JPS59101493A - 複素環チオ化合物及びその製造方法並びに該化合物を含有する医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 （発明の構成） この発明は、新規な２−ヘテロシクリルチオ−低級アル
キル４ネム化合物、該化合物の製造方法、該化合物を含
有する医薬、及び該化合物の医系製造のだめの、又は薬
理学的に活性な化合物としての使用に関する。

この発明は特に、次の一般式（１）、 ３ （式中、 Ｒ１は水素又はメチルであシ、 Ｒ２は保護されている場合があるヒドロキシ基であり、 Ｒｓ　ハカルｚキシ又は保護されたカルボキシＲ，／で
あり、 Ｒ４は環炭素原子を介して硫黄原子に結合している不飽
和単環式へテロシクリル貼であり、そして ｍは２．３、又は４である。） で表わされる２−へテロシクリル−低級アルキル−２−
ペネム化合物、及び酸形成基を翁する式（１）の化合物
の塙、式（１）の化合物の光学異性体及び該光学異性体
の混合物、式（１）の化合物の製造方法、該化合物を含
有する医薬、並びに該化合物の医薬製造のだめの、又は
薬理学的に活性な化合物としての使用に関する。

（構成の具体的な説明） この明細書中に１更用する定義は好甘しくは次の意味を
冶する。

環炭素原子を介して硫黄原子に、ｉ′石合している不飽
和単環式へテロシクリル糸Ｒ４は、！ｒヶに、１〜４個
の壌屋素原子を有し、そして場合によってはさらに酸素
及び硫黄からなる群から選ばれた追加の環異原子を有す
る対応する５員もしくは６Ｍへテロアリール基又は部分
的に１１　＋ｕされたヘテロアリール浩であシ、列えは
対応する芳沓族性の５員アザー、ジアザ−、トリアザ−
、テトラアザ−、オギサザー、オキザジアデー、チアザ
−、テアジアザ−もしくはテアトリアザ−環式基又は対
応するジヒドロｈ（、あるいは対応する芳行族性の６員
アザ−、ジアザ−もしくはトリアザ−環式基又は対応す
るジヒドロもしくはテトラヒドロ基である。

これらの基は置換されておらず、あるいは、場合によっ
てはエーテル化もしくはエステル化されたヒドロキシ（
保護されだヒドロキシをａむ）、例えばヒドロキシ、低
級アルコキシ、低級アルカノイルオキシもしくはハロケ
°ン、エーテル化されている場合があるメルカプト、例
えばメルカプト、低級アルキルチオもしくはファニルチ
オ、低級アルキル、ヒドロキシ−低級アルキル、低級ア
ルコキシ−低級アルキル、カルボキシ−低級アルキル、
揚台によってはＮ−低級アルキル化されているアミノ−
低級アルキル、例えはアミノ−低級アルキルもしくはジ
ー低級アルキルアミノ−低級アルキル、スルホ−低級ア
ルキル、場合によっては一侠さＪしているアミン（保護
されているアミノを含む）、Ｌ＋ｌＪえはアミン、低級
アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、低級アルキ
レンアミノもしくはアシルアミノ、■えば低級アルカノ
イルアミノ、場合によっては官能的に＆ｔｉされでいる
カルボキシもしくはスルホ（保護されている場合葡含む
）、例えばカルどキシ、エステル化カル？キシ、ｙ１ｊ
工ば低級アルコキシカルＨ？ニル、’１４合によってＣ
」、１：ｊ−模されているカルバモイル、ＮＪＪＪ、Ｎ
−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジー低級アルキル化カルバモ
イル、シアン、スルホもしくはスルファモイル、場行に
よっては低級アルキル、ニトロ、低級アルコキシ及び／
もしくはハロゲンにより１〇−伊されているフェニル、
シクロアルキル、ニトロ、オキシ１＋ｋ　Ｏ’に／又は
オキシドにより、置換されて」・・９、レリえは七ノー
もしくはポリー直侯されており、特にシー置換されてい
る。

この明細書において、基又は化合物について使用する「
低級」なる語は、特にことわらない限シ、７個以’Ｔ’
（７個を含む）、好丑しくけ４個以下（４個を含む）の
炭素原子を崩する塾及び化合物を討味する。

低級アルコキシは、レリえはメトキシ、さラニエトキシ
、ｎ−７０ロポキシ、インプロポキシ、ｎ−ブトキシ、
・ｒソブトギシ又はｔｅｒｔ−ブトキシであり、そして
さらにｎ−ペンチルオキシ、ｎ−へキシルオキシ又はｎ
−へブチルオキシである。

低級アルカノイルオキシは、１刑えばアセトキシ又はプ
ロピルチオギシである。

ハロゲンは、例えば都電、塩素、臭素又はヨウ素である
。

低級アルキルチオは、レリえばメチルチオ、エチルチオ
、ｎ−プロピルチオ、インゾロビルチオ又はｎ−ブチル
チオである。

ｉａｆ＆アルキルは、しＵえばメチル、エテル、ｎ−フ
０ロピル、インゾロビル、ｎ−ブチル、イソブチ＼ ル、５ｅｃ−ブチル又はｔｅｒｔ−ブチル、そしてさｋ
）　ニｎ−＜メチル、１】−ヘギシル又はｎ−へグチル
である。

ヒドロキシ−低級アルキルは、）タリえはヒドロキシメ
チル、２−ヒドロキシエチル又は２．３−ジヒドロキシ
ゾロビルである。

低級アルコキシ−低級アルキルは、ｌ’１」えばメトキ
シメチル、２−メトキシエチル、エトキシメチル又は２
−エトキシエチルである。

カルブキシ−低級アルキルは、Ｉ同えはカルピキシメチ
ル、ｌ−カルゲキシー、２−カルブキシ−又は１．２−
ジカルデキシーエチルである。

アミノ−低級アルキルは、レリえはアミノメチル又は２
−アミノエチルであり、ジー低級アルキルアミノ−低級
アルキルは、１列えはジエチルアミノノテル、２−ジメ
チルアミノエチル又は２−・ジエチルアミノエチルであ
る。

スルホ−低級アルキルは、レリえばスルホメチル又は２
−スルホエテルである。

低級アルキルアミノは、例えばメチルアミノ、エチルア
ミン、ｎ−プロピルアミン、インプロピルアミン又はｎ
−ブナルアミノであり、ジー低級アルキルアミノは、例
えばジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジ−ｎ−プロピ
ルアミン又はジイソプロピルアミノである。

低級アルキレンアミノは！侍に４〜６ＩＩＩ！ｄの炭素
鎖員を有し、そしてｔ＋ｌＪえはピロリジノ又はビにリ
ジンである。

低級アルカノイルアミノは、Ｂｌえばアセチルアミノ又
はプロピオニルアミノである。

低級アルコキシカルぎニルは、Ｎえばメトキシカルボニ
ルにはエトキシカルボニルである。

Ｎ−モノー低級アルキル化カルバモイルは、クリｋｃ−
ｆ−Ｎ−メチルー１Ｎ−エテル−又はＮ−プロピル−カ
ルバモイルであｐ、Ｎ、Ｎ−ジー低級アルキル化カルバ
モイルは、クリえばＮ、Ｎ−ジメチル−父はＮ、Ｎ−ジ
エチルカルバモイルである。

シクロアルキルは、好ましくは３〜８個、仔９に５又は
６１１ωの環員をＧみ、そして例えばシクロインチル又
はシクロヘキシル、ぞしてさらにシクロプロピル及びシ
クロへブチルである。

場合によっては部分的に飽和されている対応する５はへ
テロアリール基Ｒ４は、Ｖ”Ｊえは、場合によっては低
級アルキルによＨ２Ｓされているピロリルえはジヒドロ
ピロリル、クリえば１−メチル−２−ピロリル又は４．
５−ジヒドロ−３−ピロリル；ジアゾリル、クリえば、
場合によっては低級アルキルによシ直換されているイミ
ダゾリル、）クリえば２−イミダゾリル；トリアゾリル
、１列えば、場合によっては低級アルキル、カルボキシ
−低級アルキル又はフェニルによシ置慄されているＩＨ
−１，２，３−トリアゾル−４−イル、ＩＨ−１゜２．
４−トリアゾル−３−イル父は４　Ｈ−１。

２．４−トリアゾル−３−イル、クリえば対応する非置
換基、及びさらにｌ−メチル−ＩＨ−１゜２．３−トリ
アゾル−４−イル、５−メナルーＩＨ−１．２．４−１
リアゾルー：う−イル、３−メチル−１−フェニル−Ｉ
Ｈ−１，２，４−）リアゾル−５−イル、４．５−ジメ
チル−１４−カルボキシメチル−又は４−フェニル−４
Ｈ−１゜２．４−トリアゾル−３−イル；テトラゾリル
、クリえは、場合によっては低級アルキル、カルボキシ
低級アルキル、スルホ−低級アルキル、ジー低級アルキ
ルアミノ−低級アルキル、又は場合によってはハロゲン
のごとき１４侠承をイｊするフェニル　　　・によシ直
侯されているＩ　Ｈ−又は２　Ｈ−テトラゾ°′ルー５
−イル、クリえば１）Ｉ−テトラゾルー５−イル、■−
メチルーＩ　Ｈ−テトラゾルー５−イル、ｌ−力ルがキ
シメチル−Ｉ　Ｈ−テトラゾルー５−イル、】−（２−
カルボキシメチル）−１Ｈ−テトラゾルー５−イル、１
−スルホメチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イル、１−（
２−スルホエテル）−１Ｈ−テトラゾルー５−イル、１
−（２−ジメチルアミノエテル）−１Ｈ−テトラゾルー
５−イル、■−フェニルーＩＨ−ｆ’）う：／”ルー５
−イルには２−メチル−２Ｈ−テトラゾルー５−イル；
テアＩ”）ル、Ｗｕえば、場合によっては低級アルキル
塾又はアミノによシ置侠されている２−チアゾリル、又
はインチアゾリル、例えば３−インチアゾリル、ρりえ
は、２−チアゾリル、４，５−ジメチル−２−チアゾリ
ル又は３−インチアゾリル；チアジアゾリル、利えば、
場合によっては低級アルキルにはアミノによシ直洟され
ている１、２゜３−チアジアゾル−４−イル、１，２．
３−テアジアゾル−５−イル、１，３．４−テアジアゾ
ル−２−イル又は１，２．４−テアジアゾル−５−イル
、クリえば対応する非は決清、及びさらに２−メチル−
１，３，４−チアジアゾル−５−イル、２−アミノ−１
，３，４−テアジアゾル−５−イル之は３−メチル−１
，２，４−１−アジアゾル−５−イル；テアトリアゾル
、しく］えは、１，２゜３．４−テアトリアゾル−５−
イル；テトラゾリル又はインオキサシリル、囲えば、嚇
１千によっては低級アルキル及び／又はフェニルにより
直換されている２−オキサシリルには５−オキサシリル
、１５１Ｊえは対応する非直良括、及びさらに４−メチ
ル−５−オキサシリル、４．５−ジフェニル−２−オキ
サシリル又は３−メチル−５−インオキサシリル；又は
オキサジアゾリル、クリえば、場合によっては低級アル
キルによシ、又はニトロ直換されている場合があるフェ
ニルにより＋ｉ；ｉ、　＋ｍされている１、２．４−オ
キサジアゾル−５−イル又は１゜３．４−オキサジアゾ
ル−２−イル、例えば対応する非置還基、そしてさらに
２−メチル−１゜３．４−オキサジアゾル−５−イル、
２−フエニルー１　、　：つ、　４−オキサジアゾル−
５−イル又は２−（４−ニトロフェニル）−１，３，４
−オキサジアゾル−５−イルである。

場合によってはｇ；１１分的に飽和されている対応する
６、はヘテロアリール晶Ｉ尤、は、列えば、ビリジノペ
βＩＪえば、嚇鋒によってｔよハロダン及び／′ｙ−は
オキシドにより１ご＋Ｊ呉されている２−１３−父は４
−ピリジル、ヒ１］えば２−ピリジル、４−ピリジル、
１−オキシド−２−ピリジル又は４−クロロ−１−オキ
シド−２−ピリジル；ピリダジニル、向見は、褐分によ
っては低級アルキル、ヒドロキシ、低級アルコキシ、ハ
ロヶ９ン及び／又はオキシドによりＩ＋ｆｆｉ　懐され
ている６−ピリダジニル、）＋ｌＪえば３−ヒドロキシ
−６−ピリダジニル、２−オキシド−〇−ピリダジニル
、３−クロロ−１−オキシド−６−ピリダジニル、３−
メチル−２−オキシド−６−ピリダジニル、３−メトキ
シ−１−オキシド−６−ピリダジニル又は３−エトキシ
−１−オキシド−６−ピリダジニル；ｌ、２−ジヒドロ
ピリミジニル１．１３’ｌえば、場合によっては低級ア
ルキル、アミン、ジー低級アルキルアミノ、メキソ及び
／又はカルボキシによシｌＩＪ′決されている１、２−
ジヒドロ−４−ピリミジニル、クリえＣユ２−オキソ−
１，２−ジヒドロ−４−ピリミジニル、６−メチル−，
５−メチル−１６−アミノ−１６−ジメチルアミノ−，
５−カルボキシ−又は（５−力ルポキシ−２−オキソ−
１，２−ジヒドロー４−ピリミジニル；又は部分的に飽
和されているトリアジニル、例えば、場合によっては１
１級アルキル及び／又は２個以下のオキソ基により直侠
されていキン−１，４，５，６−チトラヒドロー１．２
゜４−トリアジン−３−イルである。

式（１）の化合物中に存在する官龍へ、１クリえはヒド
ロキシ、カルボキシ、アミノ又ｄ、スルホ基、行にヒド
ロキシｉＲ及びカルゼキシ基ｌｔ３は、場合により−’
ＤＪ：、−’！ネム、被ニジリン、セファロスポリン及
び被ゾテド化字において便用沁れる保祿栖によシ保護さ
れる。

このような保楯基は、容易に、すなわち不所望の副反応
を生ずることなく、加溶媒分解もしくは還元によυ、又
はこれに代えて生理的条件下で除去することができる。

このタイプの保ｄ基及びこれらを尋人し又は除去する方
法は例えは、Ｊ、Ｆ、Ｗ、マコーミー（ＭｃＯｍｉｅ　
［Ｐｒｏｔｅｃｔｌｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　Ｉｎ　Ｏｒｇ
ａｎｉｃＣｈｅｍｙｓｔｒｙＪ、プレナムプレス（Ｐｌ
ｅｎｕｍ−Ｐｒｅｓｓ　）　。

ロンドン、ニューヨーク、１９７３年；’ｌ’、Ｗ、グ
リーン（Ｇｒｅｅｎｅ）、　　「Ｐｒｏｔｅａｔｌｖｅ
　ＧｒｏｕｐｓＩｎ　Ｑｒｇａｎｊｃ　５ｙｎｔｈｅｓ
ｌｓＪ　、、ウイレー、ニューー１−７．１９８１年：
　「Ｔｈｅ　Ｐｅｐｔｉｄｅｓ　Ｊ　　＋　ｇｇ　１巻
、シュ１／−ダー（５ｃ１１ｒｏｅｄｅｒ　）及びルブ
テ（Ｌｕｅｂｋｅ　）　、アカデミツクプレス（Ａｃａ
ｄｅｍｉｃＰｒｅｓｓ　）　、　ｏ　ンドン、ニューヨ
ーク、１９６５年；及びポーペン−ウニイル（Ｉ（ｏｕ
’ｂｅｎ　−Ｗｅｙｌ　）　。

［Ａ４ｅｔｈｏｄｅ＊　ｄｅｒ　Ｏｒｇａｎｌｓｃｈｅ
ｎ　ＣｈｅｍｌｅＪ　　。

、（１５／ｌｊａ、グオルグティーメフェルラーク（Ｇ
ｅｏｒｇ　Ｔｈｌｅｍｅ　Ｖｅｒｌａｇ　、スツットガ
ルト。

１９７４年；に記載されている。

式（１）の化合物において、ヒドロキシＪｋＲ２、及び
基Ｒ４中に仔仕するヒドロキシル４（は、クリえばアシ
ル基によシ保護されていてもよい。適当なアシル基は、
例えば、場合によっては−・ログンによ多置換されてい
る低級アルカノイル、向えばアセチルもしくはトリフロ
オロアセテル、場合によってはニトロにより直換されて
いるベンゾイル、クリえばベンゾイル、４−ニトロベン
ゾイルもしくは２．４−ジニトロベンゾイル、場合によ
ってはノーロケ°ンにより置換されている低級アルコキ
シカルブニル、ｆ）Ｌｔｉｆ　２−ブロモエトキシカル
ボニルもしくは、２，２．２−）リクロロエトキシ力ル
ビニル、又は場合によってはニトロによυ置換されてい
るフェニル−低級アルコキシカルボニル、β°１］えば
４−ニトロベンジルオキシカルビニルでアル。

前記以外の過当なヒドロキシ保ｓ＝Ｓは、クリえは、ｌ
・り置換シリル、例えばトリー低級アルキルシリル、ク
リえばトリメチルシリルもしくはｔｅｒｔ−ブチル−ジ
ノチル−シリル、２−ノ・ロー低級アルキル基、列えば
２−クロロ−１２−ブロモー、２−イオドー及び２，２
．２−）ジークロローエチル、及び、場合によっては・
・ロダン列えは塩素、低級アルコキシ５１Ｊえはメトキ
シ、及び／もしくはニトロにより１ｉ−ｔ　供されてい
るフェニル−低級アルキノへ９１１えは対応するベンジ
ルである。トリー低級アルキルシリルがヒドロキシ保Ｆ
ａＪａＳとして好ましい。

カルボキシ基Ｒ３及びさらに４Ｒ４中に存在するカルポ
ギシ粘烈通常はエステル化形で保禮されており、このエ
ステル承け、穏、ｆｌｌな条件下、例えは穏、ｆｌｌな
還冗的条件、例えば水素ｆヒ分屏条件下、又は穏和な加
Ｍ媒分喧条件下、しＵえばば性、もしくは特に塩粘性も
しくは中性加水分１１／ｆ条注下で４易に開裂する。保
護されたカルボキシル基はさらに、生ｆｔ的条件下で開
二装でき、又（ｄ池の１能的に液汁されたカルボキシル
基リえは池のエステル化カルボキシ基に容易に転換され
得るエステル化カルボキシ基であってもよい。

このようなエステル化カル、１４キシ基は、エステル化
基として１時に、１位において分枝している父は１−も
しくは２−位において適当に置」奥されている低級アル
キル＾しをび有する。エステル化形の好ましいカルボキ
シ基は、’Ｉｆｆに、低級アルコキシカルビニル、例え
はメトキシカルボニル、エトキシカルビニル、イソプロ
ポキシカルビニル又１ｊ）ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニ
ル、＆ヒ’１〜３個のアリール基を有するか又ｋＪ、　
ｌ　ｆｊ＆Ｉの単波式へテロアリール八を有する（ヘテ
ロ）アリールメトキシカルブニルであり、これらは、場
合によっては、例えば低級アルキル、飼えばｔｅｒ　を
−低級アルキル、トリえはｔｅｒｔ−ブチル、ハロヶ３
ン、例えば塩素及び／又はニトロによりモノ−又はポリ
ー置侯されている。このような凸のｉ＋ＩＪには、場合
によってはトリえは上記のように置づ１長されているベ
ンジルオキシカルボニル、［＋Ｌｔば４−ニトロベンジ
ルオキシカルボニル、場合によってはトリえは上６己の
ように１置換されているジフェニルメトキシヵルヂニル
もＬ＜Ｕ）リフェニルメトキシ力ルビニル、（９０ｋ　
ｉｆ　’；フェニルメトキシカルビニル、又ハビコリル
オキシ力ルボニル、圀えば４−ピコリルオキシカルボニ
ル、又は場合によってはｆｌｌえば上す己のように（直
ｊ桑されている２−フルフリルオキシカルボニル がある。ｉｉｉＪ記以外の適当な柄は低級アルカノイル
メトキシカルビニル、’ｅｒ”Ｊえばアセトニルオキシ
カルボニル；アロイルメトキシカルボニル（ここで、ア
ロイル基は好甘しくは、場合によってはρりえばハロケ
゛ン、トリえば臭素により１１に俟されているベンゾイ
ルである）、１列えはフェナシルオキシカルボニル；ハ
ロー低級アルコキシカルボニル、［“リエハ２ーハロー
低級アルコキシカルボニル、Ｉ？！Ｉｔｌ；ｆ２、２．
２−４リクロロエトキシカル７１？ニル、２−クロロエ
トキシカルビニル、２−ブロモエトキシカルボニルもし
くは２−イオドエトキシ力ルボニル；にはωーハロー低
級アルコキシカ／Ｌ／ボニル（ここで、低級アルコキシ
は４〜７闇の炭素原子を官イｊする）、汐１」えは４−
クロロブトキシカルボニル；フクリミドメトキシカルｒ
ｕｆｆニル；低級アルケニルオキシカルボニル、例えば
アリルオキシカルボニル；又は２位において低級アルキ
ルニル、シアンもしくはトリ直侠シリル、にりえ翅、ト
リー低級アルキルシリルもしくはトリフェニルシリルに
より置換されたエトキシカルボニル、トリえば２−メチ
ルスルホニルエトキシカルボニル、２−シアノエトキシ
力ルポｑル、２−）ＩＪメチルシリルエトキシカルビニ
ルもしくは２−（ジー１１−ブチル−メチルシリル）−
エトキシカルボニルであるＯ エステル化形の曲の保護されたツＪノｖ　７１？キシ基
妊、、対応する治膿シリルオキシカルボニル＾（、及び
さうＫ　対応−ｊ−る有戟スタンニルオキシカルＨ？ニ
ル＾（である。これらの基において、１１−素原子又は
錫ｊ忌子は、置挨基として低級アルキル、竹にメチルも
しくはエチル、そしてさらしご（ＤＪアルコキシ、し１
」えばメトキシを壱することが好ましい。適当なシリル
基及びスタンニル基は、特にトリーイ代，吸アルキルシ
リル、特にトリメチルシリルもしくはジメチル−ｔｅｒ
ｔ−ブチル−シリル、又は対しもする置換されたスタン
ニル基、列えはトリー〇ーグチルスタンニルでおる。

生理的条件下でｖｉｊ裂され得るエステル化カル？キシ
築は竹に、アシル基が１＋１１えは有機カルぎン酸、特
に鳴合によっては１代僕されているアルカンカルボン１
没の柄であり、又はアシルオキシメチルがラクトンのカ
（を構成するアシルオキシメトキシ力ルポニルメ占、低
等及アルキル ル、メチルもしくは特にエチルであシ、そして低級アル
コキシが［シリえはメトキシ、エトキシ、プロポキシも
しくはブトキシである１−低級アルコキシー低級アルコ
キシカルボニル又はｔ−低＆ｕアルコキシカルボニルオ
キシ−低級アルコキシカルブニルである。これらの基は
、向えば低級アルカノイルオキ７メトキシカルシＪ？ニ
ル、β・りえはアセトキシメトキシカルボニルもしくは
ピパロイルオキシメトキシカルブニル、アミノ−低級ア
ルカノ・イルオキシメＩ・キシカルＨ？ニル、特にα−
アミノ−低級アルカノイルオキシメトキシカルがニル、
例えばグリシルオキシメトキシカルボニル、Ｌ−バリル
オキシメトキシカルボニル、Ｌ−ロイシルオギシメトキ
シカルデニル、フタリジルオキシカルボニル、４−クロ
トノラクトニルもしくは４−ブナロラクトン−４−イル
、インダニルオキシカルボニル、圀工Ｉｄ．　５　−　
インダニルオギ／カルボニノへ１−エトキシカルがニル
オキシエトキシカルボニル、メトキシメトキシカルボニ
ルにＱよ１−メトキシエトキシカルビニルである。

好ましい保護されたカルバ？ギシ基Ｒ，／は４−二トロ
ペンジルオキシ力ルボニル及Ｕ　低Ｍフルヶニルオキシ
力ルはニル法、及び２Ｍにおいて低級アルキルスルホニ
ル、シアノ又はトリー低級アルギルゾリルによシ置換さ
れているエトキシカルビニル基、並びに生理的条件下で
開裂され１１Ｊるエステル化カルｄ？キシ２１絋■えば
低級アルカノイルオキシメトキシカルボニル及び１−１
代級アルコキシカルボニルオキシ−低級アルコキシカル
ボニルである。

保護されたアミノ基は、し１」えば、容易に１ｉ４　要
し得るアシルアミノ、アシルイミノ、エーテル化メルカ
プトアミノ、シリルアミノもしくはスタンニルアミノ柄
の形、又はエナミン、ニトロもしくはアジド基の形であ
ってよい。

対応するアシルアミノ柄においてアシルは、シリえば、
丙えば１８個以下の炭素原子を廟する有機酸、特に、場
合によっては列えばー・ロケ゛ンもしくはフェニルによ
りｉｌ．ｆｆｉｊｌＡされているアルカンカルデン酸、
には場合によってはシリえばー・ログン、低級アルコキ
シもしくはニトロによ５１ｆｆｉ侯されている安息香酸
のアシル基、あるいは炭酸半エステルのアシル法である
。このよりなアシル法は、例えば、低級アルカノイル、
シリえはホルミル、アセチルもシくハプロビオニル、・
・ロー低級アルカノイル、ｖリエハ２−一・ロアセチル
、ｑすに２−フルオロ−、２−ブロモー、２−イオドー
、２，２．２−トリフルオロ−もしくは２，２．２−ト
リクロロ−アセチル、場ａによってはＩＩイ俣されてい
るベンゾイル、１ＭえＨベンゾイル、−・ロベンソイル
、ＩＺ＋］工は４−１’ロロベンゾイル、低級アルコキ
シベンソイル、シリえば４−メトキシベンゾイル、又は
ニトロベンゾイル、シリえば４−ニトロベンゾイルであ
る。

さらに、低級アルケニルオキシカルビニル、例えばアリ
ルオキシカルボニル、又はＪｊＪ合によってはｌ−もし
くは２−位において１ｄ侯されている低級アルコキシカ
ル＋ｌ”ニル、向えは低級アルコキシカルビニル、シリ
えばメトキシ−もしくはエトキシ−カルビニル、場合に
よっては＋８　俣されているベンジルオキシカルビニル
、則えばベンジルオキシカルビニルもしくｉ．１４−ニ
トロペンジルオキシカルブニル、アロイル法が好ましく
ｅ」、ベンゾイル（場合によってはＢｌえばー・ログン
、しｌえは臭素により１噴実されている）であるアロ桁
ルメトキゾ力ルボニル、１３１１エバフエナシルオキシ
カルづビニル、２−ハ０ー低ＩＪＪアルコキシカルボニ
ル、、　ＩｚＬｔハ２　＋　２　。

２−トリクロロエトキシカルボニル、２−クロロエトキ
シカルボニル、２−ブロモエトキシカルボニルもシくは
２−イオドエトキシ力ルボニル、又ｉ．Ｊ：２　−　（
　１−　！ＪＩ＆俟シリル）−エトキシカルビニル、例
えば２−トリー低級アルキルシリルエトキシカルボニル
、Ｎ，ｔハ２　−　トリメチルシリルエトキシカルブニ
ルもしくハ２　−　（ジーｎーブナルーメチｑヲ ルーシリル）−エトキシカルビニル、又ｉ．ｊ：　）　
！Ｊ　７リールシリルエトキシカルボニル、Ｂ’１ｌｚ
ｔば２−トリフェニルシリルエトキシカルブニルが特に
適当である。

アシルイミノ基中のアシルは、シリえは、シリえば１２
個身重の炭素原子を有する有機ジカルボン酸、特に対応
する芳香族ジカルボン酸、例えばフタル酸のアシル基で
ある。この基は特にフタルイミドである。

エーテル化されたメルカプトアミノ基は％Ｋ、場合によ
っては低級アルキル、［）！ｌえばメチルもしくはｔｅ
ｒｔ−ブチル、低級アルコキシ、例えばメトキシ、ハロ
グンシリえば塩素もしくは臭素、及び／又はニトロによ
シ直侯されているフェニルチオアミノ基、あるいはピリ
ジルチオアミノ基である。

対応する基はし１ｊえば２−もしくは４−ニトロフェニ
ルチメアミノ又は２−ピリジルチオアミノである。

シリル−にはスタンニル−アミノ基は特に、珪素原子又
は錫原子が好ましくは低級アルキル基、し１１えばメチ
ル、エチル、ｎ−ブチル又はｔｅｒｔ　−ブチル、さら
に低級アルコキシ、［＆ＩＪえばメトキシから選ばれた
置換基（１１固、又はｔゾ数イ向）を壱する有機シリル
−又はスタンニル−アミノ基である。

対応するシリル又はスタンニル基はｔＦ）に、トリー低
級アルキルシリル、特にトリメチルシリル、さらにジメ
チル−ｔｅｒｔ−ブチル−シリル、父は対応する置換ス
タンニル、例えば）　ＩＪ　−ｎ−ブチルスタンニルで
ある。

前記以外の保通されたアミン、ｌｊ％は、例えば、電子
吸引性置換基、例えばカルボニル基を２位の２束結合に
有するエナミノ基である。このタイプの保護基は、シリ
えばｌ−アシル−低級アルカ−ｌ−エン−２−イル基で
あシ、この捕においてアシル基は、例えば低級アルカン
カルビン酸、１クリえば酢酸、場合によっては例えば低
級アルキル基、例えばメチルもしくはｔｅｒｔ−ブチル
、低級アルコキシ、汐０えはメトキシ、〜・ログン、［
シリえば塩素、及び／又はニトロにより置換されている
安息香酸、又は特に炭酸半エステル、しＩＪえは炭酸−
低級アルキル半エステル、例えばカルボ２１区メチル半
エステルもしくはエチル半エステルの対応する基であシ
、そして前記法において低級アルカ−１−エンは特にｌ
−プロペンである。対応する保膜糸は特に、１−低級ア
ルカノイルプロプ−１−エン−２−イル、ρりえば１−
アセチルプロプ−１−エン−２−イル、：ｙは１−（Ｕ
＆アルコキシ力ルデニルプロデー１−エン−２−イル、
例えば１−エトキシ力ルポニルプロゾー１−エン−２−
イルでアル。

保１洩されたスルホ基はｔｒ＋に、エステル化されたス
ルホ基、シリえば、脂肪族アルコール、脂環族アルコー
ル、脂環−脂肪族アルコール、芳香族アルコールもしく
は芳香脂肪族アルコール、例えば低級アルカノールによ
υ、又はシリル基もしくはスタンニル基、例えばトリー
低級アルキルシリル基によジエステル化されたスルホ基
である。スルホ基中のヒドロキシ基は、例えばエステル
化されたカルボキシ基中のヒドロキシ基のようにエーテ
ル化されていてもよい。

この発明の化合物の塩は特に、式（１）の化合物の医薬
として許容される非毒性塩である。これらの塩は、例え
ば、式（１）の化合物中に存在する酸ゼＩ：基、例えば
カルゲキシ法及びスルホ搗から形成され、そして特に雀
、四基又はアンモニウム塩、シリえはアルカリ金属塩及
びアルカリ土知釡４・４塩、シリえばナトリウム塩、カ
リウム塩、マグネシウム塩又はカルシウム塩、及びアン
モニアには過当な有情アミン、シリえば低級アルキルア
ミン、１＋すえばｌ・リエチルアミン、ヒドロキシ−低
級アルキルアミン、シリえば２−ヒドロキシエチルアミ
ン、ビス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン’１４ハ
トリス−（２−ヒドロキシエチル）−アミン、カルボン
酸の塩哉性脂肪族エステル、ｄ”Ｊえば４−アミノ安息
香酸２−ジエチルアミノエチルエステル、低級アルギル
アミン、し１１えば、１−エチルビイリジン、シクロア
ルキルアミン、シリえはジシクロヘキシルアミン、又は
ベンジルアミン、例えばＮ　、　Ｎ’−ジペンジルエテ
レンジアミン、ジベンジルアミンにはＮ−ベンジル−β
−フェネチルアミンとの塩である。塩基性基、りＩＪえ
ばアミノ基を有する式（りの化合物は、列えば無機酸、
し１］えば塩酸、硫１友もしくは燐酸と共に、又は適当
な鳴機カルボン酸もしくはスルホン酸、し・りえば酢酸
、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、―石酸、蓚酸、ク
エン酸、安息香酸、マンデル酸、リンゴ酸、アスコルビ
ン酸、メタンスルホン酸もしくは４−トルエンスルホン
酸と共に酸付加塩を形成する。敵性基及び塩基性基を有
する式（１）の化合物はさらに、内部塩の形、すなわち
分子内イオン形で存在するとともできる。

分離又はイδ製のために医薬として計容されない塩を用
いることもできる。しかしながら、医薬として♂１［さ
れる無毒性塩のみが医療的に使用され従ってこれらを使
用するのが好ましい。

式（１）の被ネム化合物において、５位及び６位にある
２個の不斉炭素原子は、Ｒ−配置直、Ｓ−配置、又はラ
セミＲ，ｓ−配置にある。５位炭素原子の配（６が天然
ペニシリンのそれ（，５Ｒ−配ｆｌ　）に相当する化合
物が好ましい。５位及び６位の水素原子は相反に一７ｘ
−位、又は好ましくはトランス−位にあることができる
。好ましい配置においては６位の１ｔｆｆ、侯晶はＳ配
置である。Ｒ４がメチルである式（１）の化合物は、１
ｌｆｉ加の対掌中心（炭素原子８）を有し、これはＳ配
置、ラセミｈ、ｓ配置１ＬＸ、には好ましくはＲ−Ｑｄ
ｉ直で仔在し得る。

この発明は特に、Ｒ，か水素又はメチルでｈ’）：Ｒ，
がヒドロキシ又は保、ｂされたヒドロキシであり；Ｒ３
がカルボキシ又は保護されたカルボキシＨ３１、特に、
生理的条件下で開裂され？４Ｉるエステル化カルボキシ
ｇ　３／であシ：Ｒ，が環炭素原子を介して’＋ＩＡｉ
黄原子に結合しており、そして１〜４個の」式望系原子
、及び場合によってはさらに酸素及び硫黄から成る１４
０から選ばれる追加の猿異原子をイｊする単環式５員又
は６ｊＡへテロアリール柄であり、向えば、対応する″
ｈ香族性の５μ、アザ−、ジアザ−、トリアザ−、テト
ラアザ−、オキザザー、オキシジアザー、テアデー、テ
アシアデーもしくはチアトリアザ−環式浩又ｔよ対応す
るジヒドロ槙、あるいは対応する芳香族性の６負アザ−
、ジアザ−もしくはトリアザ−環式晶又は対応するジビ
ドロもしくはテトラヒドロ基であシ、これらの晶はｌａ
Ｌ侯されておらず、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、
低級アルカノイルオキシ、ハロゲン、メルカプト、低級
アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキル、ヒドロキ
シ−低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、カ
ルボキシ低級アルキル、アミノ−低級アルキル、ジー低
級アルキルアミノ−低級アルキル、スルボー低級アルキ
ル、アミノ、低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルア
ミノ、低級アルキレンアミノ、低級アルカノイルアミノ
、カルボキシ、低級アルコキシカルボニル、場合によっ
てはＮ−七ノーもしくはＮ、Ｎ−ジー低級アルキル化さ
れているカルバモイル、シアノ、スルホもシくハスルフ
ァモイル、場合によっては低級アルキル、ニトロ、低級
アルコキシ及び／もしくはハロゲンによシ置換されてい
るフェニル、シクロアルキル、ニトロ、オキシ、並びに
／又はオキシドによシ１ｈ換されておシ；そしてｍが２
，３又は４である式（１）の化合物、兼ひに塩形成基を
有する式（１）の化付物の塙、及び式（１）の化合物の
元竿異性体及びこれらの光学異性体の混合物に関する。

以下余白 この発明は特にＲ１が水素又はメチルであシ、Ｒ２がヒ
ドロキシであシ、Ｒ３がカルボキシ、低級アルカノイル
オキシメトキシカルデニノへ例工ばピパロイルオキシメ
トキシカルボニル、又は１−低級アルコキシカルボニル
−オキシ−低級アルコキシカルボニル、ｆＬｔｌｄ’ｌ
−エトキシカルダニルーオキシエトキシカルボニルであ
、Ｄ、Ｒ４がチアジアゾリル、例えば、場合によっては
低級アルキルにより置換ぢれている１、２．３−チアジ
アゾル−４−イル、１，２．３−チアジアゾル−５−イ
ル、１．３．４−チアジアゾル−２−イル又は１，２．
４−チアジアゾル−５−イル、例えば１．３．４−チア
ジアゾル−２−イル又は２−メチル−１，３，４−チア
ジアゾル−５−イル：オキサジアゾイル、例えば、場合
によっては低級ア　５ルキル基によりｔｉ換されている
１、２．４−、ｌ−サジアゾルー５−イル又Ｆｉｌ　、
　３　、４−オキサジアゾル−２−イル、例えば２−メ
チル−１，３，４−オキサジアゾル−５−イル：テトラ
ゾリル、例えば、場合によっては低級アルキル、カノν
ボキシ−低級アルキル、スルホ−低級アルキル又はジー
低級アルキルアミノ−低級アルキルにより置換されティ
るＩＨ−又は２■−テトラゾルー５−イル、例えばＩ　
Ｈ−テトラゾルー５−イル、１−メチル−１１丁−テト
ラゾル−５−イル、１−力ルボキシメチルーＩＨ−テト
ラツルー５−’ｆル、１−スルホメチル−Ｉ　Ｈ−テト
ラゾルー５−イル、１−（２−ジメチルアミノエチル）
−１Ｂ−テトラゾルー５−イル又は２−メチル−２Ｈ−
テトラゾルー５−イル；又はピリジル、例えば２−ピリ
ジルであって、それぞれが環炭素原子を介して硫黄原子
に結合しており、そしてｍが２又は３である式（１）の
化合物、並びに塩形成基を有する式（Ｉ）の化合物の医
薬として許容される塩、光学異性体、例えば（５Ｒ，６
Ｓ）−異性体、及びこれらの光年異性体の混合物に関す
る。

この発明はさらに、Ｒが水素であり、Ｒ２がヒドロキシ
であシ、Ｒがカルボキシであり、Ｒ４が低級アルキルに
よシ又はジー低級アルキルアミノ−低級アルキルにより
置換されているテトラゾルー５−イル、例えば１−メチ
ル−Ｌ　Ｈ−テトラゾルー５−イル又は１−（２−ジメ
チルアミノエチル）’−ＩＩ（−テトラゾルー５−イル
であシ、そしてｍが２又は３である式（１）の（５旦、
６旦）−配置化合物、及び式（Ｉ）の化合物の医薬とし
て許容きれる地に関する。

この発明は特に、例に記載する式（１）の化合物及びそ
の医薬として許容される塩に１呈する。

この発明の化合物は、鐸、゛れ目体公知の方法に」：ｈ
ｖ造することができる。

この新規化合物は例えば、 Ｒ３／ （式中、Ｒ１＊　Ｒ２＋　Ｒ３Ｊ　ｒ　Ｒ４及びｍは式
（Ｉ）について前記した意味を有し、ヒドロキシ基Ｒ２
及び基Ｒ４中に存在する場合がある′１能基は好ましく
は保關された形であシ、２は酸素又は硫黄であシ、そし
てＸ■はトリ置換ホスホニオ基、又は陽イオンと一緒に
、ジエステル化ホスホノ基である）で表わされるイリド
化合物を環化し、あるいは（ｂ）　　次の式（１１０。

（式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｒ３１，Ｒ４及びｍは式（Ｉ）に
ついて前記した意味を有し、そしてヒドロキシ基Ｒ２及
び基Ｒ４中に存在する場合がある官能基は好ましくは保
護された形である。） で表わされる化合物を三価燐の有機化合物により処理し
、あるいは （ｃ）　　次の弐〇い、 以下余白 　ｓｔ （式中、Ｒ，＊　Ｒ２，Ｒ３／及びｍは前記の意味を有
し、そしてＱは求核セ：反応によって置き侯えることが
できる基である。） で辰わづれる化合物を式Ｒ４−８Ｈのメルカプタンによ
）処理し、そして、所望によシ又は必要的に、式（１）
の得られた化合物中の保護されたヒドロキシ基Ｒ２を遊
離ヒドロキシ基に転換し、そして／又は所望によシ、式
（１）の得られた化合物中の保藤されたカルボキシ基Ｒ
３ｔを遊＾ＩＬカル７にキシ基にもしくは他の保護され
たカルボキシ基Ｒ３ｔに転換し、そして／又は所望によ
り、基Ｒ４中の他の仙；護された官能基を遊離官能基に
転換し、そして／又は所望によシ、式（１）の得られた
化合物中の基Ｒ４を他の基Ｒ４に転換踵そして／又は所
望によシ、塩形成基を有する得られた化合物を塩に転換
し、又は得られた塩を遊離化合物もしくは他の塩に転換
し、そして／又は所望によシ、得られた異性体化合物の
混合物を個々の異性体に分離することにより＄、ｊｉ遣
される。

（ａｌ　　式（ＩＩ）の化合物の環化 式（Ｉｌｌの出発物質中の基Ｘ■はウィッティッヒ（Ｗ
ｉｔｔｉｇ）縮合反応において常用されているホスホニ
オ基又はホスホノ基の１種であシ、特にトリアリール、
例えばトリフェニル−１もしくはトリー低級アルキル−
１例えば）　ＩＪ　−ｎ−ブチル−ホスホニオ基、又は
低級アルキル、例えばエチルによりジエステル化された
ホスホノ基であり、ホスホノ基の場合の記号Ｘ０はさら
に１１強塩基、特に適当な金属イオン、例えばアルカリ
金属イオン、例えばリチウム、ナトリウム又はカリウム
イオンを含有する。基Ｘｅとしては、一方でトリフ−ニ
ルホスホニオが好ましく、他方でアルカリ金属イオン、
例えばナトリウムイオンと一緒にジエチルホスホノが好
ましい。

式（ｎ）のイリド化合物は、異性体イレン形においてホ
スホラン化合物とも称される。式（ＩＩ）のホスホニオ
化合物において、負電荷は正に荷電したホスホニオ基に
よシ中和される。式（ＩＩ）のホスホノ化合物において
負電荷は強塩基の陽イオンにより中オ］」される。この
強塩基は、ホスホノ出発物質の製造方法に依存して、例
えばアルカリ金Ｍイオン、例えばナトリウム、リチウム
又はカリウムイオンである。従って、ホスホノ出発物質
は反応に２いて塩として使用でれる。

城化け、目見的、すなわち出発智ｌ質の製ｊ音において
行われ、又は例えば約３０℃〜１６０℃・Ｕ−ｔましく
は約り０℃〜約１００　℃に加ｉ；、７）することによ
シ実施される。反応ｔよ、過当な不油性溶剤、例えば脂
肪族炭化水垢、脂環族炭化水系又は芳有族戻化水累、例
えばヘキサン、シクロヘキサン、ベンゼン又はトルエン
、ハロゲン化炭化水素、例えば塩化メチレン、エーテル
、例えはジエチルエーテル、ジメトキシエタン又はノエ
チレングリコールージメチルエーテル、塊状エーテル、
例えばノオキサン又はテトラヒドロフラン、カルボン酸
アミド、例えはジメチルホルムアミド、ジー低級アルキ
ルスルホキシド、例えばジメチルスルホキシド、又は低
級アルカノール、例えはメタノール、エタノール又はｔ
ｅｒｔ−ブタノール中で、又はこれらの混合物中で、そ
して所望により不活性気体囲囲気中、例えば窒素雰囲気
中で行うのが好ましい。

Ｘ■が陽イオンと一緒にホスホノ基である式（ＩＩ）の
出発物質は、好壕しくはその場で、次の式％式％） （式中、Ｘ′にｒホスホノ基である、）で表わされる化
合物を、過当な塩基性試薬、例えば態様塩基、例えばア
ルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸ナトリウム又は炭酸カリ
ウムと、あるいは有機塩基、例えばトリー低級アル含′
ルアミン、例えばトリエチルアミン、又はアミジン型の
環＃）：、Ｌｌ清込湿、例えば対応するジアザビシクロ
アルケン化合物、例えば１．５−ジアザビシクロ［５、
４，、０］ウランチカー５−エと反応せしめることによ
りヨ傳遺される。

（ｂ）　　式（ｌｌｌ）の化合物の環化三価燐の有機化
合物は、例えば層厚・を畝力・ら誘４ｒさノｔ、そして
特に、この酸と低級アルカノール例えばメタノールもし
くはエタノール、及び／又は場合によってはＩＭ換”Ａ
れている芳香族ヒドロキシ化合物、例えばフェノールも
しくはピロカテコールとのエステルであムあるいは式 ｐ（ｏＲ．ａ）２−Ｎ（Ｒｈ）２（式中、ＲａＪびＲｂ
はそ１１ぞれ独立に低級アルキル、例えはメチル、もし
くＶよアリール、例えばフェニルである）で示さ第１，
る前記の酸のアミドエステルである。三価かｒの好まし
い化合物はトリー低級アルキル ばトリメチルホスフィト又はトリエチルンＪクスフイト
である。

反応は、不活性溶剤、例えば芳香族炭化水素、例えばベ
ンゼンもシくはトルエン、エーテル、例えばジオキサン
もしくはテトラヒドロフラン、又はハロゲン化炭化水素
、例えば塩化メチレンもしくはクロロホルム中で、約り
０℃〜約８０℃、好ましくけ約り０℃〜約６０℃の温度
において行い、１モル当量の式（ト）の化合物を２モル
当量の隣化合物と反応せしめる。好ましくは、式（ト）
の化合物を不活性溶剤に入れ、そして同じ溶剤に好まし
くは溶ｆ＋γした燐化合物を、長時間、例えば２〜４時
間にわたって流加する。

式（１１１）の出発物質は、例えば次のようにして、す
なわち次の式（■、 で表わδｉ］、るアゼチジノンを弐Ｒ３’−Ｃ０ＯＨの
化合物、又は特にその反応性誘導体、例えば醒ノ・ログ
ン化物、例えば酸塩化物と、２０℃〜８０℃・好ましく
は４０℃〜６０℃の温度に丸・いて、不活性溶剤、例え
ば式（至）の化合物の式（１）の化合物への反応につい
て記載した溶剤の１種中で反応せしめることによって製
造する。酸ハロゲン化物を用いる場合、反応を、酸結合
剤、ｆ＋３えばｔｅｒｔ−脂肪族アミン、例えばトリエ
チルアミン、芳香族アミン、例えばビリノン、又は特に
アルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩もしく
は炭酸水素塩、例えば炭酸カリウム又は炭酸カルシウム
の住在下で行うのが好ましい。

この方法の好ましい態様においては、式（ＩＩＤの出発
物質は、前記のようにして製造し、そして反応混合物か
ら分離することなく三価燐の有（炭化合物と反応せしめ
ることによシ式（１）の最終生ｊｙＱ物を生成せしめる
。

（Ｃ）　　へテロシクリルチオ基の導入式（財）の出発
物個において、求核反応によシ泗き換えることができる
基Ｑは、好１しくけエステル化されたヒドロキシ基、特
に、場合によってはオキソ−置換された低級アルカンカ
ルビン酸、例えばアセト酢酸、蟻酸もしくは酢酸にょシ
、低級アルカンスルホン酸もしくは場合によっては置換
されているベンゼンスルホン酸、例えばメタン−、ベン
ゼン−１４−７１０モベンゼンーモＬ＜ハ４−トルエン
−スルホン酸にょシ、又ハハロタン化水素酸、例えば塩
酸、臭化水素酸もしくはヨウ化水素酸によフエステル化
されたヒドロキシ基である。

このような基Ｑは特に、アセトキシ、ホルミルオキシ、
メタンスルホニルオキシ、ｐ−トルエンスルホニルオキ
シ又は臭累である。

式Ｒ４−５ｉ（のメルカプタンとの反応は、水及び場合
によっては水混和性有機溶剤の存在下で、中性栄件にお
いて行うことができる。水混和性有機溶剤として、例え
ば低級アルカノール、例えばメタノールもしくはエタノ
ール、低級アルカノン、例えばアセトン、低級アルカン
カルボン酸アミド、例えばツメチルホルムアミド、又は
低級アルカンカルセン酸ニトリル、例えばアセト二トリ
ルヲ使用することができる。さらに、収率を高める目的
で、反応混合物に適当な垣、例えばアルカリ金属塩、例
えば、無機酸、例えば）・ログン化水素酸、例えば塩酸
、そして特にヨウ化水；（低酸、及びチオシアン酸、あ
るいは有機酸、例えば低級アルカンカルビン酸、例えば
酢酸のアルカリ金ＭＪＡ、例えばナトリウム塩、そして
特にカリウム↓バ特にヨウ化カリウム及びチオシアン１
．ノカリウムを添加することができる。さらにこの目的
で、酸、例えば酢酸と適当な陰イオン交換体との塩、例
えば基型の液体イオン交換体、例えばアンバーライ）　
ＬＡ−１（３５１〜３９３０分子量を有する液体第二ア
ミンであり、例えばアセテート型においてモル当舖“／
　＃　＝　２．５〜２．７である）を使用することもで
きる。しかしながら、反応を＠塩基付条件下で行うこと
もできる。塩基性条件Ｑ゛１、例えば無機九−Ｘ基、例
えばアルカリ金属又はアルカリ土類金属の水Ｋｌ化物、
炭酸塩又は炭酸水素塩、例えばナトリウム、カリウム又
はカルシウムの水酸化物、炭し？塩又は炭酸水素塩によ
シ得られる。反応は室温において、又は反応性に応じて
冷却しもしくは穏オＵに加熱して、例えば−２０℃〜８
０℃の温度にお−て行う。

前に特に好ましいと記載した式（１）の化合物を生成せ
しめる式（ｎ）　、　（Ｉ［Ｄ及び（財）の出発物質、
特に、３旦、４旦−配置を有する式（ｎ）及びＱｌｌｌ
の化合物、又は５　？、　、　６　Ｓ−配置を有する式
（財）の出発化合物を使用するのが好まし込。

１個又は＋Ｍ数個の官能器が保睦されている式（Ｉ）の
得られた化合物において、これらの基、例えば保護され
ているアミノ基、カルボキシ基、ヒドロキシ基及び／又
はスルホ基は、場合によっては同時Ｋ又は段階的に、加
溶媒分解特に加水分解、アルコール分解もしくは酸分解
により、又は還元、特に水素化分解もしくは化学還元に
よシ、それ自体公知の方法によシ遊離せしめることがで
きる。

この発明に従って得られる保護されたアミン基を有する
式（１）の化合物において、この基はそれ自体公知の方
法により、例えば保護基の性質に応じて、好ましくは加
溶媒分解又は還元によル遊離アミノ基に転換することが
できる。例えば、２−ハロー低級アルコキシカル？ニル
アミノ（場合によっては２−ブロモ−低級アルコキシカ
ルビニルアミノ基を２−イオドー低級アルコキシカルボ
ニルアミノ基に転換した後）、アロイルメトキシカルボ
ニルアミノ又は４−ニトロペンシルオキシカルボニルア
ミノを、適当な化学社元剤、例えば適当なカルボン酸、
例えば酢酸水溶液の存在下での亜鉛で処理することによ
り、又はパラジウム触媒の存在下での水素を用いる触媒
反応によ、り１ｉＬｇせしめることができる。アロイル
メトキシカルボニルアミノは、求核性の、好ましくは−
を形成する試薬例えばナトリウムチオフェル〜トによる
処理によっても開裂せしめることができ、そして４−ニ
トロペンシルオキシカルボニルアミノは、アルカリ金属
ジチオナイト、例えばナトリウムジチオナイトによる処
理によっても開裂せしめることができる。場合によって
は置換されているベンジルオキシカルビニルアミノは、
例えは、水素化分解によシ、すなわち、適当な水素化１
ｉ＊１）４：、例えばパラジウム触媒の存在下で水素で
処理することによシ開裂せしめることができ、そしてア
リルオキシカルボニルアミノは、トリフェニルホスフィ
ンの存在下ノソラジウム化合物、例えばテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）−パラジウムと反応せしめ、そ
してカルがン酸、例えば２−エトキシヘキサン酸もしく
はその塩で処理することによシ開裂せしめることができ
る。有機シリル基又スタンニル基によシ保護されている
アミノ基は、例えば、加水分解又はアルコール分解によ
シ、そして２−ハロー低級アルカノイル、例えば２−ク
ロロアセチルによシ保護されているアミノ基は、塩基の
存在下チオ尿素により又はチオ尿素のチオレート塩、例
えばアルカリ金属チオレートによシ処理し、次に生成し
た縮合生成物を加舗媒分解、例えばアルコール分解又は
加水分解することによシ、遊離せしめることができる。

２−置換シリルエトキシカルブニルによフ保趙されてい
るアミノ基は、マクロシフリックポリエーテル（クラウ
ンエーテル）の存在下弗素陰イオンを供する弗化水素酸
の塩、例えばアルカリ金属弗化物で処理することにより
、又は有機第四塩基の弗化物、例えばｔｅｒｔ−低級ア
ルキルアンモニウムフルオリド、例えばテトラエチルア
ンモニウムフルオリドで処理することによシ、遊離アミ
ノ基に転換することができる。アジド又はニトロ基の形
の保護されたアミノ基は、例えば還元により、例えば、
水素化触媒、例えば酸化白金、パラジウムもしくはラネ
ーニッケルの存在下での水素を用いる触媒的水素化によ
り、又はｒ設、例えば酢酸の存在下での亜鉛による処理
によシ、遊離アミン基に転換することができる。フクリ
ミドの形で保護されているアミノ基は、ヒドラジンとの
反応により遊離アミン基に転換することができる。さら
に、アリールチオアミノ基は、求核性試薬、例えば亜燐
酸で処理することによジアミノ基に転換することができ
る。

Ｒ３が保護されたカルボキシ基であシそして／又は基Ｒ
４が置換基として保護されたカル号？キシ基を含有する
この発明の方法により待られる式（Ｉ）の化合物におい
て、このカルボキシル基を、それ自体公知の方法によシ
遊離せしめることができる。

すなわち、ｔｅｒｔ−低級アルコキシカルボニル、又は
２位においてトリ置換シリル基によシ、もしくは１位に
、１５・いて低級アルコキシによシ置換された低級アル
コキシノフルＨ？ニル、又は場合によっては置換さ力、
ているジフェニルメトキシカルボニルは、ｆｌ、ｌえげ
、子―合によっては求核性化合物、例えばフェノール又
はアニソールを絡加して、カルボン酸、例えば蟻酸もし
くはトリフルオロ（ＩＩ［酸によシ処理することにより
遊離カルボキシに転換することができる。場合によって
は置換されているベンジルオキシカルボニルは、例えば
水素化分解によυ、ずなわぢ金１山性水素化触媒、例え
ば・ぐラジウム触媒の着任下で水素で処理することによ
如しｉ４裂せしめることができる。さらに、３Ｖｎ当に
置ｉ％−Ｊれたベンジルオキシカルボニル、ｆｌｌｔハ
４−ニトロベンジル−オキシカルボニルは、化学的還元
によシ、例えばアルカリ金属ジチオナイト、例えばナト
リウムジチオナイトで処理することによシ、又は還元付
金属、例えば錫、もしくは還元性金ハ塩、例えはクロム
（Ｉｔ）　ＪＪ、　、例えば見化クロム（ＩＩ）で処理
することにより、通常、金属と共に発生期の水素を生成
することができる水素発生剤、例えば濤尚なカルボン酸
、例えば場合によっては例えばヒドロ・■シによυ置換
式れている低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸、蟻酸
もしくはグリコールしり、又はアルコールもしくは千オ
ール（水を加えるのが好寸しい）の存在下で遊離カルボ
キシ基に転換することができる。アリル保厩基の除去は
、例えば・　トリフェニルホスフィンの存在下で、カル
ボンｒ１２、例えば２−エチルヘキサン酸又はその塩を
派別して、・ぐラジウム化合物、例えばテトラキス（ト
リフェニルホスフィン）−ハラジウムと反応せしめるこ
とにより行うことができる。上記のように趙九性金属又
は金属塩で処理することにより、２−ハロー低級アルコ
キシカ元ボニル（場合によっては２−ブロモ−低級アル
コキシカルゼニル基ヲ対応する２−イオドー低級アルコ
キシカルボニル基Ｋｋ換した後に）又はアロイルメトキ
シカルルを遊離力ルボギシに転換することができ、同（
、＾にアロイルメトキシカルボニルを、求核性の好まし
くは塩形成塩、例えばナトリウムチオフエルレート又は
ヨウ化ナトリウムで処理することによシ開裂せしめるこ
とができる。置換された２−シリルエトキシカルボニル エーテル（クラウンエーテル）の存在下、都電ｔｓイオ
ンを供する弗化水素酸の塩、例えばアルカリ金属の弗化
物、例えば弗化す）　ＩＪウムで処理することにより、
又は有機第四塩基のフルレオリド例えばデトラー低級ア
ルキルアンモニウムフルオリト９、例えばテトラブチル
アンモニウムフルオリドによっても遊離カルボキシに転
換することができる。

有基シリル基又はスタンニル基、例えばト９ー低級アル
キルシリル又はトリー低級アルキルスタンニルによジエ
ステル化されたカルボキシは、通′帛の加溶媒分解によ
シ、例えば水又はアルコール処理することによシ遊離せ
しめることができる。

２位において低級アルキルスルホニル によシｆ６換された低級アルコキシカル例えば、塩基性
試薬、例えばアルカリ金属又はアルカリ土類金鴎の水酸
化物又は炭酸塩、ｆｌ）えば水醒化ナトリウムもしくは
水酸化力１ノウム、又は炭酸ナトリウムもしくは炭酸カ
リウムで処理することによシ、遊離カルボキシに転換す
ることができる。

Ｒ２　が保護されたヒドロキシ基であり、そして／又は
基Ｒ４　が盟換基として保倣ネわ，たヒドロキシ基を含
有するこの発明の方法により得らｉ］７る式（Ｉ）の化
合物において、保訛されだヒｌ”ロキシ基１はそれ自体
公知の方法によシ遊離ヒドロキ・ン基にｌす；換するこ
とができる。例えば、適当なアシル基により、又は有機
シリル基もしくはスタンニルレス１；により保護された
ヒドロキシ基は、同林に保畝さね。

たアミノ基の場合と同様にして遊離せしめることができ
る。例えば、トリー低級アルキルシ１フル基ハ、テトラ
ブチルアンモニウムフ７１，　７１−　ＪＪド及び自１
酸によシ除去することができる。（このような条件下テ
ハ、トリ置換シリルエトキシによシ保護されたカルボキ
シ基は開裂しない。）２−ノ・ローイへ級アルギル基及
び場合によっては置換さｔｌ．ているベンジル基は還元
により除去される。

保護された特にエステル化されたスル４二基は、保護さ
れたカルボキシ基の場合と同様にして遊離せしめる。

イ［［シ方、Ｒ３がカルボキシである式（１）の化合物
を、Ｒ３が保菌されたカルボキシ基、特にエステル化カ
ル？ホシである式（１）の化合物に転換することもでき
る。すなわち、遊離カルボキシ基を、例えば、必要であ
ればルイス酸、例えば？ロントリフルオリドの存在下で
、適当なジアゾ化合物、例えばジアゾ−低級アルカン、
例えばジアゾメタン、又ハフェニルジアゾー低級アルカ
ン、例えばジフェニルジアゾメタンで処理することによ
シ、あるいはエステノー化剤、例えばカルボジイミド、
例えばジシクロへキシルカルボジイミド、及ヒカルボニ
ルジイミダゾールの存在下でエステル化のために適当な
アルコールと反応せしめることによジエステル化するこ
とができる。エステルはさらに、酸の塩（この塩は場合
によってはその場で製造される）をアルコールの反応性
エステル及び強無機酸、例えば硫酸、又は強有機スルホ
ン酸、例えば４−トルエンスルホン酸と反応せしめるこ
とによっても製造することができる。さらに、酸ハロケ
゛ン化物、例えば塩化物（例えば、オキザリルクロリド
による処理によって製造される）、活性化されたエステ
ル（例えば、Ｎ−ヒト“ロキシＯｙ化合物、例えばＮ−
ヒドロキンザクシンイミドによシ形成される）、又は混
合無水物〔例えば、・・口蟻酸（ｈａｌｃｆｏｒｍｉｃ
　ａｃｉｄ）低級アルギルエステル、例、ｔばクロロ蟻
酸エチルエステルもしくはクロロ蟻酸イソブチルエステ
ルによ）、又はハロ６１酸ハライド、例工ばトリクロロ
アセチルクロリドにより得られる〕を、場合によっては
塩基、例えばビリノンの存在下で、アルコールと反応せ
しめることによってエステル化カルデキシ基に転換する
ことができる。

エステル化力ルゼキシ基を有する式（Ｉ）の化合物にお
いて、この基は他のエステル化カルボキシ基に転換する
ことができ、例えば、２−クロロエトキシカルボニル又
は２−プロモエトキシ力ルゼニルは、ヨウ素の塩、例え
ばヨウ化ナトリウムで処理することによシ２−ヨウドエ
トキシカルボニルに転換することができる。さらに、エ
ステル化された形で保護されているカルボキシ基を有す
る式（１）の化合物において、カルボキシ保護基を上記
のようにして除去し、そして遊離のカルボキシ基を有す
る式（Ｉ）のイ１７られた化合物又１ｄその塩を、対応
するアルコールの反応性エステルと反応せしめることに
より、Ｒ５が生理的条件下で開裂し得るエステル化カル
デキシ基である式（１）の化合物に転換することができ
る。

さらに、式（１）の化合物において、基Ｒ４を他の基Ｒ
４に転換することができる。

す外わち、例えば、複素環基Ｒ４がカルぎキシ基で置換
されている式（１）の化合物において、このカルボキシ
基を、それ自体公知の方法により官能的に変性きれたカ
ルボキシ基、例えばエステル化きれたカルボキシ基又は
置換されている場合があるカルバモイルに転換すること
ができる。例えば、Ｒ４がカルぎキシによジ置換されて
いる複素環である式（１）の化合物をアルコール、特に
低級アルコールと反応ぜしめることによシ、Ｒ４がエス
テル化力Ａ４１シ基特に低級アルコキシカルボニルによ
ジ置換された複素環基である式（１）の化合物が得られ
、この操作は、適当な縮合剤、例えばカルボジイミドの
存在下で行い、あるいは共弗蒸留により生放水を除去す
るのが好ましい。他方、基Ｒ４中のカルボキシ基を反応
性官能誘４体、例えは’（Ｊｔｓ合無合物水物えば酸ハ
ロダン化物、又は活性化されたエステルに転換し、そし
てこれらを、アルコール、例えば低級アルコール、アン
モニア又ｔ」、第一もしくは第三アミン、例えは低１級
アルキルアミン又はノー低級アルキルアミンと反応ぜし
めることによシ対応するエステル化又はアミド化カルボ
キシ基に転換することができ、混合舗水物を用いる場合
には酸結合剤、例えば芳香族アミンもしくは第三アミン
又はアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の炭酸塩の
存在下で操作を行う場合に好ましい。

ヘテロアリール基Ｒ４がヒドロキ７７＄を含有する場合
、この基は常法に従ってエーテル化することができる。

対応する低級アルキル−へテロアリールエーテルを形成
する反応は、例えば、塩基、例えばアルカリ金属の水酸
化物又は炭酸塩、例えば水素化ナトリウム又は炭酸カリ
ウムの存在下で、ジー低級アルキルザルフェート又は低
級アルキルハライドによシ、又はジアゾ−低級アルヵン
ニょシ、あるいは、脱水剤、例えばジシクロへキシルカ
ル？ジイミドの存在下、低級アルカノールにょシ行うこ
とができる。さらに、ヒドロキシは、例えば、対応する
低級アルカンカルボン酸、例えば酢酸の反応性誘導体、
例えば核酸の無水物、例えばその対称無水物、又はハロ
ダン化水素酸との混合無水物との反応によシ、所望によ
シ塩基性縮合剤、例えばアルカリ金属の水酸化物もしく
は炭酸塩、又は屋素塩基、例えばピリジンの存在下で、
エステル化されたヒドロキシ、例えば低級アルカノイル
オキシに転換することができる。低級アルカノイルオキ
シのヒドロキシへの転換は、例、ｔば、アルコール分解
、又は好ましくは加水分解、例えば塩基に触媒される加
水分解によシ、例えば水酸化ナトリウムの住仕下で行う
。

Ｒ４がアミノによシ置換されたネｄ素環基である式（１
）の化合物において、アミノ基を置換されたアミノ基、
例えば低級アルキルアミノ、ジー低級アルキルアミノ、
低級アルキレンアミノ又は低級アルカノイルアミノ基に
転換することができる。低級アルキルアミノ又はノー低
級アルキルアミノ基への転換は、例えば、反応性エステ
ル化低級アルカノール、例えば低級アルキルハライド又
はスルホネートと反応せしめることによシ、塩基性縮合
剤、例えばアルカリ金属もしくはアルカリ土類金属の水
酸化物もしくは炭酸塩、又ｄヘテロ芳香族窒素塩基、例
えばピリジンの存仕下で行う。争同様にして、アミノを
、低級アルキレンシバライド又はジスルホネートで処理
することによジ低級アルキレンアミノに、そして低級ア
ルカンカルボン酸の反応性官能銹導体、例えば対応する
カルボン酸ハライドで処理することによジ低級アルカノ
イルアミノに転換することができる。

酸形成基を有する式（１）の化合物のノ逓は、それ自体
公知の方法によシ製造することができる。すなわち、遊
陥カルボキシ基を有する式（１）の化合物の塩は、例え
ば、金属化合物、例えば適当な有機カルボン酸のアルカ
リ金属塩、例えばα−エチルカプロン酸のナトリウム塩
で処理することにょシ、又はＩＰ、枦アルカリ金属もし
くはアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウムで
処理することによシ、又はアンモニアもしくは適当な有
機アミンで処理することによ多形成することができ、こ
の場合、理論量又はわずかに過剰量の塩形成剤を使用す
るのが好ましい。式（１）の化合物の酸付加塩は、常法
に従って、例えば適当な酸又は適当な陰イオン交換剤で
処理することによシ得られる。式（１）の化合物の内部
地は、例えば、塩、例えば酸付加塩を、例えば弱塩基に
よシ、又はイオン交換体で処理することによって等電点
まで中和することによ多形成することができる。

塩は常法に従って遊離化合物に転換することができる。

金属塩又はアンモニウム塩は例えば適当な酸で処理する
ことによシ、そして酸付加塩は例えば適当な塩基性剤で
処理することによシ遊離化合物に転換することができる
。

得られた異性体の混合物は、それ自体公知の方法に従っ
て個々の異性体に分離することができる。

ジアステレオマー異性体の混合物は、例えば分別蒸留、
吸着クロマトグラフィー（カラムクロマトグラフィー又
は薄層クロマトグラフィー）、又は他の適当な分離法に
よシ分離することができる。

得られたラセミ体の光学対掌体への分割はυ々の方法に
より行うことができる。

これらの方法の１つはラセミ体をブじ生活性補助剤と反
応せしめ、生成した２種のジアステレオマー化合物の混
合物を適当な物理化♀的方法によ・り分離し、そして次
に個々のジアステレオ化合物を光学活性化合物に開裂せ
しめる。

対掌体に分離するのに特に適当なラセミ体は酸性基を含
有するもの、例えばＲ３がカルボキシである式（１）の
化合物のラセミ体である。これらの１投性ラセミ体を光
学活性塩基、例えば光学活性アミノ酸のエステル、又は
←）−ブルシン、←）−キニジン、←）−キニジン、（
ト）−シンコニン、（ト）−デヒドロアビニチルアミン
、←）−及ヒ←）−エフェドリン、←）−及ヒ←）−１
−フェニルエチルアミン、又はこれらのＮ−モノ−もし
くはＮ、Ｎ−ジ−アルキル化誘導体と反応ぜしめること
により２種のジアステレオマー塩から斂る混合物を生成
せしめることができる。

カルボキシ基を含有するラセミ体において、このカルボ
キシ基は光学的活性アルコール、例えば←）−メントー
ル、（ト）−一？ルネオール、（−１−１４は（→−２
−オクタツールによシすでにエステル化されていてもよ
く、あるいはニスデル化してもよい。

その後所望のノアステレオマ−の分熱を行い、カルボキ
シ基を遊離せしめる。

ラセミ体の分離のために、ヒドロキシ基を光学活性酸又
はその反応性官能誘導体によジエステル化し、ジアステ
レオマーエステルを形成することもできる。このような
酸は、例えば←）−アビエチン酸、Ｄ（ト）−及ＵＬ＜
→−リンコ８酸、Ｎ−アシル化光学活付アミノ酸、（ト
）−及び（→−カンファン酸、（１）−及び（→−ケト
ビン酸、Ｌ←）−アスコルビン酸、（ト）−樟ＩＭ、（
−１−３−カンファー−１０−スルホン酸イ、（→−又
ハ←）−α−ブロモカンファー−π−スルホンｉ、Ｄ（
−）−キニン酸、Ｄ←）−インアスコルビン酸、Ｄ（−
）−及びＬ（ト）−マンデル酸、（＋１−１−メトキシ
酢酸、Ｄ（−）−及びＬ（ト）−酒石酸並びにこれらの
ジー〇−ベンゾイル誘導体及びジー０−ｐ−トルイル誘
導体である。

光学活性イソシアナート、例えば（ト）−又は←）−１
−フェニルエチルイソシアナートとの反応によシ、Ｒ３
が保訛されたカルボキシでありそしてＲ２がヒドロキシ
である式（１）の化合物をノアステレオマ−ウレタンの
混合物に転換することができる。

塩基性ラセミ体、例えばＲ４がアミンによ多置換されて
いる式（１）の化合物は、すでに記載した光学活性酸と
ノアステレオマ−塩を形成することができる。

分離されたジアステレオマーの式（１）の光学活性化合
物への開裂も又、常用の方法に行って行う。

例えばり（は塩基を、最初に使用したものよシ強い酸又
は塩基で処理することによシ、塩から遊離せしめる。所
望の光学活性化合物は、例えばアルカリ加水分解の後又
は水素化錯体例えばリチウムアルミニウムヒドリドで還
元りだ後、エステル又はウレタンから得られる。

ラセミ体を分離するための前記以外の方法は、光学活性
化合物、例えば蔗糖上でのクラマドグラフィーを含む。

第３の方法によれば、ラセミ体を光学活性溶剤に溶解し
、そしてよシ溶解性の少ない光学活性対掌体を結晶化す
ることができる。

第４の方法は、生物学的材料、例えば微生物又は分１’
７１された酵素に関する光学対掌体の反応性の相異を利
用する。

第５の方法によれば、ラセミ体を溶解し、そして上記の
いずれかの方法によって得られた光学活性生成物の少量
を加えることによシ光学対掌体の一方を結晶化する。

ノアステレオマ−の個々のラセミ体への分離及びそのラ
セミ体の光学対掌体への分離はこの発明の方法の任意の
段階において行うことができる。

すなわち、式（ｎ）〜（ＩＶ）の出発物質の段階で行う
こともでき、又は式（Ｉｌ）〜（財）の出発物質の後記
の製造方法の任意の段階において行うこともできる。

式（１）の得られた化合物のその後のすべての転換拠お
いて、それらの反応は中性、塩基性又は弱酸性条件下で
行うのが好ましい。

この方法はさらに、中間体として生成した化合物を出発
物質として使用して残シの工程を行い、又は工程を任意
の段階で中止する７ｇ４４４をも含む。

さらに、出発物質を誘導体の形で使用する仁とができ、
又場合によっては反応条件下でその場で生成せしめるこ
ともできる。例えば、２が酸素である式（ＩＩ）の出発
物質は、後記のごとく、Ｚが場合によっては置換されて
いるメチリデン基である式（ＩＩ）の化合物から、後記
の方法（段階３．３）と同様に、オゾン化及び生成した
オシニドのその次の段階での還元によルその場で製造し
、その後で、この反応溶液中で式（１）の化合物の環化
を行うことができる。

式（１）　、　（［Ｖ）及び（Ｖｌの出発物質、並びに
その前駆体は反応方式（１）　、　（ｎ）及び（ト）に
示すようにして製造することができる。

以下余白 匡　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　哨式（Ｖつ、（ν１．（■ン及び（■′）の化合物に
おいて、Ｚ′は１ム硫黄、又は場合によっては１個又は
２個の置換基Ｙにより置換されておシ、そして１化によ
りオキソ４ｉＺに転換することができるメチリデン基で
ある。このメチリデン基の置換基Ｙは、有機基、例えば
場合によっては置俣名第１．ている低級アルキル基、例
えばメチルもしくはエチル、シクロアルキル、例えばシ
クロペンチルもしくはシクロヘギシル、フェニルもしく
はフェニル低級アルキル、例えばベンジル、又は荷にエ
ステル化カルボキシ基、例えばブら字曲性アルコール・
ｈａえば１−メントールによジエステル化されたカルボ
キシ基、例えば場合によっては置換もれている低級アル
コキシカルボニルもしくはＲ３に関して舶載したアリー
ルメトキシカルボニル基、父は１−メンチルオキシカル
ボニルでめる。メチリデン基２／は好ましくは上記の置
換基の１つを担持する。特に、メトキシカルボニルメチ
リデン、エトキシカルがニルメチリデン及び１−メンチ
ルオキシカルボニルメチリデン 者は、式（Ｖ’）　、（口）、　（ｌｉｉｌｉ）及び（
■′）のり七字曲４」゛化合物の製造に使用することが
できる。

式（Ｖ’）　、　（Ｖｌ番，０１）及び（１１つの化合
物Ｇこ訃いて、Ｒは基−ＳＲ又は反応性エステル化ヒド
ロキシ基４ Ｑである。

式（Ｖ′）〜（財）及び（ｎ′）の化合物において、基
Ｒ２は、好ましくは上記のように’Ｉ；Ｉｇ　ｊ＋曵を
ｉｔたヒドロキ７基の１つ、例えば場合によっては拘−
侯さレテいる１−ブエニルー低級アルコキシ、ｅ　ｔｃ
よっては置ｍｌれているフェニル−低級アルコキシカル
ゼニルオキシ、又はトリ廊換草ノｔプこシ１ノルオキシ
基である。

以下余白 段階１．１ 式（Ｖ′）のチオアゼチジノンは、Ｗが離係性（ｎｕｅ
ｌｅｏｆｕｇａｌ　）脱離基である式（Ｖｌ）の４−Ｗ
−アゼチジノンを次の式 ％式％（ で表わされるメルカプト化合物又はその塩、例えばアル
カリ金属塩、例えばナトリウム塩もしくはカリウム塩で
処理し、そして所望によシＲ２がヒドロキシである式（
Ｖつの得られた化合物中のヒドロキシを保穫されたヒド
ロキンに転換することにより得られる。

式（ＶＤの出発物質中の離係性脱離基Ｗは、求核性基 Ｒ５−（ｃＨ２　）ｍ−ｃ（＝ｚつーＳ−によジ１直換
さｆｌ得る基である。このような基Ｗは、例えはアシロ
キシ基、Ｒｏが有機基であるスルホニル基Ｒ。−ＳＯ２
−　　、アット、又はー・ログンである。

アシロキシ基Ｗにおいてアシルは、例えハ、、有機カル
ボン酸、例えば光学活性カルボン酸の基でろり、そして
例えば低級アルカノイル、例えはアセチルもしくはゾロ
ビオニル、場合によっては置恨されているベンゾイル、
例えはベンゾイルもしく［２，’４ージニトロベンゾイ
ル、フェニルイ氏級カルカッイル、例えばフェニルアセ
チル、又は前記の光学活性酸のいずれかのアシル基であ
る。スルホニル基Ｒ。−Ｓ０２−中のＲ。は、例えし」
、、場合によってはヒドロキシにより置換されている低
級アルキル、例えばメチル、エチルもしくは２−ヒドロ
キシエチル、そしてさらに対応して置換された）自学活
性低級アルキル、例えは（２旦）−もしくは（２Ｓ）−
１−　ヒドロキシゾロブー２−イル、）’（＝　９’　
１占注基例えばカンフォリルによυ直戻されたメチル、
又はベンジル、場合ＶＣよってｖｓ　ｉｎ　ｖｙ＋され
ているフェニル、？ｌｌｔハフェニル、４−プａモフェ
ニルモしくは４−メチルフェニルである。−・ロケ゛ン
基Ｗは、例えば臭素、ヨウ素、又は９ｆに墳素である。

Ｗは好ましくはメチル−もしくは２−ヒドロキシエチル
−スルホニル、アセトキシ、又は均素である。求核性置
換は、中性又は弱塩基性集注下で、水、及び場合によっ
ては水混和性有機溶創の右−往下で行うことができる。

塩基性条件は、例えば、鐸機塩基、例えばアルカリ金属
又はアルカリ土類金属の水酸化物、炭酸塩又は炭酸水素
塩、例えばナトリウム、カリウム又はカルシウムの水酸
化物、炭酸塩又は炭酸水素塩の添加により得られる。有
機浴剤として例えば、水混和性アルコール、例えば低級
アルカノール、例えばメタノール又はエタノール、ケト
ン、例えば低級アルカノン、例えはアセトン、アミド、
例えば低級アルカンカルボン酸アミド、例えばツメチル
ホルムアミド、アセトニトリル、及びこれらｖｃ類する
ものを使用することができる。反応は通常至温において
行うが、それより篩部又は低温において行うこともでき
る。

ヨウ化水素酸又はチオシアン酸の塩、例えはアルカリ金
鵡塙、例えはす）　ＩＪウム塩の添加により反応全促進
することができる。

反応においては、式σ１）の光学的に不活性なｙｙ。

−もしくはＬΣ７２−化合物及びその混合物、又は対応
する光学油性化＠、　′＄１ｊ１．使用することができ
る。導入される基Ｒ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｚつ−８
−１ユ、Ｗが基（Ｒ１，Ｒ２）ＣＴ（−に対してニー位
にあるかトランス−位にあるかにかかわらず、基（Ｒ４
，Ｒ２）ＣＨ−によシ選択的にトランス−位に向けられ
る。トランス−異性体が支配的に生成するが、場合によ
ってはヱヱＩ異性体も分Ｆ４１ｊされる。７２−及びト
ランス−異性体の分離に、常法に従って、特にクロマト
グラフィー及び／又Ｆｉ結晶化Ｖこより１前記のように
して行う。

これに続くメチリデン基２′のメゾン化Ｏ′よ後記のよ
うにして行うことができる。得られた式（Ｖ′）のラセ
ミ体は光学活性化合物に分離することができる。Ｒ２Ｂ
！ひＷがそれぞれアセトキンであり、そしてＲ１が水素
である成苗）のアセチジノンは独目出ｉＭ公開第２９５
０８９８号に記載さノｔている。

式（１’ｌ）のそのほかのアセチジノンはそれ自体公知
の方法によシ、例えば式（Ｒ１，Ｆｔ２）ＣＨ−Ｃ旧Ｃ
ｆ１−Ｗのビニルエステル全クロロスルホニルイソシア
ネートと反応せしめ、そして生成したシクロアダクト全
還元剤、例えば亜硫酸す・斗すウムと反Ｌ６せしめ□る
ことにより製造することができる。この合成ｅこおいて
、通常Ｚ五−及びＬＬ乙五−異性体の混合物が得られ、
これを、例えばクロマトグラフィー及び／又は結晶化又
は蒸留により純粋な７２−又はトランス−異性体に分離
することができる。例えは、式（ｖＩ）の化合物のアシ
ロキシ基Ｗ中のアシルが光学活性−に由来する場合、ｉ
開枠なｌヱー及びＬΣＺヱー異性体はラセミ体の形で存
在し、そしてこれ全光学対掌体に分離することができる
。式（ＶＤの化合物、特Ｑこその光学活性形は、仮配の
反応方式（ｎ）及びＯＩの方法によっても製造すること
ができる。

Ｒ僅工１ 弐〇’ｌ［ｌのα−ヒドロキシカル−ずン師化合物ハ式
（Ｖ′）の化合物を、式ｏＨｅ−Ｒ′３のグリオキシル
酸化合物、又はその適当な１誘導体、例えば水和物、半
水和物又はセミアセタール、例えは低級アルカノール例
えはメタノールもしくはエタノールとのセミアセタール
と反Ｌ６せしめ、そして所望により、Ｒ２がヒドロキシ
である式（ｒｌＤの得られた化合物中のヒドロキシを保
獲されたヒドロキシに転換することによシ得られる。

通常、式（ｖｌＤの化合物は、２種の異性体（基〉ＣＨ
ＩＶＶｖＯＨ＆’（関して）の混合物の形でイ尋られる
。しかしながら、その純粋な異性体に分離することもで
きる。

ラクタム環の窒素原子へのグリオキル醒エステルの付加
は、室温において、又は必要であれは例えば約１００℃
以下に加熱しながら、そして真の縮合剤の不存在下でそ
して／又は月の形成を伴わないで行われる。グリオキシ
ル酸化合物の水和物を使用する場合には水が生成し、こ
の水は、必要があれば蒸留、例えば共沸蒸留により、又
は３１４当な脱水剤、例えは分子篩により防そする。こ
の操作は、適当な溶剤、例えはジオキーリ゛ン、トルエ
ンモジくはジメチルホルムアミド、又は溶剤混合物の存
在下で、所望により又は必要的に、不活性気体、例えば
望素雰囲気中で行うのが好ましいＯ反応において、式（
Ｖつの光学的Ｑこ油性な一乙ヱーもしくはトランス−化
合物及びその混合物、又は対応する光学活性化合物を使
用することができる。

得られた式（１１ＩＤのラセミ体は、光学活性化合物に
分離することができる。

匡亘１ユ Ｘｏが反応性エステル化ヒドロキシ基、特にハロケ゛ン
又ハ有機スルホニルオキシである式幡の化合物は、式（
１″ＩＤの化合物中の第二ヒトａキシ基金反応性エステ
ル化ヒドロキシ基、特にハロゲン、例えば塩紫もしくは
臭素、又は有機スルホニルオキシ基、例えは低級アルカ
ンスルホニルオキシ、例エバメタンスルホニルオキシ、
又はアレンスルホニルオキシ、例えはベンゼン−もしく
は４−メチルベンゼン−スルホニルオキシに転換するコ
トニより製造される。

弐〜ルの出発化合物において、Ｒ２は保護されたヒドロ
キシ基であることが好ましい。

式暢の化合物は、異性体（基〉Ｃ市内Ｘ。に関して）の
混合物の形で、又は純粋な異性体の形で得られる。

上記の反応は、適当なエステル化剤、例えばチオニルハ
ライド、例えばクロライド、オキシハロダン化燐、特に
オキシ塩化燐、−・ロホスホニウムハライド、例えばト
リフェこルホスホノージブロミドもしくは一シイオシド
、又は適当な有就スルホン酸ハライド、例えばクロライ
ドで処理することによυ、好ましくは塩基性剤、特に有
義塩基件剤、例えば脂肪族第三アミン、例えばトリエチ
ルアミン、ジイソゾロビルエチルアミンもしくは、［ホ
リスチレンヒューニツヒ（［−１ｓｕｎｉｇ）　塩４−
　又はピリジンタイプの複累環塩基、例えはビリノンも
しくはコリノンの存在下で行う。セ１ｚ作ｒ、ｉ：、過
当な溶剤、例えはジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン、又は溶剤混合物の存在下で、必苅があｉｔば冷却し
ながら、そして／又は不活性気体、例えば窒累雰囲気中
で行うのが好ましい。

このようにして得られる式６′卯の化合物において、反
応性エステル化ヒドロキシ基Ｘｏハそれ自体公知の方法
によシ他の反応性エステル化ヒドロキシ基に転換するこ
とができる。すなわち列えは、好ましくは適当な溶剤、
例えはエーテルの存在下で、対応する塩素化合物を適当
な臭素塙又はヨウ素塩、例えば臭化リチウム又はヨウ化
リチウムで処理することにより、塩素原子を臭素原子又
はヨウ素原子で置換することができる。

反応においては、式（至）の純粋な光学不活性２１−も
しくｒＪ、　ＬｚＺｌ−化合物及びその混合物、又は対
応する光学活性化合物を使用することができる。得られ
る式０１；のラセミ体は光学活性化合物に分離すること
ができる。

段階１．４ 式（■つの出発化合物は、Ｘｏが反応性エステル化ヒド
ロキン基である式（至）の化合物を、適当なホスフィン
化合物、例えばトリー低級アルキルホスフィン、囲えば
トリーｎ−ブチルホスフィン、又はトリアリールホスフ
ィン、例えばトリフェニルホスフィンにより、あるいは
適当なホスフィツト化合物、Ｖ／ＩＪえはトリー低級ア
ルキルホスフィツト、例えばトリエチルホスフィツト、
又はアルカリ金属ノー低級アルキルホスフィツト、例え
ばジエチルホスフィツトによシ処理することによって倚
られ、この場合、選択する試薬に応じて式（■）〔又は
（…つ〕又は（Ｉ［ａ）の化合物を得ることかできる。

上記の反応は、適当な不活性浴ｊｌｌ　、例えば炭化水
素、例えばヘキサン、シクロヘキザン、ベンゼン、トル
エンもしくハキシレン、又はエーテル、例えはジオキサ
ン、テトラヒドロフランもしくはジエチレングリコール
ジメチルエーテル、又ｔま浴剤混合物の存在下で行うの
が好ましい。反応性Ｑこ応じて操作を冷却しながら又は
高温ｔこおいて、約−１０℃〜＋１００℃において、好
ましくは２０℃〜８０℃において、そして／又は不活性
気体、例えば箪素雰囲気中で行う。酸化過程が生ずるの
を防止するため、触媒厘の酸化防止前１」、例えはヒド
ロキノンを添加することができる。

ホスフィツト化合物を使用する場合、操作は一般に塩基
性剤、例えば有機塩基、例えばアミン、例えはトリエチ
ルアミン、ジイソゾロビルエチルアミン又は「ポリエチ
レンヒューニソヒ塩基」の存在下で行われ、そして対応
するホスホニウム塩から生成される式（■）〔又は（■
つ〕のイリド出発物質が直接得られる。

反応において、式（１伸の純粋な光学不活性ｙｘ−もし
くは１ｊ二とヱエー化合物及びその混合物、又は対応す
る光学活性化合物全使用することができる。

得られた式（１つのラセミ体しょ光学活性化合物に分離
することができる。

広１トし１〕＝ ２′がオキソである式（■つの出発物質はさらに、Ｍが
金属陽イオンである式ののメルカゾチド全、基Ｒ５−（
ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）　−ｋ導入するアンル化剤で処
理することによｆ）得られる。

式妖）の出発物質において、金属１７ｍイオンＭは、例
えば式虻又はＭ２＋／２の陽イオンであり、虻は特Ｖこ
銭湯イオンであり、そしてＭ２＋は、例えば適当な遷移
金属の二価陽イオン、例えば銅、鉛又は水仙である。

基Ｒ５−（ＣＨ２）ｍ−Ｃ（＝Ｏ）　−’ｚ導入するア
ンル化剤は例えば、ｒｎ　Ｒ５−（ＣＴ（２）ｍ−ｃｏ
ｏＨ又はその反応性官能誘導体、例えば醒−へロケ゛ン
化物、例えば塩化物もしくは臭化物、又は前記の削のア
ットもしくは無水物である。

アンル化ば、基Ｒ５−（ＣＨ２）ｍ−０００Ｈの遊離酸
を用いる場合には、例えば適当な水除云剤、例え６−Ｊ
：カルピノイミド、例えばＮ　、　Ｎ’−ノシクロヘギ
シル力ルポジイミドの存在下で行い、ｉらるい（・ユ、
１ンの誘導体を用いる場合には、適当なｔ）ｚ　ｊｌ□
：“ず合り１１］、例えは第三脂肪族又は芳香族基、例
えばｌ−Ｕメチルアミン、ピリジン又はキノリンの存で
１−トで、不活仔６ｊ剤、例えば塩素化炭化水素、１り
−０え（ｒｊ、ｊ；ｊ、１ｆｌニメチレン、又はエーテ
ル、例えＱ」、ジエチルニーデルもしくはジオキサン中
で、′−貿温にる・いて、又は力１１熱もしくは冷却を
行いながら、例えは）ｉ（ｉ５０℃〜約＋６０℃、特に
約−３０’Ｃ−朽＋２０℃の温度において行う。

式（社）の出発物質は、例えは、次の式（ＶＤ、で表わ
されるアゼチジノンを、チオー低級アルカンカルボン酸
、例えばチオ酢酸の、又はトリフェニルメチルメルカプ
タンのアルカリ金属塩、例えばナトリウム塩と反応せし
めることにまり、次の式（Ｖｌつ　、 （式中、ＸＶ’ｉｊ）リフェニルメチルチオ又は低級ア
ルカノイルチオ、例えばアセチルチオである、）で表わ
される化合物に転換し、とね５を、反応段階１．２．１
．３及び１．４に記載した方法と同様にして、次の式（
Ｖつ、 ３ で表わされる化合物に転換し、そしてこれを、塩基、例
えＱよビ゛リジン又はトリーｎ−ブチルアミンの存在下
、適当な溶剤、例えばジエチルエーテル又はメタノール
中で、式（ＭＡ）　Ｃ式中、Ｍは庁１記の意味を有する
が特に銭湯イオンで４うり、そしてＡは選択さＪｔた１
ｄ剤中での塩ＭＡの浴解に好都合な通常の陰イオン、例
えば７＋ｉ４酸イオン、酊ミ１旨イオン又は弗素イオン
である）の塙と反Ｌ５−３　Ｌめる。

Ｒ５が反応性エステル化ヒドロキシ基である式（■′）
の化合物は、式Ｒ４−３Ｈのメルカプタンと反応せしめ
ることＶこよりＲ５が基−８Ｒ４である式（■′〕の化
合物に転戻することができ、この場合、し１」えば方法
＜Ｃ）／こおいて記載した反ＬＬ、条件を使用する。

Ｚ′が酸累又は髄、黄である式（ＩＩ’）のイリドは、
式（１）の最終生成物を製造するための栖化反応におい
て直４ｄ使用することができる。しかしながら、Ｒ２が
保護されているヒドロキシ基、し１１えは、加４く分解
により容易に開裂し得る保護δれたヒドロキン基、例え
ばトリ置換されたシリルオキシである式（■′）の化合
物において、まずヒドロキン保４幕ヲ除去し、そして次
にＩｔ２がヒドロキシである式（■つの僧られた化合物
ヲ環化及Ｕ’＋’ｆ、シこおいて使用することかできる
。

式Ｃ１１’）、（ｖつ、（ｖＩｌ）及び（・池）化合物
において、場合によっては置侯されているメチリデン基
Ｚ′は、段階３３において後記する方法に従って、オゾ
ン化しそして次に、生成したオシニド’（ｉＪｆ元する
ことによりオキソ基Ｚに転換することができる。

段階１．５ 式（ＩＶ）の出発物質は、２′がｈり累又は（＋ｄｊ黄
であゃ、セしてＲ５が反応性エステル化ヒドロキン基Ｑ
である（　ＩＩ　’）のイリドを環化することにより得
られる。

環化は、例えば式（ＩＩ）のイリドからの式（１）の化
合物の製造′（方法ａ）について百ピ載したのと同様の
方法により行うことができる。

Ｗ　カスＡ、　＊　＝　ル基ｌ−１０−Ａ−８０２−テ
ある式（Ｖｌ）　ノ出発物質は又、次の反Ｌ１ｐ、方式
（１１）によっても製造することができる。

以下余白 Ｆｔ、Ｒ５ （ＶＪａ）　　　　　　　　　　　　　　　（ＸＣ）式
（Ｘａ）　〜（Ｘｃ）及び（ＶＩａＥ化合物において、
Ａは２個の異原子間［２又は３闘の炭素原子ｋ　’ｆｆ
する低級アルキレン基であり、そして特にエチレン又は
１．２−プロピレンであるが、さらに１．３−プロピレ
ン、１，２−１２，３−又は１．３−ブチレンであって
もよい。

式（Ｘａ　）〜（Ｘｃ）の化合物において、基Ｒ及ひＲ
６のそれぞれは水素、又は炭素原子を介して環炭素原子
Ｖこ結合している有機基であり、２つの基Ｒａ及びＲ６
が相互に連結されていてもよく、そして特に水素、低級
アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルもしく
はインゾロビル、’ｉａ：ｍさノ′している場合がある
フェニル、又はフェニル−低級アルギル、例えはベンノ
ルでろシ、あるいは−緒になっている場合Ｖこは好゛ま
しくば４〜６閘の炭素原子を有する低級アルキレン、例
えば１．４−ブチレン又（ｔユ１，５−ベンチレンであ
る。

式（ｘｂ　）、（’Ｘｃ）及び（Ｖｉ＆）の化合物Ｖこ
分いて、基Ｒ２Ｖｉヒドロキシ基、又はすでに記載した
保護さｔしたヒドロキン基の１つ、例えばＩｔ　？Ａさ
れている場合がある１−フェニル−低級アルコヤシ、置
換されている場合があるノエニルー低級アルコキンカル
バ？ニルオキシ、又はトリー置戻ンリルオキンである。

以下余白 段階２．１ 式（Ｘｂ　）の化合物は、式（Ｘａ）の二煎化合物を金
属化剤、及び基（Ｒ，、Ｒ２）ＣＩ−を？ｊイ１人する
求電子的試薬と反応せしめ、次にこうして４Ｆ）　ｙヒ
生成物を陽子源と反応せしめることに、Ｈ倫らノ′１．
る・適当な金属化剤は、例えは、直俣されたもしくはＭ
’ＦＡされていないアルカリ金１局アミド、アルカリ金
属ヒドリド又はアルカリ金目−低級アルキル化合物（こ
こでアルカリ金４；＋ｊ　９１．１ｙＵえばす）　ｌ）
ラム、又は特にリチウムである）でるり、ｌ（’１１え
−ナトリヮムアミドもしくはリチウムアミド、リチウム
ビス−トリメチルシリルアミド、ナトリウムヒドリド、
リチウムヒドリド、及び好ましくはりチウムノイソゾロ
ピルアミド及びブチルリチウムである。

基（Ｒ，、Ｒ２）ＣＨ−全導入する求′電子的試薬は、
例えは、式Ｒ＋−Ｃ［］＝Ｏで示さｉｌ−る化合物、又
は式（Ｒ，、ｔζ２）ＣＨ−Ｘで示される前記化合物の
颯能砺導体であジ、ここでＸは離係性脱離基、特に−・
ログン、例えば塩累、臭素もしくはヨウ紫、又はスルホ
ニルオキシ、例えはメタンスルホニルオキシもシくは４
−トルエンスルホニルオキシであル。基（Ｒ１，Ｒ２）
ＣＨ−を導入する好ましい求電子的試薬はホルムアルデ
ヒド、並びにｆ＋を換さｎている場合があるベンジルオ
キシメチルクロリド及びアセトアルデヒドである。

金属化反応に適する溶剤は活性水素を含有すべきでなく
、そして例えば炭化水素、例えばヘキサン−ヘンセン、
トルエンもＬ＜ｆｌキシ、レン、エーテル、例えば・ク
エチルエーテル、テトラヒドロフランもしくはジオキサ
ン、又は酸アミド、例えばヘキサメチル燐酸トリアミド
である。

金に化中間体は分離する必要がなく、金属化反応に続い
て、基（Ｒ，、Ｒ２）ＣＨ−全導入する求電子的試薬と
反応せしめることができる。金属化反応は、約−１００
℃〜およそ室温の範囲、女イましくは−先の反范、全回
−条件下で行うことができる。ホルムアルデヒドを、好
ましくは気体状の単量体の形で反応混合物に導入する。

単量体ホルムアルデヒドハ、例工ば、パラホルムアルデ
ヒドの熱分解により、又はホルムアルデヒドシクロヘキ
シルへミアセタールの熱分解により得ることができる。

金属化反応のために、式（Ｘａ）の化合物の（［Ｍｌ　
ｈの対掌体及びそのラセミ混合物又はノアステレオマ−
混合物を使用することができる。

基（Ｒ，、Ｒ２）ＣＨ−ｆ：導入する求電子的試薬の基
質に対する作用は一般に立体特異的に生する。出発物質
としてアゼチジノン環の炭素原子４において旦−位置を
有する式（Ｘａ）　　アゼナジノンを用いる場合、アゼ
チジノン環の炭素原子４＆こおいてニー配置を有しそし
て炭素原子３において旦−配置を有する式（Ｘｂ）の化
合物が支配的に生ｌ戊する。すなわち、求電子的試薬の
作用はトランス−位において支配的に生ずる。

反応の後、反応生成物全陽子源、例えは水、アルコール
、例えばメタノールもしくはエタノール、有機酸もしく
は無機酸、例えば酢酸、溶酸、４１１に薗、又は陽子を
供する同様の化合物で処理する。この場合も低温にお−
て行うのが好ましい。

Ｒ２が水素である式（ｘｂ）の得られた化合物において
、ヒドロキシ基は、それ自体公知の方法で、例えばエー
テル化又はエステル化にょシ、特に前記のようにして保
護することができる。

式（Ｘａ）の光学的に活性な、又は光学的に不活性な出
発物質は、例えばヨーロッ・や特許出願第２３８８７号
に記載されて−る。

段階２．２ 式（Ｘ（りのスルホンは、式ＣＸｂ）のチオ化合物を酸
化剤で処理し、そして所望により、Ｒ２がヒドロ苓シで
あるこうして得られた式（Ｘｅ）の化合物ヲＲ２が保、
１１されたヒドロキシ基である式（Ｘｃ）の化合物に転
換することにょシ製造することができる。

適当な１′り化剤は、例えは、過醇化水素、有機過酸化
物、！１右て脂肪族もしくは芳香族過カルボン酸、例え
は過酢酸、過安息香酸、過クロロ安息香酸、例えば過３
−クロロ安息香酸、又はモノパーフタル酸、酸化性無機
酸及びその塩、例えば硝酸、クロム酸、過マンガン酸カ
リウム、又はアルカリ金属の次亜塩素塩、例えば次亜塩
累［ｊす）　ＩＪウムである。しかしながら、転換は陽
極酸化によりでも行うことができる。

酸化は、適当な不活性浴剤、例えば−・ロケ゛ン化炭化
水素、例えは塩化メチレン、クロロホルムもしくは四塩
化炭素、アルコール、例えはメタノールもしくはエタノ
ール、ケトン、例えはアセトン、エーテル、例え＆ｆノ
エチルエーテル、ジオキサンもしくはテトラヒドロフラ
ン、アミド、例えはジメチルホルムアミド、スルホン、
例えばジメチルスルホン、液体有機カルボン酸、ｌ９１
１えは酢藪、又は水、あるいはこれらの溶剤の混合物、
特に言水混合物、例えば酢酸水溶液中で、室温において
、又ね冷却してもしくは穏和に加熱してすなわち約−２
０℃〜約＋９０℃において、好址しくにおよそ室温にお
いて、行うのが好′ましい。酸化は又、まず低温Ｖこお
いて、すなわち約−２０℃〜約Ｏ℃においてスルホキ７
ドＶＣ酸化し、場合によってＱユこれを分離し、そして
次にこれより高い温ａｈこおいて、例えば室温において
スルホキ７ド’に師化ｔ。

式（Ｘｅ）のスルホンを生成せしめることにより段階的
に行うこともできる。

先に進めるために、まだ残留しているがもじれない過耶
１の酸化剤を、還元にょ９、特に還元剤、例えはチオ硫
酸塩、例えばチオ硫酸す）　ＩＪウムで処理することに
より分解することができる。

反応においては、式（ｘｂ　）の光学的に不活性な化合
物、及び対応する光学活性化合物、特にアゼチジノン環
に（３旦、４旦）−配置を有する化合物を使用すること
ができる。

段階２，３ 式（Ｖｌａ）の化合物は、式（Ｘｅ）の三稜アミド全適
当な加溶媒分解剤によジ加溶媒分指し、所望により、こ
れにより得られる式（Ｗａ）の化合物中の遊離ヒドロキ
シ基Ｒ２を保護されたヒドロキシル基Ｒ２に転侯するこ
とによシ製造することができる。

適当な加溶媒分解剤は、例えは′、有機酸、例えは低級
アルカンカルボン酸、例えば＆酸もしくは酢酸、又はス
ルホン酸、例えば４−トルエンスルホン酸もしくはメタ
ンスルホン酸、鉱酸、例えは硫酸もしくは塩酸、及びさ
らに低級アルカノール、例えばメタノールもしくはエタ
ノール、又ｔよ低級アルカンジオール、例えばエチレン
グリコールである。

上記の加溶媒分解剤ｔま、水で稀釈することなく、又は
水で稀釈して加える。加溶媒外胴は又、純粋な水Ｖこよ
り行うこともできる。献性剤食用いる加溶媒分解は、そ
の水溶液中で、そして約−２０Ｃ〜約１５０℃、好まし
くは尾温〜１１．０℃の温度において行うのが好ましい
。

反応においては、式（Ｘｃ　）の光学的に不活性な化合
物、例えばラセミ混合ウメ（・ユノアステレオマー混合
物、及び対応する光学活性化合物の両者、特に、アゼチ
ジノン楓に（３旦、４旦）−配置を有する化合物を使用
することができる。

式（ｘｈ　）、（Ｘｃ）及びＣＶｉ＆）の化合物のイ（
Ｉられた異性体混合物、例えばラセミ体混合物又はノア
ステレオマ−混合物は、それ自体公知の方法により、例
えば前記のようにして個りの異性体、例えば対掌体に分
離することができる。

この発明に従って使用することができる式（ＶＤの光学
活性ＬΣ乙り一化合物は、次の反応方式［相］に従って
も製造することができる。

以下余白 反応方式１■ Ｒ１ 弐αＯ〜（Ｘｊｌ’）及び（Ｖｉｂ）の化合物において
、Ｒ２はヒドロキ／、又Ｑゴ特に保訛されたヒドロキシ
基を表わす・ 段階３１ 式へ１ｉｔＯ化は物は公知でＱす、又はそれ自体公知の
方法により製造することができる。これらはさらに、新
規な方法ヴこ従って、式（Ｘｌ）の化合物をエピマー化
し、そして所望により、この方法によｐ得られる弐（ｕ
Ｄの化合物中の保護されたヒドロキノ基Ｒ２ヶ異なる保
護てれたヒドロキン基Ｒ２に転煉することによっても製
造することができる。

エレマ−化は、例えば、塩承性虱薬、例えはアミン、１
〉１えはトリー低級アルギルアミン、例えばトリエチル
アミンもしくはエテルノイソゾロビルアミン　５４’ｒ
、　＝、：アミン、例えばＮ、Ｎ−ツメチルアニリン、
芳香族アミン、例えはピリジノ、又は二環式−Ｔ　ミン
、例えば１．５−ジアザビシクロ〔５゜４．０〕ウンデ
カ−５−エンもしくば１．５−ジアザビシクロ［４，３
，０］ノナ−５−エン、又はアルカリ釜属低扱アルコキ
ンド、例えはプートリウムメトキンド、ナトリウムアミ
ドンドもしくはカリウムｔｅｒｔ−プトキンドの存在下
、不活性浴剤、例えはエーテル、例えばジエチルエーテ
ル、ノメトキシエタン、テトラヒドロフランもしくはジ
シ］キサン、アセトニトリル又（はツメチルホルムアミ
ド中で、場合によってはわ一トかに上昇した又は低下し
た温度、例えば０℃〜５０℃、好ましくは室温において
行う。

この方法によって得られる式（ＩＪＤＯ化合物において
、保護きれたヒドロキン基Ｒ２は異なる保護された保ｄ
−基Ｒ２１／Ｃより　＋ｉｔ　＠侠えあことができ、例
えば水素化により開裂され得る採設されたヒドロキン基
（ｒｉ加Ｍ媒分解により開裂さ］１．得６　％　ｆｆｉ
シされたヒドロキン基により置き換えることができる。

ヒドロキノ保護基は特に、水素化Ｇ・こよって除去する
ことができる前日己の保護基、怪０えぐユｍ１ｎｉ己の
ように置換されている１−フェニル−低、吸アルキルも
シくハフェニルー低級アルコキンン−・ルｙｆ＝、ル、
又は加溶媒分％により除去することかでさる保護基、例
えは前記のようにトリー置換されたンリルである。

反［１′Ｓは、まず水素化分解により除去し得るヒドロ
ギン保１１基を除去し、そして次にＲ２がヒドロキンで
ある弐〇＼１ｐの得られた化合物に加溶媒分解により除
去し得るヒドロキン保護基金尋人することにより行うこ
とができる。

水素化分Ｊ管により除去し１讐）る保護基の除去は、例
えば、水素又は水素供与体、囲えばシクロヘキセン又は
ノクロヘキザソエンにより、水素化ｆｍ媒、例えはパラ
ジウム触媒、例えば炭素上パラジウムの任仕下で、不活
性メｄ媒、例えＣよ−・ロケ゛ン化屍化水素、例えはメ
チレンクロリド、低級アルカノール、し］１えはメタノ
ールもしくはエタノール、エーテル、例えばノオキザン
もしくはテトラヒドロフラン、又はこれらに代えて水、
あるいはこれらの混合物中、約０′Ｃ〜約８０℃、好ま
しくＯ」、￥温において行う。この除去は又、還元性金
属、例えは亜鉛、父は還元性合金、例えば銅／亜船合金
によジ、（、す子τ供する試薬、例えば有機酸、例えば
酢酸、又はこ）′Ｌに代えて低級アルカノール、例えば
エタノールの存在下において行うこともできる。

加溶媒分解により除去し倚るヒドロキン保護基の導入は
、例えば、式Ｒ′２−Ｘ３（式中、−′２はヒドロキノ
保護基であり、そしてＸ５は例えは反応性エステル化ヒ
ドロキン基、例えは−・ロケ゛７、Ｈえば塩素、臭累も
しくはヨウ素、又はスルホニＡ・オキ７、ｉＭえばメタ
ンスルホニルオキン、ペンセンスルホニルオキンモＬ＜
ハ４−　）ルエンスル月；ニルオキ／である、）を用い
て行うＯ 反応は、不活注溶ハ１１、ｆＵえはエーテル、例えはジ
エチルエーテル、ソオキサンもしぐ啜、テトラヒドロフ
ラン、炭化水素、例えはベンゼンもしくはトルエン、−
・ロケ゛ン化炭化水素、”＋７１ＪえはＬｊｉｆｉ化メ
チレン、ジメチルスルホキンド又（・よアセトニトリル
中で、塩基性縮合剤、例えはアルカリ金庫の水階化物も
しくは炭酸塩、例えはナトリウムもしくはカリウムの水
酸化物もしくは炭ｒｄ　ｈｌ、アルカリ金属アミドもし
くｔユアルカリ金ｔｑ４ヒドリド、例えはナトリウムア
ミドもしくにナトリウムヒドリド、アルカリ金属低級ア
ルコキンド、例え（吐ナトリウムメトキノドもしくはナ
トリウムエトキッド、もしくはカリウムｔｅｒｔ−ブト
キシド、又はアミン、例えはトリエチルアミン、ピリノ
ンもシくハイミダゾールの存在下で、室温において、又
Ｃユそれよシ高−もしくは低い温度に」？いて、例えば
約＝２０℃〜約８０℃、好ましくは室温において行う。

式（至）の出発物質は、例え１．ｊ：独国出願公開絹３
．０３９，５０４号及び英国Ｗ訂出願第２０６１９３０
号から知ることができる。

段階３２ 式（Ｘｌｌしの化合物は、式（ハ）のペナム化合物を塩
基性Ｍ’ｌ、及び基Ｒ１ｋ　４人するエステル化剤と反
応せしめることによ！ｌｌ製造することかできる。

適当な塩基性剤は、例えば、段階３．１において記ｉ１
Ｘした塩基性剤の１つ、特に二環アミンの１つ、及びさ
らにアルカリ金属アミド又はヒドロキッド、例えばナト
リウムアミド又は水ば化ナトリウムである。

基Ｒ６は、例えば、段階１．１において訛戦した４１俵
基の１つ、特に場合によっては置換されている低級アル
キル、例えばメチル、エチルもしくは２−ヒドロキシエ
チル、又Ｑよベンノルである。

基Ｒ８全導入了るエステル化剤Ｑよ、’＋ｆ／ＩＪえば
、Ｘ４カ活性エステル化ヒドロキン、例えば−・ロケ゛
ン、例えば塩素、臭素もしくはヨウ素、又３ニス／ｌ、
ホ、＝ルオキン、例えばメタンスルホニルオキノ、ペン
センスルホニルオキシもＬ＜Ｕ４−　）ルエンスルホニ
ルオキシである基Ｒ８−Ｘ４の化合物である。２−ヒド
ロキンエチル基の導入のためＱご、エチレンオキノドも
過当である。

反ＬｊＬ１１よ、好ましくは２段階によって行う。すな
わち、稟１段階において成仏ｌのペナム化合物を少なく
とも等モル幇の塩基性ハリで処理し、そして生ｌ戎した
次の式（■ａ）、 （式中、ＢｏＩ−１：陽子化形（陽イオン）の塩基性剤
である、） で表わさｉＬる中間体を、好ましくｅユ反応ｌ昆合物か
ら分離することなくエステル化剤と反応せしめる。

反応は、不活性溶剤、例えばエーテル、例えばジエチル
エーテル、ノメトキシエタン、テトラヒドロフラン又Ｏ
ユノオキサン甲、アセトニトリル、ツメチルホルムアミ
ド又はへキサメチル燐酸トリアミ１″中で、場合によっ
−Ｃはわずかｅこ上昇せしめた、もしくＣよ低−トぜし
めた温度、例えば約０℃〜５０℃ｂ′こおいて、シ〃・
シ好捷しくは呈温しこおいて行う。

この方法の好−ましい態４Ｊ＆こおいては、弐Ｇ’Ｊ［
ｌのペナム化合物（１、段階３１に記載したように、ま
ず式（２）の化合物を触媒量の塩基性剤、例えば１．５
−ノアザピンクロし５．４．０］−ウンデカ−５−エン
と反Ｌｒ；せしめ、そして次Ｖここの生成物２少なくと
も等モル量の同じ塩基性剤及びエステル化剤と反応ゼー
しめて式（Ｘｌｎ）の化合物を生成せしめることにより
その場で装造する。

以下余白 段階３．３ 式（ＸＩＶ）のオキザリルアゼチ・ジノンは、式（Ｘｌ
１１）の化合物全オゾン化し、そして生成したオシニド
を還元によって開裂してオキソ化合物を生成せしめるこ
とによって製造することができる。

オゾン化は、一般にオゾンと酢素のｔ昆合物葡用いて、
不活性浴剤中、例えば低級アルカノール、例えばメタノ
ールもしくはエタノール、低級アルカノン、例えはアセ
トン、場合によってＱま−・ロケ８ン化されている炭化
水素、例えＱよ−・ロー低級アルカン、例えば塩化メチ
レンもしくは四基化炭集中で、又は溶剤混合物、例えは
水性７１５合物中で、好ましくは冷却して、例えば約−
８０℃〜約Ｏ℃の温度において行う。

中間体として得られたオシニド欠、通常は分離すること
なく、還元によって開裂せしめることにより式（ＸＩＶ
）の化合物全生成せしめる。この、７、）合、触媒的に
活性化された水素、例えｅま重金属水垢化触媒、例えば
ニッケル触媒、そしてさらにパラジウム触媒、好ましく
は適当な担体、例えば炭ｉ夕カルシウム又は炭素に担持
された・やラジウム触媒の存在下での水素、あるいは化
学姐元剤、例えば、水素供与体、１シリえば酸、例えば
酢酸、又はアルコール、伺えは低級アルコールの存在下
での還元性無機塩、例えば足金Ａｊ６合金又はアマルガ
ム、例えば亜鉛、水素供与体、例えば酸、例えば酢酸、
又は水の存在下での還元性無機塩、例えばアルカリ金属
のヨウ化物、例えはヨウ化ナトリウム、又はアルカリ金
属の亜硫酸塩、例えば亜硫酸す）　ＩＪウム、又はＪＡ
元注性有機化合物例えば蟻酸を用いる。

還元剤としてさらに、対応するエポキシド又はオキシド
に容易Ｖこ転化し得る化合物全使用することができ、エ
ポキシドの形成はＣ−Ｃ二重結合の細朱として行わｉ’
１．　、そしてオキシドの形成はオキシド形成異原子、
例えは硫黄原子、燐原子又は窒素原子の存在により可能
となる。このような化合物は、例えば、適当に直、挑さ
れたエデン化合物（このものは反応においてエチレンオ
キ７ドに転換される）、例えばテトラシアノエチレン、
：又は特に過当なスルフエト化合物（反応においてスル
ホキシド化合物に転換される）、例えＶよジー低級アル
キルスルフィド、特にジメチルスルフィド；過当なＭ機
燐化合物、例えは場合によってはフェニル及び／又は低
級アルキル、例えばメチル、エチル、ｎ−プロピルもし
くばｎ−ブチルＶこよりｔｄＪＡされているホスフィン
（このホスフィンは反応においてホスフィンオキシトに
転換される）、例えｒヨ）ジー低級アルキルホスフィン
、例えばトリーｎ−ブチルホスフィン、又はトリフェニ
ルホスフィン：そしてさらに、通常は対しＣ）するアル
コールアダクト化合物の形であるトリー低級アルキルト
（このものは反応において燐酸トリ低級アルキルエステ
ルレこ転換される）、例えはトリメチルホスフィト、場
合によっては置換基として低級アルキルを貧有する亜燐
醐トリアミド、例えばヘキサ−低級アルキル亜燐酸トリ
アミド、例えばヘキサメチル亜ＩＡ醪トリアミド（仮名
は好ましくはメタノールアダクトの形である）；そして
さらに、適当な窒素塩基（このものは反シｌＳｖＣおい
て対し６するＮ−オキシドに転換される〕、例えば芳香
族性の複素環蟹素塩基、例えばビリジンタイグの塩基、
特にピリジン自体である。オシニド（通常は分離しない
）の開裂は通常、その製造に使用したのと同一の条件、
すなわち過当な溶剤又は溶剤混合物の存在下で、そして
冷却しながら又は穏和に加熱しながら行い、この操作は
、好ましくは約−１０℃〜約＋２５℃、通常は室温にお
いて行う。

段階３．４ 式（ＶＪｂ）のアゼチクノンは４（ＸＩＹ）のオキサリ
ルアゼチジノン全力面’ａ　ｔＮ４分解することによっ
て製造ｊる。とができる。

加溶媒分解は加水分解、アルコール分解又はそのＩマか
にヒドラジン分解の形で行うことができる。

加水分計は水を用いて、又は場合によっては水混和性溶
剤を用いて行う。アルコール分ル１．は一般に低級アル
コール、例えばメタノール又はエタノールを用いて、好
ましくは氷及び有１憑浴剤、例えばアルカンカルボンｋ
Ｒ　ｉＩＬ　６１アルキルエステル、例えば酢酸エチル
の存在下で、好ましくは室温において、成型により冷却
又は加熱を行いながら、例えば約り℃〜約８０℃の温度
において行う。ヒドラジン分解は、置映嘔れたヒドラジ
ン、例えばフェニルヒドラジン又はニトロフェニルヒド
ラノン、例，ｔば２−ニトロフェニルヒドラノン、４−
ニトロフェニルヒドラジン又Ｕ２．４−ジ＝）ａフェニ
ルヒドラジンを、好ましくはおよそ等モルｉｌｆｉいて
、有機溶剤、例えばエーテル、例えｔよテトラヒドロフ
ラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、芳香族炭化水素
、例えばベンゼンもしく＆まトルエン、−・ログン化炭
化水素、例え＃ｒｉ塩化メラーレン、クロロベンセンも
Ｌ＜Ｕジクロロベンゼン、エステル、例えば酢酸エチル
、及びこれらに団するものの中で、お上七至温〜約６５
℃の範０の１品度Ｖ？ｌおいて常法に従って行う。

この方法の好ましい態様ＶＣおいては、式（ＸＩｌｌ）
の化合物を出発物質として使用し、そして＝ｔ．ｉ　＠
己のようにしてオゾン化し、セして仄に磁性によって開
裂せしめることにより式（Ｘ１％’　）のオキサＩＪル
アゼチジノンを生成せしめ、これを反し６混合物力１ら
分離することなくさらに反応せしめて式（Ｖｌｂ）のア
ゼチジノン全生成せしめる。

オゾン分解において、加溶媒分解により容易に除去され
得る基Ｒ２、例えばトリー置換ンリル基の除去全行い得
る酸が少愉生成する場合がある。

次の式ＣＶＩｂつ、 で表わされる生成した化合物は、例えばクロマトグラフ
ィーによって保護されたアゼチジノン（Ｖｌｂ）から分
離することができ、セしてヒドロキシ保護基Ｒ′２ヲ導
入する式Ｒ′２−Ｘ３の薬剤とあらたに反応せしめるこ
とによ９式（■ｂ）のアゼチジノンに転換することがで
きる。

式（ｆｌ）、（１つ、（Ｉｌｌ）、（ＩＶ’）、（Ｖｌ
ｌ）　〜（ＩＸ）、及び（Ａｌｌ）〜（ＸＪＶ）の化合
物において、保護されたカル、ぎキシ基Ｒ′３ｔｒｉそ
れ自体公知の方法によって異なる保護されたカルｚ１？
キン基Ｒ／に転換することができ、これ全行う場合、こ
ｎらの化合ｑグ中に汀まれている場合がある他の官能基
を考慮して、式（Ｉ）の化合物中のこの買換基の転換の
ために前記した方法と同じ方法を用いることができる。

この発明（・よさらに、油焼な出発１ゾ貝、及びこの発
明の方法によシ得らｎるり１規な中間体、例えは式（Ｉ
Ｉ）　〜［）、（Ｘ１１［）　及び（ＸＩＶ）　、並０
’　ｋ　コｉ＋−らノ製造方法にも関する。

使用される出発物質及び亡択−さ１する反范、条件は、
％に好ましいとして後記する化合物を供するものである
ことが好ましい。

式（１）の化合物は価値ある薬理学的性質を有し、又は
価値ある薬理学的性質をゼするそのような物質を製造す
るための中間体として使用することかできる。Ｒ４が水
垢又はメチルでめり、Ｒ２がヒドロキ／であジ、Ｒ５が
カルボキン又は生沖的銀件下で開裂され得るエステル化
カルｆキ７基であり、セしてＲ４が式（Ｉ）について前
記した惹味を有する式（１）の化合物、及び塩形成−Ｌ
を有するこの化合物の薬理学的に訂゛容される塩は抗細
菌活性を有する。例えばこれらの化合物は試験管内にお
りて、ダラム陽性及びダラム陰性球菌、例えばＺ乏に０
．０２〜約６４μｇ／ｍｌの最小１…止。Ｒ１示す。生
ｐｙｏｇｅｎｅ！Ｉ）　ＶＣＪ：るマウスの全身感染の
場合に、この発明の１ヒ合物は皮下投与又は経口投与に
おいて約８．５〜約１００　ｍ９ＡＦｌのＥＤ５ｏ値を
有する。

例えば試験管内試験において、（５旦、６斗）−２−［
３−（１−メチルテトラゾルー５−イルチオ）−ゾロビ
ル」−６−ヒドロキノメチル−２−ペネム−３−カルボ
ン酸ナトリウム（化合物１）、（５旦、６旦）−２−（
３−（１−ジメチルアミノエチルテトラゾルー５−イル
チオ）−プロピルＪ−６−ヒドロキシメチル−２−ベネ
ム−３−カルボン酸ナトリウム（化合物２）、及び（５
旦。

６旦）−２−（３−（１−メチルテトラゾルー５−イル
チオ）−エチル−６−ヒドロキシメチル−２−ペネム−
３−カルボン酸ナトリウム（化合物３）は次の活性を示
す。

以下余白 マウスの全身感染における生体内試験において次のよう
な活性が認められる。

注　ｓ、ｃ：皮下投与　　ｐｒｏ　：経ロ投与ｎ、ｄ：
測定されず。

新規化合物は経口投与又は非経口投与可能な抗細菌性抗
生物質として、例えは対応する医薬製剤の形で、感染の
治めＩのために使用することができる。

存在する官能基の少なくとも１つが保護された形であり
、保僅さ′ｉ″Ｉたカルビキン基は生理的灸件下で開裂
されうるエステル化カルボキン基でない式（１）の化合
物は、前記の式（Ｉ）の薬理学的に活性な化合物の製造
のための中間体として使用することができる。

この発明の医薬として許容される化合物は、例えば、有
効量の活性成分を、経口投与又は非経口投与、すなわち
筋肉内投与、皮下投与もしくは腹腔内投与に適する無機
又は有機の同体又は液体の医薬として許容式れる担体と
一緒に又は混合して宮んで成る医薬製剤の製造のためＱ
て使用することができる。

経口投与のためには錠剤又はゼラチンカプセルを用いる
ことができ、これらは活性成分と共に稀釈ＡＬ　例、ｔ
Ｊｆ乳糖、グルコース、シー−クロース、マンニトール
、ソルビトール、セルロース及ヒ／又はグリンン、及び
滑剤、例えば／リカ、タルク、ステアリン酸もしくはそ
の塩、移すえシュステアリン酸マグネシウムもしくはス
テアリン叡カル／ウム、及び／又はポリエチレングリコ
ールを含み、錠剤はさらに、結合剤、例えば珪酸マグネ
シウム、アルミニウム、澱粉、例えばトウモロコシ、小
麦、米又はぐず澱粉、ゼラチン、トラガカント、メチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム及
び／又はン」セリビニルピロリドンヲ合有し、そして所
望により崩壊剤、例えば澱粉、寒天、アルギン酸もしく
はその塩、例えばアルギン酸ナトリウム、及び／又は起
屈剤又は吸着剤、着色剤、香味料又は甘味料を含有する
。

非経口投与のためには！侍に注入溶液、好“ましくは等
張水性溶液又は懸濁液が適当であり、これは使用前Ｖこ
、例えば、活性成分のみ、又は活性成分と共に担体、例
えばマン二ｍ−ルを含有する凍結乾゛凍製ハリから潤製
することができる。これらの製剤をま除菌さｔＬる場合
がありそして／又は添加物、例えば防腐剤、安定剤、湿
潤剤及び／又は乳化剤、溶解剤、１受、Ａ圧調節塩及び
／又は緩１荷剤を首府する場合がある。

この発明の医薬製剤は、所望により他の薬理学的に活性
な物質全含有することがあり、それ自体公知の方法によ
り、例えば常用の混合、溶解又は凍結乾燥技法により製
造され、そして約０．１〜１００受、％に約１〜約５０
％、あるいは凍結乾燥物の場合には１００チまでの活性
成分をＳ′有する。

感染のタイプ、及び感染を受けた生物の状ｊＥ５に応じ
て、約７０ｋｆｌの体Ｍ’ｒ有する湿血勤ｒ＋／／Ｊ（
ヒト又はその他の動物）の治療のための日用具ハ約０．
１ｇ〜約５ｇである。

次に例によりこの発明全具体的にｉ兄明する。温度（ｔ
よ℃で示す。

例において欠の略号全使用する。

ＴＬＣ：薄層クロマトグラフ ■Ｒ：赤外線スペクトル Ｕｖ：紫外線スペクトル Ｍ、ｐ：ｉ触点 ＤＢ［Ｊ　：　ｉ　、　５−ジアザピンクＯ［５，４，
ＯＪタウンカ−５−エン ＴＨＦ　：テトラヒドロフラン ＤＭＦ　：ノメチルホルムアミド 以下余白 ９１＋　　　（３８，４Ｒ−３−（ｔｅｒｔ−グチルー
ジ室温において攪拌しながら、７２０ｍ９の４−（１−
メチルテトラゾルー５−イルチオ）−チオ酪酸、３、３
　ｍｇのＩＮ水酸化ナトリウム溶液及び５．９　ｍｌの
水の混合物を、６ｍｌの純ＴＨＦ中８８０．２■の（３
旦。

４旦−３−（ｔａｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキ
シメチル）−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−′
オ／の溶液に流加する。−が９〜１０となるように水酸
化ナトリウム溶液を計量供給する。

室温にて３５時間反応せしめた後、全体を塩化メチレン
で抽出する。有機抽出液を塩水で洗浄し、硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そして蒸発乾燥する。

相生酸物を、溶離液としてトルエン／酢酸エチル（２：
１）を用いて、５０ｇのシリカダルによりクロマトグラ
フ処理する。

ＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸エチル（２：　３
）’］：Ｒ，＝０．４５　； ＩＲ（塩化メチレン）：２．９３．５．６７．５，９６
７Ｌ。

出発物質である４−（１−メチルテトラゾルー５−イル
チオ）−チオ酪酸は次のようにして製造することができ
る。

５．３４ｇのナトリウム（１−メチルテトラゾルー５−
イルチオレート）及び６．４４９の４−ブロモ酪酸エテ
ルエステルを、６０ｒｎｌの純エタノール中で９０℃に
て３時間攪拌する。次に反応混合物を蒸発濃縮し、そし
て得られた残渣を水及び酢酸エチルの間で分配する。有
機相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で然発濃
縮し標記化合物を得る。

ＴＬＣ（溶剤：トルエン／酢酸エチル（１：　１　）］
：Ｒ，＝０．４： ＩＲ（塩化メチレン）：５．７Ｂ、７．３．８．６２μ
。

（ｌａｂ）　　４−　（１−メチルテトラゾルー５−イ
ルチオ）−酪酸 ２．９３ｇの４（１−メチルテトラゾルー５−イルチオ
）−酪酸エチルエステルを５０ｎｔｌのＴＨＦに溶解し
、１５ｍ／！のＩ　Ｎ　ＮａＯＨを加え、そして全体を
室温にて３時間攪拌する。次にＴＨＦのほとんどを減圧
下で蒸発濃縮し、そして残渣を酢酸エチルで洗浄する。

水溶液を、４ＮＨＣ１を用いてＰＨ３に調整し、そして
酢酸エチルにより３回抽出する。

硫酸ナトリウムで乾燥し、そして減圧下で蒸発濃縮した
後標記化合物を得る。

ＴＬＣ［：溶剤：トルエン／酢酸エチル／酢酸（１０：
１０：１）：Ｒ，＝０．２９　：ＩＲ（塩化メチレン）
　：　５．８７．７，２．８．５５μ。

２．２ｇの４−（１−メチルテトラゾルー５−イルチオ
）−酪酸を、２０ｍ１の純ベンゼン中で、１．０３ｍ／
の塩化チオニル及び４滴のＤＭＦと共に還流湿度にて２
０分間攪拌する。次に、溶剤を減圧下で蒸発濃縮する。

トルエンに溶解し、そしてさらに２回蒸発濃縮した後、
標記化合物を黄色油状物として得る。

ＩＲ（塩化メチレン）：５．６．７．２．８．６μ。

９２０肩？の４−（１−メチルテトラゾルー５−イルチ
オ）−酪酸クロリドを１．４ｍｌの純メチレンクロリド
に溶解し、そして０℃にて、塩化メチレン中ピリジン／
Ｈ２Ｓ溶液（１００ｍ、ｌの塩化メチレン中３０ｍ１の
純ピリジン及び６ｇの１（２Ｓ　）　５．５４−に流加
する。次に全体を、窒素雰囲気下Ｏ℃にて１時間攪拌す
る。反応混合物をクロロホルムに溶解し、２ＮＨ２Ｓ０
４を用いて水相のＦＪ（を２に酸性化ｔ、、そしてクロ
ロホルムにより２回抽出を行う。

−緒にした有機相を５ｄずつの１０チＮ　ａ　ＨＣＯｓ
溶液により２回洗浄する。次に２ＮＨ８Ｏ４を用いてＰ
Ｈを３に調整し、そして標記化合物をクロロホルムによ
り数回抽出する。硫酸ナトリウムで乾燥し、そして濃縮
することにより標記化合物を得る。

ＩＲ（塩化メチレン）：３．９．５，９．７．１，７．
２．８．５５μ。

出発物質である（３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ　−
ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−メチル
スルンｊ二ニルアゼチジン−２−オンハ次ノヨうにして
製造することができる。

５０ｒｎｌ（ｒ）ジメチルホルムアミド中２３．６ｇ（
８５ミリモル）の（３旦、５μ、６旦）−２，２−ジメ
チル−６−ヒトロキシメチルベナムー３−カルボン酸メ
ヂルエステル−１，１−ジオキシドを、２５．５ｇ（１
７０ミリモル）のｔｅｒｔ−ブチルジメチルクロロシラ
ン及び１１．５．！ｉ’（１７０ミリモル）のイミダゾ
ールと共に、室温にて４５分間攪拌する。

溶剤を高真空下で留去し、そして残渣を酢酸エチルに溶
解する。溶液をＩＮ硫酸及び次に水で洗浄し、そして水
溶液を酢酸エチルで２回抽出する。有機相を硫酸ナトリ
ウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレータで濃縮す
る。生成物を結晶として得る。

ＴＬＣ［シリカゲル、トルエン／酢酸エチル（４：１）
）：Ｒｆ＝　０．５６　； Ｉ　Ｒ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　３．４．５．５７．５．
６５　ｆｉｍ　。

９ｍｌのＤＢＵを、８００ｍ１のテトラヒドロフラン中
２０２ｇ（０，５１モル）の（３旦、５旦、６旦）−２
゜２−−）メチル−６−（ｔａｒｔ−ブチル−・ジメチ
ル−シリルオキシメチル）−ベナム−３−カル？ン酸メ
チルエステル−１，１−ジオキシドの溶液に加え、そし
て全体を室温にて５分間攪拌する。次に、さらに９５ｍ
１のＤＢＵを加え、そして全体を室温にて３０分間攪拌
する。続いて、冷却しながら４２．３ｍ１（０，５８モ
ル）のヨウ化メチルを加える。３時間の反応の後、結晶
化したＤＢＵ−ヒト％ｏイオジドを沖去し、そしてｐ液
を濃縮する。残渣を酢酸工チルに溶解し、そして溶液を
ＩＮ硫酸、水及び炭酸水素す）　ＩＪウム溶液で洗浄す
る。水相を酢酸エチルで２回抽出する。−緒にした有機
相を硫酸ナトリウムで乾燥し、そして溶液を粘稠な油状
に濃縮する。

ＴＬＣ（シリカダル、トルエン／酢酸エチル（４：１）
’）：Ｒ，＝０．４２： ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　５．６３．５．８１．６．
１７１ｔｍ　。

−２−オン ４００ｍ１の塩化メチＬ／７中２５ｇ（６１，７ミリモ
ル）の２−　（（３旦、４旦）−３−（ｔｅｒｔ−ブチ
ル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−メチルスル
ホニル−２−オキソアゼテノン−１−イル〕−３−メチ
ルー２−ブテン酸メチルエステルの溶液を、−１０℃に
おいてオゾン／酸素混合物により処理する。出発物質の
消失を薄層クロマトグラフィーにより監視する。反応が
完結したとき、３０ｍ１のジメチルスルフィドを加え、
そして全体を室温にてさらに３時間攪拌する。溶液を濃
縮し、そして残渣を、１６０ｍ１のメタノール、２４ｒ
ｎｌの酢酸エチル及び３ｍｌの水の混合物に入れ、そし
て７０℃にて４０分間加熱する。溶剤を除去し、そして
残渣をトルエンの存在下で２回蒸発せしめる。

結晶化する油状物を塩化メチレンに入れ、そして（３旦
、４旦）−３−ヒドロキンメチル−４−メチルスルホニ
ルアゼチジン−２−オンかう成る結晶を濾過により分離
する。ｐ液を濃縮し、そしてトルエン／酢酸エチル（３
：１）を用いるシリカダルクロマトグラフィーにより、
（３８，４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−
シリルオキシメチル）−４−メチルスルホニル−アゼチ
ジン−２−オンを純粋な形で得る。

ＴＬＣ（シリカケ゛ル、トルエン／酢酸エチル（１：１
））：Ｒｆ＝０．３６； ＩＲ（ＣＨ２Ｃ４２）　：　２．９６．３．５４．５．
６１１１ｍ　ａＴＬＣ（シリカゲル、トルエン／酢酸エ
チル（１：１））：Ｒ，＝０．０６゜ ２４９（１８３ミリモル）のｔｅｒｔ−グチルジメチル
クロロシラン及び１１，１ｉｔ（１６３ミリモル）のイ
ミダゾールを、室温にて４５分間にわたって、４０ｍ１
（Ｄジメチルホルムアミド中１４．６　ｇ（８１，５ミ
リモル）の（３８，４Ｒ）−３−ヒドロキシメチル−４
−メチルスルホニルアゼチジン−２−オンの溶液に加え
る。次に、溶剤を高真空下で除去し、そして残渣を酢酸
エチルに溶解する。有機相を、ＩＮ硫酸、水及び炭酸水
素ナトリウム溶液により次々と洗浄する。水相を酢酸エ
チルで２回抽出する。−緒にした有機相を硫酸ナトリウ
ムで乾燥し、そしてロータリーエバポレータ中で濃縮す
る。結晶性残渣は純粋な（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジメチル）−シリルオキシメチル）−４−
メチル−スルホニルアゼチジン−２−オンである。

３（ｌの分子篩タイプ４　Ｘ　１／１６　ＣＤｒ、　−
ｓンダ−（Ｒｅｎｄｅｒ　）　＆　Ｄｒ、ホ々イン（Ｈ
ｏｂｅｉｎ　）ＡＧ＋　チューリッヒ〕を、６０ｄのト
ルエン及び１２ｒｎｌのＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド
中３．３４６ｇの（３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ−
ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−［４−
（１−メチルテトラゾルー５−イルチオ）−グチロイル
チオ〕−アゼチジン−２−オン及び３．４１７　ｇのグ
リオキシル酸２−トリメチルシリルエチルエステル−エ
チルへミケタールの混合物に加え、そして全体を保護気
体のもとで、１００℃の浴温において、８時間攪拌する
。冷却した後、混合物をノ・イフロ上で沖過し、そして
濾過残渣をトルエンで洗浄する。

涙液を蒸発８縮し、そして高真空下４０℃にて乾燥する
ことにより黄色油状の生成物を得る。

ＴＬＣ［シリカゾル、トルエン／酢酸エチル（２：　３
）］：Ｒｆ＝０．５５及び０．４７； ＩＲ（塩化メチレン）：２．８７．５．６５．５，７８
．５，９３μ。

１、０４　ｍｌの塩化チオニル及び２．０８　ｍｌのト
リエチルアミンを、−１５℃にて攪拌しながら１０分間
にわたって次々と、３５ｍ１のテトラヒドロフラン中５
．２ｇの２−［（３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ−プ
チルージメチルーシリルオキシメチル）−４−（４−（
１−メチルテトラゾルー５−イルチオ）−ブチロイルチ
オ〕−２−オキソアゼピン−１−イル〕−２−ヒドロキ
シ酢酸２−トリメチルシリルエチルエステルの溶液に加
える。次に、白色の懸濁液を０℃にて１時間にわたって
撹拌し、そしてハイフロ上で濾過する。残渣をトルエン
で洗浄した後、ロータリーエバポレータで濃縮しそして
高真空下で乾燥する。残渣を２０ｍｅのジオキサンに溶
解し、２．２５ｇのトリフェニルポスフィン及びｌ　ｍ
ｌの２，６−ルチジンを加え、そして全体を５０℃にて
１８時間攪拌する。混合物をノ・イフロ上で濾過し、と
の残渣をトルエンで洗浄する。−緒にしたｒ液を蒸発濃
縮し、そして残渣を、トルエン／酢酸エチル（４：１）
を用いて３０（ｌのシリカゾルによりクロマトグラフ処
理し純生成物を得る。

ＴＬＣ〔シリカゾル、トルエン／酢酸エチル（２：３）
〕二Ｒ，＝０．４９　； ＩＲ（塩化メチレン）：５．７．５．９３．６．２５μ
。

男４．　　（５Ｒ，６Ｓ　　−２−（３−（１−メチル
テトラゾルー５−イルチオ）−プロピル〕−６−（ｔｅ
ｒｔ−ブチル−ジメチル−シリル２．１６ｇの２−　［
（３旦、４旦）　−３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル
−シリルオキシメチル）−４−（４−（１−メチルテト
ラゾルー５−イルチオ）−グチロイルチオ〕−２−オキ
ソアゼチノン−１−イル’）−２−）リフェニルホスホ
ラニリデン酢酸２−トリメチルシリルエチルエステルを
ｓｏ。

ｍｌのトルエンに溶解し、そして窒素雰囲気下で１．５
時間還流温度において攪拌する。溶剤を蒸発せしめるこ
とにより濃縮し、そして残渣を、溶離液としてトルエン
／酢酸エチル（５：１）を用いるシリカダルカラムクロ
マトグラフィーにより処理することにより純生成物を得
る。

ＴＬＣ［シリカゾル、トルエン／酢酸エチル（２：３）
）：Ｒｆ＝０．６； ＩＲ（塩化グチルｙ）：５．６３．５．９２．６．３５
．７．６７．８．９５μ。

邸５．　　（５Ｒ，６Ｓ）−２−（３−（１−メチルテ
トラゾルー５−イルチオ）−ゾロビル〕エステル １ｇの（５旦、６旦）−２−（３−（１−メチルテトラ
ゾルー５−イルチオ）−プロピル〕−６−ｔｅｒｔ−グ
チル−ツメチル−シリルオキ７メチル）−２−ペネム−
３−カルデン酸２−トリメチルンリルエチルエステルを
２Ｂｒｎｌの純ＴＨＦに溶解し、そして−８０℃に冷却
した後窒素雰囲気下で、１ｍ６の酢酸を加える。ＴＨＦ
中０．１Ｍテトラグチルアンモニウムフルオリド溶液８
ｏｍｌを流加し、そして混合物を室温まで自然昇温せし
め、そしてこの温度で２時間攪拌する。ロータリーエバ
ポレータ中で溶剤の体積を５ｍｌに濃縮し、そして残渣
を、ｓｏｍｌの水中１４７Ｉｎ９の炭酸水素ナトリウム
及び５０ｍ１の酢酸エチル間で分配する。有機相を分難
し、そして水相を酢酸エチルにより２回抽出する。

有機抽出液を再度水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムに
より乾燥する。高真空下で蒸発濃縮することにより粗生
成物を得、溶離液としてトルエン／酢酸エチル（１：１
）を用いて４０ｇのシリカゲルによりクロマトグラフ処
理す。

ＴＬＣ［シリカダル、トルエン／酢酸エチル（２：　３
　））：Ｒ，＝０．２； ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．７８．５．６３．５．
９２．６．３５．７．６７μ。

７７０１ｎ９の（５Ｒ，６Ｓ）−２−４３−（１−メチ
ルテトラゾルー５−イルチオ）−プロピル〕−６−ヒト
９０キ７メチル−２−ベネム−３−カルｇ：ｙｆｉ１２
−トリメチルシリルエチルエステルヲ１４ｍ１の純ＴＨ
Ｆに溶解し、そして−３０℃に冷却する。

ＴＨＦ中０．１　Ｍテトラプチルアンモニウムフルオリ
ド溶液６７．３　ｍｌを添加した後、温度を０℃に上昇
せしめる。どの温度で１０分間攪拌した後、混合物に９
ｏｍｌの酢酸エチル及びｑＯｍｌの水を加える。

次に、水浴中で４ＮＨＣ１を流加することにより溶液の
ＰＩ（を３に調整する。次に水相を分離し、そして酢酸
エチル相を７１＋＋＋Ａ！の０−０５　Ｍ　ＮａＨＣＯ
３溶液で抽出゛する。有機相を再度１０ｍ１のＮａＨＣ
Ｏ３（（ｔｏ　５Ｍ）及び１０ｍ１のＨ２Ｏで抽出する
。−緒ｔこした水相から残留溶剤を真空除去し、そして
凍結乾燥する。

ＴＬＣ〔逆相ｏｐｔ　Ｉ　−ＵＰＣ１，アセトニトリル
／水（１：１））：Ｒｆ＝０．７８： ＵＶ（燐酸緩衝液ｐＨ７，４）二λｒ１１ａニー３０３
０ｍ０例１と同様にして、出発物質として９２１ｍりの
（３旦、４旦）　−３−［：（１旦）　−１−ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチル−シリルオキシエチル］−４−メチ
ルスルホニルアゼチノン−２−オン、及び７２０■の４
−（１−メチルテトラゾルー５〜イルチオ）−チオ酪酸
を用いて標記化合物を製造する。

ＩＲ（塩化メチレン）二２．９．５．６５．５．９５μ
。

出発物質である〔３旦、４旦）−３−Ｃ（１旦）−ｌ　
−ｔｅｒｔ−グチル−ツメチル−シリルオキシエチル〕
−４−メチルスルホニルアゼチジン−２−オンは次のよ
うにして製造することができる。

例（ｌｈａ）〜（ｌｂｃ）に記載した方法と同様にして
、（３旦、５旦、６Ｒ）−２，２−ジメチル−６−［（
ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル］−ペナムー３−カルボ
ン酸インジルエステル１．１−ジオキシド（独国出願公
開３０３９５０４　）をｔｅｒｔ−ブチルツメチルクロ
ロシラン及びイミダゾールと反応せしめることにより、
（３旦、５旦、６旦）−２，２−ツメチル−６−［（Ｉ
Ｒ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル−・ジメチル−フリルオキ
シ）−エチル］−−Ｅ’ナムー３−カルボン酸々ンジル
エステル１．１−ジオキシド［ＩＲ（塩化メチレン）：
３．４２．５，５６．５．６３μ］を得、これをＤＢＵ
で処理し、そして次にＤＢＵ／ヨウ化メチルで処理する
。得られた２　−（３８゜４Ｒ）−３−１：（ｌＲ）−
１−ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシ）−エ
チル）−４−メチルスルホニル−２−オキソアセチノン
−１−イル〕−３−メチル−２−ブテン酸々ンノルエス
テル［ＩＲ（塩化メチレン）二５．６３．５．８０．６
１５μ〕をオゾン化し、そして次にメタノールで処理す
ることにより目的生成物を得る。

ルエステル 例２と同様にして、出発物質として３．４５．５’の（
３旦−４Ｒ）−３−（（ＩＲ）−１−ｔｅｒｔ−ブチル
−ジメチル−シリルオキシエチル）−４−［４−（１−
メチルテトラゾルー５−イルチオ）−グチロイルチオ］
−アゼチジン−２−オン、及び３．４２５１のグリオキ
フル酸２−トリメチルシリルエチルエステル−エチルへ
メタノールを用いて標記化合物を得る。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．８５．５．６６．５．
７６．４．９６μ。

し１１３と同様にして、５．２８ｇの２−［（３旦。

４Ｒ）−３−（（ＩＲ）−１−ｔａｒｔ−プチルーノメ
チルーシリルオキンエチル）−４−（４−（１−メチル
テトラゾルー５−イルチオ）−ブチロイルチオ〕−２−
オキソアゼチノン−１−イル〕−２−ヒドロキシ酢酸２
−）リメチルンリルエチルエステルを標記化合物に転換
する。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　５．７３．５．９１．６．
２３μ。

−３−カルビ／酸２−トリメチルシリルエ例４と同様に
して、２．２７ｇの２−　［（３旦、４旦）−３−（（
ＩＲ）　−１−ｔｅｒｔ−ブチン−ジメチル−シリルオ
キシエチル）−４−（４−（１−メチルテトラゾルー５
−イルチオ）−グチロイルチオ〕−２−オキソアゼチジ
ン−１−イル）−２−トリフェニルホスホラニリデン酢
酸２−トリメチルシリルエチルエステルを環化して標記
化合物を得る。

ＩＲ（塩化メチレン）：５．６０．５．９０．６．３２
．７．６３，８．９５μ。

例５と同様にして、１．０２９の（５旦、６旦）−２−
（３−（１−メチルテトラゾルー５−イルチオ）ゾロビ
ル）　−６−（（ＩＲ）　−１−ｔａｒｔ−プチルージ
メチルークリルオ子ジエチル）−２−−？ネムー３−カ
ルＴＩξン酸２〜トリメチルシリルエチルエステルを室
温で１００時間攪拌した後ＴＨＦ中０４１Ｍテトラプチ
ルアンモニウムフルオリド溶液８０ｍ１及びｌ　ｍｌの
酢酸と反応せしめることにより標記化合物を生成せしめ
る。

ＩＲ（塩化メチレン）：２．８１．５．６２．５．９４
．６．３３．７．６７μ。

例６と同様にして、０．７ｇの（５μ、６月）−２−（
３−（１−メチルテトラゾルー５−イルチオ）−ゾロビ
ル）−６−［（ＩＲ）−１−ヒドロキシエチル）−２−
ペネム−３−カルＩＩン酸２−トリメチル／リルエチル
エステルを反応せしめることにより標記化合物を生成せ
しめる。

ＵＶ（燐酸緩衝液ｐ）１７．４）：λｍａＸ＝３０５ｎ
ｍ０９１１１３、　　（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチル−ノリルオキ７メチル）−４−トリ
フェニルメチルチオアゼチノン−２−オン１２．５ｇの
トリフェニルメチルメルカメタンを０℃にて７０ｍ１の
メタノールに懸濁し、そして全量２．２ｇの油中５０チ
ナトリウムヒドリド懸濁液を１０分間にわたって少しず
つ加える。次に、７０ｍ１の７七ドア及び７０ｍ１の水
中１１．１．！ｉ’の３−ｔａｒｔ−ブチル−ジメチル
−７リルオキシメチルー４−メチルスルホニルアゼチジ
ン−２−オンの乳濁液を、３０分間にわたって流加する
。０℃にて３０分間及び室温にて１時間４″Ｊ″Ｌ拌し
た後、反応混合物をロータリーエバポレータ中で濃縮し
、これに塩化メチレンを加え、そして水相を分離する。

有機溶液を塩水で洗浄し、そして硫酸ナトリウムで乾燥
する。濃縮した後、粗標記化合物をシリカゲルクロマト
グラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル１９：１）
によりａ製する。

ＴＬ、Ｃ［）ルエン／酢酸エチル（１９：１）ＣＲｆ＝
０．６４ ＩＲ（塩化メチレン）：２．９５．５，６８．８．９５
．１２馬％Ｊ１４．２二［（３８，４Ｒ）−３−（ｔｅ
ｒｔ−）ｆＬ　−ジメチル−シリルオキシメチル）−４
−ト５０ｍ１の純トルエン中１．３４　ｇの（３８，４
Ｒ）−３−（ｔｅｒｋ−ブチル−ジメチル−シリルオキ
シメチル）−４−１リフエニルメチルチオアゼチノン−
２−オン及び０．８８７ｇのダリオキシル酸２−トリメ
チルシリルエチルエステル−エチルへミケタールを、窒
素中、水分離器（４Ｘ分子篩が充填されている）上還流
のもとて１８時間加熱する。

減圧下口−タリーエバポレータ中で濃縮した後、粗生成
物を７リカｒルクロマトグラフイーにより精製する。

ＴＬＣ〔溶剤：トルエン／酢酸エチル（１：１））：Ｒ
，＝０．６７； ＩＲ（塩化メチレン）：２．８５．５．６７．５．７８
．１１．８μ。

チジンー１−イル　−２−トリフェニル−汐ｌＩ３と同
様にして、１．１５　ｙの２−（（３旦、４」）−３−
（ｔａｒｔ−プチルージメチルーシリルオキンメチル）
−４−トリフェニルメチルチオ−２−オキソアセチノン
−１−イル〕−２−ヒドロキ７酢酸２−トリメチル７リ
ルエチルエステルを標記化合物に転換する。

ＩＲ（塩化メチレン）：５．７５．６，２３．９，０５
．１１．９μ。

以下余白 例１６．２−　〔（３８、４Ｒ）−，３−ヒドロキシメ
チル４、５４　ｍｇの２−［（３旦、４旦）−３−（ｔ
ｅｒｔ　　−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）
−４−トリフェニルメチルチオ−２−オキソアゼチジン
−１−イル］−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸
２−トリメチルシリルエチルエステルヲ６ｍｌの純ＴＨ
Ｆに溶解し、そしてこれに、−７８℃にて０．　’２　
ｍｌの酢酸を滴加する。続いてこれに、ＴＨＦ中０．１
Ｍテトラプチルアンモニウムフルオリド（ＴＢＡＦ）溶
液１５ｍ１を滴加する。次に、混合物を攪拌しながら室
温まで自然昇温せしめ、１時間４５分後さらに３１５ｍ
ｇのＴＢＡＦを加え、そして１７時間後さらに３１５１
ｎｇを加える。室温に４１時間１４いた後、全体を１５
０−の塩化メチレンで稀釈し、そして５Ｑ＋＋＋ｌの飽
和ＮａＨｃＯ３溶液で１回、そして次に５９ｍ／！の塩
水で洗浄する。硫酸マグネシウムで乾燥し、そして蒸発
濃縮した後、粗標記化合物をシリカケ゛ルクロマトグラ
フィ−（溶離液；酢酸エチル）によｐ精製する。

ＴＬＣ（シリカゲル、溶剤：酢酸エチル）　：　Ｒｆ＝
０．４６；ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．７　、５．
７８　、６．２３　、９．０５μ。

０．２９ｇの２−［（３旦、４旦）−３−ヒト加キシメ
チルー４−トリフェニルメチルチオ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル〕−２−）リフェニルホスホラニリデン
酢酸２１１Ｊメチルシリルエチルエステルを４ｍｌのエ
ーテルに溶解し、そして室温にて２．９　ｍｌの０．５
Ｍ硝酸銀水溶液を加える。次に、生成したペーノー色の
懸濁液を、０．３６ｍ４のトリブチルアミン、０．０１
８７ｄのトリフルオロ酢酸及び２．４１Ｌｌのエーテル
の混合物０．８４ｍ１により処理する。室温にて２０分
間撹拌した後固形物を沖取し、エーテル及び水で洗浄し
７、そして再度エーテルで洗浄し、そして高真空下で乾
燥する。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．９５　、５．７　、６
．２　、９．０５μ。

と １．２ｍｌのトリエチルアミン、１．０９ｍ１のトリメ
チルクロロシラン及び５０１１１Ｓ／のイミダゾールを
、−２５℃にて、２５ｍ１（Ｄ純ＴＨＦ中１．４１　＆
　（２，１４ミリモル）の２−４（３旦、４旦）−３−
ヒドロキシメチル−４−メルカプト−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル］−２−トリフェニルホスホラニリデン
酢酸２−トリメチルシリルエチルエステルの銀塩の溶液
に加える。−２５℃にて３０分間攪拌した後冷却浴を取
り去り、そして全体をさらに１６時間投拌する。混合物
を０　℃に冷却し、２８ｍ１の塩化メチレンで稀釈し、
そして０．３６５ｍ１のピリジン、及び５ｍｌの塩化メ
チレン中６０３．５ｆｆ１９の４−クロロ酪酸クロリド
の溶液と次々に反応せしめる。反応混合物を０　℃にて
１時間攪拌し、そして次にハイフロ上で沖過し、そし″
Ｃ室温において高真空下で注意深く濃縮する。残７ｎを
５　ｍ、ｌのＤＭＳ　Ｏに溶解し、そしてこれに７４２
ｍ９の１−（Ｎ、Ｎ−ツメチルアミノエチル）−テトラ
ゾルー５−チオール及びＱ、　５　ｍｌのトリエチルア
ミンを加える。室温にて１４０時間攪拌［７た後、２０
０ｍ１の酢酸エチル及び１２０ｉＪの水を加え、そして
全体を、飽和炭酸水素ナトリウム７６液により塩基性に
する。有機相をＭｇＳＯ４で乾燥し、そして濃縮する。

残渣な４０ｍＪの塩化メチレンに溶解し、そして２ｍｌ
の水及びＱ、　ｌ　ｍｅのトリフルオロ酢酸で処理する
。室温にて１．５時間撹拌した後、有機相をＮａ　ＨＣ
Ｏ３水溶液及び水で洗浄し、Ｎ　ａ　２　ＳＯ４で乾燥
し、そして蒸発乾燥する。粗標記化合物をシリカゲルク
ロマトグラフィーによシ精判する。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．７８　、５．７５　、
５．９５　、６．２５μ。

例１９．（５Ｒ，６Ｓ）−２−［３−（１−ジメチル例
４と同様にして、３ｇの２−［（３旦、４旦）−３−ヒ
ドロキシメチル−４−［：４−（１−ジメチルアミノエ
チルテトラゾルー５−イルチオ）−ブチロイルチオクー
２−オキノアゼチゾンーｊ−イル〕−２−トリフェニル
ホスホラニリデン酢酸２−　）　ＩＪメチルシリルエチ
ルエステルヲトルエン中で力１熱することにより標記化
合物に転換する。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．７６　、５．６１　、
５．９　、６．３３μ。

例５と同様にして、０．５ｇの（５ｉ、６旦）−２−［
３−（１−ツメチルアミノエチルテトラゾルー５−（ル
チオ）−ノロｑし〕−６−ヒドロキシメチル−２−イネ
ムー３−カルボン酸２−トリメチルシリルエチルエステ
ルを反応せしめることによシ標記化合物を生成せしめる
。

Ｕ■（燐酸緩衝液ｐＨ７，４）　：λ’ｍａｘ　＝＝３
０３　ｎｍ　　＋λ２　　＝２３７ｎｍＯ ａｘ ステル 例１８と同様にして、１．４１１１の２−（（３旦、４
且）−３−ヒドロキシメチル−４−メルカプト−２−オ
キソアゼチジン−１−イル）　−２−）　ＩＪフェニル
ホスホラニリデン酢ｐ２−１リメチルシリルエチルエス
テルの銀塩を、６０３．５＃ｌｙの４−クロロ酪酸クロ
ライドと反応せしめ、そして仄に４７５〃ｌの２−ビリ
ソノチオールと反応せしめることにより標記化合物を生
成せしめる。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．７６　、５．７４　、
５．９４μ。

例２２．（５Ｒ，６Ｓ）、−２−［：３−ビリジ−２−
イ例４と同様にして、２Ｉ！の２−［（３旦、４旦）−
３−ヒドロキシメチル−４−［４−（２−ピリジルチオ
）−ブチロイルチオ〕−２−オキソ°アゼチジン−１−
イル）−２−）リフェニルホスホラニリデン酢酸２−ト
リメチルシリルエチルエステルをトルエン中で加熱する
ことによシ標記化合物に転換する。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．７７　、５．６０　、
５．９３　、６．３１μ。

リウム 例６と同様にして、０．４ｇの（５旦、６旦）−２−［
：３−（ビリジ−２−イルチオ）−ゾロピル〕−２−ヒ
ドロキシメチル−２−ペネム−３−カルデン酸２−トリ
メチルシリルエチルエステルを反応せしめることにより
標記化合物を生成せしめる。

ＵＶ（燐酸緩衝液）：λｍａＸ＝３０４ｎｍ０１００ｍ
ｌの純塩化メチレン中２−　［（３Ｓ、４Ｒ）−３−（
ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−
４−メルカプト−２−オキソアゼチジン−１−イル：］
−２４リフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステル
の銀塩４．５ｇを、１．２６麻のピリジン及び２０ｍ９
の４−ジメチルアミノピリジンで処理し１．そして次に
０℃において、３−（１−メチルテトラゾルー５−イル
チオ）−プロピオニルクロリドの溶液を滴加する・３０
分間攪拌した後、沈澱した塩化銀をノ・イフロ上で沖去
し、ｐ液を塩化メチレンで稀釈し、そして炭酸水素ナト
リウム水溶液、そして次に塩水によシ次々に洗浄する。

Ｎａ２ＳＯ４で乾燥した後、真空濃縮する。

残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：トルエ
ン／酢酸エチル９：１〜４：１）にょシ精製する。

ＩＲ（塩化メチレン）：５．７１，５．９３μ。

出発物質である３−（１−メチルテトラゾルー５−イル
チオ）−プロピオニルクロリドハ次のようにして製造さ
れる。

と ３．６２ｇの３−ブロモゾロピオン酸エチルエステルを
３０ｄのエタノールに溶解し、そして３５ｍ１のエタノ
ール中３．５６Ｆの１−メチルテトラゾルー５−イルチ
オル酸ナトリウムの溶液を滴加し、そして次に全体を保
護気体のもとて１８時間攪拌する。エタノールを蒸発せ
しめることによシ濃縮した後、残渣を水及び酢酸エチル
の間で分配する。

有機相を分離し、乾燥し、そして蒸発濃縮する。

シリカゲルクロマトグラフィー（溶離剤：トルエン／酢
酸エチル］０：１）の後、純標記化合物を得る。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　５．７８　、７．３０　、
８．４μ。

５．４３．９の３−（１−メチルテトラゾルー５−イル
チオ）−ノロピオン酸エチルエステルｒａ＝　２０ｍｌ
の酢酸、４ｍｌの濃塩酸及び８ｍｌの水に溶解し、そし
て全体を１００℃にて３．５時間攪拌する。反応混合物
を蒸発乾燥した後、残渣を酢酸エチル及び炭酸水素ナト
リウム水溶液の間で分配する。水相を分離し、４ＮＩ−
Ｉｃｔで酸性化し、そして酢酸エチルによ９２回抽出す
る。乾燥し、そして蒸発濃縮した後標記化合物を得る。

ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６）　：δ＝２．８（２ＨＩｔ）
、３．５（４Ｈ，ｔ）。

４　、ｐｐｍ　（３Ｈ，８＞。

１、４６　ｇの３−（ｌ−メチルテトラゾルー５−イル
チオ）−ソロピオン酸を１８ｍ１の純塩化メチレンに懸
濁し、ぞして０．１９ｍ１の１−クロロ−ｌ−ジメチル
アミノイソブテンを加える。保護気体のもとて６０分間
攪拌した後、粗酸塩化物溶液［：ＩＲ（塩化メチレン）
：５．５９μ〕をその次の反応（前記を参照）に直接使
用する。

出発物質である２−［（３旦、４旦）−３−（ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−メル
カプト−２−オキンアゼチジンー１−イル］−２−トリ
フェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステル（銀塩）
は次のようにして製造する。

２７ｇ（Ｄ分子篩（４Ｘ）を、１７０ｍｇｏ純トルエン
中８，４Ｉの（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒｔ−グチル
−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−）！Ｊフェニ
ルメチルチオアゼチジン−２−オン（例１３）及び８．
２３．９のグリオキシル酸アリルエステル−エチル−・
ミアセタールに加え、そして全体を５５℃にて１０時間
攪拌する。濾過し、そして減圧下でロータリーエバポレ
ーターにより濃縮した後、粗生成物をシリカゲルクロマ
トグラフィー（溶離液：トルエン／酢酸エチル９５５）
により精製する。

ＴＬＣ［シリカダル、トルエン／酢１竣工千ル（１０：
］　）］　：Ｒ，＝０．３７及び０．２７； ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　　：　２．８４　、５．６８　
、５．７３μ。

（２４ｂｂ）　　２−［（３Ｓ、４Ｒ）−３−（ｔｅｒ
ｔ　　−ブチル−ツメチル−シリルオキシメチ ２−　）　リフェニルホスホラニリデン酢−１５℃にて
攪拌しながら５分間にわたって、８０１１ノの塩化チオ
ニル及び８８μｌのピリジンを、５ｍｌのテトラヒドロ
フラン中６０４　ｍ１１２の２−〔（３旦、４匹）　−
３−（ｔｅｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチ
ル）−４−）ジフェニルメチルチオ−２−オキソアゼチ
ジン−１−イル］−２−ヒトＯキシ酢酸アリルエステル
の溶液に加える。

次に、白色の懸濁液を一１０℃にて１時間攪拌し、そし
てハイクロ上で濾過する。残渣をトルエンによって洗浄
した後、ロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣
を３ｍｌのジオキサンに溶解し、２９３ｍ９のトリフェ
ニルホスフィン及□ｏ、１３ｍ１の２，６　ルチジンを
加え、そして全体を１１５℃の浴温にて２時間攪拌する
。混合物をハイフロ上て濾過し、そして残渣をトルエン
で洗浄する。

−緒にしたｐ液を蒸発濃縮する。残渣をシリカゲルクロ
マトグラフィーチ エチル９５：５）により処理することＫよって純生成物
を得る。

ＴＬＣ［シリカケ゛ル、トルエン／酢酸エチル（ＣＩ）
）：Ｒｆ＝０．１８　　； ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　５．７３　、６．２３μ。

−４−メルカプト−２−オキンアゼチ の銀塩 ７．５ｇの２−（（３旦ｒ　４Ｒ）　−３−（ｔｅｒｔ
−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４４リフ
ェニルメチルチオー２−オキソアゼチジン−Ｊ−イル）
−２−１リフエニルホスホラニリデン酢酸アリルエステ
ルを８７ｍ１のエーテルに導入し、そして室温にて７０
ｄの０．５Ｍ硝酸銀水溶液を加える。次にこれに、３．
６ｍｌのトリブチルアミン。

ｏ、１５ｍ１のトリフルオロ酢酸及び２５ｍ１のエーテ
ルの混合物を滴力ｕし、そして次に反応混合物を２０分
間攪拌する。固形物を吸引炉取し、そしてエーテル及び
水、そして再度エーテルで洗浄する。

精製のため固形物を最後に４Ｑｍｌのエーテル及び４Ｑ
ｍＡ！の水に懸濁し、そして全体を吸引濾過し、そして
乾燥する。

ＩＲ（ＣＨ２Ｃｌ２）　：　５．６８　、６．１７μ。

トラゾル−５−イルチオ）−エチル〕−６例４と同様に
して、１．６ｇの２−（（３旦、４旦）−３−（ｔｅｒ
ｔ−ブチル−ジメチル−シリルオキシメチル）−４−４
３−（１−メチルテトラゾルー５−イルチオ）−プロピ
オニルチオ〕−２−オキソアゼチジン−１−イル）−２
−）リフェニルホスホラニリデン酢酸アリルエステルを
標記化合物に転換する。

Ｉｌｔ’（塩化メチレン）　：　５．６２　、５．８８
　、６．２２μ。

例５と同様にして、０．７１ｇの（５旦、６旦）−２４
２−（１−メチルテトラゾルー５−・イルチオ）−エチ
ル）　−６−（ｔａｒｔ−ブチル−ジメチル−シリルオ
キシメチル）−２−ぺＪムー３−カル？ン酸アリルエス
テルを標記化合物に転換する。

ＩＲ（塩化メチレン）　：　２．７８　、５．６２　、
５．８８　、６．３５μ。

０．２６５ｇの（５旦、６且）−２−（２−（］　−］
メチルテトラゾルー５−イルチオ−エチル〕−６−ヒド
ロキシメチル−２−−′−２ネムー３−カルボン酸アリ
ルエステルを１０ｍＡの純Ｔｌ（Ｆに溶解し、そして−
１０℃に冷却する。１５ｍ１７の）Ｒラジウムテトラキ
ス（トリフェニルホスフィン）及び０、２２　ｔｕｌノ
ドリプチル錫ヒドリドを加えた後、反応混合物を一１０
℃にてさらに２０分間４ｆｔ拌する。

次に０．０４７１ｎｌの酢酸を〃口え、そして次に全体
をロータリーエバポレーター中で濃縮する。残渣を水及
び酢酸エチルの間で分配した後、水相のＰＨをＮａ　Ｈ
ＣＯｓ水溶液により８．５に調整する。ロータリーエバ
ポレーター中で水相を濃縮した後、物質をＸＡＤ−２ク
ロマトグラフイー（溶離液：水）により精製する。

ＵＶ（水）：λ　　＝３０５ｎｍ０ ａｘ １．２ｇのヨウ化ナトリウムを３．７Ｍのアセトンに溶
解し、そして０．２７５ｍ１の炭酸エチル−１−クロロ
エチルを加える。混合物を室温にて３時間攪拌する。次
に、この溶液を１５ｍ１の塩化メチレンに歯割し、そし
て沈澱した無機塩を炉去する。

塩化メチレン溶液を２ｍｌＫｍ縮し、セして０℃におい
て、４ｍｌのジメチルアセトアミド中０．３６５９の（
５旦、６旦）−２−［２−（１−メチルテトラツルー５
−イルチオ）−エチル〕−６−ヒドロキシメチル−２−
波不ムー３−カルデン酸（ナトリウム塩）の溶液に加え
る。次に、全体を０′Ｃにて３時間攪拌し、絖いて酢酸
エチルで稀釈し、そして水で３回洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリーエバポレータ
で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチルを用
いながらＩＯＦのシリカゲルによシ精製する。標記化合
物を白色泡状物としてイ４Ｉる。

ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：吸収バンド５５９及
び５．７５μｍ０ ０．６ｇのヨウ化ナトリウムを２１ｎｌのアセトンに溶
解し、そしてＯ，１，５Ｍのピパリン酸クロロメチルエ
ステルを加える。混合物を室温にて３時間撹拌し、そし
て次に７．５　ｍｌの塩化メチレンに崗加する。沈澱し
た無機塩を戸去する。塩化メチレン溶液を１ｍｌに濃縮
し、そして０℃において、４ｍ！３のＮ、Ｎ−ジメチル
アセトアミド中０．１４６ｇの（５旦、６旦）−２−［
２−（１−メチルテトラゾルー５−イルチオ）−エチル
シー６−ヒドロキシメチル−２−−２ネムー３−カルボ
ン酸（ナトリウム塩）及び０．（１７ｍｌのジイソフロ
ビルエチルアミンの溶液に加える。次に、全体を０℃に
て３時間檀拌し、そして水で３回洗浄する。有機相を硫
酸ナトリウムで乾燥し、そしてロータリー　エバポレー
ター中で濃縮する。粗生成物を、溶離液として酢酸エチ
ルを用いて］、　０．９のシリカゲルにより精製する。

標記化合物を白色泡状物として得る。

ＩＲスペクトル（塩化メチレン）：吸収バンド５，５９
及び５．７８μｍ０ 例３０゜ （５旦、６旦）−２−［３−（１−メチルテトラゾルー
５−イルチオ）−フロビル）−６−ヒドロキシメチル−
２−被ネムー３−カルボン酸す）　ＩＪウムを活性成分
として０．５ｇずつ含有する乾燥アンプル又はバイアル
を次のようにして製造する。

活性成分　　　０．１ マンニトール　　　　　　　０．０５Ｉｉ活性成分及び
マンニトールの無菌水溶液を、５ｍｌのアンプル又はバ
イアル中で無菌的に凍結乾燥し、そしてアンプル又はバ
イアルを密閉（−１そして試験する。

特許出願人 チノ々−ガイギー　アクチェンゲリレンヤフト特許出願
代理人 弁理士　青　木　　　朗 弁理士西舘和之 弁理士　福　本　　　槙 弁理士　山　口　昭　之 弁理士　西　山　雅　也

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次の式（１） （ Ｒ，は水素又はメチルであり、 Ｒ２は保護されている場合がおるヒドロキシ基であり、 Ｒ３はカルボキシ又は保護されたカルボキシＲ３’　テ
   あり、 Ｒ４ｊＪ炭素原子を介して硫黄原子に結合している不飽
   和単環式へテロシクリル基であυ、そしてｎ］ば２．３
   、又は４である、） で表わされる２−へテロシクリルチオ−低級アルキル−
   ２−ベネム化合物、並ひに酸形成基を有する式（１）の
   化合物の塩、式（Ｉ）の化合物の光学異付体及び該光学
   異性体の混合物。 ２、Ｒ１が水素又はメチルであり；Ｒ２がヒドロキシ又
   は保護されたヒドロキシであｐ　：　Ｒ，がカルボキシ
   又は保護されたカルボキシＲ５′、％に、生理的条件下
   で開裂され得るエステル化カルボキシＩｔ３′であシ；
   Ｒ４が、環炭素原子を弁して硫黄原子に結合しておシ、
   そして１〜４個の窒素原子及び場合によってはさらに酸
   素及び硫黄からなる群から選ばれた追加の環異原子を有
   する単環式５員又は６員ヘテロアリール基、又は部分的
   に飽和されたヘテロアリール基であシ、これらの基は置
   換されておらず、又はヒドロキシ、低級アルコキシ、低
   級アルカノイルオキシ、ノ１０ダン、メルカプト、低級
   アルキルチオ、フェニルチオ、低級アルキルヒドロキシ
   −低級アルキル、低級アルコキシ−低級アルキル、カル
   ボキシ低級アルキル、アミノ−低級アルギル、ジ−低級
   アルキルアミノ−低級アルキｆｉｖ、スルポー低級アル
   キル、アミノ、低級アルキルアミノ、ノー低級アルギル
   アミノ、低級アルキレンアミノ、低級アルカノイルアミ
   ノ、カルボキシ、低級アルコキンカルボニル、場合によ
   ってはＮ−モノ−もしくはＮ、Ｎ−ジー低級アルキル化
   されているカルバモイル、シアン、スルホモジくはスル
   ファモイル、場合によっては低級アルキル、ニトロ、低
   級アルコキシ及び／もしくはハロダンによシ１１“５゛
   換されているフェニル、シクロアルキル、ニトロ、オキ
   ソ、並びに／又はオキシドによシ１６換されておシ；そ
   してｍが２．３又は４である牛′ｊ訂り請求のＮｔｉΣ
   囲第１項記戦の式（１）の化合物、並びに塩形成基を有
   する式（１）の化少物の塩、及び式（１）の化合物の光
   学異性体及びこれらの光学異性体の混合物。 ３、Ｒ４が環炭素原子を介して硫黄原子に結合している
   芳香族性の単環５員アザ−、ジアザ−、トリアザ−、テ
   トラアザ−、オキサアザ−、オキサジアゾル、チアザ−
   、チアジアザ−もしくはチアトリアザ−環基又は対応す
   るジヒドロ基、あるいは対応する芳香族性の６員アザ−
   、ジアザ−もしくはトリアザ−環基、又は対応するジヒ
   ドロもしくはテトラヒドロ基であシ、この基が置換され
   ておらず又は特許請求の範囲第２　Ｊｊ４にｉ山１、シ
   のごとく置換されている％許ｉＪｓ求の範囲第１項記載
   式（１）の化合物。 ４、Ｒ１が水素又はメチルであり、Ｒ２がヒドロキシで
   、１、Ｒ５がカルぎキン、低級アルカノイルオキシメト
   キシカル キシ力ル？ニルオキシ低級アルコキシカルｄ？ニルであ
   り、Ｒ４が１．２．３−テアジアゾル−４−イル、Ｊ，
   ２．３−チアノアゾル−５−イル、１，３．４−チアノ
   アゾル−２−イルもしくは１，２．４−チアノアゾル−
   ５−イル（これらはそれぞれ場合によっては低級アルキ
   ルによシａ（＝されている）、１、２．４−オキサノア
   ゾル−５−イルもしくは１、３．４−オキサノアゾル−
   ２−イル（これらはそれぞれ場合によっては低級アルキ
   ルによりＩｔＸ換されている）、ＩＨ−もしくは２Ｈ−
   テトラゾルー５−イル（これらは場合によっては低級ア
   ルキル、カルゼキシー低級アルキル、スルホ−低級アル
   キル、もしくはノー低級アルキルアミノ−低級アルキル
   によシミ置換されている）、又はビリゾルであり、そ”
   してｍが２又は３である特許請求の範囲第１項記載の化
   合物、並びに塩形成基を有する式（１）の化合物の医薬
   として許容される塩、光学異性体、例えば（５暴，６旦
   ）−異性体、及びこれらの光学異性体の混合物。 ５、　　Ｒ４が１．３．４−テアジアゾル−２−イル、
   ２−メチル−１　、３　、４−チアノアゾル−５−イル
   、２−メチル−１．３．４−オキサジアゾル−５−イル
   、ＩＨ−テトラゾルー５−イル、■ーメチルーＩ　Ｈ−
   テトラゾルー５−イル、ｌ−力ルボキシメチル−ＩＨ−
   テトラゾルー５−イル、１−スルホメチル−ＩＨ−テト
   ラゾルー５−イル、ｌ−（２−ツメチルアミノエチル）
   −１Ｈ−テトラゾルー５−イル、２−メチル−２Ｈ−テ
   トラゾルー５−イル、又は２−ピリジルである％訂藺求
   の範囲第１項記載の式（１）の化合物。 ６、Ｒ，が水素でめシ、Ｒ２がヒドロキシであり、１蝿
   がカルボキシであり、Ｒ４が低級アルキルによシ又はノ
   ー低級アルキルアミノ−低級アルキルにより置換されて
   いるＩＨ−テトラゾルー５−イルであり、そしてｍが２
   又は３である時計請求の範囲第１項１己載の（５旦．６
   冬）−配置化合物、及びその医薬として許容される鳩。 ７、（５旦，６且）−２−［３−（１−メチル−ＩＨ−
   テトラゾルー５−イルチオ）−７°ロビル〕−６−ヒド
   ロキシメチル−２−−＝ネムー３ーカルボン唯である特
   許請求の範囲第１項記載の化合物、及びその医薬として
   Ｗ’Ｍされる塩。 ８、（５旦，６旦）−２−（３−（１−ツメチルアミノ
   エチル−ＩＨ−テトラゾルー５−イルチオ）−プロピル
   クー６−ヒドロキシメチル−２−−′ー！！ネムー３ー
   カルボン酸である特許請求の範囲第１項記載の化合・吻
   、及びその医薬としで許容される塊。 ９、　　（５Ｒ．６下）　−　２　−　（　２　−　（
   　１−メチルテトラゾルー５−イルチオ）−エテルクー
   ６−ヒドロキシメチル−２−−２ネムー３−カルピン師
   である特許請求の範囲第１項記載の化合物、及びその医
   薬として許容される塩。 １０、次の式（Ｉ） 町 （式中、 Ｒ１は水素又はメチルであシ、 Ｒ２は保Ｈｆｉされている場合があるヒドロキシ基であ
   シ、 Ｒ３はカルボキシ又は保護されたカルボキシＲ，／であ
   り、 Ｒ４は環炭素原子を介して硫黄原子に結合している不飽
   和単環式へテロシクリル基であシ、そしてｍは２．３、
   又は４である、） で表わされる２−へテロシクリルチオ−低級アルキル−
   ２−ペネム化合物又は塩形成基を有するこの化合物の医
   薬として許容される塩を営んで成る医薬。 １１、次の式（１）、 ｋ’−５ （式中、 Ｒ１は水素又はメチルであり、 Ｒ２は保護されている場合があるヒドロキシ基であり、 Ｒ３ハカルボキシ又は保護されたカルボキシＲ５′であ
   り、 Ｒ４は環炭素原子を介してイーを黄原子に結合している
   不飽和単環式へテロシクリル基であり、そしてｍは２．
   ３、又は４である、） で表わされる２−へテロシクリルチオ−低級アルキル−
   ２−ペネム化合物又は塩形成基を有するこの化合物の医
   薬として許容される塩の医薬として有効な量を咄乳動物
   に投与することから成る咄乳動物における細菌感染の治
   療方法。 １２、次の式（Ｉ）、 （式中、 Ｉｔｌは水素又はメチルであり、 Ｒ２は保みされている場合があるヒドロキシ基であシ、 Ｒ３はカルボキシ又は保護されたカルボキシＲ３／であ
   り、 Ｒは環炭素原子を介りて雫黄原子に結合している不飽和
   単環式へテロシクリル基であり、そしてｍは２．３、又
   は４である、） で表わされる２−へテロシクリルチオ−低級アルキル−
   ２−ペネム化合物、並びに酸形成基を有する式（１）の
   化合物の塩、式（１）の化合物の光学異性体及び該光学
   異性体の混合物の製造方法であって、（ａ）　　次の式
   （ＩＩ）、 以下余ｒト （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５／、Ｒ４及びｍは式（１）に
   ついて前記した意味を翁し、ヒドロキシ基Ｒ２及び基Ｒ
   ４中に存在する場合がある官能基は好ましくは保護され
   た形であシ、２は０夕索又は（鑞黄であり、そしてＸｏ
   はトリ置換ホスホニオ基、又は悶イオンと一緒に、ノエ
   ステル化ホスホノ基である０で表わされるイリド化合物
   ｆ’Ｊ化し、あるいは（ｂ）　　次の式（ｌｉｔ）、 Ｒ３′ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ５′、Ｒ４及びｍは式（１）に
   ついて前記した意味をＭし、そしてヒドロキシ基Ｒ２及
   び基Ｒ４中に存在する場合がある官能基は好ましくは保
   護された形である、） で表わされる化合物を三価燐の有機化合物にょ９処理し
   、あるいｔよ （ｃ）次の式（ＩＶ）、 Ｒ，′ （式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ，ｌ及びｍは前記の意味を有し
   、そしてＱは求核性反応によって１６き換えることがで
   きる基である、） で表わされる化合物を、弐Ｒ４−８Ｈのメルカプタンに
   より処理し、そして、ｎ［望によｐ又は必要的に、式（
   １）の得られた化合物中の保祷されたヒドロキシ基Ｒ２
   を遊離ヒドロキシ基に転換し、セして／又は所望により
   、式（１）の得られた化合物の中の保護されたカルボキ
   シ基Ｒ３′を遊離力ルボギシ基にもしくは他の保護され
   たカルボキシ基Ｒ、’に転１ｙ！シ、そして／又は７−
   ９ｒ望によシ、基Ｒ４中の・１１！！、の保りされた官
   能基を遊離官能基に転’！７％　Ｌ／　、そして／又は
   ノツ白イによジ、式（１）の得られた化合物中の基Ｒ４
   を仙の基Ｒ４に転換し、そして／又（ｒｉＦ”ＪＴ望に
   より、塩形）Ｊ′ｙ、基を有する得られた化合物を鳩に
   転」（ミし、又は得られた福を遊−Ｊ′化合物もしくは
   仙の塙に転換し、そして／又は所望により、得られ／ζ
   異性体化合物の混合物を個々の異件体に分？Ｊｔするこ
   とを’Ｉ’ｌ’　ｉｔ′Ｊ、とする方法。 以下余白