JPS59181297A - α，α‐トレハロース‐６，６′‐中鎖脂肪酸ジエステル及びこれを含有する抗腫瘍剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規なα、α−トレ／・ロース−６，６′−中
鎖脂肪酸ジエステル及びこれを有効成分として含有する
抗Ｓ瘍剤に関する。

α、α−トレハロースはグルコース２分子よ多構成され
る所謂二糖類の一種でおシ、自然界に広く分布する化合
物である。そしてこの化合物の誘導体も種々合成され、
その薬理活性が検討されている。例えば、脂肪酸の結合
位置が異なる各種のジエステル類の混合物が抗腫瘍作用
を有することが報告されている。

本発明者らは、α、α−トレハロースの６．６′−脂肪
酸ジエステルについて種々合成しその薬理作用を検討し
ていたところ、次の式（１） （式中、ｎは６ないし１０の整数を示す）で表わされる
α、α−トレハロース−６，６′−中鎖脂肪酸ジエステ
ルは優れた抗腫瘍作用を有し、医薬品として有用でおる
ことを見出し、本発明を完成した。

すなわち、本発明の目的は式（１）で表わされる新規な
α、α−トレハロース−６，６′−中鎖脂肪酸ジエステ
ルを提供することにある。

また、本発明の他の目的は式（Ｉ）″′表わされるα、
α−トレハローヌー６．６′−中鎖脂肪酸ゾエステルを
有効成分とし、て含有する抗腫瘍剤を提供することにあ
る。

本発明のα、α−トレハロース−６，６’−中鎖脂肪酸
ジエステル（以下単にトレハロース中鎖脂肪酸ジエステ
ルという）（Ｉ）は、例えば次の反応式に従い、α、α
−トレハロース（…）を２　、３　、２’　、　３’−
テトラ−０−ベンゾルーα、α−トレハロース（Ｍｌ）
となし、次いでこれに中鎖脂肪酸（１■）又はその活性
誘導体を反応させて新規な中間体２，３．２’、３’−
テトラ−０−ベンゾルーα、α−トレハロース−６、６
’−中鎖脂肪酸ジエステル（■を得、更に還元触媒を用
いてこれを還元、脱ペンフル化することによシ製造され
る。

（ＩＩ）　　　　　　　　　　（１） （Ｖ） （式中、Ｂ＋ａはベンシル基を示し、ｎは前記した意味
を有する。） 上記方法において、式（ＩＩＩ）で表わされる２、　３
　、２’　、　３’−テトラ−０−ベンゾルーα。

α−トレハロースは、常法によ９式（Ｉｆ）で表朴され
るトレハロースにベンズアルデヒドを作用せしめて４，
６．４’、６’−シー〇−ベンツ’Ｊ　テ：ｙ−α、α
−トレハロースとし、ついでベンシルクロリドで２．３
．２’、３’−テトラ−０−ベンシル体とし、更に酸を
作用せしめることによシ得られる。

また、化合物（ｌｉｔ）と中鎖脂肪酸（ＩＶ）又はその
活性誘導体との反応は一般のエステル化反応の条件に従
い、通常、ビリシン、トリエチルアミン等の脱酸剤の存
在下、１モルの化合物（１）に対し、好ましくは１，８
〜２．４モルの割合の中鎖脂肪酸（■）又はその活性誘
導体を反応させることによシおこなわれる。

この反応は、溶媒の存在又は不存在下、水冷下〜３０℃
で１〜２４時間おこなうのが好ましい。

ここで用いられる溶媒としては、例えば塩化メチレン、
クロロホルム、ベンゼン、トルエン、エーテル、テトラ
ヒドロンラン、ジオキサン等が挙げられる。

斯くして得られた化合物（Ｖ）の還元的脱ベンシル反応
は、１モルの化合物（Ｖ）に対し好ましくは０．５〜１
０モルの還元触媒を用い１適当な溶媒中で接触還元する
ことによりおこなわれる。

還元触媒としては、ノｑラゾウム黒、ノ９ラゾウムー炭
素、ラネーニッケに等があげられる。

また、ここで用いる溶媒としては、メタノール、エタノ
ール、イソテロノＱノール等のアルコール類；クロロホ
ルム、塩化メチレン等のハロダン化物及びこれらの混合
溶媒が挙けられる。

次に、本発明のトレノ・ロース中鎖脂肪酸ジエステル（
１）の薬理作用を示す。

（１）トレノ・ロース中鎖脂肪酸ジエステルの殺細胞作
用： リューケミアＬ　−５１７８Ｙ細胞を用い、これを１０
％牛脂児血清を含むＲＰＭ１１６４０培地中で１０５個
／−とし、この培地中に試料を所定の濃度となるように
加えた。３７℃の５％ＣＯ２インキュベーター甲で４８
時間培養した後、生細胞数を顕微鏡下に計数し、対照群
と比較して増殖率を求め、対数確率紙上にプロットし、
得られた直線よ、９　ＩＣＢｏ値を求めた。試料濃度は
２５．５０，１００，２００及び４００μｆ／−とした
。

この結果を第１表に示す。

第１表 以上の如くトレハロース中鎖脂肪酸ジエステルは抗腫瘍
作用を有するもので、あシ、その作用は、炭素数が１６
ないし２２の対応する化合物と比べ、顕著に強いもので
おる。

本発明のトレハロース中鎖脂肪酸ジエステルの毒性は、
例えばこれに類似する物質であるショ糖脂肪酸エステル
類が食品添加物に指定され、無害な界面活性剤として食
品、医薬品、化粧品等に広く使用されていることから明
らかな如く殆んど毒性のない安全な化合物である。

また、本発明化合物を投与する場合の剤型としては、経
口、非経口等の投与形態に応じた各種剤壓、例えば錠剤
、カプセル剤、散剤、願粒剤、液剤等の経口投与剤；皮
下、筋肉若しくは静脈注射剤、輸液混合用剤または生動
等の非経口投与剤とすることができる。

上記製剤化は、自体公知の方法によってなし得る。すな
わち、トレハロース中鎖脂肪酸ジエステルなテンシン、
乳糖、マンニトール等の賦形剤；カルボキシメチルセル
ロースナトリウム、ヒドロキシゾロビルセルロース等の
結合剤：結晶セルロース、カルボキシメチルセルロース
カルシウム等の崩壊剤：タルク、ステアリン酸マグネシ
ウム等の滑沢剤；軽質無水ケイ酸等の流動性向上剤等を
適宜組み合わせて処方することによシ錠剤、カプセル剤
、散剤又は顆粒剤を製造することができる。また、液剤
、注射剤は、植物油等にトレハロース中鎖脂肪酸ジエス
テルを溶解し、油性注射剤とするか、常法によって水等
に溶解又は懸濁させてシロップ剤等とすることによシ製
造することができる。更に生動とするには、通常用いら
れる基剤、例えばカカオ脂、合成油脂等に常法によシ分
散後固化させることによ）製造することができる。

本発明のトレハロース中鎖脂肪酸ジエステルの投与量は
、その挟患の程度によっても異なるが、通常成人におい
て経口投与の場合には０．１〜２　ｏ　ＯＯｓａｙ／に
’ｉ、非経口投与の場合は０．０５〜１０００ηｌＬｙ
を１日１回ないし数回に分けて投与するのが好ましい。

次に実施例を挙は本発明を説明する。

実施例１ ２．３．２’、３’−テトラ−Ｏ−ベンゾルーα、α−
トレハロース２．１１９にぎりシン２０−およびジクロ
ルメタン２０ｍを加えて溶かし、これに水冷下０℃でデ
カノイルクロ２イド１．２６Ｆを攪拌下滴下した。３０
分攪拌後室温にもどし、更に１時間攪拌した。得られた
反応混合物を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出後クロ
ロホルムを減圧下留去した。

残留物をシリカアルカ２ムクロマトグラフイーによシ精
製し、無色油状物として２，３゜２′、３′−テトラ−
０−ベンゾルー６．６′−シー　Ｏ−ｙ’　カッイル−
α、α−トレハロース２．７９９（収率９２％）を得た
。

実施例２ 実施例１で得７’ｃ２　、３．２’、　３’−テトラ−
０−ペンシル−６，６′−シー〇−デカノイルーα、α
−ｒレバロース２．６７９を４０７！のクロロホルムで
溶かし、この治液に触媒としての、Ｑラジウム黒１．０
０ｆを加え、水素ガスを導入して１時間接触還元した。

得られた反応液を涙過して触媒を除去し、Ｆ液を減圧下
濃縮乾固した。残留物をインゾロパノールから再結晶さ
せ、無色針状晶として６，６′−シー０−デカノイル−
α、α−トレハロース１．０６ｆ（収率６２％）を得た
。

実施例３ 実施例１と同様にして第２表に示す化合物を得た。なお
、同時に表中には実施例１で得た化合物も示した。

以下余白 実施例２と同様にして第３表に示す化合物を得た。なお
、同時に表中には実施例２で得た化合物も示した。

以下余白 実施例５ 錠剤 常法によシ、下記成分・分量の錠剤１個を製造した。

トレハロース中鎖脂肪酸ジエステル　　　　　１００１
ｎ！（デカノエート） Ｄ−マンニトール　　　　　　　　　　　　１５０１Ｎ
ｉ結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　　５０〜
デンゾン　　　　　　　　　　　　　　　　　　２８■
カルボキシメチルセルロースカルシウム　　　　　　１
６＋ｖタルク　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　４ａｖステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　　２■全　　量　　　　　　　　　　　　　　　３５
０ダ実施例６ カプセル剤 常法によシ、下記成分・分量の顆粒を製造し、これを３
号カプセル１個に充填した。

結晶セルロース　　　　　　　　　　　　　１７ｑ軽質
無水ケイ酸　　　　　　　　　　　　７■ステアリン酸
マグネシウム　　　　　　　　　　１■実施例７ 注射剤 常法によυ、下記成分・分量から注射剤１個を製造した
。

オリーブ油をもって全量　　　　　　　　　１−とする
。

実施例８ 生動 常法によシ、下記成分・分量を溶融、攪拌後、成型固化
し、生動１個を製造した。

カカオ脂　　　　　　　　　　　　　　　１１００η全
　　量　　　　　　　　　　　　　　　１２００巧以上 出願人　ニスニス製薬株式会社 ゛−−−で・１ 代理人　弁理士有　賀三　幸　°　） 弁理士　小　野　化　＊″ｌ　。

）５．・・二２、。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、　次の式（１） （式中、ｎは６ないし１０の整数を示す）で表わされる
   α、α−トレハロース−６，６′−中鎖脂肪酸ジエステ
   ル。 ２　次の式（Ｄ （式中、ｎは６ないし１０の整数を示す）で表わされる
   α、α−トレノ・ロース−６，６’−中鎖脂肪酸ジエス
   テルを有効成分として含有する抗腫瘍剤。