JPS59116252A - Phenetylamine derivative and manufacture - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。(57) [Summary] This bulletin contains application data before electronic filing, so abstract data is not recorded.

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経系抗うつ剤である一群の置換フェネ
チルアミン誘導体を提供するものである。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention provides a group of substituted phenethylamine derivatives that are central nervous system antidepressants.

本発明の１１合物は、つぎの構造式： （式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
する） で示される基、または式： で示されるンクロアルケニル基；Ｒ１は水素または炭素
数１〜６のアルキルＨＲ２は炭素数１〜６（７）７／Ｌ
／＋／Ｌ／　；　Ｒ４は水素、炭素数１〜６のアルキル
、ホルミルまたは炭素数２〜７のアルカノイル；Ｒ５お
よびＲ６は、各々独立して水素、ヒドロキシ、炭素数１
〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキンＪｉ数２〜
７のアルカノイルオキシンア／、ニトロ、炭素数１〜６
のアルキルメルカプト、アミノ、炭素数１〜６のアルキ
ルアミノ、各７　／ｌ／　キル基か炭素数１〜６である
ジアルキルアミ／、炭素数２〜７のアルカンアミド、ハ
ロゲンまたはトリフルオロメチルあるいは、Ｒ５および
Ｒ６が一緒になってメチレンジオキシ＋　Ｒ　７は水素
または炭素数１〜６のアルキル蟇ｎは０〜４の整数；を
意味する〕 で示される化合物、またはその医薬上許容される塩であ
る。Compound 11 of the present invention is a group represented by the following structural formula: (In the formula, the dotted line means that it may be unsaturated if desired) or a cycloalkenyl group represented by the formula; R1 is hydrogen or Alkyl having 1 to 6 carbon atoms HR2 is 1 to 6 carbon atoms (7) 7/L
/+/L/; R4 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, formyl, or alkanoyl having 2 to 7 carbon atoms; R5 and R6 are each independently hydrogen, hydroxy, or
~6 alkyl, alkokene having 1 to 6 carbon atoms Ji number 2~
7 alkanoyloxine a/, nitro, carbon number 1-6
Alkylmercapto, amino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, dialkylamide having 1 to 6 carbon atoms, halogen or trifluoromethyl, or R5 and R6 taken together mean methylenedioxy + R7 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; n is an integer of 0 to 4; or a pharmaceutically acceptable salt thereof It is.

より好ましい該化合物は、式： 〔式中、Ａは前記に同じ；Ｒ□は水素またはＷ素数１〜
３のアルキル；Ｒ２は炭素数１〜３のアルキル；に５は
水素、ヒドロキシ、炭素数１〜３のアルコキシ、塩素、
臭素、トリフルオロメチルまたは炭素数１〜３のアルキ
ル；Ｒ６は炭素数１〜３のアルキル、炭素数１〜３のア
ルコキン、塩素、臭素、トリフルオロメチルまたは炭素
数２〜３のアルカノイルオキシ；Ｉ（７は水素または炭
素数１〜３のアルキルを意味する］ で示される化合物またはその医薬上許容される塩である
。More preferably, the compound has the formula: [wherein A is the same as above; R□ is hydrogen or W prime number 1 to
3 alkyl; R2 is alkyl having 1 to 3 carbon atoms; 5 is hydrogen, hydroxy, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, chlorine,
Bromine, trifluoromethyl or alkyl having 1 to 3 carbon atoms; R6 is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, chlorine, bromine, trifluoromethyl or alkanoyloxy having 2 to 3 carbon atoms; I (7 means hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms) or a pharmaceutically acceptable salt thereof.

最も好゛ましい該化合物は、ｋ　およびＲ６がメタ位ま
たはパラ１立にあり、かつ、ｎか２のものである。The most preferred compounds are those in which k and R6 are in the meta or para position and n or 2.

Ｒ４がホルミルまたは炭素数２〜７のアルカノイルであ
る本発明の化合物は、本明細書で用いられ開示される試
験方法における、対応する遊離ヒドロキシ誘導体はど効
力は強くない。しがしながら、長期治療において、該ア
シルオキシ誘４体は、ｉｎ　ｖｉｖｏて胃の酸加水分解
により、あるいは酵素活性的に、該アンル基が除去され
るようなプロドラッグとして作用する。Compounds of the invention in which R4 is formyl or C2-C7 alkanoyl are not as potent as the corresponding free hydroxy derivatives in the test methods used and disclosed herein. However, in long-term treatment, the acyloxy derivative acts as a prodrug such that the anlu group is removed in vivo by gastric acid hydrolysis or enzymatically.

本発明の塩基性化合物の医薬上許容される酸付加臨は、
該遊離塩堰を等量の非毒性塩を形成するいかなる酸と反
応させることによっても都合よく形成される。実例とし
て挙げられる酸は、有機または無機のいずれでもよく、
塩酸、臭化水素酸、フマル酸、マレイン酸、コハク酸、
硫酸、リン酸、酒石酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸およ
び類似の酸が包含される。医薬上許容される塩の遊１離
塩堰は、本発明ｍうっ剤の経口または弁径「１投与に用
いうるが非経口没年には、水溶性塩を使用するのが好ま
しい。ハロゲン置換基を表イっすＲ５またはＩ（６には
塩素、臭素、ヨウ素またはフルオロ置換基が包含される
。The pharmaceutically acceptable acid addition of the basic compound of the present invention is:
It is also conveniently formed by reacting the free salt weir with an equivalent amount of any acid that forms a non-toxic salt. Illustrative acids may be organic or inorganic;
Hydrochloric acid, hydrobromic acid, fumaric acid, maleic acid, succinic acid,
Included are sulfuric, phosphoric, tartaric, acetic, citric, oxalic and similar acids. Free salt weirs of pharmaceutically acceptable salts can be used for oral or oral administration of the opiates of the present invention, but for parenteral administration, it is preferable to use water-soluble salts.Halogen substitution Representing the group R5 or I (6 includes chlorine, bromine, iodine or fluoro substituents).

本発明の化合物は、ンクロアルカノンまたはシクロアル
ケノンを、適当な置換（オルトまたはパラ）フェニルア
セトニトリルのアニオントソーベトレら（５ａｕｖｅＬ
ｒｅ　　ｅｔ　ａｌ、、　−１’ｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ
。The compounds of the present invention can be prepared by combining a cycloalkanone or a cycloalkenone with an anion of a suitably substituted (ortho or para)phenylacetonitrile (5auveL
re et al,, -1'etrahedron
.

Ｖｏｌ　３４．２１３５（１９７８））の方法に従って
反応させ、ついで該二）　ＩＪルを還元（接触水素添加
、ボラン還元剤、　ＬｉＡβ１１４など）して第一級ア
ミンとし、該アミンをアルキル化することにより製造さ
れる。脂暉式不飽和の存在下では、水素化アルミニウム
リチウムが好ましい還元剤である。ついで起こるα−肪
環式ヒドロキシ基およびフェノール性ヒドロキシ基のア
シル化は、フッ化ホルミルのようなホルミル試薬もしく
はアルカン酸／’％ロゲン化物または無水物を用いて都
合よく行なうことがてきる。対称Ｎ−メチル化は、テイ
ルフオードら（Ｔｉｌ［ｏｒｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、
Ａ、Ｃ，Ｓ、Ｖｏｌ　７５．２４３１（１９５４））に
よって提案されたような大過剰層の水を用いたエツシエ
バイラーークラークの変法によって行なってもよい。別
法として、ソアノボロ水素化ナトリウムおよびホルムア
ルデヒドを用いたボルヒら（Ｂｏｒｃｈ　ａｎｄ　Ｈａ
ｓｓｉｄ、　Ｊ　、Ｏｒｇ。Vol 34.2135 (1978)), then reduce IJ (catalytic hydrogenation, borane reducing agent, LiAβ114, etc.) to a primary amine, and alkylate the amine. Manufactured. In the presence of fatty unsaturation, lithium aluminum hydride is the preferred reducing agent. The subsequent acylation of alpha-alicyclic and phenolic hydroxy groups may be conveniently carried out using formyl reagents such as formyl fluoride or alkanoic acids/'% halides or anhydrides. Symmetric N-methylation was performed by Teilford et al.
It may also be carried out by a modified Essier-Weiler-Clarke method using a large excess of water as proposed by A. C. S. Vol. 75.2431 (1954). Alternatively, using sodium soanoborohydride and formaldehyde, Borch et al.
ssid, J., Org.

Ｃｈｅｍ、、ＶｏＪ３７．１６５３（１９７２））の方
法を用いてもよい。非対称Ｎ−アルキル化またはモノア
ルキル化は、アール、エイ、ダブリユウ、ジョンストン
ら（Ｒ，Ａ、Ｗ、　Ｊｏｂｎｓｔｏｎｅ　ｅｔ　ａｌ、
　、　Ｊ、Ｃｈｅｍ。Chem, VoJ37.1653 (1972)) may be used. Asymmetric N-alkylation or monoalkylation is described by R, A, W, Jobnstone et al.
, J. Chem.

Ｓｏｃ、、（ｃｌ　　２２２３（１９６９））によって
示された該Ｎ　＋　（、＋）フルオロ酢酸塩の段階的ア
ルキル化によって行なってもよい。Ｒ４がアルキルであ
る場合、Ｒ４は公知のＯ−アルキル化によって該ニトリ
ルが還元される前に導入される。It may be carried out by the stepwise alkylation of the N + (,+)fluoroacetate as shown by Soc, , (cl 2223 (1969)). When R4 is alkyl, it is introduced before the nitrile is reduced by conventional O-alkylation.

本発明の抗うっ剤の製法中に生成される中間体重）　Ｉ
Ｊルも本発明の範囲に包含される。それらは〔式中、点
線は所望により不飽和を有することがありうることを意
味し；Ｒ４は水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ５
およびＲ６は、各々、独立して、水素、ヒドロキシ、炭
素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキン、炭
素数７〜９（７）　７５　／Ｌ／　コ＋ン、炭素数２〜
７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６のアルキルメル
カプト、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群
より選ばれるオルトまたはパラ置換基；Ｒ７は水素また
は炭素数１〜６のアルキル；およびｎは０〜４の整数を
意味する〕 で示される。Intermediate body weight produced during the production process of the antidepressants of the present invention) I
Also included within the scope of the present invention. They are [wherein the dotted line means that it may optionally have unsaturation; R4 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; R5
and R6 are each independently hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alcoquine having 1 to 6 carbon atoms, 7 to 9 carbon atoms (7) 75 /L/co+ton, and 2 to 6 carbon atoms.
ortho or para substituent selected from the group consisting of alkanoyloxy of 7, alkylmercapto of 1 to 6 carbon atoms, halogen or trifluoromethyl; R7 is hydrogen or alkyl of 1 to 6 carbon atoms; and n is 0 to 4 ] means an integer.

前記二）　ＩＪルの還元によって製造される中間体であ
る第一級アミンも本発明の範囲に包含される。2) Primary amines which are intermediates produced by reduction of IJ are also included within the scope of the present invention.

該アミンは、つぎの横置式： 〔式中、点線は所望により不飽和を有することがありう
ることを意味し；Ｒ４は水素または炭素数１〜６のアル
キル；Ｒ５およびＲ６は、各々、独立して、水素、ヒド
ロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
コキシ、炭素数７〜９ノアラルコキシ、炭素数２〜７の
アルカノイルオキシ、炭１１〜６のアルキルメルカプト
、ハロゲンまたはトリフルオロメチルからなる群より選
ばれたオルトまたはパラ置換基；Ｒ７は水素または炭素
数１〜６のアルキル；およびｎは０〜４の整数を意味す
る〕 で示される。The amine has the following horizontal formula: [wherein the dotted line means that it may optionally have unsaturation; R4 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; R5 and R6 are each independently hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, noalkoxy having 7 to 9 carbon atoms, alkanoyloxy having 2 to 7 carbon atoms, alkyl mercapto having 11 to 6 carbon atoms, halogen or tricarbon. ortho or para substituent selected from the group consisting of fluoromethyl; R7 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; and n is an integer of 0 to 4.

対称Ｎ、Ｎ−ジメチル化は、該第−級アミンを大過剰に
の水中でホルムアルデヒド、ギ酸と反応させることによ
って容易に行なうことかできる。中１１１体、３−アザ
−１−オキサスピロ［５，５）ウンデカンは本発明のさ
らにもう１つの中間体であり、反応中に生成され、単離
が可能である。Symmetrical N,N-dimethylation can be easily carried out by reacting the primary amine with formaldehyde and formic acid in a large excess of water. The intermediate 111-isomer, 3-aza-1-oxaspiro[5,5)undecane, is yet another intermediate of the present invention, which is produced during the reaction and can be isolated.

該中間体は、つぎの構造式： （ 〔式中、点線は所望により不飽和を有することがありう
ることを意味し；に１はメチル；Ｒ５およヒＩ（６は、
各々、独立して、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のア
ルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、炭素数７〜９のア
ラルコキシ、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素
数１〜６のアルキルメルカプト ルよりなる群から選ばれたオルトまたはバラ置換基；１
（７は水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎは０〜４
の整数を意味する〕 で示される。The intermediate has the following structural formula:
Each independently represents hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, aralkoxy having 7 to 9 carbon atoms, alkanoyloxy having 2 to 7 carbon atoms, alkyl having 1 to 6 carbon atoms an ortho or parasubstituent selected from the group consisting of mercaptols; 1
(7 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; n is 0 to 4
] means an integer of

かかるオキサスピロ［５．５３ウンデ力ン中間体は、対
応する本発明の開環第三級アミノ最終化合物に頬面する
活性を有する。例えば、実施例３で生成されるオキサジ
ンの特性を対応する実施例３のジメチルアミノ最終化合
物と後に比較する。Such oxaspiro[5.53 undeforcen intermediates have activity similar to the corresponding ring-opened tertiary amino final compounds of the present invention. For example, the properties of the oxazine produced in Example 3 are later compared with the corresponding dimethylamino final compound of Example 3.

該最終化合物は、ギ酸水溶液の存在下長時間の還流によ
って対応するオキサジンより製造される。The final compound is prepared from the corresponding oxazine by prolonged reflux in the presence of aqueous formic acid.

本発明化合物のその能の好ましい製法としては、シクロ
アルカノンまたはシクロアルケノンを適宜に置換された
フェニルアセトアミドのアニオンとソーヘトレら（　Ｓ
ａｕｖｅｔｒｅ　　ｅｔ　ａｌ，　ｉｂｉｄ．、　）の
方法に従って反応させ、その後、前記のような脂環ジア
ン置換基も類似の方法で、シアン化第−銅を用いてジア
ゾニウム塩を経由して導入される。A preferred method for preparing the compound of the present invention for this activity is to use a cycloalkanone or cycloalkenone with an appropriately substituted phenylacetamide anion and Sohetle et al. (S
auvetre et al, ibid. , ), after which the alicyclic diane substituent as described above is introduced in a similar manner via a diazonium salt using cupric cyanide.

該中間体アミドも、本発明の範囲に入るものであり、つ
ぎの構造式： ％式％ 〔式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
する、ｋｏは水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｉ（
２は炭素数１〜６のアルキル；Ｒ４は水素または炭素数
１〜６のアルキル逼Ｒ５およびＲ６は各々、独立して水
素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜
６のアルコキシ、炭素数７〜９のアラルコキシ、炭素数
２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６のアルキル
メルカプト、Ｎ−保護アミノ、ハロゲンまたはトリフル
オロメチルあるいは一緒になってメチレンジオキシ＋Ｒ
７は水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎは０〜４の
整数を意味する〕 て示される。Ｒ４がアルキルであるとき、Ｒ４は覆尤の
前に導入される。Ｉ（および／またはＲ６で表わされる
アミノ置換基における反応を防ぐのに用いられる保護基
は、１．２−［：ビスージメチル塩化ンリル〕エタンの
ごとき第一級アミン置換基の反応を完全に防ぐことので
きるものであれはいずれの保護基であってもよい。The intermediate amide also falls within the scope of the present invention and has the following structural formula: % formula % [wherein the dotted line means that it can be unsaturated if desired, ko is hydrogen or a carbon number of 1 to 1] 6 alkyl; I(
2 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms; R4 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; R5 and R6 are each independently hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, or alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
6 alkoxy, C7-9 aralkoxy, C2-7 alkanoyloxy, C1-6 alkylmercapto, N-protected amino, halogen or trifluoromethyl, or together methylenedioxy+R
7 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; n is an integer of 0 to 4. When R4 is alkyl, R4 is introduced before masking. The protecting groups used to prevent reaction at the amino substituents represented by I (and/or R6) completely prevent the reaction of primary amine substituents such as 1,2-[:bis-dimethylchloridelyl]ethane. Any protective group that can be used may be used.

本発明の抗うつ剤化合物を合成するための簡の間接的経
路としては、シクロアルカノンまたはンクロアルケルを
適宜に置換されたフェニル酢酸、塩、エステル、アルデ
ヒドまたはアルコールのアニオンと反応させる方法が挙
げられる。A simple indirect route for synthesizing the antidepressant compounds of the invention includes reacting a cycloalkanone or cycloalkel with an appropriately substituted phenylacetic acid, salt, ester, aldehyde, or alcohol anion. .

６ 〔式中、１３はカルボキシル基、その塩またはエステル
、または−ＣＩ−１０、Ｃｔ１２０Ｈぎ能基を意味する
〕 該カルボン酸群は、酸ハロゲン化物、活性エステルまた
は無水物に変換し、所望のアミンと直接に反応させ、得
られたアミドを還元して本発明の最終生成物を得ること
ができる。また、該カルボン酸ｔｎ　ｆ水素化アルミニ
ウムジイソブチルまたは水素化アルミニウムリチウムを
用いて還元し、対応するアルデヒドを得ることもできる
。エステルは、水素化アルミニウムジイソブチルを用い
てアルデヒドに、あるいは水素化アルミニウムリチウム
を用いてアルコールに容易に変換される。アルデヒドは
、ヒドロキシルアミンと縮合してオキシム、−ＣＩＩ＝
ＮＯＨを；アンモニアまたは第一級アミンと縮合してイ
ミン、−ＣＩ−１＝　Ｎ　Ｒｙ２　、まり、第０１−（ 一級または第二級アミンと縮合して−ＣＩＩ−ＮＲＩＲ
２を提供することができる。アルコール−ＣＨ２０Ｈハ
、有機スルホン酸塩（メシルエステル）またはハロゲン
化物を製造し、ついで無機亜硝酸塩で置換することによ
りニトロ誘導体に変換することができる。かかる中間体
を還元して本発明の第一級アミン中間体、あるいは第二
級または第三級アミン最終生成物を得る。該アルコール
は、メンレートまたはトシレートに変換され、ＫＣＮと
反応してニトリルを生じ、アミドに変換されて臭素また
は塩素およびアルカリ金属水酸化物によってホフマン転
位を受ける。6 [In the formula, 13 means a carboxyl group, a salt or ester thereof, or a -CI-10, Ct120H functional group] The carboxylic acid group is converted into an acid halide, an active ester, or an anhydride to form the desired compound. The final product of the invention can be obtained by direct reaction with an amine and reduction of the resulting amide. The corresponding aldehyde can also be obtained by reducing the carboxylic acid tnf with diisobutyl aluminum hydride or lithium aluminum hydride. Esters are easily converted to aldehydes using diisobutyl aluminum hydride or alcohols using lithium aluminum hydride. Aldehydes can be condensed with hydroxylamine to produce oximes, -CII=
NOH; condensed with ammonia or a primary amine to form an imine, -CI-1=NRy2, 01-( condensed with a primary or secondary amine to form -CII-NRIR
2 can be provided. Alcohol-CH20H can be converted to a nitro derivative by preparing an organic sulfonate (mesyl ester) or halide and then replacing it with an inorganic nitrite. Such intermediates are reduced to provide primary amine intermediates or secondary or tertiary amine final products of the invention. The alcohols are converted to menlates or tosylates, reacted with KCN to yield nitriles, and converted to amides undergoing Hofmann rearrangement with bromine or chlorine and alkali metal hydroxides.

所’Ａの生成物への曲の経路としては、アンモニアまた
はＨＮＲＩＲ２を式： 〔式中、Ｚはハロゲンまたは有機スルホニルオキシ（メ
シル、トシル等）基のような離脱基を意味する３にで示
される化合物と公知の条件下で反応させるものが挙げら
れる。所望により、該ｒミノ反応体をトリフルオロアセ
チルのような比較的不安定なアンル基で最初にブロック
し、ついて、Ｋｏｌｌおよびジメチルスルホキッドのよ
うな極性の強い溶媒を用いてアルキル化反応体との反応
を行なって第三級アミドを得、これからアンル基を容易
に除去して、Ｉ（２の挿入による弁封ｆｌ’Ｆ　Ｎ−ア
ルキル化が行なわれる化合物を得ることかできる。A convenient route to the product of 'A' is to convert ammonia or HNRIR2 to the formula: Examples include those in which the compound is reacted with the compound under known conditions. Optionally, the r-mino reactant is first blocked with a relatively unstable anlu group such as trifluoroacetyl and then treated with the alkylating reactant using a highly polar solvent such as Koll and dimethyl sulfokide. reaction to obtain a tertiary amide, from which the anlu group can be easily removed to obtain a compound in which valve-clamping fl'F N-alkylation by insertion of I(2) takes place.

Ｎ−アルキル化よりむしろ、アシル化するか、あるいは
第二級アミンをアルデヒドと反応させ、ついで該アミド
またはシッフ塩基を還元するのつＳよい。同様に、該ア
ミンをアルキルクロロホルメートと反応させ、還元して
Ｎ−メチル化アミンを得る。水素化アルミニウムリチウ
ムがかかる工程では好ましい還元剤である。Rather than N-alkylation, it is better to acylate or react a secondary amine with an aldehyde and then reduce the amide or Schiff base. Similarly, the amine is reacted with an alkyl chloroformate and reduced to give the N-methylated amine. Lithium aluminum hydride is the preferred reducing agent in such processes.

アルデヒド： Ｔ−１０ をアンモニア、第一級アミンまたは第二級アミンで還元
的にアミノ化（ロイカルト反応）することによっても所
望の最終生成物が得られる。Reductive amination (Leucart reaction) of aldehydes: T-10 with ammonia, primary amines or secondary amines also yields the desired end products.

前記の方法による本発明の最終化合物の合成経路におい
て、−０Ｒ４，Ｒ”またはに６によって表わされるヒド
ロキシ基はいずれも遊離形態であってもよく、また脱離
しうる保護基によって保護されたヒドロキシの形態であ
ってもよい。これは、もちろん該ヒドロキシ基が、反応
に開学すると考えられる場合を除く。ヒドロキシ基が保
護されていないと好ましくない反応を受ける場合は、保
護形態が推奨される。ヒドロキシの保護基の例としては
、ジエイ、エフ、ダブリユウ、マツコミエ（Ｊ　、　Ｆ
　、Ｗ、　Ｍｃ　Ｏｎ　ｉ　ｅ　）著、［ＰｒｏＬｅｃ
Ｌｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎＯｒｇａｎｉｃ　　Ｃｈ
ｅｍｉｓｔｒｙ　Ｊ　、第３章および第４章、９５〜１
８２頁（ＰＪｅｎｕｍ　Ｐｒｅｓｓ発行、１９７３年）
、およびティ・ダブリュー・グリーン（’Ｉ’　、　Ｗ
、Ｇｒｅｅｎｅ）著、ｒＰｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　　Ｇｒ
ｏｕｐｓ　　ｉｎ　　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙＪ第２章オヨび第３章第２章オニ１３頁（Ｊｏｈｎ
　Ｗｉｌｅｙａｎｄ　　５ｏｎｓ発行、１９８１年）ニ
記載ノモノカ挙げられる。該保護基は、合成の適当な後
期に除去することができる。同様に、最終化合物の合成
経路において、好ましい場合には、アミンまたはアルキ
ルアミノ基は、いずれも保護形態であってよい。アミノ
基の保護基は、マツコミエの文献の第２章（４３〜９４
頁）およびグリーンの文献の第７章（２１８〜２８６頁
）に記載されている。In the synthetic route of the final compound of the invention according to the method described above, any hydroxy group represented by -0R4,R" or Unless, of course, the hydroxy group is considered open to reaction, the protected form is recommended if the hydroxy group would undergo undesirable reactions if unprotected. Examples of hydroxy protecting groups include J.
, W. McOnie), [ProLec
Live Groups inOrganic Ch
emistry J, Chapters 3 and 4, 95-1.
82 pages (Published by PJenum Press, 1973)
, and T W Green ('I', W
, Greene), rProtective Gr.
oops in Organic Chemist
ryJ Chapter 2 Oyobi Chapter 3 Chapter 2 Oni Page 13 (John
Wileyand 5ons, 1981). The protecting group can be removed at an appropriate later stage in the synthesis. Similarly, in the synthetic route to the final compound, if preferred, either the amine or the alkylamino group may be in protected form. Protecting groups for amino groups are described in Chapter 2 of Matsukomie's literature (43-94).
(pp.) and in chapter 7 (pp. 218-286) of Green's literature.

最終化合物は、脂環式環の飽和および不飽和状態により
各々、１つまたは２つの不整中心を何する。各立体異性
体形は、標準的方法によって得られ、あるいは分離する
ことができる。例えば、アミンまたはカルボン酸の場合
における混合物の分割は、適当な光学活性化合物と中和
させて塩を形成させ、分離することによって行なうこと
ができる。実施例３３で実施例３の生成分、化合物Ａの
典型的な分割を説明する。The final compound contains one or two asymmetric centers, depending on the saturation and unsaturation of the alicyclic ring, respectively. Each stereoisomeric form can be obtained or separated by standard methods. For example, resolution of the mixture in the case of amines or carboxylic acids can be carried out by neutralization with a suitable optically active compound to form a salt and separation. Example 33 describes a typical resolution of the product of Example 3, Compound A.

本発明の最終化合物の抗うつ活性は、（月しイズ７７ら
（Ｒａｉｓｍａｎ　　ｅｔ　ａｌ、、　　Ｅｕｒ、　Ｊ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ。The antidepressant activity of the final compounds of the invention was determined by Raisman et al., Eur, J.
, Pharmacol.

ＶｏＪ　６１．３７３〜３８０（１９８０））の方法と
類似の方法によって試験すると、脳組織における３Ｈ−
イミブラミン結合を阻害する。（２）ウッドら（Ｗｏｏ
ｄ　ｅｔ　ａｌ、、　Ｊ、　Ｎｅｕｒｏｃｈｅｍ、　Ｖ
ｏ１３７　、７　ｇ　５〜７９７、（１９８１））の試
験方法によれば、ノルエピネフリン（３Ｈ、Ｎ　Ｅ　）
およびセロトニン（１４Ｇ　−５−ｌＩＴ　）のンナブ
ス間の取り込みを阻害し、Ｔ７．キュー　（Ａｓｋｅ・
ｗ、　Ｌｉｆｅ　Ｓｃｉ、Ｖｏｌ　、７２５〜７３０（
１９６３））の方法に従って試験すると、レセルピン誘
発性低体温症に拮抗することによって立証される。VoJ 61.373-380 (1980)), 3H-
Inhibits imibramine binding. (2) Wood et al.
d et al., J., Neurochem., V.
o137, 7g 5-797, (1981)), norepinephrine (3H, NE)
and T7. Queue (Aske・
w, Life Sci, Vol. 725-730 (
When tested according to the method of 1963), it is demonstrated by antagonizing reserpine-induced hypothermia.

かかる試験結果は、本発明の最終化合物の抗うつ活性が
最も広範に容認されている抗うつ活性理論に一致し、か
つ、既知の三環性抗うっ薬と活性に関係を有することを
肯定している。少なくとも２例、すなわち、実施例３の
ジメチルアミノ生成物、および実施例１１における４−
クロロ生成物ては、ムスカリン様受容体リガンド（配位
子）、３ＩＩ−キヌクリニジルベンジレー）（ＱＮＢ）
の結合１！ｌ−１害によって、モルモット回腸のカルバ
コール刺激性収縮の阻害においてもたらされる抗コリン
作＠即持性として観察される典型的な抗うつ薬の望才し
くない特性は見当らない。また　ｌ１ｔ−ヒスタミン受
容体リガンド、　［１−ピリラミンの抑制によって、か
つ、モルモット回腸のヒスタミン刺激性収縮の抑制にお
いてもたらされる抗ヒスタミン様特性として観察される
典型的抗うつ薬の特性も見当らない。These test results confirm that the antidepressant activity of the final compounds of the present invention is consistent with the most widely accepted theory of antidepressant activity and is related in activity to known tricyclic antidepressants. ing. In at least two cases, the dimethylamino product of Example 3 and the 4-
The chloroproducts include the muscarinic receptor ligand, 3II-quinuclinidylbenzile) (QNB).
The combination 1! The undesirable properties of typical antidepressants observed as immediate anticholinergic effects in the inhibition of carbachol-stimulated contractions of the guinea pig ileum are absent from the 1-1 effect. Also missing are the typical antidepressant properties observed as antihistamine-like properties brought about by inhibition of the 1t-histamine receptor ligand, [1-pyrilamine, and in the inhibition of histamine-stimulated contractions in the guinea pig ileum.

本発明の最終化合物の代表的ｔＳ活性の例示として、実
施例３のジメチルアミノ体（化合物へ）、そのオキサジ
ン体（化合物Ｂ）、実施例１１の４−クロロ体（化合物
Ｃ）、実施例１５の４−プロ上体（化合物１）〕、実施
例１７の３−クロロ体（化合物１ｉ　）、実施例１６の
３−フロ七体（化合物Ｆ）および実施例１９の３．４−
ジクロロ体（化合物Ｇ）の試験テークを以下に示す。As illustrations of representative tS activities of the final compounds of the present invention, the dimethylamino form of Example 3 (compound), its oxazine form (compound B), the 4-chloro form of Example 11 (compound C), and Example 15 4-pro-superisomer of Example 17 (Compound 1i)], 3-chloro-isomer of Example 17 (Compound 1i), 3-furo-7-isomer of Example 16 (Compound F), and 3.4-isomer of Example 19
The test take for the dichloro compound (compound G) is shown below.

３１−１−イミブラミン結合の抑制：　化合物Ａ　（Ｉ
ＩＣ（１塩）は、３１１−イミブラミンに対する阻害定
数（Ｋ　ｉ　）９　Ｑ　ｎＭを示し、イミブラミン受容
体部位においてかなり強力なリガンドを形成する。化合
物ＩＪＩ、３５０　ｎＭ　ノに、ｉ　ｆ；、、有し、幾
分、効力は弱くなる。化合物Ｃは、３ｔｌ−イミフ′ラ
ミンに対するＫｉｌＱＱｎＭを示し、化合物へと実質的
に効力が等しい。イミプラミン（Ｋｉ＝１，７　ｎＭ　
）はどの効力はないか、これらの値は、テスメチルイミ
ブラミ７（１）ｈ４１　）　（Ｋｉ＝　１３ＱｎＭ）お
よびその化の三環性抗うつ楽の値域内に入る。典型的な
抗うつ薬（非三環性）を試験すると、本検定しこよれは
５０００ｎＭ以上のＫｉ値を示す。化合物り、Ｅ。Inhibition of 31-1-imibramine binding: Compound A (I
IC (1 salt) exhibits an inhibition constant (K i ) 9 Q nM for 311-imibramine, forming a fairly potent ligand at the imibramine receptor site. Compound IJI has a concentration of 350 nM and is somewhat less potent. Compound C exhibits a KilQQnM relative to 3tl-imiflamine and is substantially equal in potency to the compound. Imipramine (Ki=1,7 nM
) has no efficacy, these values fall within the range of tricyclic antidepressants of tesmethyl imibrami 7(1)h41 ) (Ki = 13QnM) and its formation. When testing typical antidepressants (non-tricyclic), the assay yields Ki values of 5000 nM or higher. Compound Ri, E.

３７の阻害△を示す。化合物Ａ〜Ｇは、本発明の他の化
合物をも代表するもので、本試験において、以−ヒのご
とく公知の三環性抗うつ楽に匹敵Ｖる。37 inhibition Δ is shown. Compounds A-G are also representative of other compounds of the invention and are comparable in this test to known tricyclic antidepressants as shown below.

ンナブスのＮ　］ｉおよび５−１１−１’取り込みの′
４＋Ｉｊ制：Ｎ１・−および５　＋　ｔ−＋−ｉ−ンナ
ブス間取り込みの抑制の結果を、取り込み率が５０％に
減少する阻害、農度（ＩＣ５０）として表現し、つぎの
第１表に示ｒ。N]i and 5-11-1' incorporation of
4+Ij system: The results of inhibition of uptake between N1- and 5+t-+-i-nabs are expressed as the inhibition rate (IC50) in which the uptake rate decreases to 50%, and are shown in Table 1 below. r.

ここでは、結果をイミブラミン、ＤＭＩおよびアミドリ
プ′チリンの値と比較する。Here, the results are compared to the values for imibramine, DMI and amidolip'tyline.

Ｉ　Ｃ５ｏ　（μＭ） 化合物　　　　　　　　ＮＥ５−、＋４−ｒイミブラミ
ン　　　　　　０．２６　　　　０．１００ＭＩ　　　
　　　　　　　Ｏ，１５３，０アミトリブチリン　　　
０．５０　　　　０．６０化合物Ａ　　　　　　　　０
．６．４　　　　０．２１１　　ｎ　　　　　　　　　
４．７　　　　　２．９’／　　ＣＯ，３３０，２５ ”　　Ｄ　　　　　　　　　０．２１　　　　０．１１
〃　■巳　　　　　　　　０．１．６　　　　０．３２
〃ＦＯ，１１０，２３ 〃　Ｇ　　　　　　　　ｏｏ７　　　　ｏｏ８これらの
結果は、化合物Ａおよびｏ−ＧがＮＥおよび５−Ｈ−１
取り込み抑制【こおいてイミブラミンとほぼ等しい効力
があることを示す。やはり、化合物ｆ３は、幾分か効力
が弱がった。I C5o (μM) Compound NE5-, +4-r imibramine 0.26 0.100 MI
O,153,0 amitributyrin
0.50 0.60 Compound A 0
．． 6.4 0.211 n
4.7 2.9'/ CO,330,25'' D 0.21 0.11
〃 ■Snake 0.1.6 0.32
〃FO, 110, 23 〃 G oo7 oo8 These results indicate that compounds A and o-G are NE and 5-H-1
Inhibition of uptake [shows that it has approximately the same efficacy as imibramine in this regard. Again, compound f3 was somewhat less potent.

３ｉｆ　、−Ｑ　Ｎ　１３結合の抑制：ＱＮＩＳ受容体
結合検定において、化合物ＡおよびＣ〜Ｇは１０−５モ
ル以−Ｌの”５０　　を示し、そのため、本質的Ｅこけ
これらは不活性である。イミノ”ラミンおよびＤ　Ｍ　
Ｉは各々、３７ｎＮ１および５　Ｑ　ｎＭの１（１値を
示ｖ０これらの結果は、三環性抗うつ薬とは異なり、化
合物へおよびＣ〜Ｇか、ムスカリン様抗コリ／作働性作
用を全く有さないことを示している。Inhibition of 3if, -Q N 13 binding: In the QNIS receptor binding assay, compounds A and CG exhibit a ``50'' of greater than 10 -5 molar L, so that they are essentially inactive. imino”lamin and D M
I are 37 nN1 and 5 Q nM, respectively (representing a value of 1 v0) These results indicate that, unlike tricyclic antidepressants, the compounds and C to G have muscarinic anticholinergic/agonist effects. It shows that there is no such thing at all.

モルモット回腸のカルバコール刺激性収縮の抑制：　　
イミブラミンは、１　μＮ１にて、モルモット回腸のカ
ルバコール刺激性１１Ｊ縮に対する１（１約ｌ　Ｑ　Ｑ
　ＩＩＭを示吏が、化合物Ａは、１μへ１では不活性で
あった。この結果は、化合物Ａかムスカリン様抗コリン
作働性作用を欠くことを示唆する。Inhibition of carbachol-stimulated contractions of guinea pig ileum:
Imibramine was administered at 1 μN1 to carbachol-stimulated 11J shrinkage of guinea pig ileum.
Although showing IIM, Compound A was inactive at 1 to 1μ. This result suggests that Compound A lacks muscarinic anticholinergic effects.

３１１−ピリラミン結合の抑制：ＤＭＩは”ＩＩ−ピリ
ラミン結合に対するＫｉ１２４ｎＭを承引か、化合物Ａ
は不活性であった。化合物Ｄ〜Ｇは１０−５　モル以−
にのＩＣを示した。これらの結０ 果は、三環性抗うつ薬とは異なり、化合物へおよびり、
Ｇか抗ヒスタミン特性を全く有さないことを示唆する。Inhibition of 311-pyrilamine binding: DMI has a Ki of 124 nM for ``II-pyrilamine binding; Compound A
was inactive. Compounds D to G are 10-5 mol or more
The IC is shown below. These results extend to the compound, unlike tricyclic antidepressants.
This suggests that G-G does not have any antihistamine properties.

モルモット回腸のヒスタミン刺激性収縮の抑制：　イミ
ブラミンは１μＭにて、モルモット回腸のヒスタミン刺
激性収縮をＫｊ層］８ｎＭで抑制する。反対に、化合物
Ａは、本試験において濃度１μＭでは何ら効果を示さな
かった。この結果は、化合物へが全く抗ヒスタミン作用
を宵さないという知見を示唆する。Inhibition of histamine-stimulated contraction of guinea pig ileum: Imibramine inhibits histamine-stimulated contraction of guinea pig ileum at 1 μM and 8 nM (Kj layer). In contrast, Compound A showed no effect at a concentration of 1 μM in this test. This result suggests the finding that the compound has no antihistamine effect.

レセルピン誘発性低温症の拮抗作用：　デスメチルイミ
プラミン（ＤＭＩ）と関連し、マウス（１グループあた
り８匹）のレセルピン誘発性低温症の拮抗作用において
確立した化合物Ａ〜Ｇの最小有効投与量（Ｍ、Ｅ、Ｄ）
は、っぎのとおりである： 化合物　　　　　　　用量、　ｍｙ／Ｋｇ　、　　ｉ、
Ｐ−ＤＭＩ　　　　　　　　　　　　　　　Ｏ，４Ａ　
　　　　　　　　　　　　Ｉｏ、０’（ｐ、ｏ、）１３
　　　　　　　　　　　　　３０．０ｃ　　　　　　　
　　　　　　　　　ｉｏ、。Antagonism of reserpine-induced hypothermia: Minimum effective doses (M ,E,D)
is as follows: compound dose, my/Kg, i,
P-DMI O, 4A
Io,0'(p,o,)13
30.0c
io,.

１）　　　　　　　　　　　　　　　　３．□Ｅ　　　
　　　　　　　　　　　　　１．０Ｆ１．Ｏ Ｇ３．０ マウスは全て、テスト化合物投与１８時間１１１１にレ
セルピン５　ｍｇ　７　Ｋｇ　（皮下）を投与１）　Ｍ
　Ｉおよび化合物Ａ−Ｇは、レセルピン誘発性低温症の
逆転するにあたってほぼ等しい効力を示ｔ０本試験では
化合物Ｂは、化合物Ａより効力が弱く、化合物Ｃは、化
合物へとほぼ効力が等しく、化合物りおよびＧは化合物
Ａの約３倍の効力を有し、また、化合物Ｅ′：Ｊ６よひ
Ｆは化合物Ａの約１０倍の効力を示す。1) 3. □E
1.0F1. OG3.0 All mice were administered reserpine 5 mg 7 Kg (s.c.) at 18 hours 1111 hours after test compound administration1) M
I and Compounds A-G showed approximately equal potency in reversing reserpine-induced hypothermia. In this study, Compound B was less potent than Compound A, Compound C was approximately equally potent to Compound A, and Compound C was approximately equal in potency to Compound A. Compounds E':J6 and G are approximately 3 times more potent than Compound A, and Compound E':J6 and G are approximately 10 times more potent than Compound A.

したがって、本発明の最終化合物は、うつ病の治療に有
用で、この目的のためには該化合物をうつ症状を緩和す
るのに充分な量で経口または非経口的に投与するのがよ
い。用いられるべき抗うっ薬の実際量は、うつ状態の激
しさおよび性質、治療中の動物、および要求される軽減
レベルによって種々に変更しうる。人では約２〜約５０
ＭｆＪの経口投与量で必要に応じて投与されるのが薬量
学上好ましい。約１〜２５ダの筋肉投与が、経口投与と
して規定した用般に匹敵する。その他の抗うつ薬に関し
ては、治療は低用量で開始し、所望の症状軽減が得られ
るまで増加するべきである。The final compounds of the invention are therefore useful in the treatment of depression, and for this purpose they may be administered orally or parenterally in an amount sufficient to alleviate the symptoms of depression. The actual amount of antidepressant to be used may vary depending on the severity and nature of the depression, the animal being treated, and the level of relief desired. Approximately 2 to 50 in humans
It is pharmacologically preferred that MfJ be administered orally as needed. Intramuscular administration of about 1 to 25 Da is comparable to the prescribed usage for oral administration. For other antidepressants, treatment should be started at low doses and increased until the desired symptom relief is obtained.

本発明の抗うつ化合物を含有する医薬組成物も、本発明
の範囲に含まれる。該活性成分は錠剤、カプセル剤、お
よび種々の着色剤、香味剤、安定化剤および香味被覆剤
を含むエリキシル剤および懸濁剤のような液体製剤を包
含する有用な経口投与量形態に処方することができる。Pharmaceutical compositions containing the antidepressant compounds of the invention are also within the scope of the invention. The active ingredients are formulated into useful oral dosage forms including tablets, capsules, and liquid preparations such as elixirs and suspensions containing various colorants, flavors, stabilizers, and flavor coatings. be able to.

経口投与量形態を処方するには、該活性成分も澱粉、炭
酸カルシウム、ラクトース、ショ糖およびリン酸二カル
シウムのような公知の製錠材料と混合して、製錠および
カフ”セル化工程を助けることができる。所望により添
加剤としてステアリン酸マグネシウムを添加し、潤滑作
用を与える。To formulate oral dosage forms, the active ingredient is also mixed with known tabletting materials such as starch, calcium carbonate, lactose, sucrose and dicalcium phosphate, and the tabletting and cuffing steps are carried out. If desired, magnesium stearate can be added as an additive to provide a lubricating effect.

該活性成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、または雨音の混
合物のような医薬上許容される液体担体中に溶解または
懸濁させることができる。特に液体担体は、非経口的注
入に適する。該活性成分が十分に溶解性のある場合、生
理食塩水を担体として溶解することができる。該活性成
分か食塩水に不溶性である場合は、該活性成分は適宜の
有機溶媒、例えば水性プロピレングリコールまたはポリ
エチレングリコール溶液中に溶解しうろことが多い。グ
リコールを重量で１０〜７５％含有するプロピレングリ
コール水溶液が一般的に奸才しい。The active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable liquid carrier such as sterile water, a sterile organic solvent, or an aqueous mixture. Liquid carriers are particularly suitable for parenteral injection. If the active ingredient is sufficiently soluble, it can be dissolved using physiological saline as a carrier. If the active ingredient is insoluble in saline, it will often be dissolved in a suitable organic solvent, such as an aqueous propylene glycol or polyethylene glycol solution. Aqueous propylene glycol solutions containing 10 to 75% glycol by weight are generally preferred.

その他の例では、微細に分割された活性成分を水性澱粉
、またはナトリウムカルボキシメチルセルロース溶液中
に、あるいは適当な油、例えば落花生油に分散させるこ
とによって、その他の組成物を得ることができる。滅菌
溶液または滅ｌ！ｉ懸濁液である液体医薬組成物は、筋
肉内、腹腔内または皮下注入によって利用することがで
きる。In other examples, other compositions can be obtained by dispersing the finely divided active ingredient in an aqueous starch, or sodium carboxymethyl cellulose solution, or in a suitable oil, such as peanut oil. Sterile solution or sterile! Liquid pharmaceutical compositions that are i-suspensions can be utilized by intramuscular, intraperitoneal or subcutaneous injection.

好ましくは、医薬組成物は、単位投与量形態、例えば錠
剤またはカフ”セル剤である。かかる形態では、組成物
は適当な量の活性成分を含む単位投与量に細分される、
すなわち、該単位投与量形態は包装された組成物、例え
ば、包装粉末、バイアルまたはアンプルであってよい。Preferably, the pharmaceutical composition is in unit dosage form, such as a tablet or a cuff. In such form, the composition is subdivided into unit doses containing appropriate quantities of the active ingredient.
Thus, the unit dosage form can be a packaged composition, eg, a packaged powder, vial or ampoule.

該単位投与量形態はそし自体、カプセル、カシェ−また
は錠剤であってよいし、あるいは、これらを適当な数含
む包装形態であってもよい。組成物の単位投ＩＪ量あた
りの活性成分量は、個々の必要性および活性成分に応じ
て２１１Ｑもしくはそれ以下から５０７ＩＱもしくはそ
れ以−Ｌまて変更または調整される。The unit dosage form can itself be a capsule, cachet, or tablet, or it can be the appropriate number of it in packaged form. The amount of active ingredient per unit dose IJ of the composition may vary or be adjusted from 211 Q or less to 507 IQ or more depending on individual needs and active ingredients.

つぎに実施例により本発明をさらに詳しく説明する。Next, the present invention will be explained in more detail with reference to Examples.

実施例１ １−〔シアン（Ｐ−メトキシフェニル）メチル］シクロ
ヘキサノール Ｐ−メトキシフェニルアセトニトリル５０２（０，３モ
ル）を乾燥テトラヒドロフラン２５０　ｍｌに加え、該
溶液を窒素気流下で一７０℃まで冷却する。撹拌下、ヘ
キサン中ｎ−ブチルリチウム２１０ｍ１　（０，３モル
）を滴下する。温度を一５０°Ｃ以下に保持すると黄色
沈澱が現イつれる。添加完了後、該反応混合液を一５０
℃以下に３０分間保持し、クロロへキサノン３５ｍ／！
（０，３モル）を加える。Example 1 1-[Cyan(P-methoxyphenyl)methyl]cyclohexanol P-methoxyphenylacetonitrile 502 (0.3 mol) is added to 250 ml of dry tetrahydrofuran and the solution is cooled to -70°C under a stream of nitrogen. . While stirring, 210 ml (0.3 mol) of n-butyllithium in hexane are added dropwise. If the temperature is kept below -50°C, a yellow precipitate will appear. After the addition is complete, the reaction mixture is diluted with
℃ or below for 30 minutes and chlorohexanone 35m/!
(0.3 mol) is added.

−５０℃以下にさらに４５分間保持した後、温度を０℃
まで昇温さぜ、塩化アンモニウム飽和溶液を加える。各
層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合し
た有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、蒸発させる。生成物２５、２　Ｐが晶出する。融点
１２５〜１２７℃質量分析値二分子量２４５　［ＣＭ＋
１　）　　、Ｃ，ｌ。After holding below -50°C for an additional 45 minutes, the temperature was reduced to 0°C.
Add saturated ammonium chloride solution. Separate the layers and extract the aqueous layer with diethyl ether. The combined organic solutions are washed with brine, dried over magnesium sulphate and evaporated. The product 25,2P crystallizes out. Melting point 125-127℃ Mass spectrometry molecular weight 245 [CM+
1), C,l.

Ｍ、Ｓ、　］ ＮＭＲ分析値：δ７．３２，６．９５　　［４）１．ｑ
。M, S, ] NMR analysis value: δ7.32, 6.95 [4)1. q
.

Ｐ−置換芳香性）　：　３．８　（３Ｈ１ｓ　、０−Ｃ
Ｈ３）　；　３．７６（ＩＨ、ｓ　、ＣＨ−ＣＮ）　；
　１．５６　（１ｏ）ｔ　、ｍ　、脂肪族シクロへ・キ
シル）　ＰＰｍ。P-substituted aromaticity): 3.8 (3H1s, 0-C
H3); 3.76 (IH, s, CH-CN);
1.56 (1o)t, m, aliphatic cyclohexyl) PPm.

実施例２ １−〔２−アミノ−１−（Ｐ−メトキシフェニル）エヂ
ル］シクロヘキサノール ｌ−〔シアノ（Ｐ−メトキシフェニル）メヂル〕シクロ
ヘキサノール１２５’（０，０５モル）をアンモニア−
エタノール２５０ｍ／　（２０％Ｖ／Ｖ）　（７］Ｎ合
液に暖めながら溶解し、Ｐａｒｒ装置中でアルミナ担持
５％ロジウム２．８２で水素添加する。触媒を沖去し、
エタノールで充分に洗浄し一合したｒ液を蒸発させ、真
空下で乾燥して油状物１２７を得る。Example 2 1-[2-amino-1-(P-methoxyphenyl)edyl]cyclohexanol l-[cyano(P-methoxyphenyl)edyl]cyclohexanol 125' (0.05 mol) was dissolved in ammonia-
250 m of ethanol/ (20% V/V) (7) Dissolve in N mixture while warming and hydrogenate with 5% rhodium on alumina 2.82 in a Parr apparatus. Remove the catalyst,
Wash thoroughly with ethanol, evaporate the combined r liquid, and dry under vacuum to obtain oil 127.

質量分析値二分子量２４９　ＣＭ＋１　）”　、Ｃ８１
，Ｍ、　Ｓ。Mass spectrometry value 2 molecular weight 249 CM+1)”, C81
,M,S.

薄層クロマトグラフィー二単−スポット−ニンヒドリン
陽性〔クロロポルム−メタノール−酢酸（８０：　　１
　０　　二　１　０　　ｖ／ｖ）　　］実施例３ ５−（４−メトキシフェニル）　−３−ｊ　４−ルー３
−アザ−１−オキサスピｄ（５，５）ウンデカンおよび
１−（（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロへキサノール １−〔２−アミノ−１−（Ｐ−メトキシフェニル）エヂ
ル〕シクロ？キサノール１２！？（０，０４８モル）を
ホルムアルデヒド１１ｍ１、ギ酸１４，５ｒｎｌ（８８
％）および水１２５ｍ１の混合液と処理し、１００℃に
て５時間加熱する。該反応混合液を冷却し、酢酸エチル
で抽出する。該抽出液を廃棄する。水性残渣を氷浴し、
固体水酸化カリウムを添加して塩基性とし、塩化す）　
ＩＪウムで飽和させ、酢酸エチルで３回抽出する。該抽
出層を食塩水で洗浄し、無水炭酸カリウムで乾燥し、蒸
発させて浦状残ｔ６８　Ｙを得る。生成物の該混合物を
マリンクｏ７ト・シリカ−ｃ　ｃ　７　（Ｍａｌｌｉｎ
ｃｋｒｏｄｔ　ｓｉｌ　１ｃａｒｃｃ７）シリカゲルｌ
　Ｋｇ上でクロマトグラフィーに付し、該クロマトグラ
フィーの展開を、エタノール：２Ｎアンモニア：酢酸エ
チルニジクロヘキサン−４５：　８　：　１００：１０
０（〜′／■）で構成されている系をハ」いた薄層クロ
マトグラフィーによりモニターする。所望の生成物を含
むフラクションを合し、４−Ｎ−インプロパツール性ｌ
−１ｃｌを用いて塩酸塩を生成する。該遊離塩基の収量
は各々１．４７（スピロ化合物）および４．６Ｐ（ジメ
チルアミン）であった。Thin layer chromatography double-spot-ninhydrin positive [chloroporum-methanol-acetic acid (80:1
0 2 1 0 v/v) ] Example 3 5-(4-methoxyphenyl) -3-j 4-ru 3
-aza-1-oxaspid(5,5)undecane and 1-((2-dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethylcocyclohexanol 1-[2-amino-1-(P-methoxyphenyl) 12!? (0,048 mol) of formaldehyde, 14.5 rnl of formic acid (88
%) and 125 ml of water and heated at 100° C. for 5 hours. The reaction mixture is cooled and extracted with ethyl acetate. Discard the extract. ice bath the aqueous residue;
Add solid potassium hydroxide to make basic and chloride)
Saturate with IJum and extract three times with ethyl acetate. The extract layer is washed with brine, dried over anhydrous potassium carbonate, and evaporated to yield a porgy residue t68Y. The mixture of products was treated with Mallin® o7 silica-c c7 (Mallin
ckrodt sil 1carcc7) silica gel l
The chromatography was developed using ethanol:2N ammonia:ethyl acetate dichlorohexane-45:8:100:10.
0 (~'/■) is monitored by thin layer chromatography. The fractions containing the desired product were combined and the 4-N-impropanol
-1 cl is used to produce the hydrochloride salt. The yields of the free base were 1.47 (spiro compound) and 4.6 P (dimethylamine), respectively.

化合物Ｂ ５−（４−メトキシフェニル）−３−メチル−３−アザ
−１−オキサスピロ（５，５）ウンデカン融点：２４２
〜２４４℃ 質量分析値二分子量２７５　（Ｍ＋１　）　　、　Ｃ，
Ｉ、Ｍ、Ｓ。Compound B 5-(4-methoxyphenyl)-3-methyl-3-aza-1-oxaspiro(5,5)undecane Melting point: 242
~244°C Mass spectrometry molecular weight 275 (M+1), C,
I, M, S.

ＮＭＲ分析値：δ７．２２．６．９６（４Ｈ，＋１　、
Ｐ−置換芳香性）　；　４．７８　（２Ｈ１ｑ　、ＯＣ
Ｈ２−ＮＣＨ３）　３．８　（４Ｈ９０−ＣＭ　　、Ｃ
Ｈ−ＣＨ２−ＮＣＨ３）；３，３（２Ｈ，ｍ、ＣＨ−Ｃ
Ｈ２−Ｎ　ＣＨ３）　’　２−８　（３Ｈ１ＮＣＨ３−
）０．９〜１．８　（１０）１．ブロードｍ、脂肪族シ
クロヘキシル）ｐｐｍ。NMR analysis value: δ7.22.6.96 (4H, +1,
P-substituted aromatic); 4.78 (2H1q, OC
H2-NCH3) 3.8 (4H90-CM, C
H-CH2-NCH3);3,3(2H,m,CH-C
H2-N CH3) ' 2-8 (3H1NCH3-
)0.9-1.8 (10)1. broad m, aliphatic cyclohexyl) ppm.

化合物Ａ １−１：（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシ
フェニル）エチルコシクロヘキサノール塩酸塩：融点２
１５〜２１７℃ 質量分析値：分子量２７９（Ｍ＋１）　　、Ｃ，１，Ｍ
。Compound A 1-1: (2-dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethylcocyclohexanol hydrochloride: Melting point 2
15-217℃ Mass spectrometry value: Molecular weight 279 (M+1), C,1,M
.

Ｓ、（遊離塩基） ＮＭＲ分析値：δ７．３２・６．９８　（４１−１、’
Ｉ　、Ｐ−置換芳香性）；　３．７８（３Ｈ，０−ＣＨ
５）　；３．６４（２１−１，ｍ。S, (free base) NMR analysis value: δ7.32・6.98 (41-1,'
I, P-substituted aromatic); 3.78 (3H,0-CH
5); 3.64 (21-1, m.

ＣＨ２Ｎ（Ｃ［１３）　２　）　ｉ　３．０６　（ＩＨ
＋ｍ　、　ＣＨ−ＣＨ２（ＮＣＨ３）２）　；２．７４
（６Ｈ，Ｎ（ＣＨ３）２）　；１．３８（ＩＯＨ。CH2N(C[13) 2 ) i 3.06 (IH
+m, CH-CH2(NCH3)2); 2.74
(6H,N(CH3)2); 1.38(IOH.

ブロードｍ　、脂肪族シクロヘキシル）　ＰＰｍ。Broad m, aliphatic cyclohexyl) PPm.

実施例４ １−［１−（４−メトキシフェニル）−２−ジメチルア
ミノエチルコシクロヘキセン １−ｃｉ−ｃ４−メトキシフェニル〕−２−ジメチルア
ミノエチル］シクＩコヘキサノール８，０り（０，０２
９モル）を２．ＯＮ塩酸水溶液３００ｒｎｌに溶解し一
１８時間加熱還流する。該混合液を放冷し、１５％水酸
化ナトリウム水溶液で中和し、クロロホルムで抽出する
。該クロロホルム抽出層を硫酸ナトリウムで乾燥し、濾
過し、ついで真空下で濃縮して固体７．０７を得る。該
物質を５Ｎインプロパツール性１１　Ｃｚて処理して塩
酸塩に変換し、イソプロパツールより２回再結晶させて
標記化合物２．０７を白色固体の塩酸塩として得る。融
点１８７〜１８９℃。Example 4 1-[1-(4-methoxyphenyl)-2-dimethylaminoethylcocyclohexene 1-ci-c4-methoxyphenyl]-2-dimethylaminoethyl]cyclohexanol 8,0
9 moles) to 2. Dissolve in 300 rnl of ON aqueous hydrochloric acid solution and heat under reflux for 118 hours. The mixture is allowed to cool, neutralized with a 15% aqueous sodium hydroxide solution, and extracted with chloroform. The chloroform extract is dried over sodium sulfate, filtered, and then concentrated under vacuum to yield solid 7.07. The material is converted to the hydrochloride salt by treatment with 5N inpropanol and recrystallized twice from isopropanol to give the title compound 2.07 as a white solid hydrochloride salt. Melting point 187-189°C.

元素分析値：Ｃ□７Ｈ２６ＯＮＣｌとして計算値（％）
　：　Ｃ，６９，２３；）１８．９１−Ｎ、４．７５実
測値（％）　：　Ｃ，６９３９；Ｈ，＆９５；Ｎ、４．
９５実施例５ １−［（α−アミノメチル〕ベンジル］シクロヘキサノ
ール フェニルアセトニトリルｌ０Ｐ（０，０８モル）を乾燥
””Ｆｌｏｏｍｌに加え、該溶液を窒素下で一７０℃ま
で冷却する。温度を−４０℃以下に保持しなからヘキサ
ン中ｎ−ブチルリチウム６４ｍ１（０，１モル）を滴下
すると、黄色沈澱が現われる。Elemental analysis value: Calculated value (%) as C□7H26ONCl
: C, 69, 23;) 18.91-N, 4.75 Actual value (%): C, 6939; H, &95; N, 4.
95 Example 5 1-[(α-Aminomethyl]benzyl]cyclohexanolphenylacetonitrile 10P (0.08 mol) is added to dry Flooml and the solution is cooled under nitrogen to -70°C. The temperature is - While keeping the temperature below 40 DEG C., 64 ml (0.1 mol) of n-butyllithium in hexane are added dropwise, and a yellow precipitate appears.

添加後、該反応混合液を−７０’Ｃ付近に３０分間保持
し−シクロヘキサノンｌ０ＦＣ０，１モル）を加える。After the addition, the reaction mixture is held at around -70'C for 30 minutes and -cyclohexanone l0FC0.1 mole) is added.

さらに４５分間、−７０℃に保持した後一温度を０℃ま
で昇温させ、塩化アンモニウム飽和溶液を加える。各層
を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合した
有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、蒸発させる。After holding at -70°C for an additional 45 minutes, the temperature is raised to 0°C and a saturated ammonium chloride solution is added. Separate the layers and extract the aqueous layer with diethyl ether. The combined organic solutions are washed with brine, dried over magnesium sulphate and evaporated.

、！生成物、１−〔α−シアノベンジル〕シクロヘキサ
ノール４．９３９が晶出する。融点１００〜１０２℃。,! The product, 4.939 ml of 1-[α-cyanobenzyl]cyclohexanol, crystallizes out. Melting point 100-102°C.

質量分析値二分子量２１５（Ｍ） ＮＭＲ分析値：δ７．４（５）１．ｓ、芳香性）ｉ３．
８（Ｉｔ−ｉ、ｓ、ＣＨ−ＣＮ）；１．６（ＩＱＨ，ｍ
、脂肪族シクロヘキシル）ＰＰｍｌ メタノールおよびアンモニアの混合液６０ｍ１（９：　
１　ｖ／ｖ　）中、１−（α−シアノベンジル）シクロ
ヘキサノール３．４３！ｉ！（０，０２モル）の溶液を
Ｐａｒｒ装置中でアルミナ担持５％ロジウム２１で水素
添加する。触媒を濾過し、Ｐ液を蒸発させる。残渣を酢
酸エチルに溶解し、食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、ついで蒸発する。該塩酸塩（融点２２０〜２
２２℃）１．２Ｆがジエチルエーテル−アセトンより晶
出する。Mass spectrometry molecular weight: 215 (M) NMR analysis: δ7.4 (5) 1. s, aromatic) i3.
8 (It-i, s, CH-CN); 1.6 (IQH, m
, aliphatic cyclohexyl) PPml Methanol and ammonia mixture 60ml (9:
1 v/v ), 1-(α-cyanobenzyl)cyclohexanol 3.43! i! A solution of (0.02 mol) is hydrogenated with 5% rhodium 21 on alumina in a Parr apparatus. Filter the catalyst and evaporate the P solution. The residue is dissolved in ethyl acetate, washed with brine, dried over magnesium sulphate and then evaporated. The hydrochloride (melting point 220-2
(22°C) 1.2F crystallizes from diethyl ether-acetone.

元素分析値二Ｃ１４Ｈ２□Ｎ０−ＨＣ７として計算値（
％）　：　Ｃ，６４，２９；ｌ−１，８，６７；Ｎ、５
．４７実測値（％）：　Ｃ，６５，７４；Ｈ，８，５１
；Ｎ、５．５６ＮＭＲ分析値（ＤＭＳＯ）：δ７．７３
（５１−１，Ｓ、芳香性）　；３．４６　（２Ｈ、ｎｌ
、ＣＨ２−ＮＨ２）、３．０（ＩＨ。Calculated value as elemental analysis value 2C14H2□N0-HC7 (
%): C, 64,29; l-1,8,67; N, 5
．． 47 Actual value (%): C, 65,74; H, 8,51
;N, 5.56 NMR analysis value (DMSO): δ7.73
(51-1, S, aromatic); 3.46 (2H, nl
, CH2-NH2), 3.0 (IH.

ｍ　、ＣＨ−ＣＨ２ＮＨ２）　；０．９〜１．７　（Ｉ
ＯＨ１ｍ　、脂肪族シクロヘキシル）　ＰＰｍ。m, CH-CH2NH2); 0.9-1.7 (I
OH1m, aliphatic cyclohexyl) PPm.

質量分析値（化学的イオン化による）＋２２０（Ｍ＋Ｉ
−１）　　（分子量２１９）（遊離塩基）実施例６ １−（α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ベンジル）シ
クロヘキサノール １−（α−〔アミノメチル］ベンジル）シクロヘキサノ
ール１．３８　Ｐ　（０，００６モル）をホルムアルデ
ヒド２ｒｎｌ、ギ酸２．６−および水２．５　ｍｌの混
合液に溶解し、９５℃にて１８時間還流する。該反応混
合液を冷却し一固体ＫＯＨで塩基性とし、塩化メチレン
で抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、硫酸　マグネ
シウムで乾燥し、蒸発させる。塩酸塩（融点２２５〜２
２７℃）を３Ｎインプロパツ一ル性ＭＣＩ！を用いて生
成する。収率５８９ｍｌ１＋元素分析値：Ｃ□６８２　
ｓ　ＮＯ・ＨＣ１！として計算値（％）二Ｃ，６７，３
６；ｌ−１，９，１２ｉＮ、４．８８実測値（％）　：
　Ｃ，６７，７；）（，９，２３；Ｎ、４．９３質量分
析値二分子量２４７ＣＭ　　・遊離塩基）ＮＭＲ分析値
（ＤＭＳＯ）二δ７．４（５１（，５，芳香族性）　；
　３．６８（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−Ｎ（ＣＨ３）２）　３
．１８（ＩＨ，ｍ、ＣＨ−ＣＨＮ−（ＣＨ３）２）　；
２．６８（５１−１，Ｎ（Ｃ［１３）２）；　０．９〜
１．７（１０１４１ｍ、脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ
。Mass spectrometry value (by chemical ionization) +220 (M+I
-1) (Molecular weight 219) (free base) Example 6 1-(α-[(dimethylamino)methyl]benzyl)cyclohexanol 1-(α-[aminomethyl]benzyl)cyclohexanol 1.38 P (0, 006 mol) in a mixture of 2rnl formaldehyde, 2.6ml formic acid and 2.5ml water and refluxed at 95°C for 18 hours. The reaction mixture is cooled, made basic with solid KOH, and extracted with methylene chloride. The extract layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. Hydrochloride (melting point 225-2
27℃) to 3N Improper MCI! Generate using. Yield 589ml1 + Elemental analysis value: C□682
s NO・HC1! Calculated value (%) as 2C,67,3
6; l-1,9,12iN, 4.88 Actual value (%):
C, 67, 7;) (, 9, 23; N, 4.93 mass spectrometry value 2 molecular weight 247 CM, free base) NMR analysis value (DMSO) 2 δ 7.4 (51 (, 5, aromaticity);
3.68 (2H, m, CH2-N(CH3)2) 3
．． 18 (IH, m, CH-CHN-(CH3)2);
2.68 (51-1, N(C[13)2); 0.9~
1.7 (10141m, aliphatic cyclohexyl) ppm
.

実施例７ １−（α−〔（メチルアミノ）メチル〕ベンジル）シク
ロヘキサノール １−〔α−（アミノメチル）ベンジルコシクロへキサノ
ール１．５９　！ｉ’　（０，００７モル）をジエチル
エーテル１０ｍ１に溶解し、５℃まで冷却する。無水ト
リフルオロ酢酸２ｇを加え、該混合液を０℃にて３０分
間撹拌する。該混合液を炭酸水素ナトリウム飽和溶液を
用いて中性とし、各層を分離する。有機層を食塩水で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発させる。結晶ト
リフルオロアセトアミド９７５　”９を得る。融点７８
〜８０℃。Example 7 1-(α-[(Methylamino)methyl]benzyl)cyclohexanol 1-[α-(aminomethyl)benzylcocyclohexanol 1.59! i' (0,007 mol) is dissolved in 10 ml of diethyl ether and cooled to 5°C. 2 g of trifluoroacetic anhydride are added and the mixture is stirred at 0° C. for 30 minutes. The mixture is made neutral using saturated sodium bicarbonate solution and the layers are separated. The organic layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. Crystalline trifluoroacetamide 975''9 is obtained. Melting point 78
~80℃.

該トリフルオロアセトアミド９７５　ｎ’？を乾燥ア七
トン２０ｍ／に溶解し、ヨウ化メチル２グで処理する。The trifluoroacetamide 975 n'? was dissolved in 20 ml of dry acetate and treated with 2 g of methyl iodide.

該溶液を還流温度まで昇温さぜ、乾燥粉末水酸化カリウ
ム１ｆ！−１ついで過剰のヨウ化メチルを加える。該混
合液を５分間還流し、その後冷却さぜ一該アセトンを蒸
発させる。水２　’Ｏｍｌを加え、該混合液を１５分間
還流する。冷却し、酢酸エチルで抽出する。該抽出層を
水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、
蒸発させて結晶生成物を得必。融点９２〜９４℃。該生
成物を３Ｎインプロパツール性ＨｃＩ！を用いて塩酸塩
に変換する。収量２３５■。融点２０８〜２１０　℃。Heat the solution to reflux temperature and add 1f of dry powder potassium hydroxide! -1 then add excess methyl iodide. The mixture is refluxed for 5 minutes, then cooled and the acetone evaporated. 2'Oml of water is added and the mixture is refluxed for 15 minutes. Cool and extract with ethyl acetate. The extracted layer was washed with water and brine, dried over magnesium sulfate,
Must be evaporated to obtain a crystalline product. Melting point 92-94°C. The product was treated with 3N inproperature HcI! Convert to hydrochloride using Yield 235■. Melting point 208-210°C.

ＮＭＲ分析値（ＣＨＣＡ’３）’δ７．３（，７Ｈ，芳
香性−１（ＣＩ　オＪ：ヒＮＨ−ＣＨ）　；　３，９　
（１ｆ−１、ｍ　、　ＣＭ−ｃＨ２ＮＨ２）；３．２５
（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＮＨ２）；２．６（３Ｈ，ｓ　、
ＮＨ−Ｃ’３　）　ｉ　０．８〜１．９　（１０１１９
ｍ　、脂肪族シクロヘキシノ→ｐｐｍ。NMR analysis value (CHCA'3)'δ7.3 (,7H, aromatic -1 (CI OJ:HNH-CH); 3,9
(1f-1, m, CM-cH2NH2); 3.25
(2H, m, CH2-NH2); 2.6 (3H, s,
NH-C'3) i 0.8-1.9 (10119
m, aliphatic cyclohexino→ppm.

質量分析値：化学的イオン化による分子量／Ｍ。Mass spectrometry value: molecular weight/M by chemical ionization.

５．２３３　（Ｍ＋１．２３４　、遊離塩基）実施例８ １−（α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ベンジル）シ
クロヘキサノール・酢酸塩 ■−（α−〔（ジメチルアミノ〕メチル］ベンジル）シ
クロヘキサノール０．５　Ｐ　Ｃ０，００２５モル）を
無水酢酸１＋＋＋ｌおよびピリジン３ｍｌと処理し、該
混合液を室温で一夜放置する。該反応混合液を水中に注
ぎ一固体ＫＯＨで塩基性とし、酢酸エチルで抽出する。5.233 (M+1.234, free base) Example 8 1-(α-[(dimethylamino)methyl]benzyl)cyclohexanol acetate ■-(α-[(dimethylamino]methyl]benzyl)cyclohexanol 0 0,0025 mol of P C) is treated with 1 +++ l of acetic anhydride and 3 ml of pyridine and the mixture is left overnight at room temperature. The reaction mixture is poured into water, made basic with solid KOH, and extracted with ethyl acetate.

該抽出層を水および食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウム
で乾燥し、蒸発させて油状物を得る。トルエンと共沸蒸
留させてピリジンの痕跡を除去した後、該油状物を３Ｎ
インプロパツール性ＨＣ７７と処理し、標記化合物７０
ｒｎｇを結晶塩酸塩として得る。融点１６３〜１６５℃
。The extract layer is washed with water and brine, dried over magnesium sulfate and evaporated to give an oil. After azeotropic distillation with toluene to remove traces of pyridine, the oil was diluted with 3N
The title compound 70 was obtained by treatment with Improper HC77.
rng is obtained as the crystalline hydrochloride salt. Melting point 163-165℃
.

ＮＭＲ分析値（Ｃ１′ｉＣ１！３）：δ７．３５（５Ｈ
９Ｓ、芳香性）　；４．２（１１−１，ｍ、ｃＨｃＨＮ
（ＣＨ３）２）　；３．６（２１１、ｍ、ＣＨ２−Ｎ（
Ｃ１−１３）２）　；２，５５（５１−１，ｓ　、Ｎ（
Ｑ（３）　２　）　；　２１　（３Ｈ、ｓ　、ＯＣＣＨ
ａ　）　；　０．９〜１．７　（１０）１゜ｍ、脂肪族
シクロヘキシル）ＰＰｍ。NMR analysis value (C1'iC1!3): δ7.35 (5H
9S, aromatic); 4.2 (11-1, m, cHcHN
(CH3)2);3.6(211,m,CH2-N(
C1-13)2);2,55(51-1,s,N(
Q(3) 2 ) ; 21 (3H, s , OCCH
a); 0.9-1.7 (10) 1°m, aliphatic cyclohexyl)PPm.

質量分析値二分子量２８９（、Ｍ　　、遊離塩基）実施
例９ １−〔シアノ（Ｐ−クロロフェニル）メチル〕シクロヘ
キサノール 実施例１中、Ｐ−メトキシフェニルアセトニトリルを１
モル当量のＰ−クロロフェニルアセトニトリルで置き換
えて、ｌ−〔シアノ（Ｐ−グロロフェニル〕メチル〕シ
クロヘキサノール１３．７１得る。融点１１５〜１１７
℃。Mass spectrometry bimolecular weight 289 (, M, free base) Example 9 1-[Cyano(P-chlorophenyl)methyl]cyclohexanol In Example 1, P-methoxyphenylacetonitrile was added to 1
Replacement with a molar equivalent of P-chlorophenylacetonitrile yields 13.71 l-[cyano(P-chlorophenyl]methyl]cyclohexanol. Melting point 115-117.
℃.

質量分析値二分子量２４９（Ｍ＋１）　　・Ｃ，ｌ、Ｍ
。Mass spectrometry value 2 molecular weight 249 (M+1) ・C, l, M
.

Ｓ。S.

実施例１０ １−〔２−アミノ−１−〔４−クロロフエニノ１エチル
〕シクロヘキサノール 水素化アルミニウムリチウム３．５１を水冷テトラヒド
ロフラン１２５−に懸濁させ、攪拌下、濃硫酸２．５　
ｍｌを注意深く加える。１時間後、１−〔シアノ（Ｐ−
クロロフェニル）メチルアミノ・１ロ今キザノール１５
５’（０，０６モル）をテトラヒドロフラン１００ｒｎ
ｌに溶解し、激しく攪拌、冷却しながら速やかに滴下す
る。さらに２時間後、テトラヒドロフラン−水混合液（
１：１）３０ｍｌ、ついで１０％水酸化ナトリウム水溶
液５０−を加える。該テトラヒドロフランをデカンテー
ションし、残渣をジエチルエーテルおよび酢酸エチルで
充分に洗浄する。合した有機溶液を無水炭酸カリウムで
乾燥し、蒸発させて油状物１２グを得る。Example 10 1-[2-amino-1-[4-chlorophenyno-1-ethyl]cyclohexanol 3.5 l of lithium aluminum hydride was suspended in 125 l of water-cooled tetrahydrofuran, and while stirring, 2.5 l of concentrated sulfuric acid was added.
ml carefully. After 1 hour, 1-[cyano(P-
chlorophenyl) methylamino 1rokizanol 15
5' (0.06 mol) in tetrahydrofuran 100rn
1, and rapidly added dropwise while stirring vigorously and cooling. After another 2 hours, a tetrahydrofuran-water mixture (
1:1), then add 50 ml of 10% aqueous sodium hydroxide solution. The tetrahydrofuran is decanted and the residue is thoroughly washed with diethyl ether and ethyl acetate. The combined organic solutions are dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated to give 12 g of an oil.

質量分析値二分子量２５３　（Ｍ＋１　）　、　Ｃ，Ｉ
、Ｍ、　Ｓ。Mass spectrometry value 2 molecular weight 253 (M+1), C, I
,M,S.

実施例１１ １−［１−（４−クロロフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチルコシクロヘキサノール１−〔２−アミノ−
１−（４−クロロフェニル）エチルクシクロヘキサノー
ル１２　Ｆ　Ｃ０，０４モル）をホルムアルデヒド１３
．７．ｎｌ、ギ酸１８．１ｍ７！および水１６０　ｍｌ
の混合液と処理し、１００°Ｃにて４時間還流する。該
反応混合液を冷却し、酢酸エチルで充分に抽出し、該抽
出層を棄てる。水性残渣を氷冷し、固体水酸化カリウム
を添加して塩基性とし、塩化ナトリウムで飽和させ、酢
酸エチルで３回抽出する。該抽出層を食塩水で洗浄し、
無水炭酸カリウムで乾燥し一蒸発させる。結晶固体３ｇ
を沖取する。該固体を４Ｎインプロパツール性ＦＩＣｌ
を用いて塩酸塩に変換する。収量４．７ｙ−８融点２４
１〜２４３℃。Example 11 1-[1-(4-chlorophenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol 1-[2-amino-
1-(4-chlorophenyl)ethylcyclohexanol (12
．． 7. nl, formic acid 18.1m7! and 160 ml of water
and reflux at 100°C for 4 hours. The reaction mixture is cooled and thoroughly extracted with ethyl acetate, and the extract layer is discarded. The aqueous residue is ice-cooled, made basic by addition of solid potassium hydroxide, saturated with sodium chloride and extracted three times with ethyl acetate. The extracted layer was washed with brine,
Dry with anhydrous potassium carbonate and evaporate. 3g crystalline solid
Offshore. The solid was treated with 4N in-property FICl.
Convert to hydrochloride using Yield 4.7y-8 Melting point 24
1-243℃.

質量分析値二分子量２８１　（Ｍ＋１）　、Ｃ，１，Ｍ
、Ｓ。Mass spectrometry value 2 molecular weight 281 (M+1), C,1,M
,S.

Ｎ　Ｍ　Ｒ分析値：δ７．３５　（４Ｈ，Ｓ　、４−ク
ロロ置換性）；　３．６５（２Ｈ，ｍ、ＣＨ２−ＣＨＮ
（ＣＨ３）２）。NMR analysis value: δ7.35 (4H,S, 4-chloro substitution); 3.65 (2H,m, CH2-CHN
(CH3)2).

３．０（１１１，ｍ、Ｃｆ（２Ｃ１−ＩＮ（Ｃ）（３）
２）　；１．４（１０Ｈ，ｍ・脂肪族シクロヘキシル）
ＰＰｍ。3.0(111,m,Cf(2C1-IN(C)(3)
2) ;1.4 (10H, m-aliphatic cyclohexyl)
PPm.

実施例１２ １−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（メチルア
ミノ）エチルコシクロヘキサノール実施例７において１
−〔α−（アミノメチル）ベンジルコシクロヘキサノー
ルを１モル当ｆ！（７）１−〔２−アミノ−１−（Ｐ−
メトキシフェニル）エチルクシクロヘキサノールと置き
換えることにより、１−（１−（４−メトキシフェニル
）−２−メチルアミノ）エチルコシクロヘキサノール・
塩酸塩を得る。融点１６４〜１６６℃。Example 12 1-[1-(4-methoxyphenyl)-2-(methylamino)ethylcocyclohexanol In Example 7 1
-[α-(aminomethyl)benzylcocyclohexanol per mole f! (7) 1-[2-amino-1-(P-
By replacing methoxyphenyl)ethylcyclohexanol, 1-(1-(4-methoxyphenyl)-2-methylamino)ethylcocyclohexanol.
Obtain the hydrochloride. Melting point 164-166°C.

質量分析値：分子量２６３　ＣＭ＋１　）　”　、Ｃ，
Ｉ、Ｍ、　Ｓ。Mass spectrometry value: molecular weight 263 CM+1)'', C,
I, M, S.

ＮＭＲ分析値：δ７．２８，６．９２（４Ｈ，９，Ｐ−
置換芳香性）　；　　３．７６（３）−１，ｓ　、ＯＭ
ｅ）３．４（２１−１，ｍ。NMR analysis value: δ7.28, 6.92 (4H,9,P-
Substituted aromaticity); 3.76(3)-1,s, OM
e) 3.4 (21-1, m.

ＣＨ２−ＣＩ−ＩＮ（Ｃ）ｉ３）２；２，９（ＩＨ，ｍ
、ＣＨ２ＣＨＮ　。CH2-CI-IN(C)i3)2;2,9(IH,m
, CH2CHN.

（ＮＨ３）２）；２．５４（３Ｈ，ＮＣｆ−１３）１．
４（ＩＯＨ，ブロードｍ・脂肪族シクロヘキシル）ｐｐ
ｍ。(NH3)2); 2.54 (3H, NCf-13)1.
4 (IOH, broad m/aliphatic cyclohexyl) pp
m.

実施例１３ ４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド Ｐ−ブロモフェニル酢酸５０　！　（０，２３３モル）
を塩化メチレン５００ｒｎｌに溶解し一室温にて塩化オ
キサリル２３．３ｒｎｌ（０，２７モル）およびり、　
Ｍ。Example 13 4-bromo-N,N-dimethylbenzeneacetamide P-bromophenylacetic acid 50! (0,233 mol)
was dissolved in 500 rnl of methylene chloride and added with 23.3 rnl (0.27 mol) of oxalyl chloride at room temperature,
M.

Ｆ、　０．５ｒｎｌで処理する。該混合液をガスの放出
が止むまで４時間攪拌する。溶媒を蒸発させ、残渣を真
空下で乾燥して過剰の塩化オキサリルを除去する。残渣
を塩化メチレン３００ｍ１に溶解し、過剰のガス状ジメ
チルアミンで処理する。該混合液を一夜攪拌し、溶媒を
蒸発させる。残渣を塩化メチレンに再溶解させ、該溶液
を炭酸水素す）　ＩＪウム飽和溶液、Ｎ−塩酸、水、食
塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、蒸発させ
る。黄褐色結晶をヘキサンと共に涙過し、風乾する。収
！５１．２７ｏ融点７３〜７６℃。F, treated with 0.5rnl. The mixture is stirred for 4 hours until gas evolution ceases. The solvent is evaporated and the residue is dried under vacuum to remove excess oxalyl chloride. The residue is dissolved in 300 ml of methylene chloride and treated with excess gaseous dimethylamine. The mixture is stirred overnight and the solvent is evaporated. The residue is redissolved in methylene chloride and the solution is diluted with hydrogen carbonate, washed with saturated IJ solution, N-hydrochloric acid, water, brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The tan crystals are filtered with hexane and air dried. Revenue! 51.27°C melting point 73-76°C.

元素分析値二〇□。Ｈ□２　ＮＯＢ　ｒとして計算値（
％）：　Ｃ，４９，５９；Ｈ，４，９６ｉＮ、５．７９
実測値（％）　：　Ｃ，４８，９８；Ｈ，５，１４；Ｎ
、５．７７ＮＭＲ分析値（ＣＩ−１ｃｌ！３）；δ７．
５５（４）１．（１，芳香性）　；　３．６５（２）１
．Ｓ）　；２．９５（６Ｈ，ｓ　、Ｎ（ＣＨ３）２）ｐ
ｌ）ｍ。Elemental analysis value 20□. H□2 NOB Calculated value as r (
%): C, 49,59; H, 4,96iN, 5.79
Actual value (%): C, 48,98; H, 5,14; N
, 5.77 NMR analysis value (CI-1cl!3); δ7.
55(4)1. (1, aromatic); 3.65 (2) 1
．． S);2.95(6H,s,N(CH3)2)p
l) m.

実施例１４ １−［（４−ブロモフェニル）［（ジメチルアミノ）カ
ルボニル］メチル］シクロヘキサノール４−ブロモ−Ｎ
、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミド１５Ｆ（０，０６
モル）を乾燥Ｔ、　Ｉ−１，Ｆ、２５０ｍ１に加え、該
溶液を窒素化で一７８℃まで冷却する。ヘキサン中ｎ−
ブチルリチウム４３．３ｍ１．（０゜０６モル）を、温
度を一７０℃以下に保持しながら滴下する。橙色沈澱が
形成する。添加後−該反応混合液を一７０℃付近に２０
分間保持し、シクロヘキサン７．５ｍｊ（０，０７モル
）を加える。さらに５０分後、−７８°Ｃにて該反応混
合液をすｑ拌した塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぐ。Example 14 1-[(4-bromophenyl)[(dimethylamino)carbonyl]methyl]cyclohexanol 4-bromo-N
, N-dimethylbenzeneacetamide 15F (0,06
mol) is added to 250 ml of dry T,I-1,F, and the solution is cooled to -78°C under nitrogen. n- in hexane
Butyllithium 43.3ml. (0°06 mol) is added dropwise while maintaining the temperature below -70°C. An orange precipitate forms. After addition - the reaction mixture was heated to around -70°C for 20 minutes.
After holding for a minute, 7.5 mj (0.07 mol) of cyclohexane are added. After another 50 minutes, at -78°C, the reaction mixture is poured into a stirred saturated ammonium chloride solution.

各層を分離し、水層をジエチルエーテルで抽出する。合
した有機溶液を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムて乾
燥し、蒸発させる。生成物を晶出し一つＧ）でイソプロ
パツールと共にＰｉ向する。収量９．８Ｆ。Separate the layers and extract the aqueous layer with diethyl ether. The combined organic solutions are washed with brine, dried over magnesium sulfate and evaporated. The product is crystallized and treated with isopropanol in G). Yield 9.8F.

融点１４０〜１４４℃。Melting point: 140-144°C.

元素分析値−Ｃよ。１１２２ＮＯ２１Ｓｒとして計免直
（％）：Ｃ，５６，４７ｉＨ，６，４７；Ｎ４．１２万
噸（％）：Ｃ９５７，２２；）１，６．６６；Ｎ、４．
２１Ｎ　Ｍ　Ｒ分析値（ＣＬ（Ｌ　ｌ　３）二δ７．３
５　（４１−１、芳香）生）　ｉ　３．６３（ＩＨ９Ｓ
　、ＣＭ　Ｃ０Ｎ（ＣＦ１３）　２）２．９５　（６）
ｉ、ｓ　、Ｎ−（ＣＭ　　））；１．４５（ＩＯＨ９ｍ
、脂肪族シ２ グロヘキシル）ＰＰｍ。Elemental analysis value-C. Calculated as 1122NO21Sr (%): C, 56,47iH, 6,47; N4.12 million (%): C957,22;) 1,6.66; N, 4.
21N MR analysis value (CL(L l 3) 2 δ7.3
5 (41-1, aromatic) raw) i 3.63 (IH9S
, CM C0N (CF13) 2) 2.95 (6)
i, s, N-(CM)); 1.45 (IOH9m
, aliphatic cyclohexyl)PPm.

実施例１５ １−　［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチル
アミノ）エチル〕シグロヘキサノール水素化アルミニウ
ムリチウム０．７ｇをｏ　’ｃ　ｉこ冷却した乾燥ＴＨ
Ｆ２５．ｎｌに懸濁し、ｌ農硫酸０５−ｉを調製したま
まの水素化アルミニウム（こ７主怠深く加える。該混合
液を０℃にて１時間攪拌し、該アミ　ド、１−（（４−
ブロモフェニル）〔ジメチルアミノカルボニル〕メチル
］シクロへ二℃サノール４　Ｐ　Ｃ０，０１，２モル）
をＴＨＦ３５ｍｌに溶解し、運やかに滴下する。該反応
混合液を０℃で１時間攪拌する。Ｔ　ＨＦ−水混合液（
１：１ｖ／Ｖ）６ｍＡ’を徐々に加え、ついで１０％水
酸化ナトリウム１０ｍ１を加える。該混合液を許過し、
残渣を酢酸エチルで十分に洗浄する。合したＰ液を無水
炭酸カリウムで乾燥し、蒸発させて油状物３．５２を得
、４Ｎ４ンプロパ／−ル性ｘ−１ｃｚを用いて塩酸塩に
変換する。Example 15 1-[1-(4-Bromophenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]siglohexanol 0.7 g of lithium aluminum hydride was cooled in dry TH
F25. The amide, 1-((4-
bromophenyl)[dimethylaminocarbonyl]methyl]cycloto2℃sanol 4P C0,01,2 mol)
Dissolve in 35 ml of THF and add dropwise. The reaction mixture is stirred at 0° C. for 1 hour. T HF-water mixture (
Gradually add 6 mA' (1:1 v/v) followed by 10 ml of 10% sodium hydroxide. allowing the mixture;
Wash the residue thoroughly with ethyl acetate. The combined P solutions are dried over anhydrous potassium carbonate and evaporated to give an oil, 3.52 kg, which is converted to the hydrochloride salt using a 4N4 propane solution.

元素分析値：　Ｃ１６Ｈ２４ＮＯＢｒ−１（Ｃ１として
計算値（％）　：　Ｃ，５２，９７；Ｈ，５，９；Ｎ、
３．８６実測値（％）：　Ｃ，５２，７１；Ｈ，６，６
３；Ｎ、３．７１ＮＭ技分析値（ＤＭＳＯ）：δ７．４
　（４１−１、芳香性）；３．５５　（２０，ｄ　、Ｃ
Ｈ−ＣＨＮ（ＣＨ３）２）　；３．０５（１１’ｌ。Elemental analysis value: C16H24NOBr-1 (calculated value (%) as C1: C, 52,97; H, 5,9; N,
3.86 Actual value (%): C, 52,71; H, 6,6
3; N, 3.71NM technique analysis value (DMSO): δ7.4
(41-1, aromatic); 3.55 (20,d, C
H-CHN(CH3)2); 3.05 (11'l.

ｔ　、ＣＨ−ＣＨ２Ｎ（（Ｊ１３）２）　；２．６３（
６０，ｓ　、Ｎ−（Ｑち）２）；１．３０（１０口・ｍ
・脂肪族シクロヘキシル）ｐｐｍ。t, CH-CH2N((J13)2);2.63(
60,s, N-(Qchi)2); 1.30(10 mouths/m
・Aliphatic cyclohexyl)ppm.

実施例１６ １−（１−（３−ブロモフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチルコシクロヘキサノール実施例１３において
Ｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｍ−ブロモフェ
ニル酢酸に置き換え、実施例１４および１５に記載の方
法番こより−１−（１−（３−ブロモフェニル）　−２
−ｃジメチルレアミノ）エチル］シクロヘキサノールを
塩酸塩トシて得る。融点１９８〜２０１℃。Example 16 1-(1-(3-bromophenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol In Example 13, P-bromophenyl acetic acid was replaced with 1 molar equivalent of m-bromophenyl acetic acid, and Example 14 and method number described in 15-1-(1-(3-bromophenyl)-2
-cdimethylreamino)ethyl]cyclohexanol is obtained by adding the hydrochloride. Melting point: 198-201°C.

元素分析値二Ｇ、、Ｈ２４ＮＯＢｒ−ＨＣｌとして計算
値（％）　：　Ｃ，５２，９７；Ｈ，６，９０；Ｎ・３
．８６実測値（％）　：　Ｃ，５２，８４；Ｈ，６，９
２；Ｎ、３．９９実施例１７ １−［１−（３−クロロフェニル）−２−（ジメチルア
ミ／）エチル〕シクロヘキサノール実施例１３において
Ｐ−ブロモフェニル酢酸を１　モＪｌ／　当量（７）　
ｍ−クロロフェニル酢酸に置き換え、実施例１４および
１５に記載されている方法により、１−［１−（３−ク
ロロフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチルコシク
ロヘキサノールを塩酸塩として得る。融点２１４〜２１
６°Ｃ０元素分析値二Ｃ１６Ｉ１２４ＮＯＣＩ！　・ｋ
ＩＣｌとして計算値（％）　：　Ｃ，６０，３８；１−
１．７．８６　；Ｎ、４．４実測値（％）二Ｃ，６０，
０７；ｔ（，７，７９；Ｎ、３．９３実施例１８ １１１−（２−クロロフェニル）−２−（ジメチルアミ
ノ）エチルコシクロヘキサノール実施例１３においてＰ
−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のＯ−クロロフェニ
ル酢酸に置き換え、実施例１４および１５に記載の方法
により、１−［１（２−クロロフェニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エヂル〕シクロヘキサノールを塩酸塩とし
て得る。融点２０５〜２０６℃。Elemental analysis value 2G, Calculated value (%) as H24NOBr-HCl: C, 52,97; H, 6,90; N・3
．． 86 Actual value (%): C, 52,84; H, 6,9
2; N, 3.99 Example 17 1-[1-(3-chlorophenyl)-2-(dimethylami/)ethyl]cyclohexanol In Example 13, 1 moJl/equivalent of P-bromophenyl acetic acid (7)
Substituting m-chlorophenylacetic acid and following the method described in Examples 14 and 15, 1-[1-(3-chlorophenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol is obtained as the hydrochloride. Melting point 214-21
6°C0 elemental analysis value 2C16I124NOCI!・k
Calculated value as ICl (%): C, 60, 38; 1-
1.7.86; N, 4.4 actual value (%) 2C, 60,
07;t(,7,79;N, 3.93Example 18 111-(2-chlorophenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol In Example 13, P
1-[1(2-chlorophenyl)-2-(dimethylamino)edyl]cyclohexanol hydrochloride by the method described in Examples 14 and 15, replacing -bromophenyl acetic acid with 1 molar equivalent of O-chlorophenylacetic acid. get as. Melting point 205-206°C.

元素分析値二Ｃ□６１１２４ＮＯＣＩ！・ＨＣ１！とじ
て計算値（％）　：　Ｃ，６０，３８；）１．７．８６
　；Ｎ、４．４実測値（％）　：　Ｃ，６０，４５；）
（，７，７１−Ｎ、４．７９実施例１９ １−（１−（３，４−ジクロロフェニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチルコシクロヘキサノール実施例１３に
おいてＰ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量の３・４−
ジクロロフェニル酢酸に置き換え、実施例１４および１
５に記載の方法により１−　［１−（３，４−ジクロロ
フェニル−２−（ジメチルアミノ）エチルコシクロヘキ
サノールを塩酸塩として得る。融点２４１〜２４４℃。Elemental analysis value 2C□61124NOCI!・HC1! Calculated value (%): C, 60, 38;) 1.7.86
;N, 4.4 Actual value (%): C, 60, 45;)
(,7,71-N, 4.79 Example 19 1-(1-(3,4-dichlorophenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol In Example 13, 1 molar equivalent of P-bromophenyl acetic acid 3.4-
Substituting dichlorophenylacetic acid, Examples 14 and 1
1-[1-(3,4-dichlorophenyl-2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol) is obtained as a hydrochloride salt by the method described in No. 5. Melting point: 241-244°C.

元素分析値二０１６Ｈ２３ＮＯＣ１２・Ｈ（２１として
計算値（％）　：　Ｃ，５４，４７ｉＨ，６，８１；Ｎ
、３．９７実測値（％）　：　Ｃ１５４，８；ＩＩ、６
．８３；Ｎ、３．９９実施例２０ １−　（１−（３，４−〕゛ククロロフエニル２−（ジ
メチルアミノ）エチルコシクロヘキサノール前記実施例
の生成物はつぎの方法によって同じように製造される。Elemental analysis value 2016H23NOC12・H (calculated value (%) as 21: C, 54,47iH, 6,81; N
, 3.97 Actual value (%): C154,8; II, 6
．． 83;N, 3.99 Example 20 1-(1-(3,4-)cyclophenyl 2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol The product of the previous example is prepared analogously by the following method.

ジイソプロピルアミン６９ｍ１をＴＨＦ５００ｄ中に溶
解し、ついでｎ−ブチルリチウム３２５ｍ１を添加する
ことによりリチウムジイソプロピルアミドを得る。１０
分間攪拌した後、該淡黄色液体を一７８℃まで冷却し、
３，４−ジクロロ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトア
ミド溶液１１０．９ｆｉ’（粗製）を−ｒｔ１Ｆ３００
ｙｎｌに溶解して徐々に加える。Lithium diisopropylamide is obtained by dissolving 69 ml of diisopropylamine in 500 d of THF and then adding 325 ml of n-butyllithium. 10
After stirring for a minute, the pale yellow liquid was cooled to -78°C,
3,4-dichloro-N,N-dimethylbenzeneacetamide solution 110.9fi' (crude) -rt1F300
Dissolve in ynl and add gradually.

暗赤色のスラリーが得られる。該混合材をさらに２０分
間攪拌し、シクロへキサノン５５．７ｍｌを加える。６
０分後、−７８℃にて、該反応混合液を塩化アンモニウ
ム飽和溶液中に注ぐ。水層−をジエチルエーテルで抽出
し、合した有機層を食塩水でＢ’ｃ浄し、Ｋ２ＣＯ３で
乾燥し、蒸発させる。該生成物、１−　［（３，４−ジ
クロロフェニル）（ジメチルアミノカルボニル）メチル
コシクロヘキサノールを晶出し、ついで許過する。該結
晶をインプロパツール、ついで石油エーテルで洗浄し、
風乾する。収量＝７３．６ク一融点１１８〜１２０　℃
ボラン・ＴＨＦ錯体１５２ｍ／（１５２ミリモル）の水
***液にＴ　ＨＦ中１−　［（３，４−ジクロロフェニ
ル）（ジメチルアミノカルボニル）メチル〕シクロヘキ
ザノール３０Ｓ’（９０ミリモル）の溶液を加える。該
混合液を２時間還流し、水浴中で再び冷却する。２ＮＩ
−ＩＣＩ！２３−を加え、該混合液を１．５時間還流す
る。−夜、冷却させる。該反応混合液を固体水酸化カリ
ウムでアルカリ性ＰＨ１４とし、各層を分離する。有機
層を食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、蒸発
させて固体とする。該固体を濾過し、ジエチルエーテル
で洗浄し一風乾する。収量１５．４Ｆ。融点１２８〜１
３０　’Ｃ０該生成物を塩酸塩に変換すると、実施例１
９の生成物と一致する。A dark red slurry is obtained. The mixture is stirred for a further 20 minutes and 55.7 ml of cyclohexanone are added. 6
After 0 minutes, at -78°C, the reaction mixture is poured into saturated ammonium chloride solution. The aqueous layer is extracted with diethyl ether and the combined organic layers are washed with brine, dried over K2CO3 and evaporated. The product, 1-[(3,4-dichlorophenyl)(dimethylaminocarbonyl)methylcocyclohexanol, crystallizes out and is then allowed to pass. The crystals were washed with Improper Tool and then with petroleum ether,
Air dry. Yield = 73.6 kg Melting point 118-120°C
To a water-cooled solution of borane/THF complex 152 m/(152 mmol) is added a solution of 1-[(3,4-dichlorophenyl)(dimethylaminocarbonyl)methyl]cyclohexanol 30S' (90 mmol) in THF. The mixture is refluxed for 2 hours and cooled again in a water bath. 2NI
-ICI! 23- is added and the mixture is refluxed for 1.5 hours. - Cool at night. The reaction mixture is made alkaline to pH 14 with solid potassium hydroxide and the layers are separated. The organic layer is washed with brine, dried over magnesium sulfate, and evaporated to a solid. The solid is filtered, washed with diethyl ether and air dried. Yield 15.4F. Melting point 128-1
30'C0 When the product is converted to the hydrochloride salt, Example 1
9 product.

実施例２１ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロヘキサノール実施例１３におい
てＰ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｍ−メトキシ
フェニル酢酸に置き換え、実施例１４および１５に記載
の方法により、１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（
３−メトキシフェニル）エチル］シクロヘキサノールヲ
塩酸塩として得る。融点１６６〜１６８℃。Example 21 1-[2-(dimethylamino)-1-(3-methoxyphenyl)ethylcocyclohexanol P-bromophenyl acetic acid in Example 13 was replaced with 1 molar equivalent of m-methoxyphenylacetic acid, Example 14 and 1-(2-(dimethylamino)-1-(
3-Methoxyphenyl)ethyl]cyclohexanol is obtained as hydrochloride. Melting point 166-168°C.

元素分析値：Ｃ□６Ｈ２，ＮＯ２・）ｌｃｚとして計算
値（％）：　Ｃ，６４，１１；Ｈ，８，６８；Ｎ、４．
６７実測値（％）　：　Ｃ９６３，１２；）ｌ、８．５
４　；Ｎ、４．４６実施例２２ １−［１−（３，４−ジメトキシフェニル）−２−（ジ
メチルアミノ）エチルコシクロへキサノール 実施例１３においてＰ−ブロモフェニル酢酸ヲ１モル当
量の３．４−ジメトキシフェニル酢酸に置き換え、実施
例１４および１５に記載の方法により−１−［１−（３
，４−ジメトキシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）
エチル〕シグロヘキサノールを塩酸塩として得る。Elemental analysis value: Calculated value (%) as C□6H2,NO2・)lcz: C, 64,11; H, 8,68; N, 4.
67 Actual value (%): C963,12;)l, 8.5
4 ; N, 4.46 Example 22 1-[1-(3,4-dimethoxyphenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol In Example 13, 3.4 molar equivalents of P-bromophenyl acetic acid -dimethoxyphenylacetic acid and -1-[1-(3
,4-dimethoxyphenyl)-2-(dimethylamino)
Ethyl]siglohexanol is obtained as the hydrochloride salt.

元素分析値二　０□８［１２９ＮＯ３・ＨＣｌとして計
算値（％）　：　Ｃ，６２，８８；ｌ−１，８，７４−
Ｎ、４．０８実測値（％）：　Ｃ，６２，４２；Ｈ・８
．５６；Ｎ・３．９８実施例２３ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−トリフルオ
ロメチルフェニル）エチル］シクロヘキザノ　−ル 実施例１３においてＰ−ブロモフェニル酢酸ヲ１モル当
量のｐ−）リフルオロメチルフェニル酢酸に置き換え、
実施例１４および１５に記載の方法により−１＜２−（
ジメチルアミノ）−１−（４−１−リフルオロメチルフ
ェニル）エチルコシクロヘキサノールを塩酸塩として得
る。融点２３８〜２４０℃。Elemental analysis value 2 0□8[Calculated value (%) as 129NO3・HCl: C, 62,88; l-1,8,74-
N, 4.08 Actual value (%): C, 62,42; H・8
．． 56;N・3.98 Example 23 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-trifluoromethylphenyl)ethyl]cyclohexanol In Example 13, 1 molar equivalent of P-bromophenyl acetic acid −) replaced with lifluoromethylphenylacetic acid,
-1<2-(
Dimethylamino)-1-(4-1-lifluoromethylphenyl)ethylcocyclohexanol is obtained as the hydrochloride. Melting point 238-240°C.

元素分析値：　Ｃエフ１１２５ＮＯＦ３・ｈｘＣｚとし
て計算値（％）　：　Ｃ，５８，０３ｉ）１．７．１６
　；Ｎ、３．９８実測値（％）　：　Ｃ，５８，４７ｉ
Ｈ，７，１６；Ｎ、４．０７実施例２４ １−［２−（ジメチルアミノ）−４−（３−トリフルオ
ロメチルフェニル）エチルコシクロヘキサノール 実施例１３において■）−ブロモフェニル［２を１モル
当量のｍ−トリフルオロメチルフェニル酢酸に置き換え
、実施例１４および１５に記載の方法により、１−［２
−（ジメチルアミノ）−１−（３−トリフルオロフェニ
ル〕エチル〕シクロヘキサノールを塩酸塩として得る。Elemental analysis value: Calculated value (%) as CF1125NOF3・hxCz: C,58,03i)1.7.16
;N, 3.98 Actual value (%): C, 58,47i
H, 7, 16; N, 4.07 Example 24 1-[2-(dimethylamino)-4-(3-trifluoromethylphenyl)ethylcocyclohexanol In Example 13 1-[2
-(dimethylamino)-1-(3-trifluorophenyl]ethyl]cyclohexanol is obtained as the hydrochloride.

融点１９４〜１９６℃。Melting point: 194-196°C.

元素分析値：　Ｃ□７Ｈ２５ＮＯＦ３−）ＩＣ！！とじ
て計算値（％）　：　Ｃ，５８，０３；Ｈ，７，１６、
Ｎ、・３．９８実測値（％）：　Ｃ，５８，３１；Ｈ９
７，０９；Ｎ、４．０９実施例２５ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メチルフェ
ニル）エチルコシクロヘキサノール実施例１３において
Ｐ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のＰ−メチルフェ
ニル酢酸に置き換え、実施例１４および１５に記載の方
法により、１−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（４−
メチルフェニル）エチルコシクロヘキサノールを塩酸塩
トして得る。Elemental analysis value: C□7H25NOF3-)IC! ! Calculated value (%): C, 58,03; H, 7,16,
N, 3.98 Actual value (%): C, 58,31; H9
7,09;N, 4.09 Example 25 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methylphenyl)ethylcocyclohexanol In Example 13, P-bromophenyl acetic acid was replaced with 1 molar equivalent of P- 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-
(methylphenyl)ethylcocyclohexanol is obtained by converting it into hydrochloride.

元素分析値二　Ｃ□７Ｈ□７ＮＯ，ＨＣｌとして計算値
ｃ％）　：　Ｃ，６８，５４ｉｔ（，９，１７；Ｎ、４
．７０実測値（％）　：　Ｃ，６８，３７；Ｈ，９，３
１；Ｎ、４．８３実施例２６ １−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−ヒドロキシ
フェニル）エチルコシクロヘキサノール実施例１３にお
いてＰ−ブロモフェニル酢酸ヲ１モル当量のＰ−ベンジ
ルオキシフェニル酢酸に置き換え、実施例１４および１
５に記載の方法により、１−［：１−（４−ベンジルオ
キシフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチルコシク
ロヘキサノールを得る。Elemental analysis value 2 C□7H□7NO, calculated value as HCl c%): C, 68, 54 it (, 9, 17; N, 4
．． 70 Actual value (%): C, 68,37; H, 9,3
1; N, 4.83 Example 26 1-(2-(dimethylamino)-1-(4-hydroxyphenyl)ethylcocyclohexanol In Example 13, 1 molar equivalent of P-bromophenyl acetic acid and P-benzyloxy Substituting phenylacetic acid, Examples 14 and 1
1-[:1-(4-benzyloxyphenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol is obtained by the method described in 5.

４−ヒドロキシフェニル部からベンジル保護基を除去す
るための該生成物の水素添加分解は、生成物１．　ＯＳ
’をエタノール１００−に溶解することによって行なわ
れる。１ｏ％ｐｄ／Ｃ１ついでシクロヘキサ−１，４−
ジェノン５ｒｎｌを加える。該混合液を９０分間室温で
攪拌する。触媒を許去し、溶媒を蒸発によって除去して
固体ｓｏｏｍｙを得る。Hydrogenolysis of the product to remove the benzyl protecting group from the 4-hydroxyphenyl moiety yields product 1. OS
' by dissolving it in 100% of ethanol. 1o% pd/C1 then cyclohexa-1,4-
Add 5rnl of Genone. The mixture is stirred for 90 minutes at room temperature. The catalyst is removed and the solvent is removed by evaporation to give a solid soomy.

該固体、４−ヒドロキシフェニル生成物をアセトン−エ
タノール溶液を経てそのフマル酸塩トスる。The solid, 4-hydroxyphenyl product is tossed with its fumarate salt via an acetone-ethanol solution.

融点１４０〜１４２℃。Melting point: 140-142°C.

元素分析値：　　Ｃｉ　６Ｈ２５Ｎ０２°Ｃ４１ｍ１４
°４とし７計算値（％）　：　Ｃ，１３，３０；ｌ（，
７，７０；Ｎ、３．６９実測値（％）　：　Ｃ，６２，
１８；Ｈ，７，９０；Ｎ−３，６３実施例２７ １−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒドロキシ
フェニル）エチルコシクロヘキサノール実施例１３にお
いてＰ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のｍ−ベンジ
ルオキシフェニル酢酸装置き換え一実施例１４および１
５に記載の方法により、ｌ−４１−（３−ベンジルオキ
シフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチル〕シクロ
ヘキザノールを得る。Elemental analysis value: Ci 6H25N02°C41m14
°4 and 7 Calculated value (%): C, 13, 30; l(,
7,70; N, 3.69 Actual value (%): C, 62,
18;H,7,90;N-3,63Example 27 1-[2-(dimethylamino)-1-(3-hydroxyphenyl)ethylcocyclohexanol In Example 13, 1 mol of P-bromophenyl acetic acid Replacement of equivalent amounts of m-benzyloxyphenylacetic acid Examples 14 and 1
1-41-(3-benzyloxyphenyl)-2-(dimethylamino)ethyl]cyclohexanol is obtained by the method described in 5.

該生成物２．３２の水素添加分解は、Ｐａｒｒボンベ（
３００■−１０％Ｐ　ｄ／　ｃ　）を用いてエタノール
２００ｙｎｌ中で、水素の取り込みが終了するまで行な
われる。触媒を許去し、溶媒を蒸発させて固体生成物を
得、これを５Ｎインプロパツール性［（ＣＩ！を用いて
、その塩酸塩に変換する。融点１６２〜１６４°ｃ。Hydrogenolysis of the product 2.32 was carried out in a Parr cylinder (
The process is carried out in 200 ynl of ethanol using 300 μm - 10% P d/c until hydrogen uptake is complete. Removal of the catalyst and evaporation of the solvent yielded a solid product, which was converted to its hydrochloride salt using a 5N inpropateur [(CI!). Melting point 162-164°C.

元素分析値：Ｃ□６Ｈ２５ＮＯ３・ＨＣ１！とじて計算
値（９６）　：　Ｃ１６４，０８；ｌ−１，８，７４；
Ｎ、４．６７実測値（％）　：　Ｃ，６２，７８；）１
．８．５５　ｉＮ、４．５５実施例２８ １−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメチルア
ミノ）エチルコシクロブタノール実施例１４においてシ
クロヘキサノンを１モル当量のシクロブタノンに置き換
え、実施例１５に記載の方法により、１−（１−（４−
ブロモフェニル）−２−（ジメチルアミノ）エチルコシ
クロブタノールを得る。これを塩酸塩に変換する。融点
２２０〜２２２℃。Elemental analysis value: C□6H25NO3・HC1! Calculated value (96): C164,08; l-1,8,74;
N, 4.67 Actual value (%): C, 62,78;)1
．． 8.55 iN, 4.55 Example 28 1-[1-(4-bromophenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclobutanol Replacing cyclohexanone in Example 14 with 1 molar equivalent of cyclobutanone, Example 15 1-(1-(4-
Bromophenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclobutanol is obtained. Convert this to the hydrochloride. Melting point: 220-222°C.

元素分析値：　　Ｃ，、Ｈ２ｏＮＯＢｒ−１１，ｃＡ’
として計算値（％）：　Ｃ，５０，２２；Ｈ，６，２８
；Ｎ、４．１９実測値（％）二Ｃ，５０，２６；Ｈ，６
，１１；Ｎ、４．１３実施例２９ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロペンタ／　−ル実施例１３にお
いてＰ−ブロモフェニル酢酸を１モル当量のＰ−メトキ
シフェニル酢酸に置き換えることにより、４−メトキシ
−Ｎ、Ｎ−ジメチルベンゼンアセトアミドを得る。つぎ
に、実施例１４に概略が記された方法に従い、シクロヘ
キサノンを１モル当量のシクロペンタノンに置き換える
ことにより、対応するシクロペンタノール誘導体が得ら
れる。この中間体は、実施例１５に記載されている方法
に従って標記化合物の塩酸塩に変換される。融点１９４
℃。Elemental analysis value: C,, H2oNOBr-11, cA'
Calculated value (%): C, 50,22; H, 6,28
;N, 4.19 Actual value (%) 2C, 50,26;H, 6
, 11; By substituting P-methoxyphenylacetic acid, 4-methoxy-N,N-dimethylbenzeneacetamide is obtained. The corresponding cyclopentanol derivative is then obtained by replacing cyclohexanone with 1 molar equivalent of cyclopentanone according to the method outlined in Example 14. This intermediate is converted to the hydrochloride salt of the title compound according to the method described in Example 15. Melting point 194
℃.

元素分析値”１６Ｈ２５ＮＯ２・ＨＣ１！として計算値
（％）　：　Ｃ，６４，０７；ｌ（，８，７６；Ｎ、４
．６７実測値（％）　：　Ｃ１６４，１９；Ｈ，８，７
２；Ｎ、４．３３実施例３０ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロヘプタツール。Calculated value (%) as elemental analysis value "16H25NO2・HC1!: C, 64,07; l(, 8, 76; N, 4
．． 67 Actual value (%): C164,19; H,8,7
2;N, 4.33 Example 30 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethylcocycloheptatool.

実施例２７においてシクロペンタノンを１モル当量のシ
クロヘプタノンに置き換えることにより標記化合物を塩
酸塩として得る。融点１７５〜１７７°ｃ。By replacing cyclopentanone with 1 molar equivalent of cycloheptanone in Example 27, the title compound is obtained as the hydrochloride salt. Melting point 175-177°c.

元素分析値：Ｃ□５１１２９ＮＯ２・ｆｉＣｌ・１／４
Ｈ２０として計算値（％）　：　Ｃ＝６５．０３１ｔ−
１，９，２６；Ｎ、４．２１実測値（％）　：　Ｃ，６
５，２５；）１，９，１５　ｉＮ、４．２９実施例３１ １−（２−（ジメチルアミ刀−１−（４−メトキシフェ
ニル）エチルコシクロオクタツール実施例２９において
シクロペンタノンを１モル当量のシクロオクタノンに置
き換えることにより一標記化合物を塩酸塩として得る。Elemental analysis value: C□51129NO2・fiCl・1/4
Calculated value (%) as H20: C=65.031t-
1,9,26; N, 4.21 Actual value (%): C, 6
5,25;) 1,9,15 iN, 4.29 Example 31 1-(2-(dimethylamino-1-(4-methoxyphenyl)ethylcocyclooctatool) In Example 29, 1 mol of cyclopentanone Substitution of an equivalent amount of cyclooctanone gives one title compound as the hydrochloride salt.

融点１７８〜１８０°ｃ。Melting point 178-180°c.

元素分析値：Ｃ□９１１３□Ｎ０２・ＨＣ７？・１／４
Ｈ２０として計算値（％）　：　Ｃ，６５，８７；ＩＩ
、９．４８　；Ｎ、４．０４実測値（％）：Ｃ，６５゜
７９　；Ｈ，９，０８；Ｎ、３．９５実施例３２ １−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メトキシフ
ェニル）エチルコシクロヘキサ−２−エン 実施例１４において４−ブロモ−Ｎ、Ｎ−ジメチルベン
ゼンアセトアミドを１モル当量の４−メトキシ−Ｎ、Ｎ
−ジメチルベンゼンアセトアミドに、カッシクロヘキサ
ノンを２−シクロヘキセン−１−オンに置き換えること
により、対応するシクロへキセノン誘導体を得る。この
中間体を実施例１５に記載の方法に従って変換し、標記
化合物をフマル酸塩として得る。融点１２８〜１３０℃
。Elemental analysis value: C□9113□N02・HC7?・1/4
Calculated value (%) as H20: C, 65, 87; II
, 9.48; N, 4.04 Actual value (%): C, 65°79; H, 9,08; N, 3.95 Example 32 1-[2-(dimethylamino)-1-(4 -methoxyphenyl)ethylcocyclohex-2-ene In Example 14, 1 molar equivalent of 4-bromo-N,N-dimethylbenzeneacetamide was added to 4-methoxy-N,N
By replacing cascyclohexanone with 2-cyclohexen-1-one in -dimethylbenzeneacetamide, the corresponding cyclohexenone derivative is obtained. This intermediate is transformed according to the method described in Example 15 to give the title compound as the fumarate salt. Melting point 128-130℃
.

元Ｘ　分析値：０ｍ７Ｈ２，Ｎｏ２・ｃ４Ｈ４ｏ４トシ
テ計算値（％）　：　Ｃ，６４，４ｉ）１．７．３１　
；Ｎ、３．５８実測値（％）　：　Ｃ，６３，８；Ｈ，
７，４６；Ｎ、３．８８実施例３３ ラセミ体ｌ−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
トキシフェニル）エチルコシクロヘキサノールの分割 酢酸エチル３５０ｍ１に溶解した１−［２−（ジメチル
アミノ）−１−（４−メトキシフェニル）エチルコシク
ロヘキサノール４８．０グ（０，１７３モル）を酢酸エ
チル２５０ｍ１に溶解したジ−ｐ−トルオイル−ｄ−酒
石酸３３．５　’ｉ　（０，０８２モ／りで処理する。Element
;N, 3.58 Actual value (%): C, 63.8;H,
7,46;N, 3.88 Example 33 Resolution of racemic l-[2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethylcocyclohexanol 1-[2-( 33.5'i (0, Process with 082Mo/ri.

−夜放置後、固体を許取する。該固体を沸騰酢酸エチル
３００ｍＡ’およびメタノール５゜ｄ中に溶解し、煮沸
により濃縮して初期晶出を得、ついて冷却することによ
って、３回の再結晶を行なう。収量３１．７Ｆ。融点１
２６〜１２８℃。-After standing overnight, solids are collected. Three recrystallizations are carried out by dissolving the solid in 300 mA' of boiling ethyl acetate and 5°d of methanol and concentrating by boiling to obtain initial crystallization followed by cooling. Yield 31.7F. Melting point 1
26-128°C.

５ 〔σ］、、　−−５ｏ、ｓｔ；　　Ｃ＝１．０３　エタ
ノール該塩を２Ｎ水酸化ナトリウムおよびジエチルエー
テル中で振盪させてその遊離塩基に変換する。5 [σ],, --5o, st; C=1.03 Ethanol The salt is converted to its free base by shaking in 2N sodium hydroxide and diethyl ether.

エーテル層を食塩水で洗浄し、無水炭酸ナトリウムで乾
燥し、蒸発させて真空下で乾燥させる。収量１６．４！
ｉ’（６８，５％）融点１０４〜１０５℃。The ether layer is washed with brine, dried over anhydrous sodium carbonate, and evaporated to dryness under vacuum. Yield 16.4!
i' (68,5%) melting point 104-105°C.

５ 〔σ］、、　　−１−２７，９５ｉ　　Ｃ＝１．１５．
９５％エタノール該塩基をエーテル５００ｒｎ１．に溶
解し、インプロパツール２〇−中４．５Ｎ塩酸で処理す
る。その結果得られる塩酸塩を、エーテル４００ｍ１で
希釈し、冷却することにより温メタノール７５ｄより再
結晶させる。収量１６．６９、融点２３９〜２４１℃〔
α）計−−４，３８；　Ｃ＝１．０１．９５％エタノー
ル元のジーｐ−＋−ルオイルーｄ−酒石酸塩から得られ
るＰ液および洗液を蒸発乾固させる。該固体を２Ｎ水酸
化ナトリウム４００ｍ７！と搬機させ、ジエチルエーテ
ルで抽出しく２５ｏ−で３回）、該抽出物を食塩水で洗
浄し、乾燥することにより遊離塩基を得る。収量２４．
２ｆｉ’　　該塩基を酢酸エチル１５０ｍ１に溶解し、
酢酸エチル１５０ｍ１に溶解したジーｐ−）ルオイルー
１−酒石酸１６．７５Ｆ（０，０４３５モル）で処理す
る。−夜放置後一該塩を沖過し、前記と同様に酢酸エチ
ル３００ｉおよびメタノール５０ｍ１より２回再結晶さ
せる。収量２９．４Ｆ０融点１２４〜１２７℃。　〔α
〕２５−Ｊ ±５０．７７　　Ｇ＝０．８４５エタノール該塩基を前
記の方法で得る。収量１４．７Ｆ−融点１０４〜１０５
℃〔α］　２５−−２６．５６　：　Ｃ＝１．２２％、
９５％エタノール 該遊離塩基を塩酸塩に変換する。収量１４．５Ｆ５ 融点２３９〜２４１℃　〔α］、、　−＋４．９８　　
Ｃ＝１．０１゜９５％エタノール 実施例３４ １−（１−（４−アミノフェニル）−２−ジメチルアミ
ノエチルコシクロヘキサノールＰ−アミノフェニル酢酸
ジメヂルアミド１７．０！ｉ’（０，０９５モル）をテ
トラヒドロフラン５００−に溶解し、窒素雰囲気下に静
置し、−２０℃まで冷却する。１．１，４．４−テトラ
メチル−１，４−ジクロロシリルエチレン２３．６　ｆ
ｉ’　（１，１５当りヲ加え一ついで−ｒｌ（Ｆ２５０
−中ビス（トリメチルシリル〕アミドナトリウム４２ｙ
（２，４当量）の溶液を滴下する。該混合液を放置して
室温で昇温し、１８時間攪拌する。5 [σ], -1-27,95i C=1.15.
95% ethanol The base was dissolved in ether 500rn1. and treated with 4.5N hydrochloric acid in Improper Tool 20. The resulting hydrochloride is diluted with 400 ml of ether and recrystallized from 75 d of warm methanol by cooling. Yield 16.69, melting point 239-241℃ [
α) Total -4,38; C=1.01.95% Ethanol The P solution and washing liquid obtained from the original J-p-+-Luo-d-tartrate are evaporated to dryness. The solid was dissolved in 400 m7 of 2N sodium hydroxide! The free base is obtained by extracting with diethyl ether (3 times at 25° C.), washing the extract with brine, and drying. Yield 24.
2fi' Dissolve the base in 150 ml of ethyl acetate,
Treat with 16.75 F (0.0435 mol) of g-p-)luo-1-tartaric acid dissolved in 150 ml of ethyl acetate. - After standing overnight, the salt is filtered and recrystallized twice from 300 ml of ethyl acetate and 50 ml of methanol in the same manner as above. Yield 29.4 F0 melting point 124-127°C. [α
]25-J ±50.77 G=0.845 ethanol The base is obtained by the method described above. Yield 14.7F - Melting point 104-105
°C [α] 25--26.56: C=1.22%,
95% ethanol converts the free base to the hydrochloride salt. Yield 14.5F5 Melting point 239-241℃ [α], -+4.98
C=1.01゜95% ethanol Example 34 1-(1-(4-aminophenyl)-2-dimethylaminoethylcocyclohexanol P-aminophenyl acetic acid dimedylamide 17.0!i' (0,095 mol) is dissolved in 500% of tetrahydrofuran, allowed to stand under a nitrogen atmosphere, and cooled to -20°C. 1.1,4.4-tetramethyl-1,4-dichlorosilylethylene 23.6 f
i' (1,15 per wo plus one -rl(F250
-Sodium bis(trimethylsilyl)amide 42y
A solution of (2.4 eq.) is added dropwise. The mixture is allowed to warm up to room temperature and stirred for 18 hours.

次に、該混合液を一７８℃まで冷却し−ヘキサン中１．
５Ｎｎ−ブチルリチウム７１．６ｍｔｃｘ、２当量）を
加える。該反応液を４５分間攪拌し、シクロへキサノン
２０ｍ／（２，０当量）を加える。該混合液を一７８℃
にてさらに１時間攪拌し−その後、塩化アンモニウム飽
和水溶液中に注ぐ。有機層を除去し、水層をジエチルエ
ーテルで抽出する。合した有機層を硫酸ナトリウムで乾
燥し、濾過し、真空下テ濃縮り、て粗製１−　［（４−
アミノフェニル）（ジメチルアミノカルボニル）メチル
コシクロへキーＩＪ−／−／１，２Ｑ　９を得る。塩化
メチレン中１％メタノールを溶出液としてシリカゲル上
でカラムクロマトグラフィーに付し、実質的に純粋な白
色固体１１−を得る。エタノールより２回再結晶させた
試料は融点１６９〜１７０℃およびつぎの元素分析値を
有する。The mixture was then cooled to -78 DEG C. - 1.5 mL in hexane.
5N n-butyllithium (71.6 mtcx, 2 eq) is added. The reaction solution is stirred for 45 minutes and 20 m/(2.0 equivalents) of cyclohexanone is added. The mixture was heated to -78°C.
Stir for an additional hour at - then pour into saturated aqueous ammonium chloride solution. The organic layer is removed and the aqueous layer is extracted with diethyl ether. The combined organic layers were dried over sodium sulfate, filtered, and concentrated under vacuum to give crude 1-[(4-
Aminophenyl)(dimethylaminocarbonyl)methylcocyclo to key IJ-/-/1,2Q 9 is obtained. Column chromatography on silica gel, eluting with 1% methanol in methylene chloride, yields substantially pure white solid 11-. A sample recrystallized twice from ethanol has a melting point of 169-170°C and the following elemental analysis values.

元素分析値：　Ｃ□６Ｈ２４０゜Ｎ２として計算値（％
）　：　Ｃ，６９，５１：Ｈ，８，７７；Ｎ、１０．１
４実測値（％）　：　Ｃ，６９，６９；ｌ−１，８，９
６；Ｎ、１０．２６前記アミド５、Ｏｆ！（０，０１８
モル）を乾燥テトラヒドロフラン３００ｒｎｌに溶解し
、テトラヒドロフラン２００ｍ１中水素化アルミニウム
リチウム１゜１７および濃硫酸８．０ｍ７！の混合液に
０℃にて滴下する。該混合液を０℃にて５時間攪拌し、
その後過剰の試薬をＴＨＦ−水（５０：５０）４．、Ｊ
一ついで１５％水酸化ナトリウム水溶液４ｍｌ、最後に
水４ｒｎｌを滴下することにより失活させる。該混合液
を濾過し一沈澱をＴ）ＩＦで数回洗浄する。合したｐ液
を蒸発させ一残渣をインプロパツールより再結晶させて
標記化合物３．８７を遊離塩基として得る。酢酸エチル
中、過剰のシュウ酸で処理し、ニシュウ酸塩を得る。融
点１０５℃（分解〕。Elemental analysis value: Calculated value as C□6H240°N2 (%
): C, 69, 51: H, 8, 77; N, 10.1
4 Actual value (%): C, 69, 69; l-1, 8, 9
6; N, 10.26 said amide 5, Of! (0,018
mol) in 300 rnl of dry tetrahydrofuran, 1°17 of lithium aluminum hydride and 8.0 m7 of concentrated sulfuric acid in 200 ml of tetrahydrofuran! Add dropwise to the mixture at 0°C. The mixture was stirred at 0°C for 5 hours,
Then remove excess reagent with THF-water (50:50)4. , J.
At one time, 4 ml of a 15% aqueous sodium hydroxide solution and finally 4 rnl of water were added dropwise to inactivate the mixture. The mixture is filtered and the precipitate is washed several times with T)IF. The combined p-solutions are evaporated and the residue is recrystallized from Improper Tools to give the title compound 3.87 as the free base. Treatment with excess oxalic acid in ethyl acetate yields the nisoxalate salt. Melting point: 105°C (decomposition).

元素分析値：　Ｃ２ｏＨ３ｏＮ２０９として計算値（％
）：　Ｃ１５４，２８；Ｈ，６，８４；Ｎ、６．３３実
測値（％）　：　Ｃ，５３，９６ｉＨ，６，８３；Ｎ、
６．２４実施例３５ １−Ｃ１−（４−ニトロフェニル）−２−ジメチルアミ
ノエチルコシクロヘキサノール１−［１−（４−アミノ
フェニル）−２−ジメチルアミノエチルコシクロヘキサ
ノール２．０ＰＣ７，６ミリモル）を塩化メチレン５０
ｒｎｌ中に溶解し、テトラフルオロホウ酸ニトロソニウ
ム２．２１２゜５当量）の攪拌溶液に滴下する。該反応
液を室温にて４時間攪拌する。ついで、該塩化メチレン
を真空下で除去し、水１００ｒｎｌで置き換える。この
溶液をＩＮ亜硝１酸ナトリウム２００ｍ７！中、銅２．
０７の混合液に徐々に加え、合わせた液を室温にて２時
間攪拌する。塩化メチレンで抽出し、乾燥し、ついで真
空下で蒸発させて標記化合物の遊離塩基２．０Ｌｉを得
る。インプロパツール性ＨＣＩ！より再結晶させて塩酸
塩を得る。融点２１１〜２１２℃。Elemental analysis value: Calculated value as C2oH3oN209 (%
): C154,28; H, 6,84; N, 6.33 Actual value (%): C, 53,96iH, 6,83; N,
6.24 Example 35 1-C1-(4-nitrophenyl)-2-dimethylaminoethylcocyclohexanol 1-[1-(4-aminophenyl)-2-dimethylaminoethylcocyclohexanol 2.0PC7,6 mmol) in methylene chloride 50
rnl and added dropwise to a stirred solution of nitrosonium tetrafluoroborate (2.212°5 equivalents). The reaction solution is stirred at room temperature for 4 hours. The methylene chloride is then removed under vacuum and replaced with 100 rnl of water. Add this solution to 200m7 of sodium nitrite! Medium, copper 2.
Add gradually to the mixture of 07 and stir the combined solution at room temperature for 2 hours. Extraction with methylene chloride, drying and evaporation under vacuum affords 2.0Li of the free base of the title compound. Improper tool HCI! The hydrochloride is obtained by recrystallization. Melting point: 211-212°C.

元素分析値：Ｃ□６Ｈ２４０３Ｎ２として計算値（％）
　：　Ｃ，５８，４２；Ｈ，７，３７；Ｎ、８．５２実
測値（％）　：　Ｃ，５８，０３；Ｈ，７，５３ｉＮ、
８．６９実施例３６ ■−〔２−ジメチルアミノ）−１−（３−ブロモ−４−
メトキシフェニル〕エチル〕シクロヘキサノール 実施例３において１−〔２−アミノ−１−（Ｐ−メトキ
シフェニル）エチルコシクロヘキサノールを１モル当量
の１−〔２−アミノ−１−（３−ブロモ−４−メトキシ
フェニル）エチル〕シクロヘキザノールに置き換え、−
夜還流して標記化合物を得る。融点２１８〜２２０℃。Elemental analysis value: Calculated value (%) as C□6H2403N2
: C, 58,42; H, 7,37; N, 8.52 Actual value (%): C, 58,03; H, 7,53iN,
8.69 Example 36 ■-[2-dimethylamino)-1-(3-bromo-4-
Methoxyphenyl]ethyl]cyclohexanol In Example 3, 1 molar equivalent of 1-[2-amino-1-(3-bromo-4 -methoxyphenyl)ethyl]replaced with cyclohexanol, -
Reflux overnight to obtain the title compound. Melting point: 218-220°C.

元素分析値ニ　Ｃ□７Ｈ２６ＮＯ３Ｂｒ−ＨＣＩ！とじ
て計算値（％）二Ｃ，５７，９８ｉＨ１６，９２ｉＮ、
３．５６実測値（％）二Ｃ，５１，５７；Ｈ，６，７９
；Ｎ、３．４６実施例３７ ２−［１−（ジメチルアミノ）−２−（４−メトキシフ
ェニル）プロピル］シクロヘキサノールＰ−メトキシフ
ェニルアセトニトリル１４．７ＰＣ０，１０モル）を乾
燥テトラヒドロフラン２５〇−に溶解し、窒素気流下、
乾燥氷／イソプロパツール浴中に置く。ｌ、　５　Ｍ　
ｎ−ブチルリチウム６９゜Ｑｍｌ！（０，１１モル）を
３０分かけて滴下し、該混合液を一７８℃にて１時間攪
拌する。この間に、該二）　ＩＪルのリチウム塩が黄色
固体として沈澱する。ついでヨウ化メチル７．１．０　
！　（０，５０モル）を加え、−７８℃にて攪拌をさら
に１時間続ける。Elemental analysis value C□7H26NO3Br-HCI! Calculated value (%) 2C,57,98iH16,92iN,
3.56 Actual value (%) 2C, 51,57; H, 6,79
;N, 3.46 Example 37 2-[1-(dimethylamino)-2-(4-methoxyphenyl)propyl]cyclohexanol P-methoxyphenylacetonitrile 14.7PC0.10 mol) in dry tetrahydrofuran 250- Dissolve under nitrogen stream,
Place in dry ice/isopropanol bath. l, 5M
n-Butyllithium 69°Qml! (0.11 mol) was added dropwise over 30 minutes, and the mixture was stirred at -78°C for 1 hour. During this time, the lithium salt of 2) IJI precipitates out as a yellow solid. Then methyl iodide 7.1.0
! (0.50 mol) is added and stirring is continued for a further 1 hour at -78°C.

その後、該混合液を塩化アンモニウム飽和溶液中に注ぎ
、該生成物をジエチルエーテル中に抽出し、塩化ナトリ
ウム飽和水溶液で洗浄し、硫酸す）　ＩＪウムで乾燥す
る。濾過して蒸発させ、塩化メチレンに再溶解し、フロ
リセル（Ｆｌｏｒｉｓｅｌ■）に通す。The mixture is then poured into saturated ammonium chloride solution and the product is extracted into diethyl ether, washed with saturated aqueous sodium chloride solution and dried over sulfuric acid. Filter, evaporate, redissolve in methylene chloride and pass through Florisel ■.

蒸発させてα−（Ｐ−メトキシフェニル）プロピオニト
リル１５．０Ｐを橙色油状物として得る。Evaporation gives 15.0 P of α-(P-methoxyphenyl)propionitrile as an orange oil.

前記で得られたα−（Ｐ−メトキシフェニル）プロピオ
ニトリルをテトラヒドロフラン２５０ｍ１に再溶解させ
、乾燥氷／インプロパツール中で＝７８℃まで冷却する
。１．６Ｍｎ−ブチルリチウム６９．０ｍＡ！を３０分
かけて加え、該混合液を窒素気流下で１時間攪拌する。The α-(P-methoxyphenyl)propionitrile obtained above is redissolved in 250 ml of tetrahydrofuran and cooled to =78° C. in dry ice/improper tool. 1.6Mn-butyllithium 69.0mA! was added over 30 minutes, and the mixture was stirred for 1 hour under nitrogen flow.

ついでシクロへキサノン２０ｍ１．を加えｍ−７８℃に
攪拌をさらに１時間続ける。該混合液を塩化アンモニウ
ム飽和溶液中に注ぎ、該生成物をジエチルエーテルで抽
出する。Then add 20ml of cyclohexanone. was added and stirring was continued for an additional hour at -78°C. The mixture is poured into saturated ammonium chloride solution and the product is extracted with diethyl ether.

該抽出層を水、遍化す）　ＩＪウム飽和溶液で洗浄し、
硫酸ナトリウムで乾燥する。許過および蒸発させて白色
固体２１．５Ｌｉを得る。ベンゼンより２回再結晶させ
た試料は融点１２９℃およびつぎの元素分析値を示した
。The extracted layer was washed with water and a saturated solution of IJum,
Dry with sodium sulfate. Filter and evaporate to obtain a white solid, 21.5Li. A sample recrystallized twice from benzene had a melting point of 129°C and the following elemental analysis values.

元素分析値ニー　Ｃ□６Ｈ２□ＮＯ３とじて計算値（％
）　：　Ｃ，７４，１０；ｔ−１，８，１６；Ｎ、５．
４０実測値（％）　：　Ｃ１７３，９５；Ｈ，８，０４
；Ｎ、５．２９前記で得られたβ−ヒドロキシニトリル
４．０１（１５ミリモル）をテトラヒドロフラン２００
ｍ１中に溶解し−ＩＭホウ素テトラヒドロフラン錯体５
０ｒｎｌを加える。該混合液を２時間還流し、冷却する
。２ＮＨＣＩ！２００−を加え一該Ｔ）ｉＦを真空下で
除去する。該水溶液を固体炭酸カリウムを添加してアル
カリ性とし、該生成物を酢酸エチル５００ｒｎｌで抽出
し、塩化アンモニウム飽和溶液で洗浄し一ついで硫酸ナ
トリウムで乾燥する。許過し、蒸発させ、インプロパツ
ール性ＨＣｌおよびジエチルエーテルで処理して該第１
級アミン３．３Ｆを得る。融点２０９℃。Elemental analysis value knee Calculated value as C□6H2□NO3 (%
): C, 74, 10; t-1, 8, 16; N, 5.
40 Actual value (%): C173,95; H, 8,04
;N, 5.29 4.01 (15 mmol) of the β-hydroxynitrile obtained above was added to 200 g of tetrahydrofuran.
-IM boron tetrahydrofuran complex 5 dissolved in m1
Add 0rnl. The mixture is refluxed for 2 hours and cooled. 2NHCI! 200- is added and the T)iF is removed under vacuum. The aqueous solution is made alkaline by adding solid potassium carbonate and the product is extracted with 500 rnl of ethyl acetate, washed with saturated ammonium chloride solution and dried over sodium sulfate. filtered, evaporated and treated with in-proper HCl and diethyl ether
grade amine 3.3F is obtained. Melting point: 209°C.

元素分析値：Ｃ１謬。６Ｎ０２Ｃｌとして計算値（％）
　：　Ｃ，６４，０９；Ｉｌ、８．７４　；Ｎ、４．６
７実測値（％）　：　Ｃ，６３，７０；Ｉｌ、８．６０
　；Ｎ、４．５９該第１級アミン塩酸塩３．（１（１０
ミリモル）を脱水エタノ−ル２００ｍ１に溶解する。３
７％ホルムアルデヒド水溶液５．０　ｍｌおよび活性炭
担持叫％パラジウム１．０ｇを加え、該混合液をＰａｒ
ｒ振緑機」二にて５０ｐｓｉの水素で３日間処理する。Elemental analysis value: C1 error. Calculated value (%) as 6N02Cl
: C, 64,09; Il, 8.74; N, 4.6
7 Actual value (%): C, 63,70; Il, 8.60
;N, 4.59 said primary amine hydrochloride3. (1(10
mmol) in 200 ml of dehydrated ethanol. 3
5.0 ml of a 7% formaldehyde aqueous solution and 1.0 g of % palladium supported on activated carbon were added, and the mixed solution was
Treat with hydrogen at 50 psi for 3 days in a shaker.

その後、該混合液を沖過し、蒸発させ、溶媒を水３００
ｍ１で置き換え、酢酸エチル３００ｍ１でｆｋ浄する。Thereafter, the mixture was filtered and evaporated to remove the solvent with 300% water.
Replace with m1 and purify fk with 300 m1 of ethyl acetate.

該水溶液を固体炭酸ナトリウムでアルカリ性にし、酢酸
エチルで再度抽出する。有機層を食塩水飽和液で洗浄し
、硫酸す）　ＩＪウムて乾燥する。The aqueous solution is made alkaline with solid sodium carbonate and extracted again with ethyl acetate. The organic layer is washed with saturated brine and dried over sulfuric acid.

これを許過し、蒸発させ、標記化合物をインプロパ／−
ル性Ｊ　Ｉ　Ｃ１の添加によってインプロパツール／エ
ーテルより塩酸塩として沈澱させる。インプロパツール
から２回結晶化して白色固体２．０ｇを得る１、融点２
７１℃。This is allowed to pass, evaporated and the title compound is inpropa/-
It is precipitated as the hydrochloride salt from Impropatol/ether by addition of aqueous JIC1. Crystallized twice from Impropatool to obtain 2.0 g of white solid 1, melting point 2
71℃.

元素分析値：Ｃ□８１１３ｏＮｏ２にｌとして計算値（
％）；Ｃ−６５，９３：１１，９．２２；１１４．２７
実６Ｉり値（％）　：　Ｃ，６５，７３；ＩＩ、８．９
３　；Ｎ、４．２０実施例３８ Ｐ−ブロモフェニル酢酸の代りにｆａ）３．４−ジブロ
モフェニル酢酸、＋１））　３−メチルフェニル酢〔俊
、（ｃ）４−ｙ−ｖモーｙエニル酢酸およびｆｄ）　３
−メトキンフェニル酢酸ヲ用い、がっ、シクロアルカノ
ンとして（ａ）ンクロヘキザノン、（ｔ）ｌシクロアル
カノン、（Ｃ）シクロブタノンおよび（ｄじクロペンタ
ノシラ用いて、実弛例１３〜１５と同様の方法により、
（ａ）１−［１−（３，４−ジブロモフェニル）−２（
ジメチルアミノ）エヂル〕ンクロヘギ→ノーノール（１
月−〔２−（ジメチルアミノ）−１−（３−メチルフェ
ニル）エヂル〕ンクロへギザノールー（Ｃ）１−（Ｈ４
−ブロモフェニル）　−２−（＞−メチルアミン）エチ
ルフシクロへギザノールおよび（ｃｌｌｌ−〔２−（ジ
メチルアミノ）−１−（３−メトキンフェニル）エチル
］シクロペノタノールをイル陥。Elemental analysis value: Calculated value as l for C□8113oNo2 (
%); C-65,93:11,9.22;114.27
Actual 6I value (%): C, 65, 73; II, 8.9
3; N, 4.20 Example 38 instead of P-bromophenyl acetic acid fa) 3,4-dibromophenyl acetic acid, +1)) 3-methylphenylacetic acid [shun, (c) 4-y-v moyenyl acetic acid and fd) 3
- Method similar to Actual Relaxation Examples 13 to 15 using methquinphenylacetic acid and using (a) cyclohexanone, (t) cycloalkanone, (C) cyclobutanone, and (d diclopentanosila) as the cycloalkanone. According to
(a) 1-[1-(3,4-dibromophenyl)-2(
Dimethylamino) Ejil] Nkurohegi → Nonol (1
Mon-[2-(dimethylamino)-1-(3-methylphenyl)edyl]ancrohegizanol(C)1-(H4
-bromophenyl) -2-(>-methylamine)ethylfucyclohegizanol and (clll-[2-(dimethylamino)-1-(3-methquinphenyl)ethyl]cyclopenotanol).

第１頁の続き Ｃ０７Ｄ　２７９１０８　　　　　　　　　７３３０−
優先権主張　＠１９８３年４月１９日■）米国（ＵＳ）
■４８６５９４ ＄１９８３年１０月２６日■米国（ＵＳ）■５４５７０
１ （ヰ発　明　者　ジョン・パトリック・ヤードレイ アメリカ合衆国ペンシルベニア 州ガルフ・ミルズ・ヒユーズ・ ロード１５４番 勾発明者　　エリツルアンソニー・ムスアメリカ合衆国
ペンシルベニア 州ウェスト・チェスター・バタ ーノン・レイン１４４７番Continued from page 1 C07D 279108 7330-
Priority claim @April 19, 1983 ■) United States (US)
■486594 $October 26, 1983■United States (US)■54570
1 (Inventor: John Patrick Yardley, 154 Hughes Road, Gulf Mills, Pennsylvania, United States of America) Inventor: Elitzl Anthony Muth, 1447 Butternon Lane, West Chester, Pennsylvania, United States of America

Claims (1)

【特許請求の範囲】 〔式中、Ａは、式： （式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
する〕で示される基、または式：で示されるシクロアル
ケニル基；Ｒ１は水素または炭素数１〜６のアルキル；
Ｒ２は炭素数１〜６ρアルキル；に４は水素、炭素数１
〜６のアルキル、ホルミルまたは炭素数２〜７のアルカ
ノイル；に５およびＲ６は、各々独立して、水素、ヒド
ロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアル
コキシ、ｌ数２〜７のアルカノイルオキシ、シアノ、ニ
トロ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、アミノ、炭
素数１〜６のアルキルアミノ、各アルキル基が炭素数１
〜６であるジアルキルアミ／、度Ｘ数２〜７のアルカン
アミド、ハロゲンまたはトリフルオロメチルあるいはに
５およびに６が一緒になってメチレンジオキシ；に７は
水素または炭素数１〜６のアルキル；ｎはＯ〜４の整数
を意味する〕 で示される化合物またはその医薬上許容される塩。 （２１Ｒ１が水素または炭素数１〜３のアルキル；Ｒ２
が炭素数１、〜３のアルキル；Ｒ５が水素、炭素数１〜
３のアルコキシ、塩素、臭素、トリフルオロメチルまた
は炭素数１〜３のアルキル；に６が炭素数１〜３のアル
キル、炭素数１〜３のアルコキシ、塩累、臭素、トリフ
ルオロメチルまたは炭素数２〜３のアルカノイルオキン
；Ｒ７が水素または炭素数１〜３のアルキルであるＲ記
第（１）項記載の化合物またはその医薬り許容される塩
。 （３）Ｋ　　およびＲ６がメタ位またはパラ位にあり、
かつ、ｎが２である前記第ｉ２１項記載の化合物。 （４１１−［（２−ジメチルアミノ）−１−（４−メト
キシフェニル）エチル）シクロヘキサノールである前記
第（１）項記載の化合物またはその医薬り許容される塩
。 （５１１−（α−〔（ジメチルアミノ）メチル〕ベンジ
ル）シクロヘキサノールである前記第（１）項記載の化
合物またはその医薬上許容される塩。 ＋６１１−（α−〔（メチルアミン）メチル〕ベンジル
）シクロヘキサノールである前記第（１）項記載の化合
物またはその医薬り許容される塩。 （７１１−（１−（４−クロロフェニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチルコシクロヘキサノールである前記第
（１）項Ｃ己載の化合物またはその医薬上許容される塩
。 （８１１−［１−（４−メトキシフェニル）−２−（メ
チルアミン）エチルコンクロヘキサノールである前記第
（１）項記載の化合物；Ｙたはその医薬上Ｗ「容される
塩。 （９１１−［１−（４−ブロモフェニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチルコシクロヘキサノールである前記第
（１）項記載の化合物またはその医薬り許容される塩。 （１０）　１−　［１−（３−ブロモフェニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチルコンクロヘキサノールである
前記第（１）項記載の化合物またはその医薬り許容され
る塩。 （１１）　１−　［１−（３−クロロフェニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチルコシクロヘキサノールである
前記第（１）項記載の化合物またはその医薬り許容され
る塩。 （１２）　１−　［１−（２−クロロフェニル）−２−
（ジメチルアミノ）エチルコシクロヘキサノールである
前記第（１）項記載の化合物またはその医薬と許容され
る塩。 （１，３）１−　［１−（３，４−ジクロロフェニル）
−２−（ジメチルアミノ〕エチル〕シクロヘキサノール
であるｎｉＪ記第（月頃記載の化合物またはその医薬り
許容される塩。 （１４）１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
トキンフェニル）エチル〕シクロヘキセンである前記第
（１１項記載の化合物またはその圀蘂り許容される塩。 （１５）］、　−（２−（ジメチルアミノ）−１−（３
−メトキシフェニル）エチルコシクロヘキサノールであ
る前記第（１）項記載の化合物またはその医薬、ヒ許容
される塩。 （１６）１−　［１−（３，４−ジクロロフェニル）−
２−（ジメチルアミノ）エチルコシクロヘキサノールで
ある前記第（１）項記載の化合物またはその医薬り許容
される塩。 （１，７）１−　（２−（ジメチルアミノ）−１−（４
−トリフルオロメチルフェニル）エチルコンクロヘキサ
ノールである前記第（１）項記載の化合物またはその人
薬、ヒ許容される塩。 （１８）１−　［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−
トリフルオロメチルフェニル）エチルコシクロヘキサノ
ールである前記第（１）項記載の化合物またはその医薬
り許容される塩。 （１９）１−　［２−（ジメチルアミノ）−１−（４−
メチルフェニル）エチル〕シクロヘキザノールである前
記第１項記載の化合物またはその医薬］二許容される塩
。 （２０）１−［：２−（ジメチルアミノ）−１−（４−
メトキシフェニル）エチル］シクロヘキ”）−２−エン
−１−オールである前記第（１）項記載の化合物または
その１医薬り許容される塩。 （２１）１−　［２−（ジメチルアミン）　−１−（４
−ヒドロキシフェニル〕エチル〕ンクロへｔ！−／　−
ルである前記第（１）項記載の化合物またはその医薬り
許容される塩。 （２２）１−［２−（ジメチルアミノ）−１−（３−ヒ
ドロキシフェニル）エチルクシクロヘキサ／　−ルであ
る前記第（１）項記載の化合物またはその医薬り許容さ
れる塩。 （２３月−［１−（４−アミノフェニル）−２−（ジメ
チルアミノ）エチルコンクロヘキサノールである１Ｊｉ
Ｊ　１７１２第（１）項記載の化合物またはその医薬ト
π［容される塩。 （２４）１−　（２−（ジメチルアミン）−１−（４−
メトキンフェニル）エチル〕ンクロペンタノールである
前記２（１＋項記載の化合物またはその医１−Ｌ。 ｉｉ’ｌ容される塩。　　　　　　　　　　　　　　　
　ｊ（２５）１−　［１，−（４−ニトロフェニル）−
２−（ジメチルアミノ〕エチル〕ンクロヘキサノールで
あるｊｒＪ記第（１）項記載の化合物またはその医薬り
許容される塩。 （２６月−〔２−〔ジメチルアミノ）　−１−（４−メ
トキンフェニル）エチルクンクロへブタ／　−／Ｌ／で
ある前記第（１）項記載の化合物またはその医薬１−１
？’ｌ容される塩。 （２７）１−（２−（ジメチルアミノ）−１−（４−メ
トキシフェニル）エチル〕シクロオクタンールである１
）１ｊ記第（月頃記載の化合物またはその医薬１−ｄ′
１゛容される塩。 （２８）ｌ　−［：　２−　（ジメチルアミノ）−１−
（３−フロモー４−メトキンフェニル）エチル〕シクロ
ヘキサノールであるＲ’＋Ｊ記第１項第１項記載物また
はその医薬」二許容される塩。 （２９）　１−　［１−（３，４−ジブロモフェニル）
−−２−（ジメチルアミン）エチル〕ンクロヘキ→カノ
ールであるｎｉＪ記第（１）項記載の化合物またはその
医薬り許容される塩。 （３０月−〔（２−ジメチルアミノ）−１−（３−メチ
ルフェニル）エチルコンクロヘキサノールである１ｉｉ
Ｊ記第（１）項記載の化合物またはその医薬り許容され
る塩。 （３１）１−　［１−（４−フロモフェニル）−２−（
ジメチルアミノ）エチルコンクロブタノールである０ｉ
１記第（月頃記載の化合物またはその医薬り許容される
塩。 （３２）ｉ　−［２−（ジメチルアミノ３−１−（３−
メトキンフェニル）エチルコシクロペンタノールである
前記第（月頃記載の化合物またはその医薬上許容される
塩。 （３，３）２−　［：　１−　（ジメチルアミノ）−２
−（４−メトキンフェニル）プロピルコシクロヘキサノ
ールである前記第１項記載の化合物またはその医薬ｔ：
　７ｆ容される塩。 ６ 〔式中、点礫は所望により不飽和゛Ｃありうることを意
味し；に４は水素または炭素数１〜６のアルキル；に５
およびＩ（６は、各々独立して水素、ヒドロキン、炭素
数１〜６のアルキル、炭素数１〜６のアラルコキシ、炭
素数７〜９のアラルコキシ、Ｄ−ｊ、　Ｊ数２〜７のア
ルカノイルオキシ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト
、ハロゲンまたはトリフルオロメチル逼に７は水素また
は炭素数１〜６のアルキル；ｎｌｌ！０〜４の整数を意
味する〕で示される化合物。 ６ 〔式中、点線は所望により不飽和でありうることを意１
床し：Ｉζ１は水素または炭素数１〜６のアルキル；に
２は、宍素数１〜６のアルキル；Ｉ（４は水素または炭
素数１〜６のアルキル：Ｉ（５およびＲ６は、各々独立
して、水素、ヒドロキシ、炭素数１〜６のアルキル、炭
素数１〜６のアルコキン、炭素数７〜９のアラルコキシ
、炭素数２〜７のアルカノイルオキシ、炭素数１〜６の
アルキルメル力７”）、Ｎ−保護アミン、ハロゲンまた
はトリフルオロメチルあるいはｌ（および１（６が一緒
になつてメチレンジオキシ；１（７は水素または炭素数
１〜６のアルキルｉ　１１はＯ〜４の整数を意味する〕
で示される化合物。 （３６）ｔａ１式： ＲＩＲ２ ＼Ｎ／ に６ 〔式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ７′ｊ６よひｎは１．１ａｌｃ
Ｐｊじ、点線は所望により不飽和でありうることを意味
し；に４は水素または炭素数１〜６のアルキル；Ｒ５お
よびＲ６は、各々独立して水素、ヒドロキン、炭素数１
〜６のアルキル、炭素数１〜６のアルコキシ、ｆｉＸ数
７〜９のアラルコ−ｔ−シ、ｇ素数２〜７のアルカノイ
ルオキシ、炭素数１〜６のアルキルメルカプト、Ｎ＝保
護アミン、ハロゲンまたはトリフルオロメチルあるいは
Ｒ５およびＲ６が一緒になって、メチレンジオキシ；を
意味スる〕で示されるアミドを還元するが（ただし、点
線が環の不飽和を示Ｖ場合は該還元を水素化アルミニウ
ムで選択り口に行なう）、 ［ｂ１式： 〔式中、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６、Ｒ７、ｎ　および点線は前
記（ａｌと同じ、ただ゛し、Ｒ５およびに６はメチレン
ジオキン以外の基である〕 で示されるニトリルを還元してアミンを得、ついでＮ−
モノまたはジ−アルキル化を行ない、所望により、 （１）該生成物を、ギ酸または２〜７の伏素原子を何す
るアルカン酸の活性誘導体でアシル化してに４基または
Ｒ１および／またはに２アシル基を導入し、ついで還元
してＲ１および／またはｌ（２アルキル基とし、 （１１）前記Ｎ−保護アミノ置換基を脱保護して遊離ア
ミンを得、該アミンを七ノーもしくはジ−アルキル化、
あるいは該゛ｒアミノジアゾ化し、該ジアゾ化塩を亜硝
酸塩または二）　ＩＪルて置換し、（ｉｌｌ　ｌハロゲ
ン置換基を二）　ＩＪルで置換し、（ｌｖｌ脱水して不
飽和をシクロアルカニル環に導入するか、または、 （（）式：　　　　　　　ＣＨＯ ６ 〔式中、Ｒ４，１（５、Ｒ６、Ｒ７、ｎおよび点線は前
記ｔａ＋に同じ〕 で示されるアルデヒドを（１）ヒドロキシルアミン、ア
ンモニア、第一級アルキルアミンまたは第二級アルキル
アミンでアミノ化し、ついて、還元するか、（１１１式
１−ＩＮＲＩＲ２で示されるアミンおよび還−元側で還
元的アミノ化するか、または、〔式中、Ｒ４、Ｒ５，１
（６、Ｒ７、ｎ　　［：ヒ点、腺は前記（ａｌに向じ；
ｌは離脱基を意味する〕で示される化合物をアンモニア
またはＨＮＲ１Ｒ２（式中、ｋｌおよびに２は前記ｆａ
）に同じ）と反応させ、ついで、アンモニアとの反応で
得られた生成物をアルキル化する、 ことを特徴とする式： （式中、点線は所望により不飽和でありうることを意味
する）で示される基、または式：で示されるシクロアル
ケニル基：に１は水素または炭素数１〜６のアルキルｉ
Ｒ＋；！ｐｉｆｉ１〜６ノ７　／’　４　ル；　Ｒ４は
水素、炭素数１〜６のアルキ／Ｌ／、；ｆ：　ｔｖ　ミ
ｔｖマたは炭素数２〜７のアルカノイル〜６のアルキル
メルカプト、アミノ、炭素数１〜６のアルキルアミノ、
各アルキル基が炭素数１〜６であるジアルキルアミノ、
炭素数２〜７のアルカンアミド、ハロゲンまたはトリフ
ルオロメチルあるいはＩ（５およびに６が一緒になって
メチレンジオキシ：■（７は水素または炭素数１〜６の
アルキルであり、１１は０〜４の整数を意味する〕で示
される化合物またはその医療上許容される塩の製法。[Claims] [In the formula, A is a group represented by the formula: (In the formula, a dotted line means that it may be unsaturated if desired), or a cycloalkenyl group represented by the formula; R1 is Hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms;
R2 is ρ alkyl having 1 to 6 carbon atoms; 4 is hydrogen and 1 carbon number
~6 alkyl, formyl, or alkanoyl having 2 to 7 carbon atoms; 5 and R6 are each independently hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, 2 to 1 carbon atoms; 7 alkanoyloxy, cyano, nitro, alkylmercapto having 1 to 6 carbon atoms, amino, alkylamino having 1 to 6 carbon atoms, each alkyl group having 1 carbon number
-6 dialkylamide/, alkanamide with degree ; n means an integer of O to 4] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (21R1 is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms; R2
is alkyl having 1 to 3 carbon atoms; R5 is hydrogen and has 1 to 3 carbon atoms
3 is alkoxy, chlorine, bromine, trifluoromethyl or alkyl having 1 to 3 carbon atoms; and 6 is alkyl having 1 to 3 carbon atoms, alkoxy having 1 to 3 carbon atoms, salt, bromine, trifluoromethyl or alkyl having 1 to 3 carbon atoms; 2-3 alkanoyl okine; the compound according to item (1) of R, wherein R7 is hydrogen or alkyl having 1 to 3 carbon atoms, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (3) K and R6 are in the meta or para position,
and the compound according to item i21, wherein n is 2. The compound according to item (1) above, which is (411-[(2-dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl)cyclohexanol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (511-(α-[(dimethylamino)methyl]benzyl)cyclohexanol or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to item (1) above. +611-(α-[(methylamine)methyl]benzyl ) The compound according to item (1) above which is cyclohexanol or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (711-(1-(4-chlorophenyl)-2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol) 1) The compound listed in Section C or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Compound; Y or its pharmaceutically acceptable salt. A pharmaceutically acceptable salt thereof. (10) 1-[1-(3-bromophenyl)-2-
The compound according to item (1) above, which is (dimethylamino)ethylconclohexanol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (11) 1-[1-(3-chlorophenyl)-2-
The compound according to item (1) above, which is (dimethylamino)ethylcocyclohexanol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (12) 1-[1-(2-chlorophenyl)-2-
The compound according to item (1) above, which is (dimethylamino)ethylcocyclohexanol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1,3)1-[1-(3,4-dichlorophenyl)
-2-(dimethylamino]ethyl]cyclohexanol is a compound described in the NIJ No. (15)], -(2-(dimethylamino)-1-(3)), which is phenyl)ethyl]cyclohexene;
-Methoxyphenyl)ethylcocyclohexanol, the compound according to item (1) above, or a pharmaceutical or acceptable salt thereof. (16) 1-[1-(3,4-dichlorophenyl)-
The compound according to item (1) above, which is 2-(dimethylamino)ethylcocyclohexanol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (1,7)1-(2-(dimethylamino)-1-(4
-trifluoromethylphenyl)ethyl conclohexanol, or a human drug or acceptable salt thereof, according to item (1) above. (18) 1-[2-(dimethylamino)-1-(3-
The compound according to item (1) above, which is trifluoromethylphenyl)ethylcocyclohexanol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (19) 1-[2-(dimethylamino)-1-(4-
2. The compound according to item 1 above, which is methylphenyl)ethylcyclohexanol, or a pharmaceutical thereof; and an acceptable salt thereof. (20) 1-[:2-(dimethylamino)-1-(4-
The compound according to item (1) above, which is methoxyphenyl)ethyl]cyclohex"-2-en-1-ol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (21) 1-[2-(dimethylamine)- 1-(4
-Hydroxyphenyl]ethyl]ncrohet! −／−
or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (22) The compound according to item (1) above, which is 1-[2-(dimethylamino)-1-(3-hydroxyphenyl)ethylcyclohexyl] or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (23-[1-(4-aminophenyl)-2-(dimethylamino)ethyl conclohexanol 1Ji
A compound according to paragraph (1) of J 1712 or a pharmaceutical salt thereof. (24) 1-(2-(dimethylamine)-1-(4-
The compound according to item 2(1+), which is methquinphenyl)ethyl]nclopentanol, or a salt thereof. ii'l.
j(25)1- [1,-(4-nitrophenyl)-
2-(dimethylamino]ethyl]cyclohexanol, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, according to item (1) of J.R.J. The compound according to item (1) above or a pharmaceutical thereof 1-1 which is phenyl)ethylkunkrohebuta/-/L/
? 'l salt. (27) 1 which is 1-(2-(dimethylamino)-1-(4-methoxyphenyl)ethyl]cyclooctanol
) No. 1j (compound or pharmaceutical thereof described in the month) 1-d'
1. Salt to be added. (28) l -[: 2- (dimethylamino)-1-
(3-Flomo-4-methquinphenyl)ethyl]cyclohexanol, R'+J, item 1, item 1, or a pharmaceutical thereof; and an acceptable salt thereof. (29) 1-[1-(3,4-dibromophenyl)
--2-(dimethylamine)ethyl]cycloheki->canol, the compound according to item (1) of NiJ, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. (30-[(2-dimethylamino)-1-(3-methylphenyl)ethyl conclohexanol 1ii
A compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof according to Item (1) of Article J. (31) 1-[1-(4-furomophenyl)-2-(
0i which is dimethylamino)ethyl conclobutanol
(32) i-[2-(dimethylamino 3-1-(3-
(3,3) 2-[: 1-(dimethylamino)-2
-(4-methquinphenyl)propylcocyclohexanol, the compound according to item 1 above or a pharmaceutical thereof:
7f salt. 6 [In the formula, 4 means hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; 5
and I (6 is each independently hydrogen, hydroquine, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, aralkoxy having 1 to 6 carbon atoms, aralkoxy having 7 to 9 carbon atoms, D-j, alkanoyloxy having 2 to 7 J atoms) , alkyl mercapto having 1 to 6 carbon atoms, halogen or trifluoromethyl; 7 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; nll! means an integer from 0 to 4. The dotted line indicates that it can be unsaturated if desired.
Floor: Iζ1 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; 2 is alkyl having 1 to 6 carbon atoms; I(4 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; I(5 and R6 are each independently hydrogen, hydroxy, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, alkoxy having 1 to 6 carbon atoms, aralkoxy having 7 to 9 carbon atoms, alkanoyloxy having 2 to 7 carbon atoms, alkyl having 1 to 6 carbon atoms, mer force 7 ”), N-protected amine, halogen or trifluoromethyl or l (and 1 (6 taken together methylenedioxy; 1 (7 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms i and 11 is an integer from O to 4) ]
The compound shown in (36) ta1 formula: RIR2 \N/ to 6 [wherein, R1, R2, R7'j6yohin is 1.1alc
Pj, the dotted line means that it can be unsaturated if desired; 4 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms; R5 and R6 are each independently hydrogen, hydroquine,
-6 alkyl, C1-6 alkoxy, fiX7-9 aralk-t-, g prime number 2-7 alkanoyloxy, C1-6 alkylmercapto, N = protected amine, halogen or trifluoromethyl or R5 and R6 together mean methylenedioxy] (provided that if the dotted line indicates ring unsaturation, the reduction is reduced to aluminum hydride). [b1 formula: [In the formula, R4, R5, R6, R7, n and the dotted line are the same as the above (al, however, R5 and 6 are groups other than methylenedioquine. ] The nitrile represented by is reduced to obtain an amine, and then N-
Mono- or di-alkylation is carried out and optionally (1) the product is acylated with formic acid or an activated derivative of an alkanoic acid containing 2 to 7 phenylene atoms to form 4 groups or R1 and/or 2 acyl group, followed by reduction to R1 and/or l(2 alkyl group); (11) deprotection of the N-protected amino substituent to yield the free amine; alkylation,
Alternatively, the diazotized salt can be substituted with a nitrite or di-IJ, the halogen substituent can be replaced with a di-IJ, and the unsaturation can be replaced with a cycloalkanyl ring by dehydration. or (() formula: CHO 6 [wherein, R4,1 (5, R6, R7, n and the dotted line are the same as ta+)] (1) hydroxylamine, ammonia, Amination with a primary alkylamine or a secondary alkylamine followed by reduction, or reductive amination with an amine of the formula 1-INRIR2 and the reduction side, or R4, R5,1
(6, R7, n [: hit point, gland is the above (toward al;
l means a leaving group] is ammonia or HNR1R2 (wherein kl and 2 are the above fa
) and then alkylating the product obtained from the reaction with ammonia: (wherein the dotted line means that it can be unsaturated if desired) or a cycloalkenyl group represented by the formula: 1 is hydrogen or alkyl i having 1 to 6 carbon atoms
R+;! R4 is hydrogen, alkyl having 1 to 6 carbon atoms/L/; f: tv mitvma or alkanoyl having 2 to 7 carbon atoms to alkyl mercapto having 6 carbon atoms, amino, carbon alkylamino of numbers 1 to 6,
dialkylamino in which each alkyl group has 1 to 6 carbon atoms;
Alkanamide having 2 to 7 carbon atoms, halogen or trifluoromethyl or I (5 and 6 taken together methylenedioxy: ■ (7 is hydrogen or alkyl having 1 to 6 carbon atoms, 11 is 0 to means an integer of 4] or a medically acceptable salt thereof.