JPS59128375A - イミダゾ−ル系化合物の製法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明はイミダゾール系化合物の製造方法に関し、さら
に詳しくは、弐ｍで表わされる、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メ
チル−Ｎ’−、（２−１：（４−メチル−５−イミダゾ
リル）−メチルチオ〕−エチル）グアニジン（シメチジ
ンＡ）の多形体結晶を得る新規な製造方法Ｖ＋−関する
。

上記式ＩＩＩで表わされる化合物は、ヒスタミンＨ２受
答体遮断効果を有する有用な医薬品（−役名：シメチジ
ンｃｉｕ＋ｅｔ、１ｄｉｎｅ　）であり、臨床には特に
抗潰瘍冶僚剤として用いられている。

従来より、弐ｍで表わされるシメチジンの製造方法とし
て、種々の方法（例えば％開明５５−２６５７号、同５
６−１２７３６１号また特許公゛報＋Ｉｆａ　５５−５
１１０２６など）が仰られている　しかし、これらの公
知方法は、反応経路が多く、反応条件が複雑であり、条
件設定［注意しなければならない。しかも、反応に際し
、高価な試薬ケ用いるなど経済的に不利であり、従って
工業−ヒ不適当である。

本発明者は、上記の欠点７解決すべく撞々の研究２重ね
た結果、以下に述べるような経済的に優れたまったく新
しい方法ケ見出し本発明方法ケ完成′ｆろに至った。し
かも、本発明方法で得られるシメチジンは、直接反応か
らシメチジンＡの多形体結晶が・得られ、化学上の進歩
がここに要約されているものである。シメチジンについ
ては、従来、各種の結晶形が知られてＲす、この中でシ
メチジンＡの多形体結晶が、最も実際の臨床に適してい
る結晶とされている。この結晶体７得るために、例えば
特開昭５３−４０７７１号や特開昭５６−１０４８６８
号などが報告されている。しかるに、本発明方法によれ
ば、これらの結晶形変換の必要がなく、直接最終目的の
シメチジンＡ多形体結晶が製造できる。

すなわち、本発明方法は、一般弐山 （式中、Ｘはハロゲンケ示ｆ）、 で表わされる４−ハロメチル−５−メチルイミダゾール
と、一般式（ｎｌ 示す） で表わされるＮ−シアノ−シーメチル−ｆ−（２−メル
カプトエチル）−グアニジンあるいはＮ−シアノ−Ｎ′
−メチル−ｙ−（（２−アシルチオ）エチル〕−グアニ
ジントヲ、インプロピルアルコール中で光照射すること
ヶ特徴とする、一般式（ｔｉｌｌ で表わされろＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ”−（２−
〔（４−メチル−５−イミダ・アリル）メルカプトエチ
ル）−グアニジン（シメチジンＡ　）　０）多形体結晶
の製造法に関するものである。

本反応は、単に上記の化合物ｌと■との各１モルをイソ
プロピルアルコール中で高圧水銀灯により光照射するだ
けで反応が進行し、定量的に目的物１１が得られる。イ
ンプロピルアルコールのかわりに普通の有機溶媒、すな
わち、ベンゼン、トルエン、テトラヒＰロフラン、塩化
メチレン、エタノ−ルなど７用いても勿論シメチジンが
得られるが、シメチジンＡの多形体結晶を得るためには
、前述のようにイソゾロビルアルコールの使用がよい。

また本反応は光照射するものであるから、繰り返し半永
久的にその装置Ｉｔ乞使用できる利点がある。

原料の化合物工は、いずれのノ・ロデン体も利用でき、
マタ化合物…についても、Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−
Ｎ”−（２−メルカプトエチル）−グアニシンのほか、
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチルーコ′−〔（２−アシルチオ
）エチル〕−グアニシンが利用でき、至極便利である。

光照射は一般に８０℃でおこない１時間〜４時間で完了
する。反応後、混合物からある程度のイソプロピルアル
コールを留去し、そのまま静置することで目的のシメチ
ジンＡの多形体結晶が定量的に得られる。

以下、実施例を示し、本発明乞さらに詳細に説明する。

実施例１ ４−クロルメチル− ４、３　５　ｇとＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−Ｎ’−　
＜　２　−メルカプトエチル）−グアニジン５．２　７
　９とンイソデロビルアルコール１０５＋１１１に溶解
し、窒素気流中、高圧水銀灯にて光照射しつつ、１２０
分８０°Ｃに加熱攪拌した。ついで反応混合′吻χ約６
　０　’０にて低減圧下に済媒を約〃はど留去し、その
まま靜ｒＭするとプリズム晶が析出した。これゲ濾過、
乾燥するとシメチジンＡの純多形体結晶（融点１４２−
１４３℃）　８．２　３　ｇが得られた。

赤外線吸収スペクトル（　ＫＢｒ　）：１　４　０　０
　ＣＴＬ−１と１３８５ｃＩｒＬ’（非常に強く広いピ
ーク）、１２０５ｃｍ−’　（強く鋭いピーク）、１１
５５ＣＩｎ”（中程度の強さの鋭いピーク）、１１８℃
３ｃｍ　　にはピークが認められなかった。

元素分析値：Ｃ工。）Ｔ，６Ｎ６Ｓとして、計ｓ１直（
％）　　二　Ｃ，４７．６０　　；　　］−Ｔ，６．３
９　　；　　Ｎ，３３．３０　　；Ｓ，１２．７１ 実験直（％ｌ　：　Ｃ．４７．６２　；　Ｈ．６．３１
　；　Ｎ．３３．２５　；８、１２．８０ 実施例２ ４−ブロムメチル−５−メチルイミダゾール５、８ｇと
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−ｆ−（２−メルカプトエチ
ル）−グアニシン５．３　、９　トＹイソプロピルアル
コール１１０ｍｌに溶解し、窒素気流中、高圧水銀灯に
て光照射しつつ、１２０分８ｏ”ＣＶｃ２１１］熱攪拌
した。ついで反応混合物？上記実施例１と同様に処理し
、得られたプリズム晶’Ｙ濾過、乾燥したらシメチジン
Ａの純多形体結晶（融点１４２−１４６℃）８．２２．
！ｉ”Ｙ得た。この結晶の赤外線吸収スペクトルには実
施例１で得られた結晶のそれと同一であり、混融しても
融点降下を示さなかった。

実施例６ ４−ヨーｒメチルー５ーメヂルイミダゾール７、５ｇと
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチルーヅー（２−メルカプトエチ
ル）−グアニジン５．６ｇと馨イソプロピルアルコール
１１０ｍｌに浴解し、窒素気流中高圧水銀灯にて光照射
しつつ、１２０分８０℃に加熱攪拌し１こ。ついで反応
液ぞ上記実施例１と同様に処理し、得られ１こプリズム
晶ｙｘ　濾過，乾燥した。シメチジンへの純多形体結晶
（融点１４２−１４３−Ｃ）８．２２．！ｉ’馨得友。

この結晶の赤外線吸収スペクトルは実施例１で得らｈ　
１．＝結晶のそれと同一であり、混融しても融点降下を
示さなかつ亀実施例４ ４−クロルメチル−５−メチルイミダゾール４、３ｇと
Ｎ−シアン−Ｎ′−メチル−Ｎ’−　［　２　−（アセ
チルチオ）エチルクーグアニシン６、７　ｇト’＆イソ
ゾロビルアルコール１２０ｍｇに浴解し、窒素気流中、
高圧水銀灯にて光照射しつつ、１２０分ｓｏ”ｃに加熱
攪拌した。ついで、反応液ン実施例１と同様に処理し、
得ら牙１にプリズム晶を濾過。

乾燥した。シメチジンＡの純多形体結晶（融点１４２−
１４３°０　）　８．２　３　ｇを得た。この結晶の赤
外線吸収スペクトルは、実施例１で得た結晶のそれと同
一であり、また混融するも融点降下ケ示さなかつ１こ。

実施例５ ４−ブロムメチル−５−メチルイミダゾール５、８Ｉと
Ｎ−シアノ−Ｎ′−メチル−・Ｎ”−Ｃ２−（プロピル
チオ）エチルクーグアニシン７、５ｇと乞イソプロピル
アルコール１２０ｍｌに溶解し、窒素気流中、尚圧水鉄
釘にて光照射しつつ、１２０分８０°Ｃに加熱．攪拌し
た。ついで反応液ケ実施例１と同様に処理し、得られＴ
こプリズム晶’ｒ濾過。

乾燥し友。シメチジンＡ　Ｉ）純多形体結晶（ｌｌ！Ｉ
！点１４２−１４３°Ｑ　）　８．、２　１　、９乞得
た。この結晶の赤外線吸収スペクトルは実施例１で得た
結晶のそれと同一であり、混融するも融点降下を示さな
かつ１こ。

実施例６ ４−クロルメチル−５−メチルイミダ１戸−ル４、６Ｉ
とＮ−シアノ−■ーメチルーｄ’−Ｃ２−（ペン・戸イ
ルチオ）エチルクーグアニジン８．７９と欠イソプロピ
ルアルコール１２０ｍｌに溶解し、窒素気流中、高圧水
銀灯にて光照射しつつ、１２０分８０℃に加熱攪拌し１
こ。ついで、反応液を実施例１と同様に処理し、得られ
たプリズム晶ケ濾過。

乾燥した。シメチジンＡの純多形体結晶（融点１４２−
１４３°Ｃ）　８．２．９ケ４だ。この結晶の赤外ν線
吸収スペクトルは実施例１で得られた結晶のそｈと同一
であり、混融するも融点降下ケ示さなかった。

代理人　浅　村　　　皓 外４名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 一般式（１） 、（式中、Ｘはハロゲンを示す） で表わされる４−ハロメチル−５−メチルイミダゾール
   と、一般式（！１１ （式中、ＲばＨ１アシル、−ＣＯＣ２Ｈ，、−Ｃｏ−ぐ
   甲つＺ示す） で表わされろＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−ｆ−（２−メ
   ルカゾトエチル）−グアニシンあるいはＮ−シアノ−Ｎ
   ′−メチル−Ｎ’−［（２−アシルチオ）ｘ　５−　／
   ｌ／　：］　−ｆアニジンとを、イソゾロビルアルコー
   ル中で光照射することン特徴とする、一般式（Ｉｌｌ） で表わされるＮ−シアノ−Ｎ′−メチル−ｆ　−（２−
   ［（４−メチル−５−イミダゾリル）メチルチオシーエ
   チル）グアニシン（シメチジンＡ）の多形体結晶の製造
   法。