JPS59175419A - 外用部材 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は身体の疾患部の治療ないし循環器系へ薬物を投
与するために、身体の一部に直接貼付する外用部材に関
するものである。

従来、このタイプの外用部材としては、プラスチックフ
ィルムや不織布などの担持体上に、薬物を溶解含有させ
た常温で粘着性を有する高分子物質層を積層したものが
知られて込るが、薬物が高分子物質層中に溶解して取り
込まれているため、適用皮膚面に対する薬物の充分な移
行が行なわれず、薬物の放出性に劣り、目的とする薬理
効果が得られないものであった。

このため薬物の移行、皮膚吸収を促進する放出補助物質
として、ポリエチレングリコール、流動パラフィン、フ
タル酸エステル系可塑剤などを高分子物質層中に含有さ
せることが試みられてｂる。

ところが、これらの放出補助物質はこれを多量に添加［
−なければ充分な効果が現われないだけでなく、添加す
ることにより可塑化作用を示し、粘着性高分子物質層の
凝集力の低下をきたす結果となる。このため貼付使用に
際し、剥離紙を剥離するときに剥離紙上に粘着性高分子
物質が残存したり、また身体面に適用したのち剥離する
際に虜体適用皮膚面上に粘着性高分子物質が残存する、
いわゆる糊残り現象が生じたり、また貼付使用に際し、
外用部材の側面部より粘着性高分子物質がはみ出し、汚
染するなどの欠点を有していた。

さらに上記に示したような粘着性高分子物質の凝集力の
不足を回避するために、フェノール樹脂−メラミン樹脂
、イノンアネート化合物、エポキシ化合物、金属イオン
などの架橋剤による化学的架橋法や、ｒ線、電子線など
による放射線架橋法が種々試みられている。しかし、こ
の場合各試薬と薬物との反応や、架橋反応を行なわせる
ための加熱による薬物の分解や、放射線による薬物の分
解、また凝集力の改善に伴なう皮膚密着性の不良などが
あり、さらにこれらの事を考慮１−た架橋剤の種類ない
し使用量の選定、放射線量の選定にも煩わしさがあるな
ど品質面ないし生産性の面での問題が残されていた。

本発明者らはかかる観点より鋭意研究を重ねた結果、ポ
リマーのガラス転移温度（Ｔｆ　）が２７３に以上とな
りつる特定の不飽和単量体の重合体に常温で粘着性を有
するアクリル系重合体を付加重合させて得られる付加重
合体組成物が薬物の放出性を向上させ、また比較的多数
の放出補助物質を添加１．でも架橋剤を全く使用せずに
高い凝集力を有するアクリル系高分子重合体が得られる
ことを見い出した。

即ち、本発明は親水性を有する不飽和単量体を少なくと
も一種含む不飽和単量体配合物を重合ないし共重合させ
てなるＴｆが２７３°に以上の重合体に常温で粘着性を
有するアクリル系重合体が付加重合されている付加重合
体組成物に、薬物とを答有させてなる貼着層と、担持体
とを積層してなる外用部材を提供するものである。

本発明の外用部材によれば、輪重合体と１．てポリマー
のＴＩが２７３に以上となりつる不飽和単量体の重合体
を使用Ｉ２ているため、粘着層自身に高−内部凝集力を
与えると共に前記重合体を含む貼着層中に比較的多相の
放出補助物質を添加しても可塑化作用に起因Ｉ−念凝集
力の低下が少なく、従って品質面ないＩ−生産面で間頴
のある架橋処理を施こさなくとも糊残りや糊はみ出しな
どの問題が解決される。

オた付加するアクリル系重合体は、常温で粘着性を有す
るため、皮膚接着性が良好であり、疎水性であるため多
脂性部位への接着性も良く、貼付適用時の脱落や端末ハ
ガレが生じない。従って身体皮膚面への薬物の供給が充
分に行なわれ、目的とする薬理効果が得られる。

さらに輪重合体に親水性を有する不飽和単量体の重合体
を用いるため、この外用部材を身体皮膚面に適用１−た
ときに汗などの湿分の供給を受けて輪重合体の親水性部
分が膨潤し、この膨潤によって薬物の拡散がスムーズに
行なわれ薬物の供給が促進される。

本発明に使用される担持体としては、各種プラスチック
フィルム、不織布、織布、金属箔又は、これとプラスチ
ックフィルムとの積層フィルムなどが挙げられる。

本発明において使用されるポリマーのＴＩが２７３に以
上となりうる親水性を有する不飽和単量体としては、一
般に使用されているものから任意に選択することが出来
るが、とくに好適なものとしては、酢酸ビニル、アクリ
ル酸ジメチルアミノエチル、メタクリル酸２−メトキシ
エチル、メタクリル酸ジメチルアミノエチル、Ｎ−メチ
ロールアクリルアミＦ％Ｎ−Ｎ−ジメチルアクリルアミ
ドなど、またアクリル酸、メタクリル酸、イタコン酸な
ど（これらはいずれも単独重合体のＴｆが２７３に以上
である）、またアクリル酸２−ヒドロキシエチル、アク
リル酸２−メトキシエチル、アクリル酸２−メトキシプ
ロピルなど（これらはいずれも単独重合体のＴＩが２７
３により低い）を挙げることができる。これらはすべて
親水性を有するものであり、単独重合体のＴＩが２７３
に以上となりつる一種または必要に応じて二種以上を併
用するか、あるいは単独重合体のＴＶが２７３０により
低くなるものでは２７３に以上のものと併用系でその共
重合体のＴｆが２７３に以上となる割合で用いられる。

なお共重合体系においては不飽和単量体のうち少なくと
も一種を親水性を有するものを用いることが必要である
。ここで単独重合体ない」−共重合体のガラス転移温度
が２７３により低くなるものでは高い凝集力の外用部材
が得られない。

さらに、上記に例示した各単量体はいずれも親水性を有
するものであるが、親水性を有する上例の如き単量体と
親木性を有しない単量体との組合せも可能であり、要は
共重合体のＴＩが２７３°に以上となるものであればよ
い。親水性を有しない不飽和単量体の例としては、スチ
レンおよヒソのａｈ体、アクリロニトリル、メタクリロ
ニトリル、酢酸ビニル、アクリル酸アルキルエステル、
メタクリル酸アルキルエステルなどが挙げられる。

本発明において常温で粘着性を有するアクリル系重合体
としては、従来アクリル系粘着剤のベースポリマーとし
て公知であるものであれば任意に使用される。

一般にはアクリル酸と炭素数１２以下のアルコールとの
エステルを主単量体とし、これに改質用単量体を加えて
、前記不飽和単量体の単独重合体ないし共重合体の存在
下で後重合させ、目的とする付加重合体を得るものであ
る。上記の改質用単量体としては、例えば塩化ビニル、
酢酸ビニル、プロピオン−ビニル、マレイン酸のモノも
しくはジエステル、アクリル酸、メタクリル酸、クロト
ン酸、マレイン酸、イタコン酸、アクリル酸２−ヒドロ
キシエチル、アクリル酸２−ヒドロキシプロピル、メタ
クリルｅ２−ヒＦロキシエチル、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミ
ノエチルアクリレート、Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル
メタクリレート、Ｎ　−ｔｅｒｔ−ブチルアミノエチル
アクリレート、ビス（Ｎ−Ｎ−ジメチルアミノエチル）
マーピト。

アクリルアミド、メタクリルアミド、Ｎ−メ千ロールア
クリルアミド、グリシジルアクリレートなどが挙げられ
る。

本発明において上記の如きアクリル系単量体の付加重合
開始反応は、光や電子線などのエネルギーによって行な
わせることも出来るが、通常は一般のラジカル重合開始
剤を使用して行なえばより。

このような開始剤にはアゾ系化合物及び各種有機過酸化
物などが含まれる。

アゾ系化合物としてはアゾビスイソブチロニトリル、ア
ゾビスジメチルバレロニトリルなどがあり、有機過酸化
物としてはベンゾイルパーオキサイド、クメンハイＦロ
バーオキサイド、ジーｔｅｒｔ−プチルパーオキサイド
、ｔｅｒｔ−ブチルパーオキシベンゾエート、ラフロイ
ルバーオキサイド、ケトンパーオキサイド、ｔｅｒｔ−
ブチルパーオキシ２−エチルヘキサノエート、メチルエ
チルケトンパーオキサイド、シクロヘキサノンパーオキ
サイドなどがある。これらのアゾ系化合物や有機過酸化
物などの重合開始剤の使用量は、アクリル系単量体に対
して０　、（ｌ　１〜５重竜チ、好ましくは０．０５〜
３重量％程度とすればよい。

上記方法で得られる付加重合体組成物は、皮膚接着性に
すぐれ、且つ高い内部凝集力を有しており、さらに疎水
性と親水性の両面を合わせ持ってｈるため薬物の溶解能
にすぐれており、薬物を混入させて身体皮膚面に適用し
たとき薬物の拡散を促進し皮膚面への移行を充分に行な
わせるものである。

本発明で使用される薬物は、粘着性付加重合体組成物に
溶解して身体面に移行ないしは吸収させることが出来る
ものであり、たとえばコルチコステロイド類、麻酔剤、
抗ヒスタミン剤、抗菌性物質、抗真菌剤、鎮痛消炎剤、
角質軟化剤、ビタミン剤、けいれん止めなど、また全歩
性薬としての降圧剤、抗生物質、中枢神経作用剤、血管
拡張剤、鎮静剤、鎮けい剤、性ホルモン剤、抗糖尿剤な
どがある。これらの薬剤はその種類に応じて目的とする
治療ないし投与効果を得るための適量が選択される。

具体的な例を挙げると、コルチコステロイド類としては
、酢酸プレゾニゾロン、プレゾニゾロン、酢酸ヒドロコ
ルチド、ヒドロコルチド、デキサメタシン、フルオシノ
ロンアセトニド、ペタメサゾン、プロピオン酸ベクロメ
タゾン、フルドロキシコルチド、フルオシノニドなどが
挙げられる。麻酔剤としては、ペンシカイン、リドカイ
ン、アミノ安息香酸エチルなどが、抗ヒスタミン剤とし
ては、塩酸ジフェンヒドラミン、塩酸イソサイベンジル
、ジフェニルイミダゾールなどが、抗菌性物質としては
塩化ペンザルコニクム、ニトロフラゾンなどが、抗真菌
剤としてはナイスクチン、クンデシレン酸などが、鎮痛
消炎剤としてはインドメタシン、ジクロフエナツクーナ
トリクム、フルルビブロ７エン、サリチル酸メチル、サ
リチル酸グリコール、サリチル酸アミド、サリチル酸ナ
トリウムなどがそれぞれ挙げられる。

また角質軟化剤、ビタミンおよびは因れん止めとしてサ
リチル酸、ビタミンＡ１アトロピン、臭化水素酸スコポ
ラミン、スコポラミンなどを挙げることが出来る。さら
に全身佐薬としてのレセルピン、クロニジンなどの降圧
剤、−ｃ　！Ｊ　スａ　−ｒ　イシン、クロラムフェニ
コール、セファレキシン、テトラサイクリン、ネオマイ
シン硫酸塩、オキシテトラサイクリン、ペニシリンなど
の抗生物質、パルピッレート、ジアゼパム、ニトラゼバ
ム、フルニトラゼバム、クロルプロマジンなどの中枢神
経作用剤、ニトログリセリン、イソソルバイトシナイト
レート、ニフェジピンなどの血管拡張剤などが挙げられ
る。

次に、本発明において用いられる放出補助物質は、単純
には身体面に対する薬物の放出を促進するものと定義す
ることができるが、これには高分子物質層内での薬物の
溶解性や拡散性を良くする機能を有するもの、また角質
の保水能、角質軟化性、角質浸透性（ルーズ化）、浸透
助剤や吊孔関孔剤としての慟らき、皮膚の界面状態を変
える機能の如き経皮吸収性を良くする機能含有するもの
、さらに上記の両機能を併有Ｌ、あるいはこれらの機能
に加えて薬物の薬理効果をより高くする薬効促進の機ｆ
ｋ！、’＆も有１−でいるものなどが広く包含される。

これら放出を補助する物質の具体例と１２では、たとｔ
はジエチレングリコール、プロピレングリコール、ポリ
エチレングリコールの如きグリコール類（主に薬物溶解
性）、オリーブ油、スクアレン、ラノリンなどの油脂類
（主に薬物拡散性）、尿素、アラントインの細微尿素誘
導体（主に角質の保水能）、ジメチルデシルホスホキサ
イド、メチルオクチルスルホキサイド、ジメチルラクリ
ｌレアミド、ドデシルピロリドン、イソソルビトールジ
メチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ジメチル
ホルムアミドなどの極性溶剤（主に角質浸透性）、サリ
チル酸（主に角質軟化性）、アミ７ｅ（主に浸透助剤）
、ニコチン酸ベンジル（主に手孔開孔剤）、ラウリル硫
酸ソーダ（主に皮膚の界面状ねを変える機能）、サロフ
ール（経皮吸収性良好な薬物と併用）などが挙げられる
。その他ジイソゝフワクルアジペート、７タル酸エステ
ル、ジエチルセバケートの如き可塑剤、流動パラフィン
の如き炭化水素類、各種乳化剤、エトキシ化ステアリル
アルコール、グリセリンの高級エステルエーテル、ミリ
スチン酸イソプロピル、ラフリン酸エチルなどを挙げる
ことが出来る。

上記放出補助物質の含有量は一般に貼着層全体の３〜５
０重量％程度とすることができる。かかる多量に使用し
ても薬物含有貼着層の凝集力の顕著な低下はみられない
。しかしこの量があまりに多くなりすぎると、凝集力が
極端に低下してくるとともに薬理効果の向上もそれほど
認められず、また接着カケ損なうおそれがある。

本発明の外用部材は、上述したような付加重合体組成物
、薬物および必要に応じて放出補助物質を適宜σ）溶媒
に溶解混合Ｉ２、必要なら他の任意成分を配合してのち
、これを前記担持体の片面または両面に塗着させて、上
記担持体上に薬物含有貼着層？設けることνこより形成
されるものである。

この外用部材によれば、すでに述べた如く、貼付使用に
当たって糊伐りその他の白紙を一切きたすことなく、薬
理効果を顕著に発揮させることができる。

以下に本発明を実施例によりさらに具体的に説明するが
、本発明はこれらに限定されるものではなく、本発明の
技術思想を逸脱１−ない範囲で種々の変形が可能である
。方お実施例中、部とあるのは重匂部を意味し、また保
持力、有効血中濃度、薬剤溶解性および糊残りは次の方
法で測定ｌ−た。

〈保持力〉 各外用部材から１礪，巾で１０ｏｎ７７′）長さの試験
片を作製し、これをベークライト板に貼り付は長さ２漱
で貼り付け、剪断方向に３００Ｆ荷重をかけ、４０℃の
恒温器中で凝集破壊にて落下する時間を測定した。

く有効血中濃度〉 各外用部材から４ｆｌｌＸＸ４ｍの試験片を作製し、こ
れ全カニクイザル背部脱毛部位に貼り付け、２時間後、
腕より５肩ｌの血液を採取した。この血液を有機溶剤に
て振盪抽出１．、乾固後メタノールにて溶解し、ガスク
ロマトグラフィーで定量を行ない、同時に経口投与の場
合と比較Ｉ、た。

〈薬物溶解性〉 各実施例に示される外用部材を１ケ月常温常態にて保存
１〜た後、顕微鏡にて粘着剤表面を観察１．、薬物の結
晶の析出の有無分調べた。

く糊残り〉 各外用部材につき、使用時剥離シートを糊面よりはがす
際に剥離シートに粘着剤が残るか否かを判定した。また
上腕側部に貼り付けて２４時間経過してからはがす際に
皮膚面に糊残りが生じるか否かを判定Ｉ−た。

実施例１ ２−メトキシエチルアクリレート５０部、アクリル酸１
０部より成る単量体混合物をアゾビスイソブチロニトリ
ル０．２部の存在下、酢酸エチル中にて６０℃に昇温し
で重合させて共重合体を得た。

得られた共重合体１００部に対して、２−エチルへキシ
ルアクリレート２００部、アクリル酸１０部、ベンゾイ
ルパーオキサイド５部を添加し、７０℃に昇温しで後添
加付加重合を行ない、付加重合体組成物を得た。このよ
うＩｃｌ−て得られた付加重合体組成物１００部にオリ
ーブ油２０部、ジメチルスルホキシド２０部、臭化水素
酸スコポラミン３部を混合し、ポリエチレンフィルムの
表面に１００μｍ厚に塗布乾燥させ薬物含有の外用部材
を得た。

得られ友邦用部材の保持力は４２０分で、剥離シート上
及び貼付適用皮膚面上への糊残りの現象が見られなかっ
た。さらに有効血中濃度１で薬物量は達しており、薬物
溶解性も良好で結晶の析出も見られなかった。

実施例２ 酢酸ビニル１００部にアゾビスイソブチロニトリル０．
３部隙加し、トルエン中にて６０℃に昇温しで重合させ
て■単独重合体を得た。

得られた単独重合体１００部に対して、イソノニルアク
リレート１５０部、アクリル酸５部、アゾビスイソブチ
ロニトリル２部を添加し、６０℃に昇温しで後添加付加
重合を行ない、付加重合体組成物を得た。このようにし
て得られた付加重合体組成物１００部にポリエチレング
リコ−Ｉシー６０　（１（分子量約６００）３０部、フ
ルオレノニド０．５部を混合し、ポリエステルフィルム
の表面に５０μｍ　ｆ＄　ｖＣ塗布乾燥し、薬物含有の
外用部材を得た。

得られた外用部材の保持力は６９０分で、剥離シート上
及び貼付適用皮膚面上への糊残りの現象が見られなかっ
た。さらに有効血中濃度に達しており、充分を薬理効果
を示し、薬物溶解性も良好で結晶の析出も見られなかっ
た。

特許出願人 日東電気工業株式会社 代表者土方三部

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. 親水性を有する不飽和単量体を少なくとも一種含む不飽
   和単量体配合物を重合ないし共重合させてなるガラス転
   移温度が２７３に以上の重合体に常温で粘着性を有する
   アクリル系重合体が付加重合されている付加重合体組成
   物に、薬物とを含有させてなる貼着層と、担持体とを積
   層してなる外用部材。