JPS6012357B2 - Alicyclic derivative - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、中枢神経抑制作用を有し、医薬として有用な
、一般式で表わされる新規な脂環式議導体及びその塩に
関する。DETAILED DESCRIPTION OF THE INVENTION The present invention relates to a novel alicyclic derivative represented by the general formula and a salt thereof, which has a central nervous system depressant effect and is useful as a medicine.

上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４は同一又は異なって
水素、ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素などで、
好適には、フッ素、塩素である）、トリフルオロメチル
から選ばれた基を、Ｒ５、Ｒ６は同一又は異って水素、
ハロゲン（フッ素、塩素、臭素、ヨウ素等で、好ましく
は、フッ素、塩素、臭素である）から選ばれた基を示す
。ｎは１、２を、ｍは０、１を示す（好ましくは、ｎが
１の場合ｍは０、１であり、ｎが２の場合ｍは０である
）。In the above formula, R1, R2, R3, and R4 are the same or different and are hydrogen, halogen (fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc.),
Preferably, R5 and R6 are the same or different and hydrogen,
Indicates a group selected from halogens (fluorine, chlorine, bromine, iodine, etc., preferably fluorine, chlorine, bromine). n represents 1 or 2, and m represents 0 or 1 (preferably, when n is 1, m is 0 or 1; when n is 2, m is 0).

一般式〔１〕の化合物は、以下の１〜５の方法により製
造される。The compound of general formula [1] is produced by methods 1 to 5 below.

方法１ 〔上記式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、ｎ、ｍ、環Ａの
点線は前記を意味する。Method 1 [In the above formula, R1, R2, R3, R4, n, m, and the dotted line of ring A have the above meanings.

×は反応性活性ェステル基を示し、クロル、ブロム、ヨ
ードなどのハロゲン原子、メチルスルホニルオキシ、バ
ラトルェンスルホニルオキシなどを有機スルホニルオキ
シなどがあげられるが。好適にはクロル、フロム、メチ
ルスルホニルオキシ、／ｆラトルエンスルホニルオキシ
である。Ｒ５、Ｒ６は前記を意味する。〕上記反応式の
方法は、適当かつ不活性な希釈剤の存在下、又は不存在
下に実施されうるが、好ましくは、希釈剤を使用するの
が良い。希釈剤としてメチルアルコール、エチルアルコ
ール等のアルコール系溶媒、アセトン、メチルエチルケ
トン等のケトン性溶媒、テトラヒドロフラン、ジオキサ
ン等のエーテル系溶媒、メチレンクロライド、クロロホ
ルム等のハロゲン化炭化水素溶媒、ベンゼン、トルェン
、キシレン等の芳香族炭化水素溶媒、ジメチルホルムア
ミド、ジメチルスルホキサイド、ヘキサメチルホスホル
アミド（ＨＭＰＡ）、Ｎ−メチルピロリドン等の非プロ
トン性極性溶媒等が使用されうる。更に反応を円滑にす
るため、畠。生する酸を除去するために適当な脱酸剤を
使用するのが好ましい。脱酸剤として、無機塩基、有機
塩基のいずれも使用することが出来る。無機塩基として
炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸リチウム
、炭酸カルシウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム
、水酸化リチウム等が使用される。有機塩基としてアル
カリ金属アルコキサイド、例えばソジウムメチラート、
ソジウムエチラート、ソジウムターシャリーブチレート
等、酢酸ソーダ、酢酸カリ、トリェチルアミン、ピリジ
ン等が使用される。反応温度は１０〜２００℃で、一般
に希釈剤を使用しないと１００〜２００午Ｃの高温にな
る。反応時間は、使用する希釈剤、反応温度によって異
なるが、３０分〜７幼時間である。好適には４０〜６０
ｑ０で２４〜７幼時間である。方法２一般式〔１〕にお
いて、ｍが０の場合に好ましく適用される製造法である
。× indicates a reactive active ester group, and examples thereof include halogen atoms such as chlor, bromine, and iodine, methylsulfonyloxy, valatorenesulfonyloxy, and organic sulfonyloxy. Preferred are chloro, flom, methylsulfonyloxy, and /flatoluenesulfonyloxy. R5 and R6 have the above meanings. ] The method of the above reaction scheme can be carried out in the presence or absence of a suitable inert diluent, but it is preferable to use a diluent. As a diluent, alcohol solvents such as methyl alcohol and ethyl alcohol, ketone solvents such as acetone and methyl ethyl ketone, ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, halogenated hydrocarbon solvents such as methylene chloride and chloroform, benzene, toluene, xylene, etc. aromatic hydrocarbon solvents, dimethylformamide, dimethylsulfoxide, hexamethylphosphoramide (HMPA), aprotic polar solvents such as N-methylpyrrolidone, etc. may be used. In order to make the reaction even smoother, Hatake. It is preferred to use a suitable deoxidizing agent to remove the acid produced. As the deoxidizing agent, either an inorganic base or an organic base can be used. As the inorganic base, sodium hydrogen carbonate, potassium hydrogen carbonate, lithium carbonate, calcium carbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, lithium hydroxide, etc. are used. Alkali metal alkoxides, such as sodium methylate, as organic bases;
Sodium ethylate, sodium tertiary butyrate, sodium acetate, potassium acetate, triethylamine, pyridine, etc. are used. The reaction temperature is 10 to 200°C, and generally reaches a high temperature of 100 to 200°C if no diluent is used. The reaction time varies depending on the diluent used and the reaction temperature, but is 30 minutes to 7 hours. Preferably 40-60
It is 24-7 hours old at q0. Method 2 This is a production method preferably applied when m is 0 in general formula [1].

〔上記式中の記号はすべて前記を意味する。[All symbols in the above formula mean the above.

但し１は０、１を示す）反応は、適当かつ不活性な希釈
剤の存在下、または不存在下に実施されうるが、好まし
くは、方法１で述べた如き希釈剤を使用するのがよい。(where 1 indicates 0, 1) The reaction may be carried out in the presence or absence of a suitable inert diluent, but preferably a diluent as described in Method 1 is used. .

縮合反応条件は、個々の反応によって異なり、希釈剤の
存在下、室温から２００ｑｏの範囲で行なわれるが、反
応を円滑に促進するために、雛酸（塩化水素、硫酸など
）、有機酸（パラトルェンスルホン酸など）等の酸類が
触媒として使用される。一般式〔Ｖ〕であらわされる中
間体（ェナミン）を単離する場合、常法通り、希釈剤、
酸類を除去し、蒸留、再結晶、クロマトグラフィー等の
操作により精製することができる。中間体（ェナミン）
を単離しない場合、縮合に使用した希釈剤の存在下、あ
るいは希釈剤を適当に交換して、接触、あるいは化学的
還元に付すことが出来る。接触還元の際の触媒としてパ
ラジウム、白金、ロジウム、ニッケル、ルテニウム、コ
バルト等の金属に活性炭、アルミナ、硫酸バリウム、炭
酸カルシウム、炭酸ストロンチウム等の不活性な坦体を
付着させたものが使用される。反応時間は、水素圧、反
応温度等によって左右され、大気圧、室温では一般に長
時間を要す。化学的に還元を行う場合、有機酸であるギ
酸（またはその譲導体）や水素化金属化合物等が使用さ
れる。前者のギ酸を使用する還元的アミノ化反応は、一
般にロィカルト反応（Ｍｏｏｒｅ、Ｍ．Ｌ．：仇鞍ｎｉ
ｃＲｅａｃｔｉｏｎｓ ５、３０１（１班９）を参照）
と呼ばれるもので、一般式〔Ｗ〕で表わされるケトン誘
導体にギ酸を加え、適量（一般に高温）に保つことによ
って目的を達することができる。水素化金属化合物によ
る還元には、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ
素リチウム、水素化ホウ素ナトリウム、水素化ホウ素（
ボラン、ジポランなど）、ジヒドロービス（２ーメトキ
シェトキシ）アルミン酸ナトリウム等、さらには水素化
アルミニウムリチウム−塩化アルミニウム、水素化ホウ
素ナトリウム−塩化アルミニウムなどの組合せも使用さ
れる。特に一般式〔Ｖ〕において環Ａに二重結合が存在
する場合には、好ましくは接触還元よりも、水素化ホウ
素ナトリウム、ギ酸などを使用する化学的還元が使用さ
れる。方法３ 〔上記式中、使用した記号はすべて前記を意味する。The condensation reaction conditions vary depending on the individual reaction, and are carried out in the presence of a diluent in a range from room temperature to 200 qo, but in order to smoothly promote the reaction, hydric acid (hydrogen chloride, sulfuric acid, etc.), organic acid (parabolic acid, etc.) Acids such as toluenesulfonic acid (such as toluenesulfonic acid) are used as catalysts. When isolating the intermediate (enamine) represented by the general formula [V], a diluent,
It can be purified by removing acids and performing operations such as distillation, recrystallization, and chromatography. Intermediate (enamine)
If not isolated, it can be subjected to contact or chemical reduction in the presence of the diluent used in the condensation, or with an appropriate exchange of the diluent. As a catalyst for catalytic reduction, metals such as palladium, platinum, rhodium, nickel, ruthenium, and cobalt are used with inert carriers such as activated carbon, alumina, barium sulfate, calcium carbonate, and strontium carbonate attached. . The reaction time depends on hydrogen pressure, reaction temperature, etc., and generally takes a long time at atmospheric pressure and room temperature. When the reduction is carried out chemically, an organic acid such as formic acid (or a derivative thereof) or a metal hydride compound is used. The former reductive amination reaction using formic acid is generally referred to as the Loicart reaction (Moore, M.L.:
cReactions 5, 301 (see Group 1 9)
The purpose can be achieved by adding formic acid to the ketone derivative represented by the general formula [W] and maintaining it at an appropriate amount (generally at a high temperature). For reduction with metal hydride compounds, lithium aluminum hydride, lithium borohydride, sodium borohydride, borohydride (
borane, diporan, etc.), sodium dihydrobis(2-methoxyshethoxy)aluminate, and combinations such as lithium aluminum hydride-aluminum chloride, sodium borohydride-aluminum chloride, etc. are also used. In particular, when a double bond is present in ring A in general formula [V], chemical reduction using sodium borohydride, formic acid, etc. is preferably used rather than catalytic reduction. Method 3 [In the above formula, all symbols used have the above meanings.

但し、Ｍはアルカリ金属（リチウム、カリウム、ナトリ
ウム、カルシウムなど好ましくはカリウム、ナトリウム
である。）を示す。〕上記反応方法で工程１は、いわゆ
るストレツカー型の反応で一般にアミノニトリルの製造
に応用されるものである。However, M represents an alkali metal (lithium, potassium, sodium, calcium, etc., preferably potassium and sodium). ] In the above reaction method, Step 1 is a so-called Strecker type reaction, which is generally applied to the production of aminonitrile.

使用溶媒としては、水、酢酸、メタノール、エタノール
、プロバノールなどの水溶性溶媒、テトラヒドロフラン
、ジオキサンなどの水溶性エーテル系溶媒、ジメチルホ
ルムアミド、ジメチルスルホキサイドなどの非プロトン
性極性溶媒、あるいはこれらの混合溶媒（たとえば水−
酢酸）が挙げられるが、好適には水、酢酸、メタノール
などの水落性溶媒である。ＭＣＮ（シアノ化合物）とし
てはシアン化カリウム、シアン化ナトリウムが好適であ
る。反応温度、反応時間は個々の反応により異なるが、
一般に０〜１０び○、１〜４斑時間が適当である。工程
２の加水分解は一般に酸性条件で行う合、塩酸、臭化水
素酸、ｇウ化水素酸、硫酸、リン酸などが、また塩基性
条件下では、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸
化バリウムなどの水酸化アルカリが用いられるが、好適
には硫酸、塩酸、水酸化カリウム、水酸化ナトリウムな
どである。Solvents used include water, water-soluble solvents such as acetic acid, methanol, ethanol, and propanol, water-soluble ether solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide, or mixtures thereof. Solvent (e.g. water-
(acetic acid), but water, acetic acid, methanol, and other water-dropping solvents are preferred. Potassium cyanide and sodium cyanide are suitable as MCN (cyano compound). The reaction temperature and reaction time vary depending on the individual reaction, but
Generally, 0 to 10 minutes and 1 to 4 hours are appropriate. Hydrolysis in step 2 is generally carried out under acidic conditions, such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydrochloric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, etc.; under basic conditions, sodium hydroxide, potassium hydroxide, hydroxide, etc. Alkali hydroxide such as barium is used, but sulfuric acid, hydrochloric acid, potassium hydroxide, sodium hydroxide, etc. are preferable.

使用溶媒としては水、メタ／ール、エタノール、プロパ
ノール、エチレングリコールなどのアルコール系溶媒、
酢酸、プロピオン酸、トリフルオロ酢酸などの脂肪族カ
ルボン酸系溶媒、テトラヒド０フラン、ジオキサンなど
のエーテル系水溶性溶媒、ジメチルホルムアミド、ジメ
チルスルホキサィドなどの非プロトン性極性溶媒があげ
られる。反応温度、反応時間は個々の反応により異なる
が、一般に０〜１５ぴ０、１０分〜２岬時間が適当であ
る。かくして得られた一般式〔Ｋ〕のアミド化合物を閉
環させることにより前記一般式〔１〕の新規化合物と製
造することが出釆る。Solvents used include alcoholic solvents such as water, methanol, ethanol, propanol, and ethylene glycol.
Examples include aliphatic carboxylic acid solvents such as acetic acid, propionic acid, and trifluoroacetic acid, ether water-soluble solvents such as tetrahydrofuran and dioxane, and aprotic polar solvents such as dimethylformamide and dimethyl sulfoxide. The reaction temperature and reaction time vary depending on the individual reaction, but generally 0 to 15 minutes and 10 minutes to 2 hours are appropriate. By ring-closing the amide compound of the general formula [K] thus obtained, the new compound of the general formula [1] can be produced.

縮合剤および溶媒は、ホルムアミド、ホルムアルデヒド
水溶液、パラホルムアルデヒドなどが挙げられるが、好
適にはホルムアミド、ホルムアルデヒド水溶液である。
なお、反応を促進するために酸触媒としてギ酸、濃硫酸
を使用する場合もある。反応温度、反応時間は個々の反
応により異なるが、１００〜２５０℃、１〜４劉時間が
適当である。方法４ ‘ａ｝ 一般式 で示される化合物と一般式 あるいは で示されるベンゼン誘導体とをフリーデル・クラフト反
応条件下で反応させることによって一般式〔１〕で示さ
れる化合物を得る製造方法である。Examples of the condensing agent and solvent include formamide, an aqueous formaldehyde solution, and paraformaldehyde, and formamide and an aqueous formaldehyde solution are preferred.
Note that formic acid or concentrated sulfuric acid may be used as an acid catalyst to promote the reaction. Although the reaction temperature and reaction time vary depending on the individual reaction, 100 to 250°C and 1 to 4 hours are suitable. Method 4'a} This is a manufacturing method for obtaining the compound represented by the general formula [1] by reacting the compound represented by the general formula with the benzene derivative represented by the general formula or the formula under Friedel-Crafts reaction conditions.

【ｂ｝ 一般式 あるいは と一般式 あるいは のベンゼン誘導体とをフリーデル・クラフト反応条件下
反応させることによって一般式〔１〕で示される化合物
を得る製造方法である。[b} This is a production method for obtaining a compound represented by the general formula [1] by reacting the general formula or a benzene derivative of the general formula or the general formula under Friedel-Crafts reaction conditions.

上記式中使用した記号はすべて前記を意味する。All symbols used in the above formula have the meanings given above.

上記【ａ｝、‘ｂーの方法とも導入を予定しているベン
ゼン誘導体にフリーデル・クラフト反応型のルィス酸（
塩化アルミニウム、塩化第二スズ、塩化第二鉄、三フッ
化ホウ素などが用いられるが好適には塩化アルミニウム
である）を加え、一般式〔Ｘ〕、〔幻〕、〔刈〕をベン
ゼン譲導体の沸点下に加えることによって反応を行うこ
とが出来る。Friedel-Crafts reaction type Lewis acid (
Aluminum chloride, stannic chloride, ferric chloride, boron trifluoride, etc. are used, but aluminum chloride is preferred), and the general formulas [X], [Gen], and [Kari] are converted to benzene concessions. The reaction can be carried out by adding below the boiling point of .

全量を加えたのち、さらに加熱、還流することによって
反応を完結することが出釆る。反応加熱時間は使用した
ベンゼン誘導体によって異なり、たとえばクロルベンゼ
ンを使用した場合には約８〜１０時間である。方法５ この製造方法は一般式〔１〕においてｍ＝１の場合に適
用される製造方法である。After adding the entire amount, the reaction can be completed by further heating and refluxing. The reaction heating time varies depending on the benzene derivative used, and for example, when chlorobenzene is used, it is about 8 to 10 hours. Method 5 This manufacturing method is applied when m=1 in general formula [1].

〔上記式中の記号はすべて前記を意味する。[All symbols in the above formula mean the above.

〕一般式〔１〕の化合物において、還Ａがシクロヘキセ
ン環、シクロベンテン環、あるいはシクロベンタン環の
場合に、不斉炭素が生じ、通常光学的に不活性なラセミ
体が得られる。このラセミ体は通常よく知られた方法に
より光学活性体に分割することが出来る。上記方法で製
造された一般式〔１〕の塩基は医薬的に許容されうる酸
化加塩および四級塩にすることが出来る。] In the compound of general formula [1], when the ring A is a cyclohexene ring, a cyclobentene ring, or a cyclobentane ring, an asymmetric carbon is generated, and an optically inactive racemate is usually obtained. This racemate can usually be resolved into optically active forms by well-known methods. The base of general formula [1] produced by the above method can be converted into pharmaceutically acceptable oxidized salts and quaternary salts.

塩を形成するための酸として、塩酸、臭化水素酸、硫酸
、硝酸、リン酸などの無機酸類およびマレィン酸、フマ
ール酸、コハク酸、クエン酸、酒石酸などの有機酸類か
ら適宜選択することが出来る。四級塩化剤としては、ジ
メチル硫酸、ジェチル硫酸、メチルアィオダイト、エチ
ルフロマィドなどが挙げられる。一般式〔１〕で表わさ
れる本発明の化合物は冒頭で記載したごとく持続性の中
枢神経系抑制作用、たとえば抗アポモルヒネ、条件回避
反応の抑制、抗メタンフェタミン、馴化、鎮痛作用等の
薬理活性を有し、ハロベリドール、あるいはピモジドよ
りかなり長時間作用するという特徴を有する。The acid for forming the salt may be appropriately selected from inorganic acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid, and organic acids such as maleic acid, fumaric acid, succinic acid, citric acid, and tartaric acid. I can do it. Examples of the quaternary chlorinating agent include dimethyl sulfate, diethyl sulfate, methyl iodite, and ethyl furomide. As described at the beginning, the compound of the present invention represented by the general formula [1] has pharmacological activities such as long-lasting central nervous system depressant action, such as anti-apomorphine, suppression of conditioned avoidance response, anti-methamphetamine, habituation, and analgesic action. However, it has the characteristic of acting for a much longer time than haloberidol or pimozide.

したがって本発明による一般式〔１〕で表わされる化合
物は、たとえば抗精神病薬、抗不案薬、静穏薬、鎮痛薬
等の長時間作用型の医薬として有用である。一般式〔１
〕で表わされる化合物は次の方法によって試験した。Therefore, the compound represented by the general formula [1] according to the present invention is useful as a long-acting medicine, such as an antipsychotic, an antidepressant, a sedative, an analgesic, and the like. General formula [1
The compound represented by ] was tested by the following method.

‘１’ 抗アポモルヒネ試験はＪａｎｓｓｅｎ、Ｐ．Ａ
Ｊ．他〔〜ｚｎｅｉｍ−Ｆｏｒｓｃｈ．１７、８４１、
（１９６７）〕の方法に準じ、雌性ラットを１群７匹と
して使用して行った。'1' Anti-apomorphine test as described by Janssen, P. A
J. et al [~zneim-Forsch. 17,841,
(1967)] using 7 female rats per group.

これに一般式〔１〕で表わされる化合物を経口投与し、
６〜４報時間後にアポモルヒネの１．２５のタ′ｋ９を
静脈内投与し、５および２０分後の咳行動（ｇＭｗｉｎ
ｇ戊ｈａｖｉｏｒ）の抑制率を求めた。最大効果時の抑
制率から各化合物の５０％有効量「ＥＤ５。値を求めた
。一般式〔１〕で表わされる化合物は、表１に示す通り
、強い抗アポモルヒネ作用を有する。A compound represented by the general formula [1] is orally administered to this,
After 6 to 4 hours, 1.25 ta'k9 of apomorphine was administered intravenously, and coughing behavior (gMwin) was observed after 5 and 20 minutes.
ghavior) was determined. The 50% effective dose "ED5" value of each compound was determined from the inhibition rate at maximum effect. As shown in Table 1, the compound represented by the general formula [1] has a strong anti-apomorphine effect.

表１■ 抗アポモルヒネ試験で得られたＥＤ則値を用い
、種々の時間に経口的に前処置し、作用の持続性を検討
した。Table 1 ■ Using the ED rule values obtained in the anti-apomorphine test, pretreatment was performed orally at various times to examine the durability of the action.

表２から一般式〔１〕で表わされる化合物、たとえば、
実施例番号４、１３は抗アポモルヒネ作用においてハロ
ベリドールやピモジドよりかなり作用持続時間が長い事
を示す。From Table 2, compounds represented by general formula [1], for example,
Examples Nos. 4 and 13 show that the anti-apomorphine effect has a considerably longer duration of action than haloberidol or pimozide.

表 ２ ｛３｝ Ｓｉｄｍａｎ条件回避反応試験はＳｉｄｍａｎ
、Ｍ．（Ｓｃｉｅｎｃｅ、１１８、１５７（１９５３）
）の方法を改変して行なった。Table 2 {3} Sidman Conditioned Avoidance Reaction Test
, M. (Science, 118, 157 (1953)
) method was modified.

すなわち電撃回避率が９０％以上を示す雄・性ラットを
１群３匹として用い、一般式〔１〕で表わされる化合物
を経口投与した後の電撃回避率から最大効果時での５０
％有効量、ＥＤ５。値を求めた。表３に示す通り、一般
式〔１〕で表わされる化合物たとえば実施例番号１３は
ラットのＳｉｄｍａｎ条件回避反応を強く抑制する。‘
４１ カタレプレー若起性は雄性ラットを１群５匹とし
て使用し、Ｗｍｈ、Ｗ．他（Ａｒｃｈ、ｉｎｔ．ｐｈａ
ｒｍａｃｏｄゆへ １１う １（１９５８））の方法に
準じた評点法によってしらべた。That is, three male rats with an electric shock avoidance rate of 90% or more were used in each group, and the electric shock avoidance rate after oral administration of the compound represented by the general formula [1] was determined to be 50% at the maximum effect.
% effective dose, ED5. I found the value. As shown in Table 3, the compound represented by the general formula [1], for example, Example No. 13, strongly inhibits the Sidman conditioned avoidance response in rats. '
41 Cataleplay juveniles were tested using five male rats per group.Wmh, W. et al. (Arch, int.pha
The results were evaluated using a scoring method based on the method of RMACOD Yuhe 11 U1 (1958)).

動物に一般式〔１〕で表わされる化合物を経口投与した
後のカタレプシーの強さから、最大効果時での５０％惹
起量、ＥＤ５ｏ値を求めた。表３に示す通り、一般式〔
１〕で表わされる化合物、たとえば実施例番号１３は弱
いカタレプシー惹起性を有する。【５ｌ 抗メタンフェ
タミン群居毒性試験はＦｉｎｋ、○．Ｂ．他（Ｊ．ｐｈ
ａｒｍａｃｏｌ．ｅｘｐ．Ｔｈｅｒ．１３７、３６１ｆ
ｆ（１９６２）〕の方法に準じて行なった。The 50% induced dose at the time of maximum effect and the ED5o value were determined from the intensity of catalepsy after oral administration of the compound represented by general formula [1] to animals. As shown in Table 3, the general formula [
1], such as Example No. 13, has weak catalepsy-inducing properties. [5l Anti-methamphetamine group toxicity test by Fink, ○. B. et al. (J.ph
armacol. exp. Ther. 137, 361f
(1962)].

雄・性マウスを１群１０匹として使用し、これに一般式
〔１〕で表わされる化合物を種々の時間に経口的に処置
したのちプラスチック ポット（２００仇、１８．７孤
高さ）内に群居させ、メタンフヱタミン９雌／ｋ９を腹
腔投与後５時間以内に致死率をしらべた。使用した動物
の９０％以上を生存させる有効量、ＥＤ９。値を求めた
。表３に示す通り、一般式〔１〕で表わされる化合物、
たとえば実施例番号１３はメタンフヱタミンの興奮致死
作用を防止する。Groups of 10 male and female mice were used, and after being orally treated with the compound represented by formula [1] at various times, they were housed in a plastic pot (200 mice, solitary height 18.7 mm). The mortality rate was determined within 5 hours after intraperitoneal administration of methamphetamine (9 females/k9). ED9, an effective amount to keep more than 90% of the animals used alive. I found the value. As shown in Table 3, the compound represented by the general formula [1],
For example, Example No. 13 prevents the excitatory lethal effects of methamphetamine.

■ 急性毒性試験は雌性マウスを１群５匹として使用し
、一般式〔１〕で表わされる化合物、たとえば実施例番
号１３を経口投与後５日以内の致死率から５０％致死量
、ＬＤ５ｏを求め、表３に示した。■ Acute toxicity test uses 5 female mice per group, and calculates the 50% lethal dose, LD5o, from the mortality rate within 5 days after oral administration of the compound represented by general formula [1], for example, Example No. 13. , shown in Table 3.

表３ 一般式〔１〕で表わされる化合物又はその塩を医薬とし
て用いる場合、それ自体あるいは適宜の薬理的に許容さ
れる担体、賦形剤、希釈剤と混合し、顎粒剤、錠剤、カ
プセル剤、注射剤の形態で経口的または非経口的に投与
することができる。Table 3 When the compound represented by the general formula [1] or a salt thereof is used as a medicine, it can be used as a medicine itself or mixed with appropriate pharmacologically acceptable carriers, excipients, and diluents, and can be used as granules, tablets, or capsules. It can be administered orally or parenterally in the form of a drug or injection.

投与量は対象疾患、症状、化合物および製剤によって異
なるが、通常成人１週ごとに２．５〜５０のｏ程度であ
る。次に、前記方法３で使用する、一般式〔１〕を製造
するための中間体として有用な、一般式〔式中の各記号
は前記と同義である。The dosage varies depending on the target disease, symptom, compound, and preparation, but is usually about 2.5 to 50 o per week for adults. Next, each symbol in the formula [formula] has the same meaning as above, which is useful as an intermediate for producing general formula [1], which is used in method 3.

〕で表わされる化合物の製造法を参考例として示す。] The method for producing the compound represented by is shown as a reference example.

参考例 １ ４・４ージフエニルー１−（４・４一ジメトキシピベリ
ジノ）シクロヘキサン９．２夕、１０％塩酸１５０叫の
混液を損梓下３時間還流する。Reference Example 1 4,4-diphenyl-1-(4,4-dimethoxypiveridino)cyclohexane 9.2 pm, a mixture of 150 ml of 10% hydrochloric acid was refluxed under reduced pressure for 3 hours.

反応後、反応液を冷却し、析出する沈殿を炉取し、冷水
で洗い、インプロピルアルコールから再結晶すると、融
点２０６〜２０９℃（分解）の白色結晶として、４・４
−ジフエニル−１一（４ーオキソピベリジノ）シクロヘ
キサン・塩酸塩が得られる。この塩酸塩を常法により塩
基にもどし、リグロィンーベンゼン（２：１）から再結
晶すると、融点１０２〜１０５℃の白色結晶が得られる
。原料として用いた新規な４・４ージフェニルー１−（
４・４ージメトキシピベリジノ）シクロヘキサンは次の
方法で調製される。After the reaction, the reaction solution is cooled, the precipitate is collected in a furnace, washed with cold water, and recrystallized from inpropyl alcohol to give 4.4% white crystals with a melting point of 206-209°C (decomposition).
-diphenyl-1-(4-oxopiveridino)cyclohexane hydrochloride is obtained. When this hydrochloride is converted back to a base using a conventional method and recrystallized from ligroin-benzene (2:1), white crystals with a melting point of 102 to 105°C are obtained. A new 4,4-diphenyl-1-(
4,4-dimethoxypiveridino)cyclohexane is prepared in the following manner.

：４１４ージフヱニルシクロヘキサ／ン１２．５夕、４
ーピベリドンジメチルケタール８．７夕、パラトルェン
スルホン酸０．３夕、トルェン１５０柵を、生成する水
を除きながら、４糊時間還流する。:414-diphenylcyclohexane 12.5 evening, 4
- Piberidone dimethyl ketal for 8.7 hours, para-toluene sulfonic acid for 0.3 hours, and toluene for 150 hours are refluxed for 4 hours while removing the water produced.

反応液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、トルェンを留去
する。残留する油状物をリグロインで処理して結晶化さ
せ、粗結晶をリグロインから再結晶すると、融点１０５
〜１１１℃の白色結晶として、４・４ージフエニルー１
−（４１４−ジメトキシピベリジノ）−１−シクロヘキ
サンが得られる。４・４ージフエニルー１−（４・４−
ジメトキシピベリジノ）−１−シクロヘキセン１６．５
夕をメタノール４４０の【、水２２の‘の混液に溶かし
、氷冷下、水素化ホウ素ナトリウム１６．７夕を徐々に
加える。The reaction solution is washed with saturated brine, dried, and then toluene is distilled off. The remaining oil is crystallized by treatment with ligroin, and the crude crystals are recrystallized from ligroin, melting point 105.
4,4-diphenyl-1 as white crystals at ~111°C
-(414-dimethoxypiveridino)-1-cyclohexane is obtained. 4,4-diphenylu 1-(4,4-
dimethoxypiveridino)-1-cyclohexene 16.5
Dissolve the solution in a mixture of 440 parts of methanol and 22 parts of water, and gradually add 16.7 parts of sodium borohydride under ice cooling.

徐々に加熱して２時間還流させた後、メタノールを蟹去
する。残査に水を加えて分解し、クロロホルムで抽出す
る。抽出液を飽和食塩水で洗浄し、乾燥後、クロロホル
ムを留去する。残留する油状物をリグロィンで処理して
結晶化させ、粗結晶をリグロインーベンゼン（１０：１
）から再結晶すると、融点１２５〜１２９ｑｏの白色結
晶として、４１４−ジフエニルー１−（４・４一ジメト
キシピベリジノ）シクロヘキサンが得られる。参考例
２ ４．４−ビス（４ーフルオロフエニル）−１−（４・４
ージエトキシピベリジ／）シクロヘキサン１．７夕、１
０％塩酸１０泌の混液を鷹洋下２時間還流する。After gradually heating and refluxing for 2 hours, methanol is removed. The residue is decomposed by adding water and extracted with chloroform. The extract is washed with saturated brine, dried, and then chloroform is distilled off. The remaining oil was crystallized by treatment with ligroin, and the crude crystals were dissolved in ligroin-benzene (10:1).
) to obtain 414-diphenyl-1-(4.4-dimethoxypiveridino)cyclohexane as white crystals with a melting point of 125-129qo. Reference example
2 4.4-bis(4-fluorophenyl)-1-(4.4
-diethoxypiveridi/)cyclohexane 1.7 hours, 1
A mixture of 10 volumes of 0% hydrochloric acid was refluxed under a hawk for 2 hours.

反応後、反応液をアルカリ性にし、クロロホルムで抽出
する。抽出液を乾燥後、溶媒を留去する。残留する油状
物を常法により塩酸塩とし、含水エタノールから再結晶
すると、融点２１４〜２１７ｑ０の白色結晶として、４
０４−ビス（４ーフルオロフエニル）−１一（４−オキ
ソピベリジ／）シクロヘキサン・塩酸塩が得られる。原
料として用いた新規な４・４ービス（４−フルオロフエ
ニル）一１−（４・４−ジエトキシピベリジノ）シクロ
ヘキサンは次の方法で調製される：４・４ービス（４ー
フルオロフエニル）シクロヘキサノールトシレート（融
点１２０〜１２１℃）８．８夕、４ーピベリジンジェチ
ルケタール塩酸塩３．６夕、炭酸カリ６．０夕、ジメチ
ルホルムアミド６０私の混液を７０ｑｏで２岬時間損拝
する。After the reaction, the reaction solution is made alkaline and extracted with chloroform. After drying the extract, the solvent is distilled off. The remaining oil was converted into a hydrochloride salt by a conventional method and recrystallized from aqueous ethanol to give 4 as white crystals with a melting point of 214-217q0.
04-bis(4-fluorophenyl)-1-(4-oxopiveridi/)cyclohexane hydrochloride is obtained. The novel 4,4-bis(4-fluorophenyl)-1-(4,4-diethoxypiveridino)cyclohexane used as raw material is prepared by the following method: 4,4-bis(4-fluorophenyl) enyl) cyclohexanol tosylate (melting point 120-121℃) 8.8 hours, 4-piveridine diethyl ketal hydrochloride 3.6 hours, potassium carbonate 6.0 hours, dimethylformamide 60 minutes at 70 qo. Misaki time is a loss.

放冷後、反応液を水に注ぎ、クロロホルムで抽出する。
抽出液を水洗し、乾燥後、溶媒を蟹去する。残留する油
状物をシリカゲルクロマト（展開溶媒としてクロロホル
ムを使用）で分離精製する。かくして、融点１２７〜１
３０ｑ０（イソプロピルエーテルーヘキサン（１：１）
から再結晶）の４・４ービス（４ーフルオロフエニル）
一１一（４・４−ジエトキシピベリジノ）シクロヘキサ
ンが得られる。上記参考例と同様な操作により、次の化
合物が製造される。After cooling, the reaction solution was poured into water and extracted with chloroform.
After washing the extract with water and drying, the solvent is removed. The remaining oil is separated and purified using silica gel chromatography (using chloroform as a developing solvent). Thus, melting point 127-1
30q0 (isopropyl ether-hexane (1:1)
4,4-bis(4-fluorophenyl)
111(4,4-diethoxypiveridino)cyclohexane is obtained. The following compound is produced by the same operation as in the above reference example.

◎ ４．４−ビス（４−フルオロフエニル）一１一（４
ーオキソピベリジノ）シクロ−２−へキセン、融点１１
２〜１１４ｑ○◎ ３．３ービス（４ーフルオロフエニ
ル）一１−（４ーオキソピベリジノ）シクロヘキサン、
塩酸塩・１／Ｚ火和物の融点１２０〜１２４℃◎ ４．
４ービス（４−トリフルオロメチルフヱニル）−１一（
４ーオキソピベリジノ）シクロヘキサン、修酸塩の融点
１７１〜１７３０◎ ４・４−ビス（４ークロロフエニ
ル）一４一（４−オキソピベリジノ）シクロヘキサン、
融点１４３〜１４６ｑＯ◎ ４１４ービス（４ークロロ
フエニル）一１一（４ーオキソピベリジノ）シクロ−２
−へキセン、融点１２２〜１２が○◎ ４．４ービス（
２・４−ジフルオロフエニル）一１一（４ーオキソピベ
リジノ）シクロヘキサン、融点１１２〜１１５ｑ○◎
４．４ービス（３・４ージフルオロフエニル）一１一（
４ーオキソピベリジノ）シクロヘキサン、融点１６１〜
１６４℃◎ ４．４−ビス（２・４−ジフルオロフエニ
ル）−１−（４−オキソピベリジノ）−シクロー２−へ
キセン、融点１３８〜１３ぱＣ◎ ３．３ービス（４ー
フルオロフエニル）一１−（４ーオキソピベリジノメチ
ル）シクロベンタンマレィン酸塩の融点１０３〜１０５
午０◎ ４．４−ビス（２−フルオロフエニル）−１−
オキソピベリジノ）シクロ−２ーヘキセン融点１４３〜
１４５午○以下実施例により本発明を具体的に説明する
。◎ 4.4-bis(4-fluorophenyl)-11-(4
-oxopiveridino)cyclo-2-hexene, melting point 11
2-114q○◎ 3.3-bis(4-fluorophenyl)-1-(4-oxopiveridino)cyclohexane,
Melting point of hydrochloride/1/Z pyrate: 120-124℃◎ 4.
4-bis(4-trifluoromethylphenyl)-1-(
4-oxopiveridino)cyclohexane, melting point of oxalate 171-1730◎ 4,4-bis(4-chlorophenyl)-4-(4-oxopiveridino)cyclohexane,
Melting point 143-146qO◎ 414-bis(4-chlorophenyl)-11-(4-oxopiveridino)cyclo-2
-Hexene, melting point 122-12 is ○◎ 4.4-bis(
2,4-difluorophenyl)-11-(4-oxopiveridino)cyclohexane, melting point 112-115q○◎
4.4-bis(3,4-difluorophenyl)-111(
4-oxopiveridino)cyclohexane, melting point 161~
164℃◎ 4.4-bis(2,4-difluorophenyl)-1-(4-oxopiveridino)-cyclo-2-hexene, melting point 138-13℃◎ 3.3-bis(4-fluorophenyl) Melting point of 1-(4-oxopiveridinomethyl)cyclobentane maleate 103-105
Noon 0◎ 4.4-bis(2-fluorophenyl)-1-
oxopiveridino) cyclo-2-hexene melting point 143~
145:00 pm The present invention will be specifically explained below with reference to Examples.

実施例 １（方法１による製法） ４・４−ビス（４ーフルオロフエニル）シクロ−２−へ
キセニルクロライド３．７夕、１（４−フロモフエニル
）一１・３・８−トリアザスピロ〔４・５〕デカン−４
ーオン３．１夕、炭酸カリウム１・７夕、ョウ化カリウ
ム２夕、ジメチルホルムアミド２５の上の混合物を６５
〜７５℃にて３時間半加熱渡洋する。Example 1 (Production method according to method 1) 4,4-bis(4-fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl chloride 3.7 hours, 1(4-fromophenyl)-1,3,8-triazaspiro[4・5] Deccan-4
-on 3.1 nights, potassium carbonate 1.7 nights, potassium iodide 2 nights, dimethylformamide 25 times and 65 minutes
Heat for 3 and a half hours at ~75°C.

水中へそそぎ、析出する粉末を炉取し、充分水をきった
後、メタノールに溶かし、ある程度濃縮し、アセトンを
加え、冷却する。析出する結晶を炉取し、もう一度同じ
様にして再結晶すれば、融点２１９〜２２１℃の８−〔
４・４−ビス（４ーフルオロフエニル）シクロー２ーヘ
キセニル〕−１−（４ーブロモフエニル）−１・３・８
一トリアザスビロ〔４・５〕デカンー４ーオンが白色結
晶として得られる。なお、原料として使用した１−（４
−ブロモフエニル）ーヱ・３・８−トリアザスピロ〔４
・５〕デカン−４ーオンは以下のようにして調製する。
４−オキソ−１ーベンジルピベリジン６９．８夕、４ー
ブロモアニリン６３．５９を酢酸２８０の‘に溶かし勺
室温にて、シアン化カリウム２６．４夕を水７４の乙に
溶かした溶液を１時間かけて滴下する。Pour into water, take the precipitated powder in an oven, drain the water thoroughly, dissolve it in methanol, concentrate to some extent, add acetone, and cool. If the precipitated crystals are collected in a furnace and recrystallized again in the same manner, 8-[
4,4-bis(4-fluorophenyl)cyclo2-hexenyl]-1-(4-bromophenyl)-1,3,8
Monotriazasubiro[4.5]decane-4-one is obtained as white crystals. In addition, 1-(4
-bromophenyl)-3,8-triazaspiro[4
・5] Decane-4-one is prepared as follows.
Dissolve 4-oxo-1-benzylpiveridine in 280 parts of acetic acid and 69.8 parts of 4-bromoaniline at room temperature. drip.

全量滴下後、室温にて１曲時間蝿拝する。反応混合物を
、アンモニア水７００柵、氷７００タ中にそそぎ、遊離
する油をクロロホルムにて抽出する。苧硝乾燥後、溶媒
を蟹去すれば、結晶が析出する。これをィソプロピルェ
ーテルにて洗い、乾燥させると、融点１４８〜１５１℃
の１−ペンジル−４ーシアノー４−（４ーブロモアニリ
ノ）ピベリジンが粗結晶として得られる。次いで氷３５
のこ濃硫酸２１０の【を徐々に加え、ドライアイスーメ
タノールにて内温０℃に冷却し、先に得られた１−ペン
ジル−４−シアノ−４一（４ーフロモアニリノ）ピベリ
ジノ４４．４夕を徐々に加える。全量添加後、室溢にて
１時間、次いで内温を徐々にあげ内温７ぴ０にて１時間
加熱渡洋する。冷後、反応混合物を氷水中へあげ、炭酸
カリウムにてアルカリ化する。析出する結晶を炉取し、
これをクロロホルムにて抽出する。常法処理後、得られ
た油にィソブロピルェーテルと少量のアセトンを加え、
冷却すると、融点１７５〜１７７『０の１ーベンジルー
４ーカル／ゞモイルー４一（４ーブロモアニリノ）ピベ
リジンが得られる。次いでホルムアミド６５．３夕を冷
却下、濃硫酸１３．８夕を徐々に滴下し。３び分櫨拝す
る。After dropping the entire amount, leave it for one hour at room temperature. The reaction mixture was poured into 700 g of ammonia water and 700 g of ice, and the liberated oil was extracted with chloroform. After drying the molasses, the solvent is removed to precipitate crystals. When this is washed with isopropyl ether and dried, the melting point is 148-151℃.
1-penzyl-4-cyano-4-(4-bromoanilino)piveridine is obtained as crude crystals. Then ice 35
Gradually add 210% of concentrated sulfuric acid and cool to 0°C with dry ice-methanol to give 44.4% of the previously obtained 1-penzyl-4-cyano-4-(4-fluoroanilino)piveridino. Add gradually. After adding the entire amount, the mixture was heated in a room overflowing for 1 hour, then the internal temperature was gradually raised to 7.0 psi, and the mixture was heated for 1 hour at sea. After cooling, the reaction mixture was poured into ice water and alkalized with potassium carbonate. The precipitated crystals are collected in a furnace,
This is extracted with chloroform. After conventional treatment, add isopropylether and a small amount of acetone to the obtained oil,
Upon cooling, 1-benzyru-4-cal/dimoyl-4-(4-bromoanilino)piveridine having a melting point of 175-177'0 is obtained. Next, while cooling, 65.3 hours of formamide was gradually added dropwise to 13.8 hours of concentrated sulfuric acid. Pray for three times.

これに１ーベンジル−４−力ルバモイルー４−（４−フ
ロモアニリノ）ピベリジン３４．２夕を冷却下、徐々に
加える。全量添加後、内温を徐々に上昇させ、内温１７
０〜１８０ｑｏにて１時間加熱凝拝する。反応物を氷水
中にあげ、炭酸カリウムにてアルカリ化し、クロロホル
ム抽出する。クロロホルム不溶物（副産物）は源去し、
若硝乾燥、溶媒留去する。残査にクロロホルム：メタノ
ール＝９：１の混合溶媒を加え、完全にとかし、溶媒を
ある程度濃縮する。これにエタノールを加え、冷却する
と、融点２１７〜２２０℃の８−ペンジル−１一（４−
ブロモフエニル）一１・３・８−トリアザスピロ〔４・
５〕デカンー４ーオンが粗結晶として得られる。次いで
８ーベンジル−１一（４−ブロモフェニル）一１・３・
８ートリアザスピロ〔４・５〕デカンー４−オン７２夕
、トルェン５００の【の混合物を凝枠還流させ、これに
クロル炭酸エチルェステル４９．３夕を徐々に滴下させ
る。全量滴下後、４時間燈杵還流し、冷却する。析出す
る結晶（原料塩酸塩）を炉去し、溶媒を蟹去する。残査
にアセトンーイソブロピルェーテルの混合溶媒を加え、
冷却すると、融点１５２〜１５守０の８−ェトキシカル
ボニルー１−（４−プ。モフエニル）一１・３・８ート
リアザスピロ〔４・５〕デカンー４−オンが白色結晶と
して得られる。次いで８ーェトキシカルポニル−１−（
４−ブロモフエニル〉−１・３・８ートリアザスピロ〔
４・５〕デカン−４−オン４９夕、インプロピルアルコ
ール７５の‘、水酸化カリウム３６夕の混合物を９時間
半燈梓還流させる。冷後、溶媒留去し、氷水を加えて、
濃塩酸にて酸性化し、もう一度炭酸カリウムにてアルカ
リ化する。析出する結晶を炉取し、充分水を切った後、
クロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶媒に溶かし
、ある程度濃縮し、アセトンを加える。冷却下、析出結
晶を炉取すれば、融点２０４〜２０７ｑ０の１一（４ー
ブロモフエニル）−１・３・８−トリアザスピロ〔４・
５〕デカン−４−オンが得られる。実施例 ２ （方法１による製法） ４．４ービス（４ークロロフエニル）シクロ−２−へキ
セニルクロライド４．９夕、１−フエニル−１・３・８
ートリアザスピロ〔４・５〕デカン−４−オン２．３夕
、炭酸カリウム１．４夕、ョウ化力リウム１．７夕、ジ
メチルホルムアミド２５の‘の混合物を６５〜７０ｏｏ
にて２時間半加熱損拝する。To this, 34.2 g of 1-benzyl-4-rubamoyl-4-(4-furomoanilino)piverizine was gradually added under cooling. After adding the entire amount, gradually increase the internal temperature until the internal temperature reaches 17.
Heat and stir at 0 to 180 qo for 1 hour. The reaction product was placed in ice water, alkalized with potassium carbonate, and extracted with chloroform. Chloroform insoluble matter (by-product) is removed from the source,
Dry the young salt and distill off the solvent. A mixed solvent of chloroform:methanol=9:1 is added to the residue, completely dissolved, and the solvent is concentrated to some extent. After adding ethanol and cooling it, 8-penzyl-1-(4-
bromophenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.
5] Decane-4-one is obtained as crude crystals. Then 8-benzyl-1-(4-bromophenyl)-1,3.
8 Triazaspiro[4.5]Decan-4-one 72 days, a mixture of 500 g of toluene was refluxed in the flocculation frame, and 49.3 g of ethyl chlorocarbonate was gradually added dropwise thereto. After dropping the entire amount, reflux the mixture for 4 hours and cool. The precipitated crystals (raw material hydrochloride) are removed in an oven, and the solvent is removed. Add a mixed solvent of acetone and isopropylether to the residue,
Upon cooling, 8-ethoxycarbonyl-1-(4-p.mophenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.5]decane-4-one with a melting point of 152-150 is obtained as white crystals. Then 8-ethoxycarponyl-1-(
4-bromophenyl〉-1.3.8 triazaspiro〔
4.5] A mixture of 49 parts of decane-4-one, 75 parts of inpropyl alcohol, and 36 parts of potassium hydroxide was refluxed for 9 hours and a half. After cooling, the solvent was distilled off, ice water was added,
Acidify with concentrated hydrochloric acid and alkalize again with potassium carbonate. After removing the precipitated crystals from the furnace and thoroughly draining the water,
Dissolve in a mixed solvent of chloroform:methanol=9:1, concentrate to some extent, and add acetone. If the precipitated crystals are collected in a furnace while cooling, 1-(4-bromophenyl)-1,3,8-triazaspiro[4,
5] Decane-4-one is obtained. Example 2 (Production method according to method 1) 4.4-bis(4-chlorophenyl)cyclo-2-hexenyl chloride 4.9, 1-phenyl-1.3.8
65-70 oo of a mixture of 2.3 mol of triazaspiro[4.5]decane-4-one, 1.4 mol of potassium carbonate, 1.7 mol of chloride, and 25 ml of dimethylformamide.
I heated it up for two and a half hours.

水中へそそぎ、析出する粉末を炉取し、充分水を切った
後、クロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶液に溶
かし〜ある程度濃縮する。冷却下、析出する結晶を炉取
し、もう一度同じ方法で再結晶すれば、融点２１７〜２
２０午０の８一〔４０４−ビス（４ークロロフエニル）
シクロ−２−へキセニル〕一１ーフエニルー１‘３’８
ートリアザスピロ〔４０５〕デカン−４ーオンが白色結
晶として得られる。これを常法により塩酸塩とすれば融
点２５７〜２６０ｑｏの白色結晶となる。実施例 ３ （方法１による製法） ４ｏ４−ピス（４ーフルオロフエニル）シクロヘキサノ
ール。Pour into water, take the precipitated powder in a furnace, drain the water thoroughly, and then dissolve in a mixed solution of chloroform:methanol=9:1 and concentrate to some extent. If the precipitated crystals are collected in a furnace under cooling and recrystallized again in the same manner, the melting point is 217~2.
20:00-81 [404-bis(4-chlorophenyl)]
cyclo-2-hexenyl]-1-phenyl-1'3'8
Triazaspiro[405]decane-4-one is obtained as white crystals. If this is converted into a hydrochloride salt by a conventional method, it becomes a white crystal with a melting point of 257 to 260 qo. Example 3 (Production according to Method 1) 4o4-pis(4-fluorophenyl)cyclohexanol.

トジレート７．１夕、１一（２０４ージフルオロフヱニ
ル）一１１３・８ートリアザスピロ〔４０５〕デカン−
４ーオン（融点１８０〜１８〆○）３．６夕、炭酸カリ
ウム２．２夕「ョウ化カリウム２．６夕、ジメチルホル
ムアミド３０の‘の混合物を７５〜８０ｑｏにて４報時
間加熱縄拝する。水中へそそぎ、クロロホルムにて抽出
し、充分水洗する。常法処理後、得られた油をアセトン
に溶かし、アルコール−塩酸を加え、塩酸塩とする。析
出する結晶を炉取し、メタノールーアセトンの混合溶媒
から再結晶すると、融点２７４〜２７６ｏｏの８一〔４
・４ーピス（４−フルオロフヱニル）シクロヘキシル〕
−１−（２・４−ジフルオロフエニル）一１・３・８−
トリアザスピロ〔４・５〕デカン−４ーオン塩酸塩が白
色結晶として得られる。常法により塩基にもどし、エー
テルーアセトンより再結晶すれば、６融点２１４〜２１
７０の目的物塩基が得られる。実施例 ４ （方法１による製法） ４・４ービス（４−フルオロフエニル）シクロヘキサノ
ール・メジレート１６夕、１−（４ーフルオロフエニル
）一１・３・８ートリアザスピロ〔４１５〕デカン−４
ーオン（融点２３４〜２３４．５℃）１０夕、炭酸カリ
ウム６．１夕、ョウ化カリウム７．３夕、ジメチルホル
ムアミド１００の【の混合物を７０〜８０つ０にて５加
時間加熱燈梓する。Todilate 7.1, 11 (204-difluorophenyl)-1113.8 Triazaspiro[405]decane-
Heat a mixture of 4-on (melting point 180-18〆○) for 3.6 hours, potassium carbonate for 2.2 hours, potassium iodide for 2.6 hours, and dimethylformamide for 30 minutes at 75-80 qo for 4 hours. Pour into water, extract with chloroform, and wash thoroughly with water. After conventional treatment, dissolve the obtained oil in acetone and add alcohol-hydrochloric acid to make the hydrochloride. Precipitated crystals are collected in a furnace and dissolved in methanol. When recrystallized from a mixed solvent of acetone, 8-[4] with a melting point of 274-276oo
・4-pis(4-fluorophenyl)cyclohexyl]
-1-(2,4-difluorophenyl)-1,3,8-
Triazaspiro[4.5]decane-4-one hydrochloride is obtained as white crystals. If it is converted to a base using a conventional method and recrystallized from ether-acetone, it will have a melting point of 214-21.
70 target bases are obtained. Example 4 (Production method according to method 1) 4,4-bis(4-fluorophenyl)cyclohexanol mesylate 16, 1-(4-fluorophenyl)-1,3,8 triazaspiro[415]decane-4
-on (melting point 234-234.5°C) 10 nights, potassium carbonate 6.1 nights, potassium iodide 7.3 nights, dimethylformamide 100 minutes, heated at 70-80 degrees Celsius for 5 hours. do.

水中へそそぎ、次いでィソプロピルェーテルを加え、い
まらく損拝する。析出する結晶を炉取し、充分水を切っ
た後、これをクロロホルム：メタノール＝９：１の混合
溶液に溶かす。溶媒をある程度濃縮し、氷袷すれば、結
晶が析出する。これをもう一度同じ方法で再結晶すれば
、融点２３７〜２４０ｑＣの８一〔４１４ーピス（４ー
フルオロフエニル）シクロヘキシル〕ーーー（４ーフル
オロフエニル）−１．３．８−トリアザスピロ〔４１５
〕デカン−４−オンが白色結晶して得られる。実施例
５ （方法１による製法） ４。Pour it into water, then add isopropyl ether, and pour it over. The precipitated crystals are collected in a furnace, thoroughly drained of water, and then dissolved in a mixed solution of chloroform:methanol=9:1. If the solvent is concentrated to some extent and placed on ice, crystals will precipitate. If this is recrystallized again in the same manner, 8-[414-pis(4-fluorophenyl)cyclohexyl]--(4-fluorophenyl)-1.3.8-triazaspiro[415] with a melting point of 237-240 qC
] Decane-4-one is obtained as white crystals. Example
5 (Production method according to method 1) 4.

４ービス（４−フルオロフエニル）シクロー２−へキセ
ニルクロライド３．７夕、１．（３Ｇ４ージクロロフエ
ニル）−１’３・８−トリアザスピロ〔４３５〕デカン
ー４ーオン（融点２１７〜２１９℃）３．０夕、炭酸カ
リウム１．７夕、ョウ化カリウム２．０夕、ジメチルホ
ルムアミド２５の‘の混合物を７０℃で２時間加熱蝿拝
する。4-bis(4-fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl chloride 3.7 days, 1. (3G4-dichlorophenyl)-1'3,8-triazaspiro[435]decan-4-one (melting point 217-219°C) 3.0 nights, potassium carbonate 1.7 nights, potassium iodide 2.0 nights, dimethyl Heat the mixture of formamide 25' at 70° C. for 2 hours.

水中へそそぎ、析出する粉末を炉取し、充分水を切った
後、メタノールークロロホルムの混合溶媒に溶かし、冷
却する。析出する結晶を炉取し、酢酸エチルークロロホ
ルムの混合溶媒から再結晶すれば、融点２２６〜２２７
００の８−〔４．４−ビス（４ーフルオロフエニル）シ
クロ−２−へキセニル〕一１一（３・４−ジクロロフエ
ニル）一１０３０８−トリアザスピロ〔４１５〕デカン
−４−オンが白色結晶として得られる。実施例 ６ （方法１による製法） ４・４ービス（４−フルオロフエニル）シク。Pour into water, take the precipitated powder in a furnace, drain the water thoroughly, dissolve it in a mixed solvent of methanol and chloroform, and cool. If the precipitated crystals are collected in a furnace and recrystallized from a mixed solvent of ethyl acetate and chloroform, the melting point is 226-227.
00's 8-[4.4-bis(4-fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl]111(3,4-dichlorophenyl)110308-triazaspiro[415]decane-4-one is white Obtained as crystals. Example 6 (Production method according to method 1) 4-4-bis(4-fluorophenyl)sic.

へキサノール・メジレート８．８夕、１一（３１４−ジ
クロロフエニル）−１・３・８−トリアザスピロ〔４・
５〕デカンー４−オン６夕、炭酸カリウム３１３夕、メ
チルエチルケトン１５０の‘の混合物をｉ４０時間損梓
還流する。反応後、溶媒留去し、クロロホルムにて抽出
する。溶媒留去後、得られた油を、展開溶媒クロロホル
ム：メタノール＝２０：１にてシリカゲルカラムクロマ
トを行う。かくして得られた精製物（固体）をクロロホ
ルム：メタノール＝９：１の混合溶媒に溶かし、溶媒を
濃縮、氷冷する。析出する結晶を炉取し、もう一度同じ
溶媒から再結晶すれば、融点２４１〜２４４℃の８一〔
４・４ービス（４ーフルオロフエニル）シクロヘキシル
〕−１一（３・４−ジクロロフエニル）−１・３・８−
トリアザスピロ〔４・５〕デカン−４ーオンが白色結晶
として得られる。実施例 ７ （方法１による製法） ４・４−ビス（４ーフルオロフエニル）シクロヘキサノ
ール・メジレート８．８９、１−（４ープロモフエニル
）一１・３１８ートリアザスピロ〔４・５〕デカンー４
ーオン６．２夕、炭酸カリウム３・３夕、ョウ化カリウ
ム４夕、ジメチルホルムアミド５０心の混合物を７０〜
８０にて９餌時間加熱蝿拝する。Hexanol mezilate 8.8 pm, 1-(314-dichlorophenyl)-1,3,8-triazaspiro[4.
5] A mixture of 6 hours of decane-4-one, 313 hours of potassium carbonate, and 150 minutes of methyl ethyl ketone was refluxed for 40 hours. After the reaction, the solvent is distilled off and extracted with chloroform. After distilling off the solvent, the obtained oil is subjected to silica gel column chromatography using a developing solvent of chloroform:methanol=20:1. The purified product (solid) thus obtained is dissolved in a mixed solvent of chloroform:methanol=9:1, and the solvent is concentrated and cooled on ice. If the precipitated crystals are collected in a furnace and recrystallized again from the same solvent, 81 [
4,4-bis(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-1-(3,4-dichlorophenyl)-1,3,8-
Triazaspiro[4.5]decane-4-one is obtained as white crystals. Example 7 (Production method according to method 1) 4,4-bis(4-fluorophenyl)cyclohexanol mesylate 8.89, 1-(4-promophenyl)-1,318 triazaspiro[4,5]decane-4
- on 6.2 nights, potassium carbonate 3.3 nights, potassium iodide 4 nights, dimethylformamide 50 days mixture at 70 ~
At 80°C, heat the flies for 9 feeding hours.

水中へそそぎ、析出する粉末を炉取し、充分水洗する。
これを乾燥させ、クロロホルム：メタノール＝９：１の
混合溶媒に溶かし、溶媒を濃縮、氷冷する。析出する結
晶を炉取し、もう一度同じ溶媒から再結晶すれば、融点
２５６〜２５ぴ０の８−〔４１４−ビス（４−フルオロ
フエニル）シクロヘキシル〕−１一（４−ブロモフエニ
ル）一１０３・８−トリアザスピロ〔４１５〕デカンー
４−オンが白色結晶として得られる。なお、原料として
使用した４１４−ピス（４ーフルオロフエニル）シクロ
ヘキサノール・メジレートは新規化合物で以下のように
して調製する。Pour into water, take out the precipitated powder, and wash thoroughly with water.
This is dried, dissolved in a mixed solvent of chloroform:methanol=9:1, the solvent is concentrated, and the mixture is cooled on ice. If the precipitated crystals are collected in a furnace and recrystallized again from the same solvent, 8-[414-bis(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-1-(4-bromophenyl)-103. 8-triazaspiro[415]decane-4-one is obtained as white crystals. Note that 414-pis(4-fluorophenyl)cyclohexanol mesylate used as a raw material is a new compound and is prepared as follows.

４・４ービス（４−フルオロフエニル）シクロヘキサノ
ール（融点８４〜８６℃）６８夕をピリジン３００奴に
溶かし、氷袷縄梓下メタンスルホニルクロラィド３０夕
を少量ずつ加える。Dissolve 68 g of 4-bis(4-fluorophenyl)cyclohexanol (melting point 84-86 DEG C.) in 300 g of pyridine, and add 30 g of methanesulfonyl chloride little by little.

全量添加後、徐々に室温にもどし〜室温（約２５℃）に
て３時間燈梓する。氷水中にあげ、遊離した油を酢酸エ
チルにて抽出し、充分水洗する。乾燥、溶媒蟹去し、得
られた油にイソプロピルェーテル、ヘキサンを加え、氷
袷する。析出する結晶を炉取し、ィソプロピルェーテル
より再結晶すれば、融点８８〜９０℃の４・４ービス（
４ーフルオロフエニル）シクロヘキサノール・メジレー
トを得る。実施例 ８ （方法１による製法） ４・４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロヘキサノ
ール・トシレート１０．６夕、１一（３−クロロー４ー
フルオロフエニル）−１・３．８−トリアザスピロ〔４
・５〕デカン−４ーオン（融点１９４．５〜１９６ｙｏ
）５．７夕、炭酸カリウム３．３夕、ョウ化力リウム４
夕、ジメチルホルムアミド５０のＺの混合物を７０〜８
０ｑｏにて５畑寿間加熱縄拝する。After adding the entire amount, the mixture is gradually returned to room temperature and kept at room temperature (approximately 25°C) for 3 hours. Place in ice water, extract liberated oil with ethyl acetate, and wash thoroughly with water. Dry and remove the solvent, add isopropyl ether and hexane to the resulting oil, and pour over ice. If the precipitated crystals are collected in a furnace and recrystallized from isopropyl ether, 4,4-bis(
4-fluorophenyl) cyclohexanol mesylate is obtained. Example 8 (Production method according to method 1) 4,4-bis(4-fluorophenyl)cyclohexanol tosylate 10.6, 11(3-chloro4-fluorophenyl)-1,3.8-triazaspiro [4
・5] Decane-4-one (melting point 194.5-196yo
) 5.7 evenings, potassium carbonate 3.3 evenings, potassium carbonate 4 evenings
In the evening, add a mixture of Z of 50 to 70 to 8 of dimethylformamide.
Heated rope worship for 5 fields at 0qo.

水中へそそぎ、析出する粉末を炉取し、乾燥する。これ
をクロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶媒に溶か
し、ある程度濃縮し、冷却する。析出する結晶を淀取し
、もう一度同じ様にして再結晶すれば、融点２０１〜２
０ギ０の８−〔４・４ービス（４−フルオロフエニル）
シクロヘキシル〕一１一（３ークロロー４ーフルオ。フ
エニル）一１・３・８−トリアザスピロ〔４・５〕デカ
ン−４−オンが白色結晶として得られる。実施例 ９ （方法１による製法） ４・４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロ−２−へ
キセニルクロライド３．７夕、１−（４−フルオロフエ
ニル）−１・３・８−トリアザスピロ〔４・５〕−デカ
ンー４−オン２．５夕、炭酸カリウム１．７夕、ョウ化
カリウム２夕、ジメチルホルムァミド２５私の混合物を
６５〜７０午Ｃにて４時間燈梓加熱する。Pour into water, take out the precipitated powder in an oven, and dry. This is dissolved in a mixed solvent of chloroform:methanol=9:1, concentrated to some extent, and cooled. If the precipitated crystals are collected and recrystallized in the same manner, the melting point will be 201~2.
0gi0 no 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)
cyclohexyl]111(3-chloro4-fluoro.phenyl)11,3,8-triazaspiro[4,5]decane-4-one is obtained as white crystals. Example 9 (Production method according to method 1) 4,4-bis(4-fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl chloride 3.7 days, 1-(4-fluorophenyl)-1,3,8- Triazaspiro[4.5]-decane-4-one 2.5 nights, potassium carbonate 1.7 nights, potassium iodide 2 nights, dimethylformamide 25 hours Heat.

水中へそそぎ、遊離した油をクロロホルムにて抽出し、
充分水洗し、葦硝乾燥後、溶媒留夫する。残油にイソプ
ロピルェーテルを加え、冷却すると結晶が析出する。結
晶を炉取し、これをメタノール−アセトンの混合溶媒か
ら再結晶すると、融点１凶〜１９げ０の８−（４・４−
ビス（４ーフルオロフエニル）シクロ−２−へキセニル
〕一１一（４ーフルオロフエニル）−１．３．８−トリ
アザスピロ〔４１５〕デカン−４ーオンが白色結晶とし
て得られる。実施例 １０（方法１による製法） ４・４ーピス（４−トリフルオロメチルフエニル）シク
ロヘキサノール・メジレート（融点１２３〜１２４００
）３．７夕、１−フエニル−１・３・８−トリアザピロ
〔４・５〕デカンー４−オン１．９夕、炭酸カリウム１
．１夕、ｇウ化カリウム１．３夕、ジメチルホルムアミ
ド２５叫の混合物を７０〜８０ｑｏにて７２時間加熱燈
幹する。Pour into water and extract the liberated oil with chloroform.
Wash thoroughly with water, dry with reeds, and distill off the solvent. Isopropyl ether is added to the residual oil, and upon cooling, crystals precipitate. When the crystals are collected in a furnace and recrystallized from a mixed solvent of methanol and acetone, 8-(4.4-
Bis(4-fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl]111(4-fluorophenyl)-1.3.8-triazaspiro[415]decane-4-one is obtained as white crystals. Example 10 (Production method according to method 1) 4-4-pis(4-trifluoromethylphenyl)cyclohexanol mesylate (melting point 123-12400
) 3.7 nights, 1-phenyl-1,3,8-triazapyro[4.5]decane-4-one 1.9 nights, potassium carbonate 1
．． For 1 night, a mixture of 1.3 g of potassium uride and 25 g of dimethylformamide was heated at 70-80 qo for 72 hours.

水中へそそぎ、析出する粉末を炉敬し、これをクロロホ
ルムに溶かし、水洗する。葦硝乾燥、溶液蟹去し、得ら
れた油をアセトンに溶かし塩酸塩とする。エタノールか
ら再結晶すると、融点２６８〜２７１℃の８−〔４・４
ービス（４ートリフルオロメチルフヱニル）シクロヘキ
シル〕一１ーフヱニルー１・３・８−トリアザスピロ〔
４・５〕デカンー４−オン塩酸塩が白色結晶として得ら
れる。実施例 １１ （方法１による製法） ４１４ービス（４−フルオロフエニル）シクロー２一ヘ
キセニルクロラィド（融点３９〜４２ｑｏ）３・１夕、
１一（４ークロロフエニル）−１。Pour into water, remove the precipitated powder, dissolve it in chloroform, and wash with water. Dry the reeds, remove the solution, and dissolve the resulting oil in acetone to make the hydrochloride. When recrystallized from ethanol, 8-[4.4
-bis(4-trifluoromethylphenyl)cyclohexyl]-1-1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[
4.5] Decane-4-one hydrochloride is obtained as white crystals. Example 11 (Production method according to method 1) 414-bis(4-fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl chloride (melting point 39-42 qo) for 3.1 nights,
1-(4-chlorophenyl)-1.

３１８−トリアザスピロ〔４ｊ５〕デカンー４−オン２
・６夕、炭酸カリウム１．４夕、ョウ化カリウム１．７
９、ジメチルホルムアミド２５の‘の混合物を６５〜７
０午０にて２時間半加熱縄枠する。318-triazaspiro[4j5]decane-4-one 2
・6 nights, potassium carbonate 1.4 nights, potassium iodide 1.7
9. Mixture of dimethylformamide 25' to 65-7
At 0:00 am, the rope will be heated for 2 and a half hours.

水中へそそぎ「析出する粉末を炉取し、乾燥する。粉末
をクロロホルムに溶かし、水洗し〜常法処理後「得られ
た油をアセトンに溶かし、アルコール−塩酸を加え、塩
酸塩とする。冷却下「析出した結晶を炉取し、これをク
ロロホルム：メタノールの混合溶媒から再結晶すると〜
融点２６６〜２６９ｑｏの８一〔４山４ービス（４−
フルオロフエニル）シクロ−２−へキセニル〕一１−（
４−クロロフエニル）−１０３８８ートリアザスピロ〔
４０５〕デカンー４−オン塩酸塩が白色結晶として得ら
れる。実施例 １２ （方法１による製法） ４１４ービス（４−フルオロフエニル）シクロー２一ヘ
キセニルクロライド３．７夕、１−（３ークロロ−４−
フルオロフヱニル）一ＩＱ３８８−トリアザスピロ〔４
母５〕デカン川４ーオン２．８夕〜炭酸カリウム１．７
多「ョウ化カリウム２多〜ジメチルホルムアミド２５の
‘の混合物を６０〜７０００にて２時間加熱嬢梓する。Pour into water and take out the precipitated powder in an oven and dry. Dissolve the powder in chloroform and wash with water. After treatment in a conventional manner, dissolve the obtained oil in acetone and add alcohol-hydrochloric acid to form a hydrochloride. Cool. ``If you collect the precipitated crystals in a furnace and recrystallize them from a mixed solvent of chloroform and methanol, ~
8-[4-mount 4-bis (4-
fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl]-1-(
4-chlorophenyl)-10388 triazaspiro [
405] Decan-4-one hydrochloride is obtained as white crystals. Example 12 (Production method according to method 1) 414-bis(4-fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl chloride 3.7 days, 1-(3-chloro-4-
fluorophenyl)-IQ388-triazaspiro[4
Mother 5] Deccan River 4-on 2.8 evening-potassium carbonate 1.7
A mixture of 2 to 25 parts of potassium iodide to 25 parts of dimethylformamide is heated at 60 to 7,000 °C for 2 hours.

水中へそそぎ、析出する粉末を炉取し「充分水を切った
後、メタノールに溶かし、ある程度濃縮し、アセトンを
加え〜冷却する。析出する結晶を炉取しトもう一度同じ
様にして再結晶すれば、融点２２０〜２２１℃の８一〔
４１４−ビス（４−フルオロフエニル）シクロ−２−へ
キセニル〕一１一〔３ークロロー４ーフルオロフヱル）
一１・３１８ートリアザスピロ〔４・５〕ヂカンー４ー
オンが白色結晶として得られる。実施例 １３ （方法１による製法） ４．４−ビス（４ーフルオロフエニル）シクロヘキサノ
ール・トシレート８８５夕、１一（４ークロロフエニル
）−１・３・８ートリアザスピロ〔４・５〕デカンー４
−オン４．５夕、炭酸カリウム２．８夕、ヨウ化カリウ
ム３‐３夕、ジメチルホルムアミド５０の‘の混合物を
７０〜７９Ｃにて７幼時間加熱蝿拝する。Pour into water, take the precipitated powder out in the furnace, drain the water thoroughly, dissolve it in methanol, concentrate to some extent, add acetone and cool. Take out the precipitated crystals in the furnace and recrystallize again in the same way. For example, 8-1 with a melting point of 220-221°C [
414-bis(4-fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl]111[3-chloro4-fluorophenyl]
-1.318 triazaspiro[4.5]dican-4-one is obtained as white crystals. Example 13 (Production method according to method 1) 4.4-bis(4-fluorophenyl)cyclohexanol tosylate 885, 1-(4-chlorophenyl)-1,3,8 triazaspiro[4,5]decane-4
A mixture of 4.5 hours of potassium carbonate, 2.8 hours of potassium carbonate, 3-3 hours of potassium iodide, and 50 minutes of dimethylformamide was heated at 70 to 79 C for 7 hours.

水中へそそぎ、析出する粉末を炉取し、乾燥する。これ
をクロロホルム：メタノール＝９：１の混合溶媒に溶か
し、溶媒を濃縮する。析出する結晶を炉取し、もう一度
同じ溶媒から再結晶すれば、融点２５８〜２６ｒｏの８
一〔４０４ービス（４ーフルオロフエニル）シクロヘキ
シル〕−１一（４−クロロフヱニル）−１０３・８ート
リアザスピロ〔４０５〕デカン−４−オンが白色結晶と
して得られる。実施例 １４ （方法３による製法） １ｃ１−ビス（４ーフルオロフエニル）一４一（４ーオ
キソピベリジノ）シクロヘキサン１６．３夕（０．０４
４モル）、アニリン４１９（０。Pour into water, take out the precipitated powder in an oven, and dry. This is dissolved in a mixed solvent of chloroform:methanol=9:1, and the solvent is concentrated. If the precipitated crystals are collected in a furnace and recrystallized again from the same solvent, 8.
1-[404-bis(4-fluorophenyl)cyclohexyl]-1-1-(4-chlorophenyl)-103.8 triazaspiro[405]decane-4-one is obtained as white crystals. Example 14 (Production method according to method 3) 1c1-bis(4-fluorophenyl)-4-(4-oxopiveridino)cyclohexane 16.3 units (0.04
4 mol), aniline 419 (0.

０４４モル）〜酢酸４０私をとり「室温にて蝿拝しなが
ら、シアン化カリウム２９２（０．０４４モル）を水８
Ｍに溶かした溶液を徐々に滴加する。044 mol) ~ Take 40 ml of acetic acid and add 292 (0.044 mol) of potassium cyanide to 8 8 mol of water while stirring at room temperature.
The solution in M is gradually added dropwise.

室温にて６時間蝿梓後、一晩室温にて放置する。氷水中
にあげト炭酸カリウムにてアルカリ化し、クロｏホルム
にて抽出する。水洗ト苧硝乾燥後〜溶媒蟹去し「得られ
た残油をアセトンに溶かし「２０％アルコール塩酸を加
え〜いまら〈冷却する。析出する結晶を涙取し、これを
常法により塩基にもどす。得られた結晶を、アセトンー
石油エーテルの混合溶媒から再結晶すれば〜融点１３９
〜１４０ｑＣの１亀１ービス（４−フルオロフエニル）
−４一〔（４−シアノ−４ーアニリノ）ピベリジノ〕シ
クロヘキサンが白色結晶として得られる。次いで１０１
−ビス（４−フルオロフエニル）一４−〔（４−シアノ
−４−アニリノ）ピベリジノ〕シクロヘキサン１６．５
夕（０．０３５モル）に「濃硫酸１８０夕、水２０の‘
の溶液を「袷時徐々に加える。全量加えた７０ｑｏにて
１時間加温する。袷後、これを氷水中へそそぎ、析出す
る粉末を炉取する。水を加え、炭酸カリウムにてアルカ
リ化し、クロロホルムにて抽出する。水洗、三硝乾燥後
、溶媒を留去すると、結晶が析出する。これを、クロロ
ホルムーアセトンの混合溶媒から再結晶すれば、融点２
２４〜２２７０の１・１ービス（４ーフルオロフヱニル
）−４一〔（４−力ルバモイル−４ーアニＩＪノ）ピベ
リジ／〕シクｏヘキサンが白色結晶として得られる。次
いで１・１ービス（４ーフルオロフエニル）−４−〔４
ーカルバモイル−４ーアニＩＪ／）ーピベリジノ〕シク
ロヘキサン１６夕（０．０３モル）にホルムアミド３０
夕を加え、徐々に加溢し、１７０℃にて１４時間反応さ
せる。冷後、水を加え、クロロホルムにて抽出する。水
洗、芝硝乾燥後、溶媒を濃縮すると結晶が析出する。こ
れを炉取し、クロロホルムから再結晶すれば、融点２４
９〜２５ず○の８一〔４・４−ビス（４ーフルオロフエ
ニル）シクロヘキサン〕１ーフエニルー１・３・８−ト
リアザスピロ〔４・５〕デカン−４−オンが白色結晶と
して得られる。上記諸例と同様にして製造される化合物
の例：０３ ８一〔４・４−ビス（４ーフルオロフエニ
ル）シクロー２−へキセニル〕１−フエニルー１・３・
８−トリアザスピロ〔４・５〕デカン‐４‐オン、融点
１９３〜１９ず０■ ８〔３・３ービス（４ーフルオロ
フエニル）シクロベンチルメチル〕一１−（４ーフルオ
ロフエニル）−１・３・８ートリアザスピロ〔４・５〕
デカン−４−オン、塩酸塩の融点２５０〜２５３午○０
７）８一〔４・４ービス（４ージフルオロフエニル）シ
クロヘキシル〕一１一（４ーフルオロフエニル）−１・
３・８−トリアザスピロ〔４・５〕デカン−４ーオン、
１水和物の融点２４５〜２４７０、塩酸塩の融点２８８
〜２８９ｑｏ■ ８一〔４・４ービス（３・４ージフル
オロフエニル）シク。After incubating at room temperature for 6 hours, leave to stand overnight at room temperature. The mixture was placed in ice water, alkalized with potassium carbonate, and extracted with chloroform. After washing with water and drying the molasses, remove the solvent, dissolve the resulting residual oil in acetone, add 20% alcoholic hydrochloric acid, and then cool. Collect the precipitated crystals and convert them into a base using the usual method. If the obtained crystals are recrystallized from a mixed solvent of acetone and petroleum ether, the melting point is 139.
~140qC 1-bis(4-fluorophenyl)
-4-[(4-cyano-4-anilino)piveridino]cyclohexane is obtained as white crystals. then 101
-bis(4-fluorophenyl)-4-[(4-cyano-4-anilino)piveridino]cyclohexane 16.5
In the evening (0.035 mol), add 180 mol of concentrated sulfuric acid, 20 mol of water.
Gradually add the solution when lining. After adding the entire amount, heat at 70 qo for 1 hour. After lining, pour it into ice water and take out the precipitated powder in a furnace. Add water and alkalize with potassium carbonate. , extracted with chloroform. After washing with water and drying with trinitrate, the solvent is distilled off to precipitate crystals. If this is recrystallized from a mixed solvent of chloroform acetone, the melting point is 2.
24-2270 of 1,1-bis(4-fluorophenyl)-4-[(4-rubamoyl-4-aniIJ)piveridi/]cyclohexane is obtained as white crystals. Then 1,1-bis(4-fluorophenyl)-4-[4
-carbamoyl-4-aniIJ/)-piveridino] cyclohexane 16 (0.03 mol) and formamide 30
Add water, gradually overflow, and react at 170°C for 14 hours. After cooling, add water and extract with chloroform. After washing with water and drying Shishini, crystals are precipitated when the solvent is concentrated. If this is taken in a furnace and recrystallized from chloroform, the melting point is 24.
8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)cyclohexane]1-phenyl-1,3,8-triazaspiro[4,5]decane-4-one of 9 to 25 squares is obtained as white crystals. Examples of compounds produced in the same manner as in the above examples: 03 8-[4,4-bis(4-fluorophenyl)cyclo-2-hexenyl]1-phenyl-1,3.
8-triazaspiro[4,5]decane-4-one, melting point 193-190■ 8[3,3-bis(4-fluorophenyl)cyclobentylmethyl]-1-(4-fluorophenyl)- 1.3.8 Toria the Spiro [4.5]
Decan-4-one, hydrochloride melting point 250-253 ○0
7) 8-[4,4-bis(4-difluorophenyl)cyclohexyl]11-(4-fluorophenyl)-1.
3,8-triazaspiro[4,5]decane-4-one,
Monohydrate melting point 245-2470, hydrochloride melting point 288
〜289qo■ 81 [4,4-bis(3,4-difluorophenyl).

−２ーヘキセニル〕−１−（４−フルオロフエニル）‐
１・３・８ートリアザスピロ〔４・５〕デカン−４ーオ
ン、融点２０９〜２１か０■ ８−〔４・４一ビス（４
ージフルオ。-2-hexenyl]-1-(4-fluorophenyl)-
1.3.8 triazaspiro [4.5] decane-4-one, melting point 209-21 or 0■ 8-[4.4-bis(4
- Difluo.

Claims (1)

【特許請求の範囲】 １ 一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ で表わされる脂環式誘導体及びその塩。 上記式中、各記号は次の通りである。 Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３、Ｒ＾４は同一又は異なって
水素、ハロゲン、トリフルオロメチルから選ばれた基を
、Ｒ＾５、Ｒ＾６は同一又は異なって水素、ハロゲンか
ら選ばれた基を示す。 ｎは１、２を、ｍは０、１を示す。 環Ａの点線は、この部分が二重結合を形成していても
よいことを示す。[Claims] 1. Alicyclic derivatives and their salts represented by the general formula ▲ Numerical formulas, chemical formulas, tables, etc. are available. In the above formula, each symbol is as follows. R^1, R^2, R^3, and R^4 are the same or different groups selected from hydrogen, halogen, and trifluoromethyl, and R^5 and R^6 are the same or different groups selected from hydrogen and halogen. Indicates the selected group. n represents 1 or 2; m represents 0 or 1; The dotted line in ring A indicates that this moiety may form a double bond.