2SO4) et concentrée sous pression réduite. Le résidu est dissous dans 60 ml de chlorure de méthylène sec et agité durant 4 heures en présence de 6,6 g (15,6 mmoles) de

1-cyclohexyl-3-2(-morpholinométhyl) carbodiimide métho-p-toluè-

nesulfonate. la solution est concentrée sous pression réduite et le résidu est séparé entre acétate d'éthyle et eau. La couche organique est séchée (Na2SO4) et concentrée sous pres- sion réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (1/1/acétate d'éthyle/éther diéthylique). Après recristallisation dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, on obtient, 1,33 g (40,1%) du composé en rubrique sous forme d'un

solide blanc, dont le point de fusion est 172-173 C.

[a]D25=+237,8 (c=2,17, CHC13).

EXEMPLE 8

3-hydroxy-5-oxo-6,8-décadiénoate de méthyle A une solution froide (-39 C) d'acétoacétate de méthyle (41,5 g, 357 mmoles) dans 500 ml de THF, on ajoute 476 ml

d'une solution 1,5M de cyclohexane, soit 714 mmoles d'iisopro-

pylamide de lithium. La solution résultante est agitée durant minutes à 30 C. Après refroidissement à -78 C, on ajoute 34,3 g (357 mmoles) de 2,4hexadiénale et la solution est

agitée durant 10 minutes à -78 C et pendant 16 heures à témpé-

rature ambiante. La solution est concentrée sous pression réduite et le sirop résultant est séparé entre une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et d'acétate d'éthyle. La

couche organique est lavée à deux reprises à l'aide de saumu-

re, séchée (sur Na2SO4) et concentrée. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (diéthyl ether/hexane/ 2/1); on obtient ainsi 18,5 g (24,4%) du composé en rubrique

sous forme d'une huile.

1H RMN pour (E) (E) isomère (200 MHz, CDC13) 6: 6,3 (1H, dd, I = 14,7, 11, 9 Hz); 6,02 (1H, dd, I = 14,7, 11,9 Hz); ,75 (1H, dq, I = 14,7, 6,4 Hz); , 5 (1H, dd, I = 18,7, 6,4 Hz); 4,74-4,5 (1H, m); 3,73 (3H, s); 3,51 (2H, s) ; 2,6 (2H, d, I = 5,8 Hz);

1,77 (3H, d, I = 6,4 Hz).

EXEMPLE 9

Méthyl-3,5-dihydroxy-6,8-décadiénoate A une solution froide (à-15 C) de 18,5 g (86,9 mmoles) de 3-hydroxy-5-oxo-6,8-décadiénoate de méthyle, on ajoute 113 mmoles (1M dans THF, 113 ml) du triéthylborane et la solution est agitée durant 20 minutes. Ensuite on refroidit le mélange à -78 C, puis on ajoute 6 g (159 mmoles) de NaBH4 et 37,5 ml de méthanol. La solution est vigoureusement agitée durant 30 minutes à -78 C puis à température ambiante environ 3 heures. Le solvant est éliminé sous pression réduite et le résidu est séparé entre une solution aqueuse d'HCl 1N et l'acétate de méthyle. La couche organique est séchée (sur

Na2SO4) et concentrée. Le résidu est purifié par chromatogra-

phie sur gel de silice (diéthyl ether/hexane/3/1), on obtient ainsi 7,95 g (42,7%) du composé en rubrique sous forme d'une

huile jaune.

1H RMN pour (E) (E) isomère (360MHz, CDCl3) 6: 6,18 (1H, dd, I = 15,1, 10, 4 Hz); 6,00 (1H, dd, I = 15,1, 10,4 Hz); 5,69 (1H, dq, I = 15,1, 7,0 Hz); ,52 (1H, dd, I = 15,1, 6,7 Hz); 4,46-4,37 (1H, m); 4,29-4,22 (1H, m); 3, 69 (3H, s); 2,60-2,42 (2H, m); 1,72 (3H, d, I = 7,0 Hz);

1,74-1,57 (2H, m).

EXEMPLE 10

Cis-4-(1,3-pentadiényl)-1,l5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétate de méthyl 7,6 g (35,5 mmoles) de 3,5-dihydroxy-6,8-décadiénoate de méthyle et 0,1 g d'acide p-toluènesulfonique sont ajoutés à g (100 mmoles) de cyclohexanone, et l'ensemble est agité durant 16 heures à température ambiante. La solution jaune est directement versée dans une colonne de gel de silice et le produit est élué à l'aide d'un mélange diéthyl ether/hexane (1/4). Les fractions appropriées sont combinées, on obtient ainsi 3,52 g (33,6%) du composé en rubrique sous forme d'une

huile incolore.

H RMN pour (E) (E) isomère (360 MHz, CDC13) 6: 6,16 (1H, dd, I = 15,1, 10, 6 Hz); 6,00 (1H, dd, I = 15,1, 10,6 Hz); ,71-5,65 (1H, dd, I = 15,1, 6,5 Hz); 5,47 (1H, dd, I = 15,1, 6,4 Hz); 4,44-4,39 (1H, m); 4,35-4,30 (1H, m) ; 3,66 (3H, s); 2,52 (1H, dd, I = 1,54, 7,9 Hz); 2,30 (1H, dd, I = 15,4, 6,5 Hz); 2,1-1,18 (12H, m);

1,72 (3H, d, I = 6,5 Hz).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

C17H2604

et on obtient les valeurs suivantes:

C H

- calculées.............. 69,36 8,90 - trouvées............... 69,59 9,16

EXEMPLE 11

Acide cis-4-(1,3-pentadiényl)-l,5-dioxaspiro-[5,5]undécane-2-

acétique

3,5 g (12,4 mmoles) de méthyl 4-(1,3-pentadiényl)-1,5-

dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétate, sont chauffés au reflux

dans une solution de 13 ml de NaOH 1N et de 26 ml de méthanol.

Le méthanol est éliminé sous pression réduite et la solution aqueuse résultante est acidifiée par addition d'HCl 1N puis extraite à l'aide d'éther diétylique. La couche organique est

séchée (sur Na2SO4) et concentrée. Le résidu solide est re-

cristallisé dans le mélange acétate d'éthyle/hexane, ce qui conduit à l'obtention de 2,0 g (rendement 55,9%) du composé en rubrique sous forme d'un solide incolore, dont le point de

fusion est: 144-146,5"C.

1H RMN (360 MHz, CDCl3) 6: 6,18 (1H, dd, I = 18,0, 12,5 Hz); ,72 (1H, dq, I = 18,0, 7,7 Hz); ,99 (1H, dd, I = 18,0, 12,5 Hz); ,48 (1H, dd, I = 18,0, 7,6 Hz); 4,45-4,37 (1HI, m); 4,37-4,25 (1H, m); 2,56 (1H, dd, I = 18,9, 8,8 Hz); 2,48 (1H, dd, I = 18,9, 6,1 Hz); 2,60-1,30 (12H, m);

1,73 (3H, d, I = 7,7 Hz).

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C H O

16H2404

et on obtient les valeurs suivantes:

C H

- calculées.............. 68,54 8,62 - trouvées............... 68,36 8,55

EXEMPLE 12

Acide cis-4-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-

-yl)-1,3-butadiényl]-1,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétique A. Acide 4formyl-l,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétique On fait passer de l'ozone dans une solution de 570 mg

(2,0 mmoles) d'acide 4-(1,3-pentadiényl)-l,5-dioxaspiro-

[5,5]undécane-2-acétique à -78 C. Lorsque la solution a atteint une coloration bleue, on fait passer de l'azote dans la solution pour éliminer l'excès d'ozone. 0,5 ml de sulfure de diméthyle est ajouté, puis la solution est concentrée sous pression réduite, pour conduire au composé en rubrique, sous forme d'une huile visqueuse que l'on utilise sans qu'il soit besoin d'une étape

supplémentaire de purification ultérieure.

H RMN (60 MHz, CDC13) d: 9,57 (1H, s); 4,52-4,14 (2H, m); 2,60-2,31 (2H, m);

2,10-1,10 (12H, m).

B. Acide cis-4-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-

tétrazol-5- l)-1,3-butadiényl]-1,5-dioxaspiro-[5,5]-

undécane-2-

A une solution de 1,7 g (4 mmoles) de diméthyle [3,3-

bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propényl] phosphonate dans 20 ml de THF à -78 C, on ajoute 1,6 ml

2630 1 1 2

(4 mmoles, 2,5M dans l'hexane) de n-BuLi. La solution rouge brunâtre résultante est agitée durant 30 minutes à -78 C. A l'aide d'une aiguille à double ouverture, on fait passer cette

solution dans une solution contenant de l'acide 4-formyl-1,5-

dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétique (préparée dans l'étape A) dans 10 ml de THF et maintenue à -78 0C. Lorsque le transfert est achevé, le mélange réactionnel combiné est agité a -78 C

durant 1 heure, puis à température ambiante durant 4 heures.

La solution est alors séparée entre une solution aqueuse HC1 0,SN et l'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée à deux reprises à l'aide de saumure, séchée (sur Na2SO4) et concentrée sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éther diéthyle/hexane/acide acétique/50/20/1), on obtient ainsi 342 mg (rendement total

* 31,9%) du composé en rubrique sous forme d'une mousse jaune.

H RMN (360 MHz, CDC13) 6: 7,25-6,84 (8H, m); 6,66 (1H, d, I = 16,0 Hz); , 32 (1H, dd, I = 16,0, 5,10 Hz); 4,45-4,25 (2H, m) 3,52 (3H, s); 2,56 (1H, dd, I = 16,0, 7,6 Hz); 2,44 (1H, dd, I = 16,0, 5,1 Hz);

1,89-1,17 (12H, m). -

EXEMPLE 13

Trans-6-[4,4-bis(fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-

-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one

Un mélange de 280 mg (0,52 mmoles) d'acide 4-E4,4-bis-

(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1,3-butadié-

nyl]-l,5-dioxaspiro[5,5]undécane-2-acétique, dans 20 ml d'un

mélange de THF/HC1 0,SN (1/1) et maintenu à température am-

biante pendant 26 heures. La solution est partitionnée entre une saumure et l'acétate d'éthyle. La coche organique est lavée à deux reprises à l'aide de saumure, séchée (sur Na2SO4) et concentrée. 126 g de la mousse résultante sont dissous dans ml de chlorure de méthylène sec et traitée par 0,24 g de

1-cyclohexyl-3-(2-morpholinométhyl) carbodiimide métho-p-to-

luènesulfonate. Après maintien durant 16 heures à température ambiante, la solution est évaporée sous pression réduite et le résidu est purifié parchromatographie sur gel de silice,

l'éluant étant formé d'acétate d'éthyle. Les fractions convena-

bles, conduisent à l'obtention de 38 mg (rendement 16,6%) du

composé en rubrique sous forme d'une huile incolore qui consis-

te en un mélange racémique du composé de l'exemple 7.

EXEMPLE 14

Méthyl 2,2-diméthyl-6-formyl-1,3-dioxane-4-acétate

L'ester méthyle de l'acide cis-2,2-diméthyl-6-(2-phényl-

éthényl)-l,3-dioxane-4-acétique (préparé dans l'exemple 1) est dissous dans 10 ml de méthanol et on fait passer de l'ozone dans la solution à 78 C jusqu'à ce que la couleur de la solution devienne bleue. Le mélange réactionnel est purgé à l'aide d'azote, pour éliminer l'excès d'ozone, puis on ajoute du sulfure de diméthyle et laisser revenir à température

ambiante. La réaction est évaporée sous vide et l'huile rési-

duelle est purifiée par chromatographie sur gel de silice à l'aide d'un mélange éther diéthylique et hexane (3/1) agissant

en tant qu'éluant pour conduire au composé en rubrique.

1H RMN (360 MHz, CDC13) 6: 9,53 (1H, s); 4,40-4,23 (2H, m); 3,69 (3H, s); 2,53 (1H, dd, I = 15,8, 7,02 Hz); 2,37 (1H, dd, I = 15,8, 5,98 Hz); 1,851,76 (1H, m); 1,44 (3H, s); 1,40 (3H, s);

1,35-1,23 (1H, m).

EXEMPLE 15

3,3-Bis(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-

-2-propène A. 5-Ethyl-1-méthyl-!H-tétrazol

A une suspension de 4,9 g (0,05 mmoles) de 1,5-diméthyl-

tétrazole dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec on ajoute 2,5M de nbutyllithium dans 20 ml (0,05 mmoles) d'hexane, sur une période de 15 minutes à -781C sous atmosphère inerte. Ce mélange est agité durant 30 minutes et il se forme un précipité jaunâtre durant cette période. 3,7 ml (0,06 mmoles) d'iodure de méthyle sont alors ajoutés sur

une période de 15 minutes. Après agitation pendant 30 mi-

nutes supplémentaires, le mélange réactionnel limpide est dilué dans de l'eau et extrait à l'aide de 3 X 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse est lavée à l'aide de 2 X 25 ml de chloroforme, puis la couche organique combinée est séchée sur sulfate de sodium et concentrée

sous pression réduite jusqu'à l'obtention d'une huile.

L'huile est purifiée par distillation, on obtient ainsi ,2 g (rendement 92%) du composé en rubrique dont le

point d'ébullition est 89-90 C-sous 0,05 mm de mercure.

H RMN (CDC13) 6:

4,05 (s, 3H); 2,86 (q, 2H); 1,41 (t, 3H);

13C RMN (CDC13> 6: 156,0; 33,24; 16,75; 11,20.

B. 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-

propanol

A une solution de 5,6 g (0,05 mmole) de 5-éthyl-l-méthyl-

1H-tétrazol (préparée dans l'étape A) dans 60 ml de tétrahydrofuranne sec, on ajoute 20 ml (0,05 mole) de n-butyllithium 2,5M dans de l'hexane pendant 5 minutes à -78 C (température du bain) sous atmosphère inerte. Le mélange est agité durant 30 minutes, puis on ajoute

,8 g (0,5 mole) d'une solution de 4,4'-difluorobenzo-

phénone dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec en une période de 5 minutes. Le mélange est agité pendant 2 heures supplémentaires tandis que la température du bain est lentement réchauffée jusqu'à -20 C. la réaction est brutalement refroidie par addition d'une solution d'HCl, 1N et subit alors une extraction à l'aide de

3 X 50 ml d'acétate d'éthyle puis de 3 X 50 ml de chloro-

forme. La couche organique combinée est séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite; on obtient ainsi un solide blanc. Le solide est purifié par cristallisation dans le mélange éthanol-hexane; on obtient ainsi 10,8 g (65%) du composé en rubrique, dont

le point de fusion est de 160-161 C.

IR (KBr) v:3400 cm 1; max H RMN (CDC13) d: 7,8-7,02 (m, 8H); ,95 (s, 1H); 4,65 (q, 1H); 3,98 (s, 3H);

1,29 (d, 2H).

13C RMN (CDCl3) 6: 162,57; 162,37; 159,14; 156,71;

142,48; 140,54; 128,25; 128,13; 127,52;

127,42; 114,67; 114,41; 114,38; 78,56;

36,99; 33,43; 14,52.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

C17H16F2N4

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées.............. 61,81 4,88 16,96 - trouvées............... 61, 79 4,90 17,09

C. 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-

-propène

Une suspension de 8,25 g (0,025 mole) de 1,1-bis(4-fluo-

rophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propanol (prépa-

rée dans l'étape B) et de 100 g d'acide sulfonique p-toluène monohydraté dans 60 ml de xylène est chauffée

à température du reflux à l'aide d'un appareil de pié-

geage d'eau Dean & Stark pendant 12 heures. Le mélange réactionnel est lavé à l'aide de 10 ml de NaOH 1N chaud, puis à l'aide de 100 ml d'eau. La concentration de la couche organique donne lieu à la formation de cristaux blanc-cassé du produit-en rubrique. Ce produit est

purifié par recristallisation dans le mélange éthanol/he-

xane ce qui conduit à l'obtention de 7,1 g (91%) du composé en rubrique sous forme de cristaux blancs, dont

le point de fusion est de 146-147 C.

IR (KBr) vmax 1575; 1500 cm 1 1H H RMN (CDCl3) d: 7,42-6,85 (m, 8H); 3,53 (s, 3H); 2,14 (s, 3H);

13C RMN (CDC13) 6: 163,37; 163,08; 160,13; 155,61;

144,60; 145,34; 136,47; 136,42; 136,24;

136,19; 131,65; 131,54; 131,11; 131,01;

119,53; 115,51; 115,27; 115,22; 33,50;

21,20.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule:

17 14 2 4

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées............. 65,37 4,51 17,94 - trouvées......... 65,64 4,61 18,09

D. 3,3-bis(4-fluorophényl>-1-bromo-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-

-5-yl) -2-propène

Une suspension de 61,46 g (0,197 mole) de 1,1-bis(4-

fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-propène (préparée dans l'étape C), de 35,06 g (0,197 mole) de

N-bromosuccinimide et d'une quantité catalytique d'azo-

bis isobutyronitrile ou de peroxyde de benzoyle dans le tétrachlorure de carbone (1,2 litres) est chauffée à température du reflux sous atmosphère inerte, pendant une période de 2 heures. Le mélange réactionnel est refroidi à température ambiante, puis le solide formé dans la réaction est séparé par filtration. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le solide obtenu est recristallisé dans le mélange toluène/hexane, ce qui

conduit à l'obtention de 72 g (93%) du composé en rubri-

que sous forme de cristaux blancs, dont le point de

fusion est de 159-160 C.

IR (KBr) vmax: 1600 cm-1

H RMN (CDC13) 6:

7,5-7,1 (m, 8H); 4,44 (s, 2H);

3,53 (s, 3H).

13C RMN (CDC13) 6: 163,94; 163,74; 160,60; 160,45;

143,42; 149,68; 135,20; 135,15; 134,69;

131,43; 131,31; 130,90; 130,80; 119,57;

,94; 115,77; 115,65; 115,50.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C H F BrN

17 13 2 4

et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées.......... 52,19 3,34 14,32 - trouvées............... 52,58 3, 47 14,49

EXEMPLE 16

Bromure de [1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-

-5-yl)-l-propen-3-yl]triphénylphosphonium

Une suspension de 1,95 g (0,005 mole) de 3,3-bis(4-fluo-

rophényl)-l-bromo-2(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène (préparée dans l'exemple 15, étape D) et de 1,3 g (0,005 mole) de triphénylphosphine dans 25 ml de cyclohexane, est chauffée à température du reflux. Le mélange réactionnel se transforme en une solution limpide après 30 minutes et après 1 heure se forme un précipité blanc. Le mélange est chauffé pendant 8 heures supplémentaires puis refroidi à température ambiante, puis le solide formé est récupéré par filtration et lavé à l'aide d'éther diéthylique. La poudre blanche obtenue est séchée sous vide à 50 C; on obtient ainsi 3,0 g (92%) du

composé en rubrique, dont le point de fusion est de 254-255 C.

1 ma-

IR (KBr) max: 3450, 1600, 1500, 1425 cm1 H RMN (DMSO-d6) 6: 7,92-6,80 (m, 23H); 4,94 (6d, 2H); 3,83 (s, 3H); 13C RMN (DMSO-d6) 6: 163,53; 163,36; 160,28; 160,87; 154,04;

153,89; 152,76; 135,11; 134,79; 134,16;

133,68; 133,54; 130,53; 130,45; 130,35;

,21; 130,07; 118,02; 116,89; 116,18;

,89; 115,62; 115,32; 111,43; 111,39;

34,22; 28,88; 28,22.

A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C35H28BrF2N4P et on obtient les valeurs suivantes:

C H N

- calculées.............. 64,31 4,32 8,57 - trouvées............... 64,02 4,37 8,89 Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés; elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de

l'art sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention.

Claims (35)

REVENDICATIONS

1.- Un composé de formule: Rs R>*:1O

R)

se présentant presque totalement sous forme cis-(4R,6S), dans laquelle: R7 et R8 sont tous deux, indépendamment l'un de l'autre, un

atome d'hydrogène ou des radicaux C16 alkyles ou phé-

nyles, éventuellement substitués par un ou deux groupes C1_4 alkyles, halogènes, C1-4 alkoxy ou trifluorométhyle;

9 10 9 10

R et R1 sont des radicaux C1_4 alkyles, ou R et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle, et

n est égal à O ou 1.

2.- Un composé de formule I, dans laquelle R et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont des radicaux C1_6 alkyles ou phényles; n est égal à 0; R9 et R10 sont des radicaux C1-4 alkyles, ou R et R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle,

cyclohexyle ou cycloheptyle.

3.- Le composé de la revendication 2, dans lequel R7 est phényle et R8 est un atome d'hydrogène, n est égal à O et

R9 et R10 sont tous deux des radicaux méthyles.

4.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel R7

et R8, indépendamment l'un de l'autre, sont des radicaux C1_4-

alkyles ou phényles; n est égal à 1 et R9 et R10 sont des radi-

caux C14 alkyles, ou R9 et R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont -liés, forment un radical cyclopentyle,

cyclohexyle ou cycloheptyle.

5.- Le composé de la revendication 4, dans lequel R7 est un radical méthyle, n est égal à 1 et R9 et R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un

radical cyclohexyle.

6.- Un composé de formule: R R1 R lti sous forme presque totalement cis(4R,6S), dans laquelle:

9 10 9 10

R9 et R10 sont des radicaux C1 4alkyles, ou R et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et R12 est un atome hydrogène, un radical C14 alkyle ou un

cation métallique.

7.- Le composé selon la revendication 6, dans lequel R9

et R10 sont des radicaux méthyles et R12 est un atome d'hydro-

gène, un radical C1-4 alkyle ou un cation métallique.

8.- Le composé selon la revendication 7, dans lequel R12

est un atome hydrogène.

9.- Le composé selon la revendication 7, dans lequel R12 est un cation métallique, ledit cation consistant en celni du lithium.

10.- Un composé selon la revendication 6, dans lequel R9 et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle; et R12 est un atome

d'hydrogène, un radical C1i4 alkyle ou un cation métallique.

11.- Un composé selon la revendication 10, dans lequel

R12 est un atome hydrogène.

12.- Un composé selon la revendication 10, dans lequel R12 est un cation métallique, le cation étant un cation de

lithium.

13.- Un composé de formule: R5

RL' RIL

sous forme presque totalement cis, dans laquelle: i 4 R et R4 indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical Ci4 alkyle, C1 g alkoxy or trifluorométhyle; 2 i 5 R R,, R et R, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical C 1-4 alkyle ou C1_4 alkoxy; 9 10 1-9y R et R sont tous deux des radicaux C1i4 alkyles, ou R et R,pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et 12 est un atome d'hydrogène, un radical C14 alkyle ou un

cation métallique.

14.- Un composé selon la revendication 13, présentant la formule:

OR'

ú dans laquelle:

R9 R10

R9 et R1o sont des radicaux C1 4 alkyles, ou R9 et R,10 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, sont des radicaux cyclopentyles, cyclohexyles ou cycloheptyles; et R12 12 est un atome d'hydrogène, un radical C1i4 alkyle ou un

cation métallique.

15.- Le composé selon la revendication 14, dans lequel R9

et R10 sont des radicaux méthyles et R12 est un atome d'hydro-

gène, C1_4 alkyle ou un cation métallique.

16.- Le composé selon la revendication 15, dans lequel

R12 est un atome hydrogène.

17.- Un composé selon la revendication 14, dans lequel R9 et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle; et R12 est un atome

d'hydrogène, un radical C 1-4 alkyle ou un cation métallique.

18.- Un composé selon la revendication 17, dans lequel

R12 est un atome d'hydrogène.

19.- Un composé selon la revendication 13, selon la formule RS R4 R6 R' l

O

sous forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle: R1 et R4, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un radical C 14 - alkyle, C1ig alkoxy or trifluorométhyle; R2 R1, R5 et R, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou un atome d'halogène, un radical C1_4 alkyle ou C1_4 alkoxy;

9 1

R et R10 sont tous deux des radicaux C14 alkyles, ou R9 et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et R12 est un atome d'hydrogène, un radical C14 alkyle ou un

cation métallique.

20.- Un composé de formule:

R R

OR 1 2O'

H sous forme presque totalement cis-(4R,6S) dans laquelle:

9 10 9 1

R et R1 sont des radicaux C1i4 alkyles, ou R et R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et R12 R2 est un atome hydrogène, un radical Ci4 alkyle ou un

cation métallique.

21.- Le composé selon la revendication 20, dans lequel R9

et R10 sont des radicaux méthyles et R12 est un atome d'hydro-

gène, un radical Cl -4 alkyle ou un cation métallique.

22.- Le composé selon la revendication 21, dans lequel

R12 est un atome hydrogène.

23.- Un composé selon la revendication 6 dans lequel R9 et R 0, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclohexyle; et R12 est un atome

d'hydrogène, un radical C 1-4 alkyle ou un cation métallique'.

24.- Le composé selon la revendication 23, dans lequel

R12 est un atome d'hydrogène.

25.- Un procédé de préparation d'un aldéhyde de formule: Ri R10 Ä< ô t IlIb Rit sous forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle R et R10 sOnt des radicaux C14 alkyles, ou R9 et R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés, forment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et Ri2 est un atome d'hydrogène, un radical C_4 alkyle ou un cation métallique, comprenant les étapes de: (a) hydrolyse d'un ester de formule:

R VII

C' S)'S3kOR11 dans laquelle: R7 et R8, sont, indépendamment l'un de l'autre, un

atome d'hydrogène, un radical Cl 6 alkyle ou phény-

le éventuellement substitué par un ou deux groupes

C1_4 alkyles, halogènes, Cl 14 alkoxy ou trifluoro-

méthyles; R9 et RI0 sont tous deux des radicaux C_4 alkyles, ou

9 10 1-4

R et R0, pris ensemble avec l'atome de carbone

auquel ils sont liés, forment un radical cyclopen-

tyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; n est égal à 0 ou l; R1 est un groupe ester hydrolysable; pour produire un composé de formule, R5 ORYu

R7 8 9 10

dans laquelle: R7, R, R, R0 et n sont tels que définis ci-dessus; (b) résolution d'un acide de formule VIII pour produire un composé de formule, R #o s.4 H 0IX sous forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle R7 8 -des1s0e R, R8, R, Rio et n sont tels que définis ci-dessus; et (c) oxydation d' un acide de formule IX pour produire un composé présentant la formule, IIIb sous forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle

R9, R10 et R12 sont tels que définis ci-dessus.

26.- Un procédé selon la revendication 25, dans lequel R9 et R10 sont tous deux des radicaux mthyles

et R sont tous deux des radicaux méthyles.

27.- Un procédé selon la revendication 25, dans lequel R9 et R1, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont

liés, forment un radical cyclohexyle.

28.- Un procédé selon la revendication 25, dans lequel R7 est un radical phényle, R est un atome d'hydrogène et n est

égal à 0.

29.- Un procédé selon la revendication 25, dans lequel R7 est un radical méthyle, R8 est un atome d'hydrogène et n est

égal à 1.

30.- Un procédé de préparation d'un composé de formule, R

R4' R6

RE CH

sous forme presque totalement trans-(4R,6S), dans laquelle R1 et R4, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical C 4 alkyle, C14 alkoxy ou trifluorométhyle; et R2, R3, R5 et R, indépendamment l'un de l'autre, consistent en un atome d'hydrogène ou d' halogène, ou un radical Cl4 alkyle ou C4 alkoxy, comprenant les oun rdicl 1-4 1-4 étapes de: (a) réaction d'un composé de formule: R! Ri R4t3R& Re dans laquelle:

R1, R2, R3, R4 R5, et R6 sont tels que définis ci-

dessus; et Z présente l'une des formules suivantes:

1-P-(OR 3) 2 P R14

dans laquelle: R13 est un radical C4 alkyle; 14.14akye R est un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants Cl14 alkyles ou chloro; et X est un atome de brome, de chlore ou d'iode, avec un composé de formule: ioà o<R11 IIIb sous forme presque totalement cis(4R,6S), dans laquelle: R9 et R10 sont tous deux des radicaux Cl4 alkyles, ou

9 R10

R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone

auquel ils sont liés, forment un radical cyclopen-

tyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et R12 est un atome d'hydrogène, un radical Ct4 alkyle ou un cation métallique, pour produire un composé de formule:

R 'RSR - 2 -

-XII sous forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle

1 2 3 4 5 6 9 10 12

R, R, R, R, R, R, R9, R et R2 sont tels que définis ci-dessus; (b) réaction d'un composé de formule XII avec un acide pour produire un composé de formule, ft4oO 1 lb - ORt i 2 3 4 5 6 1 2 dans laquelle, R, R2 R3 R4 R5, R et R12 sont tels que définis ci-dessus; et (c) cyclisation d'un composé de formule Ia dans laquelle R12 est un atome d'hydrogène, pour produire un composé de formule, Rg R5-

sous forme presque totalement trans-(4R,6S), dans laquel-

3? 2 R3 4 6

le R1, R2, R, R, R5 et R6 sont tels que définis ci-

dessus.

31.- Un procédé selon la revendication 30 de préparation du composé de formule,

N OH

N N.J oi - c C <H3 sous forme presque totalement trans-(4R,6S), comprenant, les étapes de: (a) réaction d'un composé de formule, r Xa dans laquelle: Z est

0 R14

--P-(OR13)2 or P R \ R14 1 3 R13 est un radical C14 alkyle; R14 est un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux substituants C1_4 alkyles ou chloro; et X est un atome de brome, de chloro ou d'iode, avec un composé de formule, R, RI oDo-O C IIIb Rle sous une forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle: R9 et R10 sont tous deux des radicaux C14 alkyles, ou

9 1014

R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone

auquel il sont liés, forment un radical cyclopen-

tyle, cyclohexyle ou cycloheptyle; et R12 R12 est un atome d'hydrogène, un radical C4 alkyle ou un cation métallique, pour produire un composé de formule XIIa

OR0RIF

sous une forme presque totalement cis-(4R,6S), dans laquelle R9, R10 et R12 sont tels que définis ci-dessus; (b) traitement du composé de formule XIIa par un acide pour produire un composé de formule ú dans laquelle: R12 est telle que définie ci-dessus; et (c) cyclisation du composé de formule Ia dans laquelle R12 est un atome d'hydrogène, pour produire le composé de formule, F OH N

N

w

sous une forme presque totalement trans-(4R,6S).

32.- Un procédé selon la revendication 31, dans lequel R9

et R10 sont tous deux des radicaux méthyles.

33.- Un procédé selon la revendication 31, dans lequel R9 et.R10, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont

liés, forment un radical cyclohexyle.

34.- Un procédé selon la revendication 31, dans lequel Z est R14

-P R14 X

R14 R14 est un radical phényle; et

X est un atome de brome.

35.- Un procédé selon la revendication 31, dans lequel Z est o0

13U 1

-r-(- R13)2

R13 est un radical méthyle.