JPS59181297A - α,α‐トレハロース‐6,6′‐中鎖脂肪酸ジエステル及びこれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents
α,α‐トレハロース‐6,6′‐中鎖脂肪酸ジエステル及びこれを含有する抗腫瘍剤Info
- Publication number
- JPS59181297A JPS59181297A JP3904384A JP3904384A JPS59181297A JP S59181297 A JPS59181297 A JP S59181297A JP 3904384 A JP3904384 A JP 3904384A JP 3904384 A JP3904384 A JP 3904384A JP S59181297 A JPS59181297 A JP S59181297A
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- trehalose
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- acid diester
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は新規なα、α−トレ/・ロース−6,6′−中
鎖脂肪酸ジエステル及びこれを有効成分として含有する
抗S瘍剤に関する。
鎖脂肪酸ジエステル及びこれを有効成分として含有する
抗S瘍剤に関する。
α、α−トレハロースはグルコース2分子よ多構成され
る所謂二糖類の一種でおシ、自然界に広く分布する化合
物である。そしてこの化合物の誘導体も種々合成され、
その薬理活性が検討されている。例えば、脂肪酸の結合
位置が異なる各種のジエステル類の混合物が抗腫瘍作用
を有することが報告されている。
る所謂二糖類の一種でおシ、自然界に広く分布する化合
物である。そしてこの化合物の誘導体も種々合成され、
その薬理活性が検討されている。例えば、脂肪酸の結合
位置が異なる各種のジエステル類の混合物が抗腫瘍作用
を有することが報告されている。
本発明者らは、α、α−トレハロースの6.6′−脂肪
酸ジエステルについて種々合成しその薬理作用を検討し
ていたところ、次の式(1) (式中、nは6ないし10の整数を示す)で表わされる
α、α−トレハロース−6,6′−中鎖脂肪酸ジエステ
ルは優れた抗腫瘍作用を有し、医薬品として有用でおる
ことを見出し、本発明を完成した。
酸ジエステルについて種々合成しその薬理作用を検討し
ていたところ、次の式(1) (式中、nは6ないし10の整数を示す)で表わされる
α、α−トレハロース−6,6′−中鎖脂肪酸ジエステ
ルは優れた抗腫瘍作用を有し、医薬品として有用でおる
ことを見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明の目的は式(1)で表わされる新規な
α、α−トレハロース−6,6′−中鎖脂肪酸ジエステ
ルを提供することにある。
α、α−トレハロース−6,6′−中鎖脂肪酸ジエステ
ルを提供することにある。
また、本発明の他の目的は式(I)″′表わされるα、
α−トレハローヌー6.6′−中鎖脂肪酸ゾエステルを
有効成分とし、て含有する抗腫瘍剤を提供することにあ
る。
α−トレハローヌー6.6′−中鎖脂肪酸ゾエステルを
有効成分とし、て含有する抗腫瘍剤を提供することにあ
る。
本発明のα、α−トレハロース−6,6’−中鎖脂肪酸
ジエステル(以下単にトレハロース中鎖脂肪酸ジエステ
ルという)(I)は、例えば次の反応式に従い、α、α
−トレハロース(…)を2 、3 、2’ 、 3’−
テトラ−0−ベンゾルーα、α−トレハロース(Ml)
となし、次いでこれに中鎖脂肪酸(1■)又はその活性
誘導体を反応させて新規な中間体2,3.2’、3’−
テトラ−0−ベンゾルーα、α−トレハロース−6、6
’−中鎖脂肪酸ジエステル(■を得、更に還元触媒を用
いてこれを還元、脱ペンフル化することによシ製造され
る。
ジエステル(以下単にトレハロース中鎖脂肪酸ジエステ
ルという)(I)は、例えば次の反応式に従い、α、α
−トレハロース(…)を2 、3 、2’ 、 3’−
テトラ−0−ベンゾルーα、α−トレハロース(Ml)
となし、次いでこれに中鎖脂肪酸(1■)又はその活性
誘導体を反応させて新規な中間体2,3.2’、3’−
テトラ−0−ベンゾルーα、α−トレハロース−6、6
’−中鎖脂肪酸ジエステル(■を得、更に還元触媒を用
いてこれを還元、脱ペンフル化することによシ製造され
る。
(II) (1)
(V)
(式中、B+aはベンシル基を示し、nは前記した意味
を有する。) 上記方法において、式(III)で表わされる2、 3
、2’ 、 3’−テトラ−0−ベンゾルーα。
を有する。) 上記方法において、式(III)で表わされる2、 3
、2’ 、 3’−テトラ−0−ベンゾルーα。
α−トレハロースは、常法によ9式(If)で表朴され
るトレハロースにベンズアルデヒドを作用せしめて4,
6.4’、6’−シー〇−ベンツ’J テ:y−α、α
−トレハロースとし、ついでベンシルクロリドで2.3
.2’、3’−テトラ−0−ベンシル体とし、更に酸を
作用せしめることによシ得られる。
るトレハロースにベンズアルデヒドを作用せしめて4,
6.4’、6’−シー〇−ベンツ’J テ:y−α、α
−トレハロースとし、ついでベンシルクロリドで2.3
.2’、3’−テトラ−0−ベンシル体とし、更に酸を
作用せしめることによシ得られる。
また、化合物(lit)と中鎖脂肪酸(IV)又はその
活性誘導体との反応は一般のエステル化反応の条件に従
い、通常、ビリシン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存
在下、1モルの化合物(1)に対し、好ましくは1,8
〜2.4モルの割合の中鎖脂肪酸(■)又はその活性誘
導体を反応させることによシおこなわれる。
活性誘導体との反応は一般のエステル化反応の条件に従
い、通常、ビリシン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存
在下、1モルの化合物(1)に対し、好ましくは1,8
〜2.4モルの割合の中鎖脂肪酸(■)又はその活性誘
導体を反応させることによシおこなわれる。
この反応は、溶媒の存在又は不存在下、水冷下〜30℃
で1〜24時間おこなうのが好ましい。
で1〜24時間おこなうのが好ましい。
ここで用いられる溶媒としては、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラ
ヒドロンラン、ジオキサン等が挙げられる。
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラ
ヒドロンラン、ジオキサン等が挙げられる。
斯くして得られた化合物(V)の還元的脱ベンシル反応
は、1モルの化合物(V)に対し好ましくは0.5〜1
0モルの還元触媒を用い1適当な溶媒中で接触還元する
ことによりおこなわれる。
は、1モルの化合物(V)に対し好ましくは0.5〜1
0モルの還元触媒を用い1適当な溶媒中で接触還元する
ことによりおこなわれる。
還元触媒としては、ノqラゾウム黒、ノ9ラゾウムー炭
素、ラネーニッケに等があげられる。
素、ラネーニッケに等があげられる。
また、ここで用いる溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、イソテロノQノール等のアルコール類;クロロホ
ルム、塩化メチレン等のハロダン化物及びこれらの混合
溶媒が挙けられる。
ール、イソテロノQノール等のアルコール類;クロロホ
ルム、塩化メチレン等のハロダン化物及びこれらの混合
溶媒が挙けられる。
次に、本発明のトレノ・ロース中鎖脂肪酸ジエステル(
1)の薬理作用を示す。
1)の薬理作用を示す。
(1)トレノ・ロース中鎖脂肪酸ジエステルの殺細胞作
用: リューケミアL −5178Y細胞を用い、これを10
%牛脂児血清を含むRPM11640培地中で105個
/−とし、この培地中に試料を所定の濃度となるように
加えた。37℃の5%CO2インキュベーター甲で48
時間培養した後、生細胞数を顕微鏡下に計数し、対照群
と比較して増殖率を求め、対数確率紙上にプロットし、
得られた直線よ、9 ICBo値を求めた。試料濃度は
25.50,100,200及び400μf/−とした
。
用: リューケミアL −5178Y細胞を用い、これを10
%牛脂児血清を含むRPM11640培地中で105個
/−とし、この培地中に試料を所定の濃度となるように
加えた。37℃の5%CO2インキュベーター甲で48
時間培養した後、生細胞数を顕微鏡下に計数し、対照群
と比較して増殖率を求め、対数確率紙上にプロットし、
得られた直線よ、9 ICBo値を求めた。試料濃度は
25.50,100,200及び400μf/−とした
。
この結果を第1表に示す。
第1表
以上の如くトレハロース中鎖脂肪酸ジエステルは抗腫瘍
作用を有するもので、あシ、その作用は、炭素数が16
ないし22の対応する化合物と比べ、顕著に強いもので
おる。
作用を有するもので、あシ、その作用は、炭素数が16
ないし22の対応する化合物と比べ、顕著に強いもので
おる。
本発明のトレハロース中鎖脂肪酸ジエステルの毒性は、
例えばこれに類似する物質であるショ糖脂肪酸エステル
類が食品添加物に指定され、無害な界面活性剤として食
品、医薬品、化粧品等に広く使用されていることから明
らかな如く殆んど毒性のない安全な化合物である。
例えばこれに類似する物質であるショ糖脂肪酸エステル
類が食品添加物に指定され、無害な界面活性剤として食
品、医薬品、化粧品等に広く使用されていることから明
らかな如く殆んど毒性のない安全な化合物である。
また、本発明化合物を投与する場合の剤型としては、経
口、非経口等の投与形態に応じた各種剤壓、例えば錠剤
、カプセル剤、散剤、願粒剤、液剤等の経口投与剤;皮
下、筋肉若しくは静脈注射剤、輸液混合用剤または生動
等の非経口投与剤とすることができる。
口、非経口等の投与形態に応じた各種剤壓、例えば錠剤
、カプセル剤、散剤、願粒剤、液剤等の経口投与剤;皮
下、筋肉若しくは静脈注射剤、輸液混合用剤または生動
等の非経口投与剤とすることができる。
上記製剤化は、自体公知の方法によってなし得る。すな
わち、トレハロース中鎖脂肪酸ジエステルなテンシン、
乳糖、マンニトール等の賦形剤;カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシゾロビルセルロース等の
結合剤:結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム等の崩壊剤:タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤;軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を
適宜組み合わせて処方することによシ錠剤、カプセル剤
、散剤又は顆粒剤を製造することができる。また、液剤
、注射剤は、植物油等にトレハロース中鎖脂肪酸ジエス
テルを溶解し、油性注射剤とするか、常法によって水等
に溶解又は懸濁させてシロップ剤等とすることによシ製
造することができる。更に生動とするには、通常用いら
れる基剤、例えばカカオ脂、合成油脂等に常法によシ分
散後固化させることによ)製造することができる。
わち、トレハロース中鎖脂肪酸ジエステルなテンシン、
乳糖、マンニトール等の賦形剤;カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシゾロビルセルロース等の
結合剤:結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム等の崩壊剤:タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤;軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を
適宜組み合わせて処方することによシ錠剤、カプセル剤
、散剤又は顆粒剤を製造することができる。また、液剤
、注射剤は、植物油等にトレハロース中鎖脂肪酸ジエス
テルを溶解し、油性注射剤とするか、常法によって水等
に溶解又は懸濁させてシロップ剤等とすることによシ製
造することができる。更に生動とするには、通常用いら
れる基剤、例えばカカオ脂、合成油脂等に常法によシ分
散後固化させることによ)製造することができる。
本発明のトレハロース中鎖脂肪酸ジエステルの投与量は
、その挟患の程度によっても異なるが、通常成人におい
て経口投与の場合には0.1〜2 o OOsay/に
’i、非経口投与の場合は0.05〜1000ηlLy
を1日1回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。
、その挟患の程度によっても異なるが、通常成人におい
て経口投与の場合には0.1〜2 o OOsay/に
’i、非経口投与の場合は0.05〜1000ηlLy
を1日1回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。
次に実施例を挙は本発明を説明する。
実施例1
2.3.2’、3’−テトラ−O−ベンゾルーα、α−
トレハロース2.119にぎりシン20−およびジクロ
ルメタン20mを加えて溶かし、これに水冷下0℃でデ
カノイルクロ2イド1.26Fを攪拌下滴下した。30
分攪拌後室温にもどし、更に1時間攪拌した。得られた
反応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出後クロ
ロホルムを減圧下留去した。
トレハロース2.119にぎりシン20−およびジクロ
ルメタン20mを加えて溶かし、これに水冷下0℃でデ
カノイルクロ2イド1.26Fを攪拌下滴下した。30
分攪拌後室温にもどし、更に1時間攪拌した。得られた
反応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出後クロ
ロホルムを減圧下留去した。
残留物をシリカアルカ2ムクロマトグラフイーによシ精
製し、無色油状物として2,3゜2′、3′−テトラ−
0−ベンゾルー6.6′−シー O−y’ カッイル−
α、α−トレハロース2.799(収率92%)を得た
。
製し、無色油状物として2,3゜2′、3′−テトラ−
0−ベンゾルー6.6′−シー O−y’ カッイル−
α、α−トレハロース2.799(収率92%)を得た
。
実施例2
実施例1で得7’c2 、3.2’、 3’−テトラ−
0−ペンシル−6,6′−シー〇−デカノイルーα、α
−rレバロース2.679を407!のクロロホルムで
溶かし、この治液に触媒としての、Qラジウム黒1.0
0fを加え、水素ガスを導入して1時間接触還元した。
0−ペンシル−6,6′−シー〇−デカノイルーα、α
−rレバロース2.679を407!のクロロホルムで
溶かし、この治液に触媒としての、Qラジウム黒1.0
0fを加え、水素ガスを導入して1時間接触還元した。
得られた反応液を涙過して触媒を除去し、F液を減圧下
濃縮乾固した。残留物をインゾロパノールから再結晶さ
せ、無色針状晶として6,6′−シー0−デカノイル−
α、α−トレハロース1.06f(収率62%)を得た
。
濃縮乾固した。残留物をインゾロパノールから再結晶さ
せ、無色針状晶として6,6′−シー0−デカノイル−
α、α−トレハロース1.06f(収率62%)を得た
。
実施例3
実施例1と同様にして第2表に示す化合物を得た。なお
、同時に表中には実施例1で得た化合物も示した。
、同時に表中には実施例1で得た化合物も示した。
以下余白
実施例2と同様にして第3表に示す化合物を得た。なお
、同時に表中には実施例2で得た化合物も示した。
、同時に表中には実施例2で得た化合物も示した。
以下余白
実施例5
錠剤
常法によシ、下記成分・分量の錠剤1個を製造した。
トレハロース中鎖脂肪酸ジエステル 1001
n!(デカノエート) D−マンニトール 1501N
i結晶セルロース 50〜
デンゾン 28■
カルボキシメチルセルロースカルシウム 1
6+vタルク
4avステアリン酸マグネシウム
2■全 量 35
0ダ実施例6 カプセル剤 常法によシ、下記成分・分量の顆粒を製造し、これを3
号カプセル1個に充填した。
n!(デカノエート) D−マンニトール 1501N
i結晶セルロース 50〜
デンゾン 28■
カルボキシメチルセルロースカルシウム 1
6+vタルク
4avステアリン酸マグネシウム
2■全 量 35
0ダ実施例6 カプセル剤 常法によシ、下記成分・分量の顆粒を製造し、これを3
号カプセル1個に充填した。
結晶セルロース 17q軽質
無水ケイ酸 7■ステアリン酸
マグネシウム 1■実施例7 注射剤 常法によυ、下記成分・分量から注射剤1個を製造した
。
無水ケイ酸 7■ステアリン酸
マグネシウム 1■実施例7 注射剤 常法によυ、下記成分・分量から注射剤1個を製造した
。
オリーブ油をもって全量 1−とする
。
。
実施例8
生動
常法によシ、下記成分・分量を溶融、攪拌後、成型固化
し、生動1個を製造した。
し、生動1個を製造した。
カカオ脂 1100η全
量 1200巧以上 出願人 ニスニス製薬株式会社 ゛−−−で・1 代理人 弁理士有 賀三 幸 ° ) 弁理士 小 野 化 *″l 。
量 1200巧以上 出願人 ニスニス製薬株式会社 ゛−−−で・1 代理人 弁理士有 賀三 幸 ° ) 弁理士 小 野 化 *″l 。
)5.・・二2、。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1、 次の式(1) (式中、nは6ないし10の整数を示す)で表わされる
α、α−トレハロース−6,6′−中鎖脂肪酸ジエステ
ル。 2 次の式(D (式中、nは6ないし10の整数を示す)で表わされる
α、α−トレノ・ロース−6,6’−中鎖脂肪酸ジエス
テルを有効成分として含有する抗腫瘍剤。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3904384A JPS59181297A (ja) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | α,α‐トレハロース‐6,6′‐中鎖脂肪酸ジエステル及びこれを含有する抗腫瘍剤 |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
JP3904384A JPS59181297A (ja) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | α,α‐トレハロース‐6,6′‐中鎖脂肪酸ジエステル及びこれを含有する抗腫瘍剤 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP6984182A Division JPS58185599A (ja) | 1982-04-26 | 1982-04-26 | α,α―トレハロース―6,6′―脂肪酸ジエステルの製造方法 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JPS59181297A true JPS59181297A (ja) | 1984-10-15 |
JPS6259117B2 JPS6259117B2 (ja) | 1987-12-09 |
Family
ID=12542089
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP3904384A Granted JPS59181297A (ja) | 1984-03-01 | 1984-03-01 | α,α‐トレハロース‐6,6′‐中鎖脂肪酸ジエステル及びこれを含有する抗腫瘍剤 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
JP (1) | JPS59181297A (ja) |
Cited By (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4612304A (en) * | 1985-06-11 | 1986-09-16 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor formulation containing lipopolysaccharide with trehalose derivatives |
US5049664A (en) * | 1988-08-26 | 1991-09-17 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Trehalose derivatives |
CN102260297A (zh) * | 2011-06-07 | 2011-11-30 | 山东大学 | 海藻糖酰胺衍生物及其制备方法与应用 |
US8741871B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-06-03 | Glytech, Inc. | Trehalose compound, method for producing same, and pharmaceutical product containing the compound |
-
1984
- 1984-03-01 JP JP3904384A patent/JPS59181297A/ja active Granted
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4612304A (en) * | 1985-06-11 | 1986-09-16 | Ss Pharmaceutical Co., Ltd. | Antitumor formulation containing lipopolysaccharide with trehalose derivatives |
US5049664A (en) * | 1988-08-26 | 1991-09-17 | Sawai Pharmaceutical Co., Ltd. | Trehalose derivatives |
US8741871B2 (en) | 2008-10-31 | 2014-06-03 | Glytech, Inc. | Trehalose compound, method for producing same, and pharmaceutical product containing the compound |
JP5552056B2 (ja) * | 2008-10-31 | 2014-07-16 | 株式会社糖鎖工学研究所 | トレハロース化合物、その製造方法、及び該化合物を含有する医薬 |
CN102260297A (zh) * | 2011-06-07 | 2011-11-30 | 山东大学 | 海藻糖酰胺衍生物及其制备方法与应用 |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
JPS6259117B2 (ja) | 1987-12-09 |
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